Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника

ПОВТОРНЫЕ ЛЕГКИЕ ПИЩЕВЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ ВЫЗЫВАЮТ ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Комментарий к рисунку: Периодические инфекции сальмонеллы постепенно вызывают у хозяина индукцию провоспалительного фермента - нейраминидазы 3 (зеленый) на поверхности энтероцитов (эпителиальных клеток двенадцатиперстной кишки тонкого кишечника). Также на рис. контрастированные эпителиальные клетки визуализируют ДНК из клеточных ядер (синий) и компонент цитоскелета (альфа-тубулин) α-tubulin (красный). Повышенная активность нейраминидазы ускоряет молекулярное старение и клиренс фермента IAP (IAP - intestinal alkaline phosphatase - кишечная щелочная фосфатаза) при обострении колита.

Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника

Потрясающее открытие, опубликованное в журнале Science, показывает, как ваша прошлая история легких бактериальных инфекций может с возрастом вызвать тяжелое воспалительное заболевание.

Небольшие бактериальные инфекции, которые могут остаться незамеченными и которые организм самостоятельно устраняет без лечения (например, легкое пищевое отравление), тем не менее могут запустить цепь событий, которые приведут к хроническому воспалению и потенциально угрожающему жизни колиту. Результаты последних исследований могут помочь определить загадочное происхождение ВЗК - воспалительного заболевания кишечника (прим.: под термином ВЗК обычно объединяют два заболевания: болезнь Крона и язвенный колит).

Исследователи работали восемь лет, чтобы сделать этот прорыв. Проект возглавили Джейми Март (Jamey Marth, Ph.D.) и включенный ведущий автор Вон Хо Янг (Won Ho Yang, Ph.D.); Михаил Мэхэн (Michael Mahan, Ph.D.); Дуглас Хейтхофф (Douglas Heithoff, Ph.D.); и Питер Азиз (Peter Aziz, M.Sc.), которые проводят совместные встречи в Медицинском исследовательском институте Сэнфорд Бернем и Центре Наномедицины Калифорнийского университета в Санта Барбаре, в сотрудничестве с Виктором Низетом (Victor Nizet, M.D.) из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Маркусом Сперандио (Markus Sperandio, M.D.) из университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене.  Вместе они начали это долгосрочное исследование с кардинально другой гипотезой для изучения происхождения хронических воспалительных заболеваний, охватывающих ВЗК.

Их гипотеза отражает множество подсказок.

Во-первых, становится все более очевидным, что генетический состав индивида играет ограниченную роль в наступлении распространенных воспалительных заболеваний, в том числе язвенного колита и болезни Крона. Например, близнецы демонстрируют относительно малую согласованность в развитии воспалительного заболевания кишечника для обоих лиц. Такие выводы влекут за собой неизвестные факторы окружающей среды в происхождении болезней.

Во-вторых, группа отметила, что исследования, проведенные в других лабораториях, свидетельствуют о том, что сезонные бактериальные инфекции у людей коррелируют с увеличением диагноза ВЗК.

"Попытка определить происхождение заболевания важна, так как она часто указывает на более рациональные и эффективные профилактические и лечебные меры", - говорит Март.

Работая с этими и другими фактами, команда предположила, что повторяющиеся, но не тяжелые бактериальные инфекции могут стать пуском в наступление хронического воспаления.

Исследователи разработали модель легкого пищевого отравления человека с использованием здоровых мышей, которым вводили очень низкую дозу общего бактериального патогена Salmonella Typhimurium, который широко распространен в окружающей среде и остается ведущей причиной болезней пищевого происхождения у человека. Чаще всего результатом является временный кишечный дискомфорт и дисфункция. Большинство этих т.н. легких форм пищевых отравлений, скорее всего, не фиксируется, что свидетельствует о том, что число инфекций среди людей в течение всей жизни значительно (!) недооценивается.

Прим. ред.: Бактерия сальмонелла тифимуриум (Salmonella Typhimurium) известна в медицине как Salmonella enterica serovar typhimurium. Она является грамотрицательной, палочковидной бактерией со жгутиками (фиолетовыми волосковидными структурами), с помощью которых этот микроорганизм передвигается. Названная бактерия - основная причина пищевого отравления (сальмонеллеза) у людей. Инфицирована ею бывает чаще всего свинина, мясо домашней птицы, яйца. Домашние животные ее тоже могут передавать.

Команда Джейми Марта экспериментировала на мышах с настолько низкой дозой сальмонеллы (Salmonella Typhimurium), что при ее введении у животных не обнаруживалось никаких существенных симптомов - организм мыши легко справлялся с данной инфекцией самостоятельно.

"Такого рода исследования никогда раньше не проводжились, и результаты были шокирующими", - говорит Вон Хо Янг (Won Ho Yang, Ph.D.). "Мы наблюдали наступление прогрессивного и необратимого воспалительного заболевания, вызванного предыдущими инфекциями. Это было довольно удивительно, потому что возбудитель был легко нейтрализован хозяином."

Во время четвертой по счету инъекции сальмонеллы, которая была отделена от первой промежутком в несколько месяцев, воспаление уже неуклонно усиливалось – у всех животных присутствовали признаки язвенного колита. Удивительно, но состояние мышей не улучшилось, несмотря на прекращение повторных инъекций сальмонеллы, что свидетельствует о том, что ущерб уже был нанесен. Оставалось только понять, почему так происходит.

"Мы обнаружили экологическое и патогенное происхождение хронического воспаления кишечника в процессе моделирования пищевого отравления человека, так как оно происходит неоднократно в течение взрослой жизни", объясняет Март. "Замечательно, что Сальмонелла придумала способ нарушить ранее неизвестный защитный механизм в кишечнике, который обычно предотвращает воспаление кишечника."

Механизм заболевания связан с приобретенным дефицитом кишечной щелочной фосфатазы IAP (IAP - intestinal alkaline phosphatase), фермента, вырабатываемого в двенадцатиперстной кишке тонкого кишечника. Инфекция сальмонеллы повышает активность нейраминидазы в тонком кишечнике, что в свою очередь ускоряет молекулярное старение и оборот IAP, приводя к дефициту IAP в толстой кишке. Фермент IAP важен потому, что его задача состоит в удалении фосфатов из молекул, таких как провоспалительный липополисахарид (LPS), который вырабатывается различными резидентными бактериями в толстой кишке, тем самым превращая LPS из токсичного в нетоксичное состояние.

Прим. ред.: Липополисахарид (ЛПС; англ. lipopolysaccharide) — макромолекула, состоящая из полисахарида, ковалентно соединённого с липидом, основной компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Единственной грамположительной бактерией с липополисахаридом является Listeria monocytogenes. ЛПС обеспечивает структурную целостность бактериальной клетки и защищает мембрану от агрессивных воздействий окружающей среды. Отрицательный заряд ЛПС повышает общий отрицательный заряд бактерии и стабилизирует её мембрану. Действие многих антибиотиков направлено на повреждение ЛПС. Для организма, заражённого такими бактериями, ЛПС является классическим эндотоксином, так как распознаётся клетками адаптивного иммунитета (в первую очередь макрофагами) и вызывает сильный иммунный ответ с секрецией воспалительных цитокинов.

"Эти выводы вызывают серьезную озабоченность у людей", - добавляет Март. "Загрязнение пищевых продуктов на этих низких бактериальных уровнях, скорее всего, будет более распространенным, чем мы признаем, в то время как симптомы могут быть несуществующими или мягкими и исчезать в течение дня или двух без лечения. Мы находим, что таких незначительных инфекций, повторяющихся с течением времени, вполне достаточно, чтобы вызвать болезни через месяцы и, возможно, годы спустя, в зависимости от количества и продолжительности инфекций, которые человек испытал на протяжении своей жизни."

Хорошая новость заключается в том, что существуют способы повышения уровня IAP и подавления активности нейраминидазы. Аугментация (увеличение) фермента IAP может быть такой простой, как обычное добавление данного энзима к питьевой воде. Ингибирование нейраминидазы может быть достигнуто с помощью имеющегося в продаже противовирусного ингибитора нейраминидазы - препарата, который используется для предотвращения вирусных инфекций гриппа.

Михаил Мэхэн (Michael Mahan, Ph.D.) говорит: "Мы обнаружили, что оба подхода лечения были одинаково эффективны в предотвращении появления колита. Другие опубликованные исследования недавно сообщали о недостатках фермента IAP и высоких уровнях нейраминидазы у пациентов с ВЗК."

Март добавляет, "Существует неожиданный аддитивный (прибавляемый) эффект предыдущих инфекций в вероятности развития колита. Этот фактор окружающей среды может быть причиной заболевания среди различных слоев населения."

Источник: ScienceDaily

Журнальная ссылка:

Won Ho Yang, Douglas M. Heithoff, Peter V. Aziz, Markus Sperandio, Victor Nizet, Michael J. Mahan, Jamey D. Marth. Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation. Science, 2017

К разделу: Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника