ТМАО, микробиота кишечника и атеросклероз

ТМАО, кишечная микробиота и атеросклеротическое сосудистое воспаление

Триметиламин N-оксид, генерируемый микробиотой кишечника, связан с сосудистым воспалением: новые представления об атеросклерозе

Резюме. Триметиламин N-оксид (TMAO) - биологически активная молекула, вырабатываемая микробиотой кишечника. Накопленные данные указывают на тесную связь между высоким уровнем ТМАО в плазме крови и риском развития атеросклероза (АС). АС считается хроническим воспалительным заболеванием, инициированным воспалительным повреждением эндотелия сосудов. Как наблюдательные, так и экспериментальные исследования показывают, что TMAO может вызывать воспалительные повреждения эндотелия. Однако четкая механистическая связь между ТМАО и сосудистым воспалением АС еще не суммирована. В этом обзоре мы обсуждаем связь между TMAO и АС и сфокусируемся на потенциальной роли TMAO в воспалительном повреждении эндотелия. Наконец, проанализирована также полезность ТМАО-таргетных терапевтических стратегий для лечения АС.

1. Введение

В течение последнего десятилетия сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали ведущей причиной смерти во всем мире, охватывая многочисленные нарушения, такие как атеросклероз (АС) [1]. АС характеризуется как хроническое воспалительное заболевание сосудистого стеноза вследствие сосудистой воспалительной реакции и перекисного окисления липидов [2, 3]. Действительно, воспалительное повреждение эндотелия сосудов широко рассматривается как начальная стадия АС [4].

Кроме того, растет понимание того, что микробиота кишечника участвует в возникновении и развитии АС [5]. Микробиота кишечника - это совокупность микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, продуцирующих разнообразную экосистему [6]. Гомеостаз микробиоты кишечника имеет решающее значение для поддержания здоровья человека [7, 8], в то время как дисбиоз кишечника способствует развитию различных заболеваний, в том числе АС (табл. 1) [5]. Используя метагеномный анализ состава кишечной флоры, ученые установили, что соотношение Фирмикутов к Бактероидетам (Firmicutes/ Bacteroidetes) у больных АС значительно выше, чем в контроле [9]. Актинобактерии, включая род Collinsella, встречаются в атеросклеротических бляшках. Протеобактерии, в том числе родов Chryseomonas и Helicobacter, выше у больных АС по сравнению со здоровыми взрослыми [10]. Кроме того, пониженное обилие бифидобактерий и лактобацилл способствует развитию АС [11]. Кроме того, было доказано, что Akkermansia muciniphila является полезным микроорганизмом в патогенезе АС [12]. Ученые определили когорту из 1250 индивидуумов для наблюдения за кишечным микробиомом и, наконец, обнаружили несколько видов бактерий, имеющих отношение к заболеванию [13]. Авторы предположили, что восстановление здорового микробиома кишечника может снизить риск развития ССЗ, а также других сопутствующих заболеваний. Кроме того, измененный микробиом тесно связан с воспалительным статусом этих заболеваний.

Таблица 1. наиболее важная микробиота, влияющая на развитие АС и производство  ТМА  [9–13, 27, 88].

ТИП	РОД	ВИД	АС	TMA продук- ция
Actinobacteria	Collinsella		√
	Alistipes	Shahii	√
	Bifidobacterium	Bifidobacteria	√
Bacteroidetes	Bacteroides		√
	Prevotella		√
	Porphyromonas	Gingivalis	√
Chlamydiae	Chlamydia	Pneumoniae	√
Firmicutes	Anaerococcus	Hydrogenalis	√	+
	Anaeroglobus		√
	Eubacterium		√
	Clostridium	Asparagiforme	√	+
	Clostridium	Hathewayi	√	+
	Clostridium	Sporogenes	√	+
	Lactobacillus	Salivarius	√
	Solobacterium	Moorei	√
	Faecalibacterium	cf. prausnitzii	√
	Atopobium	Parvulum	√
	Roseburia		√
	Ruminococcus	Gnavus	√
	Streptococcus	spp.	√
Proteobacteria	Chryseomonas		√
	Escherichia	Coli	√
	Klebsiella	spp. Aerogenes	√
	Enterobacter	Lenta	√
	Eggerthella		√
	Helicobacter		√
	Neisseria		√
	Salmonella		√
	Shigella		√
	Edwardsiella	Tarda	√	+
	Escherichia	Fergusonii	√	+
	Proteus	Penneri	√	+
	Providencia	Rettgeri	√	+
Verrucomicrobia	Akkermansia	Muciniphila	√

АС: атеросклероз; ТМА: триметиламин; √: микробиота, влияющая на возникновение и развитие АС; +: микробиота, участвующая в образовании ТМА в присутствии холина.

---

Микробиота кишечника может трансформировать диетическое питание в молекулы, среди которых триметиламин N-оксид (TMAO) получил большое внимание из-за своей потенциальной роли в качестве промотора AC [14]. TMAO получается из триметиламина (ТМА). ТМА метаболизируется кишечной микробиотой из холина и L-карнитина; затем он может быть перенесен в печень и окислен флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3) [15, 16]. Превращение холина и карнитина в TMAO зависит от баланса и разнообразия микробиоты кишечника. Дисбактериоз кишечника может непосредственно привести к высокому уровню TMAO в плазме крови и в конечном итоге может привести к развитию АС [17]. В настоящее время имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о прямой связи между ТМАО и патогенезом АС. Кроме того, большое внимание привлекают механизмы срабатывания высоких уровней ТМАО [18–20].

В настоящем обзоре мы подробно рассмотрели публикации по темам кишечного микробзависимого TMAO и АС, которые в основном были опубликованы в течение последних десяти лет через PubMed. Мы обобщили современное состояние знаний о TMAO и обсудили потенциальные причинно-следственные связи между TMAO и развитием АС, особенно сосредоточив внимание на влиянии TMAO на воспалительное повреждение эндотелия. Наконец, мы проанализировали полезность ТМАО-таргетных терапевтических стратегий для лечения АС.

---

 2. Биосинтез и метаболизм TMAO

---

2.1. Химические свойства TMAO

TMAO представляет собой четвертичное аминное соединение с формулой (CH ₃) ₃NO и молекулярной массой 75,1 Da. Это бесцветное, непахучее твердое вещество, растворимое в воде и обычно в форме дигидрата. Химически он получается из ТМА путем реакции окисления. Структурные формулы ТМА и ТМАО приведены на Рис. 1. ТМАО выполняет множество важных физиологических и биохимических функций в области стабильности структуры белка, а также осмотической регуляции, устойчивости к ионной нестабильности и устойчивости к давлению воды [21].

Рисунок 1. Влияние кишечной микробиота-зависимой продукции триметиламин N-оксида (TMAO) на атеросклероз (AC).

Кишечная микробиота метаболизирует диетический холин, L-карнитин и бетаин с образованием ТМА (триметиламина) и ТМАО. ТМАО ассоциируется с АС посредством нарушения метаболизма желчных кислот, ингибирования RCT, индукции образования пенистых клеток, активации тромбоцитов и сосудистого воспаления. FMO3: флавинсодержащая монооксигеназа 3; Cyp: цитохром Р450; Oatp: органический анион-транспортирующий полипептид; RCT: обратный транспорт холестерина; BA: желчные кислоты.

---

2.2. Биосинтез TMAO

На биосинтез ТМАО оказывают влияние следующие три фактора. Первый - это состав пищевых прекурсоров. Существуют доказательства, что наиболее потенциальными источниками TMAO являются холин и L-карнитин из ежедневного рациона [15, 16]. Пищевые источники, включая красное мясо, рыбу, птицу и яйца, богаты холином [22]. Исследования показывают, что более высокий уровень пищевого фосфатидилхолина приводит к повышению концентрации TMAO в плазме крови мышей и людей [5, 23].

Вторым фактором, влияющим на биосинтез ТМАО, является микробная активность кишечника. TMAO-это кометаболит кишечной микробиоты и хозяина. Диетический холин или L-карнитин метаболизируется кишечной микробиотой в ТМА в кишечнике [24]. Данные исследований показывают, что мыши без микробов не могут производить ТМА, а лечение антибиотиками стандартных мышей может уменьшить образование ТМА. Кроме того, трансплантация холин-превращающих бактерий гнотобиотическим мышам может увеличить продукцию ТМА и снизить концентрацию холина в сыворотке крови [5, 25, 26]. Эти исследования подтвердили незаменимую роль микробиоты кишечника в биосинтезе TMAO. Кроме того, было идентифицировано восемь различных штаммов бактерий, участвующих в формировании ТМА, включая Anaerococcus hydrogenalis, Clostridium asparagiforme, Clostridium hathewayi, Clostridium sporogenes, Edwardsiella tarda Escherichia fergusonii, Proteus penneri и Providencia rettgeri [27] (Таблица 1).

Третьим фактором, влияющим на образование ТМАО, является окисление ТМА.ТМА является предшественником ТМАО, который транспортируется в печень и окисляется флавинсодержащими монооксигеназами (FMO) (Рис.1). Существует три члена семейства FMO, способных окислять ТМА до TMAO, в котором FMO3 проявляет самую высокую удельную активность [28]. FMO3-печеночно нокдаунные мыши(т.е. с искусственно большим дефицитом FMO3)имеют более низкие циркулирующие уровни TMAO по сравнению с нормальной группой, что позволяет предположить, что FMO3 играет важную роль в образовании TMAO [29]. Кроме того, исследователи показывают, что печеночная экспрессия FMO3 и уровни циркуляции TMAO ниже у мышей самцов по сравнению с самками. Причина гендерного различия заключается в том, что андрогены ингибируют экспрессию FMO3. Тем не менее, различия гораздо скромнее у людей из-за разнообразного рациона, потребляемого людьми [28]. Кроме того, FMO3 модулируется фарнезоидным X-рецептором (FXR), ядерным рецептором, активируемым желчной кислотой [30].

2.3. Метаболизм TMAO

После биосинтеза в печени ТМАО может быть равномерно распределен по всему организму [15, 23, 31]. TMAO представляет собой небольшую молекулу и легко фильтруется почками [32]. Часть TMAO восстанавливается до TMA бактериальной TMAO-редуктазой в кишечнике человека [33]. ТМА и ТМАО выводятся преимущественно с мочой в течение 24 ч, а также с потом и выдыхаемым воздухом [20]. Исследования показывают, что более 95% ТМАО элиминируется почкой в виде прототипа [34].

---

 3. ТМАО в развитии атеросклероза

---

 

Накоплены данные, свидетельствующие о наличии связи между ТМАО и риском развития АС [5, 35]. Ниже мы обсудим эту ассоциацию с точки зрения испытаний на людях, экспериментов на животных и клеточной культуры.

3.1. Человеческие испытания, подтверждающие корреляцию между TMAO и атеросклерозом (АС)

Люди с риском развития АС имеют более высокие уровни TMAO в плазме крови по сравнению со здоровыми людьми, а также более высокие концентрации предшественников TMAO в плазме крови, таких как холин и L-карнитин (Таблица 2).

Таблица 2. Испытания на людях, изучающие связь между TMAO и Атеросклерозом (АС)
	Субъекты	Популя-ция	Возраст (лет)	Пол	Показатели	Основные выводы	Прод. (годы)	Ref.
Поло-жит. резуль-тат	Здоровые афро-американские участники	3924	37-59	Муж 33,4%	CIMT; CAC; кальций брюшной аорты и масса левого желудочка	(1) У женщин более высокое потребление холина было связано с более низкой массой левого желудочка и уровнем кальция в брюшной аорте (2) Прием бетаина ассоциировался с повышенным риском развития ИБС	9	[36]
	Пациенты с ССЗ и здоровые взрослые	229/751	55-80	Муж 41,9%	5 метаболитов в пути холина	Метаболиты плазмы из холинового пути были связаны с повышенным риском ССЗ в средиземноморской популяции.	4.8	[37]
	Пациенты, проходящие кардиологическое обследование	2595	54-71	Муж 70 %	Уровни L-карнитина и TMAO в плазме крови и моче	(1) Существует дозозависимая связь между концентрацией карнитина и риском развития ССЗ. (2) концентрация карнитина предсказала риск возникновения серьезных неблагоприятных сердечных событий в течение 3 лет. (3) TMAO был основным фактором ассоциации карнитина с риском ССЗ.	3	[25]
	Пациенты, проходящие плановую коронарографию	4007	52-74	Муж 64 %	Уровни ТМАО в плазме и моче; холин и бетаин в плазме крови	Повышенная концентрация ТМАО в плазме крови ассоциировалась с повышенным риском развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.	3	[23]
	Пациенты, перенесшие сердечно- сосудистую операцию	227	61–74	Муж 70 %	Уровень ТМАО в сыворотке крови; количество инфарктов коронарных артерий	Более высокие уровни TMAO в сыворотке крови были связаны с увеличением числа инфарктов коронарных артерий.	—	[38]
	Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца	2235	52-74	Муж 71%	Уровни TMAO в плазме крови	Повышенные концентрации ТМАО плазмы были связаны с летальностью и инфарктом миокарда, независимо от других традиционных факторов риска у стабильных кардиологических пациентов.	5	[39]
	Городские китайские взрослые во вложенном исследовании случай-контроль	275 пациента с ИБС и 275 контроля	62,2 ± 8,7	Муж 46 %	Мочевыдели-тельные уровни TMAO	Мочевой ТМАО коррелировал с риском развития ИБС	10	[40]
	Много- национальные участники	271	42-63	Муж 64,9%	Уровни TMAO в сыворотке крови	Ассоциация ТМАО с преобладанием ССЗ в многонациональном населении	—	[89]
Отриц. резуль-тат	Здоровые участники	817	33-55	Муж 52 %	Уровни TMAO в плазме крови; CIMT; CAC	ТМАО, возможно, не вносит значительного вклада в повышение раннего риска АС среди здоровых людей с ранним возрастом	10	[41]
	Пациенты с подозрением на CAD	339	55-71	Муж 68%	Уровни TMAO или бетаина в плазме крови	Уровень ТМАО в плазме крови не был связан с историей, наличием или частотой развития ССЗ	8	[42]
	Пациенты с атеросклероти-ческим ишемическим инсультом крупных артерий и ТИА	322 пациента и 231 контроля	56-61	Муж 63,2%	Уровни TMAO в плазме крови	(1) Не наблюдалось явного изменения уровня ТМАО в крови при бессимптомном АС (2) Уровни TMAO были снижены у пациентов с инсультом и ТИА	1	[43]
	Пациенты с АС сонных артерий	264 пациента и 62 контроля	67,6 ± 8,4	Муж 68,6%	Циркулирую-щие уровни карнитин-родственных метаболитов	У пациентов с каротидным АС наблюдалось повышение сывороточного уровня карнитина, но не ТМАО	10	[44]

АС: атеросклероз; ССЗ: сердечно-сосудистые заболевания; TMAO: триметиламин N-оксид; CAC: кальций коронарной артерии; CIMT: толщина интимы сонных артерий; ИБС: ишемическая болезнь сердца; ТИА: транзиторная ишемическая атака; CAD: заболевание коронарной артерии.

---

Более высокое диетическое потребление бетаина было связано с нелинейным более высоким риском возникновения ишемической болезни сердца у 3924 афроамериканцев [36]. Последующее исследование включало 229 пациентов с ССЗ и 751 случайно выбранных здоровых участников в средиземноморской популяции. Результаты этого исследования показали, что плазменные концентрации пяти метаболитов в холиновом тракте были связаны с повышенным риском развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [37]. У пациентов (n=2595), проходящих кардиологическое обследование, холин и L-карнитин в плазме крови предсказывали повышенный риск основных неблагоприятных сердечных событий [25]. В исследовании клинического исхода 4 007 участников повышенные концентрации ТМАО в плазме крови были связаны с повышенным риском развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 3-летнего наблюдения [23]. В поперечном исследовании 227 пациентов более высокие уровни TMAO в сыворотке крови могут быть связаны с увеличением числа инфарктов коронарных артерий у пациентов, перенесших сердечно-сосудистые операции [38]. Кроме того, в 5-летнем последующем исследовании в эксперименте принимали участие пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца. Результаты показали, что повышенные уровни TMAO в плазме крови были связаны с летальностью и инфарктом артерии [39]. В другом отчете было показано, что мочевой TMAO коррелирует с риском развития ишемической болезни сердца (n=275) [40].

Однако до сих пор существуют некоторые противоположные результаты о корреляции между TMAO и AS. Плазменные уровни TMAO у человека положительно коррелируют с увеличением возраста. В когорте испытуемых (n=2817) в возрасте 35-55 лет в течение 10-летнего наблюдения не было выявлено достоверной ассоциации между концентрацией ТМАО и прогрессированием заболевания [41]. Это исследование было проведено на относительно более молодых и здоровых лицах по сравнению с другими исследованиями. Основываясь на этом результате, мы предполагаем, что поскольку эти ранние-средние возрастные пациенты были в основном на ранних стадиях прогрессирования АС, сердечно-сосудистые эффекты TMAO еще не появились. Кроме того, TMAO выводится с мочой. Функция почек у более молодых особей лучше, чем у более старых; поэтому ТМАО можно вовремя вывести из организма. Эти результаты указывают на то, что заключение о высокой корреляции ТМАО с АС является убедительным после исключения возрастных факторов. Кроме того, сообщается, что уровень ТМАО в плазме крови связан с нарушением функции почек и плохим метаболическим контролем, но не связан с наличием ишемической болезни сердца [42]. Кроме того, ученые провели исследование случай-контроль пациентов с атеросклеротическим ишемическим инсультом крупных артерий и ТИА (транзиторной ишемической атакой) [43]. При бессимптомном АС, находящемся на ранних стадиях прогрессирования АС, не наблюдалось явного изменения уровня ТМАО в крови. Кроме того, уровень ТМАО снижался у больных с инсультом и ТИА по сравнению с контролем. Как постулировали авторы, именно инсульт и лечение привели к снижению уровня TMAO. Другой отчет также не указал на заметную связь между TMAO и каротидным атеросклерозом [44]. В этом анализе были некоторые ограничения, в том числе использование проб не натощак, отсутствие информации о вегетарианцах по сравнению со всеядными, неполное рассмотрение вопроса о включении пациентов и малая частота событий.

Подводя итог этой части, можно отметить, что различия в дизайне исследования, клиническом контексте, географическом и этническом происхождении или диетических привычках могут изменить роль ТМАО в прогрессировании заболевания. Поэтому в дальнейших исследованиях на людях следует принимать во внимание демографию, генетические факторы, медикаменты, стадию заболевания, пищевые привычки и потребление пищи участниками.

3.2. Эксперименты на животных, раскрывающие причинно-следственную связь между ТМАО и АС.

Мыши, получавшие предшественники ТМАО или ТМАО, развивают больше АС (табл. 3). Данные исследований показали, что тяжесть сердечной недостаточности значительно повышалась у мышей, получавших дополнительный холин или ТМАО перед хирургическим поперечным сужением аорты [45]. Площадь бляшек АС была увеличена у ApoE−/− мышей (т.е. дефицитных по аполипопротеину E - белку, участвующему в транспортировке липидов между клетками и тканями организма – ред.), получавших дополнительный холин или TMAO, по сравнению с мышами, получавшими контрольную диету, в то время как лечение антибиотиками обращало эту тенденцию вспять [5] Эти результаты позволили предположить причинно-следственную связь между ТМАО и АС и незаменимую роль кишечной микробиоты в метаболизме холина. Кроме того, TMAO непосредственно увеличивал гиперреактивность тромбоцитов in vivo. У мышей с FeCl₃-индуцированным повреждением сонной артерии образование тромбов увеличивалось вместе с концентрацией TMAO в плазме крови по сравнению с контрольной группой. Агрегация тромбоцитов была значительно увеличена, когда мышей кормили химически определенной диетой, дополненной либо 0,12% TMAO, либо 1% холина [26]. В одном из исследований было высказано предположение, что интерлейкин 23 (IL-23) и его нисходящая мишень IL-22 ослабляются в результате ингибирования ТМАО у мышей [46].

Как и в экспериментах на людях, исследования на мышах показали, что при исследовании ССЗ необходимо учитывать возрастной фактор. Недавнее исследование подтвердило, что уровень TMAO в плазме крови был выше у мышей в возрасте 20-24 месяцев, чем в возрасте 8-10 недель. Кроме того, эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс повышаются с возрастом [47]. Однако до сих пор существуют исследования, дающие противоположные результаты. Недавнее исследование не выявило связи между ТМАО и риском развития АС [48]. В этом исследовании исследователи добавили холин к ApoE−/− мышам в возрасте 8 недель вместо 4 недель. Мы считаем, что этот противоречивый результат может быть обусловлен временем проведения холиновых диетических вмешательств. Атеросклеротическое заболевание начинает развиваться уже в 8-недельном возрасте, поэтому изменение ТМАО может не оказывать заметного влияния на развитие АС. И еще одно исследование, дающее противоположные результаты, выполнено на мышах с ХС-ЛПНП [50]. Это исследование показало, что пищевые добавки холина, бетаина или ТМАО не вызывали развития АС, несмотря на увеличение концентрации ТМАО в плазме крови. Причины расхождения могут быть связаны с моделью мыши и условиями проживания.

3.3. Клеточные культуральные исследования, освещающие механизмы ТМАО-индуцированного АС.

Несколько исследований в культуре клеток дают ключевые доказательства о механизмах индуцирования ТМАО АС. Как показано на Рис. 1, ТМАО способствует возникновению и развитию АС главным образом посредством четырех подходов, включая нарушение метаболизма желчных кислот (BА), ингибирование обратного транспорта холестерина (RCT), активацию тромбоцитов и воспаление сосудов. Исследование, проведенное в перитонеальных выделенных макрофагах и RAW264. 7 (макрофагоподобной клеточной линии из мышей) показало, что ТМАО увеличивает экспрессию рецепторов-мусорщиков на макрофагах и вызывает изменения в метаболизме BА в печени и кишечнике [51]. Исследователи подвергли мышиные перитонеальные макрофаги воздействию TMAO in vitro и обнаружили, что TMAO подавляет RCT и снижает уровни синтеза BА в печени, а также уровни транспортеров BА [25]. В другом исследовании было показано, что ТМАО может вызывать АС через избыточное накопление холестерина и образование пенистых клеток путем увеличения уровней мРНК кластера дифференцировки 36 (CD36) и рецептора-мусорщика A1 (SRA1) [5]. Чжу и др. [26] подтвердили, что прямое воздействие ТМАО на тромбоциты может усиливать активацию тромбоцитов за счет увеличения высвобождения Са²⁺ из внутриклеточных хранилищ. Кроме того, данные показали, что ТМАО оказывает влияние на воспалительные повреждения эндотелия [52].

Прежде всего, тесная связь между ТМАО и риском развития АС подтверждается как наблюдательными, так и экспериментальными исследованиями. Кроме того, механизмы продвижения ТМАО также иллюстрируются несколькими исследованиями, приведенными выше. Однако следует все же с осторожностью заключить, что TMAO вызывает АС, поскольку существуют важные различия в атерогенезе между мышами и людьми [53]. У людей большая часть холестерина плазмы содержится в частицах липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), тогда как у мышей большая часть холестерина содержится в частицах липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). По сравнению с людьми мыши с трудом переносят сложный эфир холестерина из ЛПВП в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПНП [32]. Поэтому необходимо предоставить больше доказательств для дальнейшего освещения причинно-следственной связи между TMAO и АС в испытаниях на людях.

---

4. TMAO индуцирует воспалительное повреждение эндотелия

Таблица 3.  Исследования о ТМАО, индуцирующем воспалительное повреждение эндотелия
	Экспериментальная модель	Результаты	Предлагаемый механизм
Поло- жит. резуль-тат	CAECs	TMAO индуцированная продукция IL-1 β	↑ NLRP3 инфламмасомы↑ эндотелиальная гиперпроницаемость	[57]
	HUVECs / ApoE- / -мыши	ТМАО способствовал высвобождению IL-1 β	↓ SIRT3-SOD2- митохондриальный сигнальный путь АФК  ↑ NLRP3 инфламмасома	[18]
	FHCs	TMAO способствует воспалению эпителия толстой кишки и способствует высвобождению воспалительных цитокинов	↓ ATG16L1-индуцированная аутофагия  ↑ NLRP3 инфламмасома	[91]
	LDLR- / -мыши / HAECs / HVSMCs	TMAO способствует высвобождению воспалительных цитокинов и способствует рекрутированию активированных лейкоцитов в эндотелиальные клетки	↑ MAPK и NF-κB сигнальный путь	[54]
	THP-1/HUVECs	TMAO снижает эндотелиальную саморефлексию и повышает адгезию моноцитов	↑ PKC/NF-κB/VCAM-1 путь	[52]
	HUVECs	TMAO усиливает высвобождение IL-1 β и IL-18 и запускает окислительный стресс	↑ TXNIP-NLRP3 инфламмасома	[56]
	Крысы	ТМАО увеличивали высвобождение TNF-α и IL-1 β и способствовали развитию окислительного стресса	↓ eNOS-производная NO-продукция в аорте	[55]
	Человек / SAMR1 мыши / SAMP8мыши / HUVECs	TMAO усиливает окислительный стресс как in vivo, так и in vitro	↓ SIRT1 экспрессия↑ p53/p21/Rb путь	[59]
	HUVECs	TMAO усиливает экспрессию белка p65, p-p65, lamin A, lamin C, ERK, p-ERK, p38, p-p38 и COX-2; TMAO индуцирует пролиферацию и апоптоз HUVECs	↑ NF-κB/MAPK пути	[64]
Отриц. резуль-тат	31 пациент HD с дефицитом карнитина	Пероральная добавка L-карнитина ассоциировалась с повышением уровня TMAO, тогда как она снижала уровни ICAM-1, VCAM-1 и MDA	Ограничения: возраст, пол и образ жизни участников не были учтены, особенно медикаментозное вмешательство	[65]
	271 здоровый взрослый, ≥18 лет	Повышенный уровень ТМАО в плазме крови приводил к избыточной экспрессии TNF-α и двух растворимых рецепторов TNF-α, но не был связан с С-реактивным белком или IL-6	Ограничения: долгосрочные диетические привычки отличались среди участников, и потребление пищи было трудно оценить	[19]
	20 здоровых пожилых женщин	Отсутствие связи между TMAO и любыми маркерами окислительного стресса	Ограничения: количество участников было небольшим	[66]

TMAO: триметиламин N-оксид; TNF-α: фактор некроза опухоли-α; IL-1β: интерлейкин 1β; IL-10: интерлейкин 10; CAECs: эндотелиальные клетки сонных артерий; NLRP3: nod-подобный рецептор семейства доменов пирена, содержащих белок 3 (или криопирин); THP-1 – человеческая клеточная линия моноцитарной клетки; HUVECs: эндотелиальные клетки пупочной вены человека; ApoE−/−: Аполипопротеин E-дефицит; SIRT3: сиртуин 3; SOD2: супероксиддисмутаза 2; АФК: активные формы кислорода; FHCs: эмбриональные клетки толстой кишки человека; ATG16L1: белок, связанный с аутофагией; LDLR−/−: дефицит рецепторов липопротеинов низкой плотности; HAECs: эндотелиальные клетки пупочной артерии человека; HVSMCs: гладкомышечные клетки сосудов человека; PKC: протеинкиназа C; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би»; VCAM-1: васкулярная молекула клеточной адгезии 1; eNOS: эндотелиальная синтаза оксида азота; NO: оксид азота; TXNIP: тиоредоксин-взаимодействующий белок; SAMR1 mice: устойчивость к старению у мышей 1; SAMP8 mice: склонная к старению мышь 8; HD: гемодиализ; ICAM-1: молекула межклеточной адгезии - 1; MDA: Малондиальдегид; ERK: внеклеточная сигнально-регулируемая киназа; COX: Циклооксигеназа

---

 4.1. TMAO способствует высвобождению воспалительных цитокинов

Лечение ТМАО индуцирует высвобождение воспалительных цитокинов, способствуя развитию АС. Исследования подтвердили, что в процессе старения повышается уровень циркулирующих ТМАО, что может повышать экспрессию фактора некроза опухоли-α (TNFα ), IL-1 β и IL-10 [18, 55]. В эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVECs) TMAO повышал уровни IL-1 β и IL-18 в зависимости от дозы и времени [56]. В эндотелиальных клетках сонных артерий (CAECs) TMAO активирует nod-подобный рецептор NLRP3 инфламмасомы, тем самым индуцируя гиперпроницаемость эндотелия и способствуя высвобождению воспалительных цитокинов [57]. Кроме того, у ЛПНП^-/-мышей острая инъекция ТМАО приводила к повышению уровня маркеров воспаления и активированных воспалительных путей, в том числе MAPK и NF-κB сигнальных путей. Эти наблюдения были повторены в человеческих эндотелиальных клетках аорты (HAECs) и сосудистых гладкомышечных клетках (VSMCs) [54].

4.2. TMAO усиливает воспалительную адгезию

Результаты показали, что ТМАО индуцируют патологический процесс АС путем ускорения эндотелиальной дисфункции, в том числе повышения адгезии моноцитов. Исследования подтвердили, что TMAO способствует рекрутированию активированных лейкоцитов в эндотелиальные клетки через активацию сигнальных путей MAPK и NF-κB [54]. Кроме того, TMAO может регулировать экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) через активацию пути PKC/NF-κ B, что в конечном итоге увеличивает адгезию моноцитов [52].

4.3. TMAO способствует развитию окислительного стресса

В ряде исследований показано, что высокий уровень ТМАО плазмы может вызывать эндотелиальную дисфункцию и воспаление сосудов вследствие развития окислительного стресса [55, 56, 58, 59]. TMAO значительно активирует окислительный стресс, ингибируя активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и продукцию оксида азота (NO) через активацию TXNIP-NLRP3 инфламмасомы [56]. Исследования о возрастных ССЗ также подтвердили, что TMAO вызывает окислительный стресс. Циркулирующие уровни TMAO были повышены с возрастом, что может усиливать сосудистое воспаление и окислительный стресс, ухудшая биодоступность eNOS-производных [55]. Повышенный уровень циркулирующего TMAO в процессе старения может усиливать окислительный стресс из-за подавления экспрессии SIRT1 и активации пути p53/p21/Rb [59].

4.4. Механизмы TMAO, способствующие эндотелиальному воспалительному повреждению

В заключение вышеизложенных исследований мы суммировали механизмы TMAO, способствующие эндотелиальному воспалительному повреждению следующим образом (Рис.2).

Рисунок. 2. Механизмы TMAO (триметиламин N-оксид), индуцирующие воспалительное повреждение эндотелия.

TMAO может способствовать высвобождению воспалительных цитокинов, усиливать адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам и способствовать окислительному стрессу. IL-1β: интерлейкин 1β; IL-18: интерлейкин 18; NLRP3: nod-подобный рецептор семейства доменов пирена, содержащих белок 3 (или криопирин); SIRT3: сиртуин 3; SOD2: супероксиддисмутаза 2; mtROS: митохондриальные активные формы кислорода; ROS: активные формы кислорода; PKC: протеинкиназа С; NF-kB: ядерный фактор «каппа-би»; NO: оксид азота; TRX: тиоредоксин; АСК: апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок; Caspase-1: каспаза-1 или интерлейкин-1 превращающий фермент; TXNIP: тиоредоксин-взаимодействующий белок; MAPK: митоген-активированная протеинкиназа.

---

Первый подход - опосредованная TMAO продукция mtROS и активация инфламмасом NLRP3. После биосинтеза в печени TMAO поступает в кровеносные сосуды и ингибирует сиртуин 3 (SIRT3). Сиртуины являются NAD⁺ -зависимыми ферментами. SIRT3 непосредственно связывается и деацетилирует SOD2. Таким образом, ингибирование SIRT3 снижает активность SOD2, а затем приводит к значительно плохому эффекту на гомеостаз mtROS [60, 61]. Впоследствии повышенная продукция АФК (ROS) приводит к ингибированию высвобождения NO, что способствует развитию окислительного стресса [55]. Кроме того, повышенная продукция АФК индуцирует диссоциацию тиоредоксин-интерактивного белка (TXNIP) от тиоредоксина (TRX). Как следствие, TXNIP активирует NLRP3 инфламмасомы, тем самым повышая уровень IL-1β и IL-18 [56, 62].

Второй подход - активация сигнального пути NF-κB c помощью TMAO. TMAO активирует протеинкиназу C (PKC) и, следовательно, способствует активации NF-κB-пути [52]. После активации PKC, IκB разлагается фосфорилированием и тример распадается для высвобождения активированного NF-κB [63]. Благодаря активации NF-κB-пути происходит каскад клеточных воспалительных реакций, включая высвобождение воспалительных цитокинов и адгезию моноцитов с сосудистым эндотелием.

И последнее, но не менее важное, TMAO ингибирует активность MAPK/ERK, уменьшает активацию NF-kB пути и, следовательно, уменьшает воспалительную реакцию [54, 64].

Однако есть некоторые исследования, дающие противоположный результат. В когорте из 31 пациента, прошедших гемодиализ, высокий уровень TMAO в плазме крови, индуцированный пероральной добавкой L-карнитина, мог уменьшить маркеры сосудистого повреждения и окислительного стресса, такие как ICAM-1, VCAM-1 и уровни малонового диальдегида (MDA) [65]. Некоторые ограничения в этой статье были ответственны за эти результаты. Возраст и пол не были учтены в данной статье. Это исследование не изменило образ жизни участников; таким образом, оно не смогло полностью исключить вмешательство лекарства. Кроме того, это исследование имеет небольшой размер выборки с высокими показателями отсева. Еще одно исследование, давшее противоположный результат, было проведено среди 271 здорового взрослого человека. Это исследование показало, что концентрации ТМАО были связаны не с концентрациями С-реактивного белка (СРБ) или IL-6, а с TNF-α и двумя растворимыми рецепторами TNF [19]. Причина противоположного результата может заключаться в том, что долгосрочные диетические привычки различались среди участников, и потребление пищи было трудно оценить. Третьи противоположные результаты показали отсутствие связи между TMAO и любыми маркерами окислительного стресса [66]. Этот вывод был основан на 20 здоровых женщин пожилого возраста. Авторы должны увеличить число участников для устранения отвлекающих факторов.

Чтобы лучше изучить механизмы, с помощью которых TMAO развивает атеросклероз и вызывает эндотелиальное воспалительное повреждение, исследователи должны уделять больше внимания деталям экспериментальных установок, таких как штаммы, пол, рацион и условия содержания лабораторных животных. Однако, принимая во внимание разницу между мышиной моделью и людьми, необходимо предоставить больше исследований и данных испытаний на людях для поддержки этих механизмов. Кроме того, испытания на людях должны следовать рекомендациям, которые мы сделали в предыдущем разделе.

Согласно обсуждению выше, TMAO является метаболитом, продуцируемым кишечной микробиотой и является одной из причин АС. Эта связь между ТМАО и АС дает возможность выявить новые терапевтические мишени для купирования сосудистого воспаления и лечения заболеваний. 

5.1. Терапия, направленная на микробиоту кишечника, чтобы уменьшить образование TMAO

Использование пребиотиков и пробиотиков может быть полезно для получения положительного влияния на состав микробиоты кишечника, что приводит к регуляции генерации TMAO [68]. Пребиотики - это неперевариваемые пищевые компоненты, которые оказывают благоприятное воздействие на хозяина путем селективной стимуляции роста и активности полезных бактерий, в то время как пробиотики - это живые микробы, способные оказывать благоприятное воздействие на здоровье человека. Мыши, колонизированные младенческой флорой человека, имели сниженную продукцию ТМА [69]. Другие исследования инициировали использование архей для истощения ТМА и ТМАО, поскольку эти археи используют метильные соединения, такие как ТМА и ТМАО, в качестве субстрата для получения метана [70, 71]. Lactobacillus и Bifidobacterium также используются в качестве пробиотиков, чтобы уменьшить степень АС и принести всестороннюю пользу для жизни. [72]. В последнее время сообщается, что пробиотики значительно повышали противовоспалительный цитокин IL-10 и снижали провоспалительные цитокины, такие как IL-1β [73]. Механизмы, которые предотвращают пробиотики, как можно заключить, модуляция микробиома кишечника и регуляция миРНК [74]. Учитывая микробиоту кишечника, которая отвечает за синтез TMAO, мы можем найти и использовать некоторые пробиотические штаммы для предотвращения AС. Слабость этой стратегии заключается в том, что лечебные эффекты варьируют от человека к человеку, поскольку на состав микробиоты кишечника влияют самые разные факторы.

Использование антибиотиков для устранения микробиоты также было разработано в лечении ССЗ. Антибиотики могут предотвратить превращение пищевых прекурсоров (холина, бетаина и L-карнитина) в ТМА. Применение пероральных антибиотиков широкого спектра действия, таких как ципрофлоксацин и метронидазол, подавляло уровень TMAO в эксперименте на людях [23]. Однако уровень TMAO был обнаружен через месяц после приема антибиотиков. Совместное применение ванкомицина, неомицинсульфата метронидазола, и ампициллина у мышей выявило ингибирование уровня TMAO в плазме крови и ингибирование образования макрофагальных пенистых клеток [5]. Однако хроническое применение антибиотиков нецелесообразно, так как это может привести к бактериальной резистентности и ингибированию полезных бактерий. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для обеспечения безопасности антибиотиков.

5.2. Терапия, направленная на ТМА, чтобы уменьшить генерацию TMAO

Другим привлекательным подходом является ингибирование биосинтеза ТМА. 3,3-диметил-1-бутанол (DMB), аналог холина, который ингибирует холин-ТМА-лиазу, может снижать уровень ТМАО в плазме крови и ослаблять развитие холиновой диеты, усиленной АС [18, 75]. Однако, DMB не в состоянии полностью избежать синтеза TMAO. В другом докладе было предложено использовать мельдоний, соединение, используемое в качестве антиишемического и антиатеросклеротического препарата [76]. По-видимому, он снижает уровень ТМА в плазме крови у людей, увеличивая ее мочевыделительную экскрецию и уменьшая ее биосинтез из L-карнитина [77]. Однако мельдоний снижает образование ТМА из L-карнитина, но не из холина. В другом исследовании изучалась микробиота кишечника, связанная с формированием ТМА, и было установлено, что ампликоны холина-ТМА-лиазы (cutC) и карнитиноксигеназы (cntA) связаны с различными таксонами [78]. Однако эти экспериментальные результаты нуждаются в дальнейшем исследовании перед клиническим применением. Кроме того, было также установлено, что растительные эфиры стеролов (PSE) ослабляют накопление холестерина и предотвращают АС путем ингибирования микробной продукции ТМА у ApoE^{- / -} мышей [79].

Существует еще один вариант, ингибитор фермента FMO3, который способен сократить трансформацию ТМА в TMAO. Печеночный нокдаун FMO3 у мышей с использованием антисмыслового олигонуклеотида снижал уровни циркулирующего ТМАО и ослаблял атеросклероз [30, 80]. Но это лечение трудно воспроизвести в организме человека, потому что FMO3 участвует в окислительном метаболизме большого количества лекарственных средств, экзогенных веществ и других химических веществ в организме, а не только TMAO. Другой проблемой было бы то, что после печеночного нокдауна FMO3, ТМА будет накапливаться в плазме, что приводит к триметиламинурии и вызывает некоторые новые заболевания.

Прим. ред.: Антисмысловые олигонуклеотиды (ODN) являются короткими синтетическими олигонуклеотидными последовательностями, комплементарными матричной РНК которая кодирует мишеневый белок специфического и целевого ингибирования (см. также Антисмысловая терапия).

5.3. Травяные продукты, снижающие выработку TMAO

Некоторые растительные продукты обнаруживают влияние на снижение уровня TMAO в плазме крови. Gynostemma pentaphyllum (рус. Гиностемма пятилистная), растение, используемое в качестве традиционной китайской медицины для лечения гиперлипидемии и ожирения, по-видимому, снижает уровень TMAO в плазме крови крыс [81]. Кроме того, Gancao, корень Glycyrrhiza uralensis (рус. Солодка уральская), по-видимому, снижал уровни TMAO, когда совместно вводили Fuzi (обработанный боковой корень Aconitum carmichaelii – рус. Борец Кармихеля) [82]. В некоторых исследованиях был предложен ресвератрол, природное полифенольное соединение в рационе, которое может модулировать состав кишечника, уменьшая ТМА-образующие бактерии и увеличивая полезные бактерии [83]. Полиметоксифлавоны экстракта чая улуна и кожуры цитрусовых могут снижать продукцию TMAO у мышей, питающихся L-карнитином [84]. Берберин (BBR) применяется при антигастроинтестинальной инфекции желудочно-кишечного тракта клинически. У самцов ApoE ^−/− мышей, получавших высокожировую диету, BBR может изменять содержание Firmicutes и Verrucomicrobia и заметно снижать экспрессию печеночного FMO3 и сывороточных уровней TMAO [85]. Другой природный фармацевтический ингредиент, тригонеллин, соединение из Trigonella foenum-graecum (рус. Па́житник сенной), ингибировал образование TMAO из ТМА путем ингибирования FMO3 [86]. Тем не менее, эффекты растительных продуктов в основном проверяются на мышах, а не на людях.

В заключение следует отметить, что упомянутые выше терапевтические стратегии имеют определенные ограничения или недостатки. В будущем новые терапевтические мишени, основанные на роли ТМАО в сосудистом воспалении, могут привести к перспективному терапевтическому пути в лечении АС. Растительные продукты - это сокровище с многокомпонентным и многоцелевым назначением, из которого мы можем извлечь новые терапевтические стратегии, снижающие выработку ТМАО.

Атеросклероз (АС) характеризуется как хроническое воспалительное заболевание со стенозом сосудов вследствие перекисного окисления липидов и воспалительного повреждения эндотелия [2, 3]. В последние годы все больше данных свидетельствуют о важной роли микробиоты кишечника и его метаболита ТМАО в развитии АС. Полученные результаты проливают свет на огромный потенциал таргетирования ТМАО для выяснения фундаментальных механизмов, лежащих в основе заболевания, и разработки новой терапевтической стратегии. Однако стоит отметить, что чрезмерное ингибирование TMAO также может иметь некоторые неблагоприятные последствия [87]. В будущем нам необходимо разработать адекватные ТМАО-ориентированные терапевтические стратегии для АС.

В настоящее время большинство современных данных клинико-эпидемиологических исследований не объясняют механизмы, вызываемые ТМАО, в то время как исследования на большинстве животных моделях и клеточных культурах предоставили ключевые доказательства, подтверждающие эти механизмы. Однако, из-за важных различий в атерогенезе между мышами и людьми, мы все еще должны выяснить эти механизмы далее в экспериментах на людях. Кроме того, в дальнейших испытаниях на людях следует принимать во внимание более подробную информацию об экспериментальных проектах, таких как демографические данные, генетические факторы, медикаменты, стадирование заболевания, диетические привычки и потребление пищи участниками. Одним словом, до однозначного установления ТМАО-таргетной терапии для АС в клинике еще очень далеко.

Дополнительно см.:

Пробиотики и атеросклероз

Влияние кишечной микробиоты на уровень холестерина в крови

Микрофлора, ТМАО и атеросклероз

Микробиота кишечника и ее влияние на развитие атеросклероза и сопутствующих  сердечно-сосудистых заболеваний

См. также:

1. Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания
2. Новая роль кишечного микробиома в сердечно-сосудистых заболеваниях
3. Кишечный микробиом и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
4. Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ACVD)
5. Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
6. Бактерии из рода Bilophila могут снизить риск ССЗ за счет предотвращения образования ТМАО
7. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
8. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника

Литература.

1. D. Mozaffarian, E. J. Benjamin, A. S. Go et al., “Heart disease and stroke statistics—2016 update: a report from the American Heart Association,” Circulation, vol. 133, no. 4, article e38, 2016.View at: Google Scholar
2. R. Ross, “Cell biology of atherosclerosis,” Annual Review of Physiology, vol. 57, pp. 791–804, 1995.View at: Publisher Site | Google Scholar
3. U. Förstermann, N. Xia, and H. Li, “Roles of vascular oxidative stress and nitric oxide in the pathogenesis of atherosclerosis,” Circulation Research, vol. 120, no. 4, pp. 713–735, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
4. M. A. Gimbrone Jr. and G. García-Cardeña, “Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis,” Circulation Research, vol. 118, no. 4, pp. 620–636, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
5. Z. Wang, E. Klipfell, B. J. Bennett et al., “Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease,” Nature, vol. 472, no. 7341, pp. 57–63, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
6. N. Kamada, S. U. Seo, G. Y. Chen, and G. Núñez, “Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 13, no. 5, pp. 321–335, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
7. T. Kamo, H. Akazawa, W. Suda et al., “Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure,” PLoS One, vol. 12, no. 3, article e0174099, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
8. W. H. Tang, T. Kitai, and S. L. Hazen, “Gut microbiota in cardiovascular health and disease,” Circulation Research, vol. 120, no. 7, pp. 1183–1196, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
9. Z. Liu, J. Li, H. Liu et al., “The intestinal microbiota associated with cardiac valve calcification differs from that of coronary artery disease,” Atherosclerosis, vol. 284, pp. 121–128, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
10. F. H. Karlsson, F. Fåk, I. Nookaew et al., “Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome,” Nature Communications, vol. 3, no. 1, article 1245, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
11. H. Liu, C. Yang, Y. Jing, Z. Li, W. Zhong, and G. Li, “Ability of lactic acid bacteria isolated from mink to remove cholesterol: in vitro and in vivo studies,” Canadian Journal of Microbiology, vol. 59, no. 8, pp. 563–569, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
12. J. Li, S. Lin, P. M. Vanhoutte, C. W. Woo, and A. Xu, “Akkermansia muciniphilaprotects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in ApoE^-/- mice,” Circulation, vol. 133, no. 24, pp. 2434–2446, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
13. Z. Jie, H. Xia, S. L. Zhong et al., “The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease,” Nature Communications, vol. 8, no. 1, article 845, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
14. W. H. Tang, Z. Wang, D. J. Kennedy et al., “Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease,” Circulation Research, vol. 116, no. 3, pp. 448–455, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
15. C. E. Cho and M. A. Caudill, “Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire?” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 28, no. 2, pp. 121–130, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
16. R. A. Koeth, B. S. Levison, M. K. Culley et al., “γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO,” Cell Metabolism, vol. 20, no. 5, pp. 799–812, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
17. J. Chhibber-Goel, V. Singhal, N. Parakh, B. Bhargava, and A. Sharma, “The metabolite trimethylamine-N-oxide is an emergent biomarker of human health,” Current Medicinal Chemistry, vol. 24, no. 36, pp. 3942–3953, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
18. K. Chen, X. Zheng, M. Feng, D. Li, and H. Zhang, “Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide contributes to cardiac dysfunction in western diet-induced obese mice,” Frontiers in Physiology, vol. 8, p. 139, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
19. S. Rohrmann, J. Linseisen, M. Allenspach, A. von Eckardstein, and D. Müller, “Plasma concentrations of trimethylamine-N-oxide are directly associated with dairy food consumption and low-grade inflammation in a German adult population,” The Journal of Nutrition, vol. 146, no. 2, pp. 283–289, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
20. M. Ufnal, A. Zadlo, and R. Ostaszewski, “TMAO: A small molecule of great expectations,” Nutrition, vol. 31, no. 11-12, pp. 1317–1323, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
21. P. H. Yancey, “Organic osmolytes as compatible, metabolic and counteracting cytoprotectants in high osmolarity and other stresses,” Journal of Experimental Biology, vol. 208, Part 15, pp. 2819–2830, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
22. S. H. Zeisel and K. A. da Costa, “Choline: an essential nutrient for public health,” Nutrition Reviews, vol. 67, no. 11, pp. 615–623, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
23. W. H. Tang, Z. Wang, B. S. Levison et al., “Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk,” The New England Journal of Medicine, vol. 368, no. 17, pp. 1575–1584, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
24. J. M. Brown and S. L. Hazen, “The gut microbial endocrine organ: bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases,” Annual Review of Medicine, vol. 66, no. 1, pp. 343–359, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
25. R. A. Koeth, Z. Wang, B. S. Levison et al., “Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis,” Nature Medicine, vol. 19, no. 5, pp. 576–585, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
26. W. Zhu, J. C. Gregory, E. Org et al., “Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk,” Cell, vol. 165, no. 1, pp. 111–124, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
27. K. A. Romano, E. I. Vivas, D. Amador-Noguez, and F. E. Rey, “Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide,” mBio, vol. 6, no. 2, article e02481, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
28. B. J. Bennett, T. Q. . A. Vallim, Z. Wang et al., “Trimethylamine-n-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation,” Cell Metabolism, vol. 17, no. 1, pp. 49–60, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
29. P. Lefebvre, B. Cariou, F. Lien, F. Kuipers, and B. Staels, “Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation,” Physiological Reviews, vol. 89, no. 1, pp. 147–191, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
30. J. Miao, Morbid Obesity Study Group, A. V. Ling et al., “Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis,” Nature Communications, vol. 6, no. 1, article 6498, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
31. M. T. Velasquez, A. Ramezani, A. Manal, and D. S. Raj, “Trimethylamine N-oxide: the good, the bad and the unknown,” Toxins, vol. 8, no. 11, p. 326, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
32. S. H. Zeisel and M. Warrier, “Trimethylamine N-oxide, the microbiome, and heart and kidney disease,” Annual Review of Nutrition, vol. 37, no. 1, pp. 157–181, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
33. D. Fennema, I. R. Phillips, and E. A. Shephard, “Trimethylamine and trimethylamine N-oxide, a flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3)-mediated host-microbiome metabolic axis implicated in health and disease,” Drug Metabolism and Disposition, vol. 44, no. 11, pp. 1839–1850, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
34. J. A. P. Tomlinson and D. C. Wheeler, “The role of trimethylamine N-oxide as a mediator of cardiovascular complications in chronic kidney disease,” Kidney International, vol. 92, no. 4, pp. 809–815, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
35. K. Rak and D. J. Rader, “Cardiovascular disease: the diet-microbe morbid union,” Nature, vol. 472, no. 7341, pp. 40-41, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
36. H. R. Millard, S. K. Musani, D. T. Dibaba et al., “Dietary choline and betaine; associations with subclinical markers of cardiovascular disease risk and incidence of CVD, coronary heart disease and stroke: the Jackson Heart Study,” European Journal of Nutrition, vol. 57, no. 1, pp. 51–60, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
37. M. Guasch-Ferré, F. B. Hu, M. Ruiz-Canela et al., “Plasma metabolites from choline pathway and risk of cardiovascular disease in the PREDIMED (Prevention With Mediterranean Diet) Study,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 11, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
38. A. Mafune, T. Iwamoto, Y. Tsutsumi et al., “Associations among serum trimethylamine-N-oxide (TMAO) levels, kidney function and infarcted coronary artery number in patients undergoing cardiovascular surgery: a cross-sectional study,” Clinical and Experimental Nephrology, vol. 20, no. 5, pp. 731–739, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
39. V. Senthong, Z. Wang, X. S. Li et al., “Intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide and 5-year mortality risk in stable coronary artery disease: the contributory role of intestinal microbiota in a COURAGE-like patient cohort,” Journal of the American Heart Association, vol. 5, no. 6, article e002816, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
40. D. Yu, X. O. Shu, E. S. Rivera et al., “Urinary levels of trimethylamine-N-Oxide and incident coronary heart disease: a prospective investigation among urban Chinese adults,” Journal of the American Heart Association, vol. 8, no. 1, article e010606, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
41. K. A. Meyer, T. Z. Benton, B. J. Bennett et al., “Microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide and coronary artery calcium in the coronary artery risk development in young adults study (CARDIA),” Journal of the American Heart Association, vol. 5, no. 10, article e003970, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
42. D. M. Mueller, M. Allenspach, A. Othman et al., “Plasma levels of trimethylamine-N-oxide are confounded by impaired kidney function and poor metabolic control,” Atherosclerosis, vol. 243, no. 2, pp. 638–644, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
43. J. Yin, S. X. Liao, Y. He et al., “Dysbiosis of gut microbiota with reduced trimethylamine-N-oxide level in patients with large-artery atherosclerotic stroke or transient ischemic attack,” Journal of the American Heart Association, vol. 4, no. 11, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
44. K. Skagen, M. Trøseid, T. Ueland et al., “The carnitine-butyrobetaine-trimethylamine-N-oxide pathway and its association with cardiovascular mortality in patients with carotid atherosclerosis,” Atherosclerosis, vol. 247, pp. 64–69, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
45. C. L. Organ, H. Otsuka, S. Bhushan et al., “Choline diet and its gut microbe-derived metabolite, trimethylamine N-oxide, exacerbate pressure overload-induced heart failure,” Circulation Heart Failure, vol. 9, no. 1, article e002314, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
46. A. R. Fatkhullina, I. O. Peshkova, A. Dzutsev et al., “An interleukin-23-interleukin-22 axis regulates intestinal microbial homeostasis to protect from diet-induced atherosclerosis,” Immunity, vol. 49, no. 5, pp. 943–957.e9, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
47. V. E. Brunt, R. A. Gioscia-Ryan, J. J. Richey et al., “Suppression of the gut microbiome ameliorates age‐related arterial dysfunction and oxidative stress in mice,” The Journal of Physiology, vol. 597, no. 9, pp. 2361–2378, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
48. A. Lindskog Jonsson, R. Caesar, R. Akrami et al., “Impact of gut microbiota and diet on the development of atherosclerosis in Apoe^−/− Mice,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 38, no. 10, pp. 2318–2326, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
49. H. L. Collins, D. Drazul-Schrader, A. C. Sulpizio et al., “L-Carnitine intake and high trimethylamine n-oxide plasma levels correlate with low aortic lesions in ApoE^−/− transgenic mice expressing CETP,” Atherosclerosis, vol. 244, pp. 29–37, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
50. P. Aldana-Hernández, K. A. Leonard, Y. Y. Zhao, J. M. Curtis, C. J. Field, and R. L. Jacobs, “Dietary choline or trimethylamine N-oxide supplementation does not influence atherosclerosis development in LDLR^−/− and ApoE^−/− male mice,” The Journal of Nutrition, vol. 150, no. 2, pp. 249–255, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
51. J. Geng, C. Yang, B. Wang et al., “Trimethylamine N-oxide promotes atherosclerosis via CD36-dependent MAPK/JNK pathway,” Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 97, pp. 941–947, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
52. G. H. Ma, B. Pan, Y. Chen et al., “Trimethylamine N-oxide in atherogenesis: impairing endothelial self-repair capacity and enhancing monocyte adhesion,” Bioscience Reports, vol. 37, no. 2, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
53. J. Jawien, P. Nastalek, and R. Korbut, “Mouse models of experimental atherosclerosis,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 55, no. 3, pp. 503–517, 2004.View at: Google Scholar
54. M. M. Seldin, Y. Meng, H. Qi et al., “Trimethylamine N‐Oxide promotes vascular inflammation through signaling of mitogen-activated protein kinase and nuclear Factor‐κB,” Journal of the American Heart Association, vol. 5, no. 2, article e002767, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
55. T. Li, Y. Chen, C. Gua, and X. Li, “Elevated circulating trimethylamine N-oxide levels contribute to endothelial dysfunction in aged rats through vascular inflammation and oxidative stress,” Frontiers in Physiology, vol. 8, article 350, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
56. X. Sun, X. Jiao, Y. Ma et al., “Trimethylamine N-oxide induces inflammation and endothelial dysfunction in human umbilical vein endothelial cells via activating ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 481, no. 1-2, pp. 63–70, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
57. K. M. Boini, T. Hussain, P. L. Li, and S. S. Koka, “Trimethylamine-N-oxide instigates NLRP3 inflammasome activation and endothelial dysfunction,” Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 44, no. 1, pp. 152–162, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
58. M. L. Chen, X. H. Zhu, L. Ran, H. D. Lang, L. Yi, and M. T. Mi, “Trimethylamine-N-Oxide induces vascular inflammation by activating the NLRP3 inflammasome through the SIRT3-SOD2-mtROS signaling pathway,” Journal of the American Heart Association, vol. 6, no. 9, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
59. Y. Ke, D. Li, M. Zhao et al., “Gut flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide accelerates endothelial cell senescence and vascular aging through oxidative stress,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 116, pp. 88–100, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
60. W. Y. Zhao, L. Zhang, M. X. Sui, Y. H. Zhu, and L. Zeng, “Protective effects of sirtuin 3 in a murine model of sepsis-induced acute kidney injury,” Scientific Reports, vol. 6, no. 1, article 33201, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
61. Y. Chen, J. Zhang, Y. Lin et al., “Tumour suppressor SIRT3 deacetylates and activates manganese superoxide dismutase to scavenge ROS,” EMBO Reports, vol. 12, no. 6, pp. 534–541, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
62. A. Abderrazak, T. Syrovets, D. Couchie et al., “NLRP3 inflammasome: from a danger signal sensor to a regulatory node of oxidative stress and inflammatory diseases,” Redox Biology, vol. 4, pp. 296–307, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
63. A. Oeckinghaus, M. S. Hayden, and S. Ghosh, “Crosstalk in NF-κB signaling pathways,” Nature Immunology, vol. 12, no. 8, pp. 695–708, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
64. G. Yang, C. C. Lin, Y. Yang et al., “Nobiletin prevents trimethylamine oxide-induced vascular inflammation via inhibition of the NF-κB/MAPK pathways,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 67, no. 22, pp. 6169–6176, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
65. K. Fukami, S. Yamagishi, K. Sakai et al., “Oral L-carnitine supplementation increases trimethylamine-N-oxide but reduces markers of vascular injury in hemodialysis patients,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, no. 3, pp. 289–295, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
66. R. A. Olek, J. J. Samulak, A. K. Sawicka et al., “Increased trimethylamine N-oxide is not associated with oxidative stress markers in healthy aged women,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2019, Article ID 6247169, 6 pages, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
67. M. Janeiro, M. Ramírez, F. Milagro, J. Martínez, and M. Solas, “Implication of trimethylamine n-oxide (tmao) in disease: potential biomarker or new therapeutic target,” Nutrients, vol. 10, no. 10, article 1398, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
68. C. Zhang, A. Yin, H. Li et al., “Dietary modulation of gut microbiota contributes to alleviation of both genetic and simple obesity in children,” eBioMedicine, vol. 2, no. 8, pp. 968–984, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
69. F. P. J. Martin, Y. Wang, N. Sprenger et al., “Probiotic modulation of symbiotic gut microbial-host metabolic interactions in a humanized microbiome mouse model,” Molecular Systems Biology, vol. 4, no. 1, p. 157, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
70. J. F. Brugère, G. Borrel, N. Gaci, W. Tottey, P. W. O'Toole, and C. Malpuech-Brugère, “Archaebiotics: proposed therapeutic use of archaea to prevent trimethylaminuria and cardiovascular disease,” Gut Microbes, vol. 5, no. 1, pp. 5–10, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
71. B. Dridi, M. L. Fardeau, B. Ollivier, D. Raoult, and M. Drancourt, “Methanomassiliicoccus luminyensis gen. nov., sp. nov., a methanogenic archaeon isolated from human faeces,” International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, vol. 62, Part 8, pp. 1902–1907, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
72. C. Y. Kwan, P. Kirjavainen, C. Yan, and H. el-Nezami, “Probiotics and atherosclerosis–a new challenge,” Microbial Ecology in Health and Disease, vol. 23, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
73. M. Sichetti, S. de Marco, R. Pagiotti, G. Traina, and D. Pietrella, “Anti-inflammatory effect of multistrain probiotic formulation (L. rhamnosus, B. lactis, and B. longum),” Nutrition, vol. 53, pp. 95–102, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
74. A. U. Din, A. Hassan, Y. Zhu, T. Yin, H. Gregersen, and G. Wang, “Amelioration of TMAO through probiotics and its potential role in atherosclerosis,” Applied Microbiology and Biotechnology, vol. 103, no. 23-24, pp. 9217–9228, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
75. Z. Wang, A. B. Roberts, J. A. Buffa et al., “Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis,” Cell, vol. 163, no. 7, pp. 1585–1595, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
76. M. Dambrova, E. Skapare-Makarova, I. Konrade et al., “Meldonium decreases the diet-increased plasma levels of trimethylamine N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis,” Journal of Clinical Pharmacology, vol. 53, no. 10, pp. 1095–1098, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
77. J. Kuka, E. Liepinsh, M. Makrecka-Kuka et al., “Suppression of intestinal microbiota-dependent production of pro-atherogenic trimethylamine N-oxide by shifting L-carnitine microbial degradation,” Life Sciences, vol. 117, no. 2, pp. 84–92, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
78. S. Rath, B. Heidrich, D. H. Pieper, and M. Vital, “Uncovering the trimethylamine-producing bacteria of the human gut microbiota,” Microbiome, vol. 5, no. 1, p. 54, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
79. P. M. Ryan, L. E. E. London, T. C. Bjorndahl et al., “Microbiome and metabolome modifying effects of several cardiovascular disease interventions in ApoE^-/- mice,” Microbiome, vol. 5, no. 1, p. 30, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
80. D. M. Shih, Z. Wang, R. Lee et al., “Flavin containing monooxygenase 3 exerts broad effects on glucose and lipid metabolism and atherosclerosis,” Journal of Lipid Research, vol. 56, no. 1, pp. 22–37, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
81. M. Wang, F. Wang, Y. Wang, X. Ma, M. Zhao, and C. Zhao, “Metabonomics study of the therapeutic mechanism of Gynostemma pentaphyllum and atorvastatin for hyperlipidemia in rats,” PLoS One, vol. 8, no. 11, article e78731, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
82. B. Sun, X. Wang, R. Cao et al., “NMR-based metabonomics study on the effect of Gancao in the attenuation of toxicity in rats induced by Fuzi,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 193, pp. 617–626, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
83. M. L. Chen, L. Yi, Y. Zhang et al., “Resveratrol attenuates trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis by regulating TMAO synthesis and bile acid metabolism via remodeling of the gut microbiota,” MBio, vol. 7, no. 2, pp. e02210–e02215, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
84. P. Y. Chen, S. Li, Y. C. Koh et al., “Oolong tea extract and citrus peel polymethoxyflavones reduce transformation of L-Carnitine to trimethylamine-N-oxide and decrease vascular inflammation in L-Carnitine feeding mice,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 67, no. 28, pp. 7869–7879, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
85. Y. Shi, J. Hu, J. Geng et al., “Berberine treatment reduces atherosclerosis by mediating gut microbiota in ApoE^-/- mice,” Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 107, pp. 1556–1563, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
86. S. Anwar, U. Bhandari, B. P. Panda, K. Dubey, W. Khan, and S. Ahmad, “Trigonelline inhibits intestinal microbial metabolism of choline and its associated cardiovascular risk,” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 159, pp. 100–112, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
87. S. Yang, X. Li, F. Yang et al., “Gut microbiota-dependent marker TMAO in promoting cardiovascular disease: inflammation mechanism, clinical prognostic, and potential as a therapeutic target,” Frontiers in Pharmacology, vol. 10, article 1360, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
88. A. L. Jonsson and F. Bäckhed, “Role of gut microbiota in atherosclerosis,” Nature Reviews Cardiology, vol. 14, no. 2, pp. 79–87, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
89. A. Mente, K. Chalcraft, H. Ak et al., “The relationship between trimethylamine-N-oxide and prevalent cardiovascular disease in a multiethnic population living in Canada,” Canadian Journal of Cardiology, vol. 31, no. 9, pp. 1189–1194, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
90. E. Herlaar and Z. Brown, “p38 MAPK signalling cascades in inflammatory disease,” Molecular Medicine Today, vol. 5, no. 10, pp. 439–447, 1999.View at: Publisher Site | Google Scholar
91. C. Yue, X. Yang, J. Li et al., “Trimethylamine N-oxide prime NLRP3 inflammasome via inhibiting ATG16L1-induced autophagy in colonic epithelial cells,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 490, no. 2, pp. 541–551, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar

Будьте здоровы!