Главная \ 5. Новости и обзор литературы

Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника

02.02.2022 13:09

Иммунитет и питание: правильный баланс при воспалительных заболеваниях кишечника

Bartolo Tamburini, et al.

Immunity and Nutrition: The Right Balance in Inflammatory Bowel Disease

Cells 2022, 11(3), 455

Резюме

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) становятся все более актуальной медицинской проблемой, существенно ухудшающей качество жизни пациентов. В последние несколько десятилетий наблюдается глобальный рост заболеваемости, при этом самые высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в Северной Америке и Европе. Тем не менее, за последние десять лет было зарегистрировано увеличение заболеваемости в новых индустриальных странах Азии, включая Китай и Индию, население которых превышает один миллиард человек. Эти данные подчеркивают, что ВЗК является неотложной глобальной проблемой здравоохранения. Кроме того, по оценкам, у 20-30% пациентов с ВЗК разовьется колоректальный рак (CRC, colorectal cancer) в течение жизни, а смертность от CRC среди пациентов с ВЗК составляет примерно 50%. Хотя точная этиология ВЗК все еще определяется, считается, что она возникает из-за сложного взаимодействия между многими факторами, включая дефекты врожденной и адаптивной иммунной системы; микробный дисбиоз, т.е. аномальные уровни или аномальная реакция на микробиом желудочно-кишечного тракта; генетическая предрасположенность; и ряд факторов окружающей среды. Однако в настоящее время до конца не выяснено, какие из этих факторов являются инициаторами воспаления, а какие его составляющими. Целью этого обзора является анализ сложного баланса, который существует между этими элементами для поддержания гомеостаза кишечника и предотвращения ВЗК или ограничения неблагоприятного воздействия на здоровье людей.

1. Введение

В последние десятилетия наблюдается глобальный рост заболеваемости ВЗК, причем самые высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в странах с высоким уровнем дохода. Тем не менее, за последние десять лет было зарегистрировано увеличение заболеваемости в новых индустриальных странах Азии, включая Китай и Индию, где проживает более одного миллиарда человек [1,2].

Желудочно-кишечный тракт является наиболее сложным иммунным органом организма. Динамическое взаимодействие между эпителиальными клетками кишечника (IECs), микробиомом и иммунными клетками имеет решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника [3]. Его нарушение может приводить к возникновению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), хронических рецидивирующих заболеваний, характеризующихся воспалением кишечника, и повреждениям эпителия, которые возникают у генетически предрасположенных людей, подвергающихся воздействию факторов риска окружающей среды [4,5]. Различают две формы ВЗК: болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) [6]. БК, характеризующийся трансмуральным воспалением, поражает желудочно-кишечный тракт, тонкую кишку и проксимальный отдел толстой кишки, в то время как ЯК, характеризующийся поверхностным воспалением слизистой и подслизистой оболочек, ограничен прямой кишкой, ободочной и слепой кишкой. Оба расстройства связаны со специфическими симптомами, такими как диарея, спазмы в животе, потеря веса, анемия, выраженная заболеваемость и внекишечные проявления, включая артрит, дерматологические симптомы, камни в почках, остеопению или остеопороз, дефицит витаминов и заболевания печени, такие как первичный склерозирующий холангит [7].

Этиология ВЗК все еще определяется, но этому способствуют многие различные генетические, иммунные, микробные и экологические факторы, в том числе питание. Этот последний фактор, вероятно, оказывает более значительное влияние на развитие ВЗК: несколько исследований показали, что диета, богатая белками и ненасыщенными жирами и с низким содержанием клетчатки, полученной из фруктов и овощей, может вызвать провоспалительную реакцию у восприимчивых людей [8]. Фактически, на генетическом уровне были идентифицированы различные мутации в более чем 200 генах, которые кодируют или модулируют экспрессию белков, регулирующих иммунную систему у пациентов с ВЗК. Это открытие предполагает, что у пациентов с ВЗК может быть генетический фон, влияющий на иммунную систему, что делает их более склонными к развитию воспалительных заболеваний. Например, исследования сцепления показали ассоциацию с локусом на хромосоме 16q12, известным как нуклеотид-связывающий домен олигомеризации, содержащий белок 2/домен активации каспазы (NOD2/CARD15). В частности, гомозиготность по этому локусу предполагает примерно 40-кратное увеличение риска болезни Крона (БК), тогда как гетерозиготность связана с 2-4-кратным риском. NOD2, преимущественно экспрессируемый в макрофагах, клетках Панета, дендритных клетках, IECs и Т-лимфоцитах, распознает мурамилдипептид в пептидогликанах грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, NOD2 активирует путь NF-κB, регулируя секрецию провоспалительных и защитных молекул, участвующих в гомеостазе кишечника. Это также позволяет рекрутировать белок ATG16L для запуска процесса аутофагии. Специфические мутации NOD2 (Arg702Trp, Gly908Arg, 1007fs) вызывают дефект связывания с мурамилдипептидом с последующим изменением активации NF-κB. Этот измененный путь увеличивает количество бактерий в просвете, снижает элиминацию патогенов и ингибирует уровни антимикробных пептидов, таких как дефензины, которые обеспечивают экспрессию NOD2 в клетках Панета. Таким образом, мутации в NOD2 и продолжающийся воспалительный процесс могут иметь решающее значение в нарушении кишечного барьера и приводить к возможному дисбактериозу [8,9]. Другие исследования показали корреляцию между стрессом эндоплазматического ретикулума или реакцией развернутого белка (UPR) и ВЗК [10,11,12]. На самом деле у субъектов, страдающих ВЗК, увеличивается стресс эндоплазматического ретикулума в эпителии кишечника, что приводит к накоплению развернутых или неправильно свернутых белков в клетках Панета. [3,13,14,15,16]. Эти изменения влияют на иммунный ответ и могут иметь решающее значение для запуска воспалительного ответа с участием иммунных и неиммунных клеток (миелоидных, эпителиальных, эндотелиальных и др.) и их продуктов, таких как цитокины и хемокины, АФК, нейропептиды и другие медиаторы. [17].

Кроме того, врожденная иммунная система использует адаптивные механизмы, чтобы оптимально и более энергично реагировать на повторные инфекции в будущем. Эпигенетическое и метаболическое перепрограммирование в основном опосредует этот тип ответа, называемый тренированным иммунитетом, который сохраняется в течение длительного периода. Недавнее исследование на мышиной модели и in vitro показало, что западная диета (WD) может управлять транскриптомным и эпигеномным перепрограммированием миелоидных клеток-предшественников с помощью пути NLRP3-инфламмасомы, вызывая потенциально вредные и длительные эффекты провоспалительного перепрограммирования миелоидных клеток-предшественников в начале воспалительных заболеваний. Более того, результаты тренированного иммунитета на миелоидных клетках-предшественниках могут сохраняться еще долго после перехода на более здоровую диету [17]. Также другие внешние факторы, такие как стресс, могут индуцировать тренировочный иммунитет, активируя измененные и, возможно, патологические иммунные реакции [18]. Стресс может влиять на воспаление кишечника через гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную ось и вегетативную нервную систему, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов, активации макрофагов, повышению проницаемости кишечника и изменению микробиоты (дисбиозу). Обсервационные исследования показывают связь между основными стрессорами, тревогой и депрессией и повышенным риском ВЗК [18].

Цитокины не только регулируют воспаление кишечника, но и ответственны за внекишечные проявления ВЗК. У пациентов с ВЗК наблюдается изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Кроме того, у них могут быть мутации в генах, которые кодируют эти воспалительные цитокины. Например, полиморфизмы G308A и C511T влияют на промоторы TNF и IL-1β соответственно и вызывают изменение продукции этих цитокинов [19]. Как БК, так и ЯК демонстрируют активацию гуморального иммунного ответа. Таким образом, усиление гуморального ответа IgA и IgG на комменсальные бактерии является важным признаком ВЗК. Кроме того, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом обнаруживаются различные типы Ig-связанных бактерий; первые показывают увеличение как IgA-, так и IgG-связанных бактерий, что связано с тяжелым заболеванием, тогда как у пациентов с ЯК обнаруживаются только IgG-связанные бактерии [20].

Болезнь Кронв (БК) классически связана с увеличением Т-хелперных лимфоцитов Th1 с продукцией IFN-γ, TNF и IL-2 в ответ на IL-12, а также с продукцией Th17-цитокинов, таких как IL-17, IL-21, IL-22 и IL-23. С другой стороны, у пациентов с ЯК наблюдается увеличение Th2-цитокинов, таких как TGF-β, IL-10, IL-5 и IL-13 (но не IL-4). У многих пациентов с ВЗК наблюдается повышенная экспрессия IL-17 в слизистой оболочке и серозной оболочке, которая значительно выше у пациентов с болезнью Крона, а не с ЯК. Более того, цитокины Th17-типа (IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26) сверхэкспрессируются Т-клетками в собственной пластинке у субъектов, пораженных ЯК и БК. Однако цитокины, связанные с Th17, коррелировали с ухудшением ВЗК и ухудшением состояния слизистой оболочки [21]. Исследование Gerlach et al. 2014 показали увеличение экспрессии Т-клеток, продуцирующих IL-9, в слизистой оболочке субъектов с язвенным колитом и нескольких мышиных моделях колита, индуцированного оксазолоном, что свидетельствует о существовании субпопуляции клеток Th9, участвующих в патогенезе язвенного колита у человека. как показано на мышиных моделях экспериментального колита. Более того, рецептор IL-9 сверхэкспрессирован у пациентов с ЯК [22]. Основываясь на результатах моделей индуцированного оксазолоном колита, в которых выражен профиль Th2, было показано, что ЯК имеет атипичный Th2-ответ, опосредованный NK-клетками, продуцирующими IL-13 [23,24].

2. Иммунитет и ВЗК

Несколько исследований показали, что врожденные и адаптивные иммунные реакции играют решающую роль в развитии ВЗК. Нарушение функции кишечного эпителиального барьера, одного из основных звеньев врожденного иммунитета, в значительной степени способствует воспалению кишечника у больных ЯК. Следовательно, иммунная система должна быть тонко отрегулирована и организована на уровне кишечника. Она должна быстро и правильно реагировать на патогенные бактерии и, с другой стороны, сохранять толерантность к комменсальным бактериям. Дисбаланс в этой тесной взаимосвязи из-за многих генетических факторов или внешних стрессоров может вызвать аберрантные воспалительные реакции, ведущие к развитию ВЗК (рис. 1). В качестве дополнительного подтверждения несколько иммунологических и общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) подчеркнули важность врожденных иммунных реакций слизистой оболочки в патогенезе ВЗК, таких как целостность эпителиального барьера или врожденное обнаружение микробов, развернутый белковый ответ (UPR) и аутофагия [25]. Эпителий в основном формируется на уровне кишечника энтероцитами и специализированными эпителиальными клетками, такими как клетки Панета и бокаловидные клетки. Плотные соединения, адгезивные соединения и десмосомы гарантируют функциональность эпителиального барьера [26]. Кроме того, эпителиальные клетки в полной мере способствуют защите кишечника, выделяя бактерицидные агенты, такие как дефензины, как конститутивно, так и при распознавании бактериальных компонентов их рецепторами распознавания образов (PRRs). В частности, α-дефензины продуцируются клетками Панета, в то время как β-дефензины продуцируются эпителиальными клетками [27].

Рисунок 1. Иммунные механизмы, участвующие в патогенезе ВЗК. (A) Диета может влиять как на микробиоту, так и на фенотип врожденных иммунных клеток в сторону провоспалительных состояний. (B) Генетический фон может сделать начало воспаления более вероятным. (C) Диета может повлиять на тренированный иммунитет врожденных клеток. (D) Иммунный гомеостаз кишечника зависит от баланса между регуляторными Т-клетками (Treg) и Т-хелперами. (E) Измененная передача сигналов между врожденным и адаптивным иммунитетом может сместить этот баланс в сторону хронической активации иммунной системы. (F) Цитокины, продуцируемые Th-клетками, могут активировать клетки ILCs, которые способствуют поддержанию хронического воспаления. Адаптировано из «Intestinal Immune System» BioRender.com (2022 г.). Получено с https://app.biorender.com/biorender-templates (по состоянию на 17 января 2022 г.).

Воспалительные реакции на микробную инвазию в кишечнике возникают благодаря клеткам врожденной иммунной системы, таким дендритные клетки (DCs) и макрофаги, которые реагируют на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs). При ВЗК наблюдается большое количество DCs в месте инвазии [28]. Эти клетки активируют эффекторные клетки, такие как CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоциты, NK- и NKT-клетки, и ингибируют активацию регуляторных клеток. Кроме того, DCs в слизистой оболочке кишечника пациентов с БК и ЯК демонстрируют высокую экспрессию Toll-подобных рецепторов типа 2 и 4 (TLR2 и TLR4) по сравнению со здоровыми субъектами, а также экспрессируют высокие уровни CD40 [28].

Действие DCs приводит к выработке высоких уровней IL-12 и IL-6, изменяя слизистую оболочку и вызывая воспаление. Кроме того, эти клетки экспрессируют рецептор CCR7, который связывает хемокины CCL19 и CCL21, что вызывает их миграцию в области Т-клеток вторичных лимфоидных органов, дополнительно способствуя воспалительному состоянию. Этот процесс подтверждает тесную связь между врожденными и адаптивными иммунными реакциями, которые, если их не настроить, способствуют развитию ВЗК [29].

Несколько различных провоспалительных цитокинов участвуют в прогрессировании ВЗК. Семейство цитокинов IL-1 играет решающую роль при ЯК, где активный IL-1β присутствует в больших количествах в слизистой оболочке толстой кишки и при БК, где продукция IL-18 повышена [30,31]. Этот последний цитокин, по-видимому, сверхэкспрессируется при поражениях кишечника у пациентов с болезнью Крона и представляет собой важный медиатор Th1-ответов, повышая их активность. Этого не происходит у пациентов с ЯК, что подчеркивает преобладающую роль иммунного ответа Th2-типа [32,33]. На самом деле, в мышиной модели язвенного колита IL-33 (представитель семейства IL-1 защищает эпителий кишечника, стимулируя секрецию слизи) приводит к сверхэкспрессии IL-5 и IL-13 в соответствии с ответами Th2-типа [34].

IL-6 и TNF также играют ведущую роль в воспалительной реакции. Первый, плейотропный цитокин, активирует цитоплазматические факторы транскрипции STAT1 и STAT3 в эпителиальных клетках толстой кишки и вместе с его растворимым рецептором увеличивается у пациентов с ЯК и БК [35]. TNF, с другой стороны, играет фундаментальную роль в патогенезе ВЗК, поскольку способствует повышенной экспрессии IL-1β, IL-6 и IL-23, клинически ухудшая БК и ЯК. Кроме того, у больных с этими патологиями значительно повышены сывороточные концентрации растворимых рецепторов к TNF. Рецептор TNFRI сверхэкспрессируется как при ЯК, так и при БК, в то время как рецептор TNFRII активируется только у пациентов с болезнью Крона. Таким образом, эти две молекулы можно использовать для диагностики ВЗК [36].

Воспалительный статус слизистой ослабляется иммунодепрессивным цитокином IL-10, который подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов путем ингибирования презентации антигена. К сожалению, существует много несоответствий в уровнях экспрессии IL-10 у субъектов с ВЗК. Тем не менее, исследование на мышах, нацеленных на ген IL-10, при хроническом кишечном колите подтвердило его роль и терапевтическую эффективность на нескольких животных моделях колита. Таким образом, IL-10 может играть терапевтическую роль в лечении ВЗК [36,37,38].

TGF-β также играет решающую роль в регуляции иммунологического гомеостаза, и его сниженная активность может вызывать аутоиммунные нарушения при многих патологических состояниях, включая ВЗК [39]. Этот цитокин обладает двойной активностью при ВЗК, поскольку стимулирует эпителиальную компенсацию и фиброз, а также вызывает толерантность благодаря своей иммунорегуляторной функции [40,41].

IL-17, провоспалительный цитокин, присутствующий в высоких концентрациях в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ВЗК, также играет важную роль. Иммуногистохимические исследования показали высокие уровни транскриптов IL-17A в слизистой оболочке пациентов с ЯК и БК по сравнению со здоровыми людьми [40,42]. Более того, высокая продукция IL-17A вместе с IL-1β, IL-6, IL-21, IL-23 и TGF-β маркирует клетки Th17 слизистой оболочки [43]. Субъекты с ЯК и БК сверхэкспрессируют многие цитокины, относящиеся к семейству Th17, из-за сигналов от измененной микробиоты при дисбиозе. Кроме того, также было показано, что экспрессия IL-17 в РВМСs субъектов с ЯК коррелирует с тяжестью заболевания, подтверждая, что этот цитокин оказывает воспалительное действие, опосредованное активацией пути STAT3 [40,44]. Лимфоциты Th17 нуждаются в тонкой регуляции регуляторными Т-клетками (Treg), чтобы поддерживать сбалансированный иммунный ответ в кишечнике. Клетки Treg экспрессируют Foxp3 и продуцируют противовоспалительные цитокины IL-10 и TGF-β, следовательно, обладают противовоспалительной активностью. Кроме того, исследования на мышах показали, что клетки Treg могут гасить воспаление в кишечнике благодаря высвобождению IL-10 [45,46]. Этот тип клеток также почти полностью уменьшен в периферической крови пациентов с активным ВЗК, в отличие от пациентов с ВЗК в состоянии покоя, что подчеркивает его важность для предотвращения прогрессирования заболевания. В физиологических условиях как Th17, так и Treg-клетки представлены в слизистой оболочке кишечника, где они выполняют защитные функции против патогенных микроорганизмов, ограничивая таким образом ответы эффекторных Т-клеток. На изменение баланса Th17 по сравнению с Treg влияет кишечный микробиом, который играет решающую роль в возникновении ВЗК. На самом деле при дисбиозе кишечника повышается восприимчивость к ВЗК [47,48,49]. Это открытие коррелирует с потенциальными терапевтическими эффектами при хроническом воспалении кишечника, опосредованном клетками Treg [50,51]. Точно так же возможные новые методы лечения ВЗК включают нейтрализацию провоспалительных цитокинов или их рецепторов моноклональными антителами (mAb). Например, исследования на моделях мышей показали, что mAb, направленные против IL-12 и IL-23p40, могут уменьшать тяжесть колита; аналогичным образом mAb против IL-21 приводят к подавлению инфильтрации Т-клеток в толстой кишке и некоторых провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-17A, в воспаленном кишечнике у мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия (DSS). [52,53].

Другими эффекторами врожденного иммунитета, вносящими значительный вклад в сохранение целостности кишечника, являются врожденные лимфоидные клетки (ILC). ILCs участвуют в защите от кишечных инфекций, регулируют адаптивный иммунитет, играют существенную роль как в формировании лимфоидной ткани, так и в гомеостазе и регенерации тканей [54,55]. Их идентифицировали в различных частях тела: крови, миндалинах, тимусе, печени, кишечнике, легких, коже, матке и костном мозге. Они вносят значительный вклад в состояние здоровья или заболевания желудочно-кишечного тракта млекопитающих, в основном локализуясь в кишечном барьере и собственной пластинке тонкой и толстой кишки. Здесь они выполняют эффекторные функции, опосредованные продукцией цитокинов, цитолитической активностью, типичной для Т-лимфоцитов и непосредственными межклеточными взаимодействиями со стромальными клетками и другими иммунными клетками. Их определяют три основные характеристики: отсутствие клонально распределенных рецепторов распознавания антигена, генерируемых рекомбинацией генов, отсутствие фенотипических маркеров, типичных для миелоидных и дендритных клеток, поэтому они определяются как клетки негативного происхождения (Lin-), и морфология лимфоидных клеток. [56,57]. На основании экспрессии специфических факторов транскрипции и различных профилей цитокинов можно выделить три разных подтипа ILC. ILC группы 1 (ILC1) экспрессируют фактор транскрипции T-bet, реагируют на IL-12, IL-18 и IL-15 и продуцируют IFN-γ и TNF. В эту группу также входят T-bet⁺Eomes⁺ NK-клетки и клетки T-bet⁺Eomes^-ILC1. Клетки ILC группы 2 (ILC2) экспрессируют фактор транскрипции GATA-3, реагируют на IL-25, IL-33 и TSLP и продуцируют IL-5, IL-13, IL-9 и амфирегулин. Они играют важную роль в борьбе с гельминтозами и в патогенезе астмы и аллергии. ILC группы 3 (ILC3), которые экспрессируют фактор транскрипции RORγt, реагируют на IL-1β и IL-23 и продуцируют IL-22 и IL-17A, цитокины, которые играют решающую роль в развитии лимфоидных тканей и балансе между хозяином и микробами на уровне слизистых оболочек [58]. В эту группу также входят клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTI), которые участвуют в формировании вторичных лимфоидных тканей, таких как лимфатические узлы и пейеровы бляшки в кишечнике [57,59]. Основные иммунопатогенные процессы представлены на рисунке 1.

Диета является решающим фактором, который играет ключевую роль в регуляции иммунных реакций, влияя на различные типы клеток, упомянутые выше, и, следовательно, на экспрессию цитокинов, которые негативно влияют на прогноз ВЗК.

3. Питание и ВЗК

См. также: Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты

Обширные эпидемиологические данные доказывают важность питания для развития, симптомов и прогноза ВЗК. Конкретный режим питания может сильно влиять на риск ВЗК через несколько механизмов. Среди них диетические привычки модифицируют кишечную микробиоту и, следовательно, влияют на иммунный ответ, приводя к изменениям в активности иммунной системы [14,15,17] (рис. 2). Индустриализация вместе с улучшением состояния здоровья, антибиотиками и увеличением потребления жиров и сахаров, полученных при типичной западной диете (WD), изменяют состав и метаболическую активность кишечного микробиома человека. Мало что известно о том, как кишечные бактерии реагируют на изменения в рационе. Два исследования показали, что диета значительно меняет микробиом кишечника у инбредных мышей всего за 24 часа [60,61]. С другой стороны, людям требуется гораздо больше времени, чтобы испытать значительные и устойчивые изменения [62].

Питание имеет решающее значение для развития и прогрессирования ВЗК

Рисунок 2. Питание имеет решающее значение для развития и прогрессирования ВЗК. Пищевые привычки влияют на риск ВЗК через многочисленные и сложные механизмы, влияющие на микробиоту кишечника и приводящие к воспалению кишечника (таким образом, вызывая нарушение регуляции иммунного ответа, ухудшают прогноз ВЗК).

Различные исследования показали, что изменения в составе микро- и макроэлементов с первых лет жизни и позже могут способствовать противовоспалительному или провоспалительному статусу [63,64].

Воспалительный статус, также связанный с диетой, по-видимому, является верхушкой чаши весов, играющей решающую роль в определении развития ВЗК у больных или генетически предрасположенных пациентов. Например, западный образ жизни, характеризующийся высококалорийной диетой с чрезмерным потреблением жиров и углеводов, смещает баланс в сторону воспалительного состояния. Пищевые привычки в промышленно развитых странах характеризуются высокими концентрациями провоспалительных омега-6 жирных кислот за счет чисто противовоспалительных омега-3 жирных кислот [65]. Эти результаты объясняют, почему диета становится все более важной в развитии или улучшении ВЗК (таблица 1).

Таблица 1. Влияние макронутриентов на модулирование иммунных реакций.

	Цитокины, иммунные клетки и микробиом
	TNF	IL-1β	IL-6	M1 макрофаги	Treg	Грам (-) бактерии	Ссылки
Высокое потребление жиров и сахаров	+	+	+	+	−	+	[14,15,17, 25,29,30, 36,63,66,67]
Регулярное потребление омега-3 ПНЖК, клетчатки и овощей	−	−	−	−	+	−	[14,15,50, 51,65,66, 68,69,70]

Западная диета (WD), характеризующаяся высоким потреблением жиров и углеводов, смещает воспалительный баланс в сторону чисто провоспалительного статуса. Между тем привычное потребление омега-3 жирных кислот, клетчатки и овощей, типичное для средиземноморского образа жизни, представляет собой субстрат для короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), продуцируемых кишечными микробами, которые гасят воспаление, сдвигая баланс в сторону противовоспалительного статуса.

Первые доказательства, подтверждающие влияние определенного режима питания на здоровье человека, касаются состава микробиома. Кишечный дисбактериоз, который включает дисбаланс в составе семейств микробов в кишечнике, является отличительной чертой ВЗК. Льюис и др. показали, что типичные WDs тесно связаны с низким разнообразием микробиома [66]. Дисбиоз также связан с повышенной инвазивностью патогенных микробных видов, таких как адгезивно-инвазивная Escherichia coli [67]. Недавнее исследование также показало, что при ВЗК существуют различия в функции самих кишечных микробов, которые могут быть более выраженными, чем различия между видами [71]. Эти изменения могут вызвать воспаление слизистого барьера, еще один признак ВЗК [66]. Однако именно состав питательных веществ, взаимодействующих с иммунной защитой слизистой оболочки кишечника и воспалительными и невоспалительными клетками, влияет на их реакцию. Например, волокна и крахмалы, содержащиеся в овощах и фруктах, которых много в средиземноморской диете, являются субстратом для производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) кишечными микробами. К ним относятся бутират, элемент отходов при переваривании пищевых волокон кишечным микробиомом, который играет решающую роль в иммунной системе, стимулируя выработку Treg-клеток в собственной пластинке и ингибируя транскрипцию воспалительных цитокинов. Он также представляет собой критический фактор эпителиального гомеостаза: низкие уровни бутирата и пищевых волокон в целом ускоряют катаболизм на уровне слизистой оболочки, что приводит к повышению проницаемости кишечника, который становится более восприимчивым к потенциальным люминальным патогенным бактериям [72,73,74].

Другие исследования показали, насколько диета влияет на иммунный ответ. Например, классический тип WD, богатый сахарами и жирами, вызывает повышение экспрессии TNF и IFN-γ у мышей с последующим снижением Treg толстой кишки. Этот сценарий создает провоспалительную кишечную среду, которая усугубляет дисбактериоз [75,76]. Кроме того, в мышиной модели чрезмерное потребление жира может способствовать пролиферации грамотрицательных бактерий (например, Enterobacteriacee), что приводит к увеличению продукции эндотоксинов, таких как бактериальный липополисахарид (ЛПС). Повышенное количество ЛПС вызывает увеличение продукции IL-1β, TNF, IL-6 и активацию пути NF-kB через TLR4 в толстой кишке, вызывая инфламмасомозависимое острое воспаление кишечника [77]. В другой мышиной модели диета с высоким содержанием жиров индуцирует увеличение TNF в толстой кишке и, в свою очередь, активирует сигнальный путь Wnt, что указывает на молекулярный механизм колоректального канцерогенеза, связанного с ожирением [78]. Также у людей диета, богатая жирами, может вызывать постоянное изменение микробиома, что приводит к снижению выработки противовоспалительных и иммунорегуляторных молекул, таких как бутират, снижение концентрации которого способствует усилению воспаления кишечника [79]. Изменение микробиома было выявлено у пациентов с болезнью Крона, у которых наблюдалось увеличение количества энтеробактерий и снижение количества Clostridiales [80,81]. Снижение микробного разнообразия также очевидно у пациентов с ЯК, но менее выражено, чем у пациентов с болезнью Крона [82]. Когортное исследование выявило различия в микробиоме между пациентами с ВЗК и здоровыми людьми в четырех разных европейских странах путем анализа образцов их фекалий [83]. Было показано, что некоторые микробы, такие как Listeria monocytogenes или Toxoplasma gondii, активируют клетки ILC1 и Th1, модулируя секрецию цитокинов, таких как IFN-γ и TNF, которые необходимы против некоторых кишечных патогенов [84]. Напротив, штаммы Clostridia способствуют накоплению клеток Foxp3⁺Treg в кишечнике, тем самым регулируя воспалительные реакции, в том числе индуцированные, как при экспериментальном колите у мышей [85,86]. Desai et al. указали, что диета с низким содержанием клетчатки и высоким содержанием жиров у мышей, типичная для WD у людей, вызывает изменения в кишечных микробах, которые используют гликопротеины слизистого слоя в качестве основного источника питательных веществ, вызывая эрозию слизистого барьера толстой кишки, основной линии защиты от кишечных патогенов [74]. Кроме того, некоторые микробы, такие как бифидобактерии и сегментированные нитевидные бактерии, в кишечнике непосредственно активируют иммунные клетки, способствующие воспалению, такие как клетки Th17. Их снижение вызывает уменьшение тяжести колита у мышей [87,88].

Макронутриенты, которые чаще всего изучаются для лучшего понимания связи между питанием и ВЗК, представляют собой полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), в том числе линолевую кислоту (LA) и α-линоленовую кислоту (ALA), которые относятся соответственно к омега-6 и омега-3 и являются незаменимыми жирными кислотами, так как человеческий организм не синтезирует их. LA и арахидоновая кислота являются предшественниками чисто провоспалительных эйкозаноидов, тогда как ALA и докозагексаеновая кислота (DHA) являются предшественниками эйкозаноидов с противовоспалительными свойствами [68,89]. Большое количество омега-6 жирных кислот содержится в растительных маслах, таких как подсолнечное масло и маргарине, в то время как омега-3 жирные кислоты содержатся в жирной рыбе и печени трески, в то время как ALA содержится в льняном масле и зеленых листовых овощах [14]. ВЗК характеризуется увеличением соотношения омега-6 / омега-3, что может быть связано с увеличением заболеваемости БК, как указано в японском исследовании [69,90]. Кроме того, другое исследование показало удвоенный риск развития язвенного колита у пациентов с высоким потреблением омега-6 ПНЖК (LA) и снижение риска на 77% у пациентов с более высоким потреблением DHA с пищей [91]. Это также подтверждает исследование здоровья медсестер, в котором долгосрочное высокое потребление омега-3 ПНЖК было связано с более низким риском язвенного колита, чем повышенное потребление транс-ненасыщенных жирных кислот, связанное с повышенным риском [92].

Жирные кислоты влияют на иммунную систему несколькими путями, такими как выработка противовоспалительных и провоспалительных медиаторов, модификация внутриклеточных липидов и активация ядерных рецепторов. Иммуномодулирующие свойства омега-3 ПНЖК, например, связаны с производством биоактивных производных жира. Омега-3 регулируют выработку провоспалительных молекул, таких как простагландины, лейкотриены и тромбоксан, и контролируют воспалительную реакцию. По этой причине они определяются как специализированные проразрешающие медиаторы (SPM), обладающие противовоспалительными и восстанавливающими гомеостаз свойствами, подавляющие провоспалительные цитокины и повышающие регуляцию противовоспалительных цитокинов. Они также активируют фагоциты по отношению к мусору и безжизненным клеточным компонентам, снижая уровни оксилипинов, которые усиливают воспаление [91,92,93,94].

У мышей омега-3 ПНЖК также ингибируют M1-поляризацию активированных макрофагов, которые высвобождают TNF и IL-1β, и увеличивают фагоцитарную способность нейтрофилов. В тестах in vitro добавление DHA к отделенным перитонеальным нейтрофилам улучшало их фагоцитарную и фунгицидную способность на 35%. Более того, добавление эйкозапентаеновой кислоты (EPA) или DHA к полиморфноядерным лейкоцитам коз в культуре повышало их фагоцитарную способность против Escherichia coli. В том же духе в исследовании добавление рыбьего жира (содержащего 26% EPA и 54% DHA) в рацион 10 человек каждый день в течение 60 дней, привело к увеличению нейтрофильного фагоцитоза на 62% [70,95]. Жирные кислоты также взаимодействуют с TLRs, особенно с TLR2 и TLR4, на лейкоцитах. Например, насыщенные жирные кислоты взаимодействуют с этими TLRs, увеличивая экспрессию COX-2 и фосфорилирование ERK. Они также активируют другие провоспалительные пути, касающиеся инфламмасомы NLRP3, с продукцией цитокинов, таких как IL-1β и IL-18. С другой стороны, Омега-3 и DHA подавляют фосфорилирование COX-2 и ERK и выработку IL-17 из клеток Th17 с последующим снижением фосфорилирования STAT-3. Дефосфорилирование STAT-3 приводит к восстановлению гомеостаза и уменьшению воспаления кишечника [96]. Кроме того, в исследовании оценивалось влияние повышенного потребления омега-3 ПНЖК с пищей и сниженного потребления омега-6 ПНЖК в когорте пациентов с ВЗК. Ремиссия при 12-месячном наблюдении была связана с более высоким соотношением омега-3/омега-6 ПНЖК в мембране эритроцитов по сравнению с соотношением, наблюдаемым у пациентов с рецидивом [97]. Следовательно, активность заболевания можно регулировать диетой; высокое потребление клетчатки и повышенное соотношение омега-3/омега-6 ПНЖК снижают риск обострения обеих форм ВЗК.

Однако другие исследования не указывают на связь между потреблением жиров и повышенным риском ВЗК, такого как ЯК. Например, японское исследование методом «случай-контроль» показало положительную связь между чрезмерным потреблением омега-3 ПНЖК и риском развития болезни Крона. Согласно Sakamoto et al., это можно объяснить тем, что повышенное потребление жирной рыбы увеличивает общее потребление жира, и это может увеличить риск развития ВЗК [98,99]. Эти противоречивые результаты могут быть связаны с разным метаболизмом ПНЖК у каждого пациента, что позволяет предположить, что определенные ферменты метаболизируют все пищевые жирные кислоты. Эти ферменты генетически регулируются; в частности, полиморфизм в локусе CYP4F3 положительно изменяет связь между омега-3 и омега-6 ПНЖК в рационе пациентов с ЯК [100]. Таким образом, кажется очевидным, что помимо генетических факторов питание влияет на гомеостаз кишечника на основе множества механизмов и взаимосвязей между IECs, микробиомом и иммунными клетками. В связи с этим SCFAs являются лигандами рецепторов, связанных с G-белком, таких как GPR43 (рецептор, участвующий в активации и рекрутировании нейтрофилов). Основываясь на составе кишечного микробиома и целостности слизистого барьера, эти клетки могут проникать в стенку, способствуя развитию воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте и впоследствии приводя к выработке активных форм кислорода и хемокинов, которые усиливают воспаление и воздействуют на слизистую оболочку [101].

По этим причинам за прошедшие годы в клинике было проанализировано множество диетических подходов для улучшения симптомов ВЗК. Однако эти планы питания имеют значительные ограничения и поэтому используются у более тяжелых пациентов или, например, у детей, у которых стероидная терапия может иметь значительные последствия для их роста [102]. Кроме того, стероиды не гарантируют заживления слизистой оболочки кишечника [103].

Среди наиболее часто используемых диетических вмешательств выделяется исключительное энтеральное питание (EEN), при котором потребности в питании полностью гарантируются с помощью жидкой смеси перорально или с помощью назогастральной трубки в течение примерно семи недель, гарантируя ту же ремиссию, эквивалентную стероидам в педиатрической популяции [15,104,105]. EEN помогало индуцировать и поддерживать ремиссию у взрослых и детей с БК и было более эффективным у пациентов с БК, чем при ЯК [106,107]. EEN включает в себя элементарные и полимерные корма, все без лактозы и глютена с низким содержанием жира и, следовательно, легко усваиваемые и растворимые в воде, гарантирующие противовоспалительные эффекты и заживление слизистых оболочек [108,109,110].

Диета на основе продуктов питания, называемая обычной пищевой диетой (CD-TREAT) (исключая некоторые питательные вещества, такие как глютен, лактоза и алкоголь), также оценивалась по тем же принципам, что и EEN, и показала снижение маркеров воспаления через 12 недель [15,111].

Специфическая углеводная диета (SCD), основанная на устранении определенных сложных углеводов, сахара, многих молочных продуктов и всех обработанных пищевых продуктов, также показала уменьшение воспаления через 12 недель, несмотря на необходимость дополнительных исследований. Хотя устраненные продукты плохо всасываются в кишечнике, они могут играть провоспалительную роль [14,15,112].

Самой недавно предложенной и многообещающей диетой для пациентов с БК является т.н. диета исключения болезни Крона (CDED, Crohn’s Disease Exclusion Diet). Она обеспечивает полноценный пищевой рацион с фруктами, овощами, мясом и сложными углеводами, сводя к минимуму все те питательные вещества, которые могут воздействовать на слизистую оболочку, повышая проницаемость кишечника [113,114]. Кроме того, этот план питания исключает потребление животных жиров, ограничивая определенные виды мяса, глютен, эмульгаторы, сульфиты и даже некоторые моносахариды в той же линейке, что и EEN. Этот новый подход показал себя многообещающим, особенно у пациентов, у которых классическая биологическая терапия анти-TNF оказалась неэффективной [114].

Таким образом, становится все более очевидным, что использование целенаправленной диеты для профилактики и лечения ВЗК без побочных эффектов может быть выигрышной терапевтической стратегией. Однако для достижения этой цели необходимо привлекать врачей, диетологов и даже психологов, которые, работая в команде, могут помогать и поддерживать пациентов на протяжении всего процесса питания для получения частичной или полной ремиссии симптомов.

4. Выводы

Результаты нескольких исследований показывают, что питание играет решающую роль в патогенезе ВЗК. Однако в настоящее время все еще трудно понять конкретные механизмы, которые различные питательные вещества привносят в улучшение или ухудшение состояния болезни и/или симптомов. Это связано с тем, что в развитии ВЗК участвует слишком много факторов: микробиом, кишечные эпителиальные клетки, иммунные клетки и их продукты, макро- и микронутриенты и производные от них метаболиты. Все эти факторы также взаимодействуют и влияют друг на друга по ряду сложных механизмов, требующих других, более глубоких исследований. Тем не менее, особое диетическое поведение, отличное от типичной западной диеты, может быть полезным не только для предотвращения ВЗК у генетически предрасположенных субъектов, но, что наиболее важно, для отсрочки его возможного возникновения.

Дополнительная информация:

Литература

Mak, W.Y.; Zhao, M.; Ng, S.C.; Burisch, J. The epidemiology of inflammatory bowel disease: East meets west. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 35, 380–389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Ng, S.C.; Shi, H.Y.; Hamidi, N.; Underwood, F.E.; Tang, W.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Wu, J.C.Y.; Chan, F.K.L.; et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: A systematic review of population-based studies. Lancet 2017, 390, 2769–2778. [Google Scholar] [CrossRef]
Maloy, K.J.; Powrie, F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel diasease. Nature 2011, 474, 298–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Danese, S.; Fiocchi, C. Ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 1713–1725. [Google Scholar] [CrossRef]
Molodecky, N.A.; Soon, S.; Rabi, D.M.; Ghali, W.A.; Ferris, M.; Chernoff, G. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012, 42, 46–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Cader, M.Z.; Kaser, A. Recent advances in inflammatory bowel disease: Mucosal immune cells in intestinal inflammatory. Gut 2013, 62, 1653–1664. [Google Scholar] [CrossRef]
Harlan, W.R., III. Inflammatory Bowel Disease: Epidemiology, Evaluation, Treatment, and Health Maintenance. N. C. Med. J. 2016, 7, 198–201. [Google Scholar] [CrossRef]
Liu, J.Z.; van Sommeren, S.; Huang, H.; Ng, S.C.; Alberts, R.; Takahashi, A.; Ripke, S.; Lee, J.C.; Jostins, L.; Shah, T.; et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat. Genet. 2015, 47, 979–986. [Google Scholar] [CrossRef]
Venkataraman, G.R.; Rivas, M.A. Rare and common variant discovery in complex disease: The IBD case study. Hum. Mol. Genet. 2019, 28, R162–R169. [Google Scholar] [CrossRef]
Coleman, O.I.; Haller, D. ER Stress and the UPR in Shaping Intestinal Tissue Homeostasis and Immunity. Front. Immunol. 2019, 10, 2825. [Google Scholar] [CrossRef]
Brewer, J.W.; Hendershot, L.M. Building an antibody factory: A job for the unfolded protein response. Nat. Immunol. 2005, 6, 23–29. [Google Scholar] [CrossRef]
De Lange, K.M.; Moutsianas, L.; Lee, J.C.; Lamb, C.A.; Luo, Y.; Kennedy, N.A.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Barkema, H.W.; et al. Genome-wide association study implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease. Nat. Genet. 2017, 49, 256–261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gordon, H.; Trier Moller, F.; Andersen, V.; Harbord, M. Heritability in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 1428–1434. [Google Scholar] [CrossRef]
Schreiner, P.; Martinho-Grueber, M.; Studerus, D.; Vavricka, S.R.; Tilg, H.; Biedermann, L. Nutrition in Inflammatory Bowel Disease. Digestion 2020, 101, 120–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wark, G.; Samocha-Bonet, D.; Ghaly, S.; Danta, M. The Role of Diet in the Pathogenesis and Management of Inflammatory Bowel Disease: A Review. Nutrients 2020, 13, 135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Yadav, V.; Varum, F.; Bravo, R.; Furrer, E.; Bojic, D.; Basit, A.W. Inflammatory bowel disease: Exploring gut pathophysiology for novel therapeutic targets. Transl. Res. 2016, 176, 38–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Christ, A.; Günther, P.; Lauterbach, M.A.R.; Duewell, P.; Biswas, D.; Pelka, K.; Scholz, C.J.; Oosting, M.; Haendler, K.; Baßler, K.; et al. Western Diet Triggers NLRP3-Dependent Innate Immune Reprogramming. Cell 2018, 172, 162–175.e14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Ananthakrishnan, A.N.; Khalili, H.; Pan, A.; Higuchi, L.M.; de Silva, P.; Richter, J.M.; Fuchs, C.S.; Chan, A.T. Association between depressive symptoms and incidence of Crohn’s disease and ulcerative colitis: Results from the Nurses’ Health Study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 11, 57–62. [Google Scholar] [CrossRef]
Petronis, A.; Petroniene, R. Epigenetics of inflammatory bowel disease. Gut 2000, 47, 302–306. [Google Scholar] [CrossRef]
Rengarajan, S.; Vivio, E.E.; Parkes, M.; Peterson, D.A.; Roberson, E.D.O.; Newberry, R.D.; Ciorba, M.A.; Hsieh, C.S. Dynamic immunoglobulin responses to gut bacteria during inflammatory bowel disease. Gut Microbes 2020, 11, 405–420. [Google Scholar] [CrossRef]
Jiang, W.; Su, J.; Zhang, X.; Cheng, X.; Zhou, J.; Shi, R.; Zhang, H. Elevated levels of Th17 cells and Th17-related cytokines are associated with disease activity in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Res. 2014, 63, 943–950. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gerlach, K.; Hwang, Y.; Nikolaev, A.; Atreya, R.; Dornhoff, H.; Steiner, S.; Lehr, H.A.; Wirtz, S.; Vieth, M.; Waisman, A.; et al. TH9 cells that express the transcription factor PU.1 drive T cell-mediated colitis via IL-9 receptor signaling in intestinal epithelial cells. Nat. Immunol. 2014, 15, 676–686. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Nalleweg, N.; Chiriac, M.T.; Podstawa, E.; Lehmann, C.; Rau, T.T.; Atreya, R.; Krauss, E.; Hundorfean, G.; Fichtner-Feigl, S.; Hartmann, A.; et al. IL-9 and its receptor are predominantly involved in the pathogenesis of UC. Gut 2015, 64, 743–755. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sartor, R.B. Mechanisms of disease: Pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 3, 390–407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Geremia, A.; Biancheri, P.; Allan, P.; Corazza, G.R.; Di Sabatino, A. Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease. Autoimmun. Rev. 2014, 13, 3–10. [Google Scholar] [CrossRef]
Salim, S.Y.; Söderholm, J.D. Importance of disrupted intestinal barrier in inflammatory bowel diseases. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 362–381. [Google Scholar] [CrossRef]
Uehara, A.; Fujimoto, Y.; Fukase, K.; Takada, H. Various human epithelial cells express functional Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 to produce anti-microbial peptides, but not proinflammatory cytokines. Mol. Immunol. 2007, 44, 3100–3111. [Google Scholar] [CrossRef]
De Souz, H.S.P.; Fiocchi, C. Immunopathogenesis of IBD: Current state of the art. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 13–27. [Google Scholar] [CrossRef]
Neurath Markus, F. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 329–342. [Google Scholar] [CrossRef]
Dinarello, C.A. Interleukin-1beta and the autoinflammatory diseases. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 2467–2470. [Google Scholar] [CrossRef]
Pizarro, T.T.; Michie, M.H.; Bentz, M.; Woraratanadharm, J.; Smith, M.F., Jr.; Foley, E.; Moskaluk, C.A.; Bickston, S.J.; Cominelli, F. IL-18, a novel immunoregulatory cytokine, is up-regulated in Crohn’s disease: Expression and localization in intestinal mucosal cells. J. Immunol. 1999, 162, 6829–6835. [Google Scholar] [PubMed]
Dinarello, C.A.; Novick, D.; Puren, A.J.; Fantuzzi, G.; Shapiro, L.; Mühl, H.; Yoon, D.Y.; Reznikov, L.L.; Kim, S.H.; Rubinstein, M. Overview of interleukin-18, more than an interferon-gamma inducing factor. J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 658–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Fiocchi, C. Cytokines and animal models: A combined path to inflammatory bowel disease pathogenesis. Gastroenterology 1993, 104, 1202–1205. [Google Scholar] [CrossRef]
Schmitz, J.; Owyang, A.; Oldham, E.; Song, Y.; Murphy, E.; McClanahan, T.K.; Zurawski, G.; Moshrefi, M.; Qin, J.; Li, X.; et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity 2005, 23, 479–490. [Google Scholar] [CrossRef]
Li, Y.; de Haar, C.; Chen, M.; Deuring, J.; Gerrits, M.M.; Smits, R.; Xia, B.; Kuipers, E.J.; van der Woude, C.J. Disease-related expression of the IL6/STAT3/SOCS3 signalling pathway in ulcerative colitis and ulcerative colitis-related carcinogenesis. Gut 2010, 59, 227–235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sanchez-Munoz, F.; Dominguez-Lopez, A.; Yamamoto-Furusho, J.K. Role of cytokines in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 4280–4288. [Google Scholar] [CrossRef]
Wirtz, S.; Neurath, M.F. Mouse models of inflammatory bowel disease. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 1073–1083. [Google Scholar] [CrossRef]
Li, M.C.; He, S.H. IL-10 and its related cytokines for treatment of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2004, 10, 620–625. [Google Scholar] [CrossRef]
Marek, A.; Brodzicki, J.; Liberek, A.; Korzon, M. TGF-beta (transforming growth factor-beta) in chronic inflammatory conditions—A new diagnostic and prognostic marker? Med. Sci. Monit. 2002, 8, RA145–RA151. [Google Scholar]
Lee, S.H.; Kwon, J.E.; Cho, M.L. Immunological pathogenesis of inflammatory bowel disease. Intest. Res. 2018, 16, 26–42. [Google Scholar] [CrossRef]
Li, M.O.; Flavell, R.A. TGF-beta: A master of all T cell trades. Cell 2008, 134, 392–404. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Fujino, S.; Andoh, A.; Bamba, S.; Ogawa, A.; Hata, K.; Araki, Y.; Bamba, T.; Fujiyama, Y. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 2003, 52, 65–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zhou, L.; Ivanov, I.I.; Spolski, R.; Min, R.; Shenderov, K.; Egawa, T.; Levy, D.E.; Leonard, W.J.; Littman, D.R. IL-6 programs T(H)-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways. Nat. Immunol. 2007, 8, 967–974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Raza, A.; Shata, M.T. Letter: Pathogenicity of Th17 cells may differ in ulcerative colitis compared with Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012, 36, 204, author reply 205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Geem, D.; Harusato, A.; Flannigan, K.; Denning, T.L. Harnessing regulatory T cells for the treatment of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 1409–1418. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Rubtsov, Y.P.; Rasmussen, J.P.; Chi, E.Y.; Fontenot, J.; Castelli, L.; Ye, X.; Treuting, P.; Siewe, L.; Roers, A.; Henderson WRJr Muller, W.; et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. Immunity 2008, 28, 546–558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Omenetti, S.; Pizarro, T.T. The Treg/Th17 Axis: A Dynamic Balance Regulated by the Gut Microbiome. Front. Immunol. 2015, 6, 639. [Google Scholar] [CrossRef]
Manichanh, C.; Rigottier-Gois, L.; Bonnaud, E.; Gloux, K.; Pelletier, E.; Frangeul, L.; Nalin, R.; Jarrin, C.; Chardon, P.; Marteau, P.; et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006, 55, 205–211. [Google Scholar] [CrossRef]
Lepage, P.; Häsler, R.; Spehlmann, M.E.; Rehman, A.; Zvirbliene, A.; Begun, A.; Ott, S.; Kupcinskas, L.; Doré, J.; Raedler, A.; et al. Twin study indicates loss of interaction between microbiota and mucosa of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2011, 141, 227–236. [Google Scholar] [CrossRef]
Singh, B.; Read, S.; Asseman, C.; Malmström, V.; Mottet, C.; Stephens, L.A.; Stepankova, R.; Tlaskalova, H.; Powrie, F. Control of intestinal inflammation by regulatory T cells. Immunol. Rev. 2001, 182, 190–200. [Google Scholar] [CrossRef]
Fantini, M.C.; Becker, C.; Tubbe, I.; Nikolaev, A.; Lehr, H.A.; Galle, P.; Neurath, M.F. Transforming growth factor beta induced FoxP3⁺ regulatory T cells suppress Th1 mediated experimental colitis. Gut 2006, 55, 671–680. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Becker, C.; Dornhoff, H.; Neufert, C.; Fantini, M.C.; Wirtz, S.; Huebner, S.; Nikolaev, A.; Lehr, H.A.; Murphy, A.J.; Valenzuela, D.M.; et al. Cutting edge: IL-23 cross-regulates IL-12 production in T cell-dependent experimental colitis. J. Immunol. 2006, 177, 2760–2764. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Stolfi, C.; Rizzo, A.; Franzè, E.; Rotondi, A.; Fantini, M.C.; Sarra, M.; Caruso, R.; Monteleone, I.; Sileri, P.; Franceschilli, L.; et al. Involvement of interleukin-21 in the regulation of colitis-associated colon cancer. J. Exp. Med. 2011, 208, 2279–2290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Klose, C.S.N.; Flach, M.; Möhle, L.; Rogell, L.; Hoyler, T.; Ebert, K.; Fabiunke, C.; Pfeifer, D.; Sexl, V.; Fonseca-Pereira, D.; et al. Differentiation of type 1 ILCs from a common progenitor to all helper-like innate lymphoid cell lineages. Cell 2014, 157, 340–356. [Google Scholar] [CrossRef]
Cortez, V.S.; Robinette, M.L.; Colonna, M. Innate lymphoid cells: New insights into function and development. Curr. Opin. Immunol. 2015, 32, 71–77. [Google Scholar] [CrossRef]
Li, J.; Glover, S.C. Innate Lymphoid Cells in Inflammatory Bowel Disease. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2018, 66, 415–421. [Google Scholar] [CrossRef]
Spits, H.; Artis, D.; Colonna, M.; Diefenbach, A.; Di Santo, J.P.; Eberl, G.; Koyasu, S.; Locksley, R.M.; McKenzie, A.N.; Mebius, R.E.; et al. Innate lymphoid cells—A proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 145–149. [Google Scholar] [CrossRef]
Philip, N.H.; Artis, D. New friendships and old feuds: Relationships between innate lymphoid cells and microbial communities. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 225–231. [Google Scholar] [CrossRef]
Mjösberg, J.; Spits, H. Human innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 138, 1265–1276. [Google Scholar] [CrossRef]
Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: A metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14. [Google Scholar] [CrossRef]
Faith, J.J.; McNulty, N.P.; Rey, F.E.; Gordon, J.I. Predicting a human gut microbiota’s response to diet in gnotobiotic mice. Science 2011, 333, 101–104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Russell, W.R.; Gratz, S.W.; Duncan, S.H.; Holtrop, G.; Ince, J.; Scobbie, L.; Duncan, G.; Johnstone, A.M.; Lobley, G.E.; Wallace, R.J.; et al. High-protein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 1062–1072. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Calder, P.C. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Biochem. Soc. Trans. 2005, 33, 423–427. [Google Scholar] [CrossRef]
Lewis, J.D.; Abreu, M.T. Diet as a Trigger or Therapy for Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2017, 152, 398–414.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kostic, A.D.; Xavier, R.J.; Gevers, D. The microbiome in inflammatory bowel disease: Current status and the future ahead. Gastroenterology 2014, 146, 1489–1499. [Google Scholar] [CrossRef]
Patterson, E.; Wall, R.; Fitzgerald, G.F.; Ross, R.P.; Stanton, C. Health implications of high dietary omega-6 polyunsaturated Fatty acids. J. Nutr. Metab. 2012, 2012, 539426. [Google Scholar] [CrossRef]
Simopoulos, A.P. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed. Pharmacother. 2002, 56, 365–379. [Google Scholar] [CrossRef]
Gutiérrez, S.; Svahn, S.L.; Johansson, M.E. Effects of Omega-3 Fatty Acids on Immune Cells. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5028. [Google Scholar] [CrossRef]
Franzosa, E.A.; Sirota-Madi, A.; Avila-Pacheco, J.; Fornelos, N.; Haiser, H.J.; Reinker, S.; Vatanen, T.; Hall, A.B.; Mallick, H.; McIver, L.J.; et al. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 2019, 4, 293–305. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Levine, A.; Boneh, R.S.; Wine, E. Evolving role of diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases. Gut 2018, 67, 1726–1738. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar] [CrossRef]
Ma, X.; Torbenson, M.; Hamad, A.R.; Soloski, M.J.; Li, Z. High-fat diet modulates non-CD1d-restricted natural killer T cells and regulatory T cells in mouse colon and exacerbates experimental colitis. Clin. Exp. Immunol. 2008, 151, 130–138. [Google Scholar] [CrossRef]
Agus, A.; Denizot, J.; Thévenot, J.; Martinez-Medina, M.; Massier, S.; Sauvanet, P.; Bernalier-Donadille, A.; Denis, S.; Hofman, P.; Bonnet, R.; et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci. Rep. 2016, 6, 19032. [Google Scholar] [CrossRef]
Kim, K.A.; Gu, W.; Lee, I.A.; Joh, E.H.; Kim, D.H. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway. PLoS ONE 2012, 7, e47713. [Google Scholar] [CrossRef]
Liu, Z.; Brooks, R.S.; Ciappio, E.D.; Kim, S.J.; Crott, J.W.; Bennett, G.; Greenberg, A.S.; Mason, J.B. Diet-induced obesity elevates colonic TNF-α in mice and is accompanied by an activation of Wnt signaling: A mechanism for obesity-associated colorectal cancer. J. Nutr. Biochem. 2012, 23, 1207–1213. [Google Scholar] [CrossRef]
Gonçalves, P.; Araújo, J.R.; Di Santo, J.P. A Cross-Talk Between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and the Host Mucosal Immune System Regulates Intestinal Homeostasis and Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2018, 24, 558–572. [Google Scholar] [CrossRef]
Castro, F.; de Souza, H.S.P. Dietary Composition and Effects in Inflammatory Bowel Disease. Nutrients 2019, 11, 1398. [Google Scholar] [CrossRef]
Joossens, M.; Huys, G.; Cnockaert, M.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Rutgeerts, P.; Vandamme, P.; Vermeire, S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut 2011, 60, 631–637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sokol, H.; Leducq, V.; Aschard, H.; Pham, H.P.; Jegou, S.; Landman, C.; Cohen, D.; Liguori, G.; Bourrier, A.; Nion-Larmurier, I.; et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut 2017, 66, 1039–1048. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Pascal, V.; Pozuelo, M.; Borruel, N.; Casellas, F.; Campos, D.; Santiago, A.; Martinez, X.; Varela, E.; Sarrabayrouse, G.; Machiels, K.; et al. A microbial signature for Crohn’s disease. Gut 2017, 66, 813–822. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Powell, N.; MacDonald, T.T. Recent advances in gut immunology. Parasite Immunol. 2017, 39, e12430. [Google Scholar] [CrossRef]
Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef]
Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Oh, S.; Konnikova, L.; Zemmour, D.; McGuire, A.M.; Burzyn, D.; Ortiz-Lopez, A.; Lobera, M.; Yang, J.; et al. Individual intestinal symbionts induce a distinct population of RORγ⁺ regulatory T cells. Science 2015, 349, 993–997. [Google Scholar] [CrossRef]
Atarashi, K.; Tanoue, T.; Ando, M.; Kamada, N.; Nagano, Y.; Narushima, S.; Suda, W.; Imaoka, A.; Setoyama, H.; Nagamori, T.; et al. Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell 2015, 163, 367–380. [Google Scholar] [CrossRef]
Tan, T.G.; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pasman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, H.J.; et al. Identifying species of symbiont bacteria from the human gut that, alone, can induce intestinal Th17 cells in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E8141–E8150. [Google Scholar] [CrossRef]
Russo, G.L. Dietary n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids: From biochemistry to clinical implications in cardiovascular prevention. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 937–946. [Google Scholar] [CrossRef]
Shoda, R.; Matsueda, K.; Yamato, S.; Umeda, N. Epidemiologic analysis of Crohn disease in Japan: Increased dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids and animal protein relates to the increased incidence of Crohn disease in Japan. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 63, 741–745. [Google Scholar] [CrossRef]
IBD in EPIC Study Investigators; Tjonneland, A.; Overvad, K.; Bergmann, M.M.; Nagel, G.; Linseisen, J.; Hallmans, G.; Palmqvist, R.; Sjodin, H.; Hagglund, G.; et al. Linoleic acid, a dietary n-6 polyunsaturated fatty acid, and the aetiology of ulcerative colitis: A nested case-control study within a European prospective cohort study. Gut 2009, 58, 1606–1611. [Google Scholar] [CrossRef]
Ananthakrishnan, A.N.; Khalili, H.; Konijeti, G.G.; Higuchi, L.M.; de Silva, P.; Fuchs, C.S.; Willett, W.C.; Richter, J.M.; Chan, A.T. Long-term intake of dietary fat and risk of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2014, 63, 776–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Joffre, C.; Dinel, A.L.; Chataigner, M.; Pallet, V.; Layé, S. n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Their Derivates Reduce Neuroinflammation during Aging. Nutrients 2020, 12, 647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Das, U.N. Arachidonic acid and other unsaturated fatty acids and some of their metabolites function as endogenous antimicrobial molecules: A review. J. Adv. Res. 2018, 11, 57–66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Al-Khalaifah, H. Modulatory Effect of Dietary Polyunsaturated Fatty Acids on Immunity, Represented by Phagocytic Activity. Front. Vet. Sci. 2020, 7, 569939. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kumar, N.G.; Contaifer, D.; Madurantakam, P.; Carbone, S.; Price, E.T.; Van Tassell, B.; Brophy, D.F.; Wijesinghe, D.S. Dietary Bioactive Fatty Acids as Modulators of Immune Function: Implications on Human Health. Nutrients 2019, 11, 2974. [Google Scholar] [CrossRef]
Uchiyama, K.; Nakamura, M.; Odahara, S.; Koido, S.; Katahira, K.; Shiraishi, H.; Ohkusa, T.; Fujise, K.; Tajiri, H. N-3 polyunsaturated fatty acid diet therapy for patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 1696–1707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wang, F.; Lin, X.; Zhao, Q.; Li, J. Fat intake and risk of ulcerative colitis: Systematic review and dose-response meta-analysis of epidemiological studies. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 19–27. [Google Scholar] [CrossRef]
Sakamoto, N.; Kono, S.; Wakai, K.; Fukuda, Y.; Satomi, M.; Shimoyama, T.; Inaba, Y.; Miyake, Y.; Sasaki, S.; Okamoto, K.; et al. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: A multicenter case-control study in Japan. Inflamm. Bowel Dis. 2005, 11, 154–163. [Google Scholar] [CrossRef]
Ananthakrishnan, A.N.; Khalili, H.; Song, M.; Higuchi, L.M.; Lochhead, P.; Richter, J.M.; Chan, A.T. Genetic Polymorphisms in Fatty Acid Metabolism Modify the Association Between Dietary n3, n6 Intake and Risk of Ulcerative Colitis: A Prospective Cohort Study. Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 1898–1904. [Google Scholar] [CrossRef]
Le Poul, E.; Loison, C.; Struyf, S.; Springael, J.Y.; Lannoy, V.; Decobecq, M.E.; Brezillon, S.; Dupriez, V.; Vassart, G.; Van Damme, J.; et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25481–25489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Aljebab, F.; Choonara, I.; Conroy, S. Systematic Review of the Toxicity of Long-Course Oral Corticosteroids in Children. PLoS ONE 2017, 12, e0170259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Rutgeerts, P.J. Review article: The limitations of corticosteroid therapy in Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001, 15, 1515–1525. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Borrelli, O.; Cordischi, L.; Cirulli, M.; Paganelli, M.; Labalestra, V.; Uccini, S.; Russo, P.M.; Cucchiara, S. Polymeric diet alone versus corticosteroids in the treatment of active pediatric Crohn’s disease: A randomized controlled open-label trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 744–753. [Google Scholar] [CrossRef]
Hansen, T.; Duerksen, D.R. Enteral Nutrition in the Management of Pediatric and Adult Crohn’s Disease. Nutrients 2018, 10, 537. [Google Scholar] [CrossRef]
Zachos, M.; Tondeur, M.; Griffiths, A.M. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2007, 4, CD000542. [Google Scholar] [CrossRef]
Lochs, H.; Dejong, C.; Hammarqvist, F.; Hebuterne, X.; Leon-Sanz, M.; Schütz, T.; van Gemert, W.; van Gossum, A.; Valentini, L.; DGEM (German Society for Nutritional Medicine); et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology. Clin. Nutr. 2006, 25, 260–274. [Google Scholar] [CrossRef]
Donnellan, C.F.; Yann, L.H.; Lal, S. Nutritional management of Crohn’s disease. Ther. Adv. Gastroenterol. 2013, 6, 231–242. [Google Scholar] [CrossRef]
Yamamoto, T.; Nakahigashi, M.; Umegae, S.; Kitagawa, T.; Matsumoto, K. Impact of elemental diet on mucosal inflammation in patients with active Crohn’s disease: Cytokine production and endoscopic and histological findings. Inflamm. Bowel Dis. 2005, 11, 580–588. [Google Scholar] [CrossRef]
Sanderson, I.R.; Croft, N.M. The anti-inflammatory effects of enteral nutrition. JPEN J. Parenter Enter. Nutr. 2005, 29, S134–S140. [Google Scholar] [CrossRef]
Svolos, V.; Hansen, R.; Nichols, B.; Quince, C.; Ijaz, U.Z.; Papadopoulou, R.T.; Edwards, C.A.; Watson, D.; Alghamdi, A.; Brejnrod, A.; et al. Treatment of Active Crohn’s Disease With an Ordinary Food-based Diet That Replicates Exclusive Enteral Nutrition. Gastroenterology 2019, 156, 1354–1367.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Suskind, D.L.; Cohen, S.A.; Brittnacher, M.J.; Wahbeh, G.; Lee, D.; Shaffer, M.L.; Braly, K.; Hayden, H.S.; Klein, J.; Gold, B.; et al. Clinical and Fecal Microbial Changes With Diet Therapy in Active Inflammatory Bowel Disease. J. Clin. Gastroenterol. 2018, 52, 155–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sigall-Boneh, R.; Pfeffer-Gik, T.; Segal, I.; Zangen, T.; Boaz, M.; Levine, A. Partial enteral nutrition with a Crohn’s disease exclusion diet is effective for induction of remission in children and young adults with Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 1353–1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
SigallBoneh, R.; SarbagiliShabat, C.; Yanai, H.; Chermesh, I.; Ben Avraham, S.; Boaz, M.; Levine, A. Dietary Therapy With the Crohn’s Disease Exclusion Diet is a Successful Strategy for Induction of Remission in Children and Adults Failing Biological Therapy. J. Crohn’s Colitis 2017, 11, 1205–1212. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам