Кишечный микробиом при раке легких

Микробиота кишечника при раке легких: на чем мы стоим?

Резюме: Микробиота кишечника (GM) считается мощным «органом», способным влиять на большинство метаболических, пищевых, физиологических и иммунологических процессов в организме человека. На сегодняшний день выявлено пять опосредованных микробами механизмов, которые либо подтверждают, либо ингибируют онкогенез. Хотя желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути физически удалены друг от друга, они имеют общее эмбриональное происхождение и сходство по строению. Микробиота легких изучена гораздо меньше, и предполагается, что перекрестная связь между микробиомом человека и раком легких представляет собой сложную многофакторную взаимосвязь. Несколько путей, связывающих их соответствующую микробиоту, подтвердили существование оси кишечник – легкие (GLA). Что касается влияния конкретных GM на терапию рака легких, несколько исследований показали, что GM значительно влияет на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), изменяя дифференцировку регуляторных Т-клеток и, таким образом, приводя к изменениям в механизмах иммуномодуляции, что было обнаружено при непосредственной оценке метаболизма лекарств и путем оценки ответа иммунной модуляции хозяина. Кроме того, GM может повысить эффективность химиотерапевтического лечения рака легких. Механизм, лежащий в основе роли GLA в патогенезе и прогрессировании рака легких, а также его возможности для диагностики, манипуляции и лечения, требуют дальнейшего изучения.

Вступление

Основной причиной смертности от рака во всем мире является рак легких. Это связано с самой высокой смертностью среди всех типов рака [1].

Микробиота человека включает в себя все микроорганизмы, которые обитают на всех участках тела, подверженных воздействию внешней среды. К ним относятся кожа, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и дыхательные пути. Следовательно, её можно рассматривать как фактор окружающей среды, которому люди постоянно подвергаются в высоких дозах на протяжении всей своей жизни.

Таким образом, микробиота считается причинным или предотвращающим фактором множества заболеваний, включая рак. Эта теория была подтверждена строго контролируемыми экспериментами, проведенными на моделях мышей, которые были колонизированы одной или несколькими конкретными бактериями. Более того, появляются новые доказательства того, что с микробиотой можно манипулировать таким образом, чтобы лечить различные заболевания, включая рак [2].

Хотя желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути физически удалены друг от друга, они имеют одинаковое эмбриональное происхождение и имеют большое сходство по своей структуре [3].

Кроме того, многочисленные пути, вовлекающие их соответствующую микробиоту, подтверждают существование оси кишечник – легкие (GLA) [4].

В этом обзоре мы стремимся сосредоточиться на роли, которую ось кишечник – легкие играет в канцерогенезе, а также изучить, как микробиом кишечника влияет на рак легких, а также влияние микробиоты кишечника на терапевтический ответ рака легких.

Микробиом человека

Микробы находятся на каждом участке тела, контактирующего с внешней средой. Области включают кожу, желудочно-кишечный тракт, мочеполовую систему и дыхательные пути [5].

Микробиом включает в себя сообщество симбиотических (т.е. способствующих здоровью хозяина), комменсальных (нейтральных по отношению к здоровью хозяина, не имеющих ни положительных, ни отрицательных эффектов) и патогенных микроорганизмов, которые разделяют наше тело [6]. Микробиота - это термин, который включает в себя сумму всех видов, образующих микробные сообщества. Примеры включают бактерии (бактериобиота), грибы (микобиота), вирусы (виробиота), фаги, археи, протисты и гельминты [7]. Когда речь идет о конкретной среде, этому термину предшествует соответствующее местоположение. Таким примером является «микробиота легких», которая относится к дыхательным путям [8].

Термин «микробиом» также используется и относится к микробиоте. Изучение генетического материала, полученного из всей микробной ДНК, полученной непосредственно из образцов окружающей среды, таких как легкие, называется метагеномикой. Метагеном состоит из коллективного генома микробиоты и включает в себя более чем в 100 раз больше генов человеческого генома, при этом в каждом микробиоме содержится примерно в 10 раз больше генов [6]. «Метагеномика дробовика» - это термин, который можно использовать для описания процедуры случайного разрушения общей ДНК образца с последующим секвенированием следующего поколения. Таким образом, генерируются независимые от праймера и объективные данные секвенирования, которые после этого могут быть оценены с помощью различных основанных на ссылках и / или безреферентных процедур. Таким образом, метагеномика дробовика маркирует весь материал ДНК в образце и дает обширную информацию обо всех генах, функциях и организмах [5].

Эубиоз - это термин, обозначающий состояние, при котором микробиота находится в стабильном равновесии и в здоровом состоянии. В этом состоянии микробиота либо остается комменсальной, либо симбиотической со своими хозяевами. Однако стандартизировать идеальный эубиоз довольно сложно. Это связано с большим разбросом населения. У одного человека то, что можно считать оптимальным эубиозом, может отличаться у другого. В отличие от эубиоза, измененная структура микробиоты и дисбаланс кишечной бактериальной экосистемы наблюдается при различных заболеваниях и называется дисбиозом [9]. Дисбиоз может увеличить количество вредной микробиоты, которая производит вредные метаболиты и антигены. Это, в свою очередь, может привести к неадаптивным иммунным реакциям. Такие перерывы особенно актуальны для онкологии, поскольку они могут привести к злокачественным новообразованиям, принимая во внимание, что как неконтролируемый метаболизм, так и воспаление считаются признаками рака [10].

Микробиота кишечника в нормальных условиях

Микробный состав, по-видимому, остается довольно постоянным у взрослых людей в здоровых условиях [11]. В организме человека кишечник, кожа и полость рта являются областями, где микробы обнаруживаются в самых высоких концентрациях [12]. Из вышеупомянутых областей наиболее обильно колонизированным органом является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Сообщается, что в кишечнике здорового субъекта содержится около 1-1,5 кг микробов. Это соответствует примерно 10¹⁴ бактериям (в 10 раз больше, чем количество клеток организма) [13]. Примерно 1000 видов микробов колонизируют кишечник. Их микробная плотность увеличивается вдоль желудочно-кишечного тракта. В желудке и двенадцатиперстной кишке можно обнаружить 10¹-10⁴ микроба на грамм; в тощей и подвздошной кишке – 10⁴-10⁸ клеток на грамм; а в толстой кишке и кале - 10¹⁰-10¹² клеток на грамм [6].

Желудок и тонкая кишка содержат лишь небольшое количество микробов из-за присутствия соляной кислоты и оксида азота, которые обладают противомикробным действием и находятся в этих двух органах [14,15]. Толстая кишка, в отличие от вышеупомянутых структур, представляет собой лучшую среду для симбиотических микробов, так как после предыдущего переваривания / всасывания, происходящего в тонкой кишке, создаются лучшие условия для извлечения энергии и других необходимых элементов из просвета толстой кишки [16,17]. Хотя в толстой кишке можно обнаружить большее количество живых микробов, благодаря ее непроницаемому слою слизи предотвращается прямой контакт с эпителием [18].

По оценкам, в кишечнике насчитывается около тысячи видов бактерий. Они содержат примерно 2000 генов на вид, следовательно, дают примерно 2 миллиона генов. Это в 100 раз превышает число почти 20 000 человеческих генов. Это число согласуется с фактическим объемом каталогов микробных генов, которые можно найти в MetaHIT и проекте «Микробиом человека» [19].

На структуру и функцию GM на протяжении всей жизни влияет множество различных факторов, начиная с рождения (роды) и с продолжением диеты в детстве и в зрелом возрасте, а также с применением антибиотиков [20]. Анализ с использованием метагеномного секвенирования GM выявил многофакторную связь между микробиомом и рядом внешних, а также внутренних факторов. К ним относятся 60 диетических факторов, 31 внутренний фактор (например, количество клеток крови, биохимический анализ, концентрация липидов), 19 категорий лекарств, 12 заболеваний и 4 категории курения, что в сумме составляет 18,7% межиндивидуальных вариаций GM. Было обнаружено, что диета играет значительную роль в изменении GM [21]. Приблизительно 4,5% ИМТ приходится на GM [22].

Желудочно-кишечный тракт человека состоит из разнообразного сообщества бактерий, вирусов, архей, грибов и эукариев [23]. GM-бактерии принадлежат к двум типам. Это Firmicutes (64% включают грамположительные роды, например, Clostridium, Ruminococcus, Lactobacillus, Butyrivibrio, Anaerostipes, Roseburia и Faecalibacterium) и Bacteriotides (23% содержат грамотрицательные роды, например, Prevoromteonllaasides) [24]. Пищеварительный тракт также занят другими типами. Включены протеобактерии (8%, включая грамотрицательные роды, например, Helicobacter и Escherichia), актинобактерии (3%, включающие грамотрицательные роды, например, Bifidobacterium) и в меньшей степени типы Fusobacteria, Spirochaetes, Verrucomicrobia (грамотрицательные виды Akkermansia muciniphila) и Lentisphaerae [25]. Наиболее доминирующими группами архей являются метаногены (Methanobrevibacter и Methanosphaera) [26,27]. Наконец, менее 1% GM составляют грибы и археи. В кишечнике встречаются два наиболее распространенных типа грибов: Ascomycota (в которую входят роды Candida и Saccharomyces) и Basidiomycota [28,29]. В целом, толстая кишка содержит самую высокую плотность, при этом анаэробы составляют большинство бактерий, таких как Bacteroides, Porphyromonas, Bifidobacterium, Lactobacillus и Clostridium (роды, принадлежащие к наиболее многочисленным типам: Bacteroidetes, Actinobacteria и Firmicutes) [30]. Для описания сложности микробиоты используются два показателя: α- и β-разнообразие. Первый описывает численность в данной выборке (то есть количество организмов и симметрию их распределения). Второй (β-разнообразие) определяет степень абсолютного или относительного перекрытия общих таксонов между выборками [31]. Обычно широкий диапазон микробного β-разнообразия существует среди особей, которые обогащены для определенного вида, что может быть минимально очевидным для других [2].

У GM есть свои потребности в энергии. Она потребляет энергию содержимого просвета, тем самым увеличивая потребление энергии [32].

Таким образом, GM считается аналогом сильного «органа», способного воздействовать на большинство метаболических, пищевых, физиологических и иммунологических процедур всего человеческого организма [26,32]. GM включает в себя различные гены, которые участвуют в метаболизме углеводов (глюкоза, галактоза, фруктоза, арабиноза, манноза, ксилоза, крахмал и сахароза) и, следовательно, производит важные питательные вещества, которые невозможно синтезировать другим способом. Примерами являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [33], витамины (витамин K, витамин B12, фолиевая кислота), некоторые аминокислоты [34,35], нейротрансмиттеры [36] и регуляция гормонов желудочно-кишечного тракта [37,38]. Кроме того, GM производит специфические ферменты, способные провоцировать ферментацию неперевариваемых углеводов, примерно с 10-30% потребляемой энергии в виде других продуктов ферментации, т.е. SCFAs (например, ацетата, пропионата и бутирата), которые примерно в объеме 90–95% абсорбируются в толстой кишке и составляют около 6–10% потребностей человеческого тела в энергии [39]. Некоторые авторы воспринимают GM как самостоятельный виртуальный орган в силу перечисленных выше свойств [40].

Микробиом человека не остается постоянным. Он меняется с возрастом, рационом организма и состоянием его здоровья. GM взаимодействует несколькими способами, как при здоровом, так и при болезненном состоянии хозяина, и включает:

1. Модуляция воспалительной реакции в кишечнике хозяина;
2. Синтез небольших молекул и белков, которые усваиваются хозяином;
3. Изменение количества доступной энергии в рационе.

В последние годы наблюдается рост исследований микробиоты желудочно-кишечного тракта. Это стало возможным в основном благодаря важному прогрессу в филогенетических исследованиях, а также количественной оценке GM с помощью современного высокопроизводительного секвенирования. Использование рентабельных, независимых от культуры молекулярных методов на образцах фекалий впервые позволило провести точный и надежный анализ динамики отношений хозяин-GM. При полногеномном секвенировании полная ДНК в данном образце фрагментируется, секвенируется и переназначается в исходный геном [41]. Затем эти данные сравниваются с уже существующими базами данных, чтобы иметь возможность идентифицировать различные виды и гены. Преимущество этого метода заключается в том, что можно идентифицировать все разнообразные виды и все присутствующие гены. Однако этот метод требует значительного количества биоинформатического картирования и, следовательно, считается ресурсоемким [42,43]. Что касается сетей генов и молекул, Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) представляет собой свободно доступную базу знаний для систематического анализа функций генов (http://www.genome.ad.jp/kegg/, 2021 г.). Для определения функционального значения генов и геномов используются разные базы данных. Таким образом, функциональные изменения более высокого уровня прогнозируются в виде карт путей KEGG [44]. Однако фундаментальные исследования основаны в основном на моделях грызунов и клеточных культурах, и их значение для физиологии человека и клинических условий остается неизвестным, поскольку ограниченные исследования подтвердили интерпретацию данных, основанных на грызунах, в индивидуальном контексте «лицом к лицу» [45].

GM дополнительно играет важную роль в защите от патогенов. Это связано с тем, что толстая кишка представляет собой серьезную проблему для иммунной системы слизистой оболочки. Более конкретно, слизистая оболочка кишечника должна быть способна переносить комменсальную микробиоту, а также пищевые антигены и успешно устранять патогенные микроорганизмы. GM-продукты имеют решающее значение для защиты хозяина от различных заболеваний [46], а также для формирования системного иммунного гомеостаза [47]. В здоровом состоянии GM производит антимикробные соединения и, следовательно, сохраняет неповрежденный барьер, а также оказывает противовоспалительное действие, которое, в свою очередь, защищает эпителиальные клетки от патогенов [20,30]. Это действие опосредуется толл-подобными рецепторами, которые могут индуцировать синтез и доставку провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и интерлейкины 1 и 6 (IL1 и IL6) [30]. Точный механизм этого противовоспалительного действия до конца не выяснен. Было обнаружено, что несколько компонентов микробов увеличивают свое распространение и функцию, включая SCFAs (особенно бутират) и полисахарид A Bacteroides fragilis [48].

GM является одновременно производителем и потребителем витаминов: прототрофы («продуценты») - это микробы, которые способны синтезировать витамины de novo, в отличие от других микробов, которым требуется экзогенное обеспечение витаминами, называемых ауксотрофами («потребителями») [49]. Некоторые распространенные микробы (например, Bacteroides, Enterococcus, Bifidobacterium) проявляют ауксотрофное поведение, хотя они могут производить большую часть растворимых витаминов комплекса B (кобаламин, тиамин, пиридоксин, биотин, фолат, никотиновая кислота, пантотеновая кислота) и витамин K2 [50]. Однако следует отметить, что биосинтез de novo малых молекул микронутриентов требует большого расхода энергии и что бактерии предпочитают поглощать эти молекулы из окружающей среды, когда они доступны [51].

Подводя итог, можно сказать, что GM обладает способностью удовлетворять метаболические потребности человека, действуя как поставщик энергии и как поставщик определенных витаминов и микроэлементов для хозяина [49].

Микробиота легких в нормальных условиях

Важное значение для гомеостаза и болезни хозяина имеют микробиоты других участков, например легких. Микробиота легких считается краеугольным камнем физиопатологии многих респираторных заболеваний [4].

По сравнению с лучше изученной микробиотой кишечника, микробиота легких, рассматриваемая только в последние годы, представляет собой более скрытую часть всей микробиоты, связанной с человеческим хозяином [4]. Микробиота легких представляет собой значительно более низкую биомассу, чем микробиота кишечника: от 10 до 100 бактерий на 1000 клеток человека [52]. Легкие подвергаются сильному воздействию микроорганизмов из-за контакта с внешней средой [53]. В легких действительно есть специфическая микробиота, хотя согласно предыдущим знаниям они считались стерильными у здоровых людей. Преобладающие бактериальные типы в легких у здоровых людей такие же, как и в кишечнике. В основном это Firmicutes (Staphylococcus, Streptococcus и Lactobacillus) и Bacteroidetes, за которыми следуют Proteobacteria и Actinobacteria, тогда как образцы опухолей легких, как правило, содержат повышенные уровни Proteobacteria [54].

Решающая роль микробиоты легких в созревании и гомеостазе иммунитета легких была описана как серьезное воспаление в легких, которое может радикально изменить состав микробиоты легких [55].

Внутри микробиоты легких существует перекрестное взаимодействие между царствами, и оно может включать несколько путей, таких как физическое взаимодействие, молекулы, чувствительные к кворуму, производство антимикробных агентов, модуляция иммунологического ответа и обмен питательными веществами. Например, были зарегистрированы синергические взаимодействия между Candida и Streptococcus, такие как стимуляция роста Streptococcus с помощью Candida, увеличение образования биопленок или усиление патогенности Candida с помощью Streptococcus [56]. Однако модуляция микробиоты легких не ограничивается локальными перекрестными помехами между царствами, а также зависит от перекрестных помех между отделами кишечника и легких [4].

Ось Кишечник–Легкие (GLA)

Хотя желудочно-кишечный и дыхательный тракты физически удалены друг от друга, они имеют одинаковое эмбриональное происхождение и представляют собой очень похожую структуру, что подразумевает, что эти два тракта могут взаимодействовать мультимодальным образом. Таким образом, была установлена новая и четкая перекрестная связь между дыхательным и желудочно–кишечным трактами, известная как ось кишечник-легкие (GLA). Среди существующих различных межорганных связей GLA остается менее изученной, чем ось кишечник–мозг. Сообщалось, что это перекрестное воздействие органов GLA опосредуется микробными и иммунными функциями для достижения этой двусторонней регуляции.

Помимо вдыхания содержимого желудочно-пищеводного тракта и глотания мокроты, что может частично объяснить эту межорганную связь, GLA также включает косвенные коммуникации: микробы кишечника и легких демонстрируют сходные характеристики колонизации на ранних стадиях жизни, а кишечник и легкие имеют сильную систему защиты слизистой оболочки от микробов [3]. Сообщается, что короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые являются основными продуктами метаболизма GM из пищевых волокон (особенно в случае диеты с высоким содержанием клетчатки), действуют в легких как сигнальные молекулы на резидентные антигенпрезентирующие клетки, чтобы ослабить воспалительные и аллергические реакции [57].

Микробиота кишечника и легких связана друг с другом сложным диалогом между двумя системами через лимфатическую и кровеносную системы. Например, легочная флора может влиять на кишечную флору через циркуляцию крови [58], в то время как кишечная микробиота вызывает многочисленные респираторные заболевания, такие как ХОБЛ, муковисцидоз, респираторная инфекция и астма [59]. В последнее время было показано, что внутренние лимфоидные клетки, участвующие в восстановлении тканей, рекрутируются из кишечника в легкие в ответ на воспалительные сигналы, спровоцированные IL-25 [60].

Таким образом, иммунное взаимодействие GLA представляет собой двунаправленный двусторонний процесс, возникающий в результате многогранных взаимодействий между различными микробными компонентами микробиоты кишечника и легких, а также местных и дистальных иммунных эффектов. Изменения в этой оси могут привести к вредным последствиям, таким как развитие рака, колонизация патогенами, повреждение тканей и повышенная восприимчивость к инфекциям [3].

Микробиота кишечника при раке

Ассоциация патогенных микробов с раком

Обычное наблюдение во многих исследованиях заключается в том, что случаи рака связаны с дисбактериозом, который проявляется в заметном уменьшении как микробного разнообразия, так и стабильности сообщества. Взаимосвязь между микробным дисбиозом и человеком-хозяином оказывается значительно более сложной, чем предполагалось изначально. Возможно, лучший пример - инфекция Helicobacter pylori, когда индуцированный гастрит тесно связан с аденокарциномой желудка; с другой стороны, H. pylori проявляет защитную роль против пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, возможно, влияя на рН желудка и улучшая кислотный рефлюкс [61,62].

Таким образом, не у всех субъектов, инфицированных онкогенными микробами, развивается рак. Распространенность и тяжесть рака во многом зависят от генетической гетерогенности как микробиоты, так и хозяина, в сочетании с другими преобладающими параметрами окружающей среды. Например, только штаммы H. pylori, несущие фактор вирулентности cagA, способны эффективно вызывать гастрит и рак желудка. Кроме того, еще одним важным фактором, определяющим, разовьется ли у пораженного человека рак, является генетика хозяина, которая может влиять на иммунный ответ. Кроме того, важную роль также играют факторы диеты и образа жизни, такие как алкоголь, употребление табака, хроническое воспаление и т.д. [2].

Однако следует отметить, что исследования метагеномного секвенирования имеют ряд ограничений, поскольку они не могут установить, является ли конкретное изменение микробиоты причиной или результатом рака. Кроме того, современные методы, основанные на 16S рРНК, не позволяют различать комменсальные и патогенные штаммы. Тем не менее, в настоящее время полногеномное секвенирование в сочетании с быстро развивающимися методами биоинформатики способно устранить это ограничение [63].

Очень мало продольных исследований посвящено изменениям микробиоты на разных стадиях онкогенеза [2]. Более того, во многих исследованиях анализировался только фекальный микробиом, который отличается от микробиома слизистых оболочек и, следовательно, с меньшей вероятностью связан с заболеванием [64].

Наконец, важно понимать, что микробиота может оказывать онкогенное действие или, напротив, действовать как супрессор опухоли. Таким образом, был предложен ряд микробно-опосредованных механизмов, которые либо усиливают, либо препятствуют онкогенезу. Например, чтобы выявить значение микробиоты в содействии канцерогенезу, штаммы патогенности Escherichia coli pks (поликетид-синтазы) человека, либо pks+, либо Δpks E. coli (содержащие и не содержащие pks соответственно), были обработаны проканцерогенным азоксиметаном (AOM) для индуцирования колоректальных опухолей. Хотя оба штамма Escherichia coli стимулировали воспаление в аналогичной степени, все опухоли в группе pks+ стали злокачественными, в то время как все опухоли в группе Δpks оставались доброкачественными [65]. Напротив, например, бактерии, продуцирующие бутират, подавляют опухоли in vivo [66] (прим. ред. -  Escherichia coli может содержать геномные островки pks, которые кодируют поликетидно-пептидный генотоксин, известный как колибактин. Штаммы E. coli, несущие островки pks, вызывают генетическую нестабильность. pks-островки были в значительной степени связаны с бактериемией).

Было выявлено пять микробно-опосредованных механизмов, которые либо способствуют, либо ингибируют онкогенез.

Воспаление и нарушения иммунной системы

Важно помнить, что воспаление может иметь два противоречивых эффекта в отношении опухолей: в то время как хроническое широко распространенное воспаление, как правило, способствует развитию опухоли, локальное воспаление, ограниченное микросредой опухоли, может подавить опухоль. Доклинические исследования на мышах выявили сильную связь между воспалением и колоректальным раком (CRC), опосредованным GM. Возможный механизм заключается в том, что диета без клетчатки приводит к увеличению количества двух бактерий, разлагающих слизь (Akkermansia muciniphilia и Bacteroides caccae). В свою очередь, разложение слизи приводит к повышенной восприимчивости к патогену слизистой оболочки, Citrobacter rodentium, который вызывает колит, хорошо известный фактор риска CRC. С другой стороны, исследователи наблюдали уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, которые способствуют барьерной функции, укрепляя плотные контакты между эпителиальными клетками. Наконец, сообщалось, что ряд других полезных микробов, используемых в качестве пробиотиков, включая Lactobacillus и Bifidobacterium, улучшают барьерную функцию и уменьшают проницаемость [67].

Диета и метаболиты микробиоты

Некоторые пищевые компоненты, попадая в кишечник, метаболизируются бактериями, производя предполагаемые онкометаболиты и / или метаболиты, подавляющие опухоль [68]. Например, было показано, что высокое потребление белков с пищей может привести к повышению уровня белка в толстой кишке, где многие типы бактерий, включая некоторые Firmicutes и Bacteroides sp., могут ферментировать аминокислоты в N-нитрозосоединения, которые, в свою очередь, вызывают алкилирование и мутации ДНК хозяина [69].

Бутират, бактериальный продукт ферментации пищевых волокон, оказывает подавляющее действие на опухоли с помощью различных механизмов. Как ингибитор гистондеацетилазы, он эпигенетически контролирует экспрессию генов, участвующих в пролиферации клеток и апоптозе [66]. Кроме того, он также является лигандом для множества рецепторов толстой кишки (GPR109A), которые также участвуют в подавлении опухоли [70]. Кроме того, бутират играет роль в поддержании и функционировании эпителиального барьера, функции, которая важна для предотвращения воспаления.

Наконец, следует подчеркнуть, что диета определяет, будет ли микробиота производить метаболиты, которые могут усугубить или улучшить прогрессирование опухоли. Таким образом, бактерия Clostridium scindens продуцирует вторичные желчные кислоты в качестве реакции на пищевые жиры, но, будучи также членом кластера XIVa Clostridium, она генерирует продукцию бутирата в ответ на клетчатку [2].

Клеточные сигнальные пути

Было описано несколько сигнальных путей при различных типах рака. Например, ген-супрессор опухоли APC мутирует в колоректальный рак (CRC) чаще, чем любой другой ген [71]. Энтеротоксигенный Bacteroides fragilis (ETBF), условно-патогенный микроорганизм, связанный с плохим прогнозом CRC, конститутивно активирует STAT3 посредством фосфорилирования и ядерной транслокации в колоректальных опухолях [72]. Некоторые штаммы Salmonella typhi секретируют AvrA для активации β-катенина и связаны с гепатобилиарным раком [73].

Клеточные сигнальные пути также могут изменять различные факторы вирулентности бактерий. Таким образом, H. Pylori CagA, являющийся важным фактором вирулентности, широко фосфорилируется клеточными киназами Src и Abl. Нефосфорилированный и фосфорилированный CagA по-разному взаимодействует с широким набором клеточных сигнальных белков, многие из которых участвуют в регуляции путей клеточной пролиферации [74].

Повреждение ДНК

Хорошо известно, что повреждение ДНК является основным фактором, вызывающим канцерогенез. Механизмы действия, с помощью которых генотоксины непосредственно оказывают свое повреждающее действие на ДНК клетки-хозяина, включают либо образование аддуктов, либо инициирование двухцепочечных разрывов в ДНК, которые, если они не разрешаются нормальными процессами репарации ДНК, могут приводить к мутациям, вставкам, делециям или хромосомным инверсиям и транслокации. Цитолетальный токсин (CDT), продуцируемый некоторыми протеобактериями, также вызывает подобное повреждение ДНК [75]. Метаболиты, производимые из GM, также могут оказывать косвенное генотоксическое действие, производя свободные радикалы и влияя на активные формы кислорода (АФК). Кроме того, было показано, что желчные кислоты одновременно индуцируют АФК, а также активные формы азота (АФА), которые затем могут повредить ДНК клетки-хозяина [76].

Удаленные сайты

GM, метаболиты и иммунные клетки, которые находятся в кишечнике, могут ускользать из него через кровообращение и, таким образом, влиять на онкогенез в отдаленных частях тела. Прежде чем попасть в системный кровоток, они попадают через энтерогепатический кровоток и воротную вену печени, достигая печени. Таким образом, печень играет роль привратника для идентификации потенциально вредных эндобиотических и ксенобиотических соединений и, таким образом, играет важную роль в нормальной физиологии организма, а также в кишечных и внекишечных заболеваниях.

Другие производные GM побочные продукты, связанные с профилактикой рака, такие как эквол, были обнаружены в ряде тканей (например, груди), а также в нескольких биологических жидкостях, таких как кровь, моча и простатическая жидкость [77]. Кроме того, поскольку было обнаружено, что GM участвует в метаболизме эндогенных эстрогенов, он, таким образом, связан с раком груди [78]. Кроме того, было показано, что реакция кишечника на воспаление влияет на прогрессирование рака груди [79].

Наконец, необходимо подчеркнуть синергетическое действие, которое каждый из вышеперечисленных механизмов проявляет с другими. Например, хроническое воспаление мышей с нокаутом IL-10, по-видимому, увеличивает pks-онкогенез. Такие механизмы комбинированного действия могут способствовать онкогенезу после инициирующего события, которого в противном случае может быть недостаточно для изолированного управления трансформацией.

Микробиота кишечника при раке легких

Рак легкого (LC) двух типов, а именно мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), является одним из самых смертоносных злокачественных новообразований в мире [80]. Поскольку NSCLC представляет собой большинство случаев LC, знание механизмов, посредством которых микробиом может влиять на его прогрессирование, имеет жизненно важное значение для улучшения выживаемости пациентов и реакции на лечение. По сравнению с желудочно-кишечным трактом, микробиота легких изучена плохо, и предполагается, что перекрестная связь между микробиомом человека и раком легких представляет собой сложную многофакторную взаимосвязь [81].

Обычно пациенты с LC инфицированы Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria [82], включая такие роды, как Granulicitella, Streptococcus, Veillonella и Mycoplasma [83]. Сообщалось, что грамотрицательные бактерии, такие как Haemophilus influenzae, Enterobacter spp. и Escherichia coli, также имеют тенденцию населять LC [84]. Что касается микробиоты кишечника, стоит отметить, что у пациентов с LC была обнаружена более низкая концентрация Firmicutes и Proteobacteria в сочетании с относительно более высокими уровнями Bacteroidetes и Fusobacteria по сравнению со здоровыми людьми [85]. Похоже, что эти типы постоянно обнаруживаются независимо от микробных изменений при раке. Сводка опубликованных статей об изменениях микробиоты у больных раком легких представлена ​​в таблице 1.

Таблица 1. Взаимосвязь между микробиотой и раком легких.

LC: Рак легких, BAL: Бронхоальвеолярный лаваж, BWF: Жидкость для промывания бронхов, N/A: Недоступно.

Хроническая инфекция легких может быть первоначальной причиной рака, когда дисбиоз микробиоты приводит к более гипоксической среде, способствующей развитию опухолей [54]. Кроме того, при LC наблюдается усиление анаэробного дыхания из-за избирательных анаэробных свойств бактерий, которые преимущественно колонизируют опухоли. По мере прогрессирования LC количество этих бактерий увеличивается, что еще больше усиливает гипоксическую и провоспалительную среду опухоли [54]. Кроме того, помимо поражения опухолью, влияние терапии рака на патогенный микробиом также увеличивается [96].

Ось кишечник – легкие (GLA) считается двунаправленной связью, которая соединяет микробиом желудочно-кишечного тракта с микробиомом легких, при этом изменения в одной ткани влияют на другую, и ключевым регулятором является перемещение микробиоты кишечника и ее продуктов через эпителиальный барьер, а затем в кровоток. [59]. Кроме того, транслокация стимулирует ответ толл-подобных рецепторов (TLRs) и последующую экспансию Т-клеток в отдаленных тканях [97]. Транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта может усиливать опухолеспецифические реакции через TLRs или посредством индукции реакций памяти, как это наблюдается для отношений между Enterococcus hirae и мелкоклеточным раком легкого (SCLC) [98].

Микробиота кишечника в терапии рака легких

Микробиота кишечника в лечении рака

Несколько доклинических и клинических исследований на людях показали, что GM может изменять реакцию хозяина на множество противоопухолевых режимов, главным образом посредством иммуномодуляции. По-видимому, дисбиоз является не только следствием, но часто и причиной наблюдаемых различий в ответах на терапию.

Химиотерапия

Устранение микробиоты путем введения антибиотиков широкого спектра действия существенно изменяет экспрессию генов хозяина: гены, способствующие метаболизму и прогрессированию рака, становятся более активными с одновременным снижением активности воспалительных, фагоцитарных и антигенпрезентирующих путей. Тем не менее, применение антибиотиков широкого спектра действия может уничтожить большое количество комменсалов желудочно-кишечного тракта и, таким образом, предоставить возможности для процветания таких патогенов, как Clostridium difficile. Кроме того, лечение антибиотиками уменьшает набор иммунных клеток, которые имеют важное значение для промежуточной регрессии опухоли за счет соответствующего снижения их провоспалительного действия [2].

Очевидно, что химиотерапия изменяет состав микробиоты пациентов, хотя влияние этого изменения на прогноз остается неясным [99]. Кроме того, и что более важно, специфический микробный состав может влиять на реакцию различных обычных химиотерапевтических агентов, как было показано в исследованиях, проведенных на моделях мышей [45].

Например, циклофосфамид (CP), широко используемый химиотерапевтический агент, уменьшает высоту ворсинок в тонком кишечнике и разрушает кишечный барьер, таким образом перемещая комменсалы к вторичным лимфоидным органам, и в то же время вызывает накопление воспалительных процессов в клетке. Более того, было показано, что антибиотики, которые избирательно воздействуют на грамположительные бактерии, по сравнению с терапией грамотрицательными антибиотиками, значительно снижают эффективность CP. Таким образом, было обнаружено, что специфические грамположительные бактерии (Lactobacillus johnsonii, L. murinus, Enterococcus hirae и сегментированные нитчатые бактерии) необходимы для обеспечения противоопухолевого действия CP [100].

Оксалиплатин вызывает свое опухолевое замедляющее действие посредством микробиотозависимого пути, поскольку его эффективность зависит от внутриопухолевой продукции активных форм кислорода (АФК), которые, в свою очередь, снижаются с уменьшением внутриопухолевого повреждения ДНК [101]. Это говорит о том, что опосредованные микробиотой иммуномодулирующие эффекты в ответ на химиотерапевтические соединения стирают различие между химиотерапией и иммунотерапией.

Также сообщалось, что распространенность, тяжесть и лечение рака могут изменяться в зависимости от количества присутствующих или отсутствующих конкретных бактерий. Например, пациенты, проходящие иммунотерапию, могут получить пользу от видов B. intestinihominis или E. hirae для повышения эффективности [102], в то время как пациенты, получающие иринотекан, могут получить пользу от лекарств, нацеленных на бактериальную β-глюкуронидазу [103].

Интересно, что у пациентов с распространенным раком легких и яичников с повышенными уровнями E. hirae и B. intestinihominis предсказывалось, что специфические реакции памяти Th1-клеток увеличивают выживаемость без прогрессирования заболевания. Следуя этим данным, было предложено добавить определенные виды Enterococcus и Barnesiella в оптимизированный коктейль микробиоты, одновременно вводимый с CP, а также с другими алкилирующими агентами. В будущем эти бактерии или их специфические иммуномодулирующие продукты / метаболиты могут быть включены в качестве адъювантов для повышения эффективности существующих химиотерапевтических средств [45].

Иммунотерапия

Было показано, что комменсальные микроорганизмы необходимы для созревания, функционирования и адаптации иммунной системы. Кроме того, тесное и постоянное взаимодействие иммунных клеток с микроорганизмами позволяет исследовать разницу между комменсальными и патогенными бактериями [2]. Многочисленные исследования уже показали, что GM регулирует способность иммунотерапии стимулировать противоопухолевый иммунный ответ [45].

Моноклональные антитела против CTLA-4 (ипилимумаб), PD-1 (ниволумаб) и PD-L1 (пембролизумаб) являются ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), которые вызывают индивидуальный иммунный ответ пациента против опухоли. Было показано, что эти моноклональные антитела высокоэффективны для лечения различных типов рака (меланомы, лимфома Ходжкина, рака легких, почек, мочевого пузыря и т.д.).

Похоже, что эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек зависит от GM пациента, который, в свою очередь, тесно взаимодействует с иммунной системой пациента. Таким образом, это взаимодействие между GM и ICI может объяснить сообщаемые индивидуальные различия в ответах пациентов на ICI [104].

Введение ICI обычно вызывает желудочно-кишечные и печеночные осложнения, такие как гепатит, диарея и энтероколит, в результате сложного механизма обмена между генетикой хозяина, иммунными реакциями, окружающей средой и микробиотой [105].

Мишени микробных препаратов в онкологии

Мишени микробных лекарственных средств могут обладать способностью усиливать побочные эффекты многих химиотерапевтических схем. Некоторые побочные эффекты, например, вызванные иринотеканом (камптотецином), могут быть настолько серьезными, что необходимо ограничить дозу или продолжительность терапии [45]. Иринотекан метаболизируется до активного химиотерапевтического агента (SN38) и блокирует репликацию ДНК быстро делящимися клетками и поэтому используется для лечения рака прямой кишки и поджелудочной железы. Микробиота провоцирует повышение уровня SN38 в кишечнике, что может вызвать тяжелую диарею. Кроме того, было показано, что стерильные мыши демонстрируют меньшее повреждение желудочно-кишечного тракта и, следовательно, переносят более высокие дозы иринотекана по сравнению с обычными мышами с интактной микробиотой [106].

Кроме того, некоторые химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин, обладают действием, аналогичным действию препаратов иринотекана, и поэтому могут вызывать побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях [107]. Таким образом, предполагается, что воздействие на микробиоту может снизить токсичность многих химиотерапевтических агентов.

Микробиота кишечника при лечении рака легких

Различные эффекты кишечной микробиоты на терапию рака при NSCLC представлены в таблице 2.

Таблица 2. Потенцирующее или ингибирующее воздействие микробиоты на терапию рака при NSCLC

Характеристики GM у больных раком легких широко варьируются, что позволяет предположить, что микробиота кишечника может влиять на прогноз и терапию рака легких [3].

Влияние специфического GM на терапию рака было обнаружено путем непосредственной оценки метаболизма лекарственных средств и оценки реакции иммунной модуляции хозяина [111]. Было показано, что GM значительно влияет на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), изменяя дифференцировку регуляторных Т-клеток и, таким образом, приводя к изменениям в механизмах иммуномодуляции [112]. Те же авторы обнаружили, что Akkermansia muciniphila положительно реагирует на лечение ICI. Добавление Akkermansia muciniphila усиливало реакцию на ICI, тогда как аномальный состав GM связан с устойчивостью к лечению ICI [112]. GM у больных раком легких, реагирующих на лечение ICIs, значительно отличается по сравнению с таковым у пациентов, которые не реагируют на иммунотерапию. Кроме того, было обнаружено, что значительно более высокий ответ на терапию анти-PD1 у больных раком легких положительно коррелировал с обилием видов Akkermansia muciniphila [3].

Недавняя работа показала, что разнообразие кишечной микробиоты фекальных (Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria) бактерий увеличивает ответ на иммунотерапию против PD-1 [93]. Кроме того, предыдущее исследование показало, что у пациентов с NSCLC, ответивших на ниволумаб, состав GM был относительно стабильным и было отмечено более высокое разнообразие. Более того, увеличенная выживаемость без прогрессирования (PFS) была показана у пациентов с высоким разнообразием микробиома по сравнению с пациентами с низким разнообразием [113].

Ретроспективное оценочное исследование 118 пациентов, страдающих распространенным NSCLC и получавших блокаду иммунных контрольных точек, показало, что добавление дополнительной терапии Clostridium butyricum (CBT) до и / или после терапии блокадой иммунных контрольных точек привело к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости пациентов [114].

Помимо наблюдаемого улучшения ответа на терапию ICI, GM также влияет на эффективность химиотерапевтического лечения рака легких. Например, было показано, что пероральный прием Lactobacillus acidophilus во время лечения цисплатином на моделях рака легких на мышах увеличивал противоопухолевую эффективность цисплатина, уменьшал размер опухоли и улучшал выживаемость. Эти данные свидетельствуют о том, что совместное введение пробиотиков улучшает антиростовые и проапоптотические эффекты цисплатина [115]. Кроме того, пациенты с терминальной стадией рака легких, проходящие химио-иммунотерапию, которые дополнительно получали Enterococcus hirae и Barnesiella intestinihominis, показали более длительную PFS [102]. Следовательно, увеличение выживаемости этих пациентов может быть связано с улучшением иммуномодулирующего эффекта.

Кроме того, исследования показали, что высокое потребление йогурта полезно, поскольку было показано, что он приводит к значительному снижению риска рака легких на 30%, а это означает, что пребиотики и пробиотики могут иметь защитный эффект при канцерогенезе легких [116].

Наконец, было показано, что изменение разнообразия кишечника потенциально может быть использовано в качестве индикативного биомаркера для диагностики и лечения рака легких [117]. Однако роль GM в развитии и прогрессировании рака легких требует дальнейшего изучения. Кроме того, следует дополнительно изучить и оценить потенциальные действия микробиома в эффективном модулировании противоопухолевого лечения.

6. Выводы

Ось кишечник – легкие (GLA) недавно возникла как интенсивный двусторонний диалог между легкими и кишечником, в котором оба участвуют в двунаправленном процессе, с микробным и иммунным взаимодействиями. Каждый орган и каждое отделение царства играют важную роль в этом двустороннем диалоге и, таким образом, влияют на здоровье хозяина. Механизм, лежащий в основе роли GLA в патогенезе и прогрессировании рака легких, а также ее способность к диагностике, манипуляции и лечению рака легких, требует дальнейшего изучения.

Для этого необходимо провести рандомизированные контролируемые клинические испытания с использованием улучшенных методологий, чтобы определить клиническую ценность взаимосвязи микробиоты и рака и осветить механизмы, влияющие на микробиом на рак легких, чтобы открыть новые диагностические и терапевтические подходы. Существует также возможность использования микробов легких и кишечника в качестве биомаркеров для оценки прогрессирования и эффективности лечения рака легких, а также для открытия альтернативных методов профилактики рака. Также можно ожидать, что «разработка пробиотиков» и другие методы, способные регулировать и контролировать флору, могут улучшить положительное лечебное действие, а также улучшить прогноз пациентов с раком легких.

Дополнительная информация:

• Ось Кишечник-Легкие
• Роль кишечного микробиома при астме
• Роль микробиоты кишечника и легких в восприимчивости к туберкулезу
• Кишечная Микробиологическая Метаболомика Бронхиальной Астмы
• Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики
• Ацетат (метаболит кишечных бактерий) восстанавливает убивающую активность альвеолярных макрофагов
• Потребление пищевых волокон с пробиотическим йогуртом снижает риск рака легких
• Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей
• Иммунорегуляторная роль пробиотических микроорганизмов при легочных заболеваниях
• Грипп и борьба с пневмококовой инфекцией с помощью микробиоты
• Микробиом и COVID-19
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции

Литература

1. Wu, Z.; Tian, Y.; Yu, Q.; Li, H.; Tian, Z.; Jiang, H.; Tian, D.; Yang, X. The Expression and Correlation between Chemokine CCL7 and ABCE1 in Non-small Cell Lung Cancer. Exp. Ther. Med. 2018, 16, 3004–3010, doi:10.3892/etm.2018.6568.
2. Bhatt, A.P.; Redinbo, M.R.; Bultman, S.J. The Role of the Microbiome in Cancer Development and Therapy. CA A Cancer J. Clin. 2017, 67, 326–344, doi:10.3322/caac.21398.
3. Zhao, Y.; Liu, Y.; Li, S.; Peng, Z.; Liu, X.; Chen, J.; Zheng, X. Role of Lung and Gut Microbiota on Lung Cancer Pathogenesis. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2021, 147, 2177–2186, doi:10.1007/s00432-021-03644-0.
4. Enaud, R.; Prevel, R.; Ciarlo, E.; Beaufils, F.; Wieërs, G.; Guery, B.; Delhaes, L. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 9, doi:10.3389/fcimb.2020.00009.
5. Chen, E.B.; Cason, C.; Gilbert, J.A.; Ho, K.J. Current State of Knowledge on Implications of Gut Microbiome for Surgical Conditions. J. Gastrointest. Surg. 2018, 22, 1112–1123, doi:10.1007/s11605-018-3755-4.
6. Thomas, S.; Izard, J.; Walsh, E.; Batich, K.; Chongsathidkiet, P.; Clarke, G.; Sela, D.A.; Muller, A.J.; Mullin, J.M.; Albert, K.; et al. The Host Microbiome Regulates and Maintains Human Health: A Primer and Perspective for Non-Microbiologists. Cancer Res. 2017, 77, 1783–1812, doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2929.
7. Cho, I.; Blaser, M.J. The Human Microbiome: At the Interface of Health and Disease. Nat. Rev. Genet. 2012, 13, 260–270, doi:10.1038/nrg3182.
8. Knight, R.; Callewaert, C.; Marotz, C.; Hyde, E.R.; Debelius, J.W.; McDonald, D.; Sogin, M.L. The Microbiome and Human Biology. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 2017, 18, 65–86, doi:10.1146/annurev-genom-083115-022438.
9. Aron-Wisnewsky, J.; Doré, J.; Clement, K. The Importance of the Gut Microbiota after Bariatric Surgery. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 590–598, doi:10.1038/nrgastro.2012.161.
10. Hanahan, D.; Weinberg, R.A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011, 144, 646–674, doi:10.1016/j.cell.2011.02.013.
11. Li, S.S.; Zhu, A.; Benes, V.; Costea, P.I.; Hercog, R.; Hildebrand, F.; Huerta-Cepas, J.; Nieuwdorp, M.; Salojärvi, J.; Voigt, A.Y.; et al. Durable Coexistence of Donor and Recipient Strains after Fecal Microbiota Transplantation. Science 2016, 352, 586–589, doi:10.1126/sci- ence.aad8852.
12. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016, 164, 337–340, doi:10.1016/j.cell.2016.01.013.
13. Fändriks, L. Roles of the Gut in the Metabolic Syndrome: An Overview. J. Intern. Med. 2017, 281, 319–336, doi:10.1111/joim.12584.
14. Lundberg, J.O.; Weitzberg, E. Biology of Nitrogen Oxides in the Gastrointestinal Tract. Gut 2013, 62, 616–629, doi:10.1136/gutjnl-2011- 301649.
15. Nardone, G.; Compare, D. The Human Gastric Microbiota: Is It Time to Rethink the Pathogenesis of Stomach Diseases? United Eur. Gastroenterol. J. 2015, 3, 255–260, doi:10.1177/2050640614566846.
16. Mowat, A.M.; Agace, W.W. Regional Specialization within the Intestinal Immune System. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 667–685, doi:10.1038/nri3738.
17. Woting, A.; Blaut, M. The Intestinal Microbiota in Metabolic Disease. Nutrients 2016, 8, 202, doi:10.3390/nu8040202.
18. Johansson, M.E.V.; Phillipson, M.; Petersson, J.; Velcich, A.; Holm, L.; Hansson, G.C. The Inner of the Two Muc2 Mucin-Dependent Mucus Layers in Colon Is Devoid of Bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 15064–15069, doi:10.1073/pnas.0803124105.
19. Gilbert, J.A.; Blaser, M.J.; Caporaso, J.G.; Jansson, J.K.; Lynch, S.V.; Knight, R. Current Understanding of the Human Microbiome. Nat. Med. 2018, 24, 392–400, doi:10.1038/nm.4517.
20. Compare, D.; Rocco, A.; Sanduzzi Zamparelli, M.; Nardone, G. The Gut Bacteria-Driven Obesity Development. Dig. Dis. 2016, 34, 221– 229, doi:10.1159/000443356.
21. Zhernakova, A.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Schirmer, M.; Vatanen, T.; Mujagic, Z.; Vila, A.V.; Falony, G.; Vieira- Silva, S.; et al. Population-Based Metagenomics Analysis Reveals Markers for Gut Microbiome Composition and Diversity. Science 2016, 352, 565–569, doi:10.1126/science.aad3369.
22. Mohajeri, M.H.; Brummer, R.J.M.; Rastall, R.A.; Weersma, R.K.; Harmsen, H.J.M.; Faas, M.; Eggersdorfer, M. The Role of the Microbi- ome for Human Health: From Basic Science to Clinical Applications. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 1–14, doi:10.1007/s00394-018-1703-4.
23. Ejtahed, H.-S.; Angoorani, P.; Hasani-Ranjbar, S.; Siadat, S.-D.; Ghasemi, N.; Larijani, B.; Soroush, A.-R. Adaptation of Human Gut Microbiota to Bariatric Surgeries in Morbidly Obese Patients: A Systematic Review. Microbial. Pathog. 2018, 116, 13–21, doi:10.1016/j.micpath.2017.12.074.
24. Mariat, D.; Firmesse, O.; Levenez, F.; Guimarăes, V.; Sokol, H.; Doré, J.; Corthier, G.; Furet, J.-P. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio of the Human Microbiota Changes with Age. BMC Microbiol. 2009, 9, 123, doi:10.1186/1471-2180-9-123.
25. Zoetendal, E.G.; Rajilic-Stojanovic, M.; de Vos, W.M. High-Throughput Diversity and Functionality Analysis of the Gastrointestinal Tract Microbiota. Gut 2008, 57, 1605–1615, doi:10.1136/gut.2007.133603.
26. Gill, S.R.; Pop, M.; DeBoy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.J.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.A.; Fraser-Liggett, C.M.; Nelson, K.E. Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome. Science 2006, 312, 1355–1359, doi:10.1126/science.1124234.
27. Mihajlovski, A.; Alric, M.; Brugère, J.-F. A Putative New Order of Methanogenic Archaea Inhabiting the Human Gut, as Revealed by Molecular Analyses of the McrA Gene. Res. Microbiol. 2008, 159, 516–521, doi:10.1016/j.resmic.2008.06.007.
28. Scanlan, P.D.; Marchesi, J.R. Micro-Eukaryotic Diversity of the Human Distal Gut Microbiota: Qualitative Assessment Using Culture- Dependent and -Independent Analysis of Faeces. ISME J. 2008, 2, 1183–1193, doi:10.1038/ismej.2008.76.
29. Ott, S.J.; Kühbacher, T.; Musfeldt, M.; Rosenstiel, P.; Hellmig, S.; Rehman, A.; Drews, O.; Weichert, W.; Timmis, K.N.; Schreiber, S. Fungi and Inflammatory Bowel Diseases: Alterations of Composition and Diversity. Scand. J. Gastroenterol. 2008, 43, 831–841, doi:10.1080/00365520801935434.
30. Villanueva-Millán, M.J.; Pérez-Matute, P.; Oteo, J.A. Gut Microbiota: A Key Player in Health and Disease. A Review Focused on Obe- sity. J. Physiol. Biochem. 2015, 71, 509–525, doi:10.1007/s13105-015-0390-3.
31. Morgan, X.C.; Huttenhower, C. Chapter 12: Human Microbiome Analysis. PLoS Comput. Biol. 2012, 8, e1002808, doi:10.1371/jour- nal.pcbi.1002808.
32. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional Interactions between the Gut Microbiota and Host Metabolism. Nature 2012, 489, 242–249, doi:10.1038/nature11552.
33. Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S. Bacteria, Colonic Fermentation, and Gastrointestinal Health. J. AOAC Int. 2012, 95, 50–60, doi:10.5740/jaoacint.SGE_Macfarlane.
34. Gerritsen, J.; Smidt, H.; Rijkers, G.T.; de Vos, W.M. Intestinal Microbiota in Human Health and Disease: The Impact of Probiotics. Genes Nutr. 2011, 6, 209–240, doi:10.1007/s12263-011-0229-7.
35. Hamer, H.M.; Jonkers, D.M.A.E.; Bast, A.; Vanhoutvin, S.A.L.W.; Fischer, M.A.J.G.; Kodde, A.; Troost, F.J.; Venema, K.; Brummer, R.-J.M. Butyrate Modulates Oxidative Stress in the Colonic Mucosa of Healthy Humans. Clin. Nutr. 2009, 28, 88–93, doi:10.1016/j.clnu.2008.11.002.
36. Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Mind-Altering Microorganisms: The Impact of the Gut Microbiota on Brain and Behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 701–712, doi:10.1038/nrn3346.
37. Dockray, G.J. Gastrointestinal Hormones and the Dialogue between Gut and Brain: Gut-Brain Signalling. J. Physiol 2014, 592, 2927– 2941, doi:10.1113/jphysiol.2014.270850.
38. Holzer, P.; Reichmann, F.; Farzi, A. Neuropeptide Y, Peptide YY and Pancreatic Polypeptide in the Gut–Brain Axis. Neuropeptides 2012, 46, 261–274, doi:10.1016/j.npep.2012.08.005.
39. Young, V.B. The Role of the Microbiome in Human Health and Disease: An Introduction for Clinicians. BMJ 2017, 356, j831, doi:10.1136/bmj.j831.
40. Al-Najim, W.; Docherty, N.G.; le Roux, C.W. Food Intake and Eating Behavior After Bariatric Surgery. Physiological Reviews 2018, 98, 1113–1141, doi:10.1152/physrev.00021.2017.
41. Sweeney, T.E.; Morton, J.M. The Human Gut Microbiome: A Review of the Effect of Obesity and Surgically Induced Weight Loss. JAMA Surg. 2013, 148, 563, doi:10.1001/jamasurg.2013.5.
42. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A Human Gut Microbial Gene Catalogue Established by Metagenomic Sequencing. Nature 2010, 464, 59–65, doi:10.1038/nature08821.
43. The Human Microbiome Project Consortium Structure, Function and Diversity of the Healthy Human Microbiome. Nature 2012, 486, 207–214, doi:10.1038/nature11234.
44. Ogata, H.; Goto, S.; Sato, K.; Fujibuchi, W.; Bono, H.; Kanehisa, M. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res. 1999, 27, 29–34, doi:10.1093/nar/27.1.29.
45. Georgiou, K. Gut Microbiota in Obesity and Bariatric Surgery: Where Do We Stand? In Gut Microbiome-Related Diseases and Therapies; Gazouli, M., Theodoropoulos, G., Eds.; The Microbiomes of Humans, Animals, Plants, and the Environment; Springer International Publishing: Cham, Switzerland, 2021; Volume 1, pp. 183–227. ISBN 978-3-030-59641-5.
46. Zaneveld, J.; Turnbaugh, P.J.; Lozupone, C.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Gordon, J.I.; Knight, R. Host-Bacterial Coevolution and the Search for New Drug Targets. Curr. Opin. Chem. Biol. 2008, 12, 109–114, doi:10.1016/j.cbpa.2008.01.015.
47. Dzutsev, A.; Goldszmid, R.S.; Viaud, S.; Zitvogel, L.; Trinchieri, G. The Role of the Microbiota in Inflammation, Carcinogenesis, and Cancer Therapy. Eur. J. Immunol. 2015, 45, 17–31, doi:10.1002/eji.201444972.
48. Hoeppli, R.E.; Wu, D.; Cook, L.; Levings, M.K. The Environment of Regulatory T Cell Biology: Cytokines, Metabolites, and the Micro- biome. Front. Immunol. 2015, 6, 61, doi:10.3389/fimmu.2015.00061.
49. Kim, D.; Zeng, M.Y.; Núñez, G. The Interplay between Host Immune Cells and Gut Microbiota in Chronic Inflammatory Diseases. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e339, doi:10.1038/emm.2017.24.
50. Das, P.; Babaei, P.; Nielsen, J. Metagenomic Analysis of Microbe-Mediated Vitamin Metabolism in the Human Gut Microbiome. BMC Genom. 2019, 20, 208, doi:10.1186/s12864-019-5591-7.
51. LeBlanc, J.G.; Milani, C.; de Giori, G.S.; Sesma, F.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Bacteria as Vitamin Suppliers to Their Host: A Gut Microbiota Perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013, 24, 160–168, doi:10.1016/j.copbio.2012.08.005.
52. Sze, M.A.; Dimitriu, P.A.; Hayashi, S.; Elliott, W.M.; McDonough, J.E.; Gosselink, J.V.; Cooper, J.; Sin, D.D.; Mohn, W.W.; Hogg, J.C. The Lung Tissue Microbiome in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012, 185, 1073–1080, doi:10.1164/rccm.201111-2075OC.
53. Maddi, A.; Sabharwal, A.; Violante, T.; Manuballa, S.; Genco, R.; Patnaik, S.; Yendamuri, S. The Microbiome and Lung Cancer. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 280–291, doi:10.21037/jtd.2018.12.88.
54. Mur, L.A.; Huws, S.A.; Cameron, S.J.; Lewis, P.D.; Lewis, K.E. Lung Cancer: A New Frontier for Microbiome Research and Clinical Translation. eCancer 2018, 12, 866, doi:10.3332/ecancer.2018.866.
55. Molyneaux, P.L.; Mallia, P.; Cox, M.J.; Footitt, J.; Willis-Owen, S.A.G.; Homola, D.; Trujillo-Torralbo, M.-B.; Elkin, S.; Kon, O.M.; Cook- son, W.O.C.; et al. Outgrowth of the Bacterial Airway Microbiome after Rhinovirus Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013, 188, 1224–1231, doi:10.1164/rccm.201302-0341OC.
56. Xu, H.; Sobue, T.; Thompson, A.; Xie, Z.; Poon, K.; Ricker, A.; Cervantes, J.; Diaz, P.I.; Dongari-Bagtzoglou, A. Streptococcal Co-infec- tion Augments Candida Pathogenicity by Amplifying the Mucosal Inflammatory Response. Cell Microbiol. 2014, 16, 214–231, doi:10.1111/cmi.12216.
57. Cait, A.; Hughes, M.R.; Antignano, F.; Cait, J.; Dimitriu, P.A.; Maas, K.R.; Reynolds, L.A.; Hacker, L.; Mohr, J.; Finlay, B.B.; et al. Micro- biome-Driven Allergic Lung Inflammation Is Ameliorated by Short-Chain Fatty Acids. Mucosal. Immunol. 2018, 11, 785–795, doi:10.1038/mi.2017.75.
58. Renz, H.; Brandtzaeg, P.; Hornef, M. The Impact of Perinatal Immune Development on Mucosal Homeostasis and Chronic Inflamma- tion. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 9–23, doi:10.1038/nri3112.
59. Bingula, R.; Filaire, M.; Radosevic-Robin, N.; Bey, M.; Berthon, J.-Y.; Bernalier-Donadille, A.; Vasson, M.-P.; Filaire, E. Desired Turbu- lence? Gut-Lung Axis, Immunity, and Lung Cancer. J. Oncol. 2017, 2017, 1–15, doi:10.1155/2017/5035371.
60. Huang, Y.; Mao, K.; Chen, X.; Sun, M.; Kawabe, T.; Li, W.; Usher, N.; Zhu, J.; Urban, J.F.; Paul, W.E.; et al. S1P-Dependent Interorgan Trafficking of Group 2 Innate Lymphoid Cells Supports Host Defense. Science 2018, 359, 114–119, doi:10.1126/science.aam5809.
61. Vaezi, M.F.; Falk, G.W.; Peek, R.M.; Vicari, J.J.; Goldblum, J.R.; Perez-Perez, G.I.; Rice, T.W.; Blaser, M.J.; Richter, J.E. Caga-Positive Strains of Helicobacter Pylori May Protect against Barrett’s Esophagus. Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 2206–2211, doi:10.1111/j.1572- 0241.2000.02305.x.
62. Wang, F.; Xia, P.; Wu, F.; Wang, D.; Wang, W.; Ward, T.; Liu, Y.; Aikhionbare, F.; Guo, Z.; Powell, M.; et al. Helicobacter Pylori VacA Disrupts Apical Membrane-Cytoskeletal Interactions in Gastric Parietal Cells. J. Biol. Chem. 2008, 283, 26714–26725, doi:10.1074/jbc.M800527200.
63. Ward, D.V.; Scholz, M.; Zolfo, M.; Taft, D.H.; Schibler, K.R.; Tett, A.; Segata, N.; Morrow, A.L. Metagenomic Sequencing with Strain- Level Resolution Implicates Uropathogenic E. Coli in Necrotizing Enterocolitis and Mortality in Preterm Infants. Cell Rep. 2016, 14, 2912–2924, doi:10.1016/j.celrep.2016.03.015.
64. Araújo-Pérez, F.; McCoy, A.N.; Okechukwu, C.; Carroll, I.M.; Smith, K.M.; Jeremiah, K.; Sandler, R.S.; Asher, G.N.; Keku, T.O. Differ- ences in Microbial Signatures between Rectal Mucosal Biopsies and Rectal Swabs. Gut Microbes 2012, 3, 530–535, doi:10.4161/gmic.22157.
65. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.-J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal Inflammation Targets Cancer-Inducing Activity of the Microbiota. Science 2012, 338, 120–123, doi:10.1126/sci- ence.1224820.
66. Donohoe, D.R.; Holley, D.; Collins, L.B.; Montgomery, S.A.; Whitmore, A.C.; Hillhouse, A.; Curry, K.P.; Renner, S.W.; Greenwalt, A.; Ryan, E.P.; et al. A Gnotobiotic Mouse Model Demonstrates That Dietary Fiber Protects against Colorectal Tumorigenesis in a Micro- biota- and Butyrate-Dependent Manner. Cancer Discov. 2014, 4, 1387–1397, doi:10.1158/2159-8290.CD-14-0501.
67. Kelly, J.R.; Kennedy, P.J.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Clarke, G.; Hyland, N.P. Breaking down the Barriers: The Gut Microbiome, Intestinal Permeability and Stress-Related Psychiatric Disorders. Front. Cell. Neurosci. 2015, 9, 92, doi:10.3389/fncel.2015.00392.
68. Louis, P.; Hold, G.L.; Flint, H.J. The Gut Microbiota, Bacterial Metabolites and Colorectal Cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 12, 661–672, doi:10.1038/nrmicro3344.
69. Gill, C.I.R.; Rowland, I.R. Diet and Cancer: Assessing the Risk. Br. J. Nutr. 2002, 88, s73–s87, doi:10.1079/BJN2002632.
70. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, Receptor for Niacin and the Commensal Metabolite Butyrate, Suppresses Colonic Inflammation and Carcino- genesis. Immunity 2014, 40, 128–139, doi:10.1016/j.immuni.2013.12.007.
71. Armaghany, T.; Wilson, J.D.; Chu, Q.; Mills, G. Genetic Alterations in Colorectal Cancer. Gastrointest. Cancer Res. 2012, 5, 19–27.
72. Wood, L.D.; Parsons, D.W.; Jones, S.; Lin, J.; Sjoblom, T.; Leary, R.J.; Shen, D.; Boca, S.M.; Barber, T.; Ptak, J.; et al. The Genomic Land- scapes of Human Breast and Colorectal Cancers. Science 2007, 318, 1108–1113, doi:10.1126/science.1145720.
73. Lu, R.; Wu, S.; Zhang, Y.; Xia, Y.; Liu, X.; Zheng, Y.; Chen, H.; Schaefer, K.L.; Zhou, Z.; Bissonnette, M.; et al. Enteric Bacterial Protein AvrA Promotes Colonic Tumorigenesis and Activates Colonic Beta-Catenin Signaling Pathway. Oncogenesis 2014, 3, e105, doi:10.1038/oncsis.2014.20.
74. Backert, S.; Tegtmeyer, N.; Selbach, M. The Versatility of Helicobacter Pylori CagA Effector Protein Functions: The Master Key Hy- pothesis: The Versatility of H. Pylori CagA. Helicobacter 2010, 15, 163–176, doi:10.1111/j.1523-5378.2010.00759.x.
75. Thelestam, M. Cytolethal distending toxins. In Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology; Reviews of Physiology, Biochem- istry and Pharmacology; Springer Berlin Heidelberg: Berlin/Heidelberg, Germany, 2005; Volume 152, pp. 111–133. ISBN 978-3-540- 23131-8.
76. Devkota, S.; Wang, Y.; Musch, M.W.; Leone, V.; Fehlner-Peach, H.; Nadimpalli, A.; Antonopoulos, D.A.; Jabri, B.; Chang, E.B. Dietary- Fat-Induced Taurocholic Acid Promotes Pathobiont Expansion and Colitis in Il10−/− Mice. Nature 2012, 487, 104–108, doi:10.1038/na- ture11225.
77. Hullar, M.A.J.; Burnett-Hartman, A.N.; Lampe, J.W. Gut Microbes, Diet, and Cancer. In Advances in Nutrition and Cancer; Zappia, V., Panico, S., Russo, G.L., Budillon, A., Della Ragione, F., Eds.; Cancer Treatment and Research; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2014; Volume 159, pp. 377–399. ISBN 978-3-642-38006-8.
78. Bultman, S.J. The Microbiome and Its Potential as a Cancer Preventive Intervention. Semin. Oncol. 2016, 43, 97–106, doi:10.1053/j.sem- inoncol.2015.09.001.
79. Rutkowski, M.R.; Stephen, T.L.; Svoronos, N.; Allegrezza, M.J.; Tesone, A.J.; Perales-Puchalt, A.; Brencicova, E.; Escovar-Fadul, X.; Nguyen, J.M.; Cadungog, M.G.; et al. Microbially Driven TLR5-Dependent Signaling Governs Distal Malignant Progression through Tumor-Promoting Inflammation. Cancer Cell 2015, 27, 27–40, doi:10.1016/j.ccell.2014.11.009.
80. Carbone, C.; Piro, G.; Di Noia, V.; D’Argento, E.; Vita, E.; Ferrara, M.G.; Pilotto, S.; Milella, M.; Cammarota, G.; Gasbarrini, A.; et al. Lung and Gut Microbiota as Potential Hidden Driver of Immunotherapy Efficacy in Lung Cancer. Mediat. Inflamm. 2019, 2019, 7652014, doi:10.1155/2019/7652014.
81. Halley, A.; Leonetti, A.; Gregori, A.; Tiseo, M.; Deng, D.M.; Giovannetti, E.; Peters, G.J. The Role of the Microbiome in Cancer and Therapy Efficacy: Focus on Lung Cancer. Anticancer Res. 2020, 40, 4807–4818, doi:10.21873/anticanres.14484.
82. García-Castillo, V.; Sanhueza, E.; McNerney, E.; Onate, S.A.; García, A. Microbiota Dysbiosis: A New Piece in the Understanding of the Carcinogenesis Puzzle. J. Med. Microbiol. 2016, 65, 1347–1362, doi:10.1099/jmm.0.000371.
83. Xanthakos, S.A. Nutritional Deficiencies in Obesity and After Bariatric Surgery. Pediatric Clin. N. Am. 2009, 56, 1105–1121, doi:10.1016/j.pcl.2009.07.002.
84. Laroumagne, S.; Salinas-Pineda, A.; Hermant, C.; Murris, M.; Gourraud, P.-A.; Do, C.; Segonds, C.; Didier, A.; Mazières, J. Incidence et caractéristiques des colonisations des voies respiratoires lors du diagnostic de cancer bronchique: Étude rétrospective de 388 cas. Rev. Mal. Respir. 2011, 28, 328–335, doi:10.1016/j.rmr.2010.05.020.
85. Zhang, W.-Q.; Zhao, S.-K.; Luo, J.-W.; Dong, X.-P.; Hao, Y.-T.; Li, H.; Shan, L.; Zhou, Y.; Shi, H.-B.; Zhang, Z.-Y.; et al. Alterations of Fecal Bacterial Communities in Patients with Lung Cancer. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 3171–3185.
86. Apostolou, P.; Tsantsaridou, A.; Papasotiriou, I.; Toloudi, M.; Chatziioannou, M.; Giamouzis, G. Bacterial and Fungal Microflora in Surgically Removed Lung Cancer Samples. J. Cardiothorac. Surg. 2011, 6, 137, doi:10.1186/1749-8090-6-137.
87. Cameron, S.J.S.; Lewis, K.E.; Huws, S.A.; Hegarty, M.J.; Lewis, P.D.; Pachebat, J.A.; Mur, L.A.J. A Pilot Study Using Metagenomic Sequencing of the Sputum Microbiome Suggests Potential Bacterial Biomarkers for Lung Cancer. PLoS ONE 2017, 12, e0177062, doi:10.1371/journal.pone.0177062.
88. Huang, D.; Su, X.; Yuan, M.; Zhang, S.; He, J.; Deng, Q.; Qiu, W.; Dong, H.; Cai, S. The Characterization of Lung Microbiome in Lung Cancer Patients with Different Clinicopathology. Am. J. Cancer Res. 2019, 9, 2047–2063.
89. Lee, S.H.; Sung, J.Y.; Yong, D.; Chun, J.; Kim, S.Y.; Song, J.H.; Chung, K.S.; Kim, E.Y.; Jung, J.Y.; Kang, Y.A.; et al. Characterization of Microbiome in Bronchoalveolar Lavage Fluid of Patients with Lung Cancer Comparing with Benign Mass like Lesions. Lung Cancer 2016, 102, 89–95, doi:10.1016/j.lungcan.2016.10.016.
90. Zhuang, H.; Cheng, L.; Wang, Y.; Zhang, Y.-K.; Zhao, M.-F.; Liang, G.-D.; Zhang, M.-C.; Li, Y.-G.; Zhao, J.-B.; Gao, Y.-N.; et al. Dysbiosis of the Gut Microbiome in Lung Cancer. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 112, doi:10.3389/fcimb.2019.00112.
91. Gui, Q.; Li, H.; Wang, A.; Zhao, X.; Tan, Z.; Chen, L.; Xu, K.; Xiao, C. The Association between Gut Butyrate-producing Bacteria and Non-small-cell Lung Cancer. J. Clin. Lab. Anal. 2020, 34, 23318, doi:10.1002/jcla.23318.
92. Zheng, Y.; Fang, Z.; Xue, Y.; Zhang, J.; Zhu, J.; Gao, R.; Yao, S.; Ye, Y.; Wang, S.; Lin, C.; et al. Specific Gut Microbiome Signature Predicts the Early-Stage Lung Cancer. Gut Microbes 2020, 11, 1030–1042, doi:10.1080/19490976.2020.1737487.
93. Song, P.; Yang, D.; Wang, H.; Cui, X.; Si, X.; Zhang, X.; Zhang, L. Relationship between Intestinal Flora Structure and Metabolite Anal- ysis and Immunotherapy Efficacy in Chinese NSCLC Patients. Thorac. Cancer 2020, 11, 1621–1632, doi:10.1111/1759-7714.13442.
94. Liu, F.; Li, J.; Guan, Y.; Lou, Y.; Chen, H.; Xu, M.; Deng, D.; Chen, J.; Ni, B.; Zhao, L.; et al. Dysbiosis of the Gut Microbiome Is Associated with Tumor Biomarkers in Lung Cancer. Int. J. Biol. Sci. 2019, 15, 2381–2392, doi:10.7150/ijbs.35980.
95. Botticelli, A.; Putignani, L.; Zizzari, I.; Del Chierico, F.; Reddel, S.; DI Pietro, F.; Quagliarello, A.; Onesti, C.E.; Raffaele, G.; Mazzuca, F.; et al. Changes of Microbiome Profile during Nivolumab Treatment in NSCLC Patients. J. Clin. Oncol. 2018, 36, e15020, doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e15020.
96. Greathouse, K.L.; White, J.R.; Vargas, A.J.; Bliskovsky, V.V.; Beck, J.A.; von Muhlinen, N.; Polley, E.C.; Bowman, E.D.; Khan, M.A.; Robles, A.I.; et al. Interaction between the Microbiome and TP53 in Human Lung Cancer. Genome Biol. 2018, 19, 123, doi:10.1186/s13059- 018-1501-6.
97. Peterson, S.N.; Bradley, L.M.; Ronai, Z.A. The Gut Microbiome: An Unexpected Player in Cancer Immunity. Curr. Opin. Neurobiol. 2020, 62, 48–52, doi:10.1016/j.conb.2019.09.016.
98. Goubet, A.-G.; Daillère, R.; Routy, B.; Derosa, L.; Roberti, M.P.; Zitvogel, L. The Impact of the Intestinal Microbiota in Therapeutic Responses against Cancer. Comptes Rendus Biol. 2018, 341, 284–289, doi:10.1016/j.crvi.2018.03.004.
99. Viaud, S.; Saccheri, F.; Mignot, G.; Yamazaki, T.; Daillere, R.; Hannani, D.; Enot, D.P.; Pfirschke, C.; Engblom, C.; Pittet, M.J.; et al. The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide. Science 2013, 342, 971–976, doi:10.1126/sci- ence.1240537.
100. Montassier, E.; Gastinne, T.; Vangay, P.; Al-Ghalith, G.A.; Bruley des Varannes, S.; Massart, S.; Moreau, P.; Potel, G.; de La Cochetière, M.F.; Batard, E.; et al. Chemotherapy-Driven Dysbiosis in the Intestinal Microbiome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 42, 515–528, doi:10.1111/apt.13302.
101. van Vliet, M.J.; Tissing, W.J.E.; Dun, C.A.J.; Meessen, N.E.L.; Kamps, W.A.; de Bont, E.S.J.M.; Harmsen, H.J.M. Chemotherapy Treat- ment in Pediatric Patients with Acute Myeloid Leukemia Receiving Antimicrobial Prophylaxis Leads to a Relative Increase of Coloni- zation with Potentially Pathogenic Bacteria in the Gut. Clin. Infect. Dis. 2009, 49, 262–270, doi:10.1086/599346.
102. Daillère, R.; Vétizou, M.; Waldschmitt, N.; Yamazaki, T.; Isnard, C.; Poirier-Colame, V.; Duong, C.P.M.; Flament, C.; Lepage, P.; Rob- erti, M.P.; et al. Enterococcus Hirae and Barnesiella Intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomod- ulatory Effects. Immunity 2016, 45, 931–943, doi:10.1016/j.immuni.2016.09.009.
103. Wallace, B.D.; Wang, H.; Lane, K.T.; Scott, J.E.; Orans, J.; Koo, J.S.; Venkatesh, M.; Jobin, C.; Yeh, L.-A.; Mani, S.; et al. Alleviating Cancer Drug Toxicity by Inhibiting a Bacterial Enzyme. Science 2010, 330, 831–835, doi:10.1126/science.1191175.
104. Pitt, J.M.; Vétizou, M.; Waldschmitt, N.; Kroemer, G.; Chamaillard, M.; Boneca, I.G.; Zitvogel, L. Fine-Tuning Cancer Immunotherapy: Optimizing the Gut Microbiome. Cancer Res. 2016, 76, 4602–4607, doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0448.
105. Dubin, K.; Callahan, M.K.; Ren, B.; Khanin, R.; Viale, A.; Ling, L.; No, D.; Gobourne, A.; Littmann, E.; Huttenhower, C.; et al. Intestinal Microbiome Analyses Identify Melanoma Patients at Risk for Checkpoint-Blockade-Induced Colitis. Nat. Commun 2016, 7, 10391, doi:10.1038/ncomms10391.
106. Brandi, G.; Dabard, J.; Raibaud, P.; Di Battista, M.; Bridonneau, C.; Pisi, A.M.; Morselli Labate, A.M.; Pantaleo, M.A.; De Vivo, A.; Biasco, G. Intestinal Microflora and Digestive Toxicity of Irinotecan in Mice. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1299–1307, doi:10.1158/1078- 0432.CCR-05-0750.
107. Rigby, R.J.; Carr, J.; Orgel, K.; King, S.L.; Lund, P.K.; Dekaney, C.M. Intestinal Bacteria Are Necessary for Doxorubicin-Induced Intes- tinal Damage but Not for Doxorubicin-Induced Apoptosis. Gut Microbes 2016, 7, 414–423, doi:10.1080/19490976.2016.1215806.
108. Tanoue, T.; Morita, S.; Plichta, D.R.; Skelly, A.N.; Suda, W.; Sugiura, Y.; Narushima, S.; Vlamakis, H.; Motoo, I.; Sugita, K.; et al. A Defined Commensal Consortium Elicits CD8 T Cells and Anti-Cancer Immunity. Nature 2019, 565, 600–605, doi:10.1038/s41586-019- 0878-z.
109. Geller, L.T.; Barzily-Rokni, M.; Danino, T.; Jonas, O.H.; Shental, N.; Nejman, D.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Cooper, Z.A.; Shee, K.; et al. Potential Role of Intratumor Bacteria in Mediating Tumor Resistance to the Chemotherapeutic Drug Gemcitabine. Science 2017, 357, 1156–1160, doi:10.1126/science.aah5043.
110. Vande Voorde, J.; Balzarini, J.; Liekens, S. Mycoplasmas and Cancer. EXCLI J. 2014, 13, 2014, doi:10.17877/DE290R-15593.
111. Pouncey, A.L.; Scott, A.J.; Alexander, J.L.; Marchesi, J.; Kinross, J. Gut Microbiota, Chemotherapy and the Host: The Influence of the Gut Microbiota on Cancer Treatment. eCancer 2018, 12, 868, doi:10.3332/ecancer.2018.868.
112. Routy, B.; Le Chatelier, E.; Derosa, L.; Duong, C.P.M.; Alou, M.T.; Daillère, R.; Fluckiger, A.; Messaoudene, M.; Rauber, C.; Roberti, M.P.; et al. Gut Microbiome Influences Efficacy of PD-1–Based Immunotherapy against Epithelial Tumors. Science 2018, 359, 91–97, doi:10.1126/science.aan3706.
113. Jin, Y.; Dong, H.; Xia, L.; Yang, Y.; Zhu, Y.; Shen, Y.; Zheng, H.; Yao, C.; Wang, Y.; Lu, S. The Diversity of Gut Microbiome Is Associated with Favorable Responses to Anti–Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC. J. Thorac. Oncol. 2019, 14, 1378–1389, doi:10.1016/j.jtho.2019.04.007.
114. Tomita, Y.; Ikeda, T.; Sakata, S.; Saruwatari, K.; Sato, R.; Iyama, S.; Jodai, T.; Akaike, K.; Ishizuka, S.; Saeki, S.; et al. Association of Probiotic Clostridium Butyricum Therapy with Survival and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Lung Cancer. Cancer Immunol. Res. 2020, 8, 1236–1242, doi:10.1158/2326-6066.CIR-20-0051.
115. Gui, Q.-F.; Lu, H.-F.; Zhang, C.-X.; Xu, Z.-R.; Yang, Y.-H. Well-Balanced Commensal Microbiota Contributes to Anti-Cancer Response in a Lung Cancer Mouse Model. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 5642–5651, doi:10.4238/2015.May.25.16.
116. Yang, J.J.; Yu, D.; Xiang, Y.-B.; Blot, W.; White, E.; Robien, K.; Sinha, R.; Park, Y.; Takata, Y.; Lazovich, D.; et al. Association of Dietary Fiber and Yogurt Consumption with Lung Cancer Risk: A Pooled Analysis. JAMA Oncol. 2020, 6, e194107, doi:10.1001/jamaon- col.2019.4107.
117. Bai, Y.; Shen, W.; Zhu, M.; Zhang, L.; Wei, Y.; Tang, H.; Zhao, J. Combined Detection of Estrogen and Tumor Markers Is an Important Reference Factor in the Diagnosis and Prognosis of Lung Cancer. J. Cell Biochem. 2019, 120, 105–114, doi:10.1002/jcb.27130.

Будьте здоровы!