Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника

Многогранное воздействие кишечной микробиоты на иммунную систему слизистой оболочки кишечника

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Микробиота кишечника состоит из разнообразных микробных компонентов, включая бактерии, вирусы и грибы. Взаимодействие между компонентами микробиома кишечника и иммунными реакциями широко изучалось в течение последнего десятилетия. В нескольких исследованиях сообщается о потенциальной роли микробиома кишечника в поддержании гомеостаза кишечника и развитии заболеваний. Комменсальный микробиом может сохранять целостность слизистого барьера, воздействуя на иммунную систему хозяина. Напротив, воспаление, вызванное дисбактериозом, может привести к инициированию и прогрессированию ряда заболеваний через воспалительные процессы и окислительный стресс. В этом обзоре мы описываем многогранное влияние кишечной микробиоты на несколько заболеваний с точки зрения иммунологических реакций слизистой оболочки.

1. Введение

В желудочно-кишечном тракте человека обитает бесчисленное количество бактерий, которые составляют микробиоту кишечника [1]. Микробиота кишечника состоит из разнообразных микробных компонентов, включая бактерии, вирусы и грибы. Исследования микробиоты кишечника начались с исследований, проведенных Левенгуком в 1680-х годах. Он исследовал человеческие фекалии с помощью микроскопа и обнаружил несколько небольших организмов, в том числе бактерии. С тех пор в человеческих фекалиях были культивированы и идентифицированы многочисленные виды бактерий. В последние годы секвенирование следующего поколения (NGS) значительно облегчило наше понимание кишечного микробиома. Технология NGS показала, что большинство кишечных бактерий можно классифицировать как Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia. Среди них Firmicutes и Bacteroidetes составляют примерно 90% от общей популяции кишечных бактерий [2]. Тип Firmicutes состоит из таких родов, как Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus. Тип Bacteroidetes состоит из таких родов, как Bacteroides и Prevotella. Тип Actinobacteria в основном представлен родом Bifidobacterium [3].

Желудочно-кишечный тракт играет решающую роль в иммунной системе. Эпителиальные клетки кишечника (IECs) и собственная пластинка являются эффекторными участками иммунной системы кишечника и содержат различные иммунные клетки. IECs действуют как важные регуляторы иммунитета слизистых оболочек, выступая в качестве барьера между энтероцитами и просветом кишечника [4]. Для слизистой оболочки кишечника микробиота кишечника может представлять собой внешний фактор, который угрожает поддержанию иммунного гомеостаза. Однако микробиота кишечника живет в синергии с окружающей средой [5]. Комменсальный микробиом находится в обитаемой нише в просвете кишечника, регулируя различные физиологические функции хозяина, которые играют защитную роль в иммунной системе слизистой оболочки против патогенов. Кроме того, микробиота кишечника благотворно влияет на питание и обмен веществ. Симбиотические отношения между хозяином и микробиотой кишечника играют важную роль в поддержании гомеостаза кишечника [6].

Напротив, дисбаланс в микробном сообществе, который называется дисбиозом (дисбактериозом), связан с множеством заболеваний. Воспаление, вызванное дисбактериозом, может приводить к возникновению и прогрессированию различных кишечных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и рак толстой кишки. Кроме того, сообщалось о взаимосвязи между кишечным дисбиозом и его внекишечными проявлениями, такими как астма, диабет, атеросклероз и расстройства аутистического спектра [7]. Недавние отчеты показывают, что дисбиоз кишечника может быть модификатором поражения кишечника коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) [8].

В этом обзоре мы описываем многогранное влияние кишечной микробиоты на слизистую оболочку кишечника, а также накапливающиеся доказательства инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом-2 (SARS-CoV-2).

2. Роль кишечного микробиома в гомеостазе кишечника хозяина

Микробиота кишечника играет ключевую роль в формировании кишечной среды хозяина, участвуя в метаболизме, защите хозяина и иммунной системе [6]. Эти функции важны для приобретения энергии хозяином и гомеостаза кишечника [9,10].

2.1. Пищевой метаболизм и кишечная микробиота

Пищевые компоненты (например, углеводы, липиды и белки) перевариваются в метаболиты кишечника за счет активности ферментов, секретируемых органами пищеварения [4].

Моносахариды, продукты гидролиза углеводов, метаболизируются до пирувата путем гликолиза в тонком кишечнике [11]. Firmicutes (Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) и Bacteroides превращают неперевариваемые углеводы, такие как пищевые волокна, в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [12]. В кишечной среде SCFAs состоят в основном из ацетата, пропионата и бутирата, которые являются основными анионами в толстой кишке [13]. SCFAs абсорбируются колоноцитами и становятся основным источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки [14]. Среди SCFAs масляная кислота (бутират), как известно, играет защитную роль в кишечном тракте посредством множества механизмов. Бутират увеличивает целостность слизистого барьера за счет секреции муцина [15,16], индуцирует дифференцировку моноцитов кишечника в антимикробные макрофаги [17] и поддерживает гомеостаз регуляторных Т-клеток (Tregs) [18], что обеспечивает защитный эффект против колита [19].

Пищевые липиды перевариваются липазами в жирные кислоты. Жирные кислоты действуют как источники энергии и образуют компоненты клеточных мембран, такие как фосфолипиды [20]. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), такие как линолевая кислота и α-линоленовая кислота, играют физиологически важную роль и называются незаменимыми жирными кислотами, потому что они не синтезируются в организме человека. Сообщается, что штаммы Bifidobacterium и Propionibacterium freudenreichii продуцируют конъюгированные линолевые кислоты (CLAs). Firmicutes (Lactobacillus plantarum) также индуцируют производство CLAs, гидрокси-жирных кислот и оксо-жирных кислот с помощью ПНЖК-насыщающих ферментов (прим. ред.: метаболические пути линолевой кислоты и α-линоленовой кислоты требуют одного и того же ряда окислительных ферментов: циклооксигеназ, липоксигеназ и монооксигеназ цитохрома Р450. Таким образом, они конкурируют между собой за иммунологические результаты). 10-Гидрокси-цис-12-октадеценовая кислота (10-HOE), метаболит линолевой кислоты, продуцируется бактериями, экспрессирующими белок MCRA (миозин-перекрестно-реактивный антиген) (например, Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus и Stenotrophomonas) [4].

Пищевые белки расщепляются на трипептиды, дипептиды и аминокислоты протеазами, секретируемыми в желудке и поджелудочной железе. Белки в первую очередь перевариваются протеазами, происходящими от хозяина, но некоторые кишечные микробы также продуцируют протеазы. Эти бактериальные протеазы в основном продуцируются бактериями, ферментирующими аминокислоты (Firmicutes и Proteobacteria) [1,21]. Таким образом, надлежащим образом задокументирована роль микробиома кишечника в метаболизме хозяина.

2.2. Микробиота кишечника и защита от патогенов

Кишечный эпителий играет фундаментальную роль в качестве барьера против патогенных инфекций. Как часть этого барьерного механизма, кишечный эпителий выстлан плотными контактами, которые отделяют комменсальный микробиом от подлежащих тканей [22]. Наряду с эпителием слизь кишечника играет защитную роль от патогенных инфекций. Муцин регулирует факторы вирулентности и образование биопленок и способствует сосуществованию полезных бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium, способствуя уменьшению количества патогенных бактерий [23,24]. Johansson et al. сообщили об ослаблении функции слизистого барьера у мышей, свободных от микробов, и продемонстрировали усиление функции после введения обычного мышиного микробиома [25]. Это указывает на роль взаимодействия микробиома и слизи в созревании слизистой оболочки.

Комменсальный микробиом и патогены, как известно, конкурируют за физические и пищевые ниши в кишечнике, и это явление называется устойчивостью к колонизации (колонизационной резистентностью) [26,27]. Использование антибиотиков и диетические привычки изменяют состав микробиома и могут снизить устойчивость к колонизации, что приводит к легкому колиту и уязвимости к инфекции [22]. С этим соревнованием связано кворум-зондирование, система мониторинга плотности и регуляции транскрипции у бактерий. При распознавании кворума бактерии обнаруживают высокую микробную плотность, воспринимая сигнальные вещества (чувство кворума), специфичные для бактерии, и тем самым регулируют транскрипцию генов [28]. Система определения кворума используется патогенами для создания враждебной среды (рис. 1). Однако Piewngam et al. продемонстрировали, что лечение пробиотическими Bacillus устраняет Staphylococcus aureus, что подразумевает ингибирующую роль комменсального микробиома в восприятии кворума патогенами [29].

Рисунок 1. Роль микробиоты кишечника в пищевом метаболизме и защите от патогенов. Комменсальный микробиом проявляет защитное действие на слизистые оболочки благодаря пищевому метаболизму и устойчивости к колонизации. Кроме того, комменсальный микробиом подавляет восприятие кворума, что оказывает защитное действие на слизистую оболочку кишечника.

2.3. Микробиота кишечника как активаторы иммунитета слизистой оболочки хозяина

Развитие и состав микробиоты кишечника тесно связаны с развитием иммунной системы. В стерильных условиях у мышей обнаруживаются незрелые лимфоидные ткани кишечника, которые могут вызывать иммунодефицит [30]. Кроме того, уровни антимикробных пептидов [31,32,33] и IgA [34,35] в кишечнике снижаются в условиях отсутствия микробов. Эти дефициты и иммунные нарушения восстанавливаются за счет восстановления микробиоты кишечника у этих мышей [36]. Сегментированные нитчатые бактерии (SFB) способствуют созреванию иммунной системы слизистой оболочки. Колонизация SFB увеличивает долю Т-хелперных клеток 17 (Th17)  в собственной пластинке слизистой оболочки, усиливает экспрессию генов, связанных с воспалением и противомикробной защитой, и повышает устойчивость к кишечным патогенам [36,37,38,39]. Микробиота кишечника также участвует в регулировании пропорций Th-клеток за счет активности бактериальных метаболитов. Как упоминалось ранее, Atarashi et al. сообщили о дифференцировке и расширении Treg-клеток толстой кишки штаммами бактерий, продуцирующих бутират (Clostridium кластеры IV, XIVa и XVIII) из образца фекалий здорового человека [19].

Взаимодействие между кишечными грибами и иммунитетом слизистых оболочек также широко изучалось. В этом иммунном ответе участвуют иммунные клетки, такие как моноциты и мононуклеарные фагоциты, экспрессирующие рецепторы распознавания образов (PRRs). PRRs представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые распознают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMPs) [40]. Толл-подобные рецепторы (TLRs), лектиновые рецепторы C-типа (CLRs) и рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD) NLRs, являются репрезентативными PRRs. Активация PRRs вызывает секрецию хемокинов и цитокинов, которые необходимы для защитного иммунного ответа [41]. Известно, что экспрессия PRRs увеличивается в дистальном отделе кишечника и, как полагают, связана с плотностью бактерий [42]. В таблице 1 перечислены основные PRRs и их цели. Характер экспрессии TLRs различается в зависимости от участка кишечника. Price et al. продемонстрировали, что экспрессия TLRs была выше в IECs толстой кишки, чем в IECs тонкого кишечника, и что экспрессия TLR5 ограничивалась клетками Панета в тонкой кишке [43]. В кишечном эпителии экспрессия и субклеточная локализация каждого TLR специфически регулируются, что позволяет эпителию соответствующим образом стимулировать лиганд. Экспрессия TLR2, который преимущественно распознает грамположительные бактерии, и TLR4, который распознает грамотрицательные бактерии, как сообщается, низкая в нормальных эпителиальных клетках кишечника [44,45], но она повышена у пациентов с ВЗК [46,47]. TLR5, который распознает флагеллин, экспрессируется на базолатеральной стороне эпителиальных клеток кишечника и, как известно, реагирует на инвазию жгутиковых, таких как Salmonella [48].

Таблица 1. Репрезентативные рецепторы распознавания образов в кишечнике и их мишени.

Среди PRRs, перечисленных в таблице 1, Дектин-1 (член CLRs), как сообщается, является одним из наиболее важных PRR, включающих перекрестные взаимодействия между грибами и слизистой оболочкой кишечника. Дектин-1 распознает мотив полисахарида β-1,3-глюкана на клеточных стенках грибов и опосредует иммунные ответы хозяина [41]. На модели колита, индуцированного декстрансульфатом натрия (DSS), более тяжелый колит наблюдался у мышей нокаутных по Дектину-1 (Dectin-1 KO), чем у мышей дикого типа (WT), с высоким содержанием условно-патогенных грибов (например, Candida и Trichosporon). Противогрибковое лечение флуконазолом уменьшало тяжесть колита у нокаутных мышей. В предыдущем исследовании продукция провоспалительных цитокинов, интерлейкина 17 (IL-17), интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) была увеличена в месте колита у Dectin-1 KO мышей [49]. Одновременно исследователи указали, что полиморфизм в гене, кодирующем Дектин-1, ухудшает тяжесть язвенного колита (ЯК) у людей [49]. Эти исследования предполагают защитную роль Дектина-1 во взаимодействии с комменсальными грибами. Пути передачи сигналов CLRs также изучались на модели мышей с дефицитом белка 9 (CARD9), содержащего домен рекрутирования каспазы. CARD9 представляет собой нижележащую молекулу различных CLRs, включая Дектин-1. У мышей, нокаутных по CARD9 (CARD9 KO) были снижены уровни IL-6 и IFN-γ и количество клеток Th17 в острой фазе DSS-индуцированного колита со сниженной экспрессией IL-17A и IL-22 в мезентериальных лимфатических узлах в фазе восстановления [50]. Снижение уровней IL-22 в эпителиальных клетках толстой кишки было продемонстрировано с уменьшением численности Lactobacillus spp. у CARD9 KO мышей. Лактобациллы стимулируют экспрессию арилуглеводородного рецептора, который индуцирует продукцию IL-22 клетками Th17 и врожденными лимфоидными клетками типа 3 (ILC3) [51].

3. Микробиота кишечника в патогенезе заболеваний кишечника

3.1. Микробиота кишечника и ВЗК

Дисбактериоз может быть причиной ВЗК. Было обнаружено, что в условиях отсутствия микробов серьезность заболевания модели ВЗК снижается в нескольких экспериментах на животных [52]. Пациенты с ВЗК обладают увеличенной долей членов семейства Enterobacteriaceae и уменьшенным количеством членов типа Firmicutes [53]. Уменьшение биоразнообразия микробиоты кишечника приводит к увеличению доли патогенных бактерий [54], что вызывает потерю целостности кишечного барьера, что составляет один из аспектов патофизиологии ВЗК [55]. Точно так же количество приросших инвазивных кишечных палочек (AIEC) повышается у пациентов с активной болезнью Крона [56]. AIEC напрямую нарушает целостность эпителиального барьера, продуцируя альфа-гемолизин, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов [57]. Сульфатредуцирующие бактерии, такие как Desulfovibrio, также широко распространены у пациентов с ВЗК, что приводит к повреждению слизистой оболочки с образованием гидросульфата [58]. Кроме того, количество муколитических бактерий (например, Ruminococcus gnavas и Ruminococcus terques) увеличивается у пациентов с ВЗК, что приводит к деградации слизистого слоя и проникновению патогенов в колоноциты [59].

С точки зрения метаболитов, Faecalibacterium prausnitzii (вид бактерий, принадлежащих к кластеру IV Clostridium), как сообщается, обладает противовоспалительным действием за счет продукции бутирата, что приводит к регуляции Treg-клеток и клеток Th17 [60]. У пациентов с ВЗК концентрация SCFAs снижается из-за уменьшения количества бактерий, продуцирующих бутират [61,62]. Таким образом, дисбактериоз связан с ВЗК, но сложно определить, является ли дисбаланс микробиоты кишечника причиной ВЗК или результатом колита.

Напротив, терапевтические агенты от ВЗК, как сообщается, влияют на состав микробиоты кишечника. 5-Аминосалициловая кислота (5-ASA) подавляет рост сульфатредуцирующих бактерий и снижает уровень сульфидов в кале у пациентов с ВЗК [63]. Другое исследование продемонстрировало мощные эффекты 5-ASA на экспрессию бактериальных генов, участвующих в бактериальной инвазии и клеточном метаболизме [64]. Численность Faecalibacterium prausnitzii увеличивается у пациентов с ВЗК после начала терапии антителами против TNF-α [65]. Кроме того, сообщается, что тиопурин влияет на концентрацию и адгезию кишечной микробиоты [66], а лечение глюкокортикоидами влияет на долю Clostridiales и Lactobacillaceae в микробиоте кишечника, подавляя экспрессию гена Muc2 [67].

3.2. Микробиота кишечника и канцерогенез толстой кишки

Многие исследования показали, что микробиота кишечника играет важную роль в развитии колоректального рака (CRC). В предыдущем исследовании в среде, свободной от микробов, развитие опухоли кишечника подавлялось у генетически модифицированных мышей, таких как мыши с дефицитом IL-10 (IL-10^−/− мыши) и мыши с двойным нокаутом по TCRβ и p53 (TCRβ^−/− p53^−/− мыши) [68,69]. Метагеномный и метаболомный анализы показали, что состав кишечной микробиоты зависит от стадии CRC [70]. Richard и др. сравнили состав микробиоты кишечника среди пациентов с раком, ассоциированным с колитом (CAC), спорадическим раком (SC) и здоровой популяцией. Их данные продемонстрировали увеличение доли представителей семейства Enterobacteriaceae и рода Sphingomonas и снижение численности представителей родов Fusobacterium и Ruminococcus у пациентов с САС по сравнению с пациентами с SC [71].

Исследования показывают, что пробиотики оказывают как подавляющие [72,73], так и стимулирующие [74] эффекты на онкогенез. Бактериальная стимуляция TLRs активирует NF-κB, который запускает развитие и рост опухоли [75]. Азоксиметан (АОМ) / DSS-индуцированный колитический рак подавлялся у мышей с дефицитом TLR-4 [76]. MyD88, адаптерный белок в передаче TLR-сигналов, также участвует в онкогенезе. В модели семейного аденоматозного полипоза у мышей (мыши APC^Min/+), при котором спонтанно развивается CRC, дефицит MyD88 снижает как CRC, так и образование доброкачественных полипов [77].

Исследования на моделях CAC показали, что микробиота кишечника может способствовать или подавлять колит и онкогенез. Bifidobacterium lactis ингибирует NF-κB в IECs, предотвращая развитие острого колита и CAC у мышей [78]. Bacteroides fragilis вызывает энтерит и опухолегенез путем активации преобразователя сигнала и активатора пути транскрипции-3 (STAT3) и последующей индукции клеток Th17 [79]. Arthur и др. продемонстрировали, что Escherichia coli NC101 способствует инвазивной карциноме у мышей с дефицитом IL-10, получавших AOM [80]. Прикрепление и удаление Escherichia coli, ассоциированной со слизистой оболочкой, снижает экспрессию белков репарации несоответствия ДНК, таких как MSH2 и MLH1 [81].

Кроме того, продукты метаболизма способствуют воспалению кишечника и канцерогенезу. Метаболизм и абсорбция SCFAs играют защитную роль у пациентов с ЯК и канцерогенезом толстой кишки. SCFAs и метаболиты пищевых волокон смягчают клинические признаки DSS-индуцированного колита [82]. Транспортеры SCFA (MCT1 и SMCT1) экспрессируются в IECs, тогда как их экспрессия снижена в DSS-индуцированной модели CAC [83]. Диеты западного типа, которые содержат высокую долю длинноцепочечных жирных кислот (LCFAs), способствуют DSS-индуцированному воспалению и ускоряют инфильтрацию макрофагов, что приводит к развитию и прогрессированию CRC [84]. Масляная кислота (бутират) также играет решающую роль в индукции Treg-клеток в толстой кишке [85]. Было обнаружено, что количество Foxp3⁺ Treg-клеток в опухолях мышей с САС, получавших AOM / DSS, выше, чем в опухолях мышей дикого типа (WT) [86]. Рекрутирование Treg играет ключевую роль в уклонении от иммунитета при злокачественных опухолях [87], а при колоректальном раке повышенные Treg-уровни, как было показано, коррелируют с прогнозом [88,89]. Treg-дифференцировка в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки зависит от микробиоты кишечника, и периферически генерируемые Treg-клетки в кишечнике включают RORγt⁺ Treg [90]. Недавнее исследование показало, что дисплазия, связанная с воспалением кишечника ВЗК, сопровождается высокой частотой RORγt⁺ Treg-клеток с воспалительными свойствами. Кроме того, в периферической крови присутствуют RORγt⁺ Treg-клетки с аналогичным фенотипом. Этот приток Treg-клеток в периферическую кровь, возможно, модифицируется дисфункцией слизистого барьера из-за ВЗК [91].

4. Иммунитет слизистой оболочки и микробиота кишечника у пациентов с COVID-19

COVID-19 - инфекционное заболевание, вызываемое SARS-CoV-2. COVID-19 превратился в пандемию. Согласно текущему отчету Всемирной организации здравоохранения, более 260 миллионов человек были инфицированы, и на сегодняшний день из-за этого заболевания умерло 5,2 миллиона человек [92].

Хотя SARS-CoV-2 в основном поражает респираторную систему, желудочно-кишечный тракт является экстра респираторным органом, пораженным SARS-CoV-2. Рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE-2), которые функционируют как хозяйские рецепторы SARS-CoV-2, высоко экспрессируются в желудочно-кишечном тракте [93]. ACE-2 опосредует кишечную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, и репликация вируса происходит в энтероцитах [94]. Поражение желудочно-кишечного тракта из-за вирусной инвазии энтероцитов считается причиной желудочно-кишечных симптомов [95]. Тошнота, рвота, диарея и потеря аппетита были зарегистрированы более чем у 50% пациентов с COVID-19 [96,97,98]. Мета-анализ Hayashi et al. показал, что появление боли в животе было значительно выше у пациентов с тяжелым COVID-19, чем у пациентов с нетяжелым COVID-19 [99].

Как правило, цитопатические эффекты возникают после инвазии SARS-CoV-2 в энтероциты [100] с последующей активацией врожденной иммунной системы, что приводит к активации воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6. Среди этих цитокинов IL-6 считается основным провоспалительным цитокином при поражении кишечника при COVID-19 [101].

Однако также предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает тромботическое повреждение микрососудов. Тонкая кишка также считается одной из мишеней микротромботической болезни, связанной с COVID-19, на основании нескольких эндоскопических данных [102,103].

В нескольких исследованиях сообщалось о дисбиозе у пациентов с COVID-19. Zuo et al. сообщили о дисбиозе у пациентов с COVID-19 на основании анализа фекального микробиома в сравнении со здоровыми людьми из контрольной группы. Доля патогенов из родов Candida и Aspergillus повышена у пациентов с COVID-19 [104]. Gu et al. также сообщили об отчетливом бактериальном разнообразии у пациентов с COVID-19 с высоким содержанием условно-патогенных микроорганизмов (Streptococcus, Rothia, Veillonella и Actinomyces) [105]. Yeoh et al. показали измененный состав микробиома кишечника у пациентов с COVID-19 с соответствием тяжести заболевания и концентраций воспалительных цитокинов и маркеров крови (то есть С-реактивного белка и лактатдегидрогеназы) [106]. На дисбактериоз, связанный с COVID-19, могут взаимодействовать многие факторы, такие как предыстория пациента (возраст и хронические заболевания), инфекция кишечника SARS-CoV-2, использование антибиотиков и стресс. Дисбиоз способствует развитию воспаления кишечника, что приводит к гипервоспалительному статусу в кишечнике, что приводит к тяжелым симптомам COVID-19 [8]. Таким образом, дисбактериоз кишечника может изменить патофизиологию COVID-19. Подход с точки зрения улучшения дисбактериоза может стать терапевтической стратегией при COVID-19.

5. Выводы

Взаимосвязь между микробиотой кишечника и кишечным иммунитетом имеет значение как для гомеостаза, так и для патогенеза. Что касается поддержания гомеостаза, комменсальный микробиом проявляет защитное действие на слизистые оболочки за счет пищевого метаболизма (особенно синтеза бутирата) и устойчивости к колонизации. Кроме того, комменсальный микробиом действует как защитник слизистой оболочки, подавляя межклеточную коммуникацию патогенов. Однако, как только возникает дисбактериоз, он может привести к возникновению и прогрессированию кишечных заболеваний, таких как ВЗК и рак толстой кишки, а также к множественным внекишечным заболеваниям. При COVID-19 дисбактериоз кишечника может быть модификатором поражений кишечника. Таким образом, микробиота кишечника оказывает многогранное влияние на здоровье хозяина.

Следующие вопросы еще предстоит выяснить: (1) Каков идеальный состав микробиоты кишечника? (2) Какие терапевтические вмешательства при дисбактериозе наиболее эффективны? Кроме того, не показан тип дисбактериоза, который проявляется на клинически разных фазах ВЗК и CRC (то есть до начала, в начале, во время обострения и во время выздоровления). Таким образом, дилемма причинно-следственной связи остается нерешенной. Для понимания этих вопросов необходимы дальнейшие крупномасштабные клинические и трансляционные исследования. Мы очень надеемся, что клинический подход, основанный на микробиоме, может изменить парадигму в клинической медицине.

Дополнительная информация:

• Плотные контакты, проницаемость кишечного барьера и микробиом
• Кишечный барьер, кишечная проницаемость, неспецифическое воспаление и их роль в формировании функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта
• Проницаемость кишечного барьера при аллергических заболеваниях
• Дисбиотическое нарушение кишечной проницаемости
• Микробиом, проницаемость кишечника и тканевые бактерии
• Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника
• Дырявый кишечник: влияние пищевых волокон и жиров на микробиом и кишечный барьер
• Чрезмерное потребление фруктозы ведет к НАЖБП через повышение проницаемости кишечника
• Влияние пробиотических штаммов на активность заболевания и проницаемость кишечника при псориатическом артрите
• Микробиота кишечника и хроническое системное воспаление низкой степени
• Пробиотики, проницаемость кишечника и активность псориатического артрита

Литература

1. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Gu, B.-H.; Kim, M.; Yun, C.-H. Regulation of Gastrointestinal Immunity by Metabolites. Nutrients 2021, 13, 167. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Lazar, V.; Ditu, L.-M.; Pircalabioru, G.G.; Gheorghe, I.; Curutiu, C.; Holban, A.M.; Picu, A.; Petcu, L.; Chifiriuc, M.C. Aspects of Gut Microbiota and Immune System Interactions in Infectious Diseases, Immunopathology, and Cancer. Front. Immunol. 2018, 9, 1830. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Nishida, A.; Inoue, R.; Inatomi, O.; Bamba, S.; Naito, Y.; Andoh, A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin. J. Gastroenterol. 2018, 11, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Chin, V.K.; Yong, V.C.; Chong, P.P.; Nordin, S.A.; Basir, R.; Abdullah, M. Mycobiome in the Gut: A Multiperspective Review. Mediat. Inflamm. 2020, 2020, 9560684. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Chen, J.; Hall, S.; Vitetta, L. Altered gut microbial metabolites could mediate the effects of risk factors in Covid-19. Rev. Med. Virol. 2021, 31, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Hooper, L.V.; Gordon, J.I. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science 2001, 292, 1115–1118. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Wostmann, B.S. The germfree animal in nutritional studies. Annu. Rev. Nutr. 1981, 1, 257–279. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Jang, C.; Hui, S.; Lu, W.; Cowan, A.J.; Morscher, R.J.; Lee, G.; Liu, W.; Tesz, G.J.; Birnbaum, M.J.; Rabinowitz, J.D. The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids. Cell Metab. 2018, 27, 351–361.e3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Marchesi, J.R.; Adams, D.H.; Fava, F.; Hermes, G.D.; Hirschfield, G.M.; Hold, G.; Quraishi, M.N.; Kinross, J.; Smidt, H.; Tuohy, K.M.; et al. The gut microbiota and host health: A new clinical frontier. Gut 2016, 65, 330–339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Sun, M.; Wu, W.; Liu, Z.; Cong, Y. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J. Gastroenterol. 2017, 52, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Pomare, E.W.; Branch, W.J.; Cummings, J.H. Carbohydrate fermentation in the human colon and its relation to acetate concentrations in venous blood. J. Clin. Investig. 1985, 75, 1448–1454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Jung, T.-H.; Park, J.H.; Jeon, W.-M.; Han, K.-S. Butyrate modulates bacterial adherence on LS174T human colorectal cells by stimulating mucin secretion and MAPK signaling pathway. Nutr. Res. Pract. 2015, 9, 343–349. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Schilderink, R.; Verseijden, C.; Seppen, J.; Muncan, V.; van den Brink, G.R.; Lambers, T.T.; van Tol, E.A.; de Jonge, W.J. The SCFA butyrate stimulates the epithelial production of retinoic acid via inhibition of epithelial HDAC. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016, 310, G1138–G1146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Schulthess, J.; Pandey, S.; Capitani, M.; Rue-Albrecht, K.C.; Arnold, I.; Franchini, F.; Chomka, A.; Ilott, N.E.; Johnston, D.; Pires, E.; et al. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity 2019, 50, 432–445.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly-Y, M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Wallace, R.J. Ruminal microbial metabolism of peptides and amino acids. J. Nutr. 1996, 126 (Suppl. 4), 1326S–1334S. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Wiertsema, S.P.; van Bergenhenegouwen, J.; Garssen, J.; Knippels, L.M.J. The Interplay between the Gut Microbiome and the Immune System in the Context of Infectious Diseases throughout Life and the Role of Nutrition in Optimizing Treatment Strategies. Nutrients 2021, 13, 886. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Kinoshita, H.; Uchida, H.; Kawai, Y.; Kitazawa, H.; Miura, K.; Shiiba, K.; Horii, A.; Saito, T. Quantitative evaluation of adhesion of lactobacilli isolated from human intestinal tissues to human colonic mucin using surface plasmon resonance (BIACORE assay). J. Appl. Microbiol. 2007, 102, 116–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Sicard, J.-F.; Vogeleer, P.; Le Bihan, G.; Olivera, Y.R.; Beaudry, F.; Jacques, M.; Harel, J. N-Acetyl-glucosamine influences the biofilm formation of Escherichia coli. Gut Pathog. 2018, 10, 26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Johansson, M.E.; Jakobsson, H.E.; Holmén-Larsson, J.; Schütte, A.; Ermund, A.; Rodríguez-Piñeiro, A.M.; Arike, L.; Wising, C.; Svensson, F.; Bäckhed, F.; et al. Normalization of Host Intestinal Mucus Layers Requires Long-Term Microbial Colonization. Cell Host Microbe 2015, 18, 582–592. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.; Finlay, B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Buffie, C.G.; Pamer, E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 790–801. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Coquant, G.; Grill, J.-P.; Seksik, P. Impact of N-Acyl-Homoserine Lactones, Quorum Sensing Molecules, on Gut Immunity. Front. Immunol. 2020, 11, 1827. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Piewngam, P.; Zheng, Y.; Nguyen, T.H.; Dickey, S.W.; Joo, H.-S.; Villaruz, A.E.; Glose, K.A.; Fisher, E.L.; Hunt, R.L.; Li, B.; et al. Pathogen elimination by probiotic Bacillus via signalling interference. Nature 2018, 562, 532–537. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Bouskra, D.; Brézillon, C.; Bérard, M.; Werts, C.; Varona, R.; Boneca, I.G.; Eberl, G. Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis. Nature 2008, 456, 507–510. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Iacob, S.; Iacob, D.G.; Luminos, L.M. Intestinal Microbiota as a Host Defense Mechanism to Infectious Threats. Front. Microbiol. 2019, 9, 3328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Hooper, L.V.; Stappenbeck, T.S.; Hong, C.V.; Gordon, J.I. Angiogenins: A new class of microbicidal proteins involved in innate immunity. Nat. Immunol. 2003, 4, 269–273. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Cash, H.L.; Whitham, C.V.; Behrendt, C.L.; Hooper, L.V. Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal bactericidal lectin. Science 2006, 313, 1126–1130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Pütsep, K.; Axelsson, L.-G.; Boman, A.; Midtvedt, T.; Normark, S.; Boman, H.G.; Andersson, M. Germ-free and colonized mice generate the same products from enteric prodefensins. J. Biol. Chem. 2000, 275, 40478–40482. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Hapfelmeier, S.; Lawson, M.A.; Slack, E.; Kirundi, J.K.; Stoel, M.; Heikenwalder, M.; Cahenzli, J.; Velykoredko, Y.; Balmer, M.L.; Endt, K.; et al. Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses. Science 2010, 328, 1705–1709. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Umesaki, Y.; Okada, Y.; Matsumoto, S.; Imaoka, A.; Setoyama, H. segmented filamentous bacteria are indigenous intestinal bacteria that activate intraepithelial lymphocytes and induce MHC class II molecules and fucosyl asialo gm1 glycolipids on the small intestinal epithelial cells in the ex-germ-free mouse. Microbiol. Immunol. 1995, 39, 555–562. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Gaboriau-Routhiau, V.; Rakotobe, S.; Lecuyer, E.; Mulder, I.; Lan, A.; Bridonneau, C.; Rochet, V.; Pisi, A.; De Paepe, M.; Brandi, G.; et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity 2009, 31, 677–689. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Umesaki, Y.; Setoyama, H.; Matsumoto, S.; Imaoka, A.; Itoh, K. Differential roles of segmented filamentous bacteria and clostridia in development of the intestinal immune system. Infect. Immun. 1999, 67, 3504–3511. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Moyes, D.L.; Naglik, J.R. Mucosal immunity and candida albicans infection. Clin. Dev. Immunol. 2011, 2011, 346307. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Fukata, M.; Arditi, M. The role of pattern recognition receptors in intestinal inflammation. Mucosal Immunol. 2013, 6, 451–463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Wang, M.; Ahrnã, S.; Jeppsson, B.; Molin, G. Comparison of bacterial diversity along the human intestinal tract by direct cloning and sequencing of 16S rRNA genes. FEMS Microbiol. Ecol. 2005, 54, 219–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Price, A.E.; Shamardani, K.; Lugo, K.A.; Deguine, J.; Roberts, A.W.; Lee, B.L.; Barton, G.M. A Map of Toll-like Receptor Expression in the Intestinal Epithelium Reveals Distinct Spatial, Cell Type-Specific, and Temporal Patterns. Immunity 2018, 49, 560–575.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Abreu, M.T.; Thomas, L.S.; Arnold, E.T.; Lukasek, K.; Michelsen, K.S.; Arditi, M. TLR signaling at the intestinal epithelial interface. J. Endotoxin Res. 2003, 9, 322–330. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Melmed, G.; Thomas, L.S.; Lee, N.; Tesfay, S.Y.; Lukasek, K.; Michelsen, K.S.; Zhou, Y.; Hu, B.; Arditi, M.; Abreu, M.T. Human intestinal epithelial cells are broadly unresponsive to Toll-like receptor 2-dependent bacterial ligands: Implications for host-microbial interactions in the gut. J. Immunol. 2003, 170, 1406–1415. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Szebeni, B.; Veres, G.; Dezsõfi, A.; Rusai, K.; Vannay, Á.; Mraz, M.; Majorova, E.; Arató, A. Increased expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in the colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Immunol. 2008, 151, 34–41. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Frolova, L.; Drastich, P.; Rossmann, P.; Klimesova, K.; Tlaskalova-Hogenova, H. Expression of Toll-like receptor 2 (TLR2), TLR4, and CD14 in biopsy samples of patients with inflammatory bowel diseases: Upregulated expression of TLR2 in terminal ileum of patients with ulcerative colitis. J. Histochem. Cytochem. 2008, 56, 267–274. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Gewirtz, A.T.; Navas, T.A.; Lyons, S.; Godowski, P.J.; Madara, J.L. Cutting edge: Bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression. J. Immunol. 2001, 167, 1882–1885. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Iliev, I.D.; Funari, V.A.; Taylor, K.D.; Nguyen, Q.; Reyes, C.N.; Strom, S.P.; Brown, J.; Becker, C.A.; Fleshner, P.R.; Dubinsky, M.; et al. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor dectin-1 influence colitis. Science 2012, 336, 1314–1317. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Sokol, H.; Conway, K.L.; Zhang, M.; Choi, M.; Morin, B.; Cao, Z.; Villablanca, E.J.; Li, C.; Wijmenga, C.; Yun, S.H.; et al. Card9 mediates intestinal epithelial cell restitution, T-helper 17 responses, and control of bacterial infection in mice. Gastroenterology 2013, 145, 591–601.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Lamas, B.; Richard, M.L.; Leducq, V.; Pham, H.-P.; Michel, M.-L.; DA Costa, G.; Bridonneau, C.; Jegou, S.; Hoffmann, T.W.; Natividad, J.M.; et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat. Med. 2016, 22, 598–605. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Sartor, R.B. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: Antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004, 126, 1620–1633. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Kostic, A.D.; Xavier, R.J.; Gevers, D. The microbiome in inflammatory bowel disease: Current status and the future ahead. Gastroenterology 2014, 146, 1489–1499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Lee, M.; Chang, E.B. Inflammatory Bowel Diseases (IBD) and the Microbiome—Searching the Crime Scene for Clues. Gastroenterology 2021, 160, 524–537. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Alipour, M.; Zaidi, D.; Valcheva, R.; Jovel, J.; Martínez, I.; Sergi, C.; Walter, J.; Mason, A.L.; Wong, G.K.; Dieleman, L.A.; et al. Mucosal Barrier Depletion and Loss of Bacterial Diversity are Primary Abnormalities in Paediatric Ulcerative Colitis. J. Crohn’s Colitis 2016, 10, 462–471. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Darfeuille-Michaud, A.; Boudeau, J.; Bulois, P.; Neut, C.; Glasser, A.-L.; Barnich, N.; Bringer, M.-A.; Swidsinski, A.; Beaugerie, L.; Colombel, J.-F. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’s disease. Gastroenteroogy 2004, 127, 412–421. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Subramanian, S.; Rhodes, J.M.; Hart, C.A.; Tam, B.; Roberts, C.L.; Smith, S.L.; Corkill, J.E.; Winstanley, C.; Virji, M.; Campbell, B.J. Characterization of epithelial IL-8 response to inflammatory bowel disease mucosal E. coli and its inhibition by mesalamine. Inflamm. Bowel Dis. 2008, 14, 162–175. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Rowan, F.; Docherty, N.G.; Murphy, M.; Murphy, B.; Coffey, J.C.; O‘Connell, P.R. Desulfovibrio bacterial species are increased in ulcerative colitis. Dis. Colon Rectum 2010, 53, 1530–1536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Png, C.W.; Lindén, S.K.; Gilshenan, K.S.; Zoetendal, E.G.; McSweeney, C.S.; Sly, L.I.; McGuckin, M.A.; Florin, T.H. Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria. Am. J. Gastroenterol. 2010, 105, 2420–2428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Zhou, L.; Zhang, M.; Wang, Y.; Dorfman, R.G.; Liu, H.; Yu, T.; Chen, X.; Tang, D.; Xu, L.; Yin, Y.; et al. Faecali bacterium prausnitzii Produces Butyrate to Maintain Th17/Treg Balance and to Ameliorate Colorectal Colitis by Inhibiting Histone Deacetylase 1. Inflamm. Bowel Dis. 2018, 24, 1926–1940. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Varela, E.; Manichanh, C.; Gallart, M.; Torrejón, A.; Borruel, N.; Casellas, F.; Guarner, F.; Antolin, M. Colonisation byFaecalibacterium prausnitziiand maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 38, 151–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Takahashi, K.; Nishida, A.; Fujimoto, T.; Fujii, M.; Shioya, M.; Imaeda, H.; Inatomi, O.; Bamba, S.; Sugimoto, M.; Andoh, A. Reduced Abundance of Butyrate-Producing Bacteria Species in the Fecal Microbial Community in Crohn’s Disease. Digestion 2016, 93, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Pitcher, M.C.; Beatty, E.R.; Cummings, J.H. The contribution of sulphate reducing bacteria and 5-aminosalicylic acid to faecal sulphide in patients with ulcerative colitis. Gut 2000, 46, 64–72. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Kaufman, J.; Griffiths, T.A.; Surette, M.G.; Ness, S.; Rioux, K.P. Effects of mesalamine (5-aminosalicylic acid) on bacterial gene expression. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15, 985–996. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Magnusson, M.K.; Strid, H.; Sapnara, M.; Lasson, A.; Bajor, A.; Ung, K.-A.; Öhman, L. Anti-TNF Therapy Response in Patients with Ulcerative Colitis Is Associated with Colonic Antimicrobial Peptide Expression and Microbiota Composition. J. Crohn’s Colitis 2016, 10, 943–952. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Swidsinski, A.; Loening-Baucke, V.; Bengmark, S.; Lochs, H.; Dörffel, Y. Azathioprine and mesalazine-induced effects on the mucosal flora in patients with IBD colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2007, 13, 51–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Huang, E.Y.; Inoue, T.; Leone, V.A.; Dalal, S.; Touw, K.; Wang, Y.; Musch, M.W.; Theriault, B.; Higuchi, K.; Donovan, S.; et al. Using corticosteroids to reshape the gut microbiome: Implications for inflammatory bowel diseases. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 963–972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Hyun, Y.S.; Han, D.S.; Lee, A.R.; Eun, C.S.; Youn, J.; Kim, H.-Y. Role of IL-17A in the development of colitis-associated cancer. Carcinogenesis 2012, 33, 931–936. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Kado, S.; Uchida, K.; Funabashi, H.; Iwata, S.; Nagata, Y.; Ando, M.; Onoue, M.; Matsuoka, Y.; Ohwaki, M.; Morotomi, M. Intestinal microflora are necessary for development of spontaneous adenocarcinoma of the large intestine in T-cell receptor beta chain and p53 double-knockout mice. Cancer Res. 2001, 61, 2395–2398. [Google Scholar]
70. Yachida, S.; Mizutani, S.; Shiroma, H.; Shiba, S.; Nakajima, T.; Sakamoto, T.; Watanabe, H.; Masuda, K.; Nishimoto, Y.; Kubo, M.; et al. Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat. Med. 2019, 25, 968–976. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Richard, M.L.; Liguori, G.; Lamas, B.; Brandi, G.; da Costa, G.; Hoffmann, T.W.; Di Simone, M.P.; Calabrese, C.; Poggioli, G.; Langella, P.; et al. Mucosa-associated microbiota dysbiosis in colitis associated cancer. Gut Microbes 2018, 9, 131–142. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Appleyard, C.B.; Cruz, M.L.; Isidro, A.A.; Arthur, J.C.; Jobin, C.; De Simone, C. Pretreatment with the probiotic VSL#3 delays transition from inflammation to dysplasia in a rat model of colitis-associated cancer. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 301, G1004–G1013. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Talero, E.; Bolivar, S.; Ávila-Román, J.; Alcaide, A.; Fiorucci, S.; Motilva, V. Inhibition of chronic ulcerative colitis-associated adenocarcinoma development in mice by VSL#3. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 1027–1037. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Arthur, J.C.; Gharaibeh, R.Z.; Uronis, J.M.; Perez-Chanona, E.; Sha, W.; Tomkovich, S.; Mühlbauer, M.; Fodor, A.A.; Jobin, C. VSL#3 probiotic modifies mucosal microbial composition but does not reduce colitis-associated colorectal cancer. Sci. Rep. 2013, 3, 2868. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Abreu, M.T. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium: How bacterial recognition shapes intestinal function. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 131–144. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Fukata, M.; Chen, A.; Vamadevan, A.S.; Cohen, J.; Breglio, K.; Krishnareddy, S.; Hsu, D.; Xu, R.; Harpaz, N.; Dannenberg, A.J.; et al. Toll-like receptor-4 promotes the development of colitis-associated colorectal tumors. Gastroenterology 2007, 133, 1869–1881. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Rakoff-Nahoum, S.; Medzhitov, R. Regulation of spontaneous intestinal tumorigenesis through the adaptor protein MyD88. Science 2007, 317, 124–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Kim, S.W.; Kim, H.M.; Yang, K.M.; Kim, S.-A.; Kim, S.-K.; An, M.J.; Park, J.J.; Lee, S.K.; Kim, T.I.; Kim, W.H.; et al. Bifidobacterium lactis inhibits NF-κB in intestinal epithelial cells and prevents acute colitis and colitis-associated colon cancer in mice. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 1514–1525. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Wu, S.; Rhee, K.-J.; Albesiano, E.; Rabizadeh, S.; Wu, X.; Yen, H.-R.; Huso, D.L.; Brancati, F.L.; Wick, E.; McAllister, F.; et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med. 2009, 15, 1016–1022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.-J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012, 338, 120–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Maddocks, O.D.; Short, A.J.; Donnenberg, M.S.; Bader, S.; Harrison, D.J. Attaching and effacing Escherichia coli downregulate DNA mismatch repair protein in vitro and are associated with colorectal adenocarcinomas in humans. PLoS ONE 2009, 4, e5517. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Vieira, E.L.; Leonel, A.J.; Sad, A.P.; Beltrão, N.R.; Costa, T.F.; Ferreira, T.M.; Gomes-Santos, A.C.; Faria, A.M.; Peluzio, M.C.; Cara, D.C.; et al. Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis. J. Nutr. Biochem. 2012, 23, 430–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Sivaprakasam, S.; Bhutia, Y.D.; Yang, S.; Ganapathy, V. Short-Chain Fatty Acid Transporters: Role in Colonic Homeostasis. Compr. Physiol. 2017, 8, 299–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Kim, I.-W.; Myung, S.-J.; Do, M.Y.; Ryu, Y.-M.; Kim, M.J.; Do, E.-J.; Park, S.; Yoon, S.M.; Ye, B.D.; Byeon, J.-S.; et al. Western-style diets induce macrophage infiltration and contribute to colitis-associated carcinogenesis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 25, 1785–1794. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Ladoire, S.; Martin, F.; Ghiringhelli, F. Prognostic role of FOXP3+ regulatory T cells infiltrating human carcinomas: The paradox of colorectal cancer. Cancer Immunol. Immunother. 2011, 60, 909–918. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Mittal, D.E.; Gubin, M.M.; Schreiber, R.D.; Smyth, M.J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases—elimination, equilibrium and escape. Curr. Opin. Immunol. 2014, 27, 16–25. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Salama, P.; Phillips, M.; Grieu, F.; Morris, M.; Zeps, N.; Joseph, D.; Platell, C.; Iacopetta, B. Tumor-infiltrating FOXP3+ T regulatory cells show strong prognostic significance in colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 186–192. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Saito, T.; Nishikawa, H.; Wada, H.; Nagano, Y.; Sugiyama, D.; Atarashi, K.; Maeda, Y.; Hamaguchi, M.; Ohkura, N.; Sato, E.; et al. Two FOXP3+CD4+ T cell subpopulations distinctly control the prognosis of colorectal cancers. Nat. Med. 2016, 22, 679–684. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Ohnmacht, C.; Park, J.-H.; Cording, S.; Wing, J.B.; Atarashi, K.; Obata, Y.; Gaboriau-Routhiau, V.; Marques, R.; Dulauroy, S.; Fedoseeva, M.; et al. Mucosal Immunology. The microbiota regulates type 2 immunity through RORγt + T cells. Science 2015, 349, 989–993. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Quandt, J.; Arnovitz, S.; Haghi, L.; Woehlk, J.; Mohsin, A.; Okoreeh, M.; Mathur, P.S.; Emmanuel, A.O.; Osman, A.; Krishnan, M.; et al. Wnt–β-catenin activation epigenetically reprograms Treg cells in inflammatory bowel disease and dysplastic progression. Nat. Immunol. 2021, 22, 471–484. [Google Scholar] [CrossRef]
92. World Health Organization. Coronavirus Disease (COVID-19) Pandemic. Available online: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 (accessed on 1 December 2021).
93. Sungnak, W.; Huang, N.; Becavin, C.; Berg, M.; Queen, R.; Litvinukova, M.; Talavera-Lopez, C.; Maatz, H.; Reichart, D.; Sampaziotis, F.; et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat. Med. 2020, 26, 681–687. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Lamers, M.M.; Beumer, J.; van der Vaart, J.; Knoops, K.; Puschhof, J.; Breugem, T.I.; Ravelli, R.; Paul van Schayck, J.; Mykytyn, A.Z.; Duimel, H.Q.; et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science 2020, 369, 50–54. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Ye, Q.; Wang, B.; Zhang, T.; Xu, J.; Shang, S. The mechanism and treatment of gastrointestinal symptoms in patients with COVID-19. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020, 319, G245–G252. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Elmunzer, B.J.; Spitzer, R.L.; Foster, L.D.; Merchant, A.A.; Howard, E.F.; Patel, V.A.; West, M.K.; Qayed, E.; Nustas, R.; Zakaria, A.; et al. North American Alliance for the Study of Digestive Manifestations of COVID-19. Digestive Manifestations in Patients Hospitalized with Coronavirus Disease 2019. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 19, 1355–1365.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Sulaiman, T.; Algharawi, A.A.; Idrees, M.; Alzaidy, R.H.; Faris, K.; Cullingford, G.; Rasheed, J. The prevalence of gastrointestinal symptoms among patients with COVID-19 and the effect on the severity of the disease. JGH Open 2020, 4, 1162–1166, Advance online publication. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Pan, L.; Mu, M.; Yang, P.; Sun, Y.; Wang, R.; Yan, J.; Li, P.; Hu, B.; Wang, J.; Hu, C.; et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients with Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. Am. J. Gastroenterol. 2020, 115, 766–773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Hayashi, Y.; Wagatsuma, K.; Nojima, M.; Yamakawa, T.; Ichimiya, T.; Yokoyama, Y.; Kazama, T.; Hirayama, D.; Nakase, H. The characteristics of gastrointestinal symptoms in patients with severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis. J. Gastroenterol. 2021, 56, 409–420. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Perisetti, A.; Goyal, H.; Gajendran, M.; Boregowda, U.; Mann, R.; Sharma, N. Prevalence, Mechanisms, and Implications of Gastrointestinal Symptoms in COVID-19. Front. Med. 2020, 7, 588711. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Coomes, E.A.; Haghbayan, H. Interleukin-6 in Covid-19: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 2020, 30, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Buckholz, A.; Kaplan, A.; Jessurun, J.; De Jong, Y.; Crawford, C. Microthrombosis associated with GI bleeding in COVID-19. Gastrointest. Endosc. 2021, 93, 263–264. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Yamakawa, T.; Ishigami, K.; Takizawa, A.; Takada, Y.; Ohwada, S.; Yokoyama, Y.; Kazama, T.; Hirayama, D.; Yoshii, S.; Yamano, H.-O.; et al. Extensive mucosal sloughing of the small intestine and colon in a patient with severe COVID-19. DEN Open 2021, 2, e42. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.; Yeoh, Y.K.; Li, A.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Gu, S.; Chen, Y.; Wu, Z.; Chen, Y.; Gao, H.; Lv, L.; Guo, F.; Zhang, X.; Luo, R.; Huang, C.; et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients with Coronavirus Disease 2019 or H1N1 Influenza. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 2669–2678. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Yeoh, Y.K.; Zuo, T.; Lui, G.C.; Zhang, F.; Liu, Q.; Li, A.Y.; Chung, A.C.; Cheung, C.P.; Tso, E.Y.; Fung, K.S.; et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut 2021, 70, 698–706. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!