Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения ВЗК

Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения воспалительных заболеваний кишечника

Некоторые микробные метаболиты, полученные путем ферментации пищевых источников, могут иметь более сильные эффекты, способствующие гомеостазу кишечника, по сравнению с широко изученными короткоцепочечными жирными кислотами

Нарушение взаимодействия между микробиотой кишечника и иммунной системой слизистых оболочек играет ключевую роль в развитии воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Было обнаружено, что различные соединения, которые продуцируются микробиотой кишечника в результате метаболизма различных пищевых источников, обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами в моделях in vitro и in vivo, имеющих отношение к ВЗК. Эти производные кишечной микробиоты метаболиты могут иметь сходные или более сильные эффекты, способствующие гомеостазу кишечника, по сравнению с широко изученными короткоцепочечными жирными кислотами (SCFAs). Имеющиеся данные предполагают, что в основном члены Firmicutes ответственны за производство метаболитов с вышеупомянутыми эффектами, тип, который обычно недостаточно представлен в микробиоте пациентов с ВЗК. Дальнейшие усилия, направленные на характеристику таких метаболитов и изучение их свойств, могут помочь в разработке новых модулирующих методов лечения микробиома для лечения или профилактики ВЗК.

1. Введение

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) - это идиопатическое заболевание, поражающее желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), и его можно разделить на две основные подкатегории: болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). И БК, и ЯК приводят к низкому качеству жизни и психологическому стрессу у пациентов, а также оказывают значительное давление на системы здравоохранения из-за их относительно высокой заболеваемости. Известно, что генетические факторы и факторы окружающей среды увеличивают риск ВЗК и могут предрасполагать определенных лиц или группы населения к развитию заболевания. Распространенность ВЗК всегда была относительно высокой в ​​Европе и Северной Америке, но сейчас она также растет в промышленно развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки [1].

Несмотря на отсутствие полного понимания патофизиологии ВЗК, большинство доступных отчетов предполагают, что одной из основных причин является нарушение регуляции между кишечной микробиотой и иммунной системой хозяина (то есть потеря иммунной толерантности). Врожденная иммунная система слизистой оболочки кишечника реагирует на микробиоту и / или антигены, способствуя воспалению, которое задействует адаптивную иммунную систему и приводит к более тяжелому и длительному воспалительному состоянию, а также к ухудшению целостности кишечного барьера. Последнее приводит к транслокации микробиоты и / или антигенов в слизистую оболочку, что еще больше усугубляет воспалительный ответ слизистой оболочки, создавая тем самым порочный круг [2,3].

Используемые в настоящее время фармакологические вмешательства направлены на борьбу с характерными вспышками воспаления кишечника. Наиболее эффективными препаратами являются кортикостероиды и ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF). Однако первый не может быть использован в течение длительного периода времени из-за серьезных побочных эффектов (например, синдрома Кушинга), а второй имеет значительное количество первичных и вторичных пациентов, не реагирующих на лечение, наряду с серьезными побочными эффектами [4,5,6].

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) - еще одна экспериментальная форма лечения ВЗК. Недавний метаанализ показал, что 54% пациентов с ВЗК показали клинический ответ на FMT, и 37% продемонстрировали клиническую ремиссию, в то время как 29% страдали от нежелательных явлений [7]. Как правило, побочные эффекты после FMT являются умеренными и проходят в течение 24 ч, но также сообщается о более серьезных событиях, таких как вспышки ВЗК, инфекции, колэктомия, панкреатит и смерть, хотя и реже [8].

Несмотря на многообещающие показатели ремиссии этого лечения ВЗК, которое все еще находится в зачаточном состоянии, основным мотивом против FMT является то, что лечение считается «черным ящиком». На результат и безопасность лечения влияет множество факторов (например, генотип хозяина, конкретный тип дисбаланса микробиоты, тип и стадия ВЗК, способ введения и факторы, связанные с донором FMT), которые остаются неясными [8 , 9].

Учитывая ключевую роль микробиоты кишечника при ВЗК и то, что, в конечном итоге, основная часть коммуникации между микробиотой кишечника и хозяином основана на передаче химических сигналов, этот обзор направлен на изучение метаболитов кишечных микробов, которые, как известно, обладают анти-ВЗК эффектами. Чтобы положительно оценить роль микробного метаболизма, были приняты во внимание только те соединения, которые, как доказано, вырабатываются микробиотой кишечника. Кроме того, метаболиты, обсуждаемые в этом обзоре, происходят из исходных соединений, содержащихся в обычных пищевых источниках (например, овощи, фрукты и травы), и было показано, что они либо улучшают симптомы колита in vivo, либо влияют на сигнальные пути, участвующие в патофизиологии ВЗК in vitro, либо и то, и другое. Соответствующие данные обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Обзор метаболитов, видов бактерий, которые, как известно, в настоящее время продуцируют эти метаболиты, и экспериментальных моделей, используемых для оценки эффектов против ВЗК.

^aс берберином проводятся эксперименты in vitro, так как известно, что дигидроберберин повторно окисляется до берберина после абсорбции.

Из-за внутренних различий в составе межиндивидуальной диеты и микробиоты, особенно в нарушенной микробиоте пациентов с ВЗК, такие метаболиты могут вырабатываться не повсеместно. Идентификация этих метаболитов может помочь преодолеть такие внутренние различия и, в идеале, помогает сделать здоровье кишечника менее зависимым от изменений в составе микробиоты.

2. Индолы

Производные индола (рис. 1) в основном продуцируются лактобактериями, клостридиями, пептострептококками, бифидобактериями и бактероидами (табл. 1) в качестве метаболитов аминокислоты триптофана (Trp) [95]. Метаболиты Trp кишечных микробов часто оказываются агонистами арилуглеводородного рецептора (AHR), более низкие уровни которого наблюдаются у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми субъектами [96]. Симптомы ВЗК и уровни провоспалительных цитокинов были выше при нокауте по AHR на мышиных моделях колита, индуцированного декстрансульфатом натрия (DSS) [97]. Известно, что другие лиганды AHR уменьшают симптомы колита [96,98].

Рисунок 1. Структуры L-триптофана и нескольких метаболитов индола, продуцируемых кишечной микробиотой.

Было показано, что активация AHR кишечным микробным метаболитом Trp индол-3-альдегидом (I3Al) стимулирует лимфоциты слизистой оболочки секретировать интерлейкин 22 (IL-22), противовоспалительный цитокин, который, как известно, играет важную роль в защите мышей от развития ВЗК [99]. Повышенная секреция IL-22 вызывает фосфорилирование сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3), что в конечном итоге приводит к более быстрой пролиферации эпителиальных клеток кишечника (IECs), способствуя восстановлению поврежденной слизистой оболочки кишечника после вызванного DSS колита [10].

Индол-3-пропионовая кислота (I3Pr) также активирует рецептор AHR, который индуцирует экспрессию рецептора IL-10 в культивируемых IECs. Было показано, что пероральное введение I3Pr улучшает симптомы DSS-индуцированного колита у мышей, что объясняется усилением передачи сигналов противовоспалительного цитокина IL-10 из-за более высокой экспрессии рецепторов IL-10 [13].

Кроме того, было обнаружено, что I3Pr действует в качестве лиганда для рецептора прегнана X (PXR) in vivo и приводит к снижению уровня TNF-α вместе с более высокими уровнями мРНК, кодирующей белки плотного соединения, что способствует целостности кишечника. С помощью экспериментов с нокаутом было определено, что активация PXR модулирует передачу сигналов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), который, как известно, активирует ядерный фактор κB (NF-κB), провоспалительный фактор транскрипции. Соответственно, пероральное введение I3Pr может активировать PXR в толстой кишке, что предотвращает индуцированное липополисахаридом (LPS) воспаление посредством модуляции TLR4, тем самым сохраняя целостность кишечника [14].

Введение индол-3-пировиноградной кислоты (I3Py) мышам с колитом, индуцированным CD4⁺ Т-клетками, привело к увеличению количества Т-клеток, продуцирующих IL-10, в то время как количество Th1-клеток в слизистой оболочке уменьшилось, что привело к уменьшение симптомов колита [19].

В совместной культуре мышиных сфероидов толстой кишки и мышиных макрофагов костного мозга (BMDMs) индол-3-акриловая кислота (I3Acr) способствовала секреции IL-10, подавляя продукцию TNF-α при стимуляции LPS через активацию AHR. Это стимулировало экспрессию гена, кодирующего белок муцина, Muc2, который может помочь защитить эпителий кишечника. При обработке мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMCs) I3Acr наблюдалось снижение уровня IL-1β и IL-6 при стимуляции LPS. Более того, в клеточной линии человека не только была воспроизведена активация AHR, но и наблюдалась активация противовоспалительного пути Nrf2-ARE. Используя эти человеческие PBMCs в ко-культуре, лечение I3Acr способствовало важным противовоспалительным и антиоксидантным эффектам за счет активации генов-мишеней Nrf2- и AHR-путей и генов, связанных с биосинтезом глутатиона (GSH), важного антиоксиданта, который защищает клетки от окислительного стресса [20].

3. Уролитины

Уролитины - это микробные метаболиты кишечника эллаговой кислоты, продукта гидролиза эллагитанинов (рис. 2). Как эллаговая кислота, так и эллагитаннины естественным образом содержатся в различных фруктах, орехах и семенах (например, гранате, малине, клубнике, миндале и грецком орехе) [100]. Было обнаружено, что некоторые представители актинобактерий (таблица 1) метаболизируют эллаговую кислоту в определенные уролитины, которые различаются по количеству и положению гидроксильных групп. Например, Gordonibacter urolithinfaciens и Gordonibacter pamelaeae способны продуцировать уролитин С (UrC), но не способны к дальнейшему дегидроксилированию [29,30]. Уролитин А (UrA) и уролитин В (UrB) продуцируются Bifidobacterium pseudocatenulatum, в то время как изоуролитин А (iUrA) продуцируется Ellagibacter isourolithinifaciens [21,27,28].

Рисунок 2. Структуры эллаговой кислоты и нескольких уролитинов, продуцируемых кишечной микробиотой.

Сравнение эффектов экстракта граната (PE) и UrA на DSS-индуцированный колит у крыс показало, что оба они способны снижать уровни провоспалительных медиаторов оксида азота (NO) и простагландина E2 (PGE₂) в слизистой оболочке толстой кишки путем подавление активности ферментов, ответственных за их производство: индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы 2 (COX-2) и простагландин E-синтазы (PTGES). Однако только в случае администрации UrA была защищена архитектура толстой кишки. Кроме того, UrA была способна значительно снижать регуляцию провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-4, а также кластера дифференцировки 40 (CD40), рецепторного белка, участвующего в иммунных и воспалительных сигнальных путях [22].

Также было отмечено, что у крыс с колитом из PE вырабатывалось меньше UrA по сравнению со здоровыми крысами, что свидетельствует о том, что выработка UrA из кишечной микробиоты, которая может отсутствовать при воспалении, играет защитную роль против колита. Во время колита, чтобы получить противовоспалительное действие, нужно было вводить саму UrA. Другой защитный эффект UrA может быть связан с наблюдаемым увеличением количества таксонов Lactobacilli, Bifidobacteria и Clostridia, которые, как было показано, предотвращают воспаление в IEC в ответ на патогенные энтеробактерии [101]. Более того, увеличение количества E. coli, наблюдаемое после лечения DSS, было ниже у крыс, получавших UrA [22].

Было проведено несколько исследований in vitro в попытке выявить более подробный механизм, объясняющий противовоспалительное действие UrA. Продукция провоспалительных медиаторов была сильно снижена UrA в LPS-стимулированных макрофагах RAW264. Было обнаружено, что UrA ингибирует фосфорилирование протеинкиназы B (Akt) и c-Jun, эффективно подавляя провоспалительные сигнальные пути PI3-K/Akt/NF-kB и JNK/AP-1. Это означало, что последующая продукция провоспалительных медиаторов (TNF-α, IL-6 и NO) также подавлялась. Примечательно, что UrA, по-видимому, также ингибирует НАДФН-оксидазу (NOX), которая в значительной степени отвечает за выработку активных форм кислорода (АФК) в активированных макрофагах, представляя еще один возможный механизм ингибирования активации провоспалительных факторов транскрипции NF-kB и AP-1 [23].

iUrA, UrB и UrC также проявляют противовоспалительное действие в LPS-стимулированных макрофагах RAW264.7, хотя эффекты уступают UrA. Было показано, что уролитины снижают ДНК-связывающую активность субъединицы p50 NF-κB, а также ядерную транслокацию субъединицы p65, что приводит к более низким уровням TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS и NO [24,25]. Кроме того, было показано, что UrA оказывает противовоспалительное действие на макрофаги и нейтрофилы человека, что было связано с наблюдаемой индукцией фосфорилирования внеклеточных сигнально-регулируемых киназ 1 и 2 (ERK1/2) [25].

Помимо противовоспалительных свойств и изменения микробиоты, UrA также может улучшить здоровье кишечника, усиливая барьерную функцию кишечника. Было показано, что UrA активирует AHR и Nrf2, что приводит к усилению регуляции белков плотных контактов claudin 4, occludin и zonula occludens-1 (ZO-1). Лечение UrA уменьшало проницаемость кишечника у мышей с колитом, вызванным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), и уменьшало как местное, так и системное воспаление. Когда UrA вводили перед введением TNBS, развитие колита было предотвращено. Наконец, лечение хронического и острого DSS-индуцированного колита уменьшилось с помощью лечения UrA [26].

4. Энтеродиол (ED) и энтеролактон (EL).

Энтеродиол (ED) и продукт его окисления энтеролактон (EL) (рис. 3) образуются микробиотой кишечника при потреблении лигнана. Лигнаны - это полифенольные соединения, содержащиеся в семенах, орехах и овощах. Продукция ED и EL из лигнанов природного происхождения зависит от комбинированной метаболической активности различных видов [31]. Однако несколько представителей типов Actinobacteria и Firmicutes были вовлечены в катализацию заключительного шага к ED и/или EL (таблица 1) [31,32,33,34,35,36,37,38].

Рисунок 3. Структура энтеродиола и энтеролактона.

И ED, и EL способны преодолевать кишечный барьер, и было обнаружено, что они подавляют высвобождение TNF-α из человеческих моноцитов THP-1 при стимуляции LPS. Это наблюдение было приписано ингибирующему эффекту ED и EL на деградацию IκB (ингибитор NF-κB), что привело к снижению активности NF-κB. EL оказался более активным, чем ED [39].

Кроме того, было показано, что EL снижает повреждение окислительным стрессом в LPS-стимулированных клетках RAW264.7, а в совместной культуре клеток Caco2 / RAW264.7 обработка EL поддерживала целостность барьера. Эксперименты на человеческих колоноцитах HCT-8 с воспалением, индуцированным TNF-α и интерфероном γ (INF-γ), показали, что EL значительно увеличивает экспрессию рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), и белка плотных контактов ZO-1, предлагая механизм наблюдаемого поддержания целостности барьера [40].

5. Флавоноиды

Флавоноиды - это полифенольные соединения, состоящие из подклассов флавонолов, флаванонов, флавонов, флаван-3-олов, антоцианов и изофлавонов, основные структуры которых изображены на рис. 4. Эти соединения присутствуют в различных продуктах питания и напитках и обычно встречаются в виде гликозидов. Флавоноидные глюкозиды часто гидролизуются в тонком кишечнике, где впоследствии может абсорбироваться флавоноидный агликон. Флавоноидные гликозиды, содержащие другие сахара, кроме глюкозы, не подвергаются гидролизу в тонком кишечнике и могут достигать толстой кишки в неизменном виде. Там кишечная микробиота способна расщеплять гликозидные связи с высвобождением соответствующих флавоноидных агликонов [102].

Рисунок 4. Основные структуры подклассов флавоноидов. Фенильные кольца могут быть функционализированы в различных положениях (например, -ОН, -OMe).

Было обнаружено, что флавоноиды оказывают противовоспалительное действие в различных тканях, включая желудочно-кишечный тракт, и, как было показано, улучшают экспериментальные модели колита [103,104,105,106,107,108]. Также неоднократно было показано, что агликоны флавоноидов обладают более сильным противовоспалительным действием, чем их гликозиды [109]. Это предполагает, что эффекты против ВЗК, наблюдаемые для флавоноидных гликозидов, зависят от микробного дегликозилирования в толстой кишке для высвобождения флавоноидных агликонов.

Кверцитрин и рутин - это гликозиды кверцетина (рис. 5), одного из наиболее распространенных флавонолов, которые можно найти в различных овощах и фруктах. Эти гликозиды кверцетина не подвергаются ферментативному гидролизу и не всасываются в тонком кишечнике и могут достигать толстой кишки, где различные микробы (таблица 1) катализируют дегликозилирование с образованием агликона кверцетина [110].

Рисунок 5. Структуры кверцетина, кверцитрина и рутина.

Было обнаружено, что кверцетин ингибирует путь NF-κB в макрофагах in vitro, подавляя экспрессию IL-1β, TNF-α и NOS. Эти эффекты не наблюдались для гликозида кверцитрина. Однако исследования in vivo на крысах с колитом, вызванным DSS, показали, что кверцитрин, а не кверцетин, способствует восстановлению воспаленной слизистой оболочки. Эти результаты показывают, что активным соединением является кверцетин, но его гликозид кверцитрин необходимо вводить перорально, чтобы кверцетин высвобождался в толстой кишке посредством гидролиза кишечной микробиотой. Этот вывод был подтвержден экспериментами по микробной ферментации, показавшими, что кишечная микробиота способна гидролизовать кверцитрин с образованием кверцетина [41,42].

Аналогичные результаты были получены для рутина; пероральное введение мышам с моделью колита, индуцированного CD4⁺ CD62L⁺ Т-клетками, которая ближе к ВЗК человека по сравнению с химически индуцированным колитом, привело к улучшению симптомов колита и заметному снижению уровня миелопероксидазы (MPO), фермента, продуцирующего АФК. Экспрессия провоспалительных генов (IFN-γ, TNF-α, IL-1β, CXCL1 и S100A8) была значительно снижена, а также уровни провоспалительных цитокинов в плазме крови. Исследования in vitro на спленоцитах и мышиных Т-клетках показали, что агликон-кверцетин проявлял концентрационно-зависимое ингибирование высвобождения провоспалительных цитокинов, в то время как сам рутин не проявлял таких эффектов [45]. Следовательно, вполне вероятно, что агликон кверцетин отвечает за антиколитические эффекты, которые наблюдаются in vivo, и что это связано с катализируемым микробиотой гидролизом рутина в толстой кишке.

Другие исследования показали, что рутин, но не кверцетин, был способен улучшить DSS-индуцированный колит, ослабляя экспрессию провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6, и что рутин может предотвратить истощение GSH толстой кишки, уменьшая повреждения, возникающие в результате окислительного стресса, и тем самым способствовать заживлению толстой кишки при TNBS-индуцированном колите крыс [46,47].

К сожалению, возможное участие кишечной микробиоты часто не принимается во внимание при исследованиях in vivo, в которых рассматриваемое соединение вводят перорально. Таким образом, такие исследования обычно проводятся с использованием флавоноидных агликонов, которые могут не достигать толстой кишки из-за всасывания в тонком кишечнике. Это означает, что микробиота кишечника не может быть вовлечена в наблюдаемые эффекты против ВЗК перорально вводимых флавоноидных агликонов, хотя часто описывается дегликозилирование соответствующих гликозидов, опосредованное кишечной микробиотой [54,55]. Без сравнения гликозидов и агликонов флавоноидов роль дегликозилирования микробов кишечника в стимулировании эффектов против ВЗК остается спекулятивной.

Несмотря на эти расхождения, микробиота кишечника может играть еще одну роль в наблюдаемых анти-ВЗК эффектах перорально вводимых флавоноидов. Помимо дегликозилирования, было обнаружено, что различные члены микробиоты кишечника катаболизируют флавоноидные агликоны в более мелкие фенольные кислоты. В некоторых случаях эти фенольные кислоты оказывали более сильное противовоспалительное действие, чем родительские соединения. Например, известно, что цианидин-3-глюкозид (C3G) гидролизуется кишечной микробиотой до агликона цианидина. Было показано, что как C3G, так и цианидин улучшают химически индуцированный колит [111]. Однако было обнаружено, что протокатехиновая кислота (PCA), еще один микробный метаболит цианидина в кишечнике, обладает более сильным антиколитическим эффектом, чем C3G, предполагая, что эффекты зависят от продукции PCA из C3G и/или цианидина [56,57].

Интересно, что недавно было показано, что образцы фекалий здоровых людей производят значительно более высокие уровни метаболитов фенольной 3-гидроксифенилпропионовой кислоты (3HPP), 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (DHPA) и 3,4-дигидроксифенил-γ-валерианового лактона (DHPVL) при ферментации полифенолов по сравнению с субъектами с умеренным или тяжелым ЯК [112]. Эти данные свидетельствуют о том, что фенольные кислоты могут участвовать в гомеостазе кишечника.

6. Дигидроксилированные фенольные кислоты.

PCA, DHPA и DHPP представляют собой кишечные микробные катаболиты флавонолов, флавонов, флаван-3-олов и антоцианов. Было обнаружено, что несколько членов Firmicutes (Таблица 1) способны катализировать кольцевое деление тех флавоноидов, которые необходимы для производства этих метаболитов [54,55,58,59,60,61,62,63]. Неясно, являются ли различные длины углеродных цепей результатом различных кольцевых делений флавоноида или что PCA и DHPA образуются из DHPP путем α - и/или β-окисления, как показано на рис. 6 [58,60,113].

Рисунок 6. Пример предполагаемых метаболических путей, которые дают фенольные кислоты из флавонола (здесь: кверцетин). Цветные пунктирные линии указывают на возможные различные деления кольца, а черные пунктирные стрелки указывают на α- и β-окисление.

Пероральное введение PCA улучшило симптомы DSS-индуцированного колита у крыс и предотвратило увеличение провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α, которое наблюдалось в контроле. Более того, активность MPO и концентрации важных маркеров окислительного стресса, NO, H₂O₂ и малонового диальдегида (MDA), были снижены, а уровни GSH увеличены [64].

Аналогичные результаты были получены для мышей с TNBS-индуцированным колитом, и исследование механизма противовоспалительного и антиоксидантного эффектов привело к возможному объяснению того, что PCA модулирует передачу сигналов SphK / S1P, которая служит важным путем активации STAT3 и NF-κB [65].

Было также обнаружено, что PCA увеличивает соотношение Firmicutes / Bacteroidetes у поросят, зараженных LPS. Повышение экспрессии белков плотного соединения ZO-1 и клаудина 1 также наблюдалось в слизистой оболочке кишечника, что могло быть связано с сопутствующим снижением провоспалительных цитокинов IL-2 и TNF-α [66].

DHPA и DHPP снижали продукцию PGE₂ в стимулированных IL-1β фибробластах толстой кишки CCD-18. Лечение DHPP улучшило симптомы DSS-индуцированного колита у крыс и снизило экспрессию IL-1β, IL-8 и TNF-α. Кроме того, уровень MDA и окислительное повреждение ДНК были снижены в дистальной слизистой оболочке толстой кишки [67].

DHPA и DHPP значительно ингибировали высвобождение TNF-α, IL-1β и IL-6 в LPS-стимулированных PBMC_S, а также, как было обнаружено, индуцировали экспрессию глутатион-S-трансферазы тета-2 (GSTT2) при одновременном снижении экспрессии COX-2 в клетках толстой кишки человека LT87 [68,69].

7. Галловая кислота (GA) / 3,4,5-тригидроксибензойная кислота

Было обнаружено, что GA (рис.7) образуется из антоцианов аналогично ранее упомянутым дигидроксилированным фенольным кислотам. Было показано, что GA улучшает различные модели химически индуцированного мышиного колита [70,71,72,73,74,75]. Наблюдалось снижение экспрессии провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-12, IL-17, IL-21, IL-23, TNF-α, IFN-γ и трансформирующего фактора роста β (TGF-β), в то время как измерялась повышенная экспрессия противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10. Кроме того, активность и/или экспрессия COX-2, iNOS и MPO были снижены, в то время как активность супероксиддисмутазы (SOD), каталазы (CAT), глутатионпероксидазы (GPx) и глутатионредуктазы (GR) была увеличена. Эти эффекты, вероятно, связаны с наблюдаемым снижением экспрессии pSTAT3 и активности NF-kB. Последнее может быть объяснено увеличением экспрессии IκBα и снижением экспрессии p65-NF-kB [70]. Более того, уровень антиоксидантного фактора транскрипции Nrf2 был значительно выше при введении GA [71].

Рис. 7. Структуры галловой кислоты и 3,4-дигидроксифенил-γ-валерианового лактона.

8. 3,4-Дигидроксифенил-гамма-валериановый лактон

Одним из основных микробных метаболитов кишечника флаван-3-олов и проантоцианов является 3,4-дигидроксифенил-γ-валериановый лактон (DHPVL) [114,115]. DHPVL (рис. 7) показал дозозависимое снижение продукции NO и экспрессии iNOS в макрофагах RAW264.7, в то время как метаболический предшественник катехин (флаван-3-ол) этого не сделал. Было также обнаружено, что соединение накапливается в макрофагах и моноцитах человека in vitro. Это было связано с облегчением транспортных белков, так как было показано, что поглощение уменьшается в присутствии ингибитора притока флоретина [78]. Кроме того, дозозависимое ингибирование активности NF-kB наблюдалось в стимулированных TNF-α клетках печени человека HepG2 [79].

С помощью химического синтеза оба энантиомера DHPVL были получены отдельно, и был исследован их противовоспалительный механизм на эпителиальных клетках тонкой кишки крыс IEC-6. Фосфорилирование и деградация IκBα в LPS-стимулированных клетках IEC-6 предотвращались (S)-DHPVL в большей степени, чем (R)-DHPVL. Кроме того, (S)-DHPVL показал дозозависимое ингибирование и предполагает, что (S)-DHPVL способен снижать активацию NF-kB путем ингибирования деградации IκBα, предотвращая воспаление, вызванное LPS [80].

9. Берберин

Берберин (рис. 8) - это алкалоид, содержащийся в нескольких травах (например, Coptis chinensis), используемых в традиционной китайской медицине. Фармакокинетические исследования на крысах показали, что большая часть перорально принятого берберина попадает в кал. У людей берберин также демонстрирует плохую биодоступность при пероральном приеме, что позволяет предположить, что он в основном сохраняется в просвете желудочно-кишечного тракта, пока не выводится с калом, что согласуется с исследованиями на крысах [116]. Микробиота кишечника, как известно, метаболизирует берберин в различные соединения. Наибольшее внимание привлек метаболит дигидроберберин, поскольку он потерял положительный заряд исходного соединения берберина и гораздо более эффективно всасывается в кишечнике. После абсорбции он повторно окисляется до берберина [116].

Рисунок 8. Структуры берберина и его кишечных микробных метаболитов дигидроберберина и оксиберберина.

Исследования in vitro показали, что берберин способен улучшать целостность кишечного барьера в клетках Caco-2 и предотвращать перераспределение белков плотного соединения в клетках Caco-2 при обработке провоспалительными цитокинами TNF-α и IFN-γ, защищая кишечный барьер. Считается, что лежащий в основе механизм включает подавление пути NF-κB [81,82]. В модели эндотоксемии у мышей (инъекция LPS) берберин действительно был способен предотвращать перераспределение белков плотных контактов в IECs за счет снижения активности NF-κB [83].

Были предложены различные другие механизмы, с помощью которых берберин может уменьшить симптомы колита. Берберин подавляет LPCD4⁺ Т-клетки, высвобождающие IFN-γ и IL-17A, путем активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) in vitro и in vivo. Последнее привело к уменьшению воспаления толстой кишки у мышей с хроническим колитом, индуцированным Т-клетками [84]. Более того, было обнаружено, что берберин снижает экспрессию связанного с IL-6 провоспалительного цитокина Онкостатина M (OSM) и его рецептора OSMR, которые, как известно, участвуют в активации сигнального пути JAK-STAT, важного раннего сигнального пути, что приводит к воспалению в ответ на внеклеточные провоспалительные цитокины [85]. Это исследование также показало заметное улучшение симптомов колита после введения берберина у мышей, получавших DSS, наряду с исправлением белка плотного соединения и экспрессии Muc2, защищая целостность кишечного барьера. Кроме того, было показано, что лечение берберином перед колитом, вызванным уксусной кислотой, у крыс снижает регуляцию митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) и повышает экспрессию Nrf2, что, возможно, является ответственным за наблюдаемые последующие эффекты. К ним относятся уменьшение симптомов колита, провоспалительных маркеров TNF-α, IL-1β, IL-6, MPO и PGE2, а также уровней NO и MDA, тогда как экспрессия TGF-β, уровни GSH и ферментативная активность SOD, CAT, GPx и GR были увеличены [86].

Было обнаружено, что оксиберберин, недавно идентифицированный метаболит берберина в кишечных микробах, обладает более сильным антиколитическим действием по сравнению с берберином. Пероральное введение оксиберберина мышам с DSS-индуцированным колитом значительно уменьшило симптомы колита, воспаление и нарушение кишечного барьера. Оксиберберин нацелен на путь TLR4 / MyD88 / NF-κB на нескольких уровнях: экспрессия TLR4 и MyD88, белка, участвующего в передаче сигналов, была снижена, фосфорилирование IκBα ингибировалось, а в ядре наблюдались пониженные уровни p65 NF-κB. [88].

10. Гинсенозиды

Гинзенозиды - это тритерпеноидные гликозиды, которые содержатся в растениях рода Panax и широко используются в традиционной медицине. Эти соединения можно подразделить на гликозиды протопанаксадиола (PPD) и протопанаксатриола (PPT). Из-за полярности гликозильных групп пероральная биодоступность встречающихся в природе гинсенозидов обычно низкая. Микробиота кишечника, как известно, удаляет эти сахара с образованием вторичных гликозидов и, в конечном итоге, агликонов, которые легче усваиваются хозяином. Из-за различных структур ядра и различных паттернов гликозилирования существует относительно большое разнообразие возможных кишечных микробных метаболитов гинсенозидов [89, 90].

Соединение K (CK), гликозид PPD и только одна единица глюкозы (рис. 9), считается наиболее важным микробным метаболитом гинсенозида кишечника с точки зрения биоактивности, которая включает антиколитические эффекты. У мышей, которых кормили американским женьшенем, наблюдалось значительное улучшение симптомов DSS-индуцированного колита и снижение уровней провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6. Соединение K (CK) было идентифицировано как основной метаболит использованного женьшеня, который специфически продуцируется кишечной микробиотой, поскольку у мышей, получавших антибиотик широкого спектра действия, не было CK в стуле. Было показано, что CK ингибирует секрецию IL-8 из LPS-стимулированных клеток HT-29 даже при низких концентрациях, тогда как гинсенозид Rb1, основной компонент американского женьшеня, этого не делает [91]. Эти результаты убедительно показывают, что микробное превращение гинсенозидов в CK в кишечнике отвечает за наблюдаемые антиколитические эффекты.

Рисунок 9. Структуры протопанаксатриола, протопанаксадиола, гинсенозида Rb1 и соединения К. (Glc = глюкоза).

Кроме того, в отдельных исследованиях было показано, что CK воздействует на путь NF-κB в моделях мышиных макрофагов, стимулированных LPS, что приводит к снижению экспрессии TNF-α, IL-1β и IL-6. Исследование, в котором использовались перитонеальные макрофаги мышей, показало дополнительное увеличение экспрессии противовоспалительного цитокина IL-10 и сообщило, что эффективность CK была выше, чем у гинсенозида Rb1. Более того, эти исследования показали, что CK помогают уменьшить симптомы колита у мышей, вызванного DSS или TNBS [92,93].

CK также был идентифицирован как модулятор передачи сигналов PXR / NF-κB, которому были приписаны антиколитические эффекты у мышей, получавших DSS. Авторы предполагают, что ослабление воспаления кишечника с помощью CK восстанавливает экспрессию PXR, но также обнаружили, что CK, по-видимому, усиливает взаимодействие между PXR и субъединицей p65 NF-κB, ингибируя активность NF-κB. Считается, что посредством этого механизма CK стимулирует передачу сигналов PXR / NF-κB только в воспаленных клетках толстой кишки и помогает восстановить их до нормального уровня. Поскольку CK не является агонистом PXR, нет опасности сверхактивации PXR в невоспалительном состоянии [94].

Было обнаружено, что помимо CK, другие кишечные микробные метаболиты гинсенозидов обладают противовоспалительным и противовоспалительным действием посредством различных механизмов [90,117].

11. Выводы и перспективы

ВЗК - это многофакторное заболевание, которое до конца не изучено. В разных случаях генетика, факторы окружающей среды и образ жизни играют разные роли. Несомненно, взаимодействие между микробиотой кишечника и иммунной системой хозяина играет ключевую роль в заболевании, которое характеризуется периодическими вспышками воспаления кишечника.

Различные пищевые и растительные соединения, по-видимому, метаболизируются микробиотой кишечника в соединения с различными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, обнаруженными in vitro, а также на моделях in vivo на животных (Таблица 1). Последующие эффекты включают улучшение целостности кишечника, снижение уровней провоспалительных цитокинов и оксидантов и улучшение симптомов колита.

Продукты микробной ферментации пищевых волокон - короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) - хорошо изучены и считаются важными противовоспалительными соединениями, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника [118]. Исследования, обсуждаемые в этом обзоре, дают представление о различных других кишечных микробных метаболитах из пищевых источников, которые могут иметь аналогичные или, возможно, более сильные эффекты в отношении SCFAs, на основе проведенных исследований in vitro и in vivo (Таблица 1). Примечательно, что Firmicutes является преобладающим типом, ответственным за производство этих метаболитов, поскольку у пациентов с ВЗК постоянно наблюдается снижение Firmicutes по сравнению со здоровыми субъектами, хотя неясно, является ли это снижение причиной или результатом ВЗК [119].

Относительно ограниченное число исследований, посвященных противовоспалительным и/или противо-ВЗК эффектам специфических метаболитов, полученных из микробиоты кишечника, представленных здесь, показывает, что в гомеостазе кишечника участвует больше соединений, чем обычно предполагается, и что эти соединения могут быть получены из различных пищевых источников. Исследования также показывают сложный характер взаимодействия между микробиотой организма хозяина и кишечника в контексте ВЗК и ее вмешательства или профилактики. Дальнейшие усилия по характеристике кишечных микробных метаболитов от пищевых соединений и эксперименты на моделях, имитирующих ВЗК человека in vivo, могут в конечном итоге привести к новым методам лечения микробиома, модулирующего ВЗК, или постбиотикам. Такие методы лечения будут зависеть не от состава микробиоты, а скорее от продуктов их метаболизма и могут стать лучшей альтернативой существующим методам лечения.

Дополнительная информация

• Пробиотическое лечение болезни Крона с помощью разрушения полимикробных биопленок
• Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника
• Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника
• Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Взаимодействие между иммунной системой и микробиотой при воспалительных заболеваниях кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты

Литература

1. Ng, S.C.; Shi, H.Y.; Hamidi, N.; Underwood, F.E.; Tang, W.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Wu, J.C.Y.; Chan, F.K.L.; et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: A systematic review of population-based studies. Lancet 2017, 390, 2769–2778. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Guan, Q. A Comprehensive Review and Update on the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. J. Immunol. Res. 2019, 2019, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Ramos, G.P.; Papadakis, K.A. Mechanisms of Disease: Inflammatory Bowel Diseases. Mayo Clin. Proc. 2019, 94, 155–165. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Waljee, A.K.; Wiitala, W.L.; Govani, S.; Stidham, R.; Saini, S.; Hou, J.; Feagins, L.A.; Khan, N.; Good, C.B.; Vijan, S.; et al. Corticosteroid Use and Complications in a US Inflammatory Bowel Disease Cohort. PLoS ONE 2016, 11, e0158017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Chudy-Onwugaje, K.O.; Christian, K.E.; Farraye, F.A.; Cross, R.K. A State-of-the-Art Review of New and Emerging Therapies for the Treatment of IBD. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 25, 820–830. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Hazel, K.; O’Connor, A. Emerging treatments for inflammatory bowel disease. Ther. Adv. Chronic Dis. 2020, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Caldeira, L.D.F.; Borba, H.H.; Tonin, F.S.; Wiens, A.; Fernandez-Llimos, F.; Pontarolo, R. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease patients: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2020, 15, e0238910. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Basso, P.J.; Câmara, N.O.S.; Sales-Campos, H. Microbial-Based Therapies in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease—An Overview of Human Studies. Front. Pharmacol. 2019, 9, 1571. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Tan, P.; Li, X.; Shen, J.; Feng, Q. Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease: An Update. Front. Pharmacol. 2020, 11, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Hou, Q.; Ye, L.; Liu, H.; Huang, L.; Yang, Q.; Turner, J.R.; Yu, Q. Lactobacillus accelerates ISCs regeneration to protect the integrity of intestinal mucosa through activation of STAT3 signaling pathway induced by LPLs secretion of IL-22. Cell Death Differ. 2018, 25, 1657–1670. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Wilck, N.; Matus, M.G.; Kearney, S.M.; Olesen, S.W.; Forslund, K.; Bartolomaeus, H.; Haase, S.; Mähler, A.; Balogh, A.; Markó, L.; et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature 2017, 551, 585–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; De Luca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Alexeev, E.E.; Lanis, J.M.; Kao, D.J.; Campbell, E.L.; Kelly, C.J.; Battista, K.D.; Gerich, M.E.; Jenkins, B.R.; Walk, S.T.; Kominsky, D.J.; et al. Microbiota-Derived Indole Metabolites Promote Human and Murine Intestinal Homeostasis through Regulation of Interleukin-10 Receptor. Am. J. Pathol. 2018, 188, 1183–1194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Venkatesh, M.; Mukherjee, S.; Wang, H.; Li, H.; Sun, K.; Benechet, A.P.; Qiu, Z.; Maher, L.; Redinbo, M.R.; Phillips, R.S.; et al. Symbiotic Bacterial Metabolites Regulate Gastrointestinal Barrier Function via the Xenobiotic Sensor PXR and Toll-like Receptor 4. Immunity 2014, 41, 296–310. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Dodd, D.; Spitzer, M.H.; Van Treuren, W.; Merrill, B.D.; Hryckowian, A.J.; Higginbottom, S.K.; Le, A.; Cowan, T.M.; Nolan, G.P.; Fischbach, M.A.; et al. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites. Nat. Cell Biol. 2017, 551, 648–652. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Elsden, S.R.; Hilton, M.G.; Waller, J.M. The end products of the metabolism of aromatic amino acids by clostridia. Arch. Microbiol. 1976, 107, 283–288. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Smith, E.A.; Macfarlane, G.T. Enumeration of human colonic bacteria producing phenolic and indolic compounds: Effects of pH, carbohydrate availability and retention time on dissimilatory aromatic amino acid metabolism. J. Appl. Bacteriol. 1996, 81, 288–302. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Aoki, R.; Aoki-Yoshida, A.; Suzuki, C.; Takayama, Y. Indole-3-Pyruvic Acid, an Aryl Hydrocarbon Receptor Activator, Suppresses Experimental Colitis in Mice. J. Immunol. 2018, 201, 3683–3693. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Wlodarska, M.; Luo, C.; Kolde, R.; D’Hennezel, E.; Annand, J.W.; Heim, C.E.; Krastel, P.; Schmitt, E.K.; Omar, A.S.; Creasey, E.A.; et al. Indoleacrylic Acid Produced by Commensal Peptostreptococcus Species Suppresses Inflammation. Cell Host Microbe 2017, 22, 25–37.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Gaya, P.; Peirotén, Á.; Medina, M.; Álvarez, I.; Landete, J.M. Bifidobacterium pseudocatenulatum INIA P815: The first bacterium able to produce urolithins A and B from ellagic acid. J. Funct. Foods 2018, 45, 95–99. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Larrosa, M.; González-Sarrías, A.; Yáñez-Gascón, M.J.; Selma, M.V.; Azorín-Ortuño, M.; Toti, S.; Tomás-Barberán, F.; Dolara, P.; Espín, J.C. Anti-inflammatory properties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-A in a colitis rat model and the effect of colon inflammation on phenolic metabolism. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, 717–725. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Komatsu, W.; Kishi, H.; Yagasaki, K.; Ohhira, S. Urolithin A attenuates pro-inflammatory mediator production by suppressing PI3-K/Akt/NF-κB and JNK/AP-1 signaling pathways in lipopolysaccharide-stimulated RAW264 macrophages: Possible involvement of NADPH oxidase-derived reactive oxygen species. Eur. J. Pharmacol. 2018, 833, 411–424. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Piwowarski, J.P.; Kiss, A.K.; Granica, S.; Moeslinger, T. Urolithins, gut microbiota-derived metabolites of ellagitannins, inhibit LPS-induced inflammation in RAW 264.7 murine macrophages. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 2168–2177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Bobowska, A.; Granica, S.; Filipek, A.; Melzig, M.F.; Moeslinger, T.; Zentek, J.; Kruk, A.; Piwowarski, J.P. Comparative studies of urolithins and their phase II metabolites on macrophage and neutrophil functions. Eur. J. Nutr. 2020, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Singh, R.; Chandrashekharappa, S.; Bodduluri, S.R.; Baby, B.V.; Hegde, B.; Kotla, N.G.; Hiwale, A.A.; Saiyed, T.; Patel, P.; Vijay-Kumar, M.; et al. Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway. Nat. Commun. 2019, 10, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Selma, M.V.; Beltrán, D.; Luna, M.C.; Vaquero, M.R.; García-Villalba, R.; Mira, A.; Espín, J.C.; Tomás-Barberán, F.A. Isolation of Human Intestinal Bacteria Capable of Producing the Bioactive Metabolite Isourolithin A from Ellagic Acid. Front. Microbiol. 2017, 8, 1521. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Beltrán, D.; Romo-Vaquero, M.; Espín, J.C.; Tomás-Barberán, F.A.; Selma, M.V. Ellagibacter isourolithinifaciens gen. nov., sp. nov., a new member of the family Eggerthellaceae, isolated from human gut. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2018, 68, 1707–1712. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Selma, M.V.; Beltrán, D.; García-Villalba, R.; Espín, J.C.; Tomás-Barberán, F.A. Description of urolithin production capacity from ellagic acid of two human intestinal Gordonibacter species. Food Funct. 2014, 5, 1779–1784. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Selma, M.V.; Tomás-Barberán, F.A.; Beltrán, D.; García-Villalba, R.; Espín, J.C. Gordonibacter urolithinfaciens sp. nov., a urolithin-producing bacterium isolated from the human gut. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2014, 64, 2346–2352. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Jin, J.-S.; Zhao, Y.-F.; Nakamura, N.; Akao, T.; Kakiuchi, N.; Min, B.-S.; Hattori, M. Enantioselective Dehydroxylation of Enterodiol and Enterolactone Precursors by Human Intestinal Bacteria. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30, 2113–2119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Peirotén, Á.; Gaya, P.; Álvarez, I.; Bravo, D.; Landete, J.M. Influence of different lignan compounds on enterolignan production by Bifidobacterium and Lactobacillus strains. Int. J. Food Microbiol. 2019, 289, 17–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Gaya, P.; Peirotén, Á.; Medina, M.; Landete, J.M. Bifidobacterium adolescentis INIA P784: The first probiotic bacterium capable of producing enterodiol from lignan extracts. J. Funct. Foods 2017, 29, 269–274. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Bravo, D.; Peirotén, Á.; Álvarez, I.; Landete, J.M. Phytoestrogen metabolism by lactic acid bacteria: Enterolignan production by Lactobacillus salivarius and Lactobacillus gasseri strains. J. Funct. Foods 2017, 37, 373–378. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Clavel, T.; Lippman, R.; Gavini, F.; Doré, J.; Blaut, M. Clostridium saccharogumia sp. nov. and Lactonifactor longoviformis gen. nov., sp. nov., two novel human faecal bacteria involved in the conversion of the dietary phytoestrogen secoisolariciresinol diglucoside. Syst. Appl. Microbiol. 2007, 30, 16–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Clavel, T.; Henderson, G.; Engst, W.; Dorã, J.; Blaut, M.; Doré, J. Phylogeny of human intestinal bacteria that activate the dietary lignan secoisolariciresinol diglucoside. FEMS Microbiol. Ecol. 2006, 55, 471–478. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Clavel, T.; Borrmann, D.; Braune, A.; Doré, J.; Blaut, M. Occurrence and activity of human intestinal bacteria involved in the conversion of dietary lignans. Anaerobe 2006, 12, 140–147. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Wang, L.-Q.; Meselhy, M.R.; Li, Y.; Qin, G.-W.; Hattori, M. Human Intestinal Bacteria Capable of Transforming Secoisolariciresinol Diglucoside to Mammalian Lignans, Enterodiol and Enterolactone. Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1606–1610. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Corsini, E.; Dell’Agli, M.; Facchi, A.; De Fabiani, E.; Lucchi, L.; Boraso, M.S.; Marinovich, M.; Galli, C.L. Enterodiol and Enterolactone Modulate the Immune Response by Acting on Nuclear Factor-κB (NF-κB) Signaling. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 6678–6684. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Almousa, A.A.; Meurens, F.; Krol, E.S.; Alcorn, J. Linoorbitides and enterolactone mitigate inflammation-induced oxidative stress and loss of intestinal epithelial barrier integrity. Int. Immunopharmacol. 2018, 64, 42–51. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Camuesco, D.; Comalada, M.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; Nieto, A.; Lorente, M.D.; Concha, A.; Zarzuelo, A.; Gálvez, J. The intestinal anti-inflammatory effect of quercitrin is associated with an inhibition in iNOS expression. Br. J. Pharmacol. 2004, 143, 908–918. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Comalada, M.; Camuesco, D.; Sierra, S.; Ballester, I.; Xaus, J.; Gálvez, J.; Zarzuelo, A. In vivoquercitrin anti-inflammatory effect involves release of quercetin, which inhibits inflammation through down-regulation of the NF-κB pathway. Eur. J. Immunol. 2005, 35, 584–592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Kim, D.-H.; Kim, S.-Y.; Park, S.-Y.; Han, M.J. Metabolism of Quercitrin by Human Intestinal Bacteria and Its Relation to Some Biological Activities. Biol. Pharm. Bull. 1999, 22, 749–751. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Park, S.Y.; Kim, J.H.; Kim, D.H. Purification and characterization of quercitrin-hydrolyzing α-L-rhamnosidase from Fusobacterium K-60, a human intestinal bacterium. J. Microbiol. Biotechnol. 2005, 15, 519–524. [Google Scholar]
45. Mascaraque, C.; Aranda, C.; Ocón, B.; Monte, M.J.; Suárez, M.D.; Zarzuelo, A.; Marín, J.J.G.; Martínez-Augustin, O.; de Medina, F.S. Rutin has intestinal antiinflammatory effects in the CD4+ CD62L+ T cell transfer model of colitis. Pharmacol. Res. 2014, 90, 48–57. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Kwon, K.H.; Murakami, A.; Tanaka, T.; Ohigashi, H. Dietary rutin, but not its aglycone quercetin, ameliorates dextran sulfate sodium-induced experimental colitis in mice: Attenuation of pro-inflammatory gene expression. Biochem. Pharmacol. 2005, 69, 395–406. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Cruz, T.; Gálvez, J.; Ocete, M.; Crespo, M.; de Medina, F.-H.S.; Zarzuelo, A. Oral administration of rutoside can ameliorate inflammatory bowel disease in rats. Life Sci. 1998, 62, 687–695. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Bokkenheuser, V.D.; Shackleton, C.H.; Winter, J. Hydrolysis of dietary flavonoid glycosides by strains of intestinal Bacteroides from humans. Biochem. J. 1987, 248, 953–956. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Seo-Hyeon, B.; Yang-Jin, H.; Juwon, S.; Sung-Woon, H.; Dong-Hyun, K. Metabolism of Rutin and Poncirin by Human Intestinal Microbiota and Cloning of Their Metabolizing. J. Microbiol. Biotechnol. 2015, 25, 18–25. [Google Scholar]
50. Shin, N.R.; Moon, J.S.; Shin, S.-Y.; Li, L.; Lee, Y.B.; Kim, T.-J.; Han, N.S. Isolation and characterization of human intestinal Enterococcus avium EFEL009 converting rutin to quercetin. Lett. Appl. Microbiol. 2016, 62, 68–74. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Beekwilder, J.; Marcozzi, D.; Vecchi, S.; De Vos, R.; Janssen, P.; Francke, C.; Vlieg, J.V.H.; Hall, R.D. Characterization of Rhamnosidases from Lactobacillus plantarum and Lactobacillus acidophilus. Appl. Environ. Microbiol. 2009, 75, 3447–3454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Riva, A.; Kolimár, D.; Spittler, A.; Wisgrill, L.; Herbold, C.W.; Abrankó, L.; Berry, D. Conversion of Rutin, a Prevalent Dietary Flavonol, by the Human Gut Microbiota. Front. Microbiol. 2020, 11, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Kim, M.; Kim, N.; Han, J. Metabolism of Kaempferia parviflora Polymethoxyflavones by Human Intestinal Bacterium Bautia sp. MRG-PMF1. J. Agric. Food Chem. 2014, 62, 12377–12383. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Corrêa, T.A.F.; Rogero, M.M.; Hassimotto, N.M.A.; Lajolo, F.M. The Two-Way Polyphenols-Microbiota Interactions and Their Effects on Obesity and Related Metabolic Diseases. Front. Nutr. 2019, 6, 188. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Braune, A.; Blaut, M. Bacterial species involved in the conversion of dietary flavonoids in the human gut. Gut Microbes 2016, 7, 216–234. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Jang, S.-E.; Choi, J.-R.; Han, M.J.; Kim, N.-H. The Preventive and Curative Effect of Cyanidin-3β-D-Glycoside and Its Metabolite Protocatechuic Acid Against TNBS-induced Colitis in Mice. Nat. Prod. Sci. 2016, 22, 282–286. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Min, S.-W.; Ryu, S.-N.; Kim, D.-H. Anti-inflammatory effects of black rice, cyanidin-3-O-β-d-glycoside, and its metabolites, cyanidin and protocatechuic acid. Int. Immunopharmacol. 2010, 10, 959–966. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ozdal, T.; Sela, D.A.; Xiao, J.; Boyacioglu, D.; Chen, F.; Capanoglu, E. The Reciprocal Interactions between Polyphenols and Gut Microbiota and Effects on Bioaccessibility. Nutrients 2016, 8, 78. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Moco, S.; Martin, F.-P.J.; Rezzi, S. Metabolomics View on Gut Microbiome Modulation by Polyphenol-rich Foods. J. Proteome Res. 2012, 11, 4781–4790. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Rowland, I.; Gibson, G.; Heinken, A.; Scott, K.; Swann, J.; Thiele, I.; Tuohy, K. Gut microbiota functions: Metabolism of nutrients and other food components. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 1–24. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Braune, A.; Blaut, M. Deglycosylation of puerarin and other aromatic C-glucosides by a newly isolated human intestinal bacterium. Environ. Microbiol. 2011, 13, 482–494. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Braune, A.; Blaut, M. Catenibacillus scindens gen. nov., sp. nov., a C-deglycosylating human intestinal representative of the Lachnospiraceae. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2018, 68, 3356–3361. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Marín, L.; Miguélez, E.M.; Villar, C.J.; Lombó, F. Bioavailability of Dietary Polyphenols and Gut Microbiota Metabolism: Antimicrobial Properties. BioMed Res. Int. 2015, 2015, 905215. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Farombi, E.O.; Adedara, I.A.; Awoyemi, O.V.; Njoku, C.R.; Micah, G.O.; Esogwa, C.U.; Owumi, S.E.; Olopade, J.O. Dietary protocatechuic acid ameliorates dextran sulphate sodium-induced ulcerative colitis and hepatotoxicity in rats. Food Funct. 2016, 7, 913–921. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Crespo, I.; San-Miguel, B.; Mauriz, J.L.; de Urbina, J.O.; Almar, M.; Tuñón, M.J.; González-Gallego, J. Protective Effect of Protocatechuic Acid on TNBS-Induced Colitis in Mice Is Associated with Modulation of the SphK/S1P Signaling Pathway. Nutrients 2017, 9, 288. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Hu, R.; He, Z.; Liu, M.; Tan, J.; Zhang, H.; Hou, D.-X.; He, J.; Wu, S. Dietary protocatechuic acid ameliorates inflammation and up-regulates intestinal tight junction proteins by modulating gut microbiota in LPS-challenged piglets. J. Anim. Sci. Biotechnol. 2020, 11, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Larrosa, M.; Luceri, C.; Vivoli, E.; Pagliuca, C.; Lodovici, M.; Moneti, G.; Dolara, P. Polyphenol metabolites from colonic microbiota exert anti-inflammatory activity on different inflammation models. Mol. Nutr. Food Res. 2009, 53, 1044–1054. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Monagas, M.; Khan, N.; Andrés-Lacueva, C.; Urpí-Sardá, M.; Vázquez-Agell, M.; Lamuela-Raventós, R.M.; Estruch, R. Dihydroxylated phenolic acids derived from microbial metabolism reduce lipopolysaccharide-stimulated cytokine secretion by human peripheral blood mononuclear cells. Br. J. Nutr. 2009, 102, 201–206. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Miene, C.; Weise, A.; Glei, M. Impact of Polyphenol Metabolites Produced by Colonic Microbiota on Expression of COX-2 and GSTT2 in Human Colon Cells (LT97). Nutr. Cancer 2011, 63, 653–662. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Pandurangan, A.K.; Mohebali, N.; Esa, N.M.; Looi, C.Y.; Ismail, S.; Saadatdoust, Z. Gallic acid suppresses inflammation in dextran sodium sulfate-induced colitis in mice: Possible mechanisms. Int. Immunopharmacol. 2015, 28, 1034–1043. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Pandurangan, A.K.; Mohebali, N.; Norhaizan, M.E.; Looi, C.Y. Gallic acid attenuates dextran sulfate sodium-induced experimental colitis in BALB/c mice. Drug Des. Dev. Ther. 2015, 9, 3923–3934. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Bayramoglu, A.; Kanbak, G.; Canbek, M.; Dokumac, E. Gallic acid Reduces Experimental Colitis in Rats by Downregulation of Cathepsin and Oxidative Stress. Erciyes Med J. 2020, 42, 213–217. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Khodayar, B.; Farzaei, M.H.; Hossein Abdolghaffari, A.; Bahramsoltani, R.; Baeeri, M.; Sabbagh Ziara-ni, F.; Mohammadi, M.; Rahimi, R.; Abdollahi, M. The Protective Effect of the Gallic Acid Against TNBS-induced Ulcerative Colitis in Rats: Role of Inflammatory Parameters. J. Iran. Med. Counc. 2018, 1, 34–42. [Google Scholar]
74. Zhu, L.; Gu, P.; Shen, H. Gallic acid improved inflammation via NF-κB pathway in TNBS-induced ulcerative colitis. Int. Immunopharmacol. 2019, 67, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Marinov, V.P.; Tzaneva, M.A.; Zhelyazkova-Savova, M.D.; Gancheva, S.; Valcheva-Kuzmanova, S.V. Effects of gallic acid in a rat model of inflammatory bowel disease induced by trinitrobenzenesulfonic acid. Bulg. Chem. Commun. 2019, 51, 22–28. [Google Scholar]
76. Ávila, M.; Hidalgo, M.; Sánchez-Moreno, C.; Pelaez, C.; Requena, T.; de Pascual-Teresa, S. Bioconversion of anthocyanin glycosides by Bifidobacteria and Lactobacillus. Food Res. Int. 2009, 42, 1453–1461. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Hidalgo, M.; Oruna-Concha, M.J.; Kolida, S.; Walton, G.E.; Kallithraka, S.; Spencer, J.P.E.; Gibson, G.R.; De Pascual-Teresa, S. Metabolism of Anthocyanins by Human Gut Microflora and Their Influence on Gut Bacterial Growth. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 3882–3890. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Uhlenhut, K.; Högger, P. Facilitated cellular uptake and suppression of inducible nitric oxide synthase by a metabolite of maritime pine bark extract (Pycnogenol). Free Radic. Biol. Med. 2012, 53, 305–313. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Sun, Y.N.; Li, W.; Song, S.B.; Yan, X.T.; Zhao, Y.; Jo, A.R.; Kang, J.S.; Ho, K.Y. A new phenolic derivative with soluble epoxide hydrolase and nuclear factor-kappaB inhibitory activity from the aqueous extract of Acacia catechu. Nat. Prod. Res. 2016, 30, 2085–2092. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Kim, H.S.; Chung, S.; Song, M.-Y.; Lim, C.; Shin, H.; Hur, J.; Kwon, H.; Suh, Y.-G.; Kim, E.-H.; Shin, D.; et al. Efficient and Divergent Enantioselective Syntheses of DHPVs and Anti-Inflammatory Effect on IEC-6 Cells. Molecules 2020, 25, 2215. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Gu, L.; Li, N.; Li, Q.; Zhang, Q.; Wang, C.; Zhu, W.; Li, J. The effect of berberine in vitro on tight junctions in human Caco-2 intestinal epithelial cells. Fitoterapia 2009, 80, 241–248. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Li, N.; Gu, L.; Qu, L.; Gong, J.; Li, Q.; Zhu, W.; Li, J. Berberine attenuates pro-inflammatory cytokine-induced tight junction disruption in an in vitro model of intestinal epithelial cells. Eur. J. Pharm. Sci. 2010, 40, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Gu, L.; Li, N.; Gong, J.; Li, Q.; Zhu, W.; Li, J. Berberine Ameliorates Intestinal Epithelial Tight-Junction Damage and Down-regulates Myosin Light Chain Kinase Pathways in a Mouse Model of Endotoxinemia. J. Infect. Dis. 2011, 203, 1602–1612. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Takahara, M.; Takaki, A.; Hiraoka, S.; Adachi, T.; Shimomura, Y.; Matsushita, H.; Nguyen, T.T.T.; Koike, K.; Ikeda, A.; Takashima, S.; et al. Berberine improved experimental chronic colitis by regulating interferon-γ- and IL-17A-producing lamina propria CD4+ T cells through AMPK activation. Sci. Rep. 2019, 9, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Li, H.; Feng, C.; Fan, C.; Yang, Y.; Yang, X.; Lu, H.; Lu, Q.; Zhu, F.; Xiang, C.; Zhang, Z.; et al. Intervention of oncostatin M-driven mucosal inflammation by berberine exerts therapeutic property in chronic ulcerative colitis. Cell Death Dis. 2020, 11, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Jia, L.; Xue, K.; Liu, J.; Habotta, O.A.; Hu, L.; Moneim, A.E.A.; Caccamo, D. Anticolitic Effect of Berberine in Rat Experimental Model: Impact of PGE2/p38 MAPK Pathways. Mediat. Inflamm. 2020, 2020, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Feng, R.; Shou, J.-W.; Zhao, Z.-X.; He, C.-Y.; Ma, C.; Huang, M.; Fu, J.; Tan, X.-S.; Li, X.-Y.; Wen, B.-Y.; et al. Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut microbiota. Sci. Rep. 2015, 5, 12155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Li, C.; Ai, G.; Wang, Y.; Lu, Q.; Luo, C.; Tan, L.; Lin, G.; Liu, Y.; Li, Y.; Zeng, H.; et al. Oxyberberine, a novel gut microbiota-mediated metabolite of berberine, possesses superior anti-colitis effect: Impact on intestinal epithelial barrier, gut microbiota profile and TLR4-MyD88-NF-κB pathway. Pharmacol. Res. 2020, 152, 104603. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Kim, D.-H. Gut microbiota-mediated pharmacokinetics of ginseng saponins. J. Ginseng Res. 2018, 42, 255–263. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Yang, L.; Zou, H.; Gao, Y.; Luo, J.; Xie, X.; Meng, W.; Zhou, H.; Tan, Z. Insights into gastrointestinal microbiota-generated ginsenoside metabolites and their bioactivities. Drug Metab. Rev. 2020, 52, 125–138. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Wang, C.-Z.; Yao, H.; Zhang, C.-F.; Chen, L.; Wan, J.-Y.; Huang, W.-H.; Zeng, J.; Zhang, Q.-H.; Liu, Z.; Yuan, J.; et al. American ginseng microbial metabolites attenuate DSS-induced colitis and abdominal pain. Int. Immunopharmacol. 2018, 64, 246–251. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Joh, E.-H.; Lee, I.-A.; Jung, I.-H.; Kim, D.-H. Ginsenoside Rb1 and its metabolite compound K inhibit IRAK-1 activation—The key step of inflammation. Biochem. Pharmacol. 2011, 82, 278–286. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Li, J.; Zhong, W.; Wang, W.; Hu, S.; Yuan, J.; Zhang, B.; Hu, T.; Song, G. Ginsenoside Metabolite Compound K Promotes Recovery of Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis and Inhibits Inflammatory Responses by Suppressing NF-κB Activation. PLoS ONE 2014, 9, e87810. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Zhang, J.; Cao, L.; Wang, H.; Cheng, X.; Wang, L.; Zhu, L.; Yan, T.; Xie, Y.; Wu, Y.; Zhao, M.; et al. Ginsenosides Regulate PXR/NF-κB Signaling and Attenuate Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis. Drug Metab. Dispos. 2015, 43, 1181–1189. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Roager, H.M.; Licht, T.R. Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nat. Commun. 2018, 9, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Monteleone, I.; Rizzo, A.; Sarra, M.; Sica, G.; Sileri, P.; Biancone, L.; Macdonald, T.T.; Pallone, F.; Monteleone, G. Aryl Hydrocarbon Receptor-Induced Signals Up-regulate IL-22 Production and Inhibit Inflammation in the Gastrointestinal Tract. Gastroenterology 2011, 141, 237–248.e1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Wang, Q.; Yang, K.; Han, B.; Sheng, B.; Yin, J.; Pu, A.; Li, L.; Sun, L.; Yuan, Q.; Kunqiu, Y.; et al. Aryl hydrocarbon receptor inhibits inflammation in DSS-induced colitis via the MK2/p-MK2/TTP pathway. Int. J. Mol. Med. 2018, 41, 868–876. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Neavin, D.R.; Liu, D.; Ray, B.; Weinshilboum, R.M. The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3851. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Zenewicz, L.A.; Yancopoulos, G.D.; Valenzuela, D.M.; Murphy, A.; Stevens, S.; Flavell, R.A. Innate and Adaptive Interleukin-22 Protects Mice from Inflammatory Bowel Disease. Immunity 2008, 29, 947–957. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Landete, J. Ellagitannins, ellagic acid and their derived metabolites: A review about source, metabolism, functions and health. Food Res. Int. 2011, 44, 1150–1160. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Candela, M.; Perna, F.; Carnevali, P.; Vitali, B.; Ciati, R.; Gionchetti, P.; Rizzello, F.; Campieri, M.; Brigidi, P. Interaction of probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains with human intestinal epithelial cells: Adhesion properties, competition against enteropathogens and modulation of IL-8 production. Int. J. Food Microbiol. 2008, 125, 286–292. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Kawabata, K.; Yoshioka, Y.; Terao, J. Role of Intestinal Microbiota in the Bioavailability and Physiological Functions of Dietary Polyphenols. Molecules 2019, 24, 370. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Vezza, T.; Rodríguez-Nogales, A.; Algieri, F.; Utrilla, M.P.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; Galvez, J. Flavonoids in Inflammatory Bowel Disease: A Review. Nutrients 2016, 8, 211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Kaulmann, A.; Bohn, T. Bioactivity of Polyphenols: Preventive and Adjuvant Strategies toward Reducing Inflammatory Bowel Diseases—Promises, Perspectives, and Pitfalls. Oxidative Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 1–29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Musumeci, L.; Maugeri, A.; Cirmi, S.; Lombardo, G.E.; Russo, C.; Gangemi, S.; Calapai, G.; Navarra, M. Citrus fruits and their flavonoids in inflammatory bowel disease: An overview. Nat. Prod. Res. 2019, 34, 122–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Ginwala, R.; Bhavsar, R.; Chigbu, D.G.I.; Jain, P.; Khan, Z.K. Potential Role of Flavonoids in Treating Chronic Inflammatory Diseases with a Special Focus on the Anti-Inflammatory Activity of Apigenin. Antioxidants 2019, 8, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Maleki, S.J.; Crespo, J.F.; Cabanillas, B. Anti-inflammatory effects of flavonoids. Food Chem. 2019, 299, 125124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Choy, K.W.; Murugan, D.; Leong, X.-F.; Abas, R.; Alias, A.; Mustafa, M.R. Flavonoids as Natural Anti-Inflammatory Agents Targeting Nuclear Factor-Kappa B (NFκB) Signaling in Cardiovascular Diseases: A Mini Review. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1295. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Sobhani, M.; Farzaei, M.H.; Kiani, S.; Khodarahmi, R. Immunomodulatory; Anti-inflammatory/antioxidant Effects of Polyphenols: A Comparative Review on the Parental Compounds and Their Metabolites. Food Rev. Int. 2020, 00, 1–53. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Ulusoy, H.G.; Sanlier, N. A minireview of quercetin: From its metabolism to possible mechanisms of its biological activities. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020, 60, 3290–3303. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Gan, Y.; Fu, Y.; Yang, L.; Chen, J.; Lei, H.; Liu, Q. Cyanidin-3-O-Glucoside and Cyanidin Protect Against Intestinal Barrier Damage and 2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic Acid-Induced Colitis. J. Med. Food 2020, 23, 90–99. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Talcott, S.; Talcott, S.; Sirven, M. Moderate to Severe Ulcerative Colitis Results in Differential Metabolism of Cranberry Polyphenols by the Colon Microbiome Ex Vivo. Curr. Dev. Nutr. 2020, 4, 479. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Kay, C.D.; Pereira-Caro, G.; Ludwig, I.A.; Clifford, M.N.; Crozier, A. Anthocyanins and Flavanones Are More Bioavailable than Previously Perceived: A Review of Recent Evidence. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2017, 8, 155–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Wiese, S.; Esatbeyoglu, T.; Winterhalter, P.; Kruse, H.-P.; Winkler, S.; Bub, A.; Kulling, S.E. Comparative biokinetics and metabolism of pure monomeric, dimeric, and polymeric flavan-3-ols: A randomized cross-over study in humans. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 610–621. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Appeldoorn, M.M.; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, P.C.H.; Gruppen, H. Procyanidin Dimers Are Metabolized by Human Microbiota with 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)acetic Acid and 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolactone as the Major Metabolites. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 1084–1092. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Wang, K.; Feng, X.; Chai, L.; Cao, S.; Qiu, F. The metabolism of berberine and its contribution to the pharmacological effects. Drug Metab. Rev. 2017, 49, 139–157. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Kang, Z.; Zhonga, Y.; Wu, T.; Huang, J.; Zhao, H.; Liu, D. Ginsenoside from ginseng: A promising treatment for inflammatory bowel disease. Pharmacol. Rep. 2021, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Venegas, D.P.; De La Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Khan, I.; Ullah, N.; Zha, L.; Bai, Y.; Khan, A.; Zhao, T.; Che, T.; Zhang, C. Alteration of Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease (IBD): Cause or Consequence? IBD Treatment Targeting the Gut Microbiome. Pathogens 2019, 8, 126. [Google Scholar] [CrossRef]