Рак толстой кишки вызван бактериями и клеточным стрессом

РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ ВЫЗВАН БАКТЕРИЯМИ И КЛЕТОЧНЫМ СТРЕССОМ

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА ПИТАЕТ РОСТ ОПУХОЛИ

Активированный фактор транскрипции ATF6 индуцирует дисбактериоз кишечника и врожденный иммунный ответ для развития колоректального рака

Ученые сделали неожиданное открытие, исследуя триггерные факторы рака толстой кишки: клеточный стресс в сочетании с измененной микробиотой в толстой кишке приводит к росту опухоли. Ранее предполагалось, что такое сочетание способствует только воспалительным заболеваниям кишечника.

"В нашем исследовании мы изначально хотели изучить роль бактерий в кишечнике в развитии воспаления кишечника", - объясняет профессор Дирк Халлер (Dirk Haller) из Департамента питания и Иммунологии Научного Центра Вайенштефана Мюнхенского технического университета (Weihenstephan Science Centre of the TUM). "Однако удивительным результатом для нас стало открытие, что бактерии вместе со стрессом в клетках вызывают опухоли (исключительно в толстой кишке) и без участия воспаления".

Первоначально исследования проводились с использованием модели мышей (т.н. мыши nATF6IEC), у которых активированный фактор транскрипции ATF6 (специальный белок) регулировал стресс в слизистой оболочке кишечника (в кишечном эпителии). Мыши nATF6IEC развивали спонтанные аденомы толстой кишки в возрасте 12 недель. По сравнению с контролем мыши nATF6IEC имели изменения в профиле своей микробиоты, увеличение пролиферации (разрастание ткани) эпителиальных клеток кишечника и потерю слизистого барьера – все что предшествует опухолевому образованию. У этих мышей было увеличено проникновение бактерий во внутренний слой слизи. Однако на предопухолевой или опухолевой стадиях воспаление у мышей не наблюдалось. Введение антибиотиков мышам nATF6IEC значительно уменьшило частоту опухолей, а стерильность полностью предотвратила опухолевый рост.

У таких животных, когда они были стерильными (безмикробными), никаких изменений в кишечнике не наблюдалось. Но как только микробиота, то есть все кишечные микроорганизмы, были пересажены от таких же, но нестерильных мышей, а также контрольных мышей, собранные до образования опухолей, обратно в толстую кишку стерильных животных, опухоли стали развиваться. Используя постулаты Коха, Халлер и его команда смогли показать, что микроорганизмы участвуют в развитии рака толстой кишки. Т.е. в исследованиях мышей nATF6IEC, было установлено, что устойчивая активность кишечного фактора транскрипции ATF6 в толстой кишке способствует дисбактериозу и развитию микрофлора-зависимых опухолей.

Фактор транскрипции ATF6 регулирует стресс в клетках, а интенсивность и продолжительность активации увеличивается при заболеваниях (у больных раком толстой кишки или колоректальным раком). "Однако не только клеточный стресс приводит к росту опухоли, но и сочетание стресса и микробиоты способствует росту рака", - говорит Халлер, глава ZIEL - Института питания и здоровья Мюнхенского технического университета.

Впоследствии в сотрудничестве с клиникой Мюнхенского университета, были изучены данные 541 пациента с колоректальным раком. В тех случаях, когда уровень транскрипционного фактора ATF6, запускающего клеточный стресс, значительно повышался, частота рецидивов после операции увеличивалась: около десяти процентов пациентов рисковали получить рак толстой кишки во второй раз.

На рисунке: Профессор Дирк Халлер (D. Haller) обнаружил, что не только клеточный стресс приводит к росту опухоли, но и сотрудничество стресса и микробиоты - здесь с Сандрой Биервирт (S. Bierwirth) (слева) и Оливией Коулман (O. I. Coleman)

"У некоторых пациентов белок ATF6 может служить диагностическим маркером повышенного риска рака толстой кишки и может указывать на начало терапии на ранней стадии, - сказал профессор Халлер. - "Микробная терапия возможна, когда мы больше знаем о составе бактериальной флоры. Однако теперь стало ясно: хроническое воспаление не влияет на развитие рака толстой кишки".

P.S. Несмотря на то, что состав микробиоты не уточняется, из описания возникающего дисбиоза можно сделать вывод, что защиту от потери слизистого барьера, а также от проникновения во внутренний слой слизи патогенов или патобионтов можно осуществить с помощью физиологичных для человека пробиотиков, а также пребиотических компонентов, что в итоге будет являться одним из способов профилактики образования злокачественных опухолей в толстом кишечнике.

Источник: Материалы предоставлены техническим университетом Мюнхена (TUM).

Статья в журнале: D. Haller., et al. Activated ATF6 Induces Intestinal Dysbiosis and Innate Immune Response to Promote Colorectal Tumorigenesis. Gastroenterology, 2018