Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК

Серотонин и кишечник. Взаимосвязь 5-HT с ВЗК

Многогранная роль серотонина в гомеостазе кишечника

СОДЕРЖАНИЕ

1. Резюме
2. Введение
3. 5-HT в кишечном гомеостазе
4. Метаболизм 5-HT в кишечнике
5. Эндогенный синтез 5-HT
6. Таблица 1. Экспрессия TpH1 и SERT иммунными и эпителиальными клетками
7. Высвобождение и обратный захват 5-HT
8. Микробный синтез 5-HT
9. Рисунок 1. Метаболизм 5-НТ в кишечнике.
10. Таблица 2. Некоторые виды бактерий, способные к синтезу 5-HT.
11. Модуляция синтеза 5-HT хозяина кишечной микробиотой
12. Метаболизм 5-HT хозяина влияет на состав и функционирование микробиоты
13. Сигнализация 5-HT
14. HTRs в иммунной системе
15. Таблица 3. Экспрессия HTRs иммунными и эпителиальными клетками.
16. Серотонилирование
17. Роль 5-HT в воспалении
18. Таблица 4. Влияние стимуляции HTR на иммунные и эпителиальные клетки.
19. 5-НТ-сигнализация на моноцитах
20. 5-НТ-сигнализация на макрофагах
21. 5-HT сигнализация на DCs
22. 5-НТ-сигнализация на Т-клетках
23. 5-НТ-сигнализация на гранулоцитах
24. 5-HT Сигнализация на естественных клетках-киллерах и В-клетках
25. Сигнализация 5-НТ в эпителиальных клетках
26. Сигнал 5-HT при воспалении, перистальтике кишечника и заживлении ран
27. Регуляция 5-HT с помощью TpH1 и SERT влияет на воспаление
28. Измененное содержание EC-клеток и 5-HT во время воспаления
29. Таблица 5. Изменения в кишечной 5-НТ-сигнализации на моделях ВЗК у животных и в материале, полученном от пациента.
30. Таблица 6. Влияние 5-НТ-сигнализации на воспаление кишечника в моделях ВЗК у животных.
31. Нейрональные эффекты 5-HT на моторику кишечника, кишечный нейрогенез и созревание, а также заживление ран
32. Нацеливание на метаболизм 5-НТ и передачу сигналов при ВЗК
33. Ингибирование синтеза 5-НТ путем блокирования TpH1
34. СИОЗС
35. Нацеливание на HTR-сигнализацию
36. Обсуждение
37. Рисунок 2. Обзор действия 5-НТ в кишечнике.
38. Выводы
39. Литература
40. Краткие сведения о серотонине

Резюме

Серотонин (моноамин-серотонин) или 5-гидрокситриптамин (5-HT), представляет собой замечательную молекулу с консервативной выработкой в ​​прокариотах и ​​эукариотах и ​​с широким спектром функций. В желудочно-кишечном тракте энтерохромаффинные клетки (EC-клетки) являются наиболее важным источником продукции 5-HT. Некоторые виды кишечных бактерий также способны продуцировать 5-HT. Помимо своей роли нейротрансмиттера, 5-HT действует на иммунные клетки, регулируя их активацию. Несколько линий доказательств указывают на то, что кишечная передача сигналов 5-HT изменена у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. В этом обзоре мы обсуждаем современные знания о производстве, секреции и передаче сигналов 5-HT в кишечнике. Мы представляем перечень кишечных иммунных и эпителиальных клеток, которые отвечают на 5-HT, и описываем влияние этих сигнальных процессов на гомеостаз кишечника. Кроме того, мы подробно описываем механизмы, с помощью которых 5-HT может влиять на течение воспалительного заболевания кишечника, и описываем эффекты вмешательств, направленных на передачу сигналов 5-HT в кишечнике.

 1. Введение

Моноамин-серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-HT), полученный из триптофана, является нейротрансмиттером и сигнальной молекулой. В этом обзоре мы обсуждаем современные знания о действии 5-HT на гомеостаз кишечника с акцентом на его ненейрональные эффекты. В этом обзоре представлен всесторонний и современный обзор роли 5-HT в гомеостазе кишечника с акцентом на молекулярные пути воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Мы расширяем существующую литературу [1,2,3,4], давая подробное описание типов ненейрональных клеток, которые могут отвечать на передачу сигналов 5-HT. Кроме того, мы описываем важность микробиома в производстве 5-HT и в модуляции передачи сигналов 5-HT. Наконец, рассматриваются эффекты терапевтических вмешательств, направленных на передачу сигналов 5-HT в кишечнике.

2. 5-HT в кишечном гомеостазе

2.1. Метаболизм 5-HT в кишечнике

5-HT в основном известен своим действием на центральную нервную систему и ключевой ролью в регуляции настроения и поведения. Однако только около 5% от общего количества 5-HT в организме человека вырабатывается серотонинергическими нейронами центральной нервной системы. Остальные 95% вырабатываются в кишечнике, где они также играют важную роль в регуляции кишечной нервной системы (ENS), иммунных ответах и ​​целостности эпителия [5,6].

2.1.1. Эндогенный синтез 5-HT

В периферических тканях биосинтез 5-HT происходит в различных клетках, таких как адипоциты [7], β-клетки поджелудочной железы [8] и остеокласты [9]. Кроме того, иммунные клетки, такие как моноциты [10,11], тучные клетки [12], макрофаги [10,13], дендритные клетки (DCs) [14], В-клетки [15] и Т-клетки [13,16], экспрессируют триптофангидроксилазу (TpH), способствующую выработке 5-НТ. Интересно, что в желудочно-кишечном тракте 90%, наибольший уровень энтерального 5-HT, синтезируется энтерохромаффинными клетками (EC-клетками). Миэнтерическое сплетение ENS отвечает за синтез оставшейся продукции 5-HT в кишечнике (Таблица 1) [17].

Таблица 1. Экспрессия TpH1 и SERT иммунными и эпителиальными клетками

DCs: дендритные клетки; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки; TpH1: триптофангидроксилаза 1; SERT: рецептор обратного захвата серотонина

Незаменимая аминокислота триптофан является предшественником биосинтеза 5-HT [5]. Этот метаболический путь является двухфазным. Во-первых, ограничивающий скорость фермент TpH катализирует превращение L-триптофана в 5-гидрокситриптофан (5-HTP) [18]. Во-вторых, происходит быстрое преобразование; превращения 5-HTP в 5-HT под действием фермента декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты [18]. Были идентифицированы две изоформы TpH: TpH1, который в основном экспрессируется EC-клетками и отвечает за большую часть периферической продукции 5-HT, и TpH2, который экспрессируется энтеросолюбильными нейронами и серотонинергическими нейронами в головном мозге [19,20]. 5-HT, производный от TpH1, участвует в воспалении кишечника через активацию иммунных ответов, тогда как 5-HT, полученный из TpH2 в ENS, регулирует перистальтику кишечника и нейрогенез кишечника [19].

2.1.2. Высвобождение и обратный захват 5-HT

EC-клетки способны воспринимать сигналы в просвете кишечника, такие как pH, изменения питательных веществ, токсины или нейромодулирующие агенты, и реагировать на механические стимулы, такие как сокращения мышц кишечника, вызывающие высвобождение 5-HT. Для этого, во-первых, 5-HT секвестрируется в гранулы с помощью везикулярного транспортера моноаминов 1 (VMAT1) [9,26]. Затем эти гранулы переносятся на мембрану, где 5-HT высвобождается с помощью рецептора обратного захвата серотонина (SERT) на базальной стороне собственной пластинки или в просвете кишечника на апикальной стороне мембраны [18,24,25]. Высвобожденный 5-HT может поглощаться через SERT энтероцитами слизистой оболочки, где он может метаболизироваться [23]. Здесь большая часть 5-HT расщепляется моноаминоксидазой (MAO), ферментом, расположенным в митохондриях, который катализирует дезаминирование многих биогенных аминов [27]. Конечными продуктами этого метаболического пути являются либо 5-гидроксииндолуксусная кислота, либо, в незначительных количествах, 5-гидрокситриптофол, которые выводятся с мочой [28]. В энтероцитах 5-HT может также метаболизироваться 5'-дифосфоглюкуронозилтрансферазой до своего неактивного метаболита 5-гидрокситриптамин (5-HTO) глюкуронида [29].

Большая часть 5-HT, высвобождаемого из EC-клеток, попадает в кровоток через капиллярные русла в подслизистой части стенки кишечника. Большая часть 5-HT поглощается тромбоцитами крови через SERT, где он снова упаковывается в гранулы с помощью VMAT1 или может разлагаться различными внутриклеточными ферментами, включая МАО [21,30,31]. Из-за отсутствия TpH тромбоциты не могут синтезировать 5-HT и просто действуют как переносчики [22]. Небольшой процент 5-HT остается растворимым в плазме и связывается с 5-HT-специфическими рецепторами в периферических тканях [18].

Нейрональный 5-HT, продуцируемый в ENS, высвобождается пресинаптическими нейронами и активирует постсинаптические 5-HT рецепторы (HTR или 5-HTR) [3]. Впоследствии он может транспортироваться обратно в пресинаптические нейроны с помощью SERT, где он деактивируется.

2.1.3. Микробный синтез 5-HT

Только небольшая часть доступного триптофана, содержащегося в рационе, преобразуется хозяином в 5-НТ (1-2%). Подавляющее большинство попадает в кинурениновый путь, где он преобразуется индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO) в различные биологически активные вещества, такие как кинуреновая, пиколиновая и хинолиновая кислоты [32,33]. Эти другие производные триптофана взаимодействуют с арилуглеводородным рецептором (AHR), генами, активируемыми цитозольным лигандом, факторами транскрипции, которые модулируют иммунные ответы, поддерживают функцию эпителиального барьера и предотвращают воспаление кишечника [34]. Важная часть пищевого триптофана (4–6%) также метаболизируется микробиотой кишечника [32]. Кроме того, минимальные пропорции пищевого триптофана используются млекопитающими для синтеза белка [35], и, наконец, примерно 0,5% выводится с мочой [36].

Хотя метаболизм триптофана микробиотой кишечника ограничен, существенно снижен, концентрации 5-НТ в сыворотке крови и повышенные концентрации триптофана были продемонстрированы у мышей без микробов по сравнению с мышами, выращенными обычным способом [37,38,39,40,41,42]. Эти уровни могут быть восстановлены путем колонизации мышей без микробов кишечной микробиотой из фекалий традиционно выращенных мышей или человеческих фекалий [38,40,42]. Аналогичные результаты наблюдались у традиционно выращенных мышей или крыс, получавших антибиотики [37,43,44]. Это связано с тем, что бактерии, как показано, конкурируют с хозяином за пищевой триптофан, поглощая триптофан и превращая его в производные, такие как индол и скатол [32,33]. Кроме того, комменсальные бактерии в толстой кишке, такие как Clostridium sporogenes и Ruminococcus gnavus, которые связаны с ВЗК, способны поглощать триптофан и разлагать его до триптамина путем декарбоксилирования [45,46,47,48]. Некоторые виды бактерий экспрессируют триптофансинтазу, обеспечивая синтез триптофана, вносящий вклад в пул триптофана [49].

Интересно, что некоторые виды бактерий показали in vitro способность превращать триптофан в 5-HT (Таблица 2) [50,51,52,53]. Тем не менее, до сих пор остается неизвестным, какова физиологическая функция 5-HT у бактерий, имеет ли микробное образование 5-HT также in vivo у млекопитающих, и если да, то имеют ли продуцируемые концентрации какое-либо биологическое значение для хозяина. Короче говоря, влияние на доступность триптофана - не единственный способ, которым микробиом влияет на метаболизм 5-HT, поскольку уровни 5-HT также могут изменяться напрямую. На рисунке 1 представлен обзор производства 5-HT в кишечнике.

Рисунок 1. Метаболизм 5-НТ в кишечнике. Энтероэндокринные клетки эпителия кишечника синтезируют 5-НТ из триптофана. Этот процесс напрямую (через доступность триптофана) и косвенно (стимулирование синтеза микробными метаболитами) регулируется микробиотой кишечника. Высвобождение 5-HT опосредуется SERT. Кроме того, микробиота кишечника также может вырабатывать 5-НТ. 5-HT: 5-гидрокситриптамин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; Tryp: триптофан.

Таблица 2. Некоторые виды бактерий, способные к синтезу 5-HT.

ВЗК, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), характеризуются хроническим воспалением кишечника [54]. В настоящее время им страдает до 0,5% населения земного шара, и наблюдается более высокая распространенность в районах, ведущих западный образ жизни [55]. У пациентов с ВЗК наблюдается измененный состав микробиома кишечника, в основном характеризующийся уменьшением микробного разнообразия, в том числе уменьшением Firmicutes с истощением кластера Clostridium IV и XIV и увеличением видов Enterobacteriaceae [56]. При сравнении бактериальных семейств, измененных при ВЗК, с большой сетью совместного обилия, можно сделать вывод, что члены типа Firmicutes семейства Streptococcaceae были увеличены у пациентов с БК и ЯК, в то время как уровень обилия семейства Lactobacillaceae был повышен у пациентов с БК, но снижен у пациентов с ЯК [57]. Бактерии из семейства Enterobacteriaceae типа Proteobacteria были более многочисленны у пациентов с БК и в меньшей степени у пациентов с ЯК [57]. Все эти бактерии способны продуцировать 5-HT, и, следовательно, эти данные указывают на то, что микробный метаболизм 5-HT потенциально изменен у пациентов с ВЗК.

2.1.4. Модуляция синтеза 5-HT хозяина кишечной микробиотой

Помимо прямого воздействия на доступность триптофана, модели на животных показали, что микробиота кишечника также косвенно влияет на доступность триптофана, активируя гены хозяина, кодирующие ферменты, участвующие в катаболизме триптофана через кинурениновый путь [58,59]. Например, было показано, что некоторые бактериальные штаммы, такие как Bifidobacterium infantis, повышают уровни триптофана в плазме при введении крысам за счет снижения активности IDO в кинурениновом пути. В результате более доступный триптофан может быть использован хозяином для синтеза 5-HT [59].

Также показано, что микробные метаболиты напрямую влияют на выработку 5-HT хозяином. Показано, что в толстой кишке мышей, свободных от микробов, уровни экспрессии TpH1 снижаются, в то время как уровни экспрессии ферментов, регулирующих накопление, высвобождение и деградацию 5-HT, остаются неизменными. Кроме того, многие исследования показали, что микробиота кишечника, особенно спорообразующие микробы, может способствовать выработке 5-HT EC-клетками посредством стимуляции TpH1 [37]. Наиболее хорошо изученными метаболитами, влияющими на синтез 5-HT, являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и вторичные желчные кислоты, особенно дезоксихолат. SCFAs, такие как ацетат, пропионат и бутират, возникают в результате анаэробной ферментации пищевых волокон в кишечнике и продуцируются бактериями, принадлежащими к Firmicutes и Bacteroidetes, двум наиболее доминирующим типам микробиома кишечника человека [60]. Микробные и диетические SCFAs стимулируют рецепторы свободных жирных кислот в EC-клетках, что увеличивает TpH1 и, следовательно, продукцию 5-HT [60]. Желчные кислоты могут активировать связанный с G-белком рецептор желчных кислот TGR5, экспрессируемый EC-клетками и внутренними первичными афферентными нейронами, чтобы стимулировать секрецию 5-HT [61]. Недавние эксперименты показали, что другие микробные метаболиты, такие как α-токоферол, холат, тирамин и п-аминобензоат, также увеличивают секрецию 5-HT из ЕС-клеток, в то время как другие исследования показали, что такой же эффект вызывается бактериальными токсинами, такими как токсин холеры и липополисахарид Escherichia coli (LPS, ЛПС) [37,62]. Вырабатываемый микробами триптамин также может индуцировать выработку 5-HT нейронами кишечника [63].

Микробы также могут увеличивать доступность 5-HT другими способами. Свободные от микробов мыши, колонизированные свободными от патогенов микробами, показывают небольшую, но значительную долю 5-HT, которая образуется в результате деконъюгации глюкуронида 5-HTO в печени и попадает в просвет кишечника через желчный проток [64]. Для этого процесса необходим бактериальный фермент β-глюкуронидаза [64]. Во-вторых, экспрессия и функционирование SERT хозяина, по-видимому, изменяется из-за наличия кишечной микробиоты. Было показано, что секреция, опосредованная SERT, повышается у свободных от микробов мышей, а патогенная Escherichia coli ингибирует экспрессию и функцию SERT [37,65].

2.1.5. Метаболизм 5-HT хозяина влияет на состав и функционирование микробиоты

Исследования in vitro показывают, что 5-HT оказывает влияние на рост бактерий, поскольку при введении 2 × 10^-5 M 5-HT наблюдалось усиление роста и усиление агрегации клеток в культурах E. coli и Rhodospirillum rubrum. Однако при стимуляции в более высоких концентрациях наблюдались противоположные результаты [66]. Соответственно, доступность 5-HT может влиять на состав микробиоты кишечника, поскольку было показано, что мыши TpH1^+/− и TpH1^−/−, демонстрирующие разное количество кишечного 5-HT, имеют различия в составе микробиоты кишечника. Также было показано, что 5-HT напрямую подавляет рост полезных бактерий на уровне видов, а также продукцию SCFA посредством ингибирования роста облигатных анаэробов в зависимости от концентрации [62].

Безмикробные мыши, колонизированные кишечной микробиотой мышей TpH1^+/− после лечения декстрансульфатом натрия (DSS), вызывающего колит, содержали меньше Akkermansia muciniphila и демонстрировали более тяжелый колит, чем безмикробные мыши, колонизированные микробиотой TpH1^−/−. Эта бактерия использует муцин в качестве источника энергии для производства SCFA, заставляя бокаловидные клетки производить больше слизи. Следовательно, она способствует укреплению кишечного барьера и модуляции иммунных ответов [67]. Более того, 5-HT может снижать экспрессию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), и тем самым продукцию антимикробного пептида β-дефенсина [68]. Интересно, что Bacteroides thetaiotaomicron и Enterococcus faecalis, как было показано, активируют PPAR-γ кишечного эпителия [69,70]. В других экспериментах было показано, что 5-HT ингибирует активацию PPAR-γ, подавляя рост этих микробов [62]. Другое исследование показало, что увеличение доступности 5-HT у мышей при пероральном введении или делеции SERT увеличивает количество спорообразующих бактерий [71].

Дальнейшие доказательства прямого влияния доступности 5-HT на микробы кишечника предоставлены мышами SERT^−/− (т.е. дефицитные по SERT – ред.), у которых изменился бактериальный состав как в образцах фекалий, так и в образцах слепой кишки. Более конкретно, эти мыши показывают более высокие уровни бацилл, включая роды Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus и Listeria, но значительно меньшие количества видов Bifidobacterium и Akkermansia muciniphilia [72]. Кроме того, Turicibacter sanguinis, обычный кишечный микроб, обнаруживаемый в просвете кишечника, экспрессирует мембранный белок, названный CUW_0748, который гомологичен SERT и способен поглощать 5-HT из кишечной среды [71]. В случаях чрезмерной доступности 5-HT, например, при воспалительных процессах [73,74,75,76], колонизация T. sanguinis увеличивается, и метаболизм липидов в организме хозяина изменяется [71]. Предполагается, что бактерии, продуцирующие SCFAs, такие как T. sanguinis, совместно эволюционировали, чтобы стимулировать синтез 5-HT, который они впоследствии используют для успешной колонизации кишечника. Интересно, что род Turicibacter, как обнаружено, увеличивается в образцах от пациентов с ВЗК [77].

2.2. Сигнализация 5-HT

 2.2.1. HTRs в иммунной системе

Моноамины, в том числе 5-HT, продуцируемые в ENS желудочно-кишечного тракта, могут влиять на иммунные ответы посредством активации рецепторов HTRs, обнаруженных на иммунных клетках [6,78]. Как показано в таблице 3, почти каждый рецептор или подтип рецептора распределен по более чем одному типу иммунных клеток, создавая разнообразную и сложную сеть HTRs в иммунной системе с различными функциями. По крайней мере 14 HTR млекопитающих разделены на отдельные классы (HTR1-7) на основании их функциональных, структурных и трансдукционных характеристик [79]. Эта гетерогенность является результатом клеточных механизмов, таких как редактирование РНК, альтернативный сплайсинг, гомо- и гетеродимеризация, а также полиморфные варианты [79]. Все классы, за исключением HTR3, содержат рецепторы, связанные с G-белками (GPCRs), активирующие внутриклеточный каскад вторичных мессенджеров [80]. Аденилатциклаза отрицательно связана с рецепторами HTR1 и HTR5, что означает, что их активация подавляет цАМФ [80]. Напротив, активация рецепторов HTR4, HTR6 и HTR7 увеличивает уровни цАМФ [80]. Класс HTR2 связан с активацией путей инозитолтрифосфата и диацилглицерина, что приводит к повышению внутриклеточного Ca²⁺ [79]. HTR3 представляет собой ионный канал, управляемый лигандом Cys-петли, и его активация вызывает быструю деполяризацию плазматической мембраны [81].

Таблица 3. Экспрессия HTRs иммунными и эпителиальными клетками.

DC: дендритная клетка; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки; NK: естественный киллер.

2.2.2. Серотонилирование

Серотонилирование является независимым от рецептора механизмом передачи сигналов 5-НТ [98]; это создание глутамиламиновых связей между 5-НТ и небольшими ГТФазами (англ. GTPases), такими как Rho и Rab4, катализируемое ферментом трансглутаминазой в тромбоцитах. Это взаимодействие предотвращает гидролиз гуанозинтрифосфата (ГТФ или англ. GTP) и приводит к экзоцитозу α-гранул из тромбоцитов. Серотонилирование может быть вовлечено в качестве патофизиологического эффекта аномальных уровней 5-НТ при ВЗК, поскольку эти ГТФазы также могут быть обнаружены в лимфоцитах и других иммунных клетках [99].

2.3. Роль 5-HT в воспалении

Во время воспаления кишечника количество EC-клеток часто увеличивается, что может привести к более высоким уровням высвобождаемого 5-HT [29]. В нормальных условиях большая часть 5-НТ транспортируется через SERT к энтероцитам для деградации или в тромбоциты крови для хранения [21,23,31], но при воспалении кишечника избыток 5-НТ активирует местные иммунные клетки через HTRs. Иммунные клетки, такие как Т-клетки, дендритные клетки (DCs) и макрофаги, способны вызывать активацию провоспалительных путей и секрецию провоспалительных цитокинов. Кроме того, высвобожденный 5-НТ действует как хемоаттрактант, рекрутирующий лейкоциты в очаг воспаления [11]. Эти процессы будут описаны в разделах ниже. Кроме того, при стимуляции микробами, растворимыми факторами, такими как факторы активации тромбоцитов или IgE-содержащие структуры, тромбоциты секретируют 5-HT, который впоследствии активирует другие тромбоциты через HTR2A и HTR3, что приводит к внутриклеточному высвобождению Ca²⁺ и стабилизации активации тромбоцитов [11,93]. Это также происходит при взаимодействии эндотелия. В таблице 4 обобщено влияние 5-НТ-сигнализации на различные типы клеток в кишечнике.

Таблица 4. Влияние стимуляции HTR на иммунные и эпителиальные клетки.

5-HT: 5-гидрокситриптамин; DC: дендритная клетка; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромафин; HTR: рецептор 5-гидрокситриптамина; IFN-γ: интерферон γ; IL: интерлейкин; LPS: липополисахарид; MCP1: хемоаттрактантный белок 1 моноцитов; NK: естественный киллер; TFF: трефоиловый фактор (фактор трилистника); TNBS: 2,4,6-тринитро-бензолсульфоновая кислота; TNF-α; фактор некроза опухоли α; TpH: триптофан; VCAM-1: молекула адгезии сосудистых клеток 1.

2.3.1. 5-НТ-сигнализация на моноцитах

5-HT влияет на сигнализацию моноцитов по меньшей мере тремя путями. Прежде всего, адгезия моноцитов к эпителиальным клеткам толстой кишки, процесс, важный при воспалении кишечника, регулируется 5-НТ с помощью активных форм кислорода, полученных из НАДФН-оксидазы 2 [105]. Этот процесс приводит к повышенной секреции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и белка-хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP1) [105]. Во-вторых, связывание 5-HT с HTR4 снижает уровни TNF-α в зависимости от концентрации [88]. В-третьих, совместная стимуляция моноцитов LPS и 5-HT увеличивает секрецию IL-1β, IL-6 и IL-8 посредством активации HTR3, HTR4 и HTR7 и усиливает выработку IL-12p40 при активации HTR7. IL-12p40 может впоследствии действовать как хемоаттрактант для макрофагов и бактериально активированных DCs [88].

2.3.2. 5-НТ-сигнализация на макрофагах

HTRs экспрессируются в макрофагах, предсказывая множество функций [82]. Макрофаги, собранные из брюшной полости мышей TpH1^+/+, показали повышенные уровни IL-1β и IL-6 в присутствии 5-HT, независимо от стимуляции LPS [104]. Выработка этих провоспалительных цитокинов была снижена после добавления в клетки ингибитора NF-kB. В другом исследовании было показано, что 5-HT увеличивает активность фагоцитоза перитонеальных макрофагов через рецепторы HT1A. Эта активность фагоцитоза может быть ингибирована ингибитором NF-kB дозозависимым образом в присутствии, но не в отсутствие 5-HT [86].

Другие исследования показали, что 5-HT также способен активировать макрофаги через HTR2C [87], HTR2B и HTR7 [10]. Интересно, что активация двух последних, как было показано, индуцирует противовоспалительную поляризацию макрофагов [10].

2.3.3. 5-HT сигнализация на DCs

Дендритные клетки (DCs) могут стимулироваться 5-НТ для выработки провоспалительных цитокинов и индуцирования миграции [83]. Предлагается определить статус зрелости DCs для определения эффекта 5-HT. Например, активированные HTR1 и HTR2 вызывают миграцию незрелых DCs [101], в то время как HTR7 необходим для миграции и морфологии зрелых DCs, а также участвуют хемокиновый рецептор CCR7 и Rho-GTPase Cdc42 [102]. Кроме того, было показано, что активация HTR3, HTR4 и HTR7 индуцирует экспрессию IL-6 [101] и что активация HTR4 и HTR7 усиливает регуляцию IL-1β и IL-8 в зрелых человеческих DCs зависимым от NF-κΒ образом. Известно, что эти интерлейкины (ILs) индуцируют миграцию и рекрутирование нейтрофилов [83].

2.3.4. 5-НТ-сигнализация на Т-клетках

5-HT играет ключевую роль во взаимодействии между DCs и Т-клетками. При активации эти клетки обладают способностью синтезировать 5-HT через TpH1, который высвобождается и хранится в DCs через SERT [14]. Взаимодействие между двумя типами клеток индуцирует высвобождение Ca²⁺ из DCs и вызывает секрецию 5-HT из везикул мембранного белка 1, связанного с лизосомами (LAMP1), впоследствии способствуя пролиферации Т-клеток и дифференцировке наивных Т-клеток [14].

Связывание 5-HT HTR7 активированных и наивных Т-клеток способствует их пролиферации посредством фосфорилирования внеклеточной сигнальной киназы-1 и -2 и ядерного фактора усилителя гена легкого полипептида каппа в ингибиторе В-клеток альфа (IκBα) в наивных Т-клетках [89]. Это приводит к усилению экспрессии HTR1B, индуцирующего пролиферацию Т-хелперных (Th) клеток [90] и HTR2A, который отвечает за повышенную продукцию IFN-γ и IL-2 из антигенспецифичных Th1 и цитотоксических Т-лимфоцитов [91]. Клетки Th17 и Т-регуляторные клетки (Treg) - это две линии Т-клеток, которые действуют противоположным образом и участвуют в аутоиммунных воспалениях [6]. В то время как клетки Th17 способствуют воспалению, предполагается, что Treg-клетки являются негативными регуляторами иммунных реакций, подавляя тем самым аутоиммунитет [6]. Также показано, что этот баланс необходим для поддержания состава микробиоты кишечника, позволяющего полезным микробам колонизировать кишечник, процесс, который, возможно, регулируется 5-НТ, как описано выше [110]. Более того, было показано, что связывание 5-HT с HTR1A на активированных Т-клетках человека модулирует внутриклеточные уровни цАМФ [92], в то время как Т-клетки способны продуцировать SERT [16].

2.3.5. 5-НТ-сигнализация на гранулоцитах

Нейтрофилы могут быть косвенно рекрутированы в очаги воспаления цитокинами (ILs), продуцируемыми другими иммунными клетками, такими как DCs или макрофаги, после их активации 5-HT [83]. Кроме того, они могут стимулироваться хемотаксическими факторами, полученными из тромбоцитов, такими как фактор активации тромбоцитов и гистамин, или посредством экспрессии 5-HT, производного от тромбоцитов [106]. И наоборот, синергическое действие 5-НТ и IL-3 предотвращает секрецию гистамина, IL-4 и IL-6 из базофилов мышей и блокирует выработку IL-13 и IL-4 из базофилов периферической крови человека [99].

В тучных клетках 5-НТ, по-видимому, не способен вызывать выработку или дегрануляцию цитокинов. Однако было показано, что активация HTR1A индуцирует их миграцию и адгезию к фибронектину, что является важным шагом в экстравазации тучных клеток в воспаленную ткань [85].

Мало что известно о функции 5-НТ на эозинофилах, но показано, что 5-НТ запускает рекрутирование и адгезию эозинофилов к молекуле адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) посредством активации HTR2A [84].

2.3.6. 5-HT Сигнализация на естественных клетках-киллерах и В-клетках

5-НТ влияет на иммунные свойства естественных киллеров (NK-клеток), подавляя их взаимодействие с моноцитами, что приводит к повышению цитотоксичности NK-клеток [107]. Было высказано предположение, что HTR1A может играть определенную роль в регуляции межклеточного опосредованного взаимодействия между моноцитами и NK-клетками [107]. В В-клетках, которые способны поглощать и высвобождать 5-НТ посредством продукции SERT [15], 5-НТ участвует в стимулировании пролиферации посредством активации HTR1A [100].

2.3.7. Сигнализация 5-НТ в эпителиальных клетках

Было показано, что в тонком кишечнике мышей HTR2A^−/− плотность клеток Панета и размер энтероцитов значительно снижены по сравнению с сородичами дикого типа [94]. Это может указывать на то, что эти рецепторы участвуют в развитии и поддержании эпителиальных клеток конечной стадии в криптах кишечника [94]. Все еще необходимо выяснить, играют ли эти рецепторы также определенную роль в поддержании барьерной функции.

Было показано, что симбионтная бактерия Bifidobacterium dentium индуцировала продукцию 5-HT EC-клетками, которые, в свою очередь, активировали HTR4 на бокаловидных клетках и тем самым способствовали высвобождению Muc2 и фактора трилистника 3 (трефоилового фактора 3 - TFF3) [96]. TFF3 активирует свой рецептор CXCR4, способствуя перестройке актинового цитоскелета и восстановлению эпителия [96]. HTR4 на бокаловидных клетках был также выделен в другом исследовании, в котором активация этих рецепторов способствовала дегрануляции бокаловидных клеток [95]. Стимуляция 5-HT4R на ЕС-клетках, бокаловидных клетках и энтероцитах может способствовать транзиту через толстую кишку [95].

2.4. Сигнал 5-HT при воспалении, перистальтике кишечника и заживлении ран

Изменения в метаболизме 5-НТ были хорошо описаны у пациентов с ВЗК. У пациентов с болезнью Крона (БК) наблюдается повышенная экспрессия TpH1, 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7 и пониженная экспрессия SERT в тканях толстой кишки [111,112,113]. Данные экспериментов с образцами пациентов с ВЗК или моделями животных с экспериментально индуцированным колитом указывают на четкие двунаправленные взаимодействия между воспалением, регуляцией метаболизма 5-НТ и различными сигнальными путями 5-НТ в кишечнике. Они будут изложены в следующих разделах.

2.4.1. Регуляция 5-HT с помощью TpH1 и SERT влияет на воспаление

Модели на животных демонстрируют четкое влияние TpH1 на воспаление. Например, при DSS-индуцированном колите мыши TpH1^−/− (дефицитные по TpH1 – ред.) продуцируют более низкие уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6 и имеют меньшую инфильтрацию макрофагами по сравнению с мышами TpH1^+/+ [104]. Введение 5-HTP, предшественника 5-HT, приводит к увеличению числа EC-клеток и увеличению количества 5-HT, в то время как продукция провоспалительных цитокинов в толстой кишке также увеличивается [104]. Кроме того, TpH1^−/− мыши с DNBS-индуцированным колитом показали снижение тяжести заболевания [104]. В других экспериментах DCs от TpH1^−/− мышей с DSS-индуцированным колитом продуцировали гораздо меньшее количество IL-12p40, подтверждая возможную провоспалительную роль 5-HT на DCs [103]. Более того, делеция TpH1 у мышей уменьшала воздействие DCs на Т-клетки, что приводило к снижению продукции IL-17 и IFN-γ [103].

Мыши SERT^−/− демонстрируют значительно более низкие показатели состояния здоровья и выживаемости по сравнению с контрольными животными, страдающими колитом, вызванным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [114]. Когда колит у мышей был вызван с помощью IL-10^−/−, было показано, что заболевание ухудшалось в сочетании с делецией SERT, что сопровождалось повышением уровней мРНК IL-6 и TNF-α [115]. Известно, что экспрессия IL-10 усиливает выработку SERT через фосфатидилинозитол 3-киназный (PI3K) путь [116]. Таким образом, повышенная доступность 5-НТ, по-видимому, играет провоспалительную роль во время воспаления кишечника. В соответствии с этим недавнее исследование показало снижение экспрессии SLC6A4 (кодирующего SERT) в эпителии пациентов с активными БК и ЯК (язвенный колит) по сравнению со здоровыми контрольными группами. Инкубация полученных от пациента линий эпителиальных клеток толстой кишки с TNF-α также приводит к снижению экспрессии SERT [117].

2.4.2. Измененное содержание EC-клеток и 5-HT во время воспаления

Типы эндокринных клеток толстой кишки у пациентов с БК и ЯК продемонстрировали значительное увеличение количества 5-HT-иммунореактивных клеток в слизистой оболочке толстой кишки у этих пациентов [118]. Аналогичным образом, исследование продемонстрировало повышение числа EC-клеток у мышей с колитом, вызванным динитробензолсульфоновой кислотой (DNBS), регулируемым моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 (MCP1) [119]. У крыс, получавших DSS, также наблюдалось увеличение эпителиальных EC-клеток как в проксимальном, так и в дистальном отделе толстой кишки. Это увеличение сопровождалось увеличением содержания 5-НТ в слизистой и подслизистой тканях [73]. Последовательно было показано, что воспаление кишечника ответственно за параллельное двукратное увеличение как количества EC-клеток, так и содержания 5-HT, в то время как экспрессия SERT была снижена в слизистой оболочке воспаленных толстых кишок у морских свинок с TNBS-индуцированным колитом [74].

Напротив, уровни 5-НТ в воспаленной слизистой оболочке пациентов с БК и ЯК были значительно ниже, чем в контроле [120]. Авторы этого исследования пришли к выводу, что снижение содержания 5-НТ в воспаленных тканях может быть результатом снижения способности ЕС-клеток продуцировать 5-НТ или уменьшения количества этих клеток [120]. В соответствии с этим в другом исследовании было показано, что количество EC-клеток, а также содержание 5-HT значительно снижены в толстой кишке пациентов с тяжелым ЯК, а также по сравнению с группой пациентов с нетяжелым ЯК и здоровыми лицами [111]. Был сделан вывод о наличии положительной корреляции между содержанием 5-НТ в слизистой оболочке толстой кишки и количеством EC-клеток в образцах биопсии у пациентов с ЯК. Было показано, что экспрессия TpH1 и SERT снижена во всех образцах ЯК [111].

Другие исследования демонстрируют противоречивые результаты. Мыши с TNBS-индуцированным колитом демонстрировали более низкие уровни мРНК SERT и более низкую интенсивность иммунореактивности SERT в ткани слизистой оболочки по сравнению с контрольными животными [75]. Исследователи также наблюдали более высокое количество 5-HT, что было связано со снижением экспрессии SERT, в то время как количество EC-клеток оставалось прежним [75]. В моделях мышей, инфицированных Citrobacter rodentium, через десять дней после заражения наблюдалось снижение количества EC-клеток и снижение экспрессии SERT [76]. Однако наблюдалось общее увеличение продукции 5-HT на отдельную EC-клетку, что может быть связано либо с тем фактом, что EC-клетки продуцируют больше 5-HT во время инфекции C. rodentium, либо с уменьшением обратного захвата 5-HT, высвобождаемого слизистой оболочкой [76]. В соответствии с этим было показано, что экспрессия SERT значительно ниже в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ЯК, чем в заживающей слизистой оболочке [121]. Кроме того, у мышей с DSS-индуцированным колитом экспрессия SERT была снижена в воспаленной слизистой оболочке, что продолжалось в течение фазы заживления [121]. Тот же результат наблюдался после переноса CD4⁺ Т-клеток от мышей, моделирующих спонтанное воспаление желудочно-кишечного тракта (SAMP1/Yit), напоминающее болезнь Крона, мышам SCID, страдающим тяжелым комбинированным иммунодефицитом, поражающим как В-, так и Т-лимфоциты [121]. Однако также описаны контрастные наблюдения, показывающие повышенные уровни мРНК SERT в подвздошной кишке пациентов с ВЗК [122].

Хотя результаты, описанные выше, противоречат друг другу, ясно, что при ВЗК и в животных моделях ВЗК 5-HT-синтез, транспорт и передача сигналов часто нарушаются (таблица 5 и таблица 6).

Таблица 5. Изменения в кишечной 5-НТ-сигнализации на моделях ВЗК у животных и в материале, полученном от пациента.

5-HT: 5-гидрокситриптамин; БК: Болезнь Крона; DNBS: динитробензол-сульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромаффин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TpH1: гидроксилаза триптофана 1; ЯК: язвенный колит.

Таблица 6. Влияние 5-НТ-сигнализации на воспаление кишечника в моделях ВЗК у животных.

DSS: декстрансульфат натрия; HTR: 5-гидрокситриптаминовый рецептор; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TNF: фактор некроза опухоли.

2.4.3. Нейрональные эффекты 5-HT на моторику кишечника, кишечный нейрогенез и созревание, а также заживление ран

Помимо непосредственного воздействия на иммунные клетки, 5-НТ может также влиять на моторику кишечника и воспаление кишечника, воздействуя на нейронную систему в кишечнике в качестве нейротрансмиттера. Нейрональный 5-НТ может индуцировать моторику кишечника и участвует в нейрогенезе и дифференцировке кишечника, которые модулируются микробиотой [19,42,129]. Предполагается, что высвобождение 5-HT стимулирует HTR3, расположенный на блуждающих сенсорных волокнах, что приводит к высвобождению ацетилхолина, что впоследствии приводит к сокращению мышц [49]. Кроме того, активация HTR3 и инозитол 1,4,5-трифосфатного пути может вызвать высвобождение Ca²⁺, который вызывает сокращение миоцитов толстой кишки [49]. Нарушение регуляции метаболизма 5-НТ в кишечнике было описано у пациентов как с диареей, так и с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора (СРК) [130,131,132].

У пациентов с БК, находящихся в стадии ремиссии и испытывающих симптомы, подобные СРК, также наблюдается повышенный уровень TpH1 слизистой оболочки толстой кишки, что указывает на то, что нейрональный 5-HT может быть катализатором в возникновении симптомов [133]. Действительно, TpH1, по-видимому, играет определенную роль в моторике кишечника, поскольку было показано, что мыши TpH1^−/− (дефицитные по TpH1 – ред.) не проявляли перистальтических рефлексов и имели измененные фекальные гранулы [134]. Однако другое исследование, сравнивающее мышей TpH1^−/− и TpH2^−/−, показало, что время прохождения кишечника, транзит тонкой кишки и подвижность толстой кишки были снижены только у мышей TpH2^−/− [135].

Дальнейшее исследование показало, что TpH2^−/− мыши с DSS-индуцированным колитом имели повышенную тяжесть заболевания, характеризующуюся повышенной секрецией провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и, TNF-α, и высокими показателями смертности по сравнению с диким типом [136]. Таким образом, помимо влияния на моторику кишечника, нейрональный синтез 5-HT с помощью TpH2, по-видимому, играет противовоспалительную роль во время воспаления кишечника [136]. Тем не менее, неясно, было ли ухудшение течения заболевания вызвано изменением моторики кишечника или отсутствием нейропротекторного эффекта 5-НТ [136]. Было показано, что во время ВЗК увеличивается количество энтеральных нейронов и что это может быть связано с 5-НТ-опосредованной нейропротекцией и нейрогенезом посредством активации нейрональных рецепторов HTR4 [137].

Несколько исследований показали положительную роль передачи сигналов 5-НТ в заживлении слизистых оболочек. Используя мышей TpH1^−/− и TpH2^−/−, было показано, что нейрональный, но не слизистый 5-HT, как было обнаружено, способствует росту и пролиферации эпителиальных клеток, в частности, через HTR2A [138]. В соответствии с этим активация HTR4 увеличивала пролиферацию клеток в криптах кишечника и способствовала миграции клеток, одновременно снижая окислительный стресс и апоптоз в клетках Caco2 [127]. Аналогичные эффекты на пролиферацию клеток были описаны в клеточной линии кератиноцитов HaCaT, звездчатых клетках печени и гладкомышечных клетках легочной артерии [139,140,141]. Эти результаты свидетельствуют о том, что активация может усилить заболевание, характеризующееся повреждением слизистой оболочки, такое как ВЗК, за счет стимуляции пролиферации эпителиальных клеток и, следовательно, заживления слизистой оболочки. Тем не менее, следует отметить, что заживление слизистой оболочки является многогранным процессом, и пролиферация клеток является лишь одним аспектом.

2.5. Нацеливание на метаболизм 5-НТ и передачу сигналов при ВЗК

Поскольку роль 5-НТ в воспалении кишечника представляется вероятной, были предприняты попытки нацелить передачу сигналов 5-НТ для разработки терапевтических средств от ВЗК. В этом разделе будут описаны текущие усилия, направленные на улучшение ВЗК путем восстановления передачи сигналов 5-НТ посредством введения периферических ингибиторов TpH1 и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Далее будут описаны мероприятия, направленные на передачу сигналов 5-HT с помощью 5-HTR.

2.5.1. Ингибирование синтеза 5-НТ путем блокирования TpH1

Разница между мышами TpH1^−/− и TpH2−/− по степени тяжести колита из-за снижения уровней кишечного 5-HT и снижения нейронального 5-HT, соответственно, указывает на то, что 5-HT может иметь различные эффекты в зависимости от местоположения [104,136]. Это делает вмешательство в эти пути сложным. Стратегии лечения должны быть нацелены на местные эффекты, а не на глобальное подавление. Поскольку разработка лекарственных средств, которые специфически инактивируют кишечный TpH1, еще не достигнута, в настоящее время используются неспецифические ингибиторы TpH1, которые не могут влиять на экспрессию TpH2 в центральной и кишечной нервной системе (например, LP-920540, телотристат этипрат (LX1032; LX1606), парахлорилфенилаланин) [142]. Необходимо избегать нарушения экспрессии TpH2, так как это приведет к аномальному поведению и осложнениям в моторике желудочно-кишечного тракта и нейрогенезе [20,135].

Пероральное введение двух периферических ингибиторов TpH1, LP-920540 и телотристата этипрата, мышам с TNBS-индуцированным колитом привело к улучшению состояния заболевания и снижению экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов в кишечнике [143]. Более того, синтез 5-НТ в ENS, а также моторика желудочно-кишечного тракта не были затронуты [143]. Аналогичные результаты наблюдались для этипрата телотристата при введении мышам, получавшим DSS-индуцированный колит или инфицированным Trichuris muris, тяжесть заболевания была отсрочена, и наблюдалось меньшее гистологическое повреждение, снижение активности миелопероксидазы и снижение продукции провоспалительных цитокинов. Введение другого ингибитора TpH1, парахлорилфенилаланина, мышам, получавшим DSS, показало снижение тяжести заболевания и более низкие макроскопические и гистологические показатели по сравнению с дикими типами [104]. Это улучшение здоровья у мышей сопровождалось уменьшением инфильтрации макрофагов, секреции провоспалительных цитокинов и снижением сывороточного уровня миелопероксидазы, а также С-реактивного белка [104].

2.5.2. СИОЗС

СИОЗС - это тип антидепрессанта, который действует, блокируя транспортер SERT и увеличивая доступность 5-HT в синаптическом пространстве [144]. Хотя СИОЗС обычно назначают для лечения депрессии и тревоги, они также обладают противовоспалительными свойствами и влияют на состав микробиоты кишечника [145]. Например, флуоксетин обеспечивает более высокую экспрессию факторов споруляции и мембранных транспортеров у Turicibacter sanguinis, ингибируя подавляющую функцию этих процессов с помощью 5-HT, тем самым уменьшая колонизацию в кишечнике [71].

Хотя экспрессия SERT снижается при ВЗК [111] и наблюдение, что SERT^−/− грызуны страдают от более тяжелого химически индуцированного колита, введение СИОЗС на животных моделях, по-видимому, играет защитную роль при воспалении кишечника. Более конкретно, было доказано, что два соединения, такие как флуоксетин и флувоксамин, оказывают противовоспалительное действие на моделях ВЗК на животных. Предварительная обработка мышей флуоксетином перед индуцированием колита с помощью DSS уменьшает тяжесть заболевания, как было показано по длине толстой кишки и уменьшению гистологических повреждений, сопровождающихся подавлением пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника и уменьшением набора нейтрофилов [146]. Флуоксетин также не влиял на высвобождение 5-НТ из ЕС-клеток. Однако следует отметить, что в этом исследовании были введены более высокие концентрации препарата, чем обычная дозировка, назначаемая пациентам. В другом исследовании флуоксетин также улучшил заболевание IL-10^−/− мышей и снижал секрецию TNF-α и IL-12p40 [147]. Флувоксамин улучшал воспаление кишечника у мышей с колитом, вызванным уксусной кислотой, путем ингибирования пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника [148].

Трудно оценить эффективность СИОЗС у пациентов с ВЗК из-за отсутствия рандомизированных исследований [145]. Интересно, что два исследования «случай-контроль» показали, что введение СИОЗС может увеличить риск развития микроскопического колита [149,150].

2.5.3. Нацеливание на HTR-сигнализацию

Из-за широкого распространения HTRs в кишечнике и иммунных клетках и большого влияния, которое они оказывают на начало воспаления кишечника, многие попытки были сосредоточены на модуляции этих рецепторов в попытке уменьшить воспаление.

Блокада HTR1A с помощью антагониста WAY100135 ухудшила TNBS-индуцированный колит у мышей и нарушила системное рекрутирование нейтрофилов, в то время как агонист HTR1A 8-OH-DPAT улучшил состояние болезни, что, как предполагается, достигается за счет уменьшения количества 5-HT за счет активации HTR1A на ЕС-клетках, что указывает на петлю отрицательной обратной связи [97]. И наоборот, блокирование HTR2A кетансерином у мышей, индуцированных TNSB, снижало экспрессию провоспалительных цитокинов, рекрутирование нейтрофилов и апоптоз толстой кишки и, таким образом, улучшало здоровье животных [97]. Однако стимуляция HTR2A с помощью агониста (R)-DOI у мышей, которые характеризовались воспалением, вызванным TNF-α, показала противовоспалительные реакции в тонкой кишке и в дуге аорты [123]. В частности, были повышены гены, коррелирующие с экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, а также хемокинов и белков клеточной адгезии, таких как Vcam-1 [123].

Исследования HTR3 продемонстрировали, что антагонисты трописетрон и гранисетрон оказывают положительное влияние на улучшение состояния здоровья крыс с колитом, индуцированным уксусной кислотой [124, 125]. Трописетрон уменьшал повреждение толстой кишки, которое наблюдалось как макроскопически, так и микроскопически. Трописетрон также снижает инфильтрацию нейтрофилов и продукцию воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1b и IL-6 [124]. Аналогичные результаты наблюдались при использовании гранисетрона [125]. Другой антагонист HTR3, ондансетрон, ограничивал диарею при колите, вызванном кротоновым маслом, на мышиных моделях [126].

У мышей, с DSS- или TNBS-индуцированным колитом, получавших агонист HTR4 тегасерод с помощью клизмы, наблюдалось улучшение тяжести заболевания по сравнению с мышами дикого типа с ингибированным HTR4 или HTR4^−/− мышами, что было связано с усилением пролиферации и миграции эпителиальных клеток толстой кишки и снижением апоптоза, вызванного окислительным стрессом [127]. Также было обнаружено, что моторика кишечника повышена в воспаленных толстых кишках мышей и морских свинок. Напротив, все эти эффекты сочетались с ректальным введением антагониста HTR4 GR113808, который вызывал колит у невоспаленных толстых кишок мышей дикого типа [127].

В случае HTR7 данные двух исследований показывают разные результаты. В одном исследовании HTR7 был заблокирован у мышей с DSS-индуцированным колитом антагонистом SB-269970. Это оказало положительное влияние на здоровье мышей, так как гистологические повреждения были ограничены, а уровни провоспалительных цитокинов были снижены по сравнению с контрольными мышами [128]. В соответствии с этим также было отмечено, что тяжесть колита была снижена у мышей HTR7^−/− в моделях DSS- и DNBS-индуцированного колита [128]. Напротив, в другом исследовании было замечено, что блокада HTR7 при DSS-индуцированном колите или у мышей IL-10^−/−  антагонистом SB-269970 приводит к усилению воспаления [112]. Тот же результат наблюдался у HTR7^−/− мышей после DSS-индуцированного колита, при котором повышалась регуляция IL-1β. И наоборот, стимуляция HTR7 с помощью агониста 5-карбоксамидотриптамина малеата оказывала противовоспалительное действие [112]. Авторы утверждают, что расхождения между двумя исследованиями обусловлены различным дизайном эксперимента и, в частности, различиями в введении лекарственных средств (перорально по сравнению с внутрибрюшинной инъекцией), концентрациями лекарственных средств и условиями проживания (обычные условия по сравнению со специфическим жильем без патогенов) [112]. В таблице 6 описано общее влияние HTR-модуляции на воспаление кишечника на моделях ВЗК у животных.

 3. Обсуждение

В этом обзоре описывается взаимодействие между метаболизмом 5-НТ микроорганизмов и хозяина, влияющее на иммунные реакции, моторику кишечника и заживление ран. Обзор этих взаимодействий представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Обзор действия 5-НТ в кишечнике. 5-HT вырабатывается микробами и EC-клетками. Впоследствии активируются иммунные клетки, и активизируются такие процессы, как химиоаттракция и заживление ран, - кроме того, увеличивается выработка слизи эпителиальными бокаловидными клетками. 5-HT: 5-гидрокситриптамин; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки.

Микробиота кишечника конкурирует с хозяином за доступный триптофан, а продукты метаболизма триптофана хозяина и микробов активируют иммунные реакции, которые способствуют гомеостазу кишечника. Микробы способствуют синтезу 5-HT либо путем прямого производства 5-HT, как было показано, по крайней мере, in vitro, либо путем секреции метаболитов, таких как SCFAs и вторичные желчные кислоты, которые могут стимулировать EC-клетки к выработке 5-HT [40]. Это говорит о том, что кишечные микробы могут снизить доступность триптофана в организме хозяина, но повысить доступность 5-HT. 5-HT, полученный от хозяина, может влиять на состав микробиоты кишечника, способствуя колонизации определенных видов против других, а 5-HT может усугублять воспаление кишечника за счет подавления полезных микробов, которые прямо и косвенно усиливают гомеостаз кишечника через ингибирование антимикробных пептидов. Однако другие исследования показывают, что 5-HT, полученный от хозяина, вызывает колонизацию микробными продуцентами SCFA, которые в целом связаны со здоровьем. Таким образом, хотя 5-HT хозяина, вероятно, влияет на микробный состав в желудочно-кишечном тракте, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы оценить, являются ли эти эффекты полезными или вредными.

5-HT, вероятно, играет важную роль в воспалении кишечника, либо взаимодействуя с местными иммунными клетками через определенные HTRs, либо стимулируя иммунные ответы при высвобождении из активированных тромбоцитов. В целом, 5-HT заставляет иммунные клетки кишечника активировать как провоспалительные, так и противовоспалительные пути, в зависимости от подтипа рецептора, экспрессируемого на иммунных клетках.

Согласно исследованиям по передаче сигналов 5-НТ при ВЗК, количество ЕС-клеток может быть либо повышено, либо понижено как на животных, так и на человеческих моделях. Содержание 5-HT, по-видимому, увеличивается в моделях ВЗК у животных и уменьшается в моделях ВЗК у людей или пациентов. Эти различия могут быть объяснены различными моделями колита, которые используются в экспериментах. Тяжесть и локализация заболевания также могут играть роль в этих изменениях, поскольку сильно воспаленные ткани характеризуются меньшим количеством EC-клеток и более низкими уровнями 5-HT, чем в менее тяжелых случаях. Экспрессия SERT снижена в подавляющем большинстве исследованных моделей, что означает, что в энтероцитах разлагается меньше 5-НТ, а уровни 5-НТ повышаются. Дополнительные доказательства того, что 5-HT может играть провоспалительную роль, получены из наблюдения, что животные TpH1^−/− и SERT^−/− демонстрируют снижение воспаления в различных моделях ВЗК. С другой стороны, нейрональный 5-НТ, по-видимому, играет более противовоспалительную роль, возможно, благодаря его влиянию на моторику кишечника, о чем свидетельствует повышенная выраженность воспаления в моделях TpH2^−/− животных.

Селективные периферические ингибиторы TpH1, по-видимому, являются перспективными соединениями для лечения ВЗК, поскольку исследования показывают, что их введение на моделях ВЗК у животных улучшало воспаление кишечника. Они также, вероятно, будут безопасны, поскольку не получают доступа к центральным и кишечным серотонинергическим нейронам и, следовательно, не влияют на поведение, моторику кишечника и нейропротекцию. СИОЗС, такие как флуоксетин и флувоксамин, по-видимому, обладают противовоспалительными свойствами в моделях ВЗК у животных. Однако их влияние на пациентов с ВЗК все еще остается сомнительным, и необходимо провести более масштабные исследования, основанные на измерениях противовоспалительных маркеров и гистологии. Более того, есть указания на то, что СИОЗС могут влиять на микробиоту кишечника, поскольку изменения в содержании наблюдались при лечении СИОЗС на животных моделях депрессии [71,151,152]. В будущем необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, в какой степени эти последствия могут быть опасными или полезными для принимающей стороны. Интерпретация результатов более сложна для агонистов или антагонистов HTR, протестированных на животных моделях, и это, вероятно, связано с большим разнообразием HTRs и различиями в дизайне эксперимента. Тем не менее, из собранных данных можно предположить, что стимуляция HTR1A и HTR4 оказывает противовоспалительное действие, в то время как активация HTR3 усиливает воспаление кишечника. Влияние HTR2A и HTR7 на воспаление кишечника все еще остается спорным.

Следует отметить, что в этом обзоре описывается роль передачи сигналов 5-НТ в кишечнике с акцентом на ВЗК. Функциональные желудочно-кишечные расстройства, такие как СРК, в настоящее время определяются как «Нарушения взаимодействия кишечника и мозга» [153]. Это определение указывает на сложную этиологию [154] этих расстройств, в которых задействованы как местные процессы кишечника, так и центральной нервной системы. Поэтому для обсуждения важности передачи сигналов 5-НТ при СРК и использования препаратов, которые препятствуют передаче сигналов 5-НТ при лечении СРК, мы ссылаемся на некоторые отличные недавние обзоры [155,156,157].

4. Выводы

Этот обзор показывает важность 5-НТ в кишечнике, но также представляет нам сложную картину. Микробные, эпителиальные и иммунные компоненты кишечника реагируют на 5-НТ-сигнализацию, но также используют 5-НТ в сигнальных путях, которые влияют на гомеостаз кишечника. Дальнейшее изучение сложной кишечной сигнальной сети 5-HT может привести к новым выводам, которые могут принести пользу пациентам, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника.

К разделу: Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника

Литература

1. Coates, M.D.; Tekin, I.; Vrana, K.E.; Mawe, G.M. Review article: The many potential roles of intestinal serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) signalling in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. 2017, 46, 569–580. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Shajib, M.S.; Baranov, A.; Khan, W.I. Diverse Effects of Gut-Derived Serotonin in Intestinal Inflammation. ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 920–931. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Terry, N.; Margolis, K.G. Serotonergic mechanisms regulating the GI tract: Experimental evidence and therapeutic relevance. Handb. Exp. Pharmacol. 2017, 239, 319–342. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Banskota, S.; Ghia, J.E.; Khan, W.I. Serotonin in the gut: Blessing or a curse. Biochimie 2019, 161, 56–64. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Mittal, R.; Debs, L.H.; Patel, A.P.; Nguyen, D.; Patel, K.; O’Connor, G.; Grati, M.; Mittal, J.; Yan, D.; Eshraghi, A.A.; et al. Neurotransmitters: The Critical Modulators Regulating Gut–Brain Axis. J. Cell. Physiol. 2017, 232, 2359–2372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Wan, M.; Ding, L.; Wang, D.; Han, J.; Gao, P. Serotonin: A Potent Immune Cell Modulator in Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 2020, 11, 186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Crane, J.D.; Palanivel, R.; Mottillo, E.P.; Bujak, A.L.; Wang, H.; Ford, R.J.; Collins, A.; Blümer, R.M.; Fullerton, M.D.; Yabut, J.M.; et al. Inhibiting peripheral serotonin synthesis reduces obesity and metabolic dysfunction by promoting brown adipose tissue thermogenesis. Nat. Med. 2015, 21, 166–172. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Kim, H.; Toyofuku, Y.; Lynn, F.C.; Chak, E.; Uchida, T.; Mizukami, H.; Fujitani, Y.; Kawamori, R.; Miyatsuka, T.; Kosaka, Y.; et al. Serotonin regulates pancreatic beta cell mass during pregnancy. Nat. Med. 2010, 16, 804–808. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Lavoie, B.; Lian, J.B.; Mawe, G.M. Regulation of Bone Metabolism by Serotonin. In Understanding the Gut-Bone Signaling Axis; Advances in Experimental Medicine and Biology; Springer: Cham, Switzerland, 2017; Volume 1033, pp. 35–46. [Google Scholar]
10. De las Casas-Engel, M.; Domínguez-Soto, A.; Sierra-Filardi, E.; Bragado, R.; Nieto, C.; Puig-Kroger, A.; Samaniego, R.; Loza, M.; Corcuera, M.T.; Gómez-Aguado, F.; et al. Serotonin Skews Human Macrophage Polarization through HTR 2B and HTR 7. J. Immunol. 2013, 190, 2301–2310. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Mössner, R.; Lesch, K.P. Role of serotonin in the immune system and in neuroimmune interactions. Brain Behav. Immun. 1998, 12, 249–271. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Kushnir-Sukhov, N.M.; Brown, J.M.; Wu, Y.; Kirshenbaum, A.; Metcalfe, D.D. Human mast cells are capable of serotonin synthesis and release. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119, 498–499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Finocchiaro, L.M.E.; Arzt, E.S.; Fernández-Castelo, S.; Criscuolo, M.; Finkielman, S.; Nahmod, V.E. Serotonin and Melatonin Synthesis in Peripheral Blood Mononuclear Cells: Stimulation by Interferon-7 as Part of an Immunomodulatory Pathway. J. Interferon Res. 1988, 8, 705–716. [Google Scholar] [CrossRef]
14. O’Connell, P.J.; Wang, X.; Leon-Ponte, M.; Griffiths, C.; Pingle, S.C.; Ahern, G.P. A novel form of immune signaling revealed by transmission of the inflammatory mediator serotonin between dendritic cells and T cells. Blood 2006, 107, 1010–1017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Meredith, E.J.; Holder, M.J.; Chamba, A.; Challa, A.; Lee, A.D.; Bunce, C.M.; Drayson, M.T.; Pilkington, G.; Blakely, R.D.; Dyer, M.J.S.; et al. The serotonin transporter (SLC6A4) is present in B-cell clones of diverse malignant origin: Probing a potential antitumor target for psychotropics. FASEB J. 2005, 19, 1187–1189. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Faraj, B.A.; Olkowski, Z.L.; Jackson, R.T. Expression of a high-affinity serotonin transporter in human lymphocytes. Int. J. Immunopharmacol. 1994, 16, 561–567. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Khan, W.I.; Ghia, J.E. Gut hormones: Emerging role in immune activation and inflammation. Clin. Exp. Immunol. 2010, 161, 19–27. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Yabut, J.M.; Crane, J.D.; Green, A.E.; Keating, D.J.; Khan, W.I.; Steinberg, G.R. Emerging Roles for Serotonin in Regulating Metabolism: New Implications for an Ancient Molecule. Endocr. Rev. 2019, 40, 1092–1107. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Gershon, M.D.; Tack, J. The Serotonin Signaling System: From Basic Understanding to Drug Development for Functional GI Disorders. Gastroenterology 2007, 132, 397–414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Savelieva, K.V.; Zhao, S.; Pogorelov, V.M.; Rajan, I.; Yang, Q.; Cullinan, E.; Lanthorn, T.H. Genetic disruption of both tryptophan hydroxylase genes dramatically reduces serotonin and affects behavior in models sensitive to antidepressants. PLoS ONE 2008, 3, e3301. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Mercado, C.P.; Kilic, F. Molecular mechanisms of sert in platelets: Regulation of plasma serotonin levels. Mol. Interv. 2010, 10, 231–241. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Morrissey, J.J.; Walker, M.N.; Lovenberg, W. The Absence of Tryptophan Hydroxylase Activity in Blood Platelets. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1977, 154, 496–499. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Martel, F.; Monteiro, R.; Lemos, C. Uptake of serotonin at the apical and basolateral membranes of human intestinal epithelial (Caco-2) cells occurs through the neuronal serotonin transporter (SERT). J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 355–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Chattopadhyay, A.; Rukmini, R.; Mukherjee, S. Photophysics of a neurotransmitter: Ionization and spectroscopic properties of serotonin. Biophys. J. 1996, 71, 1952–1960. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Bertrand, P.P.; Bertrand, R.L. Serotonin release and uptake in the gastrointestinal tract. Auton. Neurosci. Basic Clin. 2010, 153, 47–57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Schäfermeyer, A.; Gratzl, M.; Rad, R.; Dossumbekova, A.; Sachs, G.; Prinz, C. Isolation and receptor profiling of ileal enterochromaffin cells. Acta Physiol. Scand. 2004, 182, 53–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Billett, E.E. Monoamine Oxidase (MAO) in Human Peripheral Tissues. Neurotoxicology 2004, 25, 139–148. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Keszthelyi, D.; Troost, F.J.; Masclee, A.A.M. Understanding the role of tryptophan and serotonin metabolism in gastrointestinal function. Neurogastroenterol. Motil. 2009, 21, 1239–1249. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Margolis, K.G.; Pothoulakis, C. Serotonin Has a Critical Role in the Pathogenesis of Experimental Colitis. Gastroenterology 2009, 137, 1562–1566. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Sandler, M.; Reveley, M.A.; Glover, V. Human platelet monoamine oxidase activity in health and disease: A review. J. Clin. Pathol. 1981, 34, 292–302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Holmsen, H. Physiological functions of platelets. Ann. Med. 1989, 21, 23–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Gao, J.; Xu, K.; Liu, H.; Liu, G.; Bai, M.; Peng, C.; Li, T.; Yin, Y. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Yokoyama, M.T.; Carlson, J.R. Microbial metabolites of tryptophan in the intestinal tract with special reference to skatole. Am. J. Clin. Nutr. 1979, 32, 173–178. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Lamas, B.; Natividad, J.M.; Sokol, H. Aryl hydrocarbon receptor and intestinal immunity review-article. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1024–1038. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Richard, D.M.; Dawes, M.A.; Mathias, C.W.; Acheson, A.; Hill-Kapturczak, N.; Dougherty, D.M. L-tryptophan: Basic metabolic functions, behavioral research and therapeutic indications. Int. J. Tryptophan Res. 2009, 2, 45–60. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Bender, D.A. Biochemistry of tryptophan in health and disease. Mol. Asp. Med. 1983, 6, 101–197. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Sjögren, K.; Engdahl, C.; Henning, P.; Lerner, U.H.; Tremaroli, V.; Lagerquist, M.K.; Bäckhed, F.; Ohlsson, C. The gut microbiota regulates bone mass in mice. J. Bone Miner. Res. 2012, 27, 1357–1367. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Reigstad, C.S.; Salmonson, C.E.; Rainey, J.F.; Szurszewski, J.H.; Linden, D.R.; Sonnenburg, J.L.; Farrugia, G.; Kashyap, P.C. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015, 29, 1395–1403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Essien, B.E.; Grasberger, H.; Romain, R.D.; Law, D.J.; Veniaminova, N.A.; Saqui-Salces, M.; El-Zaatari, M.; Tessier, A.; Hayes, M.M.; Yang, A.C.; et al. ZBP-89 regulates expression of tryptophan hydroxylase i and mucosal defense against salmonella typhimurium in mice. Gastroenterology 2013, 144, 1466–1477. [Google Scholar] [CrossRef]
42. De Vadder, F.; Grasset, E.; Holm, L.M.; Karsenty, G.; Macpherson, A.J.; Olofsson, L.E.; Bäckhed, F. Gut microbiota regulates maturation of the adult enteric nervous system via enteric serotonin networks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, 6458–6463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Hoban, A.E.; Moloney, R.D.; Golubeva, A.V.; McVey Neufeld, K.A.; O’Sullivan, O.; Patterson, E.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Clarke, G.; Cryan, J.F. Behavioural and neurochemical consequences of chronic gut microbiota depletion during adulthood in the rat. Neuroscience 2016, 339, 463–477. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Desbonnet, L.; Clarke, G.; Traplin, A.; O’Sullivan, O.; Crispie, F.; Moloney, R.D.; Cotter, P.D.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: Implications for brain and behaviour. Brain Behav. Immun. 2015, 48, 165–173. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Khan, I.; Ullah, N.; Zha, L.; Bai, Y.; Khan, A.; Zhao, T.; Che, T.; Zhang, C. Alteration of gut microbiota in inflammatory bowel disease (IBD): Cause or consequence? IBD treatment targeting the gut microbiome. Pathogens 2019, 8, 126. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Williams, B.B.; Van Benschoten, A.H.; Cimermancic, P.; Donia, M.S.; Zimmermann, M.; Taketani, M.; Ishihara, A.; Kashyap, P.C.; Fraser, J.S.; Fischbach, M.A. Discovery and characterization of gut microbiota decarboxylases that can produce the neurotransmitter tryptamine. Cell Host Microbe 2014, 16, 495–503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Kałużna-Czaplińska, J.; Gątarek, P.; Chirumbolo, S.; Chartrand, M.S.; Bjørklund, G. How important is tryptophan in human health? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 72–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Agus, A.; Planchais, J.; Sokol, H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 716–724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Fukumoto, S.; Tatewaki, M.; Yamada, T.; Fujimiya, M.; Mantyh, C.; Voss, M.; Eubanks, S.; Harris, M.; Pappas, T.N.; Takahashi, T. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 284, R1269–R1276. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Hsu, S.-C.; Johansson, K.R.; Donahue, M.J. The bacterial flora of the intestine of Ascaris suum and 5-hydroxytryptamine production. J. Parasitol. 1986, 72, 545–549. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Özoǧul, F.; Kuley, E.; Özoǧul, Y.; Özoǧul, I. The function of lactic acid bacteria on biogenic amines production by food-borne pathogens in arginine decarboxylase broth. Food Sci. Technol. Res. 2012, 18, 795–804. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Shishov, V.A.; Kirovskaya, T.A.; Kudrin, V.S.; Oleskin, A.V. Amine neuromediators, their precursors, and oxidation products in the culture of Escherichia coli k-12. Appl. Biochem. Microbiol. 2009, 45, 494–497. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Özoğul, F. Production of biogenic amines by Morganella morganii, Klebsíella pneumoniae and Hafnia alvei using a rapid HPLC method. Eur. Food Res. Technol. 2004, 219, 465–469. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Actis, G.C.; Pellicano, R.; Fagoonee, S.; Ribaldone, D.G. Clinical Medicine History of Inflammatory Bowel Diseases. J. Clin. Med. 2019, 8, 1970. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Lakhan, S.E.; Kirchgessner, A. Neuroinflammation in inflammatory bowel disease. J. Neuroinflamm. 2010, 7, 37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Schirmer, M.; Garner, A.; Vlamakis, H.; Xavier, R.J. Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 497–511. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Alam, M.T.; Amos, G.C.A.; Murphy, A.R.J.; Murch, S.; Wellington, E.M.H.; Arasaradnam, R.P. Microbial imbalance in inflammatory bowel disease patients at different taxonomic levels. Gut Pathog. 2020, 12, 1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Waclawiková, B.; El Aidy, S. Role of microbiota and tryptophan metabolites in the remote effect of intestinal inflammation on brain and depression. Pharmaceuticals 2018, 11, 63. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Bienenstock, J.; Dinan, T.G. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J. Psychiatr. Res. 2008, 43, 164–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Alemi, F.; Poole, D.P.; Chiu, J.; Schoonjans, K.; Cattaruzza, F.; Grider, J.R.; Bunnett, N.W.; Corvera, C.U. The receptor TGR5 mediates the prokinetic actions of intestinal bile acids and is required for normal defecation in mice. Gastroenterology 2013, 144, 145–154. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Kwon, Y.H.; Wang, H.; Denou, E.; Ghia, J.E.; Rossi, L.; Fontes, M.E.; Bernier, S.P.; Shajib, M.S.; Banskota, S.; Collins, S.M.; et al. Modulation of Gut Microbiota Composition by Serotonin Signaling Influences Intestinal Immune Response and Susceptibility to Colitis. CMGH 2019, 7, 709–728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Takaki, M.; Mawe, G.M.; Barasch, J.M.; Gershon, M.D.; Gershon, M.D. Physiological responses of guinea-pig myenteric neurons secondary to the release of endogenous serotonin by tryptamine. Neuroscience 1985, 16, 223–240. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Hata, T.; Asano, Y.; Yoshihara, K.; Kimura-Todani, T.; Miyata, N.; Zhang, X.T.; Takakura, S.; Aiba, Y.; Koga, Y.; Sudo, N. Regulation of gut luminal serotonin by commensal microbiota in mice. PLoS ONE 2017, 12, e0180745. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Esmaili, A.; Nazir, S.F.; Borthakur, A.; Yu, D.; Turner, J.R.; Saksena, S.; Singla, A.; Hecht, G.A.; Alrefai, W.A.; Gill, R.K. Enteropathogenic Escherichia coli Infection Inhibits Intestinal Serotonin Transporter Function and Expression. Gastroenterology 2009, 137, 2074–2083. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Oleskin, A.V.; Kirovskaya, T.A.; Botvinko, I.V.; Lysak, L.V. Effects of serotonin (5-hydroxytryptamine) on the growth and differentiation of microorganisms. Microbiology 1998, 67, 251–257. [Google Scholar]
67. Derrien, M.; Belzer, C.; de Vos, W.M. Akkermansia muciniphila and its role in regulating host functions. Microb. Pathog. 2017, 106, 171–181. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Peyrin-Biroulet, L.; Beisner, J.; Wang, G.; Nuding, S.; Oommen, S.T.; Kelly, D.; Parmentier-Decrucq, E.; Dessein, R.; Merour, E.; Chavatte, P.; et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation is required for maintenance of innate antimicrobial immunity in the colon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 8772–8777. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Are, A.; Aronsson, L.; Wang, S.; Greicius, G.; Yuan, K.L.; Gustafsson, J.Å.; Pettersson, S.; Arulampalam, V. Enterococcus faecalis from newborn babies regulate endogenous PPARγ activity and IL-10 levels in colonic epithelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 1943–1948. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Kelly, D.; Campbell, J.I.; King, T.P.; Grant, G.; Jansson, E.A.; Coutts, A.G.P.; Pettersson, S.; Conway, S. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shutting of PPAR-γ and ReIA. Nat. Immunol. 2004, 5, 104–112. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Fung, T.C.; Vuong, H.E.; Luna, C.D.G.; Pronovost, G.N.; Aleksandrova, A.A.; Riley, N.G.; Vavilina, A.; McGinn, J.; Rendon, T.; Forrest, L.R.; et al. Intestinal serotonin and fluoxetine exposure modulate bacterial colonization in the gut. Nat. Microbiol. 2019, 4, 2064–2073. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Singhal, M.; Turturice, B.A.; Manzella, C.R.; Ranjan, R.; Metwally, A.A.; Theorell, J.; Huang, Y.; Alrefai, W.A.; Dudeja, P.K.; Finn, P.W.; et al. Serotonin Transporter Deficiency is Associated with Dysbiosis and Changes in Metabolic Function of the Mouse Intestinal Microbiome. Sci. Rep. 2019, 9, 2138. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Oshima, S.I.; Fujimura, M.; Fujimiya, M. Changes in number of serotonin-containing cells and serotonin levels in the intestinal mucosa of rats with colitis induced by dextran sodium sulfate. Histochem. Cell Biol. 1999, 112, 257–263. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Linden, D.R.; Chen, J.X.; Gershon, M.D.; Sharkey, K.A.; Mawe, G.M. Serotonin availability is increased in mucosa of guinea pigs with TNBS-induced colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003, 285, G207–G216. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Linden, D.R.; Foley, K.F.; McQuoid, C.; Simpson, J.; Sharkey, K.A.; Mawe, G.M. Serotonin transporter function and expression are reduced in mice with TNBS-induced colitis. Neurogastroenterol. Motil. 2005, 17, 565–574. [Google Scholar] [CrossRef]
76. O’Hara, J.R.; Skinn, A.C.; MacNaughton, W.K.; Sherman, P.M.; Sharkey, K.A. Consequences of Citrobacter rodentium infection on enteroendocrine cells and the enteric nervous system in the mouse colon. Cell. Microbiol. 2006, 8, 646–660. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Menon, R.; Ramanan, V.; Korolev, K.S. Interactions between species introduce spurious associations in microbiome studies. PLoS Comput. Biol. 2018, 14, e1005939. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Kerage, D.; Sloan, E.K.; Mattarollo, S.R.; McCombe, P.A. Interaction of neurotransmitters and neurochemicals with lymphocytes. J. Neuroimmunol. 2019, 332, 99–111. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Barnes, N.M.; Neumaier, J.F. Neuronal 5-HT Receptors and SERT. Tocris Biosci. Sci. Rev. Ser. 2011, 34, 1–15. [Google Scholar]
80. Pauwels, P.J. 5-HT receptors and their ligands. Neuropharmacology 2003, 1083, 38–50. [Google Scholar]
81. Derkach, V.; Surprenant, A.; North, R.A. 5-HT3 receptors are membrane ion channels. Nature 1989, 339, 706–709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Baganz, N.L.; Blakely, R.D. A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin. ACS Chem. Neurosci. 2013, 4, 48–63. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Idzko, M.; Panther, E.; Stratz, C.; Müller, T.; Bayer, H.; Zissel, G.; Dürk, T.; Sorichter, S.; Di Virgilio, F.; Geissler, M.; et al. The Serotoninergic Receptors of Human Dendritic Cells: Identification and Coupling to Cytokine Release. J. Immunol. 2004, 172, 6011–6019. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Kang, B.N.; Ha, S.G.; Bahaie, N.S.; Hosseinkhani, M.R.; Ge, X.N.; Blumenthal, M.N.; Rao, S.P.; Sriramarao, P. Regulation of Serotonin-Induced Trafficking and Migration of Eosinophils. PLoS ONE 2013, 8, e54840. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Kushnir-Sukhov, N.M.; Gilfillan, A.M.; Coleman, J.W.; Brown, J.M.; Bruening, S.; Toth, M.; Metcalfe, D.D. 5-Hydroxytryptamine Induces Mast Cell Adhesion and Migration. J. Immunol. 2006, 177, 6422–6432. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Freire-Garabal, M.; Núñez, M.J.; Balboa, J.; López-Delgado, P.; Gallego, R.; García-Caballero, T.; Fernández-Roel, M.D.; Brenlla, J.; Rey-Méndez, M. Serotonin upregulates the activity of phagocytosis through 5-HT 1A receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 139, 457–463. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Mikulski, Z.; Zasłona, Z.; Cakarova, L.; Hartmann, P.; Wilhelm, J.; Tecott, L.H.; Lohmeyer, J.; Kummer, W. Serotonin activates murine alveolar macrophages through 5-HT2C receptors. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2010, 299, L272–L280. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Dürk, T.; Panther, E.; Müller, T.; Sorichter, S.; Ferrari, D.; Pizzirani, C.; Di Virgilio, F.; Myrtek, D.; Norgauer, J.; Idzko, M. 5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS-primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes. Int. Immunol. 2005, 17, 599–606. [Google Scholar] [CrossRef]
89. León-Ponte, M.; Ahern, G.P.; O’Connell, P.J. Serotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HT7 receptor. Blood 2007, 109, 3139–3146. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Yin, J.; Albert, R.H.; Tretiakova, A.P.; Jameson, B.A. 5-HT1B receptors play a prominent role in the proliferation of T-lymphocytes. J. Neuroimmunol. 2006, 181, 68–81. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Inoue, M.; Okazaki, T.; Kitazono, T.; Mizushima, M.; Omata, M.; Ozaki, S. Regulation of antigen-specific CTL and Th1 cell activation through 5-Hydroxytryptamine 2A receptor. Int. Immunopharmacol. 2011, 11, 67–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Aune, T.M.; McGrath, K.M.; Sarr, T.; Bombara, M.P.; Kelley, K.A. Expression of 5HT1a receptors on activated human T cells. Regulation of cyclic AMP levels and T cell proliferation by 5-hydroxytryptamine. J. Immunol. 1993, 151, 1175–1183. [Google Scholar]
93. Schoenichen, C.; Bode, C.; Duerschmied, D. Role of platelet serotonin in innate immune cell recruitment. Front. Biosci. Landmark 2019, 24, 514–526. [Google Scholar]
94. Fiorica-Howells, E.; Hen, R.; Gingrich, J.; Li, Z.; Gershon, M.D. 5-HT(2A) receptors: Location and functional analysis in intestines of wild-type and 5-HT(2A) knockout mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002, 282, G877–G893. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Hoffman, J.M.; Tyler, K.; MacEachern, S.J.; Balemba, O.B.; Johnson, A.C.; Brooks, E.M.; Zhao, H.; Swain, G.M.; Moses, P.L.; Galligan, J.J.; et al. Activation of colonic mucosal 5-HT4 receptors accelerates propulsive motility and inhibits visceral hypersensitivity. Gastroenterology 2012, 142, 844–854. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Engevik, M.A.; Chang-Graham, A.; Hyser, J.M.; Versalovic, J. Serotonin promotes epithelial restitution through goblet cell mediated secretion of Muc2 and TFF3. FASEB J. 2019, 33, 869-1. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Rapalli, A.; Bertoni, S.; Arcaro, V.; Saccani, F.; Grandi, A.; Vivo, V.; Cantoni, A.M.; Barocelli, E. Dual role of endogenous serotonin in 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis. Front. Pharmacol. 2016, 7, 68. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Walther, D.J.; Peter, J.U.; Winter, S.; Höltje, M.; Paulmann, N.; Grohmann, M.; Vowinckel, J.; Alamo-Bethencourt, V.; Wilhelm, C.S.; Ahnert-Hilger, G.; et al. Serotonylation of Small GTPases Is a Signal Transduction Pathway that Triggers Platelet α-Granule Release. Cell 2003, 115, 851–862. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Schneider, E.; MacHavoine, F.; Bricard-Rignault, R.; Levasseur, M.; Petit-Bertron, A.F.; Gautron, S.; Ribeil, J.A.; Launay, J.M.; Mecheri, S.; Côté, F.; et al. Downregulation of basophil-derived IL-4 and in vivo TH2 IgE responses by serotonin and other organic cation transporter 3 ligands. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 128, 864–871. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Iken, K.; Chheng, S.; Fargin, A.; Goulet, A.C.; Kouassi, E. Serotonin upregulates mitogen-stimulated b lymphocyte proliferation through 5-HT1Areceptors. Cell. Immunol. 1995, 163, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Müller, T.; Dürk, T.; Blumenthal, B.; Grimm, M.; Cicko, S.; Panther, E.; Sorichter, S.; Herouy, Y.; Di Virgilio, F.; Ferrari, D.; et al. 5-hydroxytryptamine modulates migration, cytokine and chemokine release and T-cell priming capacity of dendritic cells in vitro and in vivo. PLoS ONE 2009, 4, e6453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Holst, K.; Guseva, D.; Schindler, S.; Sixt, M.; Braun, A.; Chopra, H.; Pabst, O.; Ponimaskin, E. The serotonin receptor 5-HT7R regulates the morphology and migratory properties of dendritic cells. J. Cell Sci. 2015, 128, 2866–2880. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Li, N.; Ghia, J.E.; Wang, H.; McClemens, J.; Cote, F.; Suehiro, Y.; Mallet, J.; Khan, W.I. Serotonin activates dendritic cell function in the context of gut inflammation. Am. J. Pathol. 2011, 178, 662–671. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Ghia, J.E.; Li, N.; Wang, H.; Collins, M.; Deng, Y.; El–Sharkawy, R.T.; Côté, F.; Mallet, J.; Khan, W.I. Serotonin Has a Key Role in Pathogenesis of Experimental Colitis. Gastroenterology 2009, 137, 1649–1660. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Regmi, S.C.; Park, S.Y.; Ku, S.K.; Kim, J.A. Serotonin regulates innate immune responses of colon epithelial cells through Nox2-derived reactive oxygen species. Free Radic. Biol. Med. 2014, 69, 377–389. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Duerschmied, D.; Suidan, G.L.; Demers, M.; Herr, N.; Carbo, C.; Brill, A.; Cifuni, S.M.; Mauler, M.; Cicko, S.; Bader, M.; et al. Platelet serotonin promotes the recruitment of neutrophils to sites of acute inflammation in mice. Blood 2013, 121, 1008–1015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Hellstrand, K.; Hermodsson, S. Enhancement of human natural killer cell cytotoxicity by serotonin: Role of non-T/CD16+ NK cells, accessory monocytes, and 5-HT1A receptors. Cell. Immunol. 1990, 127, 199–214. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Hoffmann, T.; Troup, B.; Szabo, A.; Hungerer, C.; Jahn, D. The anaerobic life of Bacillus subtilis: Cloning of the genes encoding the respiratory nitrate reductase system. FEMS Microbiol. Lett. 1995, 131, 219–225. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Hoffmann, T.W.; Pham, H.-P.; Bridonneau, C.; Aubry, C.; Lamas, B.; Martin-Gallausiaux, C.; Moroldo, M.; Rainteau, D.; Lapaque, N.; Six, A.; et al. Microorganisms linked to inflammatory bowel disease-associated dysbiosis differentially impact host physiology in gnotobiotic mice. ISME J. 2016, 10, 460–477. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Weaver, C.T.; Hatton, R.D. Interplay between the TH 17 and TReg cell lineages: A (co-)evolutionary perspective. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 883–889. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Coates, M.D.; Mahoney, C.R.; Linden, D.R.; Sampson, J.E.; Chen, J.; Blaszyk, H.; Crowell, M.D.; Sharkey, K.A.; Gershon, M.D.; Mawe, G.M.; et al. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004, 126, 1657–1664. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Guseva, D.; Holst, K.; Kaune, B.; Meier, M.; Keubler, L.; Glage, S.; Buettner, M.; Bleich, A.; Pabst, O.; Bachmann, O.; et al. Serotonin 5-HT7 receptor is critically involved in acute and chronic inflammation of the gastrointestinal tract. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 1516–1529. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Shajib, M.S.; Chauhan, U.; Adeeb, S.; Chetty, Y.; Armstrong, D.; Halder, S.L.S.; Marshall, J.K.; Khan, W.I. Characterization of Serotonin Signaling Components in Patients with Inflammatory Bowel Disease. J. Can. Assoc. Gastroenterol. 2019, 2, 132–140. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Bischoff, S.C.; Mailer, R.; Pabst, O.; Weier, G.; Sedlik, W.; Li, Z.; Chen, J.J.; Murphy, D.L.; Gershon, M.D. Role of serotonin in intestinal inflammation: Knockout of serotonin reuptake transporter exacerbates 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid colitis in mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009, 296, G685–G695. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Haub, S.; Ritze, Y.; Bergheim, I.; Pabst, O.; Gershon, M.D.; Bischoff, S.C. Enhancement of intestinal inflammation in mice lacking interleukin 10 by deletion of the serotonin reuptake transporter. Neurogastroenterol. Motil. 2010, 22, 826-e229. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Latorre, E.; Mendoza, C.; Matheus, N.; Castro, M.; Grasa, L.; Mesonero, J.E.; Alcalde, A.I. IL-10 modulates serotonin transporter activity and molecular expression in intestinal epithelial cells. Cytokine 2013, 61, 778–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Jørandli, J.W.; Thorsvik, S.; Skovdahl, H.K.; Kornfeld, B.; Sæterstad, S.; Gustafsson, B.I.; Sandvik, A.K.; van Beelen Granlund, A. The serotonin reuptake transporter is reduced in the epithelium of active Crohn’s disease and ulcerative colitis. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2020, 19, G761–G768. [Google Scholar] [CrossRef]
118. El-Salhy, M.; Danielsson, Å.; Stenling, R.; Grimelius, L. Colonic endocrine cells in inflammatory bowel disease. J. Intern. Med. 1997, 242, 413–419. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Khan, W.I.; Motomura, Y.; Wang, H.; El-Sharkawy, R.T.; Verdu, E.F.; Verma-Gandhu, M.; Rollins, B.J.; Collins, S.M. Critical role of MCP-1 in the pathogenesis of experimental colitis in the context of immune and enterochromaffin cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 291, G803–G811. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Magro, F.; Vieira-Coelho, M.A.; Fraga, S.; Serräo, M.P.; Veloso, F.T.; Ribeiro, T.; Soares-da-Silva, P. Impaired synthesis or cellular storage of norepinephrine, dopamine, and 5-hydroxytryptamine in human inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci. 2002, 47, 216–224. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Tada, Y.; Ishihara, S.; Kawashima, K.; Fukuba, N.; Sonoyama, H.; Kusunoki, R.; Oka, A.; Mishima, Y.; Oshima, N.; Moriyama, I.; et al. Downregulation of serotonin reuptake transporter gene expression in healing colonic mucosa in presence of remaining low-grade inflammation in ulcerative colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 31, 1443–1452. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Wojtal, K.A.; Eloranta, J.J.; Hruz, P.; Gutmann, H.; Drewe, J.; Staumann, A.; Beglinger, C.; Fried, M.; Kullak-Ublick, G.A.; Vavricka, S.R. Changes in mRNA expression levels of solute carrier transporters in inflammatory bowel disease patients. Drug Metab. Dispos. 2009, 37, 1871–1877. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Nau, F.; Yu, B.; Martin, D.; Nichols, C.D. Serotonin 5-HT2A Receptor Activation Blocks TNF-α Mediated Inflammation In Vivo. PLoS ONE 2013, 8, e75426. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Mousavizadeh, K.; Rahimian, R.; Fakhfouri, G.; Aslani, F.S.; Ghafourifar, P. Anti-inflammatory effects of 5-HT 3 receptor antagonist, tropisetron on experimental colitis in rats. Eur. J. Clin. Investig. 2009, 39, 375–383. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Fakhfouri, G.; Rahimian, R.; Daneshmand, A.; Bahremand, A.; Rasouli, M.R.; Dehpour, A.R.; Mehr, S.E.; Mousavizadeh, K. Granisetron ameliorates acetic acid-induced colitis in rats. Hum. Exp. Toxicol. 2010, 29, 321–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Pascual, D.; Alsasua, A.; Goicoechea, C.; Martín, M.I. The involvement of 5-HT3 and 5-HT4 receptors in two models of gastrointestinal transit in mice. Neurosci. Lett. 2002, 326, 163–166. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Spohn, S.N.; Bianco, F.; Scott, R.B.; Keenan, C.M.; Linton, A.A.; O’Neill, C.H.; Bonora, E.; Dicay, M.; Lavoie, B.; Wilcox, R.L.; et al. Protective Actions of Epithelial 5-Hydroxytryptamine 4 Receptors in Normal and Inflamed Colon. Gastroenterology 2016, 151, 933–944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Kim, J.J.; Bridle, B.W.; Ghia, J.-E.; Wang, H.; Syed, S.N.; Manocha, M.M.; Rengasamy, P.; Shajib, M.S.; Wan, Y.; Hedlund, P.B.; et al. Targeted Inhibition of Serotonin Type 7 (5-HT 7) Receptor Function Modulates Immune Responses and Reduces the Severity of Intestinal Inflammation. J. Immunol. 2013, 190, 4795–4804. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Liu, M.T.; Kuan, Y.H.; Wang, J.; Hen, R.; Gershon, M.D. 5-HT4 receptor-mediated neuroprotection and neurogenesis in the enteric nervous system of adult mice. J. Neurosci. 2009, 29, 9683–9699. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Houghton, L.A.; Foster, J.M.; Whorwell, P.J. Alosetron, n 5-HT3 receptor antagonist, delays colonic transit in patients with irritable bowel syndrome and healthy volunteers. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 775–782. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Bearcroft, C.P.; Perrett, D.; Farthing, M.J.G. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: A pilot study. Gut 1998, 42, 42–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Dunlop, S.P.; Coleman, N.S.; Blackshaw, E.; Perkins, A.C.; Singh, G.; Marsden, C.A.; Spiller, R.C. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005, 3, 349–357. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Minderhoud, I.M.; Oldenburg, B.; Schipper, M.E.I.; ter Linde, J.J.M.; Samsom, M. Serotonin Synthesis and Uptake in Symptomatic Patients With Crohn’s Disease in Remission. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 5, 714–720. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Heredia, D.J.; Gershon, M.D.; Koh, S.D.; Corrigan, R.D.; Okamoto, T.; Smith, T.K. Important role of mucosal serotonin in colonic propulsion and peristaltic reflexes: In vitro analyses in mice lacking tryptophan hydroxylase 1. J. Physiol. 2013, 591, 5939–5957. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Li, Z.; Chalazonitis, A.; Huang, Y.Y.; Mann, J.J.; Margolis, K.G.; Yang, Q.M.; Kim, D.O.; Côté, F.; Mallet, J.; Gershon, M.D. Essential roles of enteric neuronal serotonin in gastrointestinal motility and the development/survival of enteric dopaminergic neurons. J. Neurosci. 2011, 31, 8998–9009. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Gershon, M.D. Serotonin is a sword and a shield of the bowel: Serotonin plays offense and defense. Trans. Am. Clin. Clim. Assoc. 2012, 123, 268. [Google Scholar]
137. Margolis, K.G.; Gershon, M.D. Enteric Neuronal Regulation of Intestinal Inflammation. Trends Neurosci. 2016, 39, 614–624. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Gross, E.R.; Gershon, M.D.; Margolis, K.G.; Gertsberg, Z.V.; Cowles, R.A. Neuronal serotonin regulates growth of the intestinal mucosa in mice. Gastroenterology 2012, 143, 408.e2–417.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Kim, H.E.; Cho, H.; Ishihara, A.; Kim, B.; Kim, O. Cell proliferation and migration mechanism of caffeoylserotonin and serotonin via serotonin 2B receptor in human keratinocyte HaCaT cells. BMB Rep. 2018, 51, 188–193. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Ruddell, R.G.; Oakley, F.; Hussain, Z.; Yeung, I.; Bryan-Lluka, L.J.; Ramm, G.A.; Mann, D.A. A role for serotonin (5-HT) in hepatic stellate cell function and liver fibrosis. Am. J. Pathol. 2006, 169, 861–876. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Junli, H.; Hongyan, T.; Ya, L.; Fenling, F. 5-HT promotes pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation through the TRPC channel. Cell. Mol. Biol. 2018, 64, 89–96. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Liu, Q.; Yang, Q.; Sun, W.; Vogel, P.; Heydorn, W.; Yu, X.Q.; Hu, Z.; Yu, W.; Jonas, B.; Pineda, R.; et al. Discovery and characterization of novel tryptophan hydroxylase inhibitors that selectively inhibit serotonin synthesis in the gastrointestinal tract. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 325, 47–55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Margolis, K.G.; Stevanovic, K.; Li, Z.; Yang, Q.M.; Oravecz, T.; Zambrowicz, B.; Jhaver, K.G.; Diacou, A.; Gershon, M.D. Pharmacological reduction of mucosal but not neuronal serotonin opposes inflammation in mouse intestine. Gut 2014, 63, 928–937. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Sangkuhl, K.; Klein, T.E.; Altman, R.B. Selective serotonin reuptake inhibitors pathway. Pharmacol. Genom. 2009, 19, 907–909. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Macer, B.J.D.; Prady, S.L.; Mikocka-Walus, A. Antidepressants in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review. Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 534–550. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Koh, S.J.; Kim, J.M.; Kim, I.K.; Kim, N.; Jung, H.C.; Song, I.S.; Kim, J.S. Fluoxetine inhibits NF-κB signaling in intestinal epithelial cells and ameliorates experimental colitis and colitis-associated colon cancer in mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 301, G9–G19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Koh, S.J.; Kim, J.W.; Kim, B.G.; Lee, K.L.; Im, J.P.; Kim, J.S. Fluoxetine Inhibits Hyperresponsive Lamina Propria Mononuclear Cells and Bone Marrow-Derived Dendritic Cells, and Ameliorates Chronic Colitis in IL-10-Deficient Mice. Dig. Dis. Sci. 2014, 60, 101–108. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Minaiyan, M.; Hajhashemi, V.; Rabbani, M.; Fattahian, E.; Mahzouni, P. Evaluation of anti-colitic effect of fluvoxamine against acetic acid-induced colitis in normal and reserpinized depressed rats. Eur. J. Pharmacol. 2015, 746, 293–300. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Bonderup, O.K.; Fenger-Grøn, M.; Wigh, T.; Pedersen, L.; Nielsen, G.L. Drug exposure and risk of microscopic colitis: A nationwide Danish case-control study with 5751 cases. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 1702–1707. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Fernández-Bañares, F.; Esteve, M.; Espinós, J.C.; Rosinach, M.; Forné, M.; Salas, A.; Viver, J.M. Drug consumption and the risk of microscopic colitis. Am. J. Gastroenterol. 2007, 102, 324–330. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Cussotto, S.; Strain, C.R.; Fouhy, F.; Strain, R.G.; Peterson, V.L.; Clarke, G.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Differential effects of psychotropic drugs on microbiome composition and gastrointestinal function. Psychopharmacology 2019, 236, 1671–1685. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Sun, L.; Zhang, H.; Cao, Y.; Wang, C.; Zhao, C.; Wang, H.; Cui, G.; Wang, M.; Pan, Y.; Shi, Y.; et al. Fluoxetine ameliorates dysbiosis in a depression model induced by chronic unpredicted mild stress in mice. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1260–1270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Schmulson, M.J.; Drossman, D.A. What is new in Rome IV. J. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 23, 151–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Videlock, E.J.; Chang, L. Latest Insights on the Pathogenesis of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2021, 50, 505–522. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Törnblom, H.; Drossman, D.A. Psychopharmacologic Therapies for Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2021, 50, 655–669. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Drossman, D.A.; Tack, J.; Ford, A.C.; Szigethy, E.; Törnblom, H.; Van Oudenhove, L. Neuromodulators for Functional Gastrointestinal Disorders (Disorders of Gut−Brain Interaction): A Rome Foundation Working Team Report. Gastroenterology 2018, 154, 1140.e1–1171.e1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Gros, M.; Gros, B.; Mesonero, J.E.; Latorre, E. Neurotransmitter Dysfunction in Irritable Bowel Syndrome: Emerging Approaches for Management. J. Clin. Med. 2021, 10, 3429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Примечание редактора: Краткие сведения о серотонине

Химическая формула серотонина: N₂OC₁₀H₁₂

Серотонин, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ — один из основных нейромедиаторов. Серотонин относится к моноаминам, как и норадреналин, дофамин и гистамин. Моноамины поддерживают гомеостаз. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов. В основном серотониновая система мозга является тормозящей (соответственно, серотонин — тормозящий нейромедиатор). Ей противопоставляется дофаминовая система, которая в основном является активирующей.

Серотонин, как тканевый гормон, вызывает сокращение гладкой мускулатуры (сосуды, кишечник и т. д.). Серотонин участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма. Определяет общее качество жизни человека: тесно связан с функциями, вовлекаемыми в регуляцию настроения, сна, полового и пищевого поведения. Большая часть серотонина образуется за пределами центральной нервной системы (ЦНС), где он выступает важным нейротрансмиттером и межклеточным мессенджером, а также гормоном.

Основные источники серотонина в организме – энтерохромаффинные клетки (EC-клетки) и интрамуральные нейроны ЖКТ. При проведении разбора патогенеза аллергических заболеваний необходимо учитывать, что тучные клетки также являются источником серотонина, который освобождается из них при воспалении. Секретируемый серотонин накапливается в тромбоцитах и освобождается при агрегации. Это определяет его участие в патогенезе заболеваний, связанных с воспалением, дизрегенерацией, с нарушением моторики и микроциркуляции.

Субстрат для синтеза серотонина – аминокислота триптофан. Концентрация аминокислоты может снижаться при ряде патологических состояний: травме, респираторном дистресс-синдроме, аутоиммунных заболеваниях. Серотонин синтезируется через активацию двух разных триптофангидроксилаз – TpH1 и TpH2, которые найдены соответственно в эндокринных клетках и нейронах. Эффекты серотонина могут изменяться за счёт комбинации разных типов рецепторов и их десенситизации.

Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта

Более 60–70% населения страдает различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не менее 15% из них нуждается в госпитализации.

Важную роль в этих процессах играет серотонин. У принимающих серотонин наблюдается положительная динамика при лечении болезни Крона, неспецифического язвенного колита (НЯК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Установлена роль серотонина в реализации компенсаторно-приспособительных и патологических процессов при ульцерогенезе (образовании язв) в гастродуоденальной зоне.

Источником синтеза серотонина в висцеральных органах являются тучные клетки, базофилы крови, энтерохромаффинные клетки и нейроны ЖКТ. 60–90% серотонина в организме человека продуцируется в ЖКТ, а более 90% серотонина ЖКТ секретируется энтерохромаффинными клетками и откладывается в запасающие гранулы этих клеток.

Серотонин играет важную роль в регуляции моторики ЖКТ, секреции соляной кислоты, транспорте хлора в эпителии двенадцатиперстной кишки (ДПК), секреции бикарбонатов в ней. В ДПК при действии пептических факторов (кислоты, желчи, ферментов) отмечается увеличение продукции серотонина, обеспечивающего острый секретогенный эффект и усиление моторики.

Уровень серотонина в плазме крови зависит от:

1. Доступности субстрата для синтеза серотонина.
2. Скорости процессов синтеза и интенсивности секреции серотонина.
3. Выраженности процессов деградации и утилизации серотонина тромбоцитами, а также освобождения из тромбоцитов при их стимуляции.

В эндокринных ЕС-клетках стимулятором продукции серотонина является снижение люменального рН. Этот механизм лежит в основе защитного эффекта серотонина в условиях повышенной секреции соляной кислоты. Усиление его продукции сопровождается включением моторного рефлекса, ускорением секреции слизи и бикарбонатов. Это происходит из-за повышения уровня цитоплазматического цАМФ через 5-НТ4-рецепторы.

Установлена возможность утилизации серотонина в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках (DCs) и лимфоцитах через активацию системы захвата серотонина, реализуемую за счет транспортера обратного захвата серотонина (SERT).

Мишенями серотонина в ЖКТ являются:

1. Покровный эпителий – энтероциты, которые экспрессируют рецепторы к 5-НТ на базолатеральной поверхности.
2. Нервные окончания экстрамуральных нервов – обеспечивают передачу сенсорной информации в ЦНС. Усиление их стимуляции связывают с ощущениями тошноты и дискомфорта.
3. Проекции афферентов интрамуральных нервов в слизистой оболочке (IPANs) – формируют прямые связи с ЕС-клетками, что обеспечивает включение защитных рефлексов.
4. Афференты подслизистого интрамурального сплетения – инициируют перистальтику и секреторный рефлекс. Раздражение серотонином первичных афферентов вызывает активацию внутренних нейронов и стимуляцию перистальтического рефлекса.
5. Афференты интрамуральных нейронов в мышечной оболочке – инициируют выраженные сокращения. Серотонин, секретируемый нейронами межмышечного сплетения, регулирует быструю и медленную возбуждающую трансмиссию и вовлекается в регуляцию моторики ЖКТ.
6. Холинергические нейроны (тела и эфференты) преимущественно межмышечного сплетения. Их стимуляция серотонином вызывает усиление нейромышечной холинергической передачи;
7. Гладкие миоциты мышечной пластинки слизистой и мышечной оболочки.
8. Гладкие миоциты сосудов слизистой и подслизистой, реализующие вазоактивные свойства серотонина;
9. Лейкоциты периферической крови и клетки – формируют кишечно-ассоциированную лимфоидную ткань (GALT)

Благодаря такому многообразию мишеней серотонин в ЖКТ функционирует не только как нейротрансмиттер, но и как паракринный мессенджер. Он определяет межтканевые и межклеточные кооперации в слизистой оболочке, реализует компенсаторно-приспособительные реакции.

Рядом авторов серотонин рассматривается как фактор роста, поскольку он усиливает пролиферацию клеток в кишечных криптах. Серотонин присутствует в нейронах и ЕС-клетках на самых ранних стадиях развития ЖКТ. Предполагается, что экспрессия серотонина определяет численность и типы нейронов, а также особенности дифференцировки кишечных нейронов слизистой оболочки кишки в будущем.

К разделу: Микробиом, метаболом и ВЗК

См. доп.: Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника

Будьте здоровы!