Бактерии могут способствовать противораковому иммунному ответу

БАКТЕРИИ МОГУТ СПОСОБСТВОВАТЬ ПРОТИВОРАКОВОМУ ИММУННОМУ ОТВЕТУ

Цветные цифровые изображения электронной микроскопии клеток меланомы, несущих бактерии

Результаты нового исследования могут объяснить связь микробиома и иммунотерапии.

Иммунотерапия рака может получить импульс в неожиданном направлении: бактерии, находящиеся в опухолевых клетках. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, исследователи из Научного института Вейцмана (Weizmann Institute of Science) и их сотрудники обнаружили, что иммунная система «видит» эти бактерии, и показали, что их можно использовать для того, чтобы спровоцировать иммунную реакцию против опухоли. Исследование также может помочь прояснить связь между иммунотерапией и микробиомом кишечника, объясняя результаты предыдущих исследований о том, что микробиом влияет на успех иммунотерапии.

Лечение иммунотерапией за последнее десятилетие или около того резко улучшило показатели выздоровления от некоторых видов рака, особенно от злокачественной меланомы; но при меланоме эта методика работает только примерно в 40% случаев. Профессор Ярдена Сэмюэлс (Prof. Yardena Samuels) из отдела молекулярной клеточной биологии института Вейцмана изучает молекулярные «указатели» - фрагменты белка или пептиды на поверхности клеток, которые маркируют раковые клетки как чужеродные и поэтому могут служить потенциальными дополнительными мишенями для иммунотерапии. В новом исследовании она и ее коллеги расширили свои поиски новых признаков рака на те бактерии, которые, как известно, колонизируют опухоли.

Используя методы, разработанные коллегой по отделу доктором Рэвидом Штраусманом (Dr. Ravid Straussman), который одним из первых раскрыл природу бактериальных «гостей» в раковых клетках, Сэмюэлс и ее команда под руководством доктора Шелли Калаора (Dr. Shelly Kalaora) и Ади Наглера (Adi Nagler), проанализировали образцы тканей 17 метастатических опухолей меланомы, полученных от девяти пациентов. Они получили бактериальные геномные профили этих опухолей, а затем применили подход, известный как HLA-пептидомика, для идентификации опухолевых пептидов, которые могут распознаваться иммунной системой.

Прим. ред.: Представление антигена лежит в основе иммунного распознавания инфицированных или злокачественных клеток. По этой причине были предприняты важные усилия, чтобы предсказать, какие пептиды с большей вероятностью связываются и представлены комплексом антигенов лейкоцитов человека (HLA) на поверхности клеток. Эти прогнозы стали еще более важными с появлением технологий секвенирования следующего поколения, которые позволяют исследователям и клиницистам быстро определять последовательности патогенов (и их многочисленные варианты) или выявлять несимметричные генетические изменения в раковых клетках.

Анализ HLA-пептидомики выявил почти 300 пептидов из 41 различных бактерий на поверхности клеток меланомы. Решающим новым открытием стало то, что пептиды проявляются на поверхности раковых клеток белковыми комплексами (HLA-комплексами), которые присутствуют на мембранах всех клеток нашего организма и играют роль в регуляции иммунного ответа. Одна из задач HLA - подавать сигнал тревоги обо всем, что чужеродно, путем «представления» чужеродных пептидов иммунной системе, чтобы иммунные Т-клетки могли их «видеть». «Используя HLA-пептидомику, мы смогли непредвзято выявить HLA-представленные пептиды опухоли», - говорит Калаора. «Этот метод уже позволил нам в прошлом идентифицировать опухолевые антигены, которые показали многообещающие результаты в клинических испытаниях».

Бактериальные пептиды, представленные на опухолевых клетках, могут служить потенциальными мишенями для иммунотерапии.

Непонятно, почему раковые клетки должны совершать, казалось бы, суицидальные действия такого рода: представлять бактериальные пептиды иммунной системе, которая может ответить разрушением этих клеток. Но какой бы ни была причина, тот факт, что злокачественные клетки действительно отображают эти пептиды таким образом, показывает совершенно новый тип взаимодействия между иммунной системой и опухолью.

Это открытие дает возможное объяснение того, как микробиом кишечника влияет на иммунотерапию. Некоторые из бактерий, идентифицированных командой, были известными кишечными микробами. Представление бактериальных пептидов на поверхности опухолевых клеток, вероятно, будет играть роль в иммунном ответе, и будущие исследования могут установить, какие бактериальные пептиды усиливают этот иммунный ответ, что позволит врачам прогнозировать успех иммунотерапии и соответствующим образом адаптировать индивидуальное лечение.

Более того, тот факт, что бактериальные пептиды на опухолевых клетках видны иммунной системе, можно использовать для усиления иммунотерапии. «Многие из этих пептидов были общими для разных метастазов от одного и того же пациента или для опухолей от разных пациентов, что позволяет предположить, что они обладают терапевтическим потенциалом и мощной способностью вызывать иммунную активацию», - говорит Наглер.

Трехмерное иммунофлуоресцентное изображение клеток меланомы (пурпурный), инфицированных бактериями (бирюзовый цвет); ядра клеток синие

В серии продолжающихся экспериментов Сэмюэлс и ее коллеги инкубировали Т-клетки пациентов с меланомой в лабораторной посуде вместе с бактериальными пептидами, полученными из опухолевых клеток того же пациента. Результат: Т-клетки активировались специфически по отношению к бактериальным пептидам.

«Наши результаты показывают, что бактериальные пептиды, представленные на опухолевых клетках, могут служить потенциальными мишенями для иммунотерапии», - сказала Сэмюэлс. «Их можно использовать, чтобы помочь иммунным Т-клеткам распознавать опухоль с большей точностью, чтобы эти клетки могли лучше атаковать рак. Этот подход в будущем можно будет использовать в сочетании с существующими иммунотерапевтическими препаратами».

Статья в журнале: Shelly Kalaora, et al. Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma. Nature volume 592, pages 138-143 (2021)

См. дополнительно: РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА