Роль микробиоты в иммунитете и воспалении

Роль микробиоты в иммунитете и воспалении

 

Микробиота играет фундаментальную роль в индукции, тренировке и функционировании иммунной системы хозяина. В свою очередь, иммунная система в значительной степени развивалась как средство для поддержания симбиотических отношений хозяина с этими очень разнообразными и развивающимися микробами. При оптимальной работе этот альянс иммунная система-микробиота позволяет индуцировать защитные реакции на патогены и поддерживать регуляторные пути, участвующие в поддержании толерантности к безвредным антигенам. Однако в странах с высоким уровнем дохода чрезмерное употребление антибиотиков, изменение рациона питания и элиминация конститутивных партнеров, таких как нематоды, могут привести к отбору микробиоты, не обладающей устойчивостью и разнообразием, необходимыми для установления сбалансированных иммунных реакций. Предполагается, что это явление объясняет резкий рост аутоиммунных и воспалительных расстройств в тех частях мира, где наши симбиотические отношения с микробиотой были наиболее затронуты.

СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение
2. Взаимодействие микробиоты и иммунной системы в процессе развития
3. Содержание микробиоты
4. Рисунок 1. «Брандмауэр» слизистой оболочки
5. Рисунок 2. Содействие иммунной регуляции микробиоты во время устойчивого состояния и воспаления
6. Индукция регуляторных реакций микробиотой
7. Рисунок 3. Продвижение защитного иммунитета микробиотой
8. Индукция защитных реакций комменсалами
9. Системный контроль защитного иммунитета
10. Компартментализированный контроль тканевого иммунитета
11. Роль микробиоты в патогенезе инфекции: случайный патоген
12. Роль микробиоты в хронических заболеваниях
13. Роль микробиоты в ВЗК и аутоиммунных заболеваниях
14. Роль микробиоты в раке
15. Роль микробиоты в диабете II типа и метаболическом синдроме
16. Взаимозависимость диеты, комменсалов и иммунной системы
17. Рисунок 4. Взаимозависимость диетического, иммунного и микробиотического взаимодействий
18. Заключительные замечания
19. Видео: Общая информация о работе иммунной системы (кишечник)
20. Дополнительная информация
21. Литература и дополнительная информация

Введение

«Состояния здоровья или болезни являются выражениями успеха или неудачи, испытываемых организмом в своих усилиях адаптивно реагировать на экологические испытания». Рене Жюль Дюбос, 1965

Многоклеточные организмы существуют как метаорганизмы, состоящие как из макроскопического хозяина, так и из его симбиотической комменсальной микробиоты. При предполагаемом составе в 100 триллионов клеток, человеческие симбионты превосходят по численности клетки-хозяева по меньшей мере в 10 раз и экспрессируют по меньшей мере в 10 раз больше уникальных генов, чем геном их хозяина (Ley et al., 2006). Эти сложные сообщества микробов, которые включают бактерии, грибки, вирусы и другие виды микроорганизмов и эукариот, обеспечивают огромную ферментативную способность и играют фундаментальную роль в управлении многими аспектами физиологии хозяина. За последние несколько лет область иммунологии была революционизирована растущим пониманием фундаментальной роли микробиоты в индукции, образовании и функционировании иммунной системы млекопитающих.

Иммунная система состоит из сложной сети врожденных и адаптивных компонентов, наделенных необычайной способностью адаптироваться и реагировать на самые разнообразные проблемы. В совокупности эта клеточная сеть действует как грозный регулятор гомеостаза хозяина, который действует для поддержания и восстановления функции ткани в контексте встреч с микробами и окружающей средой. Развитие определенных сил иммунной системы - и, в частности, тех, которые связаны с адаптивным иммунитетом - совпало с приобретением сложной микробиоты, что подтверждает идею о том, что большая часть этого механизма эволюционировала в качестве средства для поддержания симбиоза отношения с этими очень разнообразными микробными сообществами. В свою очередь, микробиота стимулирует и калибрует несколько аспектов иммунной системы.

При оптимальной работе альянс иммунная система-микробиота переплетает врожденные и адаптивные ветви иммунитета в диалоге, который выбирает, калибрует и завершает ответы наиболее подходящим образом. Однако приобретение сложной иммунной системы и ее зависимость от микробиоты были дорогостоящими. Все патологии, которые все чаще поражают людей, такие как аллергии, аутоиммунные и воспалительные расстройства, возникают из-за неспособности контролировать неправильную иммунную реакцию против собственных, микробиотных или экологических антигенов. Кроме того, изменение состава и функции микробиоты в результате использования антибиотиков, эволюции рациона питания и недавней элиминации конститутивных партнеров, таких как гельминты, превратило наших микробных союзников в потенциальные обязательства. Хотя члены микробиоты часто называют комменсалами, симбиоз между микробиотой и ее хозяином-млекопитающим включает в себя различные формы взаимоотношений, включая мутуалистические, паразитические или комменсальные. Однако то, как определенные члены микробиоты взаимодействуют со своим хозяином, может зависеть от контекста, когда тот же микроб развивается как мутуалист или паразит в соответствии с питанием, коинфекцией или генетическим ландшафтом своего хозяина. За последнее десятилетие исследование оптимальных и нерегулируемых партнерских отношений между микробиотой и ее хозяином-млекопитающим заняло центральное место в области иммунологии и привело к повторному открытию более целостного взгляда на физиологию хозяина. Действительно, представление о том, что микробные партнеры могут способствовать укреплению здоровья человека, не является новой концепцией и первоначально было предложено в результате плодотворной работы Doderlein (1892) и его понимания роли лактобацилл как привратников вагинальной экосистемы, а также наблюдения физиолога Мечникова, связывавшего продленную жизнь с кисломолочными продуктами. Недавние попытки секвенирования человеческого метагенома изменили наше понимание микробиома и того, как различия в этих популяциях могут способствовать возникновению болезненных состояний. В этом обзоре мы обсудим некоторые из основных концепций, появившихся в результате недавнего диалога между иммунологами, генетиками, микробиологами и клиницистами, которые подчеркивают сложную роль микробиоты в иммунной системе, здоровье и заболеваниях.

Взаимодействие микробиоты и иммунной системы в процессе развития

При нормальных условиях желудочно-кишечный тракт плода считается стерильным, при этом первое воздействие на комменсалы иммунной системы происходит во время прохождения через родовой канал. Считается, что эти ранние взаимодействия устанавливают тонус слизистой и системной иммунной системы на длительный срок. Механизм, с помощью которого ткани новорожденных адаптируются к серьезной проблеме микробной колонизации, остается не полностью понятным, но, как полагают, факторы, содержащиеся в материнском молоке, определяют некоторые из этих ранних реакций на комменсалы. Действительно, молозиво и грудное молоко содержат живые микробы, метаболиты, IgA и иммунные клетки, а также цитокины. Эти факторы синергически формируют грудную вскармливаемую микробиоту и реакцию хозяина на эти микробы. Например, материнский IgA ограничивает иммунную активацию и прикрепление микробов путем связывания пищевых и микробных антигенов, а присутствие метаболитов, в том числе олигосахаридов в материнском молоке, способствует расширению определенных компонентов микробиоты, таких как Bifidobacterium (Marcobal et al., 2010; Marcobal and Sonnenburg, 2012). Бактериальная транслокация из кишечника мыши увеличивается во время беременности и в период лактации, и предполагается, что бактериально загруженные дендритные клетки в молоке способствуют иммунному импринтингу новорожденных (Perez et al., 2007).

Способность воспринимать микробиоту также может быть объяснена относительной незрелостью иммунной системы новорожденных при рождении и толерогенной средой, которая определяет жизнь млекопитающих в раннем возрасте. Действительно, развивающаяся иммунная система характеризуется притупленной продукцией воспалительных цитокинов и искаженным развитием Т и В-клеток в пользу регуляторных ответов (PrabhuDas et al., 2011; Siegrist, 2001). Хотя следствием этого притупленного иммунного ответа является высокая восприимчивость к инфекциям, эта регулирующая среда гарантирует, что формирование микробиоты происходит без явного воспаления. Недавние сообщения показывают, что определенная популяция эритроидных клеток, обогащенных новорожденными, способствует поддержанию этой иммунорегуляторной среды и ограничивает воспаление слизистой оболочки после колонизации микробиотой (Elahi et al., 2013). Раннее воздействие комменсалов на хозяина может также репрессировать клетки, участвующие в индукции воспалительных реакций, такие как инвариантные клетки естественных киллеров T (iNKT), эффект, который имеет долгосрочные последствия для способности хозяина развивать воспалительные заболевания (Olszak et al. 2012). В недавнем докладе было предложено, что этот контроль может быть опосредован прямым взаимодействием в раннем возрасте уникальных ингибиторных сфинголипидов комменсального происхождения с клетками iNKT (An et al., 2014).

Одним из основных способов диалога между хозяином и микробиотой является опосредованное распознавание сохраненных микробных ассоциированных молекулярных паттернов (MAMPs). Врожденная иммунная система новорожденных объединяет эти сигналы уникальным способом, способствующим здоровой колонизации микробов. Например, хотя врожденные клетки новорожденных экспрессируют лиганды Toll-подобного рецептора (TLR), их реакция на микробные лиганды отличается от реакции взрослых клеток, с заметным ухудшением продукции медиаторов воспаления, таких как радикалы кислорода, и повышенной продукцией регуляторных цитокинов, таких как как IL-10 (Kollmann et al., 2012). Частично это явление является результатом действия самой микробиоты. Действительно, ранние реакции на микробные лиганды, такие как LPS, эндотоксин, обнаруженный во внешней мембране грамотрицательных бактериальных стенок, обусловливают, что эпителиальные клетки кишечника становятся гипо-чувствительными к последующей стимуляции TLR (Chassin et al., 2010; Lotz et al. , 2006). Как врожденная иммунная система интегрирует сигналы, полученные из микробов, остается неясным, но недавние результаты подтверждают идею, что экспрессия эпигеномодифицирующих ферментов эпителиальными клетками может потребоваться для координации комменсально-зависимого кишечного гомеостаза (Alenghat et al., 2013).

Комменсалы также способствуют постнатальному развитию иммунной системы, что, в свою очередь, способствует их сдерживанию. Исследования, проведенные на животных, выращенных в отсутствие живых микробов, называемых свободными от микробов (GF -  Germ-free), показали, что микробиота играет критическую роль в развитии вторичной лимфоидной структуры. Это особенно заметно в желудочно-кишечном тракте, где мыши без микробов характеризуются меньшим размером патча Пейера и уменьшенным количеством CD4⁺ Т-клеток и IgA-продуцирующих плазматических клеток (Bauer et al., 1963; Hamada et al., 2002 ; Macpherson et al., 2001; Mazmanian et al., 2005; Smith et al., 2007; Talham et al., 1999). В кишечнике в результате комменсального воздействия индуцируются третичные лимфоидные структуры, такие как изолированные лимфоидные фолликулы или криопатчи, после рождения (Bouskra et al., 2008; Ohnmacht et al., 2011). Как дополнительно обсуждается ниже, комменсалы могут также способствовать укреплению кишечного барьера с помощью различных механизмов, включая содействие созреванию эпителиальных клеток и ангиогенез (Hooper et al., 2001; Stappenbeck et al., 2002). При правильной работе высокий регуляторный тонус иммунной системы новорожденных и действие комменсалов при разработке и обучении этой системы приводят к установлению прочных и гомеостатических отношений хозяин / комменсал. Эти первичные встречи между иммунной системой хозяина и микробиотой имеют глубокие и долгосрочные последствия для здоровья человека. Действительно, эпидемиологические наблюдения показали, что изменение микробиоты у матерей или новорожденных может предрасполагать к заболеваниям, связанным с нарушением регуляции барьерных реакций, таким как астма (Ege et al., 2011).

Содержание микробиоты

При изучении роли микробиоты в иммунной системе важно учитывать, что в большинстве случаев патогенность является контекстуальным состоянием. Действительно, способность данного микроба, в том числе тех, которые составляют микробиоту, вызывать или стимулировать заболевание в значительной степени зависит от состояния активации хозяина, генетической предрасположенности хозяина и локализации конкретного микроба. Таким образом, механизмы, используемые иммунной системой для поддержания своих отношений с микробиотой, в значительной степени аналогичны тем, которые используются для сдерживания организмов с патогенным потенциалом.

Рисунок 1. «Брандмауэр» слизистой оболочки

(1) Слизь представляет собой первичный барьер, ограничивающий контакт между микробиотой и тканью хозяина, предотвращающий микробную транслокацию. (2) Эпителиальные клетки продуцируют антимикробные пептиды, которые также играют важную роль в ограничении воздействия комменсальной микробиоты. (3) Транслокационные комменсалы быстро уничтожаются тканевыми макрофагами. (4) Комменсалы или комменсальные антигены также могут быть захвачены CD103 + CD11b + DCs, которые передаются в mLN (mesenteric lymph nodes - брыжеечные лимфатические узлы) из собственной пластинки, но не проникают дальше. Представление комменсальных антигенов этими DCs (дендритными клетками) приводит к дифференцировке комменсально-специфических регуляторных клеток (Treg), Th17-клеток и IgA-продуцирующих B-клеток. Специфичные для комменсала лимфоциты поступают в собственную пластинку и патчи Пейера. В патчах Пейера Treg могут дополнительно способствовать переключению классов и генерации IgA против комменсалов. Комбинация эпителиального барьера, слизистого слоя, IgA, DCs и T-клеток включает в себя «слизистую оболочку», которая ограничивает прохождение и воздействие комменсалов на кишечную лимфоидную ткань, предотвращая нежелательную активацию и патологию.

---

Огромная часть конститутивной функции иммунной системы направлена на контроль наших взаимоотношений с микробиотой. Таким образом, наибольшее количество иммунных клеток в организме находится в местах, колонизированных комменсалами, таких как кожа или желудочно-кишечный тракт. В свою очередь, чтобы защитить свою экологическую нишу, доминирующее действие здоровой микробиоты на иммунную систему направлено на усиление барьерного иммунитета и, следовательно, на их собственное сдерживание. Центральная стратегия, используемая хозяином для поддержания его гомеостатических отношений с микробиотой, заключается в минимизации контакта между микроорганизмами и поверхностью эпителиальных клеток, тем самым ограничивая воспаление тканей и микробную транслокацию. В желудочно-кишечном тракте, где обитает наибольшая плотность комменсалов, эта сегрегация осуществляется за счет совместного действия эпителиальных клеток, слизи, IgA, антимикробных пептидов, и иммунных клеток. В совокупности эти структурные и иммунологические компоненты были названы «брандмауэром слизистой оболочки» (Рисунок 1) (Macpherson et al., 2009).

Слизь представляет собой первичный щит, ограничивающий контакт между микробиотой и тканью хозяина и предотвращающий микробную транслокацию (McGuckin et al., 2011). В дополнение к выработке слизи бокаловыми клетками все линии кишечных эпителиальных клеток могут продуцировать антимикробные пептиды, которые играют значительную роль в ограничении воздействия комменсальной микробиоты (Hooper and Macpherson, 2010). Эти белки могут выполнять антимикробные функции в результате ферментативного воздействия на клеточную стенку бактерий или путем разрушения внутренней мембраны бактерий (Hooper and Macpherson, 2010). Некоторые из этих молекул, такие как α-дефензины, конститутивно экспрессируются эпителиальными клетками, тогда как в других случаях требуется участие рецепторов распознавания образов (PRRs) по комменсально производным продуктам (Hooper and Macpherson, 2010). Один из наиболее характерных антимикробных средств для слизистой оболочки пептидами является RegIIIg, который экспрессируется вскоре после рождения или после колонизации бесплодных мышей (Cash et al., 2006). Продукция этого лектина жестко контролируется флорой в зависимости от MyD88 и оказывает прямое микробицидное действие на грамположительные бактерии (Brandl et al., 2007; Cash et al., 2006; Ismail et al., 2011; Mukherjee и др., 2009). Накопление антимикробных пептидов, таких как RegIIIg, в слизи способствует поддержанию сегрегации между микробиотой и кишечником хозяина, создавая физическое разделение, называемое «демилитаризованной зоной» (Vaishnava et al., 2011).

Компартментализация кишечных бактерий также зависит от секретируемого иммуноглобулина А (IgA). IgA, специфичный для комменсалов, вырабатывается с помощью кишечных дендритных клеток, которые отбирают образцы комменсалов, ассоциированных с эпителием, и взаимодействуют с В-и Т-клетками в патчах Пейера для получения IgA, специфичного для антигенов, полученных из комменсалов (Macpherson and Uhr, 2004). Кроме того, комменсалы, которые транслоцируются через кишечный эпителиальный клеточный барьер, могут быть быстро поглощены и устранены макрофагами, которые находятся в собственной пластинке слизистой оболочки или переносятся живыми дендритными клетками (DC) (Kelsall, 2008; Macpherson and Uhr, 2004). Бактерии загружают трафик DCs к брыжеечному лимфатическому узлу через кишечные лимфатические узлы, но не проникают дальше, что позволяет индуцировать разделенный на слизистую оболочку ответ IgA (Macpherson and Uhr, 2004). Клетки IgA + B мигрируют в собственную пластинку кишечника и секретируют иммуноглобулины IgA, которые впоследствии трансцитозируются через эпителиальные клетки. Эти трансцитозные IgAs контролируют комменсальное взаимодействие с хозяином путем воздействия на экспрессию комменсального гена (Peterson et al., 2007) и предотвращения адгезии комменсальных бактерий к эпителиальным поверхностям (Рисунок 1) (Boullier et al., 2009; Fernandez et al., 2003; Hornquist and Lycke, 1995; Martinoli et al., 2007; Wade and Wade, 2008; Wei et al., 2011). Ответы слизистой IgA не обладают классическими характеристиками памяти и способны реагировать на изменение состава комменсальной микробиоты. В самом деле, установленные IgA-продуцирующие клоны вытесняются новыми антибактериальными реакциями, позволяющими иммунной системе слизистой реагировать на постоянно меняющуюся микробиоту (Hapfelmeier et al., 2010).

Рисунок 2. Содействие иммунной регуляции микробиоты во время устойчивого состояния и воспаления

(Слева). Комменсалы способствуют индукции регуляторных Т-клеток путем прямого восприятия микробных продуктов или метаболитов Т-клетками или дендритными клетками (DCs). Другие комменсалы способствуют индукции клеток Th17, которые могут регулировать функцию и гомеостаз эпителиальных клеток. В контексте воспаления подобные механизмы могут объяснять регулирующую роль микробиоты. (Справа) Метаболиты, полученные из комменсала, также могут оказывать местное и системное воздействие на воспалительные клетки. Например, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) могут ингибировать активацию нейтрофилов. При попадании в ткань воспалительные моноциты могут также реагировать на микробные лиганды, продуцируя медиаторы, такие как PGE2, которые ограничивают активацию нейтрофилов и повреждение тканей.

---

Большинство активированных Т-клеток памяти находятся в тканях, которые постоянно колонизируются комменсалами, таких как кожа и желудочно-кишечный тракт. Примечательно, что в устойчивом состоянии большинство IL-17 (Th17-лимфоцитов) и IFNg-продуцирующих (Th1) T-клеток обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте и развиваются по сигналам, которые происходят от микробиоты (Gaboriau-Routhiau et al., 2009; Ivanov et al. al., 2008; Macpherson and Harris, 2004). В настоящее время считается, что конститутивное восприятие комменсалов играет важную гомеостатическую роль, тогда как считается, что активные реакции на флору связаны с патогенезом. Однако это различие явно не является абсолютным и нуждается в пересмотре в свете наблюдения, что сыворотка здорового человека обычно содержит антитела и Т-клетки, специфичные для комменсалов (Ergin et al., 2011; Macpherson et al., 1996), предполагая, что определенная степень комменсального распознавания является обычным явлением и, в большинстве случаев, не связана с патогенными реакциями. Хотя тканевые сигналы могут диктовать индукцию и поддержание клеток Th17 независимо от антигенной специфичности, мы можем предположить, что аналогично тому, как это было предложено для ренгуляторных клеток Treg, антигенная специфичность резидентных эффекторных Т-клеток высоко обогащена комменсальными антигенами. Примечательно, что клетки Th17 продуцируют цитокины, такие как IL-17 и, в частности, IL-22, которые способствуют гомеостатическому диалогу с комменсалами благодаря способности этих цитокинов воздействовать на функцию эпителиальных клеток. Неспособность поддерживать линию Th17 в кишечнике, что наблюдается во время ВИЧ или SIV-инфекции, связана с микробной транслокацией, которая способствует распространению вируса (Klatt et al., 2013). Действие IL-22 на слизистую иммунную систему является высоко плейотропным и способствует выработке антимикробных пептидов, усиливает регенерацию эпителия, увеличивает выработку слизи и регулирует заживление ран (Wolk and Sabat, 2006; Zenewicz and Flavell, 2011). Этот цитокин может также продуцироваться другими клеточными линиями и, в частности, популяцией резидентных врожденных клеток кишечника, называемых врожденными лимфоидными клетками группы 3 (ILC). Хотя в некоторых сообщениях предполагается, что развитие этих клеток не зависит от сигналов, полученных от микробиоты, их фенотип и функциональные возможности могут эволюционировать, чтобы приспособиться к физиологическим изменениям в кишечной среде после микробной колонизации при рождении (Satoh-Takayama et al., 2008). Продукция IL-22 ILC способствует сдерживанию определенных членов сообщества микробиоты и, в частности, микробов, которые находятся в лимфоидных структурах слизистой оболочки, таких как бактерии рода Alcaligenes (Qiu et al., 2013; Sonnenberg et al., 2012). Таким образом, в дополнение к широким и неспецифическим способам комменсальной локализации могут развиваться дискретные пути, способствующие избирательной локализации сообществ микробов, находящихся в уникальных экологических нишах.

Индукция регуляторных реакций микробиотой

Поддержание гомеостаза тканей необходимо для выживания хозяина. Этот фундаментальный процесс основан на сложном и скоординированном наборе врожденных и адаптивных ответов, которые отбирают и калибруют ответы против себя, пищи, комменсалов и патогенов наиболее подходящим образом. Для этого специализированные популяции клеток должны интегрировать локальные сигналы, такие как определенные метаболиты, цитокины или гормоны, что позволяет индуцировать ответы таким образом, чтобы сохранить физиологические и функциональные потребности каждой ткани. Таким образом, регуляторные пути, которые участвуют в поддержании гомеостатических отношений с микробиотой, вероятно, будут специфичными для ткани. Тем не менее, большая часть нашего современного понимания комменсал-зависимых регуляторных путей относится к желудочно-кишечной среде. В кишечнике огромная проблема, связанная с воздействием микробиоты, пищевых антигенов, метаболитов и патогенных микроорганизмов, требует очень сложной сети регуляторных путей, которую только начинают понимать (рис. 2). Неспособность регулировать эти реакции может привести к тяжелым патологическим исходам, начиная от воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК или англ. ВЗК) до аллергий или, как будет обсуждаться далее, метаболических синдромов.

Комменсалы являются критическим и активным индуктором регуляторных реакций. Примечательно, что установление толерантности - активное подавление воспалительных реакций на пищу и другие перорально принятые антигены не может быть индуцировано в отсутствие сигналов, полученных из кишечной флоры (Kiyono et al., 1982; Sudo et al., 1997; Wannemuehler et al., 1982; Weiner et al., 2011). Хотя иммунологическая толерантность, вероятно, будет достигнута с помощью многочисленных и избыточных механизмов (Weiner et al., 2011), за последние несколько лет регуляторные T-клетки Foxp3 + заняли центральное место в нашем понимании этого процесса. Эти клетки поддерживают как периферический, так и слизистый гомеостаз на протяжении всей жизни хозяина, и нарушение гомеостаза этих клеток приводит к потере оральной толерантности и развитию аберрантных эффекторных реакций в кишечнике (Josefowicz et al., 2012a; Mucida et al., 2005; Worbs et al., 2006). Хотя Foxp3⁺ Treg могут возникать в виде дифференцированных клеток в тимусе, среда желудочно-кишечного тракта является привилегированным сайтом для индукции клеток Treg в ответ на оральные антигены (Coombes et al., 2007; Mucida et al., 2005; Sun et al. , 2007). В настоящее время существует консенсус в отношении того, что для оптимального поддержания толерантности к комменсальным антигенам и антигенам окружающей среды требуется комбинированный эффект как тимического, так и GI-индуцированного Treg (GI  - Gastro Intestina – ред.l) (Cebula et al., 2013; Josefowicz et al., 2012a; Lathrop et al., 2011). Это специализированное свойство кишечника индуцировать Treg может быть, по крайней мере частично, объяснено наличием специализированных популяций антигенпрезентирующих клеток, таких как CD103 + CD11b + DCs. Примечательно, что эти резидентные кишечные дендритные клетки наделены способностью продуцировать факторы, участвующие в индукции Treg, такие как цитокин TGF-b и метаболит витамина А ретиноевая кислота (RA) (Coombes et al., 2007; Mucida et al. al., 2007; Sun et al., 2007). Специфичные для ткани факторы, такие как витамин А и MUC2, гликопротеин слизи (или муцин 2), вырабатываемый бокаловидными клетками кишечника, способствует регуляторной специализации дендритных клеток слизистой оболочки (Klebanoff et al., 2013; Shan et al., 2013). Важность этого пути для контроля гомеостаза слизистой оболочки подчеркивается тем фактом, что доля индуцированного количества Treg в ткани толстой кишки специфична для антигенов, полученных из комменсальной микробиоты (Lathrop et al., 2011). Индукция клеток Treg предлагается в качестве одного из механизмов действия пробиотиков - определенных бактерий, которые, как известно, приносят пользу для здоровья хозяина. Действительно, некоторые регуляторные эффекты пробиотиков в контексте воспалительных заболеваний и атопической экземы у новорожденных и детей грудного возраста, как полагают, связаны с индукцией или расширением Treg (Di Giacinto et al., 2005; Feleszko et al., 2007; Karimi et al., 2009; Zoumpopoulou et al., 2008) и манипулированием DCs слизистой оболочки с целью регуляции регуляции (Foligne et al., 2007; Smits et al., 2005). Комменсалы также могут контролировать отбор перорального антигена с помощью мукозальных DCs и способствовать индукции проторерезидентных макрофагов пластинки, связанных с локальным размножением клеток Treg (Chieppa et al., 2006; Niess and Adler, 2010). Помимо прямого влияния микробиоты на иммунные механизмы, связанные с индукцией оральной толерантности, комменс-специфичные Tregs могут способствовать переключению класса на IgA антигенсвязывающим образом (Cong et al., 2009; Tsuji et al., 2009), контролируя тем самым взаимоотношения хозяина с микробиотой через множественные механизмы (Peterson et al., 2007; Suzuki et al., 2004) (Рисунок 2).

Первая демонстрация того, что уникальная молекула симбионта может стимулировать регуляторные ответы, была обеспечена идентификацией полисахарида А (PSA), который продуцируется выдающимся человеческим симбионтом Bacteroides fragilis (Mazmanian et al., 2005). B. fragilis посредством экспрессии PSA может защитить мышей от экспериментального колита, вызванного Helicobacter hepaticus, комменсальной бактерией с патогенным потенциалом (Mazmanian et al., 2008). Эта защитная активность была связана со способностью PSA индуцировать и расширять продуцирующие IL-10 клетки Treg (Mazmanian et al., 2008; O’Mahony et al., 2008; Ochoa-Reparaz et al., 2010a). B. fragilis был способен стимулировать функцию и индукцию клеток Treg посредством вовлечения PSA, полученного из микробов с TLR2, экспрессируемым T-клетками, феномен, связанный со способностью этой бактерии также ограничивать ответы Th17 (Round et al., 2011). Открытие связи между определенными членами микробиоты и индукцией регуляторных клеток, способных ограничивать воспаление слизистой оболочки и способствовать толерантности, привело к рациональному подходу для идентификации пробиотиков следующего поколения с превосходной способностью индуцировать клетки Treg. Индукция клеток Treg не ограничивается B. fragilis, так как присутствие местного вида Clostridium также способствует накоплению клеток Treg посредством, по крайней мере частично, его способности создавать среду, богатую TGF-b (Atarashi et al., 2011), Следует отметить, что оптимальная индукция Treg в среде ободочной кишки зависит от синергетического эффекта консорциума штаммов Clostridia, тогда как отдельные виды оказывают умеренное влияние на иммунную систему (Atarashi et al., 2013). Основываясь на фундаментальной роли Treg в поддержании гомеостаза слизистой оболочки, вполне вероятно, что вместо того, чтобы ограничиваться определенными комменсалами, большая часть любого данного микробиотного или микробиотического метаболизма могла эволюционировать в пользу этого аспекта регуляторной сети. Действительно, недавние результаты показали, что многие организмы могут увеличивать частоту Tregs в толстой кишке (Faith et al., 2014; Geuking et al., 2011).

Млекопитающие полагаются на бактерии, чтобы разрушать неперевариваемые диетические компоненты, такие как клетчатка (Ley et al., 2006a). Одним из доминирующих метаболитов, полученных в результате этого процесса, являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), повсеместно распространенные продукты бактериальной ферментации, которые высоко обогащены в толстой кишке (Cummings et al., 1987). Хотя роль SCFAs в контроле различных аспектов иммунных ответов давно признана (Meijer et al., 2010), их связь с функцией лимфоцитов была оценена только недавно. Примечательно, что SCFAs и, в частности, бутират регулируют размер и функцию регуляторной сети Т-клеток, стимулируя индукцию и приспособленность регуляторных Т-клеток в среде толстой кишки (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013; Smith и др., 2013). Хорошо известно, что бутират эпигенетически регулирует экспрессию генов путем ингибирования деацетилаз гистонов (HDAC) (Davie, 2003), и в настоящее время это свойство предлагается в качестве основного механизма для усиления генерации Treg в кишечнике. Действие SCFAs, вероятно, являются результатом манипулирования различными клетками, участвующими в индукции регуляторных ответов, и, действительно, действие SCFAs как на T-клетки, так и на дендритные клетки было связано с этим процессом (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al. al., 2013; Smith et al., 2013).

В целом, эти результаты показывают важную роль микробиоты в формировании репертуара, численности и активации тканевых резидентных клеток Treg, а также в поддержании мутуализма микробиома и хозяина на барьерных участках. Исходя из обилия и сложности флоры, можно также предположить, что вероятность перекрестной реактивности между комменсальными, патогенными и экологическими антигенами высока. Таким образом, микробное давление в кишечнике может привести к индукции и поддержанию пула активированных клеток Treg, что может не только способствовать поддержанию взаимных отношений с микробиотой, но также и к системному контролю иммунных реакций.

Рисунок 3. Продвижение защитного иммунитета микробиотой

Симбиоз между микробиотой и ее хозяином-млекопитающим охватывает множество взаимосвязей, в том числе мутуалистических, паразитических и комменсальных. Способность данного микроба, в том числе входящих в состав микробиоты, вызывать или провоцировать заболевание является весьма контекстуальной, и некоторые микробы могут переходить от мутуалистов к комменсалам и паразитам в зависимости от состояния активации хозяина, коинфекции или локализации. Комменсалы могут контролировать микробы с патогенным потенциалом (как нормальный компонент микробиоты или приобретенный) через различные механизмы. Комменсалы могут конкурировать за питательные вещества и производить антимикробные молекулы и метаболиты, которые влияют на выживаемость и вирулентность патогенов. Комменсалы могут способствовать выработке антимикробных пептидов эпителиальными клетками и укреплять плотные соединения. Наконец, комменсалы могут модулировать функцию дендритных клеток и других врожденных клеток как локально, так и системно таким образом, чтобы стимулировать реакцию эффекторных Т- и В-клеток на патогены. При отсутствии контроля это свойство адъюванта микробиоты может способствовать воспалительным и аутоиммунным нарушениям.

---

Одна из первых демонстраций защитной роли комменсалов во время острого повреждения была обеспечена наблюдением, что в кишечнике активация TLR комменсалами требовалась для содействия восстановлению тканей и выживанию хозяина (Rakoff-Nahoum et al., 2004). Часть защитного эффекта микробиоты в контексте воспаления связана с ее способностью поддерживать вышеупомянутую регуляторную сеть (Arpaia et al., 2013; Bouladoux и соавт., 2012; Фурусава и др., 2013; Петров и соавт., 2013). Синантропные-производные продукты также могут действовать, контролируя напрямую или косвенно функцию воспалительных клеток. Например, распознавание комменсальных метаболитов SCFA врожденными иммунными клетками имеет решающее значение для регуляции воспаления в ответ не только на повреждение кишечника, но и на моделях артрита и аллергии (Maslowski et al., 2009). Кроме того, комменсалы могут также настраивать функцию воспалительных моноцитов, популяции клеток, участвующих в контроле патогенов (Рисунок 2). При острой мукозальной инфекции столкновение воспалительных моноцитов с микробиотой в желудочно-кишечном тракте способствует выработке ими липидного медиатора PGE2, что, в свою очередь, ограничивает уровень активации повреждающих ткань нейтрофилов (Grainger et al., 2013). Хотя большая часть того, что известно сегодня о регуляторных свойствах микробиоты, возникает в результате изучения бактериального компонента флоры, другие микробы, такие как грибы и вирусы, вероятно, будут способствовать развитию аналогичных или взаимодополняющих аспектов этой сети. В желудочно-кишечном тракте взаимодействие комменсальных грибов с рецептором лектина С-типа Dectin 1 было в состоянии предотвратить воспаление в контексте острого повреждения слизистой оболочки (Iliev et al., 2012).

Индукция защитных реакций комменсалами

Ткани, которые являются естественными средами обитания микробиоты, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт или легкие, также являются порталами, через которые патогенные микроорганизмы получают доступ к хозяину и часто являются основным местом заражения. Это подразумевает, что первоначальное столкновение патогенов с иммунной системой происходит в среде, обусловленной и регулируемой ее эндогенной микробиотой. Таким образом, судьба комменсалов и патогенных микроорганизмов (а также их классификация) в значительной степени взаимозависима (рис. 3). Примечательно, что комменсалы могут напрямую и динамически взаимодействовать с патогенами и иммунными клетками, и результаты этого взаимодействия могут определять патогенез и исход данной инфекции.

Защита хозяина от экзогенных патогенов комменсальными бактериями, явление, называемое устойчивостью к колонизации, была описана более пяти десятилетий назад (Buffie and Pamer, 2013; van der Waaij et al., 1971). Одна из основных форм взаимодействия между микробиотой и вторгающимися микробами связана с необходимостью конкуренции обеих форм организмов за одну и ту же экологическую нишу. Следовательно, было показано, что комменсалы ограничивают колонизацию патогена за счет конкуренции за определенные метаболиты в процессе, называемом устойчивостью к колонизации (Kamada et al., 2013). Изменение доступности питательных веществ микробиотой-хозяином может также иметь глубокие последствия для экспрессии генов вирулентности и скорости роста таких патогенов, как энтерогеморрагическая E.coli или Clostridium difficile (Kamada et al., 2013; Ng et al., 2013; Pacheco et al. al., 2012). Манипулирование микробной вирулентностью также может происходить как следствие комменсального метаболизма. В некоторых случаях те же самые метаболиты, участвующие в манипуляциях с иммунной системой, такие как SCFAs, также могут напрямую воздействовать на патогенные микроорганизмы путем подавления экспрессии генов вирулентности, таких как гены, кодирующие систему секреции типа 3 в Salmonella enterica и typhimurium (Gantois et al., 2006). Комменсалы могут также способствовать созданию среды, враждебной к образованию патогенных микроорганизмов, с лучшей иллюстрацией во влагалищной среде, в которой лактобациллы могут защищать от патогенной колонизации посредством снижения местного рН (Туровский и др., 2011). Наконец, комменсалы могут также продуцировать антимикробные пептиды, которые напрямую влияют на рост или выживание патогена (Hammami et al., 2013). Например, кишечная палочка продуцирует бактериоцины - белковые токсины, которые специфически ингибируют рост тех же или аналогичных бактериальных штаммов - тем самым нарушая рост родственного патогена, энтерогеморрагической кишечной палочки. Кроме того, доминантный кожный комменсальный Staphylococcus epidermidis продуцирует несколько антимикробных белков и протеаз, которые могут ограничивать биопленочное образование Staphylococcus aureus (Iwase et al., 2010; Schamberger and Diez-Gonzalez, 2002) (Рисунок 3).

Наряду с непосредственным воздействием на инвазивных микробов способность микробиоты контролировать инфекцию также связана с ее замечательной способностью стимулировать и калибровать как врожденный, так и адаптивный иммунитет (Molloy et al., 2012). Действительно, комменсалы играют фундаментальную роль как в тренировке иммунной системы, так и в ее функциональной настройке, тем самым выступая в качестве адъювантов для иммунной системы в целом. Как обсуждалось ранее, комменсалы могут усиливать определенные компоненты барьерного иммунитета, эффект, который имеет двойную функцию - продвижение их собственного сдерживания и ограничение проникновения патогенов. Например, зависимый от комменсалов антимикробный пептид RegIIIg не только способствует сохранению сегрегации между микробиотой и эпителиальными клетками хозяина, но также способствует защите от определенных патогенов, таких как устойчивый к ванкомицину Enterococcus faecalis (Brandl et al., 2008; Vaishnava et al. , 2008, 2011). Важная роль микробиоты связана с ее способностью кондиционировать клетки, чтобы реагировать на инфекционное заражение как системно, так и локально. Например, комменсалы могут настраивать врожденные клетки таким образом, чтобы они могли быстро реагировать на столкновения с патогенами. Примером такого контроля является способность кишечной микробиоты контролировать выработку IL-1b, цитокина, который участвует в защите хозяина. Микробиота вносит вклад в гомеостатическую продукцию pro-IL-1b кишечными резидентными макрофагами MyD88-зависимым образом, тем самым стимулируя эти клетки быстро реагировать на кишечные инфекции путем превращения pro-IL-1b в зрелый активный IL1b (Franchi et al. ., 2012).

Некоторые из стимулирующих эффектов микробиоты могут быть отнесены к доминантным микробным сигналам. Действительно, комменсалы и патогенные микробы взаимодействуют с иммунной системой хозяина через консервативные лиганды, которые являются неизменными признаками микроорганизмов (Sansonetti and Di Santo, 2007). Многие из этих лигандов передают сигналы через Toll-подобные и Nod-подобные семейства рецепторов (Sansonetti and Di Santo, 2007; Takeda et al., 2003). Одним из примеров этого является флагеллин, структурный белок, который образует основную часть жгутиков и способствует бактериальному хемотаксису, адгезии и инвазии ткани хозяина патогенными бактериями. Флагеллин также экспрессируется большим количеством комменсальных бактерий, и несколько свидетельств указывают на то, что взаимодействие комменсального флагеллина с Toll-подобным рецептором 5, в частности в контексте нарушения барьера, играет важную роль в повышении иммунитета слизистой оболочки. Примечательно, что дендритные клетки, которые находятся в собственной пластинке кишечника, способны реагировать на флагеллин за счет быстрой экспрессии хемокинов и антимикробных пептидов, а также цитокинов, участвующих в инициации иммунных реакций (Kinnebrew et al., 2012; Uematsu et al. , 2008; Uematsu et al., 2006). В ответ на флагеллин CD103 + DCs продуцируют IL-23, частично, чтобы индуцировать IL-22 врожденными лимфоидными клетками (ILC), тем самым способствуя эпителиально-опосредованной защите хозяина (Kinnebrew et al., 2012).

Неметилированные  цитозин-фосфат-гуанозин (CpG) динуклеотиды, которые в изобилии содержатся в прокариотической ДНК кишечной флоры, могут вносить вклад в гомеостаз кишечника в стационарных условиях (Hall et al., 2008), а конститутивное взаимодействие между CpG-экспрессирующей комменсальной ДНК и TLR9 может действовать как местный адъювант иммунных ответов (Hall et al., 2008). Тем не менее, в гомеостатических условиях воспалительные и регуляторные сигналы постоянно интегрируются - сумма этих сигналов приводит к установлению иммунного тонуса, совместимого с тканевым иммунитетом.

Способность микробиоты стимулировать врожденные ответы превращается в ее важную роль в индукции адаптивного иммунитета (рис. 3). Действительно, в ранних исследованиях были выявлены значительно ослабленные иммунные ответы хозяина на патогены у мышей, получавших антибиотики или выращенных в условиях отсутствия микробов (Cebra, 1999; Hall et al., 2008; Ivanov et al., 2009; Mazmanian et al., 2005). Одна из первых демонстраций этого «адъювантного» эффекта была обнаружена в паразитарной модели инфекции тонкой кишки с помощью Encephalitozoon cuniculi, в которой защитные реакции Th1 и Th17 были серьезно скомпрометированы в отсутствие комменсалов (Hall et al., 2008). Точно так же защитные реакции Th17 не развивались в ответ на Citrobacter rodentium, модель прикрепления и удаления инфекции, которая в первую очередь поражает толстую кишку (Ivanov et al., 2009). Адъювантное свойство микробиоты было также обнаружено в модели оральной вакцинации (Hall et al., 2008), наблюдение, которое может помочь объяснить некоторые неудачи оральной вакцинации в развивающихся странах, в которых недоедание и инфекция глубоко повлияли на микробиоту (Korpe and Petri, 2012).

В дополнение к плейотропным эффектам консервативных микробных лигандов или метаболитов в образовании и функционировании иммунной системы, в настоящее время становится ясно, что уникальные микробы или группы бактерий могут в основном влиять на развитие иммунной системы и функционировать в стационарных и воспалительных условиях. На языке экологических систем эти организмы первостепенной важности называются «ключевыми видами». Прототип ключевых видов в желудочно-кишечном тракте представлен взаимодействием сегментированных нитчатых бактерий (SFB) и иммунной системы. В стационарных условиях эти грамположительные анаэробные бактерии, образующие споры, колонизируют терминальную подвздошную кишку мышей. SFB оказывает доминирующее влияние на иммунную систему слизистой оболочки, способствуя накоплению клеток Th17 и Th1 в тонкой кишке и стимулируя выработку IgA (Gaboriau-Routhiau et al., 2009; Ivanov et al., 2009; Umesaki et al., 1999). В отличие от большинства комменсалов, которые находятся за пределами «демилитаризованной зоны», SFB тесно взаимодействует с тканью слизистой оболочки посредством плотной адгезии с патчами Пейера и эпителиальными клетками, вызывая реорганизацию цитоскелета в этих клетках в месте контакта (Ivanov et al. , 2008; Sczesnak et al., 2011). Считается, что этот тесный контакт с эпителиальными клетками, свойственный избранному меньшинству комменсальных организмов, объясняет способность SFB повышать тканевой иммунитет и стимулировать защитные реакции на патогены (Ivanov et al., 2009). Присутствие бактерий, играющих ключевую роль в иммунной системе, повышает интересную возможность. Хотя оптимальное управление метаболизмом и физиологией хозяина может зависеть от сложных и избыточных популяций микробов, мы можем предположить, что более ограниченное число микробов может действовать в качестве адъювантов иммунных реакций. Действительно, перенаселение желудочно-кишечного тракта бактериями, которые имеют повышенный воспалительный потенциал, может иметь местные и системные патологические последствия. В постоянных условиях эти амбивалентные члены микробиоты, такие как E.coli или SFB, контролируются иммунной системой и контролируются хозяином для борьбы с инвазивными микробами.

Этот защитный эффект микробиоты был выявлен в клинических и экспериментальных условиях, в которых широкое лечение антибиотиками может позволить доминирование кишечной микробиоты с лекарственно-устойчивыми микробами, такими как ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE), патоген, вызывающий инфекции кровотока у пациентов с ослабленным иммунитетом (Buffie and Pamer, 2013; Murray, 2000). Инфекции, вызываемые организмами с множественной лекарственной устойчивостью, находятся на подъеме и переросли в эндемические и эпидемические ситуации во всем мире (Gupta et al., 2011). Использование микробиоты для борьбы с этими инфекциями представляет собой важный терапевтический путь, при этом наиболее впечатляющие результаты получены к настоящему времени в контексте колита Clostridium difficile (van Nood et al., 2013). Во время этой рецидивирующей инфекции передача микробиоты от здорового донора искоренила инфекцию с замечательной эффективностью (van Nood et al., 2013). Вновь подчеркивая концепцию определенных микробов, наделенных превосходной адъювантной способностью, защитный эффект микробиоты у VRE-инфицированных пациентов сильно зависел от присутствия комменсала Barnesiella (Ubeda et al., 2013).

Таким образом, микробиота является обязательным компонентом эффекторного ответа хозяина. Хотя современные исследования пытаются связать определенные микробы с уникальными иммунологическими состояниями у человека, микробиота представляет собой высокодинамичный и сложный комплекс микробов, все из которых экспрессируют большое количество потенциальных лигандов и метаболитов. В гомеостатических условиях воспалительные и регуляторные сигналы постоянно интегрируются - сумма этих сигналов приводит к установлению контролируемого воспаления, совместимого с тканевым иммунитетом. Следовательно, в большинстве случаев изменения в воспалительном состоянии, связанном с микробиотой, маловероятны из-за одного микробного продукта или метаболита, но могут быть результатом изменения баланса сигналов.

Системный контроль защитного иммунитета

Хотя легко признать, что сдвиги в составе и плотности кишечной микробиоты могут влиять на местные иммунные реакции, становится очевидным, что эти изменения могут также изменять иммунитет и воспаление в органах, удаленных от кишечника (Belkaid and Naik, 2013). Например, сокращение кишечных комменсалов с помощью лечения антибиотиками широкого спектра действия приводит к притуплению ответа Т- и В-клеток на интраназальную инфекцию гриппа (Ichinohe et al., 2011). Этот эффект микробиоты может быть связан с ее способностью стимулировать индуцированную воспалением индукцию секреции IL-1b и IL-18 (Ichinohe et al., 2011). В этом случае ректальное введение агонистов TLR восстанавливало защитные иммунные ответы, указывая на то, что либо микробные продукты способны системно диффундировать, либо что активация воспаления не должна происходить в месте инфекции (Ichinohe et al., 2011). Лечение антибиотиками также нарушало адаптивные и врожденные противовирусные реакции после воздействия вируса системного лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) и вируса мышечного гриппа (Abt et al., 2012). Геномное транскрипционное профилирование макрофагов у мышей, получавших антибиотики, выявило широкое снижение генов, связанных с противовирусным иммунитетом (Abt et al., 2012). Этот контроль периферических реакций может быть, по крайней мере частично, объяснен уникальным требованием желудочно-кишечного тракта к абсорбции, что приводит к постоянной диффузии микробных продуктов низкого уровня, таких как лиганды TLR или NOD и метаболиты, в кровоток. Например, пептидогликан, полученный из комменсалов, может быть обнаружен в сыворотке, и было показано, что он улучшает уничтожение Streptococcus pneumonia и Staphylococcus aureus нейтрофилами, происходящими из костного мозга, NOD1-зависимым образом (Clarke et al., 2010). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тоническое ощущение комменсальных продуктов или метаболитов, присутствующих в кровотоке, также способствует устойчивому гемопоэзу и выходу моноцитов из костного мозга (Maslowski et al., 2009; Shi et al., 2011).

Последние данные свидетельствуют о том, что способность комменсалов калибровать системный иммунитет имеет серьезные последствия в контексте иммунотерапии. Общее облучение организма, используемое в определенных условиях иммунотерапии и трансплантации костного мозга, связано с повреждением кишечника и микробной транслокацией, обеспечивая адъювантный эффект для переносимых противоопухолевых Т-клеток (Paulos et al., 2007). Подобный механизм предлагается для объяснения защитной роли микробиоты в контексте химиотерапии. Циклофосфамид, клинически важное лекарство от рака, также приводит к повреждению кишечника, бактериальному дисбиозу, транслокации и индукции антикомменсальных ответов Th17, которые в совокупности вносят вклад в противоопухолевый ответ (Viaud et al., 2013). Некоторое влияние микробиоты также может происходить независимо от повреждения кишечника. Действительно, разрушение кишечной флоры с помощью лечения антибиотиками или у мышей без микробов ослабляет способность хозяина контролировать подкожные опухоли во время иммунотерапии (Iida et al., 2013). В этих экспериментальных условиях защитный эффект обусловлен способностью лигандов, полученных из комменсалов, контролировать состояние активации опухолевых миелоидных клеток и, в частности, их уровень TNF-α и активных форм кислорода, которые связаны с оптимальным контролем опухоли (Iida). и др., 2013). Примечательно, что контроль опухоли был связан с наличием определенных видов комменсалов, таких как Alistipes shahii (Iida et al., 2013). Таким образом, комменсалы и, в частности, определенные члены микробиоты могут контролировать различные аспекты иммунитета, связанные с противоопухолевыми реакциями, эффект, который имеет глубокие клинические последствия.

В целом, эти данные показывают, что воздействие микробных лигандов формирует системный иммунитет как в стационарном состоянии, так и в контексте воспаления. Базальная настройка иммунной системы, связанная с постоянным восприятием микробных продуктов или лигандов, подразумевает, что незначительные изменения в этом состоянии могут иметь долгосрочные последствия для способности хозяина вызывать системные иммунные реакции и развивать воспалительные заболевания. Механизм, лежащий в основе этого явления остается не совсем понятным, но мы можем предположить, что сигналы, полученные от комменсальных бактерий, могут влиять на профили экспрессии генов иммунных клеток посредством эпигенетических модификаций генов, участвующих во врожденных ответах, создавая таким образом состояние транскрипции, которое обеспечивает базальную экспрессию факторов защиты хозяина и быстрые ответы при встреча с возбудителем. Насколько постоянны эффекты микробного восприятия и в какой степени тканевые и гематопоэтические стволовые клетки постоянно подвержены влиянию этого тонического ощущения, еще предстоит изучить.

Компартментализированный контроль тканевого иммунитета

Хотя вышеупомянутые наблюдения предполагают, что кишечные комменсалы могут контролировать системный порог активации врожденных и адаптивных клеток, эти исследования не исключают непосредственной роли комменсалов, находящихся в легких, коже или других барьерных сайтах, в контроле местного иммунитета. Действительно, микробные исследования показали замечательное распределение комменсалов в организме человека, где каждая ткань и микросреда содержат уникальные микробные сообщества (Belkaid and Naik, 2013). Таким образом, каждая барьерная ткань представляет собой сложную и в некоторых случаях нестабильную смесь микробов и структурных, гормональных, нервных и иммунологических сетей хозяина, причем каждая из этих систем потенциально контролируется резидентной микробиотой.

Кожа, самый большой орган тела, представляет собой критический интерфейс между хозяином и окружающей средой. Несмещенное микробное секвенирование показало наличие очень разнообразных и специфических комменсальных ниш вдоль различных топографических участков кожи (Costello et al., 2009; Grice et al., 2009). Хотя кожа является довольно неблагоприятной средой - бедной питательными веществами и влагой - до 1 миллиарда бактерий населяют типичный квадратный сантиметр кожи человека, покрывая поверхность и простираясь вниз в сальные железы и волосяные фолликулы (Grice et al., 2008). В отличие от известной роли кишечной микробиоты в содействии развитию желудочно-кишечной ассоциированной лимфоидной ткани (GALT), кожные комменсалы не требуются для развития ассоциированной лимфоидной ткани (Naik et al., 2012). Резидентные в коже бактерии, такие как Staphylococcus epidermidis, могут контролировать фундаментальные аспекты местного иммунитета и восстановления тканей (Lai et al., 2009; Naik et al., 2012). Кожные комменсалы не влияют на способность Т-клеток праймироваться или мигрировать к коже, но модулируют функцию кожных Т-клеток, регулируя кожную воспалительную среду и, в частности, выработку IL-1a, который в свою очередь, непосредственно контролирует способность дермальных резидентных Т-клеток продуцировать воспалительные цитокины, такие как IFN-g и IL-17A (Naik et al., 2012). Таким образом, в отличие от роли кишечной микробиоты, действие кожных комменсалов на местную иммунную систему дискретно и сильно разделено.

Ротовая полость также содержит уникальное и сложное микробное сообщество, накапливающееся как в твердых, так и в мягких тканях полости рта в неподвижных биопленках (Avila et al., 2009). Одна из предполагаемых ролей микробиома полости рта в иммунной системе связана с его способностью стимулировать воспалительную активность, что приводит к локальному увеличению воспалительного цитокина IL1b (Dixon et al., 2004). На других участках, таких как слизистая оболочка легких или влагалища, роль комменсалов в тканевом иммунитете остается в значительной степени неизвестной. В отсутствие комменсалов количество инфильтрирующих Th2-лимфоцитов и эозинофилов было повышено, а состав и статус активации дендритных клеток легких изменялись во время воспаления дыхательных путей (Herbst et al., 2011). Кроме того, интраназальное праймирование мышей живыми или инактивированными теплом лактобациллами может ослабить местные реакции, тем самым защищая от летального заражения вирусом возбудителя пневмонии мышей (PVM) (Gabryszewski et al., 2011; Garcia-Crespo et al., 2012). Эти результаты согласуются с представлением о том, что комменсальные бактерии в большинстве тканей могут устанавливать порог активации и регуляции, необходимый для иммунной подготовки. Тем не менее и несмотря на растущее число исследований, которые связывают комменсальный дисбиоз в различных участках ткани со специфическими патологиями, такими как псориаз, атопический дерматит и астма (Abreu et al., 2012; Belda-Ferre et al., 2012; Hilty et al., 2010; Kong et al., 2012; Srinivasan et al., 2010), мало что известно о влиянии этих уникальных микробных сообществ на контроль тканеспецифического иммунитета. Основываясь на нашем понимании специализации тканей, мы можем постулировать, что эти уникальные микробные сообщества сосуществуют с хозяином, чтобы точно настроить уникальную среду каждого участка ткани.

Роль микробиоты в патогенезе инфекции: случайный патоген

Как обсуждалось ранее, патогенность большинства микробов является контекстуальным состоянием. Из-за адъювантной способности микробиоты инфекции, возникающие в местах, колонизированных комменсалами, в некоторых случаях могут рассматриваться как коинфекции, при этом нормальные составляющие микробиоты являются основным виновником повреждения тканей и передачи патогенов. Хотя тканевые резидентные симбионты могут обеспечить иммунологический и экологический щит против проникновения патогенных микроорганизмов, в некоторых случаях эти микробы могут быть охвачены патогенами для оптимальной передачи. Одна из первых иллюстраций положительного влияния флоры на развитие и выживание патогенных микроорганизмов была обнаружена на модели инфекции нематод Trichuris muris (Hayes et al., 2010). В этой модели инфекции инкубация яиц в толстой кишке происходила только при плотном контакте с бактериями, что позволяет предположить, что микрофлора обеспечивает критические сигналы для правильного установления жизненного цикла кишечных тропических нематод (Hayes et al., 2010). Эта про-инфекционная роль микробиоты представляет новую парадигму для передачи различных патогенов, включая вирусы. Полиовирус зависит от микробиоты для эффективной репликации, эффект, который может быть хотя бы частично связан со способностью вируса связываться с кардинальными микробными продуктами, такими как LPS (Kuss et al., 2011). Аналогично, способность MMTV связываться с LPS, полученным комменсальным путем, способствует передаче вируса через слизистую оболочку посредством индукции регуляторного цитокина IL-10. Такие эффекты приводят к состоянию иммунологической невосприимчивости к вирусному антигену, которое способствует передаче вируса (Kane et al., 2011). В этих исследованиях элементы, объясняющие передачу патогенных микроорганизмов и / или стимулирующее вирулентность действие флоры, представляют собой широко представленные микробные продукты, такие как LPS, что позволяет предположить, что как вирус, так и нематоды могли эволюционировать в обход комменсальных популяционных сдвигов, процветая на вездесущих микробных производных компонентах. Это предполагает, что, хотя манипулирование флорой может представлять собой эффективный способ изменения иммунитета к патогенам, эта стратегия вряд ли будет иметь глобальные последствия для передачи патогенов. Исходя из плейтропного эффекта флоры в индукции регуляторных путей, метаболизма хозяина и резидентной функции ткани, можно ожидать, что большое количество патогенов, передаваемых через слизистую оболочку или использующих богатые комменсалом среды обитания, эволюционировали, чтобы извлечь выгоду из сложного взаимодействия хозяина со своей микробиотой.

Инфекции представляют собой крайне нестабильные ситуации для барьерных тканей, когда патогены, комменсалы и антигены окружающей среды временно находятся в одной и той же воспаленной среде. По оценкам, в западных странах ребенок в возрасте до 5 лет страдает от десяти диарейных эпизодов, число которых может быть значительно увеличено в развивающихся странах (Kosek et al., 2003; Vernacchio et al., 2006). Таким образом, при добавлении вместе с кожными и легочными инфекциями иммунная система имеет широкие возможности подвергаться воздействию комменсалов во время воспаления, что может нарушить наши гомеостатические отношения с этими микробами. В желудочно-кишечном тракте острые инфекции слизистой оболочки характеризуются дисбиозом, связанным со значительными сдвигами в микробиоте и доминированием бактерий, с усиленными инвазивными и воспалительными свойствами, которые могут непосредственно усугублять воспаление и повреждение тканей (Egan et al., 2012; Heimesaat et al. , 2006; Lupp et al., 2007; Stecher et al., 2007). В частности, доминирование гамма-протеобактерий стало признаком острых инфекций слизистой оболочки и усиленной патологии (Benson et al., 2009; Craven et al., 2012; Egan et al., 2012; Heimesaat et al., 2006; Lupp et al. al., 2007; Molloy et al., 2013; Raetz et al., 2013; Stecher et al., 2007). Различные механизмы могут вносить вклад в «цветение» протеобактерий, в том числе способность этих комменсалов процветать на метаболитах, происходящих из воспалительных процессов, таких как нитраты, и выигрывать от селективной гибели клеток Панета (Raetz et al., 2013; Winter et al., 2013). Из-за патогенной роли этих бактерий, иммунная система, возможно, выработала специфические способы контроля. В самом деле, в контексте острой инфекции слизистой оболочки как нейтрофилы, так и моноциты могут выходить из собственной пластинки и входить в просвет кишки, создавая таким образом защитную структуру, называемую внутрипросветным слепком, которая ограничивает эпителиальный контакт с этими инвазивными микробами и транслокацию (Molloy et al.., 2013).

В ряде моделей желудочно-кишечных инфекций, таких как Toxoplasma gondii и Yersinia pseudotuberculosis, иммунопатология также может индуцировать транслокацию комменсальных бактерий (Brenchley and Douek, 2012; Brenchley et al., 2006; Estes et al., 2010; Hand et al., 2010; ., 2012; Heimesaat et al., 2006; Jung et al., 2012; Meinzer et al., 2012). Следствием инфекции, которая возникает в результате индукции воспаления и усиления микробной транслокации, является то, что, в отличие от стационарных ответов, специфичные для комменсала Т-клетки, подобно патоген-специфическим клеткам, активируются и дифференцируются в воспалительный фенотип (Hand et al., 2012). В желудочно-кишечном тракте эти комменс-специфические Т-клетки образуют клетки памяти, которые фенотипически и функционально неотличимы от патоген-специфических Т-клеток (Hand et al., 2012). Из-за необычайного количества потенциальных антигенов, экспрессируемых микробиотой-хозяином, это означает, что значительная часть клеток памяти, как ожидается, будет специфичной для комменсалов и будет развиваться со временем в ответ на последующие инфекции и / или различные нарушения барьера. Таким образом, первичное воздействие патогена в коже, легких и желудочно-кишечном тракте, вероятно, происходит в контексте гораздо более широкой реакции отзыва против комменсальных бактерий. Подобно патоген-специфическим CD4 Т-клеткам, комменсал-специфические Т-клетки памяти со временем устойчиво уменьшались (Hand et al., 2012; Homann et al., 2001; Pepper et al., 2010). Поскольку CD4 Т-клетки выполняют сложную задачу запоминания и реагирования на патогенные и комменсальные организмы в постоянно меняющейся среде, возможно, развитие памяти CD4 отражает эту необходимость в гибкости. Эволюционирующий пул специфичностей в пределах регуляторного и эффекторного компартмента CD4 Т-клеток может позволить поддерживать толерантность и барьерную функцию перед лицом переменных комменсальных популяций и прерывистой инфекции.

Физиологические последствия долговременной памяти Т-клеток против комменсалов еще предстоит решить. Одним из возможных последствий может быть индукция гетерологичной памяти, при которой антигенспецифические ответы против комменсальных бактерий могут приводить к быстрой продукции воспалительных цитокинов при вторичной инфекции, что приводит к усилению защиты как от патогенных микроорганизмов, так и от комменсальных бактерий. В подтверждение этой гипотезы сыворотка здорового человека содержит антитела, специфичные для микробиоты кожи и кишечника (Haas et al., 2011). Кроме того, недавние исследования показывают, что клоны CD4 Т-клеток, которые перекрестно реагируют на комменсалы и вирусы, часто встречаются у здоровых людей (Su et al., 2013). И наоборот, аберрантное накопление комменсал-специфических Т-клеток может привести к развитию воспаления и ВЗК (Sartor, 2006). Дальнейшее изучение антиген-специфических Т-клеток памяти, находящихся на всех барьерных сайтах, и их регуляция информируют нас о потенциале влияния эффекторных реакций на комменсалы в устойчивом состоянии или в контексте воспаления.

Роль микробиоты в хронических заболеваниях

Оптимальное взаимодействие микробиоты с хозяином подразумевает, что баланс между стимулирующими и регуляторными сигналами позволит развивать иммунитет без ущерба для способности хозяина поддерживать толерантность к безобидным антигенам. Тем не менее, в западных странах чрезмерное использование антибиотиков, изменения в рационе и устранение хронических паразитарных инфекций, таких как вызванные гельминтами, включая круглых червей, анкилостомы и власоглавы, возможно, выбрали для микробиоты, которой не хватает устойчивости, необходимой для установления сбалансированных иммунных реакций.

Например, совсем недавно, в 1940 году, распространенность гельминтозной инфекции у детей в некоторых сельских районах Соединенных Штатов достигала 70% (Johnston et al., 2014; Weinstock et al., 2004). Кроме того, использование антибиотиков и изменения в рационе привели к хроническому исчезновению потенциально важных компонентов микробиоты человека (Blaser and Falkow, 2009). В настоящее время считается, что эти глубокие изменения в микробиоте и, как прямое следствие, в иммунной системе способствуют резкому и быстрому росту хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, наблюдаемых в странах с высоким уровнем дохода. Действительно, хотя каждое воспалительное заболевание связано с уникальными генетическими и биологическими механизмами, объединяющей тенденцией, по-видимому, является то, что многие воспалительные заболевания связаны со значительными сдвигами в резидентной микробиоте от «здорового» к «больному» состоянию. Одна из дразнящих гипотез заключается в том, что частично проникающая природа генетических полиморфизмов, связанных со многими сложными заболеваниями, обусловлена ​​необходимостью изменений микробиоты для возникновения патологии. Тревожным следствием этой гипотезы является то, что восприимчивость к некоторым заболеваниям отчасти обусловлена ​​стохастическим приобретением конкретных комменсальных организмов. Интересно, что подобные «оппортунисты» связаны с множественными болезненными состояниями. Таким образом, некоторые бактерии могут быть особенно искусными в выживании и содействии воспалению, и недавнее приобретение определенного набора воспалительных ветвей бактерий может быть важным фактором этиологии воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Ниже мы обсудим ряд заболеваний и их связи с микробиотой.

Роль микробиоты в ВЗК и аутоиммунных заболеваниях

Желудочно-кишечный тракт является домом для наибольшей популяции комменсальных организмов в организме человека и, как таковой, является домом для уникального набора иммунорегуляторных механизмов, которые предотвращают ненужную активацию иммунной системы против безвредных антигенов, в том числе экспрессируемых микробиотой. Нарушение этих перекрывающихся регуляторных механизмов приводит к набору хронических воспалительных состояний, которые в совокупности известны как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Взаимосвязь между иммунной дисфункцией слизистой оболочки и ВЗК иллюстрируется тем фактом, что как болезнь Крона (БК), так и язвенный колит (ЯК) связаны с генами, которые имеют решающее значение для поддержания эпителиального барьера и регуляции врожденных и адаптивных иммунных реакций (Rivas и др., 2011). Этиология ВЗК сложна и считается следствием генетических факторов, факторов иммунной системы хозяина и факторов окружающей среды, таких как микробиота (Maloy and Powrie, 2011). Также было предложено, что такие стрессоры, как определенные инфекции, способствуют индукции этих расстройств (Cadwell et al., 2010).

ВЗК связан с глубокими изменениями в составе кишечной микробиоты, подчеркивая важность микробиоты в этиологии заболевания. Примечательно, что многочисленные исследования показали, что как БК, так и ЯК связаны со снижением сложности комменсальной микробиоты и последовательными сдвигами в консорциумах до дисбиотического состояния. Например, аналогично тому, что наблюдается при острых инфекциях слизистой оболочки, и БК, и ЯК характеризуются ростом типа протеобатерий и, в частности, семейства Enterobacteriaceae (Frank et al., 2007). Примечательно, что болезнь Крона была связана с комменсалами, которые по своей природе являются воспалительными и стирают грань между комменсалом и патогеном. Например, адгезивно-инвазивные E. coli, Yersinia и Clostridium difficile гораздо чаще встречаются у пациентов, страдающих болезнью Крона, чем у здоровых людей, и в некоторых моделях мышей было показано, что они являются ключевыми участниками ВЗК (Issa et al., 2008).; Lamps et al., 2003; Rolhion и Darfeuille-Michaud, 2007). У мышей, дефицитных по IL-10 или по IL-10 и TGF-b и, следовательно, склонных к развитию колита, определенных комменсалов, таких как Helicobacter hepaticus или комменсальные бактероиды, достаточно для индукции заболевания (Bloom et al., 2011; Cahill et al., 1997; Kullberg et al., 2002). Предполагается, что эти комменсальные бактерии с повышенным воспалительным потенциалом способствуют заболеванию через их способность вторгаться и стимулировать врожденные и адаптивные иммунные реакции на другие доброкачественные пищевые антигены и комменсальные организмы (Elson and Cong, 2012; Packey and Sartor, 2008). Действительно, повышенные ответы антител сыворотки на антигены, полученные из микробиоты, характерны для пациентов с болезнью Крона (Dubinsky et al., 2006; Lodes et al., 2004). Одно простое объяснение того, почему определенные комменсальные организмы способны «цвести» во время воспаления, состоит в том, что эти организмы тесно связаны с облигатными патогенами и поэтому обладают модулями, которые позволяют выживать в суровых условиях иммунной активации. Действительно, комменсальная кишечная палочка, которая является доброкачественной в гомеостатических условиях, способна использовать воспалительные оксиды азота, генерируемые иммунным ответом, в качестве источника энергии, что дает значительное преимущество в росте (Winter et al., 2013). Другие организмы, такие как Bilophila wadsworthia, могут использовать желчные кислоты, индуцированные диетой, для доминирования в кишечнике, способствуя болезням у мышей, склонных к колиту, давая представление о том, как диета может вызывать ВЗК через ее глубокое воздействие на микробиоту (Devkota et al.., 2012). Интригующая гипотеза, которая может быть выведена из этих исследований, заключается в том, что ВЗК вызывается или усугубляется петлей положительной обратной связи, где мутация хозяина приводит к дисрегуляции иммунных реакций в желудочно-кишечном тракте, которые приводят к росту воспалительных бактерий, которые, в свою очередь, вызывают большее воспаление. Одним из ярких экспериментальных примеров влияния флоры на ВЗК является то, что у мышей с дефицитом как T-bet (фактора транскрипции иммунной клетки – ред.), так и адаптивного иммунитета развивается спонтанная и переносимая форма язвенного колита (мыши TRUC) (Garrett et al., 2007). Дефицит T-bet в врожденной иммунной системе приводит к преувеличенной выработке фактора некроза опухоли (TNF-a) дендритными клетками DCs, что вместе с отсутствием Treg создает хроническое воспалительное состояние, которое модулирует состав микрофлоры и в конечном итоге приводит к развитию колоректального рака (Garrett et al., 2007; Garrett et al., 2009). Интересно, что передача микробиоты от мышей TRUC реципиентам дикого типа также переносит колит. Определенные виды комменсалов, такие как Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae или Helicobacter typhlonius, обнаруживаются с повышенной частотой у мышей TRUC и могут переносить заболевание у мышей дикого типа (Garrett et al., 2010; Powell et al., 2012). Дальнейшее доказательство того, что колит может, по крайней мере в экспериментальных условиях, стать «заразным», было выявлено на ряде моделей на мышах, в которых врожденные иммунные дефекты в компонентах воспаления или IL-22 приводили к аберрантным реакциям на комменсалы (Elinav et al. ., 2011; Zenewicz et al., 2013). Дефицит компонента NLRP6 инфламмасомы из клеток толстой кишки приводит к снижению уровня IL-18 и сдвигам в составе микробиоты, характеризующимся расширением бактериального типа Bacteroidetes (в частности, семейства Prevotellaceae) и TM7. Вследствие микробного сдвига у этих мышей спонтанно развивается кишечная гиперплазия и они более восприимчивы к химически индуцированному колиту и раку толстой кишки (Elinav et al., 2011; Hu et al., 2013). Что касается мышей TRUC, то колитический фенотип может передаваться микробиотой неонатальным или взрослым мышам дикого типа, у которых нет врожденного иммунного дефекта, хотя следует отметить, что у этих животных колит менее выражен (Garrett et al., 2007). Как эти инфекционные и дисбиотические микробиоты способствуют развитию расстройств у человека, еще предстоит выяснить, но это очень важно, если мы хотим понять недавний рост заболеваемости ВЗК.

Возможно, одинаково важным для роста воспалительных компонентов микробиоты при индукции ВЗК является потеря симбиотических комменсальных организмов, которые полагаются на ферментацию в качестве источника энергии. Секвенирующие исследования показали, что бактерии типа Firmicutes и, в частности, класса Clostridia снижены у пациентов, страдающих ВЗК (Frank et al., 2007). Это потенциально важно из-за влияния бактерий этого класса на GI-резидентные Treg-клетки. Было показано, что клостридия непосредственно индуцирует Tregs толстой кишки, которые могут противодействовать индукции колита (Atarashi et al., 2011, 2013). Кроме того, как уже обсуждалось ранее, было показано, что короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) ограничивают воспаление желудочно-кишечного тракта как за счет индукции Treg, так и за счет прямого ингибирования активации макрофагов и нейтрофилов (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013; Maslowski et al., 2009; Smith et al., 2013). Ферментативные процессы, необходимые для ферментации клетчатки до SCFAs, в значительной степени зависят от бактерий в классе Clostridia (Pryde et al., 2002). Таким образом, связанная со слизистой оболочкой иммунная система формируется комменсальным дисбиозом по меньшей мере двумя различными способами. Во-первых, рост оппортунистических ветвей бактерий приводит к усилению воспаления. И, во-вторых, потеря доброкачественных ферментирующих бактерий, которые производят метаболиты «ключевых видов», приводит к снижению иммунорегуляции.

Микробиом может также способствовать аутоиммунному заболеванию на других барьерных и системных участках. Так, резидентная микробиота дыхательных путей была недавно описана (Beck et al., 2012) и, вероятно, вносит вклад в этиологию астмы и других воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как кистозный фиброз (CF). Муковисцидоз вызывается инактивирующими мутациями в гене трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) при муковисцидозе, который необходим для гомеостатического контроля хлорид-ионов в легких. Экспрессия мутированных белков CFTR приводит к образованию густой слизи на поверхности дыхательных путей, которая не может быть легко удалена действием ресничек. Накопление слизи на поверхности легкого позволяет воспалительным компонентам микробиоты легкого закрепиться и вырасти, что приводит к притоку нейтрофилов и макрофагов и иммуноопосредованному повреждению дыхательных путей, что серьезно ограничивает легочную функцию. Бактерии, которые чаще всего ассоциируются с этой болезнью, Pseudomonas и Staphylococcus, часто являются составляющими здоровой микробиоты легких (Blainey et al., 2012), и, следовательно, кистозный фиброз является, пожалуй, самым простым примером генетического заболевания, механизм которого заключается в индукции дисбактериоза внутри микробиоты и последующей активации иммунной системы, приводящей к неконтролируемому воспалению.

Учитывая роль микробиоты в установлении системного иммунного тонуса, ряд групп исследовали роль комменсальной микробиоты в животных моделях аутоиммунных заболеваний. Ревматоидный артрит (РА) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое характеризуется инвазией суставов иммунными клетками и, в частности, иммунными комплексами, образованными из аутореактивных антител. В мышиной модели ревматоидного артрита заболевание значительно снижается в отсутствие комменсальных бактерий, причем уменьшенное заболевание связано с уменьшением провоспалительного ответа Th17 (Wu et al., 2010). Артритические фенотипы были полностью восстановлены, когда животных без микробов моноколонизировали сегментированными нитчатыми бактериями, которые управляют дифференцировкой и / или распространением как Th17-клеток кишечника, так и селезенки (Wu et al., 2010). Анализ микробиома пациентов, страдающих РА, выявил удивительную связь между заболеванием и потенциально воспалительной ветвью Prevotellaceae. Однако то, как микробиота способствует иммунной активации и распространению Т-клеток и антител к суставам при РА остается пока неизвестно (Scher et al. , 2013).

Рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся вторжением в центральную нервную систему иммунных клеток, что приводит к демиелинизации нейронов и последующей патологии. Частота заболевания на мышиной модели рассеянного склероза, экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЭАЭ), также зависит от комменсальной микробиоты (Berer et al., 2011; Lee et al., 2011; Ochoa-Reparaz et al., 2009, 2010a, 2010b). Эти данные согласуются с тем, что было известно в течение многих лет - эта болезнь варьировала среди генетически идентичных животных, содержащихся в разных условиях. Многочисленные исследования в настоящее время показали, что для активации миелин-специфических В-клеток и инвазии нейронов эффекторными Т-клетками необходима комменсальная микробиота (Berer et al., 2011; Ochoa-Reparaz et al., 2009). Следует отметить, что роль микробиоты в возникновении ЭАЭ носит контекстуальный характер. Например, комменсальная микробиота может быть защитной при этом заболевании, так как полисахарида А бактерий B. fragilis может ослаблять симптомы посредством индукции IL-10-продуцирующих регуляторных Т-клеток (Lee et al., 2011). Как микробиота действует, чтобы вести болезнь в этих моделях, полностью не понято. Представляется вероятным, что у лиц, склонных к аутоиммунному заболеванию, собственная воспалительная природа определенных комменсальных бактерий может привести к увеличению системного порога активации. Кроме того, средняя микробиота обладает миллионами потенциальных антигенов, и, как недавно было подчеркнуто, вероятность опасной перекрестной реактивности между комменсалами, патогенами и личностью выше, чем предполагалось ранее (Su et al., 2013).

Как упоминалось ранее, комменсальная микробиота может обеспечить защиту от некоторых воспалительных заболеваний. Например, частота заболеваемости в модели диабета 1-го типа (T1D) у мышей, не страдающих ожирением (NOD), максимальна у животных без микробов, а наличие SFB (сегментированных нитчатых бактерий) в составе микробиоты обеспечивает защиту от заболевания (Kriegel et al., 2011; Pozzilli и соавт., 1993). Более того, нокаутные мыши MyD88, выведенные на продиабетический фон, также защищены от болезней, поскольку обладают «защитной» микробиотой, которая может передаваться от матери к ребенку (Wen et al., 2008). Мышиная модель диабета, но не заболевания человека, имеет значительное предпочтение для самок, что сочетается с большинством других аутоиммунных расстройств. Интересно, что этот половой диморфизм также зависит от микробиоты, так как он не наблюдается у мышей без микробов, а передача мужской микробиоты самкам выравнивает частоту заболевания в результате изменений в экспрессии половых гормонов (Markle et al., 2013; Yurkovetskiy et al., 2013). Как микробиота формирует иммунную систему и какие бактериальные ветви важны при СД1, до сих пор неизвестно, но это исследование может привести к пониманию факторов, способствующих возникновению СД1, распространенность которого во всем мире растет без известного стрессора. Кроме того, то, как микробиота может формировать физиологию хозяина, такую ​​как половые гормоны, приводя к модификации иммунного ответа, добавляет дополнительный уровень сложности, который будет важным компонентом будущих исследований.

Роль микробиоты в раке

Возможно, первым признаком того, что комменсальная микробиота может приводить к развитию рака, послужило наблюдение, что язвы желудка и последующий рак желудка были вызваны присутствием одного типа бактерий, Helicobacter pylori (Marshall and Warren, 1984). Для подавляющего большинства людей наличие H. pylori в желудке протекает бессимптомно, и, таким образом, как и для большинства взаимодействий между хозяином и микробом, реакция хозяина на колонизацию определяет, происходит ли хроническое воспаление и канцерогенез. Похоже, что подобные явления важны и для этиологии рака на других барьерных поверхностях, особенно в кишечнике. С другой стороны, H. pylori ассоциируется с защитой от других видов рака (Atherton and Blaser, 2009), что еще больше подчеркивает функциональную контекстуальность комменсала.

Рак кишечника неразрывно связан с воспалением в желудочно-кишечном тракте, и активация иммунитета, вызванная комменсалом, является важным фактором, способствующим этиологии этого заболевания (Grivennikov and Karin, 2010). Примечательно, что ВЗК и, в частности, болезнь Крона связаны с развитием рака толстой кишки (Elinav et al., 2013). Рак печени также был связан с микробиотой через индукцию специфических желчных кислот, которые повреждают ДНК в печени (Yoshimoto et al., 2013). В ряде исследований была предпринята попытка связать передачу сигналов через врожденные иммунные рецепторы в желудочно-кишечном тракте и болезни на мышиной модели колоректального рака; однако результаты были несопоставимыми, возможно, из-за смешивающего фактора микробиоты (Elinav et al., 2013; Fukata et al., 2007; Lowe et al., 2010; Rakoff-Nahoum and Medzhitov, 2007; Salcedo et al.., 2010). Действительно, дисбиоз микробиоты, по-видимому, является важным фактором, определяющим, способствует ли иммунная система или защищает от возникновения рака. Например, у мышей с дефицитом NLRP6 (Nod-подобного рецептора (белка), участвующего в регуляции апоптоза и воспаления), у которых отсутствует ключевой компонент воспаленных мышц и у мышей TRUC, восприимчивость к колоректальному раку связана с дисбиозом, который напрямую связан с иммунной дисфункцией (Garrett et al., 2009; Hu et al., 2013). Более того, как прямая иллюстрация важности микробиоты при раке толстой кишки, восприимчивость к болезни может передаваться здоровым мышам через комменсальную микробиоту (Garrett et al., 2009; Hu et al., 2013). Микробиом людей, страдающих колоректальным раком, также умеренно нарушен, с увеличенной представленностью Prevotella (Sobhani et al., 2011). Кроме того, мышиные модели колоректального рака, как было показано, усугубляются специфическими штаммами бактерий. Например, кишечная палочка, которая экспрессирует генотоксический остров поликетидсинтазы, может способствовать онкогенезу в определенных моделях рака толстой кишки, и кишечная палочка, которая экспрессирует тот же самый модуль гена, обнаруживается у пациентов, страдающих от рака толстой кишки (Arthur et al., 2012). Бактерии типа Fusobacteria также обнаруживаются с высокой частотой, находящейся в опухолевой ткани, и играют важную роль в стимулировании движения опухолевых миелоидных клеток (Kostic et al., 2012, 2013; Rubinstein et al., 2013). В целом, вызванная комменсалом инфильтрация кишечных опухолей иммунными клетками, как полагают, является важным движущим фактором в онкогенезе. Исследования показали, что опухоли толстой кишки имеют уменьшенный слой слизи и подвержены бактериальной транслокации и притоку клеток Th17 (Grivennikov et al., 2012). В связи с этим на модели мышей с множественной кишечной неоплазией хроническая колонизация Th17-индуцирующими бактериями-энтеротоксигенными Bacteroides fragilis приводит к усилению онкогенеза (Wu et al., 2009). Следовательно, рак толстой кишки, во многом как ВЗК и рак желудка, может быть вызван или усугублен чрезмерным иммунным ответом против дисбиотической комменсальной микробиоты. Однако следует отметить, что воспаление, вызванное комменсалом, является «обоюдоострым мечом» для хозяина. Как обсуждалось ранее, микробиота также является неотъемлемой частью способности хозяина контролировать опухоль в контексте иммунотерапии и химиотерапии. Таким образом, роль микробиоты в развитии и контроле опухоли очень контекстуальна и очень сильно зависит от точных составляющих микробиоты и состояния иммунной системы хозяина.

Роль микробиоты в диабете II типа и метаболическом синдроме

Метаболический синдром представляет собой совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и диабета, которые связаны с повышенным ожирением и малоподвижным образом жизни. Диабет типа II (СД2) представляет собой воспалительное состояние, при котором повышенное ожирение и метаболические дефекты приводят к хронической выработке воспалительных цитокинов, таких как TNF-a и IL-1 (Gregor and Hotamisligil, 2011). Эти воспалительные цитокины ингибируют передачу сигналов инсулина, что приводит к резистентности к инсулину и повышению уровня сахара в крови (Osborn and Olefsky, 2012). Было предложено, чтобы микробиота играет заметную роль в этом процессе. В самом деле, комменсальная микробиота лиц с ожирением значительно изменяется, так что отношение Firmicutes увеличивается по отношению к Bacteroidetes, т.е. происходит сдвиг, который связан с увеличением выработки питательных веществ для хозяина (Turnbaugh et al., 2006). Важно отметить, что эти изменения переносятся, поскольку микробиота генетически тучных мышей приводит к увеличению ожирения среди здоровых партнеров по клетке (Turnbaugh et al., 2006). (Turnbaugh et al., 2006). Значительные изменения в комменсальной микробиоте также наблюдались при СД2 и, что интересно, связаны с сокращением SCFA-продуцирующих штаммов Clostridia и увеличением E.coli (Karlsson et al., 2013; Qin et al., 2012). Уровни липополисахарида LPS в сыворотке также повышаются в результате СД2, указывая на то, что может иметь место повышенная транслокация бактериальных продуктов; в моделях на мышах диеты с высоким содержанием жиров ассоциировались с повышенной транслокацией комменсальной кишечной палочки (Amar et al., 2011; Jayashree et al., 2013). Наконец, есть некоторые доказательства того, что восприимчивость к ожирению сама регулируется иммунной системой. У мышей с дефицитом по TLR5 развивается усугубленный метаболический синдром и они быстрее растут, чем контрольные животные дикого типа (Vijay-Kumar et al., 2010). Перенос одной только микробиоты достаточен для переноса восприимчивости к метаболическому синдрому, и, что характерно, эти мыши особенно чувствительны к разрастанию кишечной палочки (Carvalho et al., 2012; Vijay-Kumar et al., 2010). Следовательно, при СД2, как и при ВЗК, заболевание может усугубляться сложными взаимодействиями между иммунной системой и микробиотой, что приводит к хроническому воспалению.

Взаимозависимость диеты, комменсалов и иммунной системы

Иммунная система не только контролируется своими симбиотическими отношениями с микробиотой, но также чрезвычайно чувствительна к состоянию питания хозяина. В настоящее время существуют данные о разнонаправленном взаимодействии между диетой, иммунной системой и комменсальной микрофлорой. Кишечник служит основным местом поглощения питательных веществ в организме. Таким образом, иммунная система и комменсальная микробиота чувствительны к изменениям в диете. Диетический контроль иммунных клеток опосредуется как метаболическими потребностями, так и непосредственным восприятием пищевых метаболитов. Например, метаболит витамина А, ретиноевая кислота, которая высоко обогащена в кишечнике, может напрямую контролировать способность лимфоцитов реагировать на антиген и мигрировать в желудочно-кишечный тракт (Hall et al., 2011a, 2011b). Кроме того, пищевые AHR-лиганды из овощей семейства крестоцветных являются важными сигналами для развития кишечного иммунитета и иммунных реакций (Kiss et al., 2011; Li et al., 2011).  Концепция, что определенные метаболиты могут контролировать уникальные аспекты иммунной системы, как полагают, является весьма обобщенным наблюдением, распространяющимся на все микроэлементы, изученные до сих пор, включая железо, фолиевую кислоту, цинк, селен и витамины C, D и E (Mora et al., 2008; Savy et al., 2009; von Essen et al., 2010). Однако диета оказывает глубокое и высокодинамичное влияние на состав и функцию микробиоты. Следовательно, понимание роли диеты в иммунных реакциях требует интеграции комменсальной микробиоты (рис. 4). Например, у мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров, изменились комменсальные сообщества, которые не только влияют на сбор энергии, но также могут изменять иммунитет и увеличивать тяжесть болезненных состояний, таких как колит (Devkota et al., 2012; Gregor and Hotamisligil, 2011; Ley et al., 2006b; Monira et al., 2011). Определенный диетический дефицит может также изменить комменсальные сообщества. Например, незаменимый витамин А, который необходим для индукции защитного иммунитета, также оказывает глубокое влияние на состав микробиоты (Cha et al., 2010). Недавние результаты также показали, что иммунная система может напрямую влиять на потребление пищи. Например, у мышей, у которых отсутствуют B-клетки, наблюдается дефицит усвоения пищи (Shulzhenko et al., 2011). И наоборот, как уже упоминалось, у мышей с дефицитом рецептора бактериального флагеллина TLR5 наблюдается дисбиотическая комменсальная микрофлора, которая приводит к увеличению прибавки в весе и развитию метаболического синдрома (Vijay-Kumar et al., 2010). Таким образом, иммунодефицит может изменить состав кишечной флоры и, следовательно, метаболические возможности как флоры, так и хозяина. Эта идея может иметь важные последствия для здоровья человека не только в развитых странах, где метаболический синдром носит эпидемический характер, но и в развивающихся странах. Дети с тяжелым недоеданием представляют собой пример того, как иммунодефицит и диетический дефицит совпадают клинически значимым образом. Недоедающие дети резко изменили комменсальные сообщества, вероятно, со сниженной метаболической способностью и нарушенной способностью стимулировать усвоение энергии хозяином - проблема, которая может сохраняться даже после диетического вмешательства (Gordon et al., 2012; Monira et al., 2011; Yatsunenko et al. 2012).

Рисунок 4. Взаимозависимость диетического, иммунного и микробиотического взаимодействий

В настоящее время существуют данные для двунаправленной связи между тремя ключевыми факторами в желудочно-кишечном тракте: диетой, иммунной системой и комменсальной микрофлорой. Диета может оказывать глубокое влияние на иммунную систему (например, витамин А, витамин D, AHR), и иммунная система также может влиять на усвоение питательных веществ. Диета также оказывает доминирующее влияние на состав и метаболическую способность комменсальных бактерий, а это, в свою очередь, влияет на усвоение питательных веществ. Иммунная система способна контролировать как комменсальный состав, так и локализацию, тогда как комменсальные сигналы имеют решающее значение для развития и функционирования иммунной системы.

---

Фундаментальные изменения в культурных традициях и социально-экономическом статусе повлияли на состояние питания людей во всем мире, изменяя микробные сообщества непредсказуемым и, возможно, вредным образом (Lozupone et al., 2012). Учитывая взаимозависимость рациона питания, иммунной системы и микробиоты, важной задачей на ближайшие несколько лет будет разработка экспериментальных стратегий, направленных на определение важнейших регуляторов питания в этой сложной и взаимозависимой сети.

Заключительные замечания

За последние несколько десятилетий аутоиммунные и воспалительные заболевания, связанные с нарушением иммунного ответа, резко возросли. Область иммунологии находится на захватывающем перекрестке. В последние годы иммунологические исследования эволюционировали от лимфоидно-тканецентрического взгляда на иммунную систему к пониманию тканевого микроокружения как фундаментального детерминанта иммунных реакций. Эта область исследований привела к интеграции микробиоты в качестве внутреннего регулятора всех иммунных реакций. Сегодня наблюдается взрыв открытий, связанных с ролью сообществ микробов, ключевых видов бактерий, комменсальных продуктов, или метаболитов, и болезненных состояний у людей. Это предоставляет ученым и клиницистам уникальную возможность для разработки комплексного исследования здоровья человека, с участием экологов, диетологов, генетиков, микробиологов, биохимиков и иммунологов. В этой междисциплинарной области исследований лежит ключ к фундаментальным открытиям, направленным на манипулирование или восстановление определенных аспектов диалога между иммунной системой и микробиотой с целью укрепления или восстановления здоровья человеческого метаорганизма.

Видео: Общая информация о работе иммунной системы (кишечник).

Если видео не отображается, оно доступно в ВК по ссылке →

---

Дополнительно см.:

• Т-клетки (Т-лимфоциты). Определение, понятие
• Врожденный и адаптивный иммунитет
• Цитокины в системе иммунитета
• Толл-подобные рецепторы и иммунный ответ (+видео)
• Иммунитет, лимфоциты и дендритные клетки
• T-лимфоциты и их циркуляция
• Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) и патогенные бактерии (+ видео)
• Регуляторные Т-клетки - миротворцы иммунной системы
• Развитие и поддержание регуляторных Т-клеток
• Арилуглеводородный рецептор AHR в кишечном гомеостазе, иммуниете и иммунопатологии
• Иммуноглобулин А, активный связующий элемент для гомеостаза микробиоты хозяина
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Кишечный микробиом, иммунитет и инфекционные заболевания
• Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
• Пробиотики регулируют микробиоту кишечника: Эффективный метод повышения иммунитета
• Микробиота кишечника и хроническое системное воспаление низкой степени
• Вклад комменсальной микрофлоры в иммунологический гомеостаз
• Микробиота кишечника и воспаление
• Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Взаимодействие между иммунной системой и микробиотой при воспалительных заболеваниях кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека
• Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
• Регуляция иммунного развития тимуса кишечными микробами в раннем детстве
• МикроРНК, микробиом кишечника и иммунитет (доп. информация)
• Потенциальное влияние короткоцепочечных жирных кислот на эпигенетическую регуляцию врожденной иммунной памяти
• Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики

К разделу:

• Микробиом, иммунитет и пробиотики

А также к разделам:

• «Микрофлора ЖКТ» (дополнительная информация)
• «Микробиом» (дополнительная информация)

Источник: Yasmine Belkaid, and Timothy W. Hand. Role of the Microbiota in Immunity and Inflammation. Cell 157, March 27, 2014. С.121-141.

Литература

1. Abreu, N.A., Nagalingam, N.A., Song, Y., Roediger, F.C., Pletcher, S.D., Goldberg, A.N., and Lynch, S.V. (2012). Sinus microbiome diversity depletion and Corynebacterium tuberculostearicum enrichment mediates rhinosinusitis. Sci. Transl. Med. 4, 151ra124.
2. Abt, M.C., Osborne, L.C., Monticelli, L.A., Doering, T.A., Alenghat, T., Sonnenberg, G.F., Paley, M.A., Antenus, M., Williams, K.L., Erikson, J., et al. (2012). Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity 37, 158–170.
3. Alenghat, T., Osborne, L.C., Saenz, S.A., Kobuley, D., Ziegler, C.G., Mullican, S.E., Choi, I., Grunberg, S., Sinha, R., Wynosky-Dolfi, M., et al. (2013). Histone deacetylase 3 coordinates commensal-bacteria-dependent intestinal homeostasis. Nature 504, 153–157.
4. Amar, J., Serino, M., Lange, C., Chabo, C., Iacovoni, J., Mondot, S., Lepage, P., Klopp, C., Mariette, J., Bouchez, O., et al.; D.E.S.I.R. Study Group (2011). Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept. Diabetologia 54, 3055–3061.
5. An, D., Oh, S.F., Olszak, T., Neves, J.F., Avci, F.Y., Erturk-Hasdemir, D., Lu, X., Zeissig, S., Blumberg, R.S., and Kasper, D.L. (2014). Sphingolipids from a symbiotic microbe regulate homeostasis of host intestinal natural killer T cells. Cell 156, 123–133.
6. Arpaia, N., Campbell, C., Fan, X., Dikiy, S., van der Veeken, J., deRoos, P., Liu, H., Cross, J.R., Pfeffer, K., Coffer, P.J., and Rudensky, A.Y. (2013). Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 504, 451–455.
7. Arthur, J.C., Perez-Chanona, E., Mu¨ hlbauer, M., Tomkovich, S., Uronis, J.M., Fan, T.J., Campbell, B.J., Abujamel, T., Dogan, B., Rogers, A.B., et al. (2012). Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 338, 120–123.
8. Atarashi, K., Tanoue, T., Shima, T., Imaoka, A., Kuwahara, T., Momose, Y., Cheng, G., Yamasaki, S., Saito, T., Ohba, Y., et al. (2011). Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 331, 337–341.
9. Atarashi, K., Tanoue, T., Oshima, K., Suda, W., Nagano, Y., Nishikawa, H., Fukuda, S., Saito, T., Narushima, S., Hase, K., et al. (2013). Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232–236.
10. Atherton, J.C., and Blaser, M.J. (2009). Coadaptation of Helicobacter pylori and humans: ancient history, modern implications. J. Clin. Invest. 119, 2475–2487.
11. Avila, M., Ojcius, D.M., and Yilmaz, O. (2009). The oral microbiota: living with a permanent guest. DNA Cell Biol. 28, 405–411.
12. Bauer, H., Horowitz, R.E., Levenson, S.M., and Popper, H. (1963). The response of the lymphatic tissue to the microbial flora. Studies on germfree mice. Am. J. Pathol. 42, 471–483.
13. Beck, J.M., Young, V.B., and Huffnagle, G.B. (2012). The microbiome of the lung. Transl. Res. 160, 258–266.
14. Belda-Ferre, P., Alcaraz, L.D., Cabrera-Rubio, R., Romero, H., Simo´ n-Soro, A., Pignatelli, M., and Mira, A. (2012). The oral metagenome in health and disease. ISME J. 6, 46–56.
15. Belkaid, Y., and Naik, S. (2013). Compartmentalized and systemic control of tissue immunity by commensals. Nat. Immunol. 14, 646–653.
16. Benson, A., Pifer, R., Behrendt, C.L., Hooper, L.V., and Yarovinsky, F. (2009). Gut commensal bacteria direct a protective immune response against Toxoplasma gondii. Cell Host Microbe 6, 187–196.
17. Berer, K., Mues, M., Koutrolos, M., Rasbi, Z.A., Boziki, M., Johner, C., Wekerle, H., and Krishnamoorthy, G. (2011). Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 479, 538–541.
18. Blainey, P.C., Milla, C.E., Cornfield, D.N., and Quake, S.R. (2012). Quantitative analysis of the human airway microbial ecology reveals a pervasive signature for cystic fibrosis. Sci. Transl. Med. 4, 153ra130.
19. Blaser, M.J., and Falkow, S. (2009). What are the consequences of the disappearing human microbiota? Nat. Rev. Microbiol. 7, 887–894.
20. Bloom, S.M., Bijanki, V.N., Nava, G.M., Sun, L., Malvin, N.P., Donermeyer, D.L., Dunne, W.M., Jr., Allen, P.M., and Stappenbeck, T.S. (2011). Commensal Bacteroides species induce colitis in host-genotype-specific fashion in a mouse model of inflammatory bowel disease. Cell Host Microbe 9, 390–403.
21. Bouladoux, N., Hall, J.A., Grainger, J.R., dos Santos, L.M., Kann, M.G., Nagarajan, V., Verthelyi, D., and Belkaid, Y. (2012). Regulatory role of suppressive motifs from commensal DNA. Mucosal Immunol. 5, 623–634.
22. Boullier, S., Tanguy, M., Kadaoui, K.A., Caubet, C., Sansonetti, P., Corthe´ sy, B., and Phalipon, A. (2009). Secretory IgA-mediated neutralization of Shigella flexneri prevents intestinal tissue destruction by down-regulating inflammatory circuits. J. Immunol. 183, 5879–5885.
23. Bouskra, D., Bre´ zillon, C., Be´ rard, M., Werts, C., Varona, R., Boneca, I.G., and Eberl, G. (2008). Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis. Nature 456, 507–510.
24. Brandl, K., Plitas, G., Schnabl, B., DeMatteo, R.P., and Pamer, E.G. (2007). MyD88-mediated signals induce the bactericidal lectin RegIII gamma and protect mice against intestinal Listeria monocytogenes infection. J. Exp. Med. 204, 1891–1900.
25. Brandl, K., Plitas, G., Mihu, C.N., Ubeda, C., Jia, T., Fleisher, M., Schnabl, B., DeMatteo, R.P., and Pamer, E.G. (2008). Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits. Nature 455, 804–807.
26. Brenchley, J.M., and Douek, D.C. (2012). Microbial translocation across the GI tract. Annu. Rev. Immunol. 30, 149–173.
27. Brenchley, J.M., Price, D.A., Schacker, T.W., Asher, T.E., Silvestri, G., Rao, S., Kazzaz, Z., Bornstein, E., Lambotte, O., Altmann, D., et al. (2006). Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat. Med. 12, 1365–1371.
28. Buffie, C.G., and Pamer, E.G. (2013). Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 13, 790–801.
29. Cadwell, K., Patel,  K.K., Maloney, N.S., Liu, T.C., Ng, A.C., Storer, C.E., Head, R.D., Xavier, R., Stappenbeck, T.S., and Virgin, H.W. (2010). Virus-plussusceptibility gene interaction determines Crohn’s disease gene Atg16L1 phenotypes in intestine. Cell 141, 1135–1145.
30. Cahill, R.J., Foltz, C.J., Fox, J.G., Dangler, C.A., Powrie, F., and Schauer, D.B. (1997). Inflammatory bowel disease: an immunity-mediated condition triggered by bacterial infection with Helicobacter hepaticus. Infect. Immun. 65, 3126–3131.
31. Carvalho, F.A., Koren, O., Goodrich, J.K., Johansson, M.E., Nalbantoglu, I., Aitken, J.D., Su, Y., Chassaing, B., Walters, W.A., Gonza´ lez, A., et al. (2012). Transient inability to manage proteobacteria promotes chronic gut inflammation in TLR5-deficient mice. Cell Host Microbe 12, 139–152.
32. Cash, H.L., Whitham, C.V., Behrendt, C.L., and Hooper, L.V. (2006). Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal bactericidal lectin. Science 313, 1126–1130.
33. Cebra, J.J. (1999). Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am. J. Clin. Nutr. 69, 1046S–1051S.
34. Cebula, A., Seweryn, M., Rempala, G.A., Pabla, S.S., McIndoe, R.A., Denning, T.L., Bry, L., Kraj, P., Kisielow, P., and Ignatowicz, L. (2013). Thymus-derived regulatory T cells contribute to tolerance to commensal microbiota. Nature 497, 258–262.
35. Cha, H.R., Chang, S.Y., Chang, J.H., Kim, J.O., Yang, J.Y., Kim, C.H., and Kweon, M.N. (2010). Downregulation of Th17 cells in the small intestine by disruption of gut flora in the absence of retinoic acid. J. Immunol. 184, 6799–6806.
36. Chassin, C., Kocur, M., Pott, J., Duerr, C.U., Gu¨ tle, D., Lotz, M., and Hornef, M.W. (2010). miR-146a mediates protective innate immune tolerance in the neonate intestine. Cell Host Microbe 8, 358–368.
37. Chieppa, M., Rescigno, M., Huang, A.Y., and Germain, R.N. (2006). Dynamic imaging of dendritic cell extension into the small bowel lumen in response to epithelial cell TLR engagement. J. Exp. Med. 203, 2841–2852.
38. Clarke, T.B., Davis, K.M., Lysenko, E.S., Zhou, A.Y., Yu, Y., and Weiser, J.N. (2010). Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat. Med. 16, 228–231.
39. Cong, Y., Feng, T., Fujihashi, K., Schoeb, T.R., and Elson, C.O. (2009). A dominant, coordinated T regulatory cell-IgA response to the intestinal microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 19256–19261.
40. Coombes, J.L., Siddiqui, K.R., Arancibia-Carcamo, C.V., Hall, J., Sun, C.M., Belkaid, Y., and Powrie, F. (2007). A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. J. Exp. Med. 204, 1757–1764.
41. Costello, E.K., Lauber, C.L., Hamady, M., Fierer, N., Gordon, J.I., and Knight, R. (2009). Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 326, 1694–1697.
42. Craven, M., Egan, C.E., Dowd, S.E., McDonough, S.P., Dogan, B., Denkers, E.Y., Bowman, D., Scherl, E.J., and Simpson, K.W. (2012). Inflammation drives dysbiosis and bacterial invasion in murine models of ileal Crohn’s disease.  PLoS ONE 7, e41594.
43. Cummings, J.H., Pomare, E.W., Branch, W.J., Naylor, C.P., and Macfarlane, G.T. (1987). Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 28, 1221–1227.
44. Davie, J.R. (2003). Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate. J. Nutr. Suppl. 133, 2485S–2493S.
45. Devkota, S., Wang, Y., Musch, M.W., Leone, V., Fehlner-Peach, H., Nadimpalli, A., Antonopoulos, D.A., Jabri, B., and Chang, E.B. (2012). Dietary-fatinduced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice. Nature 487, 104–108.
46. Di Giacinto, C., Marinaro, M., Sanchez, M., Strober, W., and Boirivant, M. (2005). Probiotics ameliorate recurrent Th1-mediated murine colitis by inducing IL-10 and IL-10-dependent TGF-beta-bearing regulatory cells. J. Immunol. 174, 3237–3246.
47. Dixon, D.R., Reife, R.A., Cebra, J.J., and Darveau, R.P. (2004). Commensal bacteria influence innate status within gingival tissues: a pilot study. J. Periodontol. 75, 1486–1492.
48. Do¨derlein, A. (1892). Das Scheidensekret und seine Bedeutung fu¨ r das Puerperalfieber (Leipzig: E. Basold). Dubinsky, M.C., Lin, Y.C., Dutridge, D., Picornell, Y., Landers, C.J., Farrior, S., Wrobel, I., Quiros, A., Vasiliauskas, E.A., Grill, B., et al.; Western Regional Pediatric IBD Research Alliance (2006). Serum immune responses predict rapid disease progression among children with Crohn’s disease: immune responses predict disease progression. Am. J. Gastroenterol. 101, 360–367.
49. Egan, C.E., Cohen, S.B., and Denkers, E.Y. (2012). Insights into inflammatory bowel disease using Toxoplasma gondii as an infectious trigger. Immunol. Cell Biol. 90, 668–675.
50. Ege, M.J., Mayer, M., Normand, A.C., Genuneit, J., Cookson, W.O., Braun- Fahrla¨ nder, C., Heederik, D., Piarroux, R., and von Mutius, E.; GABRIELA Transregio 22 Study Group (2011). Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N. Engl. J. Med. 364, 701–709.
51. Elahi, S., Ertelt, J.M., Kinder, J.M., Jiang, T.T., Zhang, X., Xin, L., Chaturvedi, V., Strong, B.S., Qualls, J.E., Steinbrecher, K.A., et al. (2013). Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection. Nature 504, 158–162.
52. Elinav, E., Strowig, T., Kau, A.L., Henao-Mejia, J., Thaiss, C.A., Booth, C.J., Peaper, D.R., Bertin, J., Eisenbarth, S.C., Gordon, J.I., and Flavell, R.A. (2011). NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 145, 745–757.
53. Elinav, E., Nowarski, R., Thaiss, C.A., Hu, B., Jin, C., and Flavell, R.A. (2013). Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat. Rev. Cancer 13, 759–771.
54. Elson, C.O., and Cong, Y. (2012). Host-microbiota interactions in inflammatory bowel disease. Gut Microbes 3, 332–344.
55. Ergin, A., Syrbe, U., Scheer, R., Thiel, A., Adam, T., Bu¨ ssow, K., Duchmann, R., Zeitz, M., and Sieper, J. (2011). Impaired peripheral Th1 CD4+ T cell response to Escherichia coli proteins in patients with Crohn’s disease and ankylosing spondylitis. J. Clin. Immunol. 31, 998–1009.
56. Estes, J.D., Harris, L.D., Klatt, N.R., Tabb, B., Pittaluga, S., Paiardini, M., Barclay, G.R., Smedley, J., Pung, R., Oliveira, K.M., et al. (2010). Damaged intestinal epithelial integrity linked to microbial translocation in pathogenic simian immunodeficiency virus infections. PLoS Pathog. 6, e1001052.
57. Faith, J.J., Ahern, P.P., Ridaura, V.K., Cheng, J., and Gordon, J.I. (2014). Identifying gut microbe-host phenotype relationships using combinatorial  communities in gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 6, 220ra211.
58. Feleszko, W., Jaworska, J., Rha, R.D., Steinhausen, S., Avagyan, A., Jaudszus A., Ahrens, B., Groneberg, D.A., Wahn, U., and Hamelmann, E. (2007). Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy 37, 498–505.
59. Fernandez, M.I., Pedron, T., Tournebize, R., Olivo-Marin, J.C., Sansonetti, P.J., and Phalipon, A. (2003). Anti-inflammatory role for intracellular dimeric immunoglobulin a by neutralization of lipopolysaccharide in epithelial cells. Immunity 18, 739–749.
60. Foligne, B., Zoumpopoulou, G., Dewulf, J., Ben Younes, A., Chareyre, F., Sirard, J.C., Pot, B., and Grangette, C. (2007). A key role of dendritic cells in probiotic functionality. PLoS ONE 2, e313.
61. Franchi, L., Kamada, N., Nakamura, Y., Burberry, A., Kuffa, P., Suzuki, S., Shaw, M.H., Kim, Y.G., and Nu´ n˜ ez, G. (2012). NLRC4-driven production of IL-1b discriminates between pathogenic and commensal bacteria and promotes host intestinal defense. Nat. Immunol. 13, 449–456.
62. Frank, D.N., St Amand, A.L., Feldman, R.A., Boedeker, E.C., Harpaz, N., and Pace, N.R. (2007). Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 13780–13785.
63. Fukata, M., Chen, A., Vamadevan, A.S., Cohen, J., Breglio, K., Krishnareddy, S., Hsu, D., Xu, R., Harpaz, N., Dannenberg, A.J., et al. (2007). Toll-like receptor- 4 promotes the development of colitis-associated colorectal tumors. Gastroenterology 133, 1869–1881.
64. Furusawa, Y., Obata, Y., Fukuda, S., Endo, T.A., Nakato, G., Takahashi, D., Nakanishi, Y., Uetake, C., Kato, K., Kato, T., et al. (2013). Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450.
65. Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Le´ cuyer, E., Mulder, I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De Paepe, M., Brandi, G., et al. (2009). The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity 31, 677–689.
66. Gabryszewski, S.J., Bachar, O., Dyer, K.D., Percopo, C.M., Killoran, K.E., Domachowske, J.B., and Rosenberg, H.F. (2011). Lactobacillus-mediated priming of the respiratory mucosa protects against lethal pneumovirus infection. J. Immunol. 186, 1151–1161.
67. Gantois, I., Ducatelle, R., Pasmans, F., Haesebrouck, F., Hautefort, I., Thompson, A., Hinton, J.C., and Van Immerseel, F. (2006). Butyrate specifically downregulates salmonella pathogenicity island 1 gene expression. Appl. Environ. Microbiol. 72, 946–949.
68. Garcia-Crespo, K.E., Chan, C.C., Gabryszewski, S.J., Percopo, C.M., Rigaux, P., Dyer, K.D., Domachowske, J.B., and Rosenberg, H.F. (2012). Lactobacillus priming of the respiratory tract: Heterologous immunity and protection against lethal pneumovirus infection. Antiviral Res. 97, 270–279.
69. Garrett, W.S., Lord, G.M., Punit, S., Lugo-Villarino, G., Mazmanian, S.K., Ito, S., Glickman, J.N., and Glimcher, L.H. (2007). Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system. Cell 131, 33–45.
70. Garrett, W.S., Punit, S., Gallini, C.A., Michaud, M., Zhang, D., Sigrist, K.S., Lord, G.M., Glickman, J.N., and Glimcher, L.H. (2009). Colitis-associated colorectal cancer driven by T-bet deficiency in dendritic cells. Cancer Cell  16, 208–219.
71. Garrett, W.S., Gallini, C.A., Yatsunenko, T., Michaud, M., DuBois, A., Delaney, M.L., Punit, S., Karlsson, M., Bry, L., Glickman, J.N., et al. (2010). Enterobacteriaceae act in concert with the gut microbiota to induce spontaneous and maternally transmitted colitis. Cell Host Microbe 8, 292–300.
72. Geuking, M.B., Cahenzli, J., Lawson, M.A., Ng, D.C., Slack, E., Hapfelmeier, S., McCoy, K.D., and Macpherson, A.J. (2011). Intestinal bacterial colonization induces mutualistic regulatory T cell responses. Immunity 34, 794–806.
73. Gordon, J.I., Dewey, K.G., Mills, D.A., and Medzhitov, R.M. (2012). The human gut microbiota and undernutrition. Sci. Transl. Med. 4, 137ps112.
74. Grainger, J.R., Wohlfert, E.A., Fuss, I.J., Bouladoux, N., Askenase, M.H., Legrand, F., Koo, L.Y., Brenchley, J.M., Fraser, I.D., and Belkaid, Y. (2013). Inflammatory monocytes regulate pathologic responses to commensals during acute gastrointestinal infection. Nat. Med. 19, 713–721.
75. Gregor, M.F., and Hotamisligil, G.S. (2011). Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 29, 415–445.
76. Grice, E.A., Kong, H.H., Renaud, G., Young, A.C., Bouffard, G.G., Blakesley, R.W., Wolfsberg, T.G., Turner, M.L., and Segre, J.A.; NISC Comparative Sequencing Program (2008). A diversity profile of the human skin microbiota. Genome Res. 18, 1043–1050.
77. Grice, E.A., Kong, H.H., Conlan, S., Deming, C.B., Davis, J., Young, A.C., Bouffard, G.G., Blakesley, R.W., Murray, P.R., Green, E.D., et al.; NISC Comparative Sequencing Program (2009). Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 324, 1190–1192.
78. Grivennikov, S.I., and Karin, M. (2010). Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 21, 11–19.
79. Grivennikov, S.I., Wang, K., Mucida, D., Stewart, C.A., Schnabl, B., Jauch, D., Taniguchi, K., Yu, G.Y., Osterreicher, C.H., Hung, K.E., et al. (2012). Adenomalinked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature 491, 254–258.
80. Gupta, N., Limbago, B.M., Patel, J.B., and Kallen, A.J. (2011). Carbapenemresistant Enterobacteriaceae: Epidemiology and prevention. Clin. Infect. Dis. 53, 60–67.
81. Haas, A., Zimmermann, K., Graw, F., Slack, E., Rusert, P., Ledergerber, B., Bossart, W., Weber, R., Thurnheer, M.C., Battegay, M., et al.; Swiss HIV Cohort Study (2011). Systemic antibody responses to gut commensal bacteria during chronic HIV-1 infection. Gut 60, 1506–1519.
82. Hall, J.A., Bouladoux, N., Sun, C.M., Wohlfert, E.A., Blank, R.B., Zhu, Q., Grigg, M.E., Berzofsky, J.A., and Belkaid, Y. (2008). Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a natural adjuvant of intestinal immune responses. Immunity 29, 637–649.
83. Hall, J.A., Cannons, J.L., Grainger, J.R., Dos Santos, L.M., Hand, T.W., Naik, S., Wohlfert, E.A., Chou, D.B., Oldenhove, G., Robinson, M., et al. (2011a). Essential role for retinoic acid in the promotion of CD4(+) T cell effector responses via retinoic acid receptor alpha. Immunity 34, 435–447.
84. Hall, J.A., Grainger, J.R., Spencer, S.P., and Belkaid, Y. (2011b). The role of retinoic acid in tolerance and immunity. Immunity 35, 13–22.
85. Hamada, H., Hiroi, T., Nishiyama, Y., Takahashi, H., Masunaga, Y., Hachimura, S., Kaminogawa, S., Takahashi-Iwanaga, H., Iwanaga, T., Kiyono, H., et al. (2002). Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine. J. Immunol. 168, 57–64.
86. Hammami, R., Fernandez, B., Lacroix, C., and Fliss, I. (2013). Anti-infective properties of bacteriocins: an update. Cell. Mol. Life Sci. 70, 2947–2967.
87. Hand, T.W., Dos Santos, L.M., Bouladoux, N., Molloy, M.J., Paga´ n, A.J., Pepper, M., Maynard, C.L., Elson, C.O., 3rd, and Belkaid, Y. (2012). Acute gastrointestinal infection induces long-lived microbiota-specific T cell responses. Science 337, 1553–1556.
88. Hapfelmeier, S., Lawson, M.A., Slack, E., Kirundi, J.K., Stoel, M., Heikenwalder, M., Cahenzli, J., Velykoredko, Y., Balmer, M.L., Endt, K., et al. (2010). Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses. Science 328, 1705–1709.
89. Hayes, K.S., Bancroft, A.J., Goldrick, M., Portsmouth, C., Roberts, I.S., and Grencis, R.K. (2010). Exploitation of the intestinal microflora by the parasitic nematode Trichuris muris. Science 328, 1391–1394.
90. Heimesaat, M.M., Bereswill, S., Fischer, A., Fuchs, D., Struck, D., Niebergall, J., Jahn, H.K., Dunay, I.R., Moter, A., Gescher, D.M., et al. (2006). Gram-negative bacteria aggravate murine small intestinal Th1-type immunopathology following oral infection with Toxoplasma gondii. J. Immunol. 177, 8785–8795.
91. Herbst, T., Sichelstiel, A., Scha¨ r, C., Yadava, K., Bu¨ rki, K., Cahenzli, J., McCoy, K., Marsland, B.J., and Harris, N.L. (2011). Dysregulation of allergic airway inflammation in the absence of microbial colonization. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 184, 198–205.
92. Hilty, M., Burke, C., Pedro, H., Cardenas, P., Bush, A., Bossley, C., Davies, J., Ervine, A., Poulter, L., Pachter, L., et al. (2010). Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS ONE 5, e8578.
93. Homann, D., Teyton, L., and Oldstone, M.B. (2001). Differential regulation of  antiviral T-cell immunity results in stable CD8+ but declining CD4+ T-cell memory. Nat. Med. 7, 913–919.
94. Hooper, L.V., and Macpherson, A.J. (2010). Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat. Rev. Immunol. 10, 159–169. Hooper, L.V., Wong, M.H., Thelin, A., Hansson, L., Falk, P.G., and Gordon, J.I. (2001). Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 291, 881–884.
95. Hornquist, E., and Lycke, N. (1995). Cholera toxin increases T lymphocyte responses to unrelated antigens. Adv. Exp. Med. Biol. 371B, 1507–1512.
96. Hu, B., Elinav, E., Huber, S., Strowig, T., Hao, L., Hafemann, A., Jin, C., Wunderlich, C., Wunderlich, T., Eisenbarth, S.C., and Flavell, R.A. (2013). Microbiota-induced activation of epithelial IL-6 signaling links inflammasome- driven inflammation with transmissible cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 9862–9867.
97. Ichinohe, T., Pang, I.K., Kumamoto, Y., Peaper, D.R., Ho, J.H., Murray, T.S., and Iwasaki, A. (2011). Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 5354–5359.
98. Iida, N., Dzutsev, A., Stewart, C.A., Smith, L., Bouladoux, N., Weingarten, R.A., Molina, D.A., Salcedo, R., Back, T., Cramer, S., et al. (2013). Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science 342, 967–970.
99. Iliev, I.D., Funari, V.A., Taylor, K.D., Nguyen, Q., Reyes, C.N., Strom, S.P., Brown, J., Becker, C.A., Fleshner, P.R., Dubinsky, M., et al. (2012). Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor Dectin-1 influence colitis. Science 336, 1314–1317.
100. Ismail, A.S., Severson, K.M., Vaishnava, S., Behrendt, C.L., Yu, X., Benjamin, J.L., Ruhn, K.A., Hou, B., DeFranco, A.L., Yarovinsky, F., and Hooper, L.V. (2011). Gammadelta intraepithelial lymphocytes are essential mediators of host-microbial homeostasis at the intestinal mucosal surface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 8743–8748.
101. Issa, M., Ananthakrishnan, A.N., and Binion, D.G. (2008). Clostridium difficile and inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 14, 1432–1442.
102. Ivanov, I.I., Frutos, Rde.L., Manel, N., Yoshinaga, K., Rifkin, D.B., Sartor, R.B., Finlay, B.B., and Littman, D.R. (2008). Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine. Cell Host Microbe 4, 337–349.
103. Ivanov, I.I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E.L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K.C., Santee, C.A., Lynch, S.V., et al. (2009). Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139, 485–498.
104. Iwase, T., Uehara, Y., Shinji, H., Tajima, A., Seo, H., Takada, K., Agata, T., and Mizunoe, Y. (2010). Staphylococcus epidermidis Esp inhibits Staphylococcus aureus biofilm formation and nasal colonization. Nature 465, 346–349.
105. Jayashree, B., Bibin, Y.S., Prabhu, D., Shanthirani, C.S., Gokulakrishnan, K., Lakshmi, B.S., Mohan, V., and Balasubramanyam, M. (2013). Increased circulatory levels of lipopolysaccharide (LPS) and zonulin signify novel biomarkers of proinflammation in patients with type 2 diabetes. Mol. Cell. Biochem. 388, 2033–210.
106. Johnston, C.J., McSorley, H.J., Anderton, S.M., Wigmore, S.J., and Maizels, R.M. (2014). Helminths and immunological tolerance. Transplantation 97, 127–132.
107. Josefowicz, S.Z., Niec, R.E., Kim, H.Y., Treuting, P., Chinen, T., Zheng, Y., Umetsu, D.T., and Rudensky, A.Y. (2012a). Extrathymically generated regulatory T cells control mucosal TH2 inflammation. Nature 482, 395–399.
108. Jung, C., Meinzer, U., Montcuquet, N., Thachil, E., Chaˆ teau, D., Thie´ baut, R., Roy, M., Alnabhani, Z., Berrebi, D., Dussaillant, M., et al. (2012). Yersinia pseudotuberculosis disrupts intestinal barrier integrity through hematopoietic TLR-2 signaling. J. Clin. Invest. 122, 2239–2251.
109. Kamada, N., Chen, G.Y., Inohara, N., and Nu´ n˜ ez, G. (2013). Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat. Immunol. 14, 685–690.
110. Kane, M., Case, L.K., Kopaskie, K., Kozlova, A., MacDearmid, C., Chervonsky, A.V., and Golovkina, T.V. (2011). Successful transmission of a retrovirus depends on the commensal microbiota. Science 334, 245–249.
111. Karimi, K., Inman, M.D., Bienenstock, J., and Forsythe, P. (2009). Lactobacillus reuteri-induced regulatory T cells protect against an allergic airway response in mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179, 186–193.
112. Karlsson, F.H., Tremaroli, V., Nookaew, I., Bergstro¨ m, G., Behre, C.J., Fagerberg, B., Nielsen, J., and Ba¨ ckhed, F. (2013). Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 498, 99–103.
113. Kelsall, B. (2008). Recent progress in understanding the phenotype and function of intestinal dendritic cells and macrophages. Mucosal Immunol. 1, 460–469.
114. Kinnebrew, M.A., Buffie, C.G., Diehl, G.E., Zenewicz, L.A., Leiner, I., Hohl, T.M., Flavell, R.A., Littman, D.R., and Pamer, E.G. (2012). Interleukin 23 production by intestinal CD103(+)CD11b(+) dendritic cells in response to bacterial flagellin enhances mucosal innate immune defense. Immunity 36, 276–287.
115. Kiss, E.A., Vonarbourg, C., Kopfmann, S., Hobeika, E., Finke, D., Esser, C., and Diefenbach, A. (2011). Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science 334, 1561–1565.
116. Kiyono, H., McGhee, J.R., Wannemuehler, M.J., and Michalek, S.M. (1982). Lack of oral tolerance in C3H/HeJ mice. J. Exp. Med. 155, 605–610.
117. Klatt, N.R., Funderburg, N.T., and Brenchley, J.M. (2013). Microbial translocation, immune activation, and HIV disease. Trends Microbiol. 21, 6–13.
118. Klebanoff, C.A., Spencer, S.P., Torabi-Parizi, P., Grainger, J.R., Roychoudhuri, R., Ji, Y., Sukumar, M., Muranski, P., Scott, C.D., Hall, J.A., et al. (2013). Retinoic acid controls the homeostasis of pre-cDC-derived splenic and intestinal dendritic cells. J. Exp. Med. 210, 1961–1976.
119. Kollmann, T.R., Levy, O., Montgomery, R.R., and Goriely, S. (2012). Innate immune function by Toll-like receptors: distinct responses in newborns and the elderly. Immunity 37, 771–783.
120. Kong, H.H., Oh, J., Deming, C., Conlan, S., Grice, E.A., Beatson, M.A., Nomicos, E., Polley, E.C., Komarow, H.D., Murray, P.R., et al.; NISC Comparative Sequence Program (2012). Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 22, 850–859.
121. Korpe, P.S., and Petri, W.A., Jr. (2012). Environmental enteropathy: critical implications of a poorly understood condition. Trends Mol. Med. 18, 328–336.
122. Kosek, M., Bern, C., and Guerrant, R.L. (2003). The global burden of diarrhoeal disease, as estimated from studies published between 1992 and 2000. Bull. World Health Organ. 81, 197–204.
123. Kostic, A.D., Gevers, D., Pedamallu, C.S., Michaud, M., Duke, F., Earl, A.M., Ojesina, A.I., Jung, J., Bass, A.J., Tabernero, J., et al. (2012). Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res. 22, 292–298.
124. Kostic, A.D., Chun, E., Robertson, L., Glickman, J.N., Gallini, C.A., Michaud, M., Clancy, T.E., Chung, D.C., Lochhead, P., Hold, G.L., et al. (2013). Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 14, 207–215.
125. Kriegel, M.A., Sefik, E., Hill, J.A., Wu, H.J., Benoist, C., and Mathis, D. (2011). Naturally transmitted segmented filamentous bacteria segregate with diabetes protection in nonobese diabetic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 11548– 11553.
126. Kullberg, M.C., Jankovic, D., Gorelick, P.L., Caspar, P., Letterio, J.J., Cheever, A.W., and Sher, A. (2002). Bacteria-triggered CD4(+) T regulatory cells suppress Helicobacter hepaticus-induced colitis. J. Exp. Med. 196, 505–515.
127. Kuss, S.K., Best, G.T., Etheredge, C.A., Pruijssers, A.J., Frierson, J.M., Hooper, L.V., Dermody, T.S., and Pfeiffer, J.K. (2011). Intestinal microbiota promote enteric virus replication and systemic pathogenesis. Science 334, 249–252.
128. Lai, Y., Di Nardo, A., Nakatsuji, T., Leichtle, A., Yang, Y., Cogen, A.L., Wu, Z.R., Hooper, L.V., Schmidt, R.R., von Aulock, S., et al. (2009). Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury. Nat. Med. 15, 1377–1382.
129. Lamps, L.W., Madhusudhan, K.T., Havens, J.M., Greenson, J.K., Bronner, M.P., Chiles, M.C., Dean, P.J., and Scott, M.A. (2003). Pathogenic Yersinia DNA is detected in bowel and mesenteric lymph nodes from patients with  Crohn’s disease. Am. J. Surg. Pathol. 27, 220–227.
130. Lathrop, S.K., Bloom, S.M., Rao, S.M., Nutsch, K., Lio, C.W., Santacruz, N., Peterson, D.A., Stappenbeck, T.S., and Hsieh, C.S. (2011). Peripheral education of the immune system by colonic commensal microbiota. Nature 478, 250–254.
131. Lee, Y.K., Menezes, J.S., Umesaki, Y., and Mazmanian, S.K. (2011). Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108 (Suppl 1), 4615–4622.
132. Ley, R.E., Peterson, D.A., and Gordon, J.I. (2006a). Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell 124, 837–848.
133. Ley, R.E., Turnbaugh, P.J., Klein, S., and Gordon, J.I. (2006b). Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 444, 1022–1023.
134. Li, Y., Innocentin, S., Withers, D.R., Roberts, N.A., Gallagher, A.R., Grigorieva, E.F., Wilhelm, C., and Veldhoen, M. (2011). Exogenous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation. Cell 147, 629–640.
135. Lodes, M.J., Cong, Y., Elson, C.O., Mohamath, R., Landers, C.J., Targan, S.R., Fort, M., and Hershberg, R.M. (2004). Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease. J. Clin. Invest. 113, 1296–1306.
136. Lotz, M., Gu¨ tle, D., Walther,  S., Me´ nard, S., Bogdan, C., and Hornef, M.W. (2006). Postnatal acquisition of endotoxin tolerance in intestinal epithelial cells. J. Exp. Med. 203, 973–984.
137. Lowe, E.L., Crother, T.R., Rabizadeh, S., Hu, B., Wang, H., Chen, S., Shimada, K., Wong, M.H., Michelsen, K.S., and Arditi, M. (2010). Toll-like receptor 2 signaling protects mice from tumor development in a mouse model of colitis- induced cancer. PLoS ONE 5, e13027.
138. Lozupone, C.A., Stombaugh, J.I., Gordon, J.I., Jansson, J.K., and Knight, R. (2012). Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 489, 220–230.
139. Lupp, C., Robertson, M.L., Wickham, M.E., Sekirov, I., Champion, O.L., Gaynor, E.C., and Finlay, B.B. (2007). Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae. Cell Host Microbe 2, 204.
140. Macpherson, A.J., and Harris, N.L. (2004). Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 4, 478–485.
141. Macpherson, A.J., and Uhr, T. (2004). Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science 303, 1662–1665.
142. Macpherson, A., Khoo, U.Y., Forgacs, I., Philpott-Howard, J., and Bjarnason, I. (1996). Mucosal antibodies in inflammatory bowel disease are directed against intestinal bacteria. Gut 38, 365–375.
143. Macpherson, A.J., Hunziker, L., McCoy, K., and Lamarre, A. (2001). IgA responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms. Microbes Infect. 3, 1021–1035.
144. Macpherson, A.J., Slack, E., Geuking, M.B., and McCoy, K.D. (2009). The mucosal firewalls against commensal intestinal microbes. Semin. Immunopathol. 31, 145–149.
145. Maloy, K.J., and Powrie, F. (2011). Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature 474, 298–306.
146. Marcobal, A., and Sonnenburg, J.L. (2012). Human milk oligosaccharide consumption by intestinal microbiota. Clin. Microbiol. Infect. 18 (Suppl 4), 12–15.
147. Marcobal, A., Barboza, M., Froehlich, J.W., Block, D.E., German, J.B., Lebrilla, C.B., and Mills, D.A. (2010). Consumption of human milk oligosaccharides by gut-related microbes. J. Agric. Food Chem. 58, 5334–5340.
148. Markle, J.G., Frank, D.N., Mortin-Toth, S., Robertson, C.E., Feazel, L.M., Rolle-Kampczyk, U., von Bergen, M., McCoy, K.D., Macpherson, A.J., and Danska, J.S. (2013). Sex differences in the gut microbiome drive hormonedependent regulation of autoimmunity. Science 339, 1084–1088.
149. Marshall, B.J., and Warren, J.R. (1984). Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1, 1311–1315.
150. Martinoli, C., Chiavelli, A., and Rescigno, M. (2007). Entry route of Salmonella typhimurium directs the type of induced immune response. Immunity 27, 975–984.
151. Maslowski, K.M., Vieira, A.T., Ng, A., Kranich, J., Sierro, F., Yu, D., Schilter, H.C., Rolph, M.S., Mackay, F., Artis, D., et al. (2009). Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 461, 1282–1286.
152. Mazmanian, S.K., Liu, C.H., Tzianabos, A.O., and Kasper, D.L. (2005). An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell 122, 107–118.
153. Mazmanian, S.K., Round, J.L., and Kasper, D.L. (2008). A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 453, 620–625.
154. McGuckin, M.A., Linde´ n, S.K., Sutton, P., and Florin, T.H. (2011). Mucin dynamics and enteric pathogens. Nat. Rev. Microbiol. 9, 265–278.
155. Meijer, K., de Vos, P., and Priebe, M.G. (2010). Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 13, 715–721.
156. Meinzer, U., Barreau, F., Esmiol-Welterlin, S., Jung, C., Villard, C., Le´ ger, T., Ben-Mkaddem, S., Berrebi, D., Dussaillant, M., Alnabhani, Z., et al. (2012). Yersinia pseudotuberculosis effector YopJ subverts the Nod2/RICK/TAK1 pathway and activates caspase-1 to induce intestinal barrier dysfunction. Cell Host Microbe 11, 337–351.
157. Molloy, M.J., Bouladoux, N., and Belkaid, Y. (2012). Intestinal microbiota: shaping local and systemic immune responses. Semin. Immunol. 24, 58–66.
158. Molloy, M.J., Grainger, J.R., Bouladoux, N., Hand, T.W., Koo, L.Y., Naik, S., Quinones, M., Dzutsev, A.K., Gao, J.L., Trinchieri, G., et al. (2013). Intraluminal containment of commensal outgrowth in the gut during infection-induced dysbiosis. Cell Host Microbe 14, 318–328.
159. Monira, S., Nakamura, S., Gotoh, K., Izutsu, K., Watanabe, H., Alam, N.H., Endtz, H.P., Cravioto, A., Ali, S.I., Nakaya, T., et al. (2011). Gut microbiota of healthy and malnourished children in bangladesh. Front. Microbiol. 2, 228.
160. Mora, J.R., Iwata, M., and von Andrian, U.H. (2008). Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol. 8, 685–698.
161. Mucida, D., Kutchukhidze, N., Erazo, A., Russo, M., Lafaille, J.J., and Curotto de Lafaille, M.A. (2005). Oral tolerance in the absence of naturally occurring Tregs. J. Clin. Invest. 115, 1923–1933.
162. Mucida, D., Park, Y., Kim, G., Turovskaya, O., Scott, I., Kronenberg, M., and Cheroutre, H. (2007). Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science 317, 256–260.
163. Mukherjee, S., Partch, C.L., Lehotzky, R.E., Whitham, C.V., Chu, H., Bevins, C.L., Gardner, K.H., and Hooper, L.V. (2009). Regulation of C-type lectin antimicrobial activity by a flexible N-terminal prosegment. J. Biol. Chem. 284, 4881–4888.
164. Murray, B.E. (2000). Vancomycin-resistant enterococcal infections. N. Engl. J. Med. 342, 710–721.
165. Naik, S., Bouladoux, N., Wilhelm, C., Molloy, M.J., Salcedo, R., Kastenmuller, W., Deming, C., Quinones, M., Koo, L., Conlan, S., et al. (2012). Compartmentalized control of skin immunity by resident commensals. Science 337, 1115– 1119.
166. Ng, K.M., Ferreyra, J.A., Higginbottom, S.K., Lynch, J.B., Kashyap, P.C., Gopinath, S., Naidu, N., Choudhury, B., Weimer, B.C., Monack, D.M., and Sonnenburg, J.L. (2013). Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens. Nature 502, 96–99.
167. Niess, J.H., and Adler, G. (2010). Enteric flora expands gut lamina propria CX3CR1+ dendritic cells supporting inflammatory immune responses under normal and inflammatory conditions. J. Immunol. 184, 2026–2037.
168. O’Mahony, C., Scully, P., O’Mahony, D., Murphy, S., O’Brien, F., Lyons, A., Sherlock, G., MacSharry, J., Kiely, B., Shanahan, F., and O’Mahony, L. (2008). Commensal-induced regulatory T cells mediate protection against pathogen stimulated NF-kappaB activation. PLoS Pathog. 4, e1000112.
169. Ochoa-Repa´ raz, J., Mielcarz, D.W., Ditrio, L.E., Burroughs, A.R., Foureau, D.M., Haque-Begum, S., and Kasper, L.H. (2009). Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 183, 6041–6050.
170. Ochoa-Repa´ raz, J., Mielcarz, D.W., Ditrio, L.E., Burroughs, A.R., Begum- Haque, S., Dasgupta, S., Kasper, D.L., and Kasper, L.H. (2010a). Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression. J. Immunol. 185, 4101–4108.
171. Ochoa-Repa´ raz, J., Mielcarz, D.W., Wang, Y., Begum-Haque, S., Dasgupta, S., Kasper, D.L., and Kasper, L.H. (2010b). A polysaccharide from the human commensal Bacteroides fragilis protects against CNS demyelinating disease. Mucosal Immunol. 3, 487–495.
172. Ohnmacht, C., Marques, R., Presley, L., Sawa, S., Lochner, M., and Eberl, G. (2011). Intestinal microbiota, evolution of the immune system and the bad reputation of pro-inflammatory immunity. Cell. Microbiol. 13, 653–659.
173. Olszak, T., An, D., Zeissig, S., Vera, M.P., Richter, J., Franke, A., Glickman, J.N., Siebert, R., Baron, R.M., Kasper, D.L., and Blumberg, R.S. (2012). Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 336, 489–493.
174. Osborn, O., and Olefsky, J.M. (2012). The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat. Med. 18, 363–374.
175. Pacheco, A.R., Curtis, M.M., Ritchie, J.M., Munera, D., Waldor, M.K., Moreira, C.G., and Sperandio, V. (2012). Fucose sensing regulates bacterial intestinal colonization. Nature 492, 113–117.
176. Packey, C.D., and Sartor, R.B. (2008). Interplay of commensal and pathogenic bacteria, genetic mutations, and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. J. Intern. Med. 263, 597–606.
177. Paulos, C.M., Wrzesinski, C., Kaiser, A., Hinrichs, C.S., Chieppa, M., Cassard, L., Palmer, D.C., Boni, A., Muranski, P., Yu, Z., et al. (2007). Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor-specific CD8+ T cells via TLR4 signaling. J. Clin. Invest. 117, 2197–2204.
178. Pepper, M., Linehan, J.L., Paga´ n, A.J., Zell, T., Dileepan, T., Cleary, P.P., and Jenkins, M.K. (2010). Different routes of bacterial infection induce long-lived TH1 memory cells and short-lived TH17 cells. Nat. Immunol. 11, 83–89.
179. Perez, P.F., Dore´ , J., Leclerc, M., Levenez, F., Benyacoub, J., Serrant, P., Segura-Roggero, I., Schiffrin, E.J., and Donnet-Hughes, A. (2007). Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells? Pediatrics 119, e724–e732.
180. Peterson, D.A., McNulty, N.P., Guruge, J.L., and Gordon, J.I. (2007). IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis. Cell Host Microbe 2, 328–339.
181. Powell, N., Walker, A.W., Stolarczyk, E., Canavan, J.B., Go¨ kmen, M.R., Marks, E., Jackson, I., Hashim, A., Curtis, M.A., Jenner, R.G., et al. (2012). The transcription factor T-bet regulates intestinal inflammation mediated by interleukin-7 receptor+ innate lymphoid cells. Immunity 37, 674–684.
182. Pozzilli, P., Signore, A., Williams, A.J., and Beales, P.E. (1993). NOD mouse colonies around the world—recent facts and figures. Immunol. Today 14, 193–196.
183. PrabhuDas, M., Adkins, B., Gans, H., King, C., Levy, O., Ramilo, O., and Siegrist, C.A. (2011). Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines. Nat. Immunol. 12, 189–194.
184. Pryde, S.E., Duncan, S.H., Hold, G.L., Stewart, C.S., and Flint, H.J. (2002). The microbiology of butyrate formation in the human colon. FEMS Microbiol. Lett. 217, 133–139.
185. Qin, J., Li, Y., Cai, Z., Li, S., Zhu, J., Zhang, F., Liang, S., Zhang, W., Guan, Y., Shen, D., et al. (2012). A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60.
186. Qiu, J., Guo, X., Chen, Z.M., He, L., Sonnenberg, G.F., Artis, D., Fu, Y.X., and Zhou, L. (2013). Group 3 innate lymphoid cells inhibit T-cell-mediated intestinal inflammation through aryl hydrocarbon receptor signaling and regulation of microflora. Immunity 39, 386–399.
187. Raetz, M., Hwang, S.H., Wilhelm, C.L., Kirkland, D., Benson, A., Sturge, C.R., Mirpuri, J., Vaishnava, S., Hou, B., Defranco, A.L., et al. (2013). Parasiteinduced T(H)1 cells and intestinal dysbiosis cooperate in IFN-gamma-dependent elimination of Paneth cells. Nat. Immunol. 14, 136–142.
188. Rakoff-Nahoum, S., and Medzhitov, R. (2007). Regulation of spontaneous intestinal tumorigenesis through the adaptor protein MyD88. Science 317, 124–127.
189. Rakoff-Nahoum, S., Paglino, J., Eslami-Varzaneh, F., Edberg, S., and Medzhitov, R. (2004). Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 118, 229–241.
190. Rivas, M.A., Beaudoin, M., Gardet, A., Stevens, C., Sharma, Y., Zhang, C.K., Boucher, G., Ripke, S., Ellinghaus, D., Burtt, N., et al.; National Institute of Diabetes and Digestive Kidney Diseases Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium (NIDDK IBDGC); United Kingdom Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium; International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium (2011). Deep resequencing of GWAS loci identifies independent rare variants associated with inflammatory bowel disease. Nat. Genet. 43, 1066–1073.
191. Rolhion, N., and Darfeuille-Michaud, A. (2007). Adherent-invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 13, 1277–1283.
192. Round, J.L., Lee, S.M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T.A., and Mazmanian, S.K. (2011). The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science 332, 974–977.
193. Rubinstein, M.R., Wang, X., Liu, W., Hao, Y., Cai, G., and Han, Y.W. (2013). Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/b-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe 14, 195–206.
194. Salcedo, R., Worschech, A., Cardone, M., Jones, Y., Gyulai, Z., Dai, R.M., Wang, E., Ma, W., Haines, D., O’hUigin, C., et al. (2010). MyD88-mediated signaling prevents development of adenocarcinomas of the colon: role of interleukin 18. J. Exp. Med. 207, 1625–1636.
195. Sansonetti, P.J., and Di Santo, J.P. (2007). Debugging how bacteria manipulate the immune response. Immunity 26, 149–161.
196. Sartor, R.B. (2006). Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 3, 390–407.
197. Satoh-Takayama, N., Vosshenrich, C.A., Lesjean-Pottier, S., Sawa, S., Lochner, M., Rattis, F., Mention, J.J., Thiam, K., Cerf-Bensussan, N., Mandelboim, O., et al. (2008). Microbial flora drives interleukin 22 production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immune defense. Immunity 29, 958–970.
198. Savy, M., Edmond, K., Fine, P.E., Hall, A., Hennig, B.J., Moore, S.E., Mulholland, K., Schaible, U., and Prentice, A.M. (2009). Landscape analysis of interactions between nutrition and vaccine responses in children. J. Nutr. 139, 2154S–2218S.
199. Schamberger, G.P., and Diez-Gonzalez, F. (2002). Selection of recently isolated colicinogenic Escherichia coli strains inhibitory to Escherichia coli O157:H7. J. Food Prot. 65, 1381–1387.
200. Scher, J.U., Sczesnak, A., Longman, R.S., Segata, N., Ubeda, C., Bielski, C., Rostron, T., Cerundolo, V., Pamer, E.G., Abramson, S.B., et al. (2013). Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2, e01202.
201. Sczesnak, A., Segata, N., Qin, X., Gevers, D., Petrosino, J.F., Huttenhower, C., Littman, D.R., and Ivanov, I.I. (2011). The genome of th17 cell-inducing segmented filamentous bacteria reveals extensive auxotrophy and adaptations to the intestinal environment. Cell Host Microbe 10, 260–272.
202. Shan, M., Gentile, M., Yeiser, J.R., Walland, A.C., Bornstein, V.U., Chen, K., He, B., Cassis, L., Bigas, A., Cols, M., et al. (2013). Mucus enhances gut homeostasis and oral tolerance by delivering immunoregulatory signals. Science  342, 447–453.
203. Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S., Hohl, T.M., Serbina, N.V., Lipuma, L., Leiner, I., Li, M.O., Frenette, P.S., and Pamer, E.G. (2011). Bone marrow mesenchymal stem and progenitor cells induce monocyte emigration in response to circulating toll-like receptor ligands. Immunity 34, 590–601.
204. Shulzhenko, N., Morgun, A., Hsiao, W., Battle, M., Yao, M., Gavrilova, O., Orandle, M., Mayer, L., Macpherson, A.J., McCoy, K.D., et al. (2011). Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut. Nat. Med. 17, 1585–1593.
205. Siegrist, C.A. (2001). Neonatal and early life vaccinology. Vaccine 19, 3331– 3346. Smith, K., McCoy, K.D., and Macpherson, A.J. (2007). Use of axenic animals in studying the adaptation of mammals to their commensal intestinal microbiota. Semin. Immunol. 19, 59–69.
206. Smith, P.M., Howitt, M.R., Panikov, N., Michaud, M., Gallini, C.A., Bohlooly-Y, M., Glickman, J.N., and Garrett, W.S. (2013). The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341, 569–573.
207. Smits, H.H., Engering, A., van der Kleij, D., de Jong, E.C., Schipper, K., van Capel, T.M., Zaat, B.A., Yazdanbakhsh, M., Wierenga, E.A., van Kooyk, Y., and Kapsenberg, M.L. (2005). Selective probiotic bacteria induce IL-10-producing regulatory T cells in vitro by modulating dendritic cell function through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin. J. Allergy Clin. Immunol. 115, 1260–1267.
208. Sobhani, I., Tap, J., Roudot-Thoraval, F., Roperch, J.P., Letulle, S., Langella, P., Corthier, G., Tran Van Nhieu, J., and Furet, J.P. (2011). Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients. PLoS ONE 6, e16393.
209. Sonnenberg, G.F., Monticelli, L.A., Alenghat, T., Fung, T.C., Hutnick, N.A., Kunisawa, J., Shibata, N., Grunberg, S., Sinha, R., Zahm, A.M., et al. (2012). Innate lymphoid cells promote anatomical containment of lymphoid-resident commensal bacteria. Science 336, 1321–1325.
210. Srinivasan, S., Liu, C., Mitchell, C.M., Fiedler, T.L., Thomas, K.K., Agnew, K.J., Marrazzo, J.M., and Fredricks, D.N. (2010). Temporal variability of human vaginal bacteria and relationship with bacterial vaginosis. PLoS ONE 5, e10197.
211. Stappenbeck, T.S., Hooper, L.V., and Gordon, J.I. (2002). Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 15451–15455.
212. Stecher, B., Robbiani, R., Walker, A.W., Westendorf, A.M., Barthel, M., Kremer, M., Chaffron, S., Macpherson, A.J., Buer, J., Parkhill, J., et al. (2007). Salmonella enterica serovar typhimurium exploits inflammation to compete with the intestinal microbiota. PLoS Biol. 5, 2177–2189.
213. Su, L.F., Kidd, B.A., Han, A., Kotzin, J.J., and Davis, M.M. (2013). Virus-specific CD4(+) memory-phenotype T cells are abundant in unexposed adults. Immunity 38, 373–383.
214. Sudo, N., Sawamura, S., Tanaka, K., Aiba, Y., Kubo, C., and Koga, Y. (1997). The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J. Immunol. 159, 1739–1745.
215. Sun, C.M., Hall, J.A., Blank, R.B., Bouladoux, N., Oukka, M., Mora, J.R., and Belkaid, Y. (2007). Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. J. Exp. Med. 204, 1775–1785.
216. Suzuki, K., Meek, B., Doi, Y., Muramatsu, M., Chiba, T., Honjo, T., and Fagarasan, S. (2004). Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 1981–1986.
217. Takeda, K., Kaisho, T., and Akira, S. (2003). Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 21, 335–376.
218. Talham, G.L., Jiang, H.Q., Bos, N.A., and Cebra, J.J. (1999). Segmented filamentous bacteria are potent stimuli of a physiologically normal state of the murine gut mucosal immune system. Infect. Immun. 67, 1992–2000.
219. Tsuji, M., Komatsu, N., Kawamoto, S., Suzuki, K., Kanagawa, O., Honjo, T., Hori, S., and Fagarasan, S. (2009). Preferential generation of follicular B helper T cells from Foxp3+ T cells in gut Peyer’s patches. Science 323, 1488–1492.
220. Turnbaugh, P.J., Ley, R.E., Mahowald, M.A., Magrini, V., Mardis, E.R., and Gordon, J.I. (2006). An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027–1031.
221. Turovskiy, Y., Sutyak Noll, K., and Chikindas, M.L. (2011). The aetiology of bacterial vaginosis. J. Appl. Microbiol. 110, 1105–1128.
222. Ubeda, C., Bucci, V., Caballero, S., Djukovic, A., Toussaint, N.C., Equinda, M., Lipuma, L., Ling, L., Gobourne, A., No, D., et al. (2013). Intestinal microbiota containing Barnesiella species cures vancomycin-resistant Enterococcus faecium colonization. Infect. Immun. 81, 965–973.
223. Uematsu, S., Jang, M.H., Chevrier, N., Guo, Z., Kumagai, Y., Yamamoto, M., Kato, H., Sougawa, N., Matsui, H., Kuwata, H., et al. (2006). Detection of pathogenic intestinal bacteria by Toll-like receptor 5 on intestinal CD11c+ lamina propria cells. Nat. Immunol. 7, 868–874.
224. Uematsu, S., Fujimoto, K., Jang, M.H., Yang, B.G., Jung, Y.J., Nishiyama, M., Sato, S., Tsujimura, T., Yamamoto, M., Yokota, Y., et al. (2008). Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5. Nat. Immunol. 9, 769–776.
225. Umesaki, Y., Setoyama, H., Matsumoto, S., Imaoka, A., and Itoh, K. (1999). Differential roles of segmented filamentous bacteria and clostridia in development of the intestinal immune system. Infect. Immun. 67, 3504–3511.
226. Vaishnava, S., Behrendt, C.L., Ismail, A.S., Eckmann, L., and Hooper, L.V. (2008). Paneth cells directly sense gut commensals and maintain homeostasis at the intestinal host-microbial interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 20858–20863.
227. Vaishnava, S., Yamamoto, M., Severson, K.M., Ruhn, K.A., Yu, X., Koren, O., Ley, R., Wakeland, E.K., and Hooper, L.V. (2011). The antibacterial lectin RegIIIgamma promotes the spatial segregation of microbiota and host in the intestine. Science 334, 255–258.
228. van der Waaij, D., Berghuis-de Vries, J.M., and Lekkerkerk Lekkerkerk-v. (1971). Colonization resistance of the digestive tract in conventional and antibiotic- treated mice. J. Hyg. (Lond.) 69, 405–411.
229. van Nood, E., Vrieze, A., Nieuwdorp, M., Fuentes, S., Zoetendal, E.G., de Vos, W.M., Visser, C.E., Kuijper, E.J., Bartelsman, J.F., Tijssen, J.G., et al. (2013). Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 368, 407–415.
230. Vernacchio, L., Vezina, R.M., Mitchell, A.A., Lesko, S.M., Plaut, A.G., and Acheson, D.W. (2006). Diarrhea in American infants and young children in the community setting: incidence, clinical presentation and microbiology. Pediatr. Infect. Dis. J. 25, 2–7.
231. Viaud, S., Saccheri, F., Mignot, G., Yamazaki, T., Daille` re, R., Hannani, D., Enot, D.P., Pfirschke, C., Engblom, C., Pittet, M.J., et al. (2013). The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science 342, 971–976.
232. Vijay-Kumar, M., Aitken, J.D., Carvalho, F.A., Cullender, T.C., Mwangi, S., Srinivasan, S., Sitaraman, S.V., Knight, R., Ley, R.E., and Gewirtz, A.T. (2010). Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science 328, 228–231.
233. von Essen, M.R., Kongsbak, M., Schjerling, P., Olgaard, K., Odum, N., and Geisler, C. (2010). Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat. Immunol. 11, 344–349.
234. Wade, T.K., and Wade, W.F. (2008). Variable gene family usage of protective and non-protective anti-Vibrio cholerae O1 LPS antibody heavy chains. Microbiol. Immunol. 52, 611–620.
235. Wannemuehler, M.J., Kiyono, H., Babb, J.L., Michalek, S.M., and McGhee, J.R. (1982). Lipopolysaccharide (LPS) regulation of the immune response: LPS converts germfree mice to sensitivity to oral tolerance induction. J. Immunol. 129, 959–965.
236. Wei, M., Shinkura, R., Doi, Y., Maruya, M., Fagarasan, S., and Honjo, T. (2011). Mice carrying a knock-in mutation of Aicda resulting in a defect in somatic hypermutation have impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense. Nat. Immunol. 12, 264–270.
237. Weiner, H.L., da Cunha, A.P., Quintana, F., and Wu, H. (2011). Oral tolerance. Immunol. Rev. 241, 241–259.
238. Weinstock, J.V., Summers, R., and Elliott, D.E. (2004). Helminths and harmony. Gut 53, 7–9.
239. Wen, L., Ley, R.E., Volchkov, P.Y., Stranges, P.B., Avanesyan, L., Stonebraker, A.C., Hu, C., Wong, F.S., Szot, G.L., Bluestone, J.A., et al. (2008). Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature 455, 1109–1113.
240. Winter, S.E., Winter, M.G., Xavier, M.N., Thiennimitr, P., Poon, V., Keestra, A.M., Laughlin, R.C., Gomez, G., Wu, J., Lawhon, S.D., et al. (2013). Hostderived nitrate boosts growth of E. coli in the inflamed gut. Science 339, 708–711.
241. Wolk, K., and Sabat, R. (2006). Interleukin-22: a novel T- and NK-cell derived cytokine that regulates the biology of tissue cells. Cytokine Growth Factor Rev. 17, 367–380.
242. Worbs, T., Bode, U., Yan, S., Hoffmann, M.W., Hintzen, G., Bernhardt, G., Fo¨ rster, R., and Pabst, O. (2006). Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells. J. Exp. Med. 203, 519– 527.
243. Wu, S., Rhee, K.J., Albesiano, E., Rabizadeh, S., Wu, X., Yen, H.R., Huso, D.L., Brancati, F.L., Wick, E., McAllister, F., et al. (2009). A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med. 15, 1016–1022.
244. Wu, H.J., Ivanov, I.I., Darce, J., Hattori, K., Shima, T., Umesaki, Y., Littman, D.R., Benoist, C., and Mathis, D. (2010). Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity 32, 815–827.
245. Yatsunenko, T., Rey, F.E., Manary, M.J., Trehan, I., Dominguez-Bello, M.G., Contreras, M., Magris, M., Hidalgo, G., Baldassano, R.N., Anokhin, A.P., et al. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486, 222–227.
246. Yoshimoto, S., Loo, T.M., Atarashi, K., Kanda, H., Sato, S., Oyadomari, S., Iwakura, Y., Oshima, K., Morita, H., Hattori, M., et al. (2013). Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 499, 97–101.
247. Yurkovetskiy, L., Burrows, M., Khan, A.A., Graham, L., Volchkov, P., Becker, L., Antonopoulos, D., Umesaki, Y., and Chervonsky, A.V. (2013). Gender bias in autoimmunity is influenced by microbiota. Immunity 39, 400–412.
248. Zenewicz, L.A., and Flavell, R.A. (2011). Recent advances in IL-22 biology. Int. Immunol. 23, 159–163.
249. Zenewicz, L.A., Yin, X., Wang, G., Elinav, E., Hao, L., Zhao, L., and Flavell, R.A. (2013). IL-22 deficiency alters colonic microbiota to be transmissible and colitogenic. J. Immunol 190, 5306–5312.
250. Zoumpopoulou, G., Foligne, B., Christodoulou, K., Grangette, C., Pot, B., and Tsakalidou, E. (2008). Lactobacillus fermentum ACA-DC 179 displays probiotic potential in vitro and protects against trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced colitis and Salmonella infection in murine models. Int. J. Food Microbiol. 121, 18–26.

Будьте здоровы!