Микробиота кишечника и фиброз органов

Микробиом кишечника и фиброз органов

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• Рисунок 1. Дисбиоз кишечника и фиброз органов.
• 2. Кишечный фиброз
• 3. Фиброз печени
• 4. Фиброз почек
• 5. Легочный фиброз
• 6. Фиброз сердца
• Таблица 1. Изменения микробиоты кишечника, связанные с фиброзом органов.
• 7. Диета как фактор развития и прогрессирования фиброза
• 8. Модуляция микробиома — терапевтическая стратегия при фиброзе
• 8.1. Антибиотикотерапия
• 8.2. Диетические вмешательства и добавки с пребиотиками
• 8.3. Пробиотическая и симбиотическая терапия
• 8.4. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)
• 9. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Фиброз – патологический процесс, связанный с большинством хронических воспалительных заболеваний. Он определяется чрезмерным отложением белков внеклеточного матрикса и может поражать почти все ткани и системы органов в организме. Фибропролиферативные заболевания (для которых в настоящее время не существует эффективных методов лечения), такие как фиброз кишечника, цирроз печени, прогрессирующее заболевание почек и сердечно-сосудистые заболевания, часто приводят к тяжелым поражениям органов и являются ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, За последнее десятилетие все больше данных свидетельствуют о том, что микробиом кишечника играет важную роль в регуляции врожденной и адаптивной иммунной системы, что имеет серьезные последствия в патогенезе множественных иммуноопосредованных расстройств. Дисбиоз кишечной микробиоты связан с развитием и прогрессированием фиброзных процессов в различных органах и, по прогнозам, может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения фиброза. В этом обзоре мы обобщаем современные сведения о перекрестных взаимодействиям между кишечной микробиотой и фиброзом органов, рассматриваем значение диеты при различных фиброзных заболеваниях и обсуждаем терапевтические подходы, направленные на кишечный микробиом, которые в настоящее время изучаются.

1. Введение

Фиброз представляет собой сложный патологический процесс, возникающий в результате избыточного отложения компонентов внеклеточного матрикса (ECM, extracellular matrix) в ответ на повреждение ткани [1]. Это конечный патологический исход большинства хронических воспалительных заболеваний и основной фактор, способствующий дисфункции и недостаточности органов [2]. Фиброзные реакции тканей могут затронуть почти все ткани и системы органов и являются причиной до 45% всех смертей в развитых странах [3]. Несмотря на то, что они признаны серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, в настоящее время доступно очень мало методов лечения фиброзных заболеваний, и они имеют ограниченную эффективность [3].

При повреждении ткани происходит сложный каскад событий, направленных на восстановление архитектуры и функции ткани. Повреждение клеток приводит к немедленному высвобождению множества медиаторов воспаления, таких как факторы роста, цитокины и хемокины, которые способствуют инфильтрации лейкоцитов, активации фибробластов в миофибробласты (секретирующие коллаген, SMA-экспрессирующие фибробласты) и синтезу компонентов ECM. В случаях незначительного и неповторяющегося повреждения повышенное отложение компонентов ECM носит временный характер, и после заживления раны миофибробласты подвергаются апоптозу, и репаративная реакция прекращается. Однако, когда травма тяжелая или длительная, активация фибробластов сохраняется как хронический, неконтролируемый процесс, и компоненты ECM имеют тенденцию к непрерывному накоплению, что приводит к формированию постоянного фиброзного рубца, нарушению функции органа и, в конечном итоге, к отказу органа [1]. Миофибробласты являются ключевыми клеточными медиаторами процесса репарации и основным фактором, ответственным за секрецию большинства белков ECM. Эти клетки могут возникать в результате активации резидентных фибробластов и мезенхимальных клеток, но также могут происходить из большого количества различных типов клеток, таких как клетки сосудистой стенки, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, фиброциты (циркулирующие фибробластоподобные клетки, полученные из стволовых клеток костного мозга) и предшественники, полученные из костного мозга, такие как адипогенные предшественники [4]. Миофибробласты могут активироваться с помощью нескольких различных стимулов, таких как паракринные сигналы от иммунных клеток, аутокринные факторы, секретируемые миофибробластами, и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), продуцируемые патогенными микроорганизмами, которые взаимодействуют с рецепторами распознавания паттернов (PPRs, такими как толл-подобные рецепторы (TLRs)) на фибробластах [5].

Точка разрыва, при которой репаративный процесс больше не может справляться с повреждением и становится нерегулируемым, вступая, таким образом, в фиброзный путь, неизвестна. Тем не менее, широко признано, что как только фибриногенные пути активируются, процесс входит в порочный круг, где даже структурные изменения самих фиброзных тканей являются источниками дальнейшего фиброзного ответа, регулируя дифференцировку, рекрутирование, пролиферацию и активацию миофибробластов, продуцирующих ECM. [6].

Независимо от начального триггера, врожденные и адаптивные ветви иммунной системы играют важную роль в возникновении и прогрессировании фиброзной реакции, и было выявлено несколько различных иммунорегуляторных путей [7]. Тем не менее, несколько доказательств указывают на другие иммунно-независимые механизмы, запускающие фиброзные процессы, и на то, что воспаление может быть даже необходимо для реверсии прогрессирующего фиброза [8,9]. Такие данные проливают некоторый свет на отсутствие успеха антифиброзной терапии, нацеленной на воспалительные процессы, и предполагают, что следует исследовать различные пути.

В последние годы все больший интерес вызывает роль кишечной микробиоты в фиброзных процессах. Кишечная микробиота состоит примерно из 100 триллионов бактерий примерно 1000 различных видов, которые в здоровых условиях поддерживают симбиотические отношения с хозяином, выполняя важные и сложные функции в метаболизме и иммунитете [10].

Изменение бактериальной популяции кишечника в сторону патологического фенотипа — дисбактериоз — может привести к накоплению токсических соединений, а именно уремических токсинов, и к истощению полезных продуктов (таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs)) [11,12]. Дисбиотическое состояние часто связано с нарушением целостности кишечного барьера, что способствует транслокации бактерий и бактериальных продуктов в кровоток и вызывает системную активацию иммунных и воспалительных реакций, которые могут прямо или косвенно вызывать повреждение тканей [13]. Считается, что у генетически предрасположенных хозяев нарушение регуляции взаимодействия микробиота-иммунитет способствует возникновению и прогрессированию множества иммуноопосредованных расстройств [13]. Растущее количество данных указывает на то, что дисбактериоз кишечника является основным фактором патогенеза заболевания, что представляет собой неотъемлемую связь с развитием фиброза в нескольких органах (рис. 1).

Рисунок 1. Дисбиоз кишечника и фиброз органов. ТМАО, триметиламин N-оксид; pCS, п-крезилсульфат; IS, индоксилсульфат; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; KEGG, Киотская энциклопедия генов и геномов. ↑ увеличение; ↓ уменьшение; ≠ изменение.

Цель этого обзора - обобщить роль кишечной микробиоты в развитии и прогрессировании фиброза в различных органах, таких как кишечник, печень, почки, легкие и сердце, и предоставить обновленную информацию о текущих стратегиях, нацеленных на микробиом кишечника при лечении фиброзных заболеваний.

2. Кишечный фиброз

Хроническое воспаление, по-видимому, является основным событием, запускающим фиброгенез кишечника за счет рекрутирования и активации мезенхимальных клеток [14]. Воспаление, связанное с фиброзом кишечника, может протекать гораздо тяжелее, чем при фиброзе печени, почек или легких [15,16], например, при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК). Хотя кишечник демонстрирует впечатляющую способность к полной регенерации после кратковременных повреждений (инфекции, острая язвенная болезнь и т. д.), при наличии продолжительного тяжелого воспаления мезенхимальные клетки (в виде фибробластов, миофибробластов или клеток гладкой мускулатуры) постоянно активируются, вызывая чрезмерное количество внеклеточного матрикса и приводя к формированию свищей или стриктур с возможной кишечной непроходимостью [15]. На сегодняшний день не существует фармакологической терапии, эффективной для купирования фиброза кишечника; поэтому более глубокое понимание механизмов кишечного фиброза необходимо для поиска инновационных стратегий.

Понимание роли кишечного микробиома в патогенезе фиброза кишечника начало разгадываться при ВЗК, наиболее широко изученном заболевании, тесно связанном с развитием фиброза кишечника. ВЗК включает язвенный колит и болезнь Крона. При болезни Крона фиброз кишечника является частым осложнением, которое может привести к утолщению стенки кишки, стриктурам и стенозу вследствие общего воспаления, вызывая ремоделирование всей стенки кишки, связанное с усиленным отложением компонентов ECM [17,18]. При язвенном колите триггер фиброза был обнаружен недавно и связан с укорочением и уплотнением толстой кишки из-за накопления ECM в слизистом и подслизистом слоях, а также с воспалением и разрушением эпителиального слоя из-за повреждения плотных соединений [19,20].

Связь между микробиомом кишечника и фиброзом кишечника была выявлена при ВЗК, с одной стороны, потому что у этих пациентов наблюдалась дисбиотическая и провоспалительная микробиота кишечника [21], а с другой стороны, потому что воспаление кишечника отсутствовало или явно улучшалось на безмикробных животных моделях колита или у пациентов с болезнью Крона, проходящих антибиотикотерапию [22]. Кроме того, было показано, что адгезивно-инвазивная Escherichia coli (AIEC), патотип E. coli, и Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. typhimurium) вызывают воспаление (через повышенный Т-хелперный Th1- и Th17-иммунный ответ) при ВЗК на животных моделях, что приводит к последующему развитию фиброза [23,24,25,26]. Кроме того, аналогично тому, что наблюдается у пациентов с болезнью Крона, у мышей, инфицированных AIEC, наблюдалось обширное отложение ECM наряду с более высокими уровнями экспрессии коллагена типов I/III и повышенной экспрессией профибротических медиаторов, таких как трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), фактор роста соединительной ткани и инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I) [26]. В соответствии с этим у пациентов с болезнью Крона штаммы AIEC были связаны специфически со слизистой оболочкой подвздошной кишки и предполагалось, что они локально вызывают инициацию или сохранение воспалительного заболевания [27].

В настоящее время уже признано, что некоторые механизмы и молекулы, связанные с кишечным микробиомом, участвуют в патогенезе кишечного фиброза. Известно, что бактериальные липополисахариды (ЛПС), также известные как эндотоксины, присутствующие во внешней структуре клеточной стенки грамотрицательных бактерий, способствуют профиброзной активации кишечных фибробластов с повышением уровня ядерного фактора-κB (NF-κB) и сокращения коллагена [28]. Флагеллин, структурный белок из бактериального жгутика, индуцировал экспрессию рецептора интерлейкина-33 (ST2) в кишечном эпителии мышей, совместно колонизированных AIEC и ослабленным штаммом S. typhimurium, что, в свою очередь, усиливало передачу сигналов IL-33 и способствовало развитию фиброза кишечника [24,29].

Совсем недавно Piotrowska и коллеги [19] предложили путь Nrf2/Keap1 (два взаимодействующих белка) в качестве многообещающей стратегии для профилактики ВЗК и его тяжелых осложнений, такие как фиброз кишечника, учитывая, что ось Nrf2/Keap1 влияет на выработку компонентов ECM, включая коллаген и TGF-β1, в кишечнике (прим. ред.: путь Nrf2/Keap1 является сигнальным путем, который в основном регулирует экспрессию противовоспалительных генов и ингибирует прогрессирование воспаления - идентификация новых Nrf2-зависимых противовоспалительных фитохимикатов стала ключевым моментом в открытии лекарств). Примечательно, что кишечные бактерии, их компоненты (такие как ЛПС) или их метаболиты (такие как уролитин А) активируют путь Nrf2 [19,30,31,32,33].

Другой интересный механизм, связывающий фиброз кишечника и микробиом кишечника, был описан Джейкобом и коллегами [34], которые обнаружили, что фиброз кишечника и активация фибробластов, опосредованные ингибитором роста эндотелия сосудов (VEGI) (известным как цитокин 1A, подобный фактору некроза опухоли (TNF-L1A), и член суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли 15 (TNF-SF15)), зависят от конкретных популяций микроорганизмов и не зависят от воспаления. Во-первых, они продемонстрировали, что профибротический и воспалительный фенотип, возникающий в результате сверхэкспрессии TNF-L1A, устраняется в отсутствие резидентной микробиоты. Затем свободные от микробов мыши дикого типа и трансгенные TNF-L1A-мыши, с пересаженным (с помощью gavage) стулом от мышей, не содержащих патогенов, и здорового донора-человека, показали, что восстановление микробиоты с помощью мышей, не содержащих патогенов, но не здоровой микробиоты донора-человека, привело к увеличению отложения коллагена в кишечнике и активации фибробластов у трансгенных TNF-L1A-мышей. Микробные популяции, вызывающие фиброз, были идентифицированы в слепой кишке как муколитические бактерии, такие как вид Mucispirillum schaedleri, род Ruminococcus и род Anaeroplasma, и в подвздошной кишке, такие как роды Streptococcus и Lactobacillus. Напротив, представители родов Oscillospira и Coprococcus в слепой кишке, а также Faecalibacterium prausnitzii и представители рода Bacteroides в подвздошной кишке отрицательно коррелировали с фиброзом. Более того, in vitro некоторые штаммы бактерий, которые положительно коррелировали со степенью фиброза, способствовали миграции фибробластов и экспрессии коллагена, тогда как другие штаммы, которые отрицательно коррелировали с началом фиброза, этого не делали. Интересно, что никакое гистологически значимое воспаление слепой кишки не сопровождалось повышенным отложением коллагена слепой кишки в специфических условиях, свободных от патогенов, микробов, что подчеркивает важность TNF-L1A в качестве про-фиброзного медиатора, который может действовать независимо от его провоспалительных эффектов. Таким образом, это актуальное исследование указывает на существование уникальных профибротических медиаторов, которые управляются либо цитокинами, либо микробиомом (или и тем, и другим).

Подтверждая результаты Джейкоба и коллег [34], когорта детей с болезнью Крона из группы РИСКА (RISK, «Стратификация риска и идентификация иммуногенетических и микробных маркеров быстрого прогрессирования заболевания у детей с болезнью Крона») показала, что бактерии из рода Ruminococcus участвуют в структурировании осложнений. Более того, также было обнаружено, что таксоны, принадлежащие к роду Veillonella, чаще встречаются при проникающих осложнениях, что свидетельствует о различиях микробных популяций при различных фенотипах заболеваний [35].

Помимо ВЗК, имеются данные о роли микробиоты кишечника в возникновении фиброза при радиационно-индуцированном повреждении кишечника [36]. Чжао и коллеги [36] показали, что режимы предварительной обработки антибиотиками улучшили способность кишечной микробиоты к восстановлению у мышей после облучения. Эта предварительная обработка антибиотиками у мышей эффективно снижала содержание ЛПС, ингибировала сигнальный путь TLR4/MyD88/NF-κB и регулировала поляризацию клеток макрофагов в подвздошной кишке, снижала уровень TGF-β1, фосфорилировала уровни белка Smad-3 и SMA и повышала экспрессию белка E-кадгерина. Подводя итог, Чжао и коллеги [36] предполагают, что предварительная обработка антибиотиками может значительно улучшить выживаемость и ослабить повреждение кишечника после облучения за счет уменьшения воспаления и предотвращения фиброза кишечника.

Вкратце, существует несколько аргументов, подтверждающих роль микробиома кишечника в патогенезе фиброза кишечника, непосредственно или через воспаление. По этой причине модуляция микробиома кишечника (как обсуждается в главе 8) может представлять собой ценный терапевтический инструмент в лечении фиброза кишечника.

3. Фиброз печени

Фиброз печени представляет собой коварный процесс устойчивого ранозаживляющего ответа на хроническое повреждение печени, такое как хронические вирусные инфекции, алкогольное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), аутоиммунные и генетические заболевания [37]. Фиброз печени характеризуется избыточным накоплением белков ECM в динамическом процессе, который включает сложные сигнальные пути и перекрестные взаимодействия между гепатоцитами, звездчатыми клетками печени, синусоидальными эндотелиальными клетками и иммунными клетками, что приводит к разрушению физиологической архитектуры печени [8,37].

Ось кишечник–печень включает в себя двунаправленный путь взаимодействия / связи между желудочно-кишечным трактом и печенью, через желчные пути, воротную вену и системный кровоток, позволяющий транспортировать продукты, полученные из кишечника, непосредственно в печень, где они влияют на несколько функций печени, и путь обратной связи с печенью в кишечник, где он контролирует метаболические функции и влияет на целостность кишечного барьера и состав микробиоты [38]. Эта взаимозависимость объясняет влияние измененного микробиома кишечника (дисбактериоз кишечника) и нарушений кишечного барьера на увеличение портального притока бактерий, бактериальных фрагментов и их продуктов в печень [39]. Перемещенные микробы и молекулы затем активируют PRRs на клетках печени, стимулируя выработку воспалительных цитокинов и синтез ECM звездчатыми клетками печени, которые способствуют хроническому воспалению и прогрессирующему фиброзу [40].

Недавние данные продемонстрировали связь между дисбиозом кишечника и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), хотя причинно-следственная связь еще не установлена ​​[41]. У больных НАЖБП наблюдается изменение состава микробиоты кишечника в зависимости от стадии фиброза. Используя секвенирование 16S рРНК, Boursier et al. [42] обнаружили более высокую численность класса Bacteroidetes и более низкую численность рода Prevotella у пациентов с НАСГ, агрессивной формой НАЖБП, которая включает воспаление, гепатоцеллюлярное повреждение, стеатоз и фиброз. Среди этих пациентов (т. е. с НАСГ) у пациентов с более выраженным фиброзом (стадия 2 или выше) также наблюдалось более высокое содержание рода Ruminococcus [42]. Loomba et al. [43], используя полногеномную метагеномику, выявили повышенную численность видов Escherichia coli и Bacteriodes vulgatus у пациентов с НАЖБП с выраженным фиброзом. Точно так же у детей с ожирением и НАСГ наблюдалось большее количество представителей рода Escherichia по сравнению с детьми с ожирением без НАСГ [44]. Однако недавно Schwimmer et al. [45] показали, что высокая распространенность Prevotella copri была связана с более тяжелым фиброзом у детей с НАЖБП. На самом деле, между исследованиями отсутствует соответствие, что можно объяснить большой вариабельностью дизайна исследований и отбора популяции, а также различными географическими регионами и режимами питания [41]. Более того, возможно, что разные фенотипы НАЖБП могут быть результатом различных сигнатур микробиома у хозяина в соответствии с его генетической предрасположенностью или факторами окружающей среды [39].

Тем не менее, в дополнение к изменениям в составе микробиома, при НАЖБП были продемонстрированы изменения функциональной способности микробиома кишечника. Когда функциональный профиль микробиоты кишечника был предсказан с помощью биоинформатики, был выявлен значительный сдвиг в метаболической функции микробиоты кишечника при более серьезных поражениях НАЖБП (НАСГ и значительный фиброз), в основном влияющий на пути Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG), связанные с метаболизмом углеводов, липидов и аминокислот [42]. Более того, у педиатрических пациентов с НАСГ наблюдались повышенные концентрации этанола в сыворотке крови, скорее всего, из источника кишечной микробиоты, обогащенной бактериями, продуцирующими алкоголь (например, E. coli) [44]. Это может быть фактором риска, способствующим прогрессированию заболевания, поскольку хорошо известна роль метаболизма алкоголя в образовании активных форм кислорода, которые затем влияют на воспаление печени [44].

Как и при НАЖБП, дисбактериоз кишечника является важным признаком алкогольной болезни печени (ALD). При развитии и прогрессировании ALD происходят изменения в структуре, составе и функции кишечного микробиома [40]. Хроническое употребление алкоголя вызывает изменения в таксономическом составе кишечного микробиома и повышает уровень циркулирующих ЛПС, вероятно, из-за увеличения проницаемости кишечника, которые затем накапливаются в печени и активируют PRRs, что приводит, как уже подчеркивалось, к продукции воспалительных цитокинов и активации звездчатых клеток печени, что затем увеличивает экспрессию ECM [40,46]. Кроме того, показано, что тяжесть ALD связана со степенью дисбактериоза кишечника [47]. У пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом было обнаружено большее количество Bifidobacteria, Streptococci и Enterobacteria и меньше представителей рода Atopobium по сравнению с пациентами с интенсивным употреблением алкоголя, но без гепатита [47]. Кроме того, тяжелый фенотип передавался от пациентов мышам через трансплантацию фекальной микробиоты [47]. У этих животных наблюдалась повышенная проницаемость кишечника, что приводило к усилению бактериальной транслокации, наряду со снижением производных желчных кислот, что, в свою очередь, могло влиять на эффективность метаболизма алкоголя [47].

Цирроз, поздняя стадия фиброза и крайнее проявление хронического повреждения печени, связан с выраженным нарушением кишечного барьера, соответствующим прогрессированию заболевания, которое происходит при микробной транслокации. Транслоцированные бактерии, среди которых преобладает тип Proteobacteria, в большом количестве присутствуют в воротной вене, а также в печеночной и периферической крови пациентов с декомпенсацией цирроза печени и связаны с повышенным системным воспалением [48]. Фактически физиопатологический механизм, связанный с такими осложнениями, как печеночная энцефалопатия и спонтанный бактериальный перитонит, строго связан с транслокацией кишечных бактерий или их продуктов в системный кровоток [49]. Что касается состава микробиома, то в последнее время для характеристики фекального микробиома при циррозе использовались метагеномные методы, демонстрирующие снижение разнообразия и чрезмерный рост потенциально патогенных таксонов, принадлежащих к семействам Enterococcaceae, Staphylococcaceae и Enterobacteriaceae, а также снижение количества потенциально полезных аутохтонных таксонов, а именно: принадлежащих к семействам Lachnospiraceae и Ruminococcaceae [50,51]. Снижение секреции желчных кислот при циррозе может способствовать чрезмерному росту этих патогенных бактерий [52]. Отличительной особенностью цирроза является инвазия нижних отделов кишечника микроорганизмами орального происхождения, такими как бактерии родов Veillonella и Streptococcus [50].

Как показывают недавние данные, независимо от лежащей в основе этиологии, сам фиброз печени обычно сопровождается дисбиозом кишечника [53]. Вместе с серьезно нарушенным кишечным барьером дисбактериоз кишечника с чрезмерным ростом потенциально патогенных бактерий вызывает воспалительные иммунные реакции печени через портальную доставку PAMPs. Эти PAMPs распознаются PRRs, такими как TLRs и NLRs, на поверхности звездчатых клеток печени, гепатоцитов или иммунных клеток [54]. Следовательно, фиброгенез звездчатых клеток печени может быть запущен прямо или косвенно через воспалительные сигналы, продуцируемые соседними клетками [54]. Кроме того, измененный микробиом также приводит к деконъюгации желчных кислот в кишечнике и выработке вторичных желчных кислот, которые подавляют передачу сигналов фарнезоидного X-рецептора [39]. Передача сигналов фарнезоидного X-рецептора оказывает защитное действие на барьерные свойства кишечного эпителия, поэтому ее подавление способствует нарушению кишечного барьера [55], что может способствовать сохранению поражения печени и стойкой активации звездчатых клеток, что затем приведет к нарушению баланса между отложением и растворением ECM, вызывая прогрессирующий фиброз печени.

В заключение, хотя в настоящее время принято считать, что повреждение печени и фиброз могут быть результатом взаимодействия микробиоты кишечника с печенью хозяина и иммунными клетками, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять это взаимодействие для будущих стратегий нацеливания на микробиом.

4. Фиброз почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) является растущей глобальной проблемой здравоохранения, затрагивающей не менее 10 процентов населения мира, и этот процент прогрессивно увеличивается с возрастом [56]. Фиброз является окончательным патологическим признаком ХБП, и хорошо известно, что он способствует прогрессированию почти всех форм заболевания почек, выступая в качестве независимого предиктора ухудшения почечной функции [57]. При ХБП фиброз обычно возникает в результате хронического воспаления почечной паренхимы [58]. Хотя TGF-β1 считается основным фактором, способствующим патологическому фиброзному процессу при ХБП, метаболические и врожденные иммунные ответы в настоящее время признаны важными участниками этого процесса. Кроме того, в настоящее время данные указывают на то, что активированный патологический фибробласт является доминирующей клеткой в ​​продукции цитокинов и хемокинов при ХБП [59].

В последнее десятилетие все больше данных указывают на то, что микробиота кишечника является основным игроком в почечном фиброзе, а именно играет важную роль как в локальном, так и в системном воспалении [60]. В нескольких исследованиях четко установлено, что популяция кишечного микробиома у пациентов с ХБП значительно отличается от таковой у здоровых людей. Большинство отчетов посвящено пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), и лишь немногие посвящены микробиоте кишечника на ранних стадиях ХБП, но в целом у пациентов с почечной недостаточностью наблюдается снижение разнообразия кишечного микробиома со значительным увеличением количества патогенных бактерий семейства Enterobacteriaceae и уменьшением количества полезных микробов семейств Bifidobacteriaceae и Lactobacillaceae [61,62]. Такие сдвиги в микробиоте кишечника у пациентов с ХБП от симбиотической к более патогенной микробиоте хорошо коррелируют с уремическим состоянием и почечным фиброзом, что подтверждает существование двунаправленного и синергетического взаимообмена между уремическим состоянием хозяина, воспалением и дисбиозом кишечника [63].

Прогрессирующая почечная недостаточность в сочетании с последующими изменениями в образе жизни, диете и медикаментозном лечении изменяет состав и метаболизм микробиоты, вызывая дисбиоз, а продукция уремических токсинов дисбиотической микробиотой еще больше усугубляет уремическое состояние, повреждая эпителиальный барьер, повышая кишечную проницаемость и способствуя воспалению и окислительному стрессу [64]. Несколько исследований in vivo и in vitro показали, что уремическая кишечная среда изменяет паттерн экспрессии белков плотных контактов в сторону фенотипа повышенной кишечной проницаемости [65, 66, 67, 68], что облегчает транслокацию бактериальных токсинов, микробных метаболитов и даже бактерий в кровоток [69]. ДНК кишечных бактериальных популяций была обнаружена в крови пациентов с ХБП до диализа и пациентов, находящихся на гемодиализе, и коррелировала с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и IL-6 в плазме [70,71,72]; кишечные бактериальные компоненты были обнаружены в брыжеечных лимфатических узлах уремических крыс [73], а эндотоксемия наблюдалась у пациентов с ХБП и коррелировала с системным воспалением и сердечно-сосудистыми заболеваниями в этой популяции [74,75,76]. Бактериальная транслокация приводит к активации иммунных клеток посредством активации путей TLR4/NF-κB/MAPK, что приводит к хроническому воспалительному состоянию, которое способствует склерозу [76,77]. Было обнаружено, что повышение уровня циркулирующих бактериальных эндотоксинов на всех стадиях ХБП, достигающее максимума у ​​диализных пациентов, коррелирует с системным воспалением, атеросклерозом и смертностью у пациентов с ХБП [75,76]. Используя модель мышей, получавших ЛПС (крысам внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг/неделю ЛПС в течение 4 недель), Fereshteh Asgharzadeh и его коллеги [78] показали, что в клинических условиях, при которых присутствует хронический ЛПС, фиброз сердца и почек может возникать даже при отсутствии предшествующего повреждения тканей из-за дисбаланса окислительного стресса, предполагая, что дисбиоз кишечника может играть роль в запуске фиброза органа сам по себе.

Актуальность циркулирующих метаболитов, полученных из кишечника, в системном иммуновоспалительном ответе при заболеваниях почек и исходах, а именно в связанном сердечно-сосудистом риске, в настоящее время хорошо известна [79]. Среди различных кишечных метаболитов, которые по-разному экспрессируются у пациентов с ХБП, особое внимание уделялось влиянию уремических токсинов и SCFAs [79]. Более высокие концентрации уремических токсинов триметиламина N-оксида (TMAO) [80], п-крезилсульфата (pCS) и индоксилсульфата (IS) [81] и более низкие концентрации SCFAs [82] постоянно наблюдались у пациентов с ХБП и ТПН [83,84]. Такие результаты согласуются с отчетом, показывающим значительное увеличение бактерий, содержащих ферменты, образующие уреазу, уразу, индол и пара-крезол, и уменьшение бактерий с ферментами, образующими бутират, у пациентов с ТПН [85, 86, 87], что дополнительно подтверждает соответствующий вклад микробиоты кишечника в фиброз почек.

ТМАО представляет собой токсический метаболит кишечного происхождения, который возникает в результате бактериального метаболизма четвертичных аминов из пищи (таких как холин, фосфатидилхолин и L-карнитин) в триметиламин, который затем превращается в ТМАО печеночными флавинмонооксигеназами (FMO1 и FMO3) [88]. При ХБП высокие уровни ТМАО были связаны с нарушением функции почек, хроническим воспалением (высокий уровень IL-6 и СРБ) и повышенной смертностью (увеличение риска смертности в 2,8 раза) [89]. После трансплантации почки концентрация ТМАО в плазме снижается до нормального уровня [90], но у пациентов, находящихся на гемодиализе, несмотря на его эффективное удаление гемодиализом, уровни ТМАО в плазме остаются значительно высокими после диализа, что свидетельствует о значимом вкладе дисбиотической микробиоты кишечника в увеличение продукция ТМАО при ХПН [80,91]. Повышенные уровни TMAO связаны с почечным тубулоинтерстициальным фиброзом и отложением коллагена за счет активации путей TGF-β1/phospho-Smad3 и RAAS [89,92]. Ингибирование продукции TMAO на мышиных моделях ХБП значительно замедляло снижение функции почек и уменьшало тубулоинтерстициальный фиброз [93,94], подчеркивая механизмы продукции TMAO в качестве мишеней для лечения фиброза почек.

Было обнаружено, что уровни pCS и IS связаны с прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности и повышенной смертностью у пациентов с ХБП от легкой до тяжелой почечной недостаточности из-за усиления окислительного стресса и воспаления [81,83,95,96,97]. IS также недавно был связан с прогрессированием ХБП у детей [98]. Было показано, что повышенные уровни IS способствуют тубулоинтерстициальному фиброзу за счет активации экспрессии NF-κB, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP) и путей TGF-β1 [99]. Повышенные уровни pCS были связаны с тяжелым повреждением канальцев посредством повышенного окислительного стресса и уровней воспалительных цитокинов [100] и коррелировали с повышенным риском смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической почечной недостаточностью и ХБП легкой и средней степени тяжести [83, 84]. Различные исследования на животных показали, что концентрация IS и pCS в плазме коррелирует с канальцевым фиброзом посредством активации внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы и путей TGF-β1/phospho-Smad3 [100, 101]. Кроме того, все большее количество исследований также установило важную роль кишечных метаболитов триптофана (а именно, IS и индол-3-уксусной кислоты (IAA)) в почечном фиброзе посредством активации сигнальных путей арилуглеводородных рецепторов (AHR), в частности, путем активации путей AHR/митоген-активируемой протеинкиназы p38/NF-κB, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и иммунную функцию клеток и вызывают сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [102]. Уровни коррелируют с гломерулярным склерозом и интерстициальным фиброзом за счет индукции провоспалительного фермента циклооксигеназы-2 и окислительного стресса, и было обнаружено, что концентрация IAA предсказывает смертность и сердечно-сосудистые события у пациентов с ХБП [103].

С другой точки зрения, SCFAs являются основными продуктами ферментации устойчивых крахмалов аэробными бактериями в кишечнике [104]. Было показано, что их повышенная концентрация оказывает благотворное влияние на поддержание эпителиального барьера и системную регуляцию иммунного ответа хозяина за счет увеличения противовоспалительных факторов, подавления факторов, связанных с аутоиммунитетом, и развития регуляторных Т-клеток (Treg) через G-белково-связанные рецепторы (GPCRs) (например, GPR41, GPR43 и GPR109A) [105, 106, 107, 108]. SCFAs являются общими ингибиторами гистондеацетилазы, которые способны ингибировать передачу сигналов TGF-β1, предотвращая дифференцировку перицитов в миофибробласты [109,110]. Ацетат, пропионат и бутират являются тремя наиболее распространенными SCFAs и представляют собой основной источник энергии для эпителиальных клеток, обеспечивая примерно 10% суточной потребности в калориях у людей [104]. При заболеваниях почек комбинированный эффект диетических ограничений (а именно, рекомендуемое более низкое потребление продуктов, богатых калием, таких как фрукты, овощи и пища с высоким содержанием клетчатки) и дисбиоз кишечного микробиома приводит к уменьшению количества бактерий, продуцирующих SCFAs, и к снижению концентрации SCFAs [111]. Это снижение концентрации SCFAs способствует ухудшению воспалительных процессов и фиброзу почек [112]. Растущее количество доказательств свидетельствует о том, что добавки SCFAs являются средством лечения почечных и сердечных заболеваний за счет улучшения почечной дисфункции, уменьшения местного и системного воспаления, окислительного стресса и апоптоза клеток [82, 113].

В настоящее время четко установлено, что дисбактериоз кишечного микробиома играет значительную роль в фиброзе почек и исходах заболевания почек, причем в этом процессе участвуют несколько участников и метаболических путей [114, 115]. Тем не менее, точный вклад потери функции почек и диетических ограничений в этот дисбактериоз остается предметом споров. Некоторые исследования предполагают, что диета играет основную роль в изменении кишечного микробного метаболизма, наблюдаемом при ХБП [85], в то время как другие предполагают, что значительный дисбактериоз кишечника, наблюдаемый у пациентов с ХБП, связан с повышенным биосинтезом уремических токсинов с последующим влиянием на снижение функции почек [116].

Было проведено множество исследований, включающих пребиотики, пробиотики и симбиотики (обсуждаемые далее в главе 8), с целью восстановления здоровой микробиоты кишечника и, таким образом, лечения уремии и сдерживания прогрессирования заболеваний почек (характеризующихся нарастающим фиброзом почечной ткани вне зависимости от этиологии заболевания) [117]. Несмотря на некоторые многообещающие результаты, сугубо индивидуальная реакция кишечного микробиома на множественные раздражители и высокая степень вариабельности между проведенными исследованиями до сих пор препятствовали получению универсальной рецептуры. Персонализированная медицина, то есть адаптированные подходы, учитывающие индивидуальные потребности, обладают большим потенциалом для лечения фиброза почек, который остается в значительной степени недостаточно изученным.

5. Легочный фиброз

Легочный фиброз — патологический процесс, лежащий в основе весьма гетерогенной группы заболеваний легких с множественными причинами, клиническими проявлениями и патологическими особенностями [118]. Он в основном характеризуется воспалением и чрезмерным отложением внеклеточного матрикса в легких, что вызывает архитектурные изменения в паренхиме легких, такие как утолщение и уплотнение стенок легких, что в конечном итоге может привести к острому ухудшению дыхания и органной недостаточности [119,120]. Поскольку большинство патологических изменений преобладают в интерстиции легких, расстройства обычно называют интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ). Повреждение легких при ИЗЛ часто является прогрессирующим и необратимым и представляет собой важный источник заболеваемости и смерти [121].

Существует более 200 причин ИЗЛ. Основные известные триггеры заболевания включают возраст и индивидуальную генетическую предрасположенность (например, генетические состояния, такие как нейрофиброматоз и болезнь Гоше), воздействие определенных опасностей окружающей среды (например, асбест, кремнезем, угольная пыль, бериллий, некоторые твердые металлы, лучевая терапия, химиотерапевтические препараты, антибиотики, противовоспалительные и сердечные препараты, белки животного происхождения, плесень или микробы) и наличие основного заболевания, такого как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и аутоиммунные заболевания (например, волчанка, ревматоидный артрит, саркоидоз и склеродермия) [122,123,124,125] . В целях ведения ИЗЛ можно классифицировать с учетом их известных основных заболеваний (например, фиброз легких, связанный с ревматоидным артритом), на основе провоцирующих агентов (например, пневмокониоз), или они могут быть отнесены к идиопатическому фиброзу легких [126, 127]. Общая распространенность ИЗЛ составляет ~ 70–80 случаев на 100 000 человек в Европе и США. Саркоидоз, ИЗЛ, связанные с заболеванием соединительной ткани, и идиопатический легочный фиброз являются наиболее распространенными фиброзными ИЗЛ с предполагаемой распространенностью 30, 12 и 8 случаев на 100 000 человек соответственно [128].

В последние годы несколько эпидемиологических и экспериментальных исследований выявили существование двунаправленной оси кишечник-легкие с соответствующими последствиями для патофизиологии большого набора заболеваний легких, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, респираторные инфекции, рак легких, а также ИЗЛ [129,130]. Многочисленные исследования установили внутреннюю и взаимную связь между респираторными заболеваниями и заболеваниями желудочно-кишечного тракта [131-141]. Учитывая тот факт, что респираторный и желудочно-кишечный тракт имеют одинаковое эмбриологическое происхождение и сходны по структуре [142], совпадение заболеваний легких и кишечника неудивительно. Эти две ткани состоят из эпителиальной поверхности, покрытой подслизистой оболочкой из рыхлой соединительной ткани и ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани, которые обеспечивают физические барьеры против внешних микробов, регулируют отбор антигенов, транспорт лимфоцитов и защиту слизистой оболочки, поэтому функционируют как первичные врожденные и адаптивные иммунные ответы против патогенов. 142]. Более того, обе ткани сильно васкуляризированы и колонизированы микробиотой, которая развивается вместе с ними в раннем возрасте [143].

Хотя большинство данных о роли микробиома в оси легкое-кишечник остаются в основном ассоциативными, некоторые механистические идеи подтверждают прямые иммунологические перекрестные взаимодействия между кишечником и легкими, влекущие за собой обмен микроорганизмами [144,145,146,147], иммунные функции [17,144,146,148,149,150,151] и метаболиты [129,151] через кровоток и лимфатическую систему.

Что касается значимости метаболитов кишечника в гомеостазе легких, большинство исследований показывают важную роль SCFAs при заболеваниях легких посредством ингибирования гистондеацетилазы и GPCRs, которые участвуют в заболеваниях легких [152]. Бутират, пропионат и ацетат продемонстрировали противовоспалительные и иммуномодулирующие функции в отношении гомеостаза легких и иммунитета [104, 153].

В целом, убедительные доказательства подтверждают важность микробиома кишечника и его метаболитов в гомеостазе легких. Принимая во внимание тот факт, что ИЗЛ характеризуются усиленным воспалительным состоянием, которое по своим свойствам схоже с большинством заболеваний легких, полученные данные свидетельствуют о роли микробиома кишечника в легочном фиброзе, которая остается крайне недостаточно изученной. На самом деле, некоторые исследования сообщают о прямой связи между микробиомом кишечника и фиброзом легких. Перекрестное исследование, посвященное изучению распространенности дисбактериоза кишечника у пациентов с системным склерозом (системным заболеванием соединительной ткани, характеризующимся диффузным фиброзом и сосудистыми аномалиями кожи, суставов и внутренних органов), показало, что у 76% этих пациентов наблюдался дисбактериоз кишечника и что оценка тяжести дисбактериоза была хуже у пациентов с другими сопутствующими заболеваниями, а именно ИЗЛ, что коррелирует с повышенными маркерами воспаления в сыворотке крови (например, СРБ и СОЭ) [154].

В исследовании Zhou et al. [155], сравнительный анализ кишечного микробного состава образцов фекалий 18 пациентов с прогрессирующим легочным фиброзом, вызванным диоксидом кремния, и 21 здорового человека с использованием технологии секвенирования гена 16S рРНК показал, что пациенты с силикозом имеют отчетливый профиль кишечной микробиоты, демонстрирующий более низкие уровни бактерий из типов Firmicutes и Actinobacteria, рода Devosia, порядка Clostridiales, рода Alloprevotella и кишечной группы Rikenellaceae RC9, а также увеличение таксонов, принадлежащих к семейству Lachnospiraceae и роду Lachnoclostridium, что коррелировало с прогрессированием заболевания.

Используя модели животных, Gong et al. [124] проанализировали микробиом кишечника и метаболиты в моделях легочного фиброза, вызванного кремнием и блеомицином, и комбинаторные результаты секвенирования 16S рДНК и метаболомики подтвердили определенную корреляцию между микробиотой кишечника и фиброзом легких. Полученные результаты продемонстрировали независимое от модели специфическое изменение в 412 родах кишечной микробиоты и 28 видах метаболитов в обеих моделях. Семь репрезентативных дифференциальных кишечных микроорганизмов (из родов Alloprevotella, Dubosiella, Helicobacter, OIsenella, Parasutterella, Rikenella и Rikenllaceae группы RC9) и девять метаболитов (тригонеллин, бетаин, цитозин, тимидин, глицерофохолин, таурохолат, аденин, дезоксиаденозин, дезоксицитидин) были высоко коррелированы с фиброзными признаками. Более того, ROC-кривая (используемая для оценки репрезентативной дифференциальной микробиоты кишечника и метаболитов для диагностики фиброзного состояния в двух экспериментальных моделях) указала, что можно отличить доказанный фиброзный статус легких от нормального контроля с помощью анализа микробиоты кишечника и связанных метаболитов на мышиных моделях [124].

Недавно новая мышиная модель склеродермии, связанная с иммунитетом против топоизомеразы-I, показала, что ранние изменения в микробном сообществе кишечника могут формировать фиброзные реакции пациентов на протяжении всей их жизни [156]. С другой точки зрения, Wand и коллеги [157] показали, что животные модели, индуцированные дисбиозом кишечника и легких, приводили к появлению у животных сахарного диабета и легочного фиброза, связанных с сигнальным путем NF-kB.

Влияние фикоцианина (светособирающего белка в результате фотосинтеза водорослей, который может ферментироваться кишечной микробиотой) на моделях блеомицин-индуцированного и радиационно-индуцированного фиброза легких на мышах показало, что введение фикоцианина ослабляло фиброз легких и значительно ингибировало выработку медиаторов воспаления, увеличивая разнообразие и богатство кишечных бактерий [158,159]. В модели фиброза, вызванного блеомицином, фикоцианин ингибировал синтез IL-1β, фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и ЛПС, при этом значительно уменьшая количество бактерий, связанных с воспалением, и увеличивая количество SCFAs-продуцирующих бактерий и пробиотиков [159]. При радиационно-индуцированном фиброзе легких как предварительное, так и терапевтическое введение фикоцианина уменьшало воспалительное повреждение и отложение коллагеновых волокон, а также значительно снижало уровни TNF-α, ЛПС и IL-6 в легких, кишечнике и крови [158].

In vitro анализ влияния SCFAs на TGF-β1-индуцированную дифференцировку клеточной линии фибробластов легких плода человека MRC5 показал, что бутират, являющийся результатом метаболизма микробиома кишечника, ингибирует экспрессию маркеров фиброза и усиливает функцию митохондрий, тем самым предотвращая TGF-β1-индуцированную дифференцировку альвеолярных миофибробластов, ключевой фактор фиброза легких [160].

В целом, как прямые, так и косвенные данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника участвует в регуляции иммунных реакций и воспалительного состояния организма, что имеет последствия для лечения легочного фиброза.

6. Фиброз сердца

Сердечно-сосудистые заболевания являются глобальным бременем для здоровья и финансов, ежегодно унося около 17,9 миллионов жизней [161]. Сердечный фиброз является патологическим признаком большинства сердечно-сосудистых патологий, и почти все этиологии сердечных заболеваний связаны с формированием фиброза, который сохраняется в миокарде пациентов с сердечной недостаточностью (СН) даже после традиционного лечения [162,163]. На клеточном уровне фиброз возникает в результате активации фибробластов провоспалительными сигналами, такими как TGF-β1 [164]. В ответ на эти стимулы фибробласты пролиферируют и дифференцируются в миофибробласты, приобретая новые фенотипические признаки, такие как повышенная экспрессия гладкомышечного актина (СМА) и секреция компонентов ECM, таких как фибриллы коллагена типа I и III, которые со временем становятся сшитыми и образуют зрелые и компактные волокна [165,166]. Несмотря на то, что он имеет отношение к начальному процессу восстановления, а именно в контексте инфаркта миокарда, чрезмерный фиброз увеличивает жесткость тканей, нарушает сцепление кардиомиоцитов, способствует аритмии и способствует органной дисфункции и СН. Следовательно, раннее выявление, профилактика и реверсия сердечного фиброза являются ключевыми задачами для улучшения лечения СН.

За последнее десятилетие в нескольких исследованиях подчеркивалось, что изменения в составе кишечного микробиома и кишечной проницаемости сильно влияют на метаболизм хозяина и связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности (СН) [167, 168, 169, 170, 171, 172]. Эти исследования способствовали созданию «кишечной гипотезы сердечной недостаточности», которая предполагает, что нарушение регуляции кишечного микробиома может способствовать неблагоприятным исходам у пациентов с СН. Вкратце, снижение сердечного выброса, наблюдаемое у пациентов с СН, приводит к снижению перфузии кишечника, ишемии и нарушению слизистой оболочки, что в конечном итоге приводит к повышению проницаемости кишечника и изменению микробного состава кишечника. В совокупности эти модификации приводят к более высоким концентрациям и вариациям содержания микробных побочных продуктов, попадающих в кровоток, что в конечном итоге способствует патогенезу СН. Это воздействие может быть результатом прямого действия метаболитов ферментации, таких как ТМАО, SCFAs и вторичных желчных кислот, или косвенно, посредством хронической активации воспалительного и/или окислительного стресса, вызванного эндотоксинами в кровотоке. Эти молекулы воздействуют на сердце, регулируя несколько процессов, включая развитие сердечного фиброза.

Cani и его коллеги [173] продемонстрировали, что дисбактериоз кишечника, вызванный лечением антибиотиками (состоящий из снижения количества Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Bacteroides-Prevotella spp.), повышает системный уровень ЛПС и, следовательно, усиливает воспаление и окислительный стресс. Фактически, низкие количества ЛПС в кровотоке вызывают сердечный и почечный фиброз даже при отсутствии предшествующего повреждения [78, 174]. Поскольку сердечные фибробласты экспрессируют TLR4, лигандом для которого является ЛПС, эти клетки напрямую реагируют на ЛПС, активируя путь NLRP3-инфламмасомы / каспазы-1 / IL-1β, что еще больше способствует воспалению. Фактически, ЛПС индуцирует экспрессию IL-6 в сердечных фибробластах [175], что, в свою очередь, способствует дифференцировке фибробластов в миофибробласты и формированию миокардиального фиброза [176]. Следовательно, хотя липополисахарид не способствует активации фибробластов напрямую [177], он перепрограммирует фибробласты на формирование провоспалительного и фиброгенного микроокружения в сердце.

Одним из наиболее изученных медиаторов оси кишечник-сердце является зависимый от микробиоты метаболит ТМАО, который связан с плохим прогнозом и повышенным риском смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях [126, 178, 179, 180]. ТМАО также был вовлечен в развитие сердечного фиброза в исследованиях на животных [181, 182], а именно в контексте перегрузки давлением [183, 184]. Li и коллеги [185] предположили, что активация инфламмасомы NOD-NLRP3 является возможной причиной опосредованного ТМАО обострения сердечного фиброза у мышей, получавших доксорубицин. Фактически, in vitro ТМАО индуцирует выработку, пролиферацию и миграцию коллагена фибробластов, что позволяет предположить, что этот метаболит обладает способностью непосредственно влиять на функцию сердечных фибробластов [185]. Следовательно, модуляцию уровней ТМАО можно использовать в терапевтических целях для предотвращения/контроля образования миокардиального фиброза. В соответствии с этим Organ и его коллеги [186] показали, что уровни ТМАО могут быть снижены либо путем отмены ТМАО с пищей, либо путем блокирования микробного образования ТМАО с использованием йодометилхолина, ингибитора триметиламинлиазы. Ингибирование ТМАО триметиламинлиазой было способно сдерживать фиброзную реакцию в ответ на перегрузку давлением и холиновую диету [186]. Напротив, удаление ТМАО из рациона улучшало ремоделирование и функцию сердца, но не наблюдалось значительных изменений в миокардиальном фиброзе, что указывает на то, что однажды установленный миокардиальный фиброз трудно обратим [186]. Трансляционная значимость фиброгенного эффекта ТМАО была продемонстрирована у пациентов с ВИЧ, поскольку ТМАО был связан с диффузным фиброзом миокарда и предложен в качестве возможного маркера раннего структурного ремоделирования сердца [187]. В том же исследовании уровни ТМАО были дополнительно связаны с системными уровнями тропонина-I, галектина-3 и N-концевого прогормон мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), которые ранее ассоциировались с сердечным фиброзом.

Недавний метаанализ указывает на защитную роль потребления пищевых волокон в отношении сердечно-сосудистых заболеваний [188]. Основными метаболитами, образующимися в результате ферментации неперевариваемой клетчатки кишечной микробиотой, являются короткоцепочечные жирные кислоты, а именно ацетат, бутират и пропионат, которые опосредуют свое действие путем связывания с GPCRs (а именно, GPR41, GPR43, Olfr78 и GPR109a) и/или путем ингибирования активности деацетилазы гистонов (рассмотрено в [189]). Несколько исследований показали, что SCFAs регулируют кровяное давление и являются кардиозащитными в отношении формирования миокардиального фиброза [190,191]. Фактически, у мышей с нокаутом по GPR41, GPR43, GPR109a и GPR43/GPR109a развивается периваскулярный фиброз [192]. Это же исследование также показало, что сочетание умеренного гипертензивного стимула с диетой, в которой отсутствует резистентный крахмал, вызывает дисбактериоз кишечника и периваскулярный фиброз сердца, которые можно было устранить добавлением ацетата, пропионата и бутирата в питьевую воду [192]. Механически Marques и его коллеги [193] продемонстрировали, что защитный эффект клетчатки и ацетата включает ингибирование сердечной реакции раннего роста-1 (т.е. EGR-1, белка 1 раннего ответа на рост), которая ранее была связана с ремоделированием сердца, воспалением и фиброзом [194]. Примечательно, что недавно была подчеркнута иммуномодулирующая значимость SCFAs, когда было показано, что кардиопротекторные преимущества пропионата, особенно при сердечном фиброзе и гипертрофии, сводятся на нет при истощении регуляторных Т-клеток [195]. Хотя кардиозащитный эффект SCFAs, по-видимому, частично зависит от местного воздействия на клетки миокарда, еще предстоит определить, реагируют ли сердечные фибробласты на эти метаболиты.

Вторичные желчные кислоты [196], дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота, являются продуктом микробиоты тонкого кишечника после переработки первичных желчных кислот, синтезируемых печенью. Различные исследования показали, что у пациентов с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца наблюдаются изменения экскреции и уровня желчных кислот в сыворотке [197,198]. В целом структурный состав и гидрофобность желчи определяют ее цитотоксичность. Наиболее гидрофильной и менее цитотоксичной вторичной желчной кислотой является урсодезоксихолевая кислота, для которой сообщалось о благотворном влиянии на сердце, а именно за счет улучшения периферического кровотока и защиты от аритмий [199, 200, 201]. Тем не менее, хотя урсодезоксихолевая кислота способна воздействовать на фибробласты [202], роль этой вторичной желчной кислоты в регуляции сердечного фиброза в настоящее время неясна [203].

В целом влияние микробиоты кишечника на сердечно-сосудистые заболевания и, в частности, на фиброз миокарда, хорошо известно. Меньше известно о механизмах, с помощью которых кишечная микробиота влияет на сердце, и о том, является ли влияние на миокардиальный фиброз прямым воздействием на фибробласты и/или результатом модуляции воспаления, метаболизма и/или сосудистой функции. Достижения в нашем механистическом понимании оси кишечник-сердце, безусловно, будут способствовать раскрытию важных факторов для терапевтического воздействия на миокардиальный фиброз.

В таблице 1 представлена ​​сводка основных результатов, касающихся изменений микробиоты кишечника, связанных с фиброзом и фиброгенными путями в различных органах.

Таблица 1. Изменения микробиоты кишечника, связанные с фиброзом органов.

↑ увеличение; ↓ уменьшение; ≠ изменение

7. Диета как фактор развития и прогрессирования фиброза

Диета оказывает огромное влияние на несколько аспектов нашего здоровья, а здоровый образ жизни, сочетающий в себе адекватную диету и регулярные физические упражнения, является ключом к здоровой жизни. Известно, что воспаление является важным триггером фиброза, а диета и воспаление тесно связаны [204, 205]. Например, типичная диета Северной Америки и Северной Европы связана с более высоким потреблением насыщенных жиров и более высоким уровнем маркеров воспаления, тогда как традиционная средиземноморская диета показала противовоспалительный эффект [205]. Микробиом кишечника также влияет на воспаление, а сбалансированное бактериальное сообщество обеспечивает необходимые метаболиты для подавления воспаления кишечника [206]. С другой стороны, дисбиотический микробиом, по-видимому, связан с наличием ключевых циркулирующих воспалительных аналитов [207]. Диета играет важную роль в формировании микробиома кишечника, и исследования показывают, что диетические изменения способны вызывать большие микробные сдвиги [208].

Несколько исследований связывают диету с высоким содержанием жира и холестерина с различными типами фиброза (например, фиброз печени, лимфатических узлов и сердца). Неалкогольная жировая болезнь печени, которая может прогрессировать до фиброза печени, характеризуется чрезмерным накоплением жира в гепатоцитах, и связанный с этим метаболический дисбаланс может возникнуть из-за увеличения количества пищевых жиров, поступающих в печень из кишечника, либо из-за увеличения потребления (диеты) или из-за нарушения регуляции микробиома кишечника [209].  В исследовании Charlton и его коллег [210] сообщалось, что «диета быстрого питания», основанная на высоком уровне холестерина, насыщенных жиров и фруктозы, способна с высокой точностью воспроизвести человеческое состояние фиброзирующего НАСГ у мышей, и эти результаты были поддержаны Yang и его коллегами [211]. Что касается фиброза лимфатических узлов, Magnuson и его коллеги [212] сообщили, что у мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров в течение 13 недель, накапливался висцеральный жир, что было связано с усилением фиброза висцеральных лимфатических узлов. Эти результаты свидетельствуют о том, что висцеральное ожирение и воспаление, вызванные диетой, могут привести к подавлению иммунитета [212]. Исследование, изучающее влияние диеты на сердечные заболевания [213], показало, что у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров и холестерина, наблюдалась сердечная и сосудистая дисфункция, вызванная сердечным фиброзом. Это исследование показывает, как диета может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [213].

Однако связь между диетой и фиброзом может выходить за рамки индивидуальных привычек. Любопытно, что исследование Thompson и его коллег [214] на животных моделях показало, что материнская диета с высоким содержанием жиров повышает предрасположенность к развитию стеатоза у потомства. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров в перинатальный период и после отъема, развился обширный гепатостеатоз по сравнению с потомством, подвергавшимся только диете с высоким содержанием жиров после отъема. Эти результаты показывают, что диета матери может играть большую роль в содействии быстрому прогрессированию НАЖБП с фиброзным фенотипом [214], что действительно подчеркивает потенциал диеты в прогрессировании фиброза. Подобно животным моделям, у людей изменения образа жизни широко рекомендуются пациентам с фиброзом, при этом потеря веса, вызванная диетой, является стандартным вмешательством, например, при НАСГ [215, 216]. Низкокалорийная средиземноморская диета рекомендуется для снижения веса у таких пациентов, и в нескольких исследованиях эта диета фактически упоминается как защитный фактор от фиброза печени [215, 217]. Фактически, потеря веса, вызванная изменением образа жизни, связана с уровнем улучшения НАСГ, при этом регрессия фиброза происходит у пациентов с потерей веса не менее 10% [216, 217, 218].

Достаточное потребление пищи, улучшенный метаболизм питательных веществ, добавление полезных молекул (например, аминокислот) и управление весом и индексом массы тела являются важными мерами для контроля прогрессирования фиброза печени и легких [196, 219, 220]. Учитывая связь между диетой, воспалением и фиброзом, диетические модификации кажутся перспективной стратегией профилактики и лечения фиброза. Точно так же изменение микробиома от дисбиотического до сбалансированного состояния может способствовать выработке противовоспалительных молекул [206], защищая от прогрессирования заболевания и открывая дверь для микробиома в качестве потенциальной терапевтической мишени при фиброзе.

8. Модуляция микробиома — терапевтическая стратегия при фиброзе

Учитывая растущее количество доказательств тесной взаимосвязи между микробиомом кишечника и болезнями, микробиом человека привлекает все больше внимания в качестве терапевтической мишени для лечения или профилактики широкого спектра заболеваний [221,222]. Терапия, направленная на микробиом, была предложена как способ потенциального манипулирования микробиомом кишечника до желаемого состояния и, следовательно, улучшения дисбактериоза и связанных с ним симптомов [223, 224]. Эти методы лечения обычно сосредоточены на истощении избыточных видов или общей микробной нагрузки с использованием антибиотиков, модуляции микробиома посредством диетических вмешательств или добавок с пре- и / или пробиотиками или даже на проведении трансплантации всей микробиоты в форме трансплантации фекальной микробиоты (FMT) [221, 225].

8.1. Антибиотикотерапия

В настоящее время антибиотики используются для лечения хронических заболеваний печени, которые могут прогрессировать до фиброза печени [223, 225]. Рифаксимин, пероральный антибиотик с минимальной абсорбцией, используется при лечении цирроза и печеночной энцефалопатии со значительным сокращением числа госпитализаций и улучшением поддержания ремиссии [223, 226]. У пациентов с циррозом печени рифаксимин вызывал лишь минимальные изменения в микробном таксономическом составе, но индуцировал значительные изменения в микробной метаболической функции, способствуя увеличению сывороточных уровней длинноцепочечных жирных кислот и промежуточных продуктов углеводного обмена, а также снижению уровня провоспалительных цитокинов [223,225,227].

Что касается сердечно-сосудистых заболеваний, таких как фиброз миокарда, антибиотики узкого спектра действия могут использоваться для модулирования микробиома путем воздействия на бактерии, которые способствуют выработке ТМАО, предиктора сердечно-сосудистого риска, тесно связанного с фиброзом миокарда [182, 228]. Миноциклин, например, может уменьшить таксоны, принадлежащие к типу Firmicutes, тем самым улучшая дисбиоз кишечника и увеличивая разнообразие и, в конечном итоге, снижая артериальное давление [228, 229]. Однако длительное применение антибиотиков может привести к возникновению устойчивости к противомикробным препаратам [222, 230]. Поскольку бактерии с множественной лекарственной устойчивостью уже вызывают большую озабоченность в нашем обществе, вместо антибиотиков следует применять методы лечения, которые модулируют микробиом без лекарств, хотя антибиотики все же могут использоваться в краткосрочной перспективе перед другими подходами к модуляции (например, перед пробиотическими добавками) для уничтожения патогенных видов и повышения общей эффективности лечения [222, 223, 231].

8.2. Диетические вмешательства и добавки с пребиотиками

Тесная связь между питанием и микробиомом позволяет управлять микробиотой кишечника через пищу [232]. Фактически, эмпирическая терапевтическая модуляция микробиома кишечника с помощью диетического вмешательства выполнялась в течение тысяч лет, например, с использованием традиционных лекарственных средств на травах [233]. Пребиотики можно отнести к категории диетических вмешательств, поскольку они определяются как субстраты, которые при потреблении избирательно используются микроорганизмами-хозяевами, принося пользу для здоровья [131].

Диетические планы, богатые пребиотиками, такие как средиземноморская диета, могут успешно модулировать прогрессирование хронического заболевания почек, защищая от фиброза почек [232, 234]. Шесть месяцев средиземноморской диеты модулировали микробиоту пациентов с ХБП за счет уменьшения количества Enterobacteriaceae и увеличения количества некоторых бутиратообразующих видов из семейств Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Prevotellaceae и Bifidobacteriaceae [235]. Шесть месяцев диеты с очень низким содержанием белка оказали такое же влияние на микробиом, а также уменьшили воспалительные Proteobacteria и проницаемость кишечника [235]. В целом обе диеты снижали уремические токсины у пациентов с ХБП [235]. Также было показано, что прием пребиотических добавок улучшает дисбактериоз кишечника и клинические параметры, связанные с ХБП, такие как азот мочевины в сыворотке крови, креатинин и мочевую кислоту, среди прочего [236].

Что касается заболеваний легких, обогащение диеты жирными кислотами или углеводами, представляющими интерес, оказалось полезным для функции легких у пациентов с муковисцидозом [237, 238, 239]. Добавка витамина D также может быть полезной, поскольку она необходима для развития здоровой микробиоты кишечника в условиях, определяемых хроническим воспалением слизистой оболочки, таким как кистозный фиброз [237, 240].

Что касается сердечных заболеваний, в исследовании сообщалось, что диета с высоким содержанием клетчатки снижала артериальное давление у мышей с гипертонией и ослабляла сердечный фиброз, демонстрируя потенциал диетических вмешательств при лечении этого состояния [193, 228].

Пребиотики также могут применяться при лечении хронических заболеваний печени. Лактулоза, пребиотический синтетический дисахарид фруктозы и галактозы, усиливала рост родов Bifidobacterium и Lactobacillus у пациентов с циррозом [241]. Фактически, лактулоза уже рутинно используется для лечения печеночной энцефалопатии с очень многообещающими результатами [223, 225, 242].

Тем не менее, следует отметить, что диетические вмешательства в клиническом контексте имеют некоторые ограничения, такие как отсутствие рекомендаций из-за необходимости индивидуального подхода к питанию, который требует как обширного диетического анализа, так и помощи диетолога [232]. Кроме того, как и в случае с пробиотиками, эффекты пребиотической терапии при состояниях, связанных с фиброзом, могут быть слабыми и непостоянными, возможно, из-за дозировки пребиотиков или различий в микробиоте хозяина [221, 239].

8.3. Пробиотическая и симбиотическая терапия

Пробиотики определяются как живые микроорганизмы, которые могут быть полезны для здоровья хозяина при употреблении в адекватных количествах [243]. В отличие от других методов, таких как FMT, пробиотическая терапия представляет собой целенаправленную модуляцию микробиоты кишечника путем добавления «здорового» пробиотика в сообщество [221].

Несколько исследований показали эффективность лечения пробиотиками в улучшении состояний, которые часто прогрессируют до фиброза. При рассмотрении влияния пробиотиков на хронические заболевания печени, такие как цирроз, было обнаружено, что пробиотики снижают концентрацию аммиака в артериальной крови, частоту госпитализаций и прогрессирование печеночной энцефалопатии, хотя для подтверждения этих результатов необходимы более крупные рандомизированные контролируемые испытания [223, 244]. У пациентов с циррозом печени, получавших Lactobacillus GG в течение 8 недель, также наблюдалось уменьшение дисбиоза и уменьшение эндотоксемии и уровней TNF-α по сравнению с группой плацебо [223, 245]. Другой обзор показал, что Lactobacillus GG и Lactobacillus casei, по-видимому, снижают эндотоксемию, дисбактериоз и воспаление при циррозе, а комбинация видов Lactobacillus и Bifidobacterium также улучшает функцию печени и иммунную функцию у этих пациентов [230, 246].

У мышей с хроническим заболеванием почек добавление пробиотиков обращало вспять иммунологические изменения, связанные с этим заболеванием, снижая циркулирующие уровни TNF-α и IL-6 и повышая уровни IL-10, тем самым оказывая защитный эффект против системного воспаления и прогрессирующего фиброза почек [247].

Пробиотики также показали потенциал в лечении заболеваний легких [239]. У пациентов с кистозным фиброзом легких (муковисцидозом) введение Lactobacillus GG уменьшало частоту легочных обострений и госпитализаций [248, 249]. У детей с муковисцидозом легочные обострения также значительно уменьшились, хотя эффект пробиотиков кажется временным, а не постоянным [250].

Что касается болезней сердца, при которых на последних стадиях часто развивается фиброз миокарда, пробиотики, содержащие Lactobacillus spp. доказали свою эффективность в уменьшении воспаления сосудов и защите эндотелиальной функции, тем самым помогая контролировать артериальное давление [228, 251].

Важно отметить, что хотя результаты пробиотической терапии при фиброзе весьма многообещающи, они также могут быть противоречивыми. Эти несоответствия могут быть связаны с дозировкой пробиотика или используемыми штаммами, которые должны конкурировать с патобионтами кишечника и, следовательно, могут быть не в состоянии функционировать или выживать в определенных дисбиотических сообществах [223, 239]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы улучшить рецептуру и эффективность пробиотиков, чтобы терапия пробиотиками могла стать жизнеспособным клиническим подходом к состояниям, связанным с фиброзом в будущем.

Симбиотики представляют собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков. Пребиотики часто состоят из ферментированных пищевых волокон, которые способствуют росту и выживанию пробиотиков [223, 243]. Поскольку пребиотики поддерживают пробиотики, эта комбинация может повысить терапевтическую эффективность. Исследование симбиотиков при заболеваниях печени показало, что симбиотическое лечение у пациентов с циррозом увеличивает содержание непродуцирующих уреазу видов Lactobacillus в фекальном содержимом, и это изменение микробиоты кишечника связано со снижением уровня аммиака в крови и эндотоксемией [252], тем самым демонстрируя потенциал симбиотиков в замедлении прогрессирования заболевания печени.

8.4. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

Метод FMT использовался в качестве терапевтического инструмента при ряде инфекций и желудочно-кишечных заболеваний, и было показано, что он эффективен при лечении рецидивирующей инфекции Clostridium difficile с коэффициентом эффективности более 80% [221, 222, 223, 230, 253]. В этой процедуре кал берется у здорового донора и переносится пациенту с помощью колоноскопии, назогастрального зонда или клизмы, среди других способов доставки, как способ улучшить нежелательное состояние микробиома путем повторного заселения кишечника здоровой микробиотой. 221,223,230,253].

Как и некоторые из уже упомянутых методов, FMT в настоящее время не используется специально у пациентов с фиброзом, хотя эта методика представляет собой потенциальную терапевтическую стратегию, ориентированную на микробиоту, для сопутствующих состояний, таких как НАЖБП, которая может прогрессировать до фиброза печени и, в конечном итоге, цирроза [223,225], а также цирроза вирусного гепатита, который характеризуется диффузным фиброзом [254]. Bajaj и коллеги [255] применили FMT (фекальная взвесь от донора, обогащенная представителями семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) у 10 пациентов с циррозом после 5-дневного лечения антибиотиками широкого спектра действия. Результаты показали, что FMT восстанавливала вызванное приемом антибиотиков нарушение микробного разнообразия и функции у пациентов с прогрессирующим циррозом печени [255].

Что касается безопасности, Bajaj и коллеги [256] также оценили безопасность и воздействие пероральных капсул FMT и пришли к выводу, что они безопасны и хорошо переносятся пациентами с циррозом печени и рецидивирующей печеночной энцефалопатией. Капсулы, обогащенные Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, улучшали дисбактериоз, микробное разнообразие слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и экспрессию антимикробных пептидов двенадцатиперстной кишки, а также снижали уровни белка, связывающего ЛПС в сыворотке [256].

Помимо хронических заболеваний печени, FMT также является многообещающим терапевтическим подходом при хроническом заболевании почек, и, хотя в настоящее время нет доступных доказательств, исследователи стремятся расширить его использование в этой области как способ коррекции дисбиоза кишечника и защиты от повреждения почек, таких как почечный фиброз [232].

Необходимы дополнительные исследования для обеспечения безопасности и эффективности FMT, в частности, скрининг доноров, чтобы избежать распространения патобионтов у реципиента, а стандартизация подготовки образцов является необходимым шагом для того, чтобы сделать FMT широко используемым успешным клиническим подходом  [221,225,228,230,232].

9. Выводы

Дисбиоз кишечного микробиома становится распространенным фактором фиброзных заболеваний в различных органах. Его установленная корреляция с системным воспалительным состоянием хозяина и его растущая роль в локальном воспалении и окислительном состоянии позволяют предположить наличие оси микробиом кишечника-хозяин, которая может способствовать регуляции фиброзных путей, лежащих в основе различных заболеваний.

Несколько исследований четко установили связь между фиброзным состоянием определенных органов и преобладанием патогенных видов в кишечнике пациентов. Однако результаты показывают очень высокую степень изменчивости даже при лечении одного и того же заболевания, что затрудняет применение полученных знаний в клиниках.

Создание усовершенствованных протоколов отбора проб, позволяющих проводить дифференциальный анализ различных анатомических отделов желудочно-кишечного тракта, в сочетании с целостными подходами, включающими высокопроизводительный мультиомный анализ для изучения взаимодействия микробиома кишечника и хозяина в целом организме или в инженерных микрофизиологических системах, обеспечит новые возможности для понимания межорганной коммуникации при фиброзных заболеваниях. Эти интегративные подходы могут привести к беспрецедентному пониманию генетических и эпигенетических модификаторов заболеваний, связанных с предрасположенностью к фиброзу, и к новым механистическим мишеням для терапии.

Модуляция микробиоты кишечника имеет многообещающие перспективы для профилактики и лечения фиброзных заболеваний либо за счет ее прямого воздействия на регуляцию конкретных фиброзных путей, либо за счет синергетического эффекта с другими терапевтическими вариантами.

Дополнительная информация:

• НАЖБП / НАСГ & Микробиом кишечника
• Муковисцидоз
• Микрофлора, ТМАО и атеросклероз
• Связь между хронической болезнью почек и микробиотой кишечника
• Микробиом и ВЗК
• Микробиом и ССЗ
• Микробиом и печнь
• Микробиом и почки
• Микробиом и легкие

Литература

1. Dees, C.; Chakraborty, D.; Distler, J.H.W. Cellular and molecular mechanisms in fibrosis. Exp. Dermatol. 2021, 30, 121–131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J. Pathol. 2008, 214, 199–210. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Henderson, N.C.; Rieder, F.; Wynn, T.A. Fibrosis: From mechanisms to medicines. Nature 2020, 587, 555–566. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Micallef, L.; Vedrenne, N.; Billet, F.; Coulomb, B.; Darby, I.A.; Desmouliere, A. The myofibroblast, multiple origins for major roles in normal and pathological tissue repair. Fibrogenesis Tissue Repair 2012, 5, S5. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Zent, J.; Guo, L.W. Signaling Mechanisms of Myofibroblastic Activation: Outside-in and Inside-Out. Cell Physiol. Biochem. 2018, 49, 848–868. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Leask, A. The hard problem: Mechanotransduction perpetuates the myofibroblast phenotype in scleroderma fibrosis. Wound Repair Regen. 2021, 29, 582–587. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Iredale, J.P. Models of liver fibrosis: Exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J. Clin. Investig. 2007, 117, 539–548. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Duffield, J.S.; Forbes, S.J.; Constandinou, C.M.; Clay, S.; Partolina, M.; Vuthoori, S.; Wu, S.; Lang, R.; Iredale, J.P. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. J. Clin. Investig. 2005, 115, 56–65. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Graboski, A.L.; Redinbo, M.R. Gut-Derived Protein-Bound Uremic Toxins. Toxins 2020, 12, 590. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Lowenstein, J.; Nigam, S.K. Uremic Toxins in Organ Crosstalk. Front. Med. 2021, 8, 592602. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492–506. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Rieder, F. The gut microbiome in intestinal fibrosis: Environmental protector or provocateur? Sci. Transl. Med. 2013, 5, 190ps110. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Friedman, S.L.; Sheppard, D.; Duffield, J.S.; Violette, S. Therapy for fibrotic diseases: Nearing the starting line. Sci. Transl. Med. 2013, 5, 167sr161. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Rieder, F.; Brenmoehl, J.; Leeb, S.; Scholmerich, J.; Rogler, G. Wound healing and fibrosis in intestinal disease. Gut 2007, 56, 130–139. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Burke, J.P.; Mulsow, J.J.; O’Keane, C.; Docherty, N.G.; Watson, R.W.; O’Connell, P.R. Fibrogenesis in Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2007, 102, 439–448. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Latella, G.; Rogler, G.; Bamias, G.; Breynaert, C.; Florholmen, J.; Pellino, G.; Reif, S.; Speca, S.; Lawrance, I.C. Results of the 4th scientific workshop of the ECCO (I): Pathophysiology of intestinal fibrosis in IBD. J. Crohns Colitis 2014, 8, 1147–1165. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Piotrowska, M.; Swierczynski, M.; Fichna, J.; Piechota-Polanczyk, A. The Nrf2 in the pathophysiology of the intestine: Molecular mechanisms and therapeutic implications for inflammatory bowel diseases. Pharmacol. Res. 2021, 163, 105243. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Trivedi, P.P.; Jena, G.B. Ulcerative colitis-induced hepatic damage in mice: Studies on inflammation, fibrosis, oxidative DNA damage and GST-P expression. Chem. Biol. Interact. 2013, 201, 19–30. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Abraham, C.; Medzhitov, R. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011, 140, 1729–1737. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Kostic, A.D.; Xavier, R.J.; Gevers, D. The microbiome in inflammatory bowel disease: Current status and the future ahead. Gastroenterology 2014, 146, 1489–1499. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Grassl, G.A.; Valdez, Y.; Bergstrom, K.S.; Vallance, B.A.; Finlay, B.B. Chronic enteric salmonella infection in mice leads to severe and persistent intestinal fibrosis. Gastroenterology 2008, 134, 768–780. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Imai, J.; Kitamoto, S.; Sugihara, K.; Nagao-Kitamoto, H.; Hayashi, A.; Morhardt, T.L.; Kuffa, P.; Higgins, P.D.R.; Barnich, N.; Kamada, N. Flagellin-mediated activation of IL-33-ST2 signaling by a pathobiont promotes intestinal fibrosis. Mucosal Immunol. 2019, 12, 632–643. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Ray, S.; De Salvo, C.; Pizarro, T.T. Central role of IL-17/Th17 immune responses and the gut microbiota in the pathogenesis of intestinal fibrosis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014, 30, 531–538. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Small, C.L.; Reid-Yu, S.A.; McPhee, J.B.; Coombes, B.K. Persistent infection with Crohn’s disease-associated adherent-invasive Escherichia coli leads to chronic inflammation and intestinal fibrosis. Nat. Commun. 2013, 4, 1957. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Darfeuille-Michaud, A.; Boudeau, J.; Bulois, P.; Neut, C.; Glasser, A.L.; Barnich, N.; Bringer, M.A.; Swidsinski, A.; Beaugerie, L.; Colombel, J.F. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004, 127, 412–421. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Burke, J.P.; Cunningham, M.F.; Watson, R.W.; Docherty, N.G.; Coffey, J.C.; O’Connell, P.R. Bacterial lipopolysaccharide promotes profibrotic activation of intestinal fibroblasts. Br. J. Surg. 2010, 97, 1126–1134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Yang, B.; Zhang, G.; Elias, M.; Zhu, Y.; Wang, J. The role of cytokine and immune responses in intestinal fibrosis. J. Dig. Dis. 2020, 21, 308–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. El-Baz, A.M.; Khodir, A.E.; Adel El-Sokkary, M.M.; Shata, A. The protective effect of Lactobacillus versus 5-aminosalicylic acid in ulcerative colitis model by modulation of gut microbiota and Nrf2/Ho-1 pathway. Life Sci. 2020, 256, 117927. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Li, B.; Evivie, S.E.; Lu, J.; Jiao, Y.; Wang, C.; Li, Z.; Liu, F.; Huo, G. Lactobacillus helveticus KLDS1.8701 alleviates d-galactose-induced aging by regulating Nrf-2 and gut microbiota in mice. Food Funct. 2018, 9, 6586–6598. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Mei, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y.; Wan, T.; Xue, J.; He, W.; Luo, Y.; Xu, Y.; Bai, X.; Wang, Q.; et al. FA-97, a New Synthetic Caffeic Acid Phenethyl Ester Derivative, Ameliorates DSS-Induced Colitis Against Oxidative Stress by Activating Nrf2/HO-1 Pathway. Front. Immunol. 2019, 10, 2969. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Singh, R.; Chandrashekharappa, S.; Bodduluri, S.R.; Baby, B.V.; Hegde, B.; Kotla, N.G.; Hiwale, A.A.; Saiyed, T.; Patel, P.; Vijay-Kumar, M.; et al. Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway. Nat. Commun. 2019, 10, 89. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Jacob, N.; Jacobs, J.P.; Kumagai, K.; Ha, C.W.Y.; Kanazawa, Y.; Lagishetty, V.; Altmayer, K.; Hamill, A.M.; Von Arx, A.; Sartor, R.B.; et al. Inflammation-independent TL1A-mediated intestinal fibrosis is dependent on the gut microbiome. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1466–1476. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Ahmed, S.; Vachaparambil, C.; Kugathasan, S. Pediatric inflammatory bowel disease: Continuous lessons for adult inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2019, 35, 265–274. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Zhao, Z.; Cheng, W.; Qu, W.; Shao, G.; Liu, S. Antibiotic Alleviates Radiation-Induced Intestinal Injury by Remodeling Microbiota, Reducing Inflammation, and Inhibiting Fibrosis. ACS Omega 2020, 5, 2967–2977. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Dhar, D.; Baglieri, J.; Kisseleva, T.; Brenner, D.A. Mechanisms of liver fibrosis and its role in liver cancer. Exp. Biol. Med. 2020, 245, 96–108. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Tripathi, A.; Debelius, J.; Brenner, D.A.; Karin, M.; Loomba, R.; Schnabl, B.; Knight, R. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 397–411. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Albillos, A.; de Gottardi, A.; Rescigno, M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J. Hepatol. 2020, 72, 558–577. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Zhou, R.; Fan, X.; Schnabl, B. Role of the intestinal microbiome in liver fibrosis development and new treatment strategies. Transl. Res. 2019, 209, 22–38. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Wieland, A.; Frank, D.N.; Harnke, B.; Bambha, K. Systematic review: Microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol Ther. 2015, 42, 1051–1063. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Schwimmer, J.B.; Johnson, J.S.; Angeles, J.E.; Behling, C.; Belt, P.H.; Borecki, I.; Bross, C.; Durelle, J.; Goyal, N.P.; Hamilton, G.; et al. Microbiome Signatures Associated With Steatohepatitis and Moderate to Severe Fibrosis in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2019, 157, 1109–1122. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Leclercq, S.; Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Starkel, P.; Jamar, F.; Mikolajczak, M.; Delzenne, N.M.; de Timary, P. Role of intestinal permeability and inflammation in the biological and behavioral control of alcohol-dependent subjects. Brain Behav. Immun. 2012, 26, 911–918. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Llopis, M.; Cassard, A.M.; Wrzosek, L.; Boschat, L.; Bruneau, A.; Ferrere, G.; Puchois, V.; Martin, J.C.; Lepage, P.; Le Roy, T.; et al. Intestinal microbiota contributes to individual susceptibility to alcoholic liver disease. Gut 2016, 65, 830–839. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Schierwagen, R.; Alvarez-Silva, C.; Madsen, M.S.A.; Kolbe, C.C.; Meyer, C.; Thomas, D.; Uschner, F.E.; Magdaleno, F.; Jansen, C.; Pohlmann, A.; et al. Circulating microbiome in blood of different circulatory compartments. Gut 2019, 68, 578–580. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Giannelli, V.; Di Gregorio, V.; Iebba, V.; Giusto, M.; Schippa, S.; Merli, M.; Thalheimer, U. Microbiota and the gut-liver axis: Bacterial translocation, inflammation and infection in cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 16795–16810. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Bajaj, J.S.; Heuman, D.M.; Hylemon, P.B.; Sanyal, A.J.; White, M.B.; Monteith, P.; Noble, N.A.; Unser, A.B.; Daita, K.; Fisher, A.R.; et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J. Hepatol. 2014, 60, 940–947. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Kakiyama, G.; Pandak, W.M.; Gillevet, P.M.; Hylemon, P.B.; Heuman, D.M.; Daita, K.; Takei, H.; Muto, A.; Nittono, H.; Ridlon, J.M.; et al. Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis. J. Hepatol. 2013, 58, 949–955. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Roehlen, N.; Crouchet, E.; Baumert, T.F. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells 2020, 9, 875. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Chen, D.; Le, T.H.; Shahidipour, H.; Read, S.A.; Ahlenstiel, G. The Role of Gut-Derived Microbial Antigens on Liver Fibrosis Initiation and Progression. Cells 2019, 8, 1324. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Gadaleta, R.M.; van Erpecum, K.J.; Oldenburg, B.; Willemsen, E.C.; Renooij, W.; Murzilli, S.; Klomp, L.W.; Siersema, P.D.; Schipper, M.E.; Danese, S.; et al. Farnesoid X receptor activation inhibits inflammation and preserves the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. Gut 2011, 60, 463–472. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Collaboration, G.B.D.C.K.D. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020, 395, 709–733. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Panizo, S.; Martinez-Arias, L.; Alonso-Montes, C.; Cannata, P.; Martin-Carro, B.; Fernandez-Martin, J.L.; Naves-Diaz, M.; Carrillo-Lopez, N.; Cannata-Andia, J.B. Fibrosis in Chronic Kidney Disease: Pathogenesis and Consequences. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 408. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, R.R. Targeting the progression of chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol 2020, 16, 269–288. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Liu, Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Nat. Rev. Nephrol. 2011, 7, 684–696. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Lau, W.L.; Kalantar-Zadeh, K.; Vaziri, N.D. The Gut as a Source of Inflammation in Chronic Kidney Disease. Nephron 2015, 130, 92–98. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Plata, C.; Cruz, C.; Cervantes, L.G.; Ramirez, V. The gut microbiota and its relationship with chronic kidney disease. Int. Urol. Nephrol. 2019, 51, 2209–2226. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Meijers, B.; Evenepoel, P.; Anders, H.J. Intestinal microbiome and fitness in kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2019, 15, 531–545. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Ramezani, A.; Massy, Z.A.; Meijers, B.; Evenepoel, P.; Vanholder, R.; Raj, D.S. Role of the Gut Microbiome in Uremia: A Potential Therapeutic Target. Am. J. Kidney Dis. 2016, 67, 483–498. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Pluznick, J.L. The gut microbiota in kidney disease. Science 2020, 369, 1426–1427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Luettig, J.; Rosenthal, R.; Barmeyer, C.; Schulzke, J.D. Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation. Tissue Barriers 2015, 3, e977176. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Vaziri, N.D.; Goshtasbi, N.; Yuan, J.; Jellbauer, S.; Moradi, H.; Raffatellu, M.; Kalantar-Zadeh, K. Uremic plasma impairs barrier function and depletes the tight junction protein constituents of intestinal epithelium. Am. J. Nephrol. 2012, 36, 438–443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Norris, K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2013, 37, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Rahimi, A.; Ni, Z.; Said, H.; Subramanian, V.S. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia: A likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 2686–2693. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Ghosh, S.S.; Wang, J.; Yannie, P.J.; Ghosh, S. Intestinal Barrier Dysfunction, LPS Translocation, and Disease Development. J. Endocr. Soc. 2020, 4, bvz039. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Shi, Y.; Tian, H.; Wang, Y.; Shen, Y.; Zhu, Q.; Ding, F. Removal of Protein-Bound Uremic Toxins by Liposome-Supported Peritoneal Dialysis. Perit. Dial. Int. 2019, 39, 509–518. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Stenvinkel, P. Inflammation in end-stage renal disease--a fire that burns within. Contrib. Nephrol. 2005, 149, 185–199. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Wang, F.; Jiang, H.; Shi, K.; Ren, Y.; Zhang, P.; Cheng, S. Gut bacterial translocation is associated with microinflammation in end-stage renal disease patients. Nephrology 2012, 17, 733–738. [Google Scholar] [CrossRef]
73. De Almeida Duarte, J.B.; de Aguilar-Nascimento, J.E.; Nascimento, M.; Nochi, R.J., Jr. Bacterial translocation in experimental uremia. Urol. Res. 2004, 32, 266–270. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Goncalves, S.; Pecoits-Filho, R.; Perreto, S.; Barberato, S.H.; Stinghen, A.E.; Lima, E.G.; Fuerbringer, R.; Sauthier, S.M.; Riella, M.C. Associations between renal function, volume status and endotoxaemia in chronic kidney disease patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, 2788–2794. [Google Scholar] [CrossRef]
75. McIntyre, C.W.; Harrison, L.E.A.; Eldehni, M.T.; Jefferies, H.J.; Szeto, C.C.; John, S.G.; Sigrist, M.K.; Burton, J.O.; Hothi, D.; Korsheed, S.; et al. Circulating endotoxemia: A novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 6, 133–141. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Szeto, C.C.; Kwan, B.C.; Chow, K.M.; Lai, K.B.; Chung, K.Y.; Leung, C.B.; Li, P.K. Endotoxemia is related to systemic inflammation and atherosclerosis in peritoneal dialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 431–436. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Huang, Z.; Fang, J.; Song, A.; Tong, Y.; Deng, H.; Wei, S.; Ji, O.; Hu, C.; Li, P.; Zhang, C.; et al. The association between self-management ability and malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome in peritoneal dialysis patients: A cross-sectional study. BMC Nephrol. 2021, 22, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Asgharzadeh, F.; Bargi, R.; Hosseini, M.; Farzadnia, M.; Khazaei, M. Cardiac and renal fibrosis and oxidative stress balance in lipopolysaccharide-induced inflammation in male rats. ARYA Atheroscler. 2018, 14, 71–77. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Rysz, J.; Franczyk, B.; Lawinski, J.; Olszewski, R.; Cialkowska-Rysz, A.; Gluba-Brzozka, A. The Impact of CKD on Uremic Toxins and Gut Microbiota. Toxins 2021, 13, 252. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Pelletier, C.C.; Croyal, M.; Ene, L.; Aguesse, A.; Billon-Crossouard, S.; Krempf, M.; Lemoine, S.; Guebre-Egziabher, F.; Juillard, L.; Soulage, C.O. Elevation of Trimethylamine-N-Oxide in Chronic Kidney Disease: Contribution of Decreased Glomerular Filtration Rate. Toxins 2019, 11, 635. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Wu, I.W.; Hsu, K.H.; Lee, C.C.; Sun, C.Y.; Hsu, H.J.; Tsai, C.J.; Tzen, C.Y.; Wang, Y.C.; Lin, C.Y.; Wu, M.S. p-Cresyl sulphate and indoxyl sulphate predict progression of chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 938–947. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Pluznick, J.L. Gut microbiota in renal physiology: Focus on short-chain fatty acids and their receptors. Kidney Int. 2016, 90, 1191–1198. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Meijers, B.K.; Claes, K.; Bammens, B.; de Loor, H.; Viaene, L.; Verbeke, K.; Kuypers, D.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. p-Cresol and cardiovascular risk in mild-to-moderate kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 1182–1189. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Bammens, B.; Evenepoel, P.; Keuleers, H.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y. Free serum concentrations of the protein-bound retention solute p-cresol predict mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2006, 69, 1081–1087. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Poesen, R.; Windey, K.; Neven, E.; Kuypers, D.; De Preter, V.; Augustijns, P.; D’Haese, P.; Evenepoel, P.; Verbeke, K.; Meijers, B. The Influence of CKD on Colonic Microbial Metabolism. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 1389–1399. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Wong, J.; Piceno, Y.M.; DeSantis, T.Z.; Pahl, M.; Andersen, G.L.; Vaziri, N.D. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am. J. Nephrol. 2014, 39, 230–237. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Zhao, J.; Ning, X.; Liu, B.; Dong, R.; Bai, M.; Sun, S. Specific alterations in gut microbiota in patients with chronic kidney disease: An updated systematic review. Ren. Fail. 2021, 43, 102–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Gatarek, P.; Kaluzna-Czaplinska, J. Trimethylamine N-oxide (TMAO) in human health. EXCLI J. 2021, 20, 301–319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Tang, W.H.; Wang, Z.; Kennedy, D.J.; Wu, Y.; Buffa, J.A.; Agatisa-Boyle, B.; Li, X.S.; Levison, B.S.; Hazen, S.L. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease. Circ. Res. 2015, 116, 448–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Missailidis, C.; Hallqvist, J.; Qureshi, A.R.; Barany, P.; Heimburger, O.; Lindholm, B.; Stenvinkel, P.; Bergman, P. Serum Trimethylamine-N-Oxide Is Strongly Related to Renal Function and Predicts Outcome in Chronic Kidney Disease. PLoS ONE 2016, 11, e0141738. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Hai, X.; Landeras, V.; Dobre, M.A.; DeOreo, P.; Meyer, T.W.; Hostetter, T.H. Mechanism of Prominent Trimethylamine Oxide (TMAO) Accumulation in Hemodialysis Patients. PLoS ONE 2015, 10, e0143731. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Sun, C.Y.; Chang, S.C.; Wu, M.S. Uremic toxins induce kidney fibrosis by activating intrarenal renin-angiotensin-aldosterone system associated epithelial-to-mesenchymal transition. PLoS ONE 2012, 7, e34026. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Zhang, W.; Miikeda, A.; Zuckerman, J.; Jia, X.; Charugundla, S.; Zhou, Z.; Kaczor-Urbanowicz, K.E.; Magyar, C.; Guo, F.; Wang, Z.; et al. Inhibition of microbiota-dependent TMAO production attenuates chronic kidney disease in mice. Sci. Rep. 2021, 11, 518. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Gupta, N.; Buffa, J.A.; Roberts, A.B.; Sangwan, N.; Skye, S.M.; Li, L.; Ho, K.J.; Varga, J.; DiDonato, J.A.; Tang, W.H.W.; et al. Targeted Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine N-Oxide Production Reduces Renal Tubulointerstitial Fibrosis and Functional Impairment in a Murine Model of Chronic Kidney Disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020, 40, 1239–1255. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Barreto, F.C.; Barreto, D.V.; Liabeuf, S.; Meert, N.; Glorieux, G.; Temmar, M.; Choukroun, G.; Vanholder, R.; Massy, Z.A.; European Uremic Toxin Work, G. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 1551–1558. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Wu, I.W.; Hsu, K.H.; Hsu, H.J.; Lee, C.C.; Sun, C.Y.; Tsai, C.J.; Wu, M.S. Serum free p-cresyl sulfate levels predict cardiovascular and all-cause mortality in elderly hemodialysis patients--a prospective cohort study. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 1169–1175. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Lim, Y.J.; Sidor, N.A.; Tonial, N.C.; Che, A.; Urquhart, B.L. Uremic Toxins in the Progression of Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disease: Mechanisms and Therapeutic Targets. Toxins 2021, 13, 142. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Holle, J.; Kirchner, M.; Okun, J.; Bayazit, A.K.; Obrycki, L.; Canpolat, N.; Bulut, I.K.; Azukaitis, K.; Duzova, A.; Ranchin, B.; et al. Serum indoxyl sulfate concentrations associate with progression of chronic kidney disease in children. PLoS ONE 2020, 15, e0240446. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Motojima, M.; Hosokawa, A.; Yamato, H.; Muraki, T.; Yoshioka, T. Uremic toxins of organic anions up-regulate PAI-1 expression by induction of NF-kappaB and free radical in proximal tubular cells. Kidney Int. 2003, 63, 1671–1680. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress by activation of NADPH oxidase. Kidney Int. 2013, 83, 582–592. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Vanholder, R.; Schepers, E.; Pletinck, A.; Nagler, E.V.; Glorieux, G. The uremic toxicity of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate: A systematic review. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 25, 1897–1907. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Liu, J.R.; Miao, H.; Deng, D.Q.; Vaziri, N.D.; Li, P.; Zhao, Y.Y. Gut microbiota-derived tryptophan metabolism mediates renal fibrosis by aryl hydrocarbon receptor signaling activation. Cell Mol. Life Sci. 2021, 78, 909–922. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Dou, L.; Sallee, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; et al. The cardiovascular effect of the uremic solute indole-3 acetic acid. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 876–887. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Backhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Andrade-Oliveira, V.; Amano, M.T.; Correa-Costa, M.; Castoldi, A.; Felizardo, R.J.; de Almeida, D.C.; Bassi, E.J.; Moraes-Vieira, P.M.; Hiyane, M.I.; Rodas, A.C.; et al. Gut Bacteria Products Prevent AKI Induced by Ischemia-Reperfusion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 1877–1888. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Donohoe, D.R.; Garge, N.; Zhang, X.; Sun, W.; O’Connell, T.M.; Bunger, M.K.; Bultman, S.J. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metab. 2011, 13, 517–526. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Donohoe, D.R.; Wali, A.; Brylawski, B.P.; Bultman, S.J. Microbial regulation of glucose metabolism and cell-cycle progression in mammalian colonocytes. PLoS ONE 2012, 7, e46589. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Iraporda, C.; Errea, A.; Romanin, D.E.; Cayet, D.; Pereyra, E.; Pignataro, O.; Sirard, J.C.; Garrote, G.L.; Abraham, A.G.; Rumbo, M. Lactate and short chain fatty acids produced by microbial fermentation downregulate proinflammatory responses in intestinal epithelial cells and myeloid cells. Immunobiology 2015, 220, 1161–1169. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Matsumoto, N.; Riley, S.; Fraser, D.; Al-Assaf, S.; Ishimura, E.; Wolever, T.; Phillips, G.O.; Phillips, A.O. Butyrate modulates TGF-beta1 generation and function: Potential renal benefit for Acacia(sen) SUPERGUM (gum arabic)? Kidney Int. 2006, 69, 257–265. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Zhang, Y.; Gao, F.; Tang, Y.; Xiao, J.; Li, C.; Ouyang, Y.; Hou, Y. Valproic acid regulates Ang II-induced pericyte-myofibroblast trans-differentiation via MAPK/ERK pathway. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 1976–1989. [Google Scholar] [PubMed]
111. Jiang, S.; Xie, S.; Lv, D.; Zhang, Y.; Deng, J.; Zeng, L.; Chen, Y. A reduction in the butyrate producing species Roseburia spp. and Faecalibacterium prausnitzii is associated with chronic kidney disease progression. Antonie Van Leeuwenhoek 2016, 109, 1389–1396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Li, L.; Ma, L.; Fu, P. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids and kidney diseases. Drug Des. Devel. Ther. 2017, 11, 3531–3542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Felizardo, R.J.F.; de Almeida, D.C.; Pereira, R.L.; Watanabe, I.K.M.; Doimo, N.T.S.; Ribeiro, W.R.; Cenedeze, M.A.; Hiyane, M.I.; Amano, M.T.; Braga, T.T.; et al. Gut microbial metabolite butyrate protects against proteinuric kidney disease through epigenetic- and GPR109a-mediated mechanisms. FASEB J. 2019, 33, 11894–11908. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Sampaio-Maia, B.; Simoes-Silva, L.; Pestana, M.; Araujo, R.; Soares-Silva, I.J. The Role of the Gut Microbiome on Chronic Kidney Disease. Adv. Appl. Microbiol. 2016, 96, 65–94. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Chi, M.; Ma, K.; Wang, J.; Ding, Z.; Li, Y.; Zhu, S.; Liang, X.; Zhang, Q.; Song, L.; Liu, C. The Immunomodulatory Effect of the Gut Microbiota in Kidney Disease. J. Immunol. Res. 2021, 2021, 5516035. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Wang, X.; Yang, S.; Li, S.; Zhao, L.; Hao, Y.; Qin, J.; Zhang, L.; Zhang, C.; Bian, W.; Zuo, L.; et al. Aberrant gut microbiota alters host metabolome and impacts renal failure in humans and rodents. Gut 2020, 69, 2131–2142. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Pei, M.; Wei, L.; Hu, S.; Yang, B.; Si, J.; Yang, H.; Zhai, J. Probiotics, prebiotics and synbiotics for chronic kidney disease: Protocol for a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2018, 8, e020863. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Aburto, M.; Herráez, I.; Iturbe, D.; Jiménez-Romero, A. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Differential Diagnosis. Med. Sci. 2018, 6, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Ito, J.T.; Lourenço, J.D.; Righetti, R.F.; Tibério, I.F.L.C.; Prado, C.M.; Lopes, F.D.T.Q.S. Extracellular Matrix Component Remodeling in Respiratory Diseases: What Has Been Found in Clinical and Experimental Studies? Cells 2019, 8, 342. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Herrera, J.; Henke, C.A.; Bitterman, P.B. Extracellular matrix as a driver of progressive fibrosis. J. Clin. Investig. 2018, 128, 45–53. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Mueller-Mang, C.; Ringl, H.; Herold, C. Interstitial Lung Diseases. In Multislice CT; Springer: Cham, Switzerland, 2017; pp. 261–288. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Thannickal, V.; Toews, G.; White, E.; Lynch, J.R.; Martinez, F. Mechanisms of pulmonary fibrosis. Annu. Rev. Med. 2004, 55, 395–417. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Raghu, G.; Collard, H.; Egan, J.; Martinez, F.; Behr, J.; Brown, K.; Colby, T.; Cordier, J.; Flaherty, K.; Lasky, J.; et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 183, 788–824. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Gong, G.; Song, S.; Su, J. Pulmonary fibrosis alters gut microbiota and associated metabolites in mice: An integrated 16S and metabolomics analysis. Life Sci. 2021, 264, 118616. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Mostafaei, S.; Sayad, B.; Azar, M.; Doroudian, M.; Hadifar, S.; Behrouzi, A.; Riahi, P.; Hussen, B.; Bayat, B.; Nahand, J.; et al. The role of viral and bacterial infections in the pathogenesis of IPF: A systematic review and meta-analysis. Respir. Res. 2021, 22, 53. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; DuGar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Olson, A.L.; Gifford, A.H.; Inase, N.; Fernandez Perez, E.R.; Suda, T. The epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis and interstitial lung diseases at risk of a progressive-fibrosing phenotype. Eur. Respir. Rev. 2018, 27, 180077. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Kaul, B.; Cottin, V.; Collard, H.R.; Valenzuela, C. Variability in Global Prevalence of Interstitial Lung Disease. Front. Med. 2021, 8, 751181. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Budden, K.F.; Gellatly, S.L.; Wood, D.L.; Cooper, M.A.; Morrison, M.; Hugenholtz, P.; Hansbro, P.M. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 55–63. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Zhang, D.; Li, S.; Wang, N.; Tan, H.Y.; Zhang, Z.; Feng, Y. The Cross-Talk between Gut Microbiota and Lungs in Common Lung Diseases. Front. Microbiol. 2020, 11, 301. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Hasegawa, K.; Linnemann, R.W.; Mansbach, J.M.; Ajami, N.J.; Espinola, J.A.; Petrosino, J.F.; Piedra, P.A.; Stevenson, M.D.; Sullivan, A.F.; Thompson, A.D.; et al. The Fecal Microbiota Profile and Bronchiolitis in Infants. Pediatrics 2016, 138, e20160218. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Ichinohe, T.; Pang, I.K.; Kumamoto, Y.; Peaper, D.R.; Ho, J.H.; Murray, T.S.; Iwasaki, A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 5354–5359. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Keely, S.; Talley, N.J.; Hansbro, P.M. Pulmonary-intestinal cross-talk in mucosal inflammatory disease. Mucosal Immunol. 2012, 5, 7–18. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Pang, P.; Yu, B.; Shi, Y.; Deng, L.; Xu, H.; Wu, S.; Chen, X. Alteration of Intestinal Flora Stimulates Pulmonary microRNAs to Interfere with Host Antiviral Immunity in Influenza. Molecules 2018, 23, 3151. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Sencio, V.; Barthelemy, A.; Tavares, L.P.; Machado, M.G.; Soulard, D.; Cuinat, C.; Queiroz-Junior, C.M.; Noordine, M.L.; Salome-Desnoulez, S.; Deryuter, L.; et al. Gut Dysbiosis during Influenza Contributes to Pulmonary Pneumococcal Superinfection through Altered Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Rep. 2020, 30, 2934–2947. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Sencio, V.; Gallerand, A.; Gomes Machado, M.; Deruyter, L.; Heumel, S.; Soulard, D.; Barthelemy, J.; Cuinat, C.; Vieira, A.T.; Barthelemy, A.; et al. Influenza Virus Infection Impairs the Gut’s Barrier Properties and Favors Secondary Enteric Bacterial Infection through Reduced Production of Short-Chain Fatty Acids. Infect. Immun. 2021, 89, e0073420. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Sprooten, R.T.M.; Lenaerts, K.; Braeken, D.C.W.; Grimbergen, I.; Rutten, E.P.; Wouters, E.F.M.; Rohde, G.G.U. Increased Small Intestinal Permeability during Severe Acute Exacerbations of COPD. Respiration 2018, 95, 334–342. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Vital, M.; Harkema, J.R.; Rizzo, M.; Tiedje, J.; Brandenberger, C. Alterations of the Murine Gut Microbiome with Age and Allergic Airway Disease. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 892568. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Wang, B.; Hylwka, T.; Smieja, M.; Surrette, M.; Bowdish, D.M.E.; Loeb, M. Probiotics to Prevent Respiratory Infections in Nursing Homes: A Pilot Randomized Controlled Trial. J. Am. Geriatr. Soc 2018, 66, 1346–1352. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Yazar, A.; Atis, S.; Konca, K.; Pata, C.; Akbay, E.; Calikoglu, M.; Hafta, A. Respiratory symptoms and pulmonary functional changes in patients with irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 1511–1516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Tulic, M.K.; Piche, T.; Verhasselt, V. Lung-gut cross-talk: Evidence, mechanisms and implications for the mucosal inflammatory diseases. Clin. Exp. Allergy 2016, 46, 519–528. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Madan, J.C.; Koestler, D.C.; Stanton, B.A.; Davidson, L.; Moulton, L.A.; Housman, M.L.; Moore, J.H.; Guill, M.F.; Morrison, H.G.; Sogin, M.L.; et al. Serial analysis of the gut and respiratory microbiome in cystic fibrosis in infancy: Interaction between intestinal and respiratory tracts and impact of nutritional exposures. mBio 2012, 3, e00251-12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Clarke, T.B. Early innate immunity to bacterial infection in the lung is regulated systemically by the commensal microbiota via nod-like receptor ligands. Infect. Immun. 2014, 82, 4596–4606. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Enaud, R.; Prevel, R.; Ciarlo, E.; Beaufils, F.; Wieers, G.; Guery, B.; Delhaes, L. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Raftery, A.L.; Tsantikos, E.; Harris, N.L.; Hibbs, M.L. Links between Inflammatory Bowel Disease and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Front. Immunol. 2020, 11, 2144. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Drake, L.Y.; Kita, H. Group 2 innate lymphoid cells in the lung. Adv. Immunol. 2014, 124, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Fujimura, K.E.; Demoor, T.; Rauch, M.; Faruqi, A.A.; Jang, S.; Johnson, C.C.; Boushey, H.A.; Zoratti, E.; Ownby, D.; Lukacs, N.W.; et al. House dust exposure mediates gut microbiome Lactobacillus enrichment and airway immune defense against allergens and virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 805–810. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Gauguet, S.; D’Ortona, S.; Ahnger-Pier, K.; Duan, B.; Surana, N.K.; Lu, R.; Cywes-Bentley, C.; Gadjeva, M.; Shan, Q.; Priebe, G.P.; et al. Intestinal Microbiota of Mice Influences Resistance to Staphylococcus aureus Pneumonia. Infect. Immun. 2015, 83, 4003–4014. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Tang, J.; Xu, L.; Zeng, Y.; Gong, F. Effect of gut microbiota on LPS-induced acute lung injury by regulating the TLR4/NF-kB signaling pathway. Int. Immunopharmacol. 2021, 91, 107272. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Kotlyarov, S.; Kotlyarova, A. Anti-Inflammatory Function of Fatty Acids and Involvement of Their Metabolites in the Resolution of Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12803. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Andreasson, K.; Alrawi, Z.; Persson, A.; Jonsson, G.; Marsal, J. Intestinal dysbiosis is common in systemic sclerosis and associated with gastrointestinal and extraintestinal features of disease. Arthritis Res. Ther. 2016, 18, 278. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Zhou, Y.; Chen, L.; Sun, G.; Li, Y.; Huang, R. Alterations in the gut microbiota of patients with silica-induced pulmonary fibrosis. J. Occup. Med. Toxicol. 2019, 14, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Park, H.J.; Jeong, O.Y.; Chun, S.H.; Cheon, Y.H.; Kim, M.; Kim, S.; Lee, S.I. Butyrate Improves Skin/Lung Fibrosis and Intestinal Dysbiosis in Bleomycin-Induced Mouse Models. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2765. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Wang, G.H.; He, M.Y.; Xie, Y.H.; Su, W.; Long, D.; Zhao, R.; Wang, J.; Dai, C.; Li, H.; Si, Z.P.; et al. Gut-Lung Dysbiosis Accompanied by Diabetes Mellitus Leads to Pulmonary Fibrotic Change through the NF-κB Signaling Pathway. Am. J. Pathol. 2021, 191, 838–856. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Li, W.; Lu, L.; Liu, B.; Qin, S. Effects of phycocyanin on pulmonary and gut microbiota in a radiation-induced pulmonary fibrosis model. Biomed. Pharmacother. 2020, 132, 110826. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Xie, Y.; Li, W.; Lu, C.; Zhu, L.; Qin, S.; Du, Z. The effects of phycocyanin on bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the intestinal microbiota in C57BL/6 mice. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103, 8559–8569. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Lee, H.Y.; Nam, S.; Kim, M.J.; Kim, S.J.; Back, S.H.; Yoo, H.J. Butyrate Prevents TGF-beta1-Induced Alveolar Myofibroblast Differentiation and Modulates Energy Metabolism. Metabolites 2021, 11, 258. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Virani, S.S.; Alonso, A.; Benjamin, E.J.; Bittencourt, M.S.; Callaway, C.W.; Carson, A.P.; Chamberlain, A.M.; Chang, A.R.; Cheng, S.; Delling, F.N.; et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2020, 141, e139–e596. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Aoki, T.; Fukumoto, Y.; Sugimura, K.; Oikawa, M.; Satoh, K.; Nakano, M.; Nakayama, M.; Shimokawa, H. Prognostic impact of myocardial interstitial fibrosis in non-ischemic heart failure. -Comparison between preserved and reduced ejection fraction heart failure. Circ. J. 2011, 75, 2605–2613. [Google Scholar] [CrossRef]
163. López, B.; Querejeta, R.; González, A.; Sánchez, E.; Larman, M.; Díez, J. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 2028–2035. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Khalil, H.; Kanisicak, O.; Prasad, V.; Correll, R.N.; Fu, X.; Schips, T.; Vagnozzi, R.J.; Liu, R.; Huynh, T.; Lee, S.J.; et al. Fibroblast-specific TGF-beta-Smad2/3 signaling underlies cardiac fibrosis. J. Clin. Investig. 2017, 127, 3770–3783. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Hinderer, S.; Schenke-Layland, K. Cardiac fibrosis—A short review of causes and therapeutic strategies. Adv. Drug Deliv. Rev. 2019, 146, 77–82. [Google Scholar] [CrossRef]
166. Heymans, S.; González, A.; Pizard, A.; Papageorgiou, A.P.; López-Andrés, N.; Jaisser, F.; Thum, T.; Zannad, F.; Díez, J. Searching for new mechanisms of myocardial fibrosis with diagnostic and/or therapeutic potential. Eur. J. Heart Fail. 2015, 17, 764–771. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Beale, A.L.; O’Donnell, J.A.; Nakai, M.E.; Nanayakkara, S.; Vizi, D.; Carter, K.; Dean, E.; Ribeiro, R.V.; Yiallourou, S.; Carrington, M.J.; et al. The Gut Microbiome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J. Am. Heart Assoc. 2021, 10, e020654. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Sandek, A.; Bauditz, J.; Swidsinski, A.; Buhner, S.; Weber-Eibel, J.; von Haehling, S.; Schroedl, W.; Karhausen, T.; Doehner, W.; Rauchhaus, M.; et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 50, 1561–1569. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Zabell, A.; Tang, W.H. Targeting the Microbiome in Heart Failure. Curr. Treat. Opt. Cardiovasc. Med. 2017, 19, 27. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Luedde, M.; Winkler, T.; Heinsen, F.A.; Rühlemann, M.C.; Spehlmann, M.E.; Bajrovic, A.; Lieb, W.; Franke, A.; Ott, S.J.; Frey, N. Heart failure is associated with depletion of core intestinal microbiota. ESC Heart Fail. 2017, 4, 282–290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
171. Kummen, M.; Mayerhofer, C.C.K.; Vestad, B.; Broch, K.; Awoyemi, A.; Storm-Larsen, C.; Ueland, T.; Yndestad, A.; Hov, J.R.; Troseid, M. Gut Microbiota Signature in Heart Failure Defined From Profiling of 2 Independent Cohorts. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71, 1184–1186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
172. Yuzefpolskaya, M.; Bohn, B.; Nasiri, M.; Zuver, A.M.; Onat, D.D.; Royzman, E.A.; Nwokocha, J.; Mabasa, M.; Pinsino, A.; Brunjes, D.; et al. Gut microbiota, endotoxemia, inflammation, and oxidative stress in patients with heart failure, left ventricular assist device, and transplant. J. Heart Lung Transplant. 2020, 39, 880–890. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes 2008, 57, 1470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Lew, W.Y.W.; Bayna, E.; Molle, E.D.; Dalton, N.D.; Lai, N.C.; Bhargava, V.; Mendiola, V.; Clopton, P.; Tang, T. Recurrent exposure to subclinical lipopolysaccharide increases mortality and induces cardiac fibrosis in mice. PLoS ONE 2013, 8, e61057. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Skiöldebrand, E.; Lundqvist, A.; Björklund, U.; Sandstedt, M.; Lindahl, A.; Hansson, E.; Hultén, L.M. Inflammatory activation of human cardiac fibroblasts leads to altered calcium signaling, decreased connexin 43 expression and increased glutamate secretion. Heliyon 2017, 3, e00406. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Meléndez, G.C.; McLarty, J.L.; Levick, S.P.; Du, Y.; Janicki, J.S.; Brower, G.L. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hypertrophy, and diastolic dysfunction in rats. Hypertension 2010, 56, 225–231. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Bolívar, S.; Santana, R.; Ayala, P.; Landaeta, R.; Boza, P.; Humeres, C.; Vivar, R.; Muñoz, C.; Pardo, V.; Fernandez, S.; et al. Lipopolysaccharide Activates Toll-Like Receptor 4 and Prevents Cardiac Fibroblast-to-Myofibroblast Differentiation. Cardiovasc. Toxicol. 2017, 17, 458–470. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Heianza, Y.; Ma, W.; Manson, J.E.; Rexrode, K.M.; Qi, L. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, e004947. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Suzuki, T.; Yazaki, Y.; Voors, A.A.; Jones, D.J.L.; Chan, D.C.S.; Anker, S.D.; Cleland, J.G.; Dickstein, K.; Filippatos, G.; Hillege, H.L.; et al. Association with outcomes and response to treatment of trimethylamine N-oxide in heart failure: Results from BIOSTAT-CHF. Eur. J. Heart Fail. 2019, 21, 877–886. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Zhang, H.; Meng, J.; Yu, H. Trimethylamine N-oxide Supplementation Abolishes the Cardioprotective Effects of Voluntary Exercise in Mice Fed a Western Diet. Front. Physiol. 2017, 8, 944. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Chen, K.; Zheng, X.; Feng, M.; Li, D.; Zhang, H. Gut Microbiota-Dependent Metabolite Trimethylamine N-Oxide Contributes to Cardiac Dysfunction in Western Diet-Induced Obese Mice. Front. Physiol. 2017, 8, 139. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Organ, C.L.; Otsuka, H.; Bhushan, S.; Wang, Z.; Bradley, J.; Trivedi, R.; Polhemus, D.J.; Tang, W.H.W.; Wu, Y.; Hazen, S.L.; et al. Choline Diet and Its Gut Microbe-Derived Metabolite, Trimethylamine N-Oxide, Exacerbate Pressure Overload-Induced Heart Failure. Circ. Heart Fail. 2016, 9, e002314. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Li, Z.; Wu, Z.; Yan, J.; Liu, H.; Liu, Q.; Deng, Y.; Ou, C.; Chen, M. Gut microbe-derived metabolite trimethylamine N-oxide induces cardiac hypertrophy and fibrosis. Lab Investig. 2019, 99, 346–357. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Li, X.; Geng, J.; Zhao, J.; Ni, Q.; Zhao, C.; Zheng, Y.; Chen, X.; Wang, L. Trimethylamine N-Oxide Exacerbates Cardiac Fibrosis via Activating the NLRP3 Inflammasome. Front. Physiol. 2019, 10, 866. [Google Scholar] [CrossRef]
186. Organ, C.L.; Li, Z.; Sharp, T.E., 3rd; Polhemus, D.J.; Gupta, N.; Goodchild, T.T.; Tang, W.H.W.; Hazen, S.L.; Lefer, D.J. Nonlethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine N-oxide Production Improves Cardiac Function and Remodeling in a Murine Model of Heart Failure. J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e016223. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Colaco, N.A.; Wang, T.S.; Ma, Y.; Scherzer, R.; Ilkayeva, O.R.; Desvigne-Nickens, P.; Braunwald, E.; Hernandez, A.F.; Butler, J.; Shah, S.H.; et al. Transmethylamine-N-Oxide Is Associated With Diffuse Cardiac Fibrosis in People Living With HIV. J. Am. Heart Assoc. 2021, 10, e020499. [Google Scholar] [CrossRef]
188. Reynolds, A.; Mann, J.; Cummings, J.; Winter, N.; Mete, E.; Te Morenga, L. Carbohydrate quality and human health: A series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet 2019, 393, 434–445. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Priyadarshini, M.; Kotlo, K.U.; Dudeja, P.K.; Layden, B.T. Role of Short Chain Fatty Acid Receptors in Intestinal Physiology and Pathophysiology. Compr. Physiol. 2018, 8, 1091–1115. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Yang, F.; Chen, H.; Gao, Y.; An, N.; Li, X.; Pan, X.; Yang, X.; Tian, L.; Sun, J.; Xiong, X.; et al. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids and hypertension: Mechanism and treatment. Biomed. Pharmacother. 2020, 130, 110503. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Pakhomov, N.; Baugh, J.A. The role of diet-derived short-chain fatty acids in regulating cardiac pressure overload. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2021, 320, H475–H486. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Kaye, D.M.; Shihata, W.A.; Jama, H.A.; Tsyganov, K.; Ziemann, M.; Kiriazis, H.; Horlock, D.; Vijay, A.; Giam, B.; Vinh, A.; et al. Deficiency of Prebiotic Fiber and Insufficient Signaling Through Gut Metabolite-Sensing Receptors Leads to Cardiovascular Disease. Circulation 2020, 141, 1393–1403. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Marques, F.Z.; Nelson, E.; Chu, P.-Y.; Horlock, D.; Fiedler, A.; Ziemann, M.; Tan, J.K.; Kuruppu, S.; Rajapakse, N.W.; El-Osta, A.; et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation 2017, 135, 964–977. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Khachigian, L.M. Early growth response-1 in cardiovascular pathobiology. Circ. Res. 2006, 98, 186–191. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Bartolomaeus, H.; Balogh, A.; Yakoub, M.; Homann, S.; Markó, L.; Höges, S.; Tsvetkov, D.; Krannich, A.; Wundersitz, S.; Avery, E.G.; et al. Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects From Hypertensive Cardiovascular Damage. Circulation 2019, 139, 1407–1421. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Faverio, P.; Bocchino, M.; Caminati, A.; Fumagalli, A.; Gasbarra, M.; Iovino, P.; Petruzzi, A.; Scalfi, L.; Sebastiani, A.; Stanziola, A.A.; et al. Nutrition in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Critical issues analysis and future research directions. Nutrients 2020, 12, 1131. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Charach, G.; Argov, O.; Geiger, K.; Charach, L.; Rogowski, O.; Grosskopf, I. Diminished bile acids excretion is a risk factor for coronary artery disease: 20-year follow up and long-term outcome. Therap. Adv. Gastroenterol. 2018, 11, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
198. Li, W.; Shu, S.; Cheng, L.; Hao, X.; Wang, L.; Wu, Y.; Yuan, Z.; Zhou, J. Fasting serum total bile acid level is associated with coronary artery disease, myocardial infarction and severity of coronary lesions. Atherosclerosis 2020, 292, 193–200. [Google Scholar] [CrossRef]
199. Ferraro, E.; Pozhidaeva, L.; Pitcher, D.S.; Mansfield, C.; Koh, J.H.B.; Williamson, C.; Aslanidi, O.; Gorelik, J.; Ng, F.S. Prolonged ursodeoxycholic acid administration reduces acute ischaemia-induced arrhythmias in adult rat hearts. Sci. Rep. 2020, 10, 15284. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Von Haehling, S.; Schefold, J.C.; Jankowska, E.A.; Springer, J.; Vazir, A.; Kalra, P.R.; Sandek, A.; Fauler, G.; Stojakovic, T.; Trauner, M.; et al. Ursodeoxycholic acid in patients with chronic heart failure: A double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 59, 585–592. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Rajesh, K.G.; Suzuki, R.; Maeda, H.; Yamamoto, M.; Yutong, X.; Sasaguri, S. Hydrophilic bile salt ursodeoxycholic acid protects myocardium against reperfusion injury in a PI3K/Akt dependent pathway. J. Mol. Cell Cardiol. 2005, 39, 766–776. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Schultz, F.; Hasan, A.; Alvarez-Laviada, A.; Miragoli, M.; Bhogal, N.; Wells, S.; Poulet, C.; Chambers, J.; Williamson, C.; Gorelik, J. The protective effect of ursodeoxycholic acid in an in vitro model of the human fetal heart occurs via targeting cardiac fibroblasts. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2016, 120, 149–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
203. Hanafi, N.I.; Mohamed, A.S.; Sheikh Abdul Kadir, S.H.; Othman, M.H.D. Overview of Bile Acids Signaling and Perspective on the Signal of Ursodeoxycholic Acid, the Most Hydrophilic Bile Acid, in the Heart. Biomolecules 2018, 8, 159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
204. Mack, M. Inflammation and fibrosis. Matrix Biol. 2018, 68–69, 106–121. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Galland, L. Diet and inflammation. Nutr. Clin. Pract. 2010, 25, 634–640. [Google Scholar] [CrossRef]
206. Chen, J.; Pitmon, E.; Wang, K. Microbiome, inflammation and colorectal cancer. Semin. Immunol. 2017, 32, 43–53. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Buford, T.W. (Dis)Trust your gut: The gut microbiome in age-related inflammation, health, and disease. Microbiome 2017, 5, 80. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med. 2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Oseini, A.M.; Sanyal, A.J. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017, 37 (Suppl. 1), 97–103. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Charlton, M.; Krishnan, A.; Viker, K.; Sanderson, S.; Cazanave, S.; McConico, A.; Masuoko, H.; Gores, G. Fast food diet mouse: Novel small animal model of NASH with ballooning, progressive fibrosis, and high physiological fidelity to the human condition. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 301, G825–G834. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Yang, P.; Wang, Y.; Tang, W.; Sun, W.; Ma, Y.; Lin, S.; Jing, J.; Jiang, L.; Shi, H.; Song, Z.; et al. Western diet induces severe nonalcoholic steatohepatitis, ductular reaction, and hepatic fibrosis in liver CGI-58 knockout mice. Sci. Rep. 2020, 10, 4701. [Google Scholar] [CrossRef]
212. Magnuson, A.M.; Regan, D.P.; Booth, A.D.; Fouts, J.K.; Solt, C.M.; Hill, J.L.; Dow, S.W.; Foster, M.T. High-fat diet induced central adiposity (visceral fat) is associated with increased fibrosis and decreased immune cellularity of the mesenteric lymph node in mice. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 1641–1654. [Google Scholar] [CrossRef]
213. Watanabe, S.; Kumazaki, S.; Kusunoki, K.; Inoue, T.; Maeda, Y.; Usui, S.; Shinohata, R.; Ohtsuki, T.; Hirohata, S.; Kusachi, S.; et al. A High-Fat and High-Cholesterol Diet Induces Cardiac Fibrosis, Vascular Endothelial, and Left Ventricular Diastolic Dysfunction in SHRSP5/Dmcr Rats. J. Atheroscler. Thromb. 2018, 25, 439–453. [Google Scholar] [CrossRef]
214. Thompson, M.D.; Cismowski, M.J.; Trask, A.J.; Lallier, S.W.; Graf, A.E.; Rogers, L.K.; Lucchesi, P.A.; Brigstock, D.R. Enhanced Steatosis and Fibrosis in Liver of Adult Offspring Exposed to Maternal High-Fat Diet. Gene Expr. 2016, 17, 47–59. [Google Scholar] [CrossRef]
215. Roeb, E.; Geier, A. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)—current treatment recommendations and future developments. Z. Gastroenterol. 2019, 57, 508–517. [Google Scholar] [CrossRef]
216. Manka, P.; Zeller, A.; Syn, W.K. Fibrosis in Chronic Liver Disease: An Update on Diagnostic and Treatment Modalities. Drugs 2019, 79, 903–927. [Google Scholar] [CrossRef]
217. Aller, R.; Siguenza, R.; Pina, M.; Laserna, C.; Antolin, B.; Burgueno, B.; Dura, M.; Izaola, O.; Primo, D.; de Luis, D.A. Insulin resistance is related with liver fibrosis in type 2 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease proven biopsy and Mediterranean diet pattern as a protective factor. Endocrine 2020, 68, 557–563. [Google Scholar] [CrossRef]
218. Vilar-Gomez, E.; Martinez-Perez, Y.; Calzadilla-Bertot, L.; Torres-Gonzalez, A.; Gra-Oramas, B.; Gonzalez-Fabian, L.; Friedman, S.L.; Diago, M.; Romero-Gomez, M. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology 2015, 149, 367–378.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
219. Toshikuni, N.; Arisawa, T.; Tsutsumi, M. Nutrition and exercise in the management of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 7286–7297. [Google Scholar] [CrossRef]
220. Ruiz-Margain, A.; Macias-Rodriguez, R.U.; Rios-Torres, S.L.; Roman-Calleja, B.M.; Mendez-Guerrero, O.; Rodriguez-Cordova, P.; Torre, A. Effect of a high-protein, high-fiber diet plus supplementation with branched-chain amino acids on the nutritional status of patients with cirrhosis. Rev. Gastroenterol. Mex. 2018, 83, 9–15. [Google Scholar] [CrossRef]
221. Schmidt, T.S.B.; Raes, J.; Bork, P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation. Cell 2018, 172, 1198–1215. [Google Scholar] [CrossRef]
222. Durack, J.; Lynch, S.V. The gut microbiome: Relationships with disease and opportunities for therapy. J. Exp. Med. 2019, 216, 20–40. [Google Scholar] [CrossRef]
223. Woodhouse, C.A.; Patel, V.C.; Singanayagam, A.; Shawcross, D.L. Review article: The gut microbiome as a therapeutic target in the pathogenesis and treatment of chronic liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47, 192–202. [Google Scholar] [CrossRef]
224. Sharpton, S.R.; Maraj, B.; Harding-Theobald, E.; Vittinghoff, E.; Terrault, N.A. Gut microbiome-targeted therapies in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 139–149. [Google Scholar] [CrossRef]
225. Sharpton, S.R.; Schnabl, B.; Knight, R.; Loomba, R. Current Concepts, Opportunities, and Challenges of Gut Microbiome-Based Personalized Medicine in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2021, 33, 21–32. [Google Scholar] [CrossRef]
226. Xue, T.; Qiu, J.H.; Qiao, L. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1071–1081. [Google Scholar] [CrossRef]
227. Bajaj, J.S.; Heuman, D.M.; Sanyal, A.J.; Hylemon, P.B.; Sterling, R.K.; Stravitz, R.T.; Fuchs, M.; Ridlon, J.M.; Daita, K.; Monteith, P.; et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. PLoS ONE 2013, 8, e60042. [Google Scholar] [CrossRef]
228. Peng, J.; Xiao, X.; Hu, M.; Zhang, X. Interaction between gut microbiome and cardiovascular disease. Life Sci. 2018, 214, 153–157. [Google Scholar] [CrossRef]
229. Yang, T.; Santisteban, M.M.; Rodriguez, V.; Li, E.; Ahmari, N.; Carvajal, J.M.; Zadeh, M.; Gong, M.; Qi, Y.; Zubcevic, J.; et al. Gut Dysbiosis is Linked to Hypertension. Hypertension 2015, 65, 1331–1340. [Google Scholar] [CrossRef]
230. Beraza, N. Fibrosis and the intestinal microbiome; a focus on chronic liver disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2019, 49, 76–81. [Google Scholar] [CrossRef]
231. Keshteli, A.H.; Millan, B.; Madsen, K.L. Pretreatment with antibiotics may enhance the efficacy of fecal microbiota transplantation in ulcerative colitis: A meta-analysis. Mucosal Immunol. 2017, 10, 565–566. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
232. Caggiano, G.; Cosola, C.; Di Leo, V.; Gesualdo, M.; Gesualdo, L. Microbiome modulation to correct uremic toxins and to preserve kidney functions. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2020, 29, 49–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
233. Xu, J.; Lian, F.; Zhao, L.; Zhao, Y.; Chen, X.; Zhang, X.; Guo, Y.; Zhang, C.; Zhou, Q.; Xue, Z.; et al. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula. ISME J. 2015, 9, 552–562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
234. Montemurno, E.; Cosola, C.; Dalfino, G.; Daidone, G.; De Angelis, M.; Gobbetti, M.; Gesualdo, L. What would you like to eat, Mr CKD Microbiota? A Mediterranean Diet, please! Kidney Blood Press Res. 2014, 39, 114–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
235. Di Iorio, B.R.; Rocchetti, M.T.; De Angelis, M.; Cosola, C.; Marzocco, S.; Di Micco, L.; di Bari, I.; Accetturo, M.; Vacca, M.; Gobbetti, M.; et al. Nutritional Therapy Modulates Intestinal Microbiota and Reduces Serum Levels of Total and Free Indoxyl Sulfate and P-Cresyl Sulfate in Chronic Kidney Disease (Medika Study). J. Clin. Med. 2019, 8, 1424. [Google Scholar] [CrossRef]
236. Cosola, C.; Rocchetti, M.T.; Sabatino, A.; Fiaccadori, E.; Di Iorio, B.R.; Gesualdo, L. Microbiota issue in CKD: How promising are gut-targeted approaches? J. Nephrol. 2019, 32, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef]
237. Françoise, A.; Héry-Arnaud, G. The microbiome in cystic fibrosis pulmonary disease. Genes 2020, 11, 536. [Google Scholar] [CrossRef]
238. Paoli, A.; Mancin, L.; Bianco, A.; Thomas, E.; Mota, J.F.; Piccini, F. Ketogenic diet and microbiota: Friends or enemies? Genes 2019, 10, 534. [Google Scholar] [CrossRef]
239. Anand, S.; Mande, S.S. Diet, microbiota and gut-lung connection. Front. Microbiol. 2018, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
240. Kanhere, M.; Chassaing, B.; Gewirtz, A.T.; Tangpricha, V. Role of vitamin D on gut microbiota in cystic fibrosis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018, 175, 82–87. [Google Scholar] [CrossRef]
241. Bouhnik, Y.; Attar, A.; Joly, F.A.; Riottot, M.; Dyard, F.; Flourie, B. Lactulose ingestion increases faecal bifidobacterial counts: A randomised double-blind study in healthy humans. Eur. J. Clin. Nutr. 2004, 58, 462–466. [Google Scholar] [CrossRef]
242. Dhiman, R.K.; Sawhney, M.S.; Chawla, Y.K.; Das, G.; Ram, S.; Dilawari, J.B. Efficacy of lactulose in cirrhotic patients with subclinical hepatic encephalopathy. Dig. Dis. Sci. 2000, 45, 1549–1552. [Google Scholar] [CrossRef]
243. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef]
244. Zhao, L.N.; Yu, T.; Lan, S.Y.; Hou, J.T.; Zhang, Z.Z.; Wang, S.S.; Liu, F.B. Probiotics can improve the clinical outcomes of hepatic encephalopathy: An update meta-analysis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2015, 39, 674–682. [Google Scholar] [CrossRef]
245. Bajaj, J.S.; Heuman, D.M.; Hylemon, P.B.; Sanyal, A.J.; Puri, P.; Sterling, R.K.; Luketic, V.; Stravitz, R.T.; Siddiqui, M.S.; Fuchs, M.; et al. Randomised clinical trial: Lactobacillus GG modulates gut microbiome, metabolome and endotoxemia in patients with cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1113–1125. [Google Scholar] [CrossRef]
246. Fukui, H. Gut Microbiome-based Therapeutics in Liver Cirrhosis: Basic Consideration for the Next Step. J. Clin. Transl. Hepatol. 2017, 5, 249–260. [Google Scholar] [CrossRef]
247. Yang, J.; Lim, S.Y.; Ko, Y.S.; Lee, H.Y.; Oh, S.W.; Kim, M.G.; Cho, W.Y.; Jo, S.K. Intestinal barrier disruption and dysregulated mucosal immunity contribute to kidney fibrosis in chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2019, 34, 419–428. [Google Scholar] [CrossRef]
248. Bruzzese, E.; Raia, V.; Spagnuolo, M.I.; Volpicelli, M.; De Marco, G.; Maiuri, L.; Guarino, A. Effect of Lactobacillus GG supplementation on pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: A pilot study. Clin. Nutr. 2007, 26, 322–328. [Google Scholar] [CrossRef]
249. Neri, L.C.L.; Taminato, M.; Silva Filho, L. Systematic Review of Probiotics for Cystic Fibrosis Patients: Moving Forward. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2019, 68, 394–399. [Google Scholar] [CrossRef]
250. Jafari, S.A.; Mehdizadeh-Hakkak, A.; Kianifar, H.R.; Hebrani, P.; Ahanchian, H.; Abbasnejad, E. Effects of probiotics on quality of life in children with cystic fibrosis; a randomized controlled trial. Iran J. Pediatr. 2013, 23, 669–674. [Google Scholar]
251. Robles-Vera, I.; Toral, M.; Romero, M.; Jimenez, R.; Sanchez, M.; Perez-Vizcaino, F.; Duarte, J. Antihypertensive Effects of Probiotics. Curr. Hypertens. Rep. 2017, 19, 26. [Google Scholar] [CrossRef]
252. Liu, Q.; Duan, Z.P.; Ha, D.K.; Bengmark, S.; Kurtovic, J.; Riordan, S.M. Synbiotic Modulation of Gut Flora: Effect on Minimal Hepatic Encephalopathy in Patients with Cirrhosis. Hepatology 2004, 39, 1441–1449. [Google Scholar] [CrossRef]
253. Kelly, C.R.; Kahn, S.; Kashyap, P.; Laine, L.; Rubin, D.; Atreja, A.; Moore, T.; Wu, G. Update on Fecal Microbiota Transplantation 2015: Indications, Methodologies, Mechanisms, and Outlook. Gastroenterology 2015, 149, 223–237. [Google Scholar] [CrossRef]
254. Wang, Y.; Pan, C.Q.; Xing, H. Advances in Gut Microbiota of Viral Hepatitis Cirrhosis. Biomed. Res. Int. 2019, 2019, 9726786. [Google Scholar] [CrossRef]
255. Bajaj, J.S.; Kakiyama, G.; Savidge, T.; Takei, H.; Kassam, Z.A.; Fagan, A.; Gavis, E.A.; Pandak, W.M.; Nittono, H.; Hylemon, P.B.; et al. Antibiotic-Associated Disruption of Microbiota Composition and Function in Cirrhosis Is Restored by Fecal Transplant. Hepatology 2018, 68, 1549–1558. [Google Scholar] [CrossRef]
256. Bajaj, J.S.; Salzman, N.H.; Acharya, C.; Sterling, R.K.; White, M.B.; Gavis, E.A.; Fagan, A.; Hayward, M.; Holtz, M.L.; Matherly, S.; et al. Fecal Microbial Transplant Capsules Are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Hepatology 2019, 70, 1690–1703. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!