Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы

Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы

Изменения микробиоты и их связь с онкогеномными изменениями у больных раком поджелудочной железы

Резюме

Рак поджелудочной железы (РПЖ) - агрессивное заболевание с высокой летальностью и плохим прогнозом. Микробиом человека является ключевым фактором многих злокачественных новообразований, поскольку он способен изменять метаболизм и иммунные реакции хозяина, а также участвовать в онкогенезе. Кишечные микробы влияют на физиологические функции здоровой поджелудочной железы и сами контролируются секрецией поджелудочной железы. Измененная микробиота полости рта может колонизировать поджелудочную железу и вызывать местное воспаление под действием ее метаболитов, что может привести к канцерогенезу. Механизмы дисбактериоза и развития РПЖ до конца не ясны. Здесь мы рассматриваем сложные взаимодействия между РПЖ-опухолегенезом и микробиотой, и особенно вопрос, вызывает ли и как измененная микробиота онкогеномные изменения, или, наоборот, влияют ли раковые мутации на состав микробиоты. Кроме того, обсуждается роль микробиоты в эффективности лекарств при химио- и иммунотерапии РПЖ. Возможные будущие сценарии - это преднамеренное манипулирование микробиотой кишечника в сочетании с терапией или использование микробных профилей для неинвазивного скрининга и мониторинга РПЖ.

1. Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) - агрессивное злокачественное новообразование с высокой летальностью и плохим прогнозом. Несмотря на то, что заболеваемость во всем мире относительно низка (2,3% новых случаев рака в год), РПЖ является причиной 4,7% смертей, связанных с раком [1]. В США и Европе с частотой 3 % на РПЖ приходится 7-9 % смертей, связанных с раком, что является третьей и четвертой наиболее распространенной причиной смерти от опухолей, соответственно [2,3]. Заболеваемость РПЖ в Центральной Африке и Центральной Азии самая низкая в мире; однако в некоторых развивающихся странах, таких как Иран, заболеваемость аналогична западным странам [4,5].

РПЖ часто не имеет специфических симптомов и выявляется на локально распространенной или метастатической стадии, когда уже слишком поздно для лечения. Кроме того, РПЖ имеет тенденцию к развитию устойчивости к химиотерапии, что в большинстве случаев приводит к рецидивам и смерти [6]. Хотя пятилетняя выживаемость в США несколько улучшилась (от 2–3% до 10%) за последние десятилетия [7], благодаря улучшенным схемам лечения и более эффективному скринингу, она все еще остается очень низкой. Смертность от РПЖ оставалась более или менее неизменной или даже увеличивалась за последние десятилетия в США и Европе [8], и, по прогнозам, к 2030 году РПЖ станет второй наиболее распространенной причиной смерти от рака в США [9].

Гистологически РПЖ можно разделить на экзокринные и нейроэндокринные опухоли. Около 95% РПЖ представляют собой экзокринные опухоли, которые происходят из экзокринных клеток поджелудочной железы, состоящих из ацинарных и протоковых клеток. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) является наиболее распространенным классом РПЖ, на долю которого приходится более 90% всех злокачественных новообразований поджелудочной железы [10]. PDAC чаще всего возникает из интраэпителиальных новообразований поджелудочной железы (PanINs), которые постепенно перерастают в злокачественные новообразования за счет накопления соматических мутаций.

Факторы риска, связанные с развитием РПЖ, включают пожилой возраст (в среднем 71 год), пол (мужчины имеют немного более высокую заболеваемость, чем женщины), семейный анамнез РПЖ, курение сигарет, чрезмерное употребление алкоголя, хронический панкреатит, ожирение, диабет 2 типа и диета [11,12]. Около 5–10% РПЖ связаны с наследственными факторами риска, включая семейный рак поджелудочной железы, семейный аденоматозный полипоз, семейную атипичную меланому с множественными родинками и синдром Пейтца – Егерса [13,14].

Исследование цитогенетических, генетических и эпигенетических изменений РПЖ привело к лучшему пониманию опухолегенеза и открыло новые возможности ранней диагностики и мониторинга заболеваний при раке. Мутации в KRAS являются наиболее частыми генетическими изменениями, за ними следуют мутации в супрессорах опухолей TP53, SMAD4 и CDKN2A [15], которые вызывают изменения во множестве молекулярных путей, что приводит к развитию рака. Однако опухолегенез РПЖ не был полностью раскрыт, и не было найдено никакого эффективного лечения.

За последнее десятилетие микробиом человека стал горячей темой в биомедицинских исследованиях, поскольку разработка высокопроизводительных методов секвенирования облегчила одновременное обнаружение сотен различных видов микроорганизмов в одном образце [16]. Микробиом кишечника является важным фактором нескольких физиологических процессов, включая энергетический метаболизм хозяина, воспалительное состояние, проницаемость кишечника и секрецию пептидных гормонов [17]. В исследованиях рака широко признается значение микроорганизмов в развитии некоторых злокачественных новообразований, таких как Helicobacter pylori при раке желудка и вирус папилломы человека (ВПЧ) при раке шейки матки [18]. Стало ясно, что микроорганизмы могут (1) участвовать в онкогенезе, (2) влиять на иммунный ответ хозяина и (3) изменять микробный метаболизм и метаболизм хозяина [19]. Помимо этих онкогенных свойств, микробы могут использоваться в качестве противораковых агентов благодаря их способности инфицировать и выживать в организме человека. Их можно использовать для доставки биоактивных молекул, таких как токсины, к опухолевым клеткам, тем самым убивая их. Например, было показано, что Clostridium и Salmonella выживают в опухолях [20].

Из-за своей физической близости злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) подвержены влиянию кишечной микробиоты. В наших предыдущих исследованиях мы смогли показать ассоциации между различными видами новообразований ЖКТ и определенными профилями кишечной микробиоты [21,22]. В случае колоректального рака (CRC), например, исследования микробиома кишечника привели к лучшему пониманию развития CRC и идентификации биомаркеров микробиома, а также дали представление о влиянии микробиоты на терапию рака [23]. Роль микробиома в РПЖ, однако, еще не изучена так хорошо, и до сих пор существуют разногласия относительно его влияния на онкогенез РПЖ, прогрессирование и лекарственную устойчивость [24].

В этом обзоре мы освещаем последние результаты исследований микробиоты в РПЖ. Особое внимание уделяется возможным связям между микробиомом, онкогенными изменениями и РПЖ. Выявление таких ассоциаций поможет понять роль микроорганизмов в механизмах опухолегенеза РПЖ и может повлиять на раннюю диагностику, более эффективное лечение и повышение выживаемости пациентов с РПЖ.

2. Геномные характеристики рака поджелудочной железы.

РПЖ характеризуется очень сложным кариотипом с множественными структурными и числовыми хромосомными аномалиями, включая повторяющиеся аберрации с участием известных онкогенов и опухолевых супрессоров [25]. Хотя мутационный ландшафт РПЖ характеризуется многочисленными изменениями числа соматических копий (CNA) и генными мутациями, только четыре гена играют основную роль и затрагиваются в большинстве спорадических случаев PDAC. К ним относятся онкоген KRAS и опухолевые супрессоры TP53, SMAD4 и CDKN2A [15]. Одним из самых ранних событий онкогенеза, который выявляется почти во всех поражениях предшественников PDAC, является активация онкогена KRAS, которую можно рассматривать как молекулярную особенность этого злокачественного новообразования [26]. Сеть Атласа генома рака (TCGA) опубликовала комплексную геномную характеристику пациентов с PDAC, используя многоплатформенный подход, включающий геномику, транскриптомику и протеомику [15]. Мутировавший KRAS был обнаружен у 93% пациентов с PDAC, с аллелем G12D в 41%, аллелем G12V в 27% и аллелем G12R в 19% случаев. У 5 % пациентов были обнаружены множественные различные мутации KRAS, в то время как в 7 % случаев с KRAS дикого типа были обнаружены мутации в других генах пути RAS или альтернативные онкогенные факторы. Частота мутаций TP53, SMAD4 и CDKN2A составила 72%, 32% и 30% случаев соответственно. Реже мутировали гены онкогенов GATA6, GNAS, AKT2, FGFR1, MYC, BRAF и MDM2, гены модификации хроматина ARID1A, PBRM1, MLL3 и MLL4, опухолевые супрессоры PTEN и гены восстановления повреждений ДНК BRCA1, BRCA2, ATM и PALB2 [15].

3. Микробиом в здоровье поджелудочной железы.

Поджелудочная железа играет важную роль в обмене веществ через секрецию экзокринных и эндокринных желез. В то время как экзокринная железа контролирует пищеварение, вырабатывая панкреатический сок (пищеварительные ферменты и бикарбонат натрия), эндокринная железа выделяет гормоны островковых пептидов для поддержания гомеостаза глюкозы [27]. Здоровая поджелудочная железа играет ключевую роль в контроле микробиоты кишечника, и, в свою очередь, микробиота кишечника оказывает ключевое влияние на функцию поджелудочной железы [28]. Исследования на мышах показали, что антимикробные пептиды, секретируемые поджелудочной железой, контролируют состав и разнообразие микробиоты кишечника и, как следствие, защищают от воспаления. Связанный с кателицидином антимикробный пептид (CRAMP), продуцируемый эндокринными β-клетками поджелудочной железы, уничтожает нежелательные кишечные микробы, проникая через бактериальную мембрану [29]. Доклиническое исследование продемонстрировало, что отсутствие CRAMP из-за нарушения экзоцитоза приводит к изменению микробиоты кишечника и избыточному бактериальному росту в клетках поджелудочной железы, а также к воспалению кишечника и смерти. Однако добавление CRAMP предотвратило избыточный бактериальный рост и воспаление, что подтверждает влияние поджелудочной железы на микробиоту кишечника [30].

С другой стороны, определенные метаболиты, продуцируемые кишечными бактериями, влияют на функцию поджелудочной железы. В исследовании на мышах было показано, что бутират, короткоцепочечная жирная кислота (SCFA), продуцируемая кишечными бактериями, индуцирует экспрессию CRAMP в β-клетках поджелудочной железы [31]. Сходным образом ацетат, другой метаболит SCFA кишечных бактерий, индуцировал секрецию инсулина у крыс через ось β-клеток микробиома и мозга [32]. Таким образом, это взаимодействие между кишечной микробиотой и поджелудочной железой важно как для здоровья, так и для болезни. Бактериальный дисбаланс или дисбиоз могут привести к дисфункции поджелудочной железы и вызвать заболевание, а реципрокное заболевание поджелудочной железы может вызвать дисбиоз кишечника (рис. 1).

Рисунок 1. Взаимодействие или перекрестная связь между конкретной микробиотой и функцией поджелудочной железы как в отношении здоровья, так и болезни. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые кишечными бактериями, вызывают экспрессию связанных с кателицидином антимикробных пептидов (CRAMP, красные точки) в β-клетках поджелудочной железы. Нарушение секреции CRAMP приводит к дисбиотической микробиоте кишечника и приводит к избыточному бактериальному росту. Поджелудочная железа колонизируется микробами в нормальных физиологических условиях через проток поджелудочной железы, орально-кишечный тракт, брыжеечный венозный дренаж и брыжеечный лимфатический дренаж.

Тем не менее, микробиота кишечника - не единственный потенциальный фактор, влияющий на здоровье поджелудочной железы. Вопреки предыдущим предположениям, сама поджелудочная железа не стерильна и имеет свою микробиоту. Присутствие бактериальной ДНК в ткани поджелудочной железы было зарегистрировано у 76% пациентов с PDAC и 15% здоровых людей [33]. Считается, что микробы мигрируют из двенадцатиперстной кишки в поджелудочную железу через проток поджелудочной железы. Сравнение микробиоты из разных участков желудочно-кишечного тракта показало перекрытие микробиома поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки как у пациентов с РПЖ, так и у здоровых людей, подтверждая, что бактерии поджелудочной железы могут мигрировать из кишечника. Сообщается, что микробиота поджелудочной железы очень разнообразна и включает определенные таксоны, обычно обнаруживаемые в полости рта. Более того, было обнаружено, что бактериальное разнообразие поджелудочной железы у пациентов с РПЖ значительно отличается от такового у здоровых людей в контрольной группе [34]. Присутствие бактериальной ДНК в образцах ткани поджелудочной железы также было подтверждено Thomas et al., но они не обнаружили значительных различий в родовом богатстве или разнообразии между злокачественной и доброкачественной тканью [35].

Pushalkar et al. продемонстрировали миграцию перорального флуоресцентно меченного Enterococcus faecalis в поджелудочную железу через кишечник с более высоким уровнем миграции у мышей PDAC по сравнению с доброкачественными мышами [17]. Интересно, что в эксперименте на стерильных мышах поджелудочная железа не была колонизирована бактериями при нормальных физиологических условиях [35]. Помимо протока поджелудочной железы, были предложены альтернативные пути колонизации поджелудочной железы, включая пероральный, мезентериальный (брыжеечный) венозный дренаж и мезентериальный (брыжеечный) лимфатический дренаж [36]. Эти частично противоречивые результаты показывают, что вопросы о происхождении и значении внутрипанкреатического микробиома полностью не решены. Для уточнения необходимы дальнейшие исследования на более крупных когортах.

4. Изменения микробиоты в РПЖ

Помимо влияния на физиологические функции поджелудочной железы, микробный дисбиоз может также усиливать воспаление и влиять на онкогенные процессы, такие как клеточная пролиферация, инвазия, метастазирование, ангиогенез и иммунная модуляция [37]. Помимо генетических факторов и факторов окружающей среды, онкогенный микробиом или онкобиом является одним из регуляторов признаков рака [38,39]. В дополнение к местным онкогенным эффектам изменения в микробиоте могут также оказывать гормоноподобное воздействие на большие расстояния на различные органы [40]. В следующих подразделах представлен обзор микробных изменений в различных частях пищеварительного тракта и их возможное значение для РПЖ. Графическое резюме этих изменений показано на рисунке 2.

Рисунок 2. Изменения микробиоты полости рта, поджелудочной железы и кишечника при РПЖ. ↑ указывает на увеличение, ↓ указывает на уменьшение.

4.1. Микробиота полости рта и РПЖ

Несколько исследований показали связь бактериального дисбактериоза полости рта с онкогенезом РПЖ [41, 42, 43]. Распространение оральных микробов в поджелудочную железу посредством транслокации или распространения обсуждалось в предыдущем разделе [44,45]. Заболевания пародонта, состояние, связанное с изменениями в ротовой полости, связаны с повышенным риском РПЖ [46]. Плохое здоровье полости рта, патогенная флора полости рта, заболевания пародонта и потеря зубов являются хорошо установленными независимыми факторами риска развития PDAC [41].

Уникальные профили микробиоты полости рта были связаны с PDAC в нескольких исследованиях. РПЖ был связан со значительным увеличением численности оральных бактерий Porphyromonas gingivalis [47,48,49], Fusobacterium [49], Graniculatella adiacens [50] и Leptotrichia [48,49], а также значительным снижением численности Neisseria elongata и Streptococcus mitis [50]. Было обнаружено, что комбинации определенных микробов, таких как N. elongata и S. mitis, или повышенное соотношение Leptotrichia и Porphyromonas значительно дифференцируют пациентов с РПЖ от здоровых людей в контрольной группе и, таким образом, были предложены в качестве потенциальных предиктивных биомаркеров для раннего выявления РПЖ, особенно с учетом того, что забор слюны неинвазивен и очень прост в организации [48,50].

4.2. Микробиота поджелудочной железы и РПЖ

Доклинические модели показали, что количество микробов в опухолевой ткани поджелудочной железы до тысячи раз выше, чем в здоровой ткани поджелудочной железы [17,51]. Микробиота PDAC была профилирована в нескольких исследованиях с частично сходными, а частично разными результатами [17,34,42,52,53,54,55]. Первым патогеном, обнаруженным в ткани опухоли поджелудочной железы и связанным с РПЖ, был H. pylori [56]. ДНК H.pylori была обнаружена в ткани поджелудочной железы у 75% пациентов с PDAC, у 60% пациентов с хроническим панкреатитом, но ни у одного здорового контроля [57]. Кроме того, было обнаружено, что количество Fusobacterium spp., орального патогена, значительно увеличилось в ткани PDAC по сравнению с контролем и было связано с худшим прогнозом [34,42]. С другой стороны, Lactobacillus чаще встречалась у здоровых людей, чем у пациентов с PDAC [34]. Повышенное количество Firmicutes и Proteobacteria, которые также являются наиболее заметными типами здорового кишечника, наблюдались в нескольких исследованиях в ткани РПЖ по сравнению со здоровой тканью поджелудочной железы [36,55,56]. Также сообщалось об обогащении грибкового микроба Malassezia spp. в опухолевой ткани PDAC [52]. Кроме того, было обнаружено, что жидкость кисты поджелудочной железы содержит свой собственный уникальный микробиом [58]. Повышенная численность оральных бактерий Fusobacterium nucleatum и Granulicatella adiacens была обнаружена в жидкости кисты поджелудочной железы у IPMNs по сравнению с кистозной неоплазией поджелудочной железы без IPMNs. Поскольку IPMNs могут развиваться в инвазивный РПЖ, результаты указывают на возможную патогенность этих видов и подчеркивают вероятность бактериальной колонизации из полости рта [59].

4.3. Кишечная микробиота и РПЖ

Поскольку поджелудочная железа связана с кишечником через проток поджелудочной железы, очевидно, что микробиота кишечника может влиять на поджелудочную железу и наоборот [36]. Чтобы изучить взаимосвязь между микробным дисбиозом кишечника и РПЖ, была изучена микробиота кишечной ткани, а также фекальная микробиота пациентов с РПЖ. Четкие ассоциации уникального профиля микробиома кишечника с PDAC были показаны в нескольких исследованиях [56,60,61,62,63], и у больных раком PDAC наблюдалось значительное снижение альфа-разнообразия микроорганизмов по сравнению со здоровыми контрольными группами [56,61,64].

Обобщая основные результаты, можно сказать, что инфекция H. pylori в верхних отделах желудочно-кишечного тракта связана с повышенным риском развития PDAC [65,66]. Считается, что H. pylori влияет на канцерогенез, способствуя пролиферации клеток [67]. Сообщалось о значительном увеличении численности бактерий, принадлежащих к типам Bacteroidetes, Firmicutes [61,68], Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia [34,36,69], родам Porphyromonas, Prevotella, Bifidobacterium [34] и Synergistetes, а также a архейному типу Euryarchaeota [17], в РПЖ по сравнению со здоровыми контрольными группами. Другими изменениями микробиоты кишечника, о которых сообщалось при РПЖ, было снижение численности Firmicutes, Proteobacteria [61] и Lactobacillus [34]. Ren et al. отметили увеличение количества потенциально патогенных бактерий, продуцирующих липополисахариды (LPS, ЛПС), и снижение количества полезных пробиотиков и бактерий, продуцирующих бутират, у пациентов с РПЖ [61]. Результаты различных исследований частично схожи, но частично противоречат друг другу, что указывает на то, что для установления более четкого профиля микробиома кишечника PDAC потребуются более масштабные исследования.

5. Микробиота при воспалении поджелудочной железы, онкогенезе и опухолевом иммунитете.

Воспаление поджелудочной железы играет ключевую роль в развитии рака поджелудочной железы. Одной из причин воспаления поджелудочной железы является дисбиотическая микробиота полости рта, желудка или кишечника, которая может вызвать чрезмерный рост вредных бактерий. Это может привести к нарушению эпителиального барьера и миграции бактерий в поджелудочную железу. Постоянная колонизация поджелудочной железы дисбиотическими бактериями приводит к стойкому воспалению и способствует развитию рака [24].

Микробные продукты или метаболиты поддерживают рост опухоли за счет поддержания воспаления и иммунной модуляции [37]. Бактериальные продукты, такие как ЛПС, SCFAs, липопротеины, липопептиды, а также CpG ДНК и одноцепочечная или двухцепочечная ДНК, могут вызывать иммунное подавление путем связывания с рецепторами распознавания образов (PPRs) и путем активации Toll-подобных рецепторов (TLRs). Это способствует росту опухоли за счет уклонения от иммунитета, особенно во время раннего канцерогенеза [70]. ЛПС-индуцированная передача TLR-сигналов также помогает в поддержании воспаления при РПЖ [37].

Воспаление также может способствовать развитию РПЖ из-за своего онкогенного эффекта. Хроническое воспаление в ткани поджелудочной железы может запускать онкогенную мутацию KRAS в инсулин-положительных эндокринных клетках и вызывать дифференцировку эпителиальных клеток, приводящую к PDAC [69]. KRAS мутирует в 93% случаев РПЖ [15], и, несмотря на то, что это обычная мутация, активация KRAS все еще может потребовать гиперстимуляции от воспаления, вызванного ЛПС [61]. Активированный KRAS может способствовать дальнейшему развитию канцерогенеза, активируя путь ядерного фактора «каппа-Би» (NF-κB) [71].

Отчетливый микробный профиль опухоли (Pseudoxanthomonas / Streptomyces / Saccharopolyspora / Bacillus clausii) был связан с более длительной выживаемостью пациентов с РПЖ. Более того, было обнаружено, что более высокое разнообразие опухолевой микробиоты связано с более высокой опухолевой инфильтрацией Т-клеток. Примечательно, что бактериальный профиль опухоли у выживших в течение длительного времени был связан с более высокой инфильтрацией CD8⁺ Т-клеток, экспрессирующих гранзим В, и лучшими цитотоксическими Т-клеточными реакциями [53].

6. Микробиота и лекарственная реакция при раке поджелудочной железы

Пациенты с РПЖ часто получают химиотерапию на основе гемцитабина [72], и у них часто развивается химиорезистентность и снижение чувствительности к лекарствам [73]. Было показано, что микробиота играет важную роль в терапевтической эффективности при РПЖ [74]. На моделях CRC-мышей Geller и его коллеги наблюдали, что фермент цитидиндезаминаза, продуцируемый гаммапротеобактериями (особенно Mycoplasma hyorhinis), метаболизирует гемцитабин в его неактивную форму. Устойчивость к гемцитабину вызывалась внутриопухолевыми гаммапротеобактериями и устранялась лечением антибиотиками [33]. Более того, они обнаружили бактериальную ДНК, в основном принадлежащую гаммапротеобактериям, в 76% опухолей пациентов с PDAC. Поэтому они предположили, что антибиотики можно назначать одновременно с терапией гемцитабином, чтобы предотвратить развитие лекарственной устойчивости [33]. Аналогичным образом было показано, что Fusobacterium nucleatum способствует химиорезистентности при CRC [75]. Однако микробиота кишечника также может иметь положительный эффект при химиотерапии. Например, супернатант культуры Lactobacillus plantarum оказал благоприятное влияние на лечение клеток колоректального рака 5-фторурацилом за счет повышения его химиочувствительности [76]. Аналогичным образом, Enterococcus hirae и Barnesiella intestinihominis улучшили терапевтическую эффективность циклофосфамида, способствуя иммуномодулирующим эффектам [77].

Иммунотерапевтические подходы при РПЖ, которые в настоящее время исследуются, включают ингибиторы иммунных контрольных точек (ICIs), терапию вакцинами, перенос адоптивных клеток, миелоидно-таргетную терапию, терапию иммунными агонистами и комбинации с химиолучевой терапией или другими агентами молекулярного таргетинга [78,79]. Бактерии могут оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на иммунный ответ и иммунотерапию. Например, было показано, что Bacteroidetes spp. активируют иммунные ответы Th1, а Listeria monocytogenes изменяет ассоциированные с опухолью макрофаги с иммуносупрессивного фенотипа M2 на противоопухолевый фенотип M1 [74]. Иммунный ответ при лечении рака улучшался за счет ингибирования регуляторных Т-клеток (Tregs) с помощью Bifidobacterium adolescentis, Enterococcus faecium, Collinsella aerofaciens и Parabacteroides merdae [74]. Было показано, что микробиота кишечника увеличивает эффективность терапии блокадой белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и его лиганда PD-L1 [80]. Напротив, противоопухолевый иммунный ответ увеличился, а опухолевое бремя уменьшилось за счет истощения кишечной микробиоты при лечении антибиотиками через желудочный зонд на мышиной модели РПЖ [81].

В будущем предлагается использовать кишечные микробы в сочетании с иммунотерапией [74]. Однако необходимо определить их механизмы повышения или ослабления эффективности иммунотерапии. Посредством трансплантации фекальной микробиоты (FMT) или добавления определенных пребиотиков, пробиотиков или антибиотиков микробный состав кишечника может быть изменен для повышения противоопухолевого иммунитета хозяина и борьбы с лекарственной устойчивостью [80]. Более того, микробиота кишечника может использоваться в качестве биомаркера эффективности лекарств, ответа на лечение и побочных эффектов лекарств [74].

7. Связь метаболитов бактерий с канцерогенными и онкогеномными изменениями в РПЖ

7.1. Бактериальные метаболиты и их влияние на поджелудочную железу и РПЖ

Метаболиты кишечных бактерий могут влиять на факторы и процессы, участвующие в онкогенезе [37]. Из-за микробного дисбаланса при РПЖ бактериальные метаболиты в значительной степени нарушены и могут действовать как проканцерогенные или антиканцерогенные [61]. SCFAs - это метаболиты, в основном возникающие в результате бактериальной ферментации неперевариваемых углеводов в толстой кишке. Они включают, среди прочего, ацетат, бутират, пропионат и лактат. Помимо того, что они служат источником энергии для колоноцитов и других клеток, они влияют на состав микробиома толстой кишки, регулируя pH и модулируя иммунную систему [37]. Кроме того, они могут модулировать эпигенетику, экспрессию генов, пролиферацию клеток и апоптоз [82]. При РПЖ было обнаружено, что бутират оказывает антипролиферативное действие на культивируемые клетки PDAC [83]. В исследовании Ren et al. дисбактериоз при РПЖ был связан с уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират [61].

Другими бактериальными метаболитами, которые не регулируются при РПЖ, являются полиамины [84]. Полиамины - это поликатионные алкиламины, которые участвуют во многих онкогенных и клеточных сигнальных путях [85]. Поскольку они необходимы для роста клеток, их отсутствие приводит к остановке клеточного цикла [86]. Большое количество кишечных бактерий синтезирует, накапливает или утилизирует полиамины [87]. В модели РПЖ у мышей уровни полиаминов в сыворотке были значительно повышены и были связаны с пролиферацией клеток и прогрессированием опухоли [88]. Однако в исследовании PDAC человека транспортные пути некоторых полиаминов были активированы, тогда как биосинтез и транспортные пути других полиаминов были подавлены в опухолевой ткани [61]. Полиамины можно использовать в таргетной терапии или в качестве биомаркеров для раннего выявления РПЖ [86,88].

Липополисахарид (LPS, ЛПС) - еще один бактериальный компонент, влияющий на рак поджелудочной железы. Как часть внешней мембраны грамотрицательных бактерий, ЛПС выделяется в окружающую среду как во время транспортировки мембранных пузырьковь (везикул), так и после разрушения клеточной стенки [89]. ЛПС играет важную роль в развитии РПЖ, поскольку он опосредует и поддерживает воспаление, индуцированное Toll-подобным рецептором (TLR). Установлено, что при РПЖ повышается уровень бактерий-продуцентов ЛПС [61].

7.2. Бактериальные метаболиты и их влияние на раковые мутации

Помимо влияния на онкогенные процессы, метаболиты бактерий могут оказывать влияние на мутации рака. В недавнем исследовании с использованием мышиной модели рака кишечника с мутациями увеличения функции в Tpr53 (ген, кодирующий р53 у мыши), Kadosh et al. наблюдали, что мутировавший p53 действует как опухолевый супрессор в проксимальной части кишечника (двенадцатиперстная кишка и тощая кишка), нарушая путь Wnt, вызывая снижение пролиферации клеток [90]. Напротив, в дистальной области кишечника (подвздошная кишка и толстая кишка) он действует онкогенным образом, усиливая функцию, активируя передачу сигналов Wnt и, следовательно, вызывая неоплазию. Было обнаружено, что причина этой противоположной функции связана с микробиомом кишечника. Так как бактерии редки в проксимальной, но обильны в дистальной области кишечника [91], авторы подозревали, что определенные метаболиты кишечных микробов вызвали переключение мутантного p53 с опухолево-супрессивной роли на онкогенную. Они выполнили скрининг метаболитов, обработав органоиды тощей кишки мышей с мутацией p53 несколькими бактериальными метаболитами, которые, как известно, связаны с онкогенезом. Они обнаружили, что бактериальный метаболит галловая кислота значительно увеличивает Wnt-активность и пролиферацию клеток. Было обнаружено, что галловая кислота, метаболит L. plantarum и Bacillus subtilis в кишечнике человека, изменяет подавляющую Wnt функцию мутантного р53 с помощью эпигенетических механизмов [90]. Это исследование элегантно показало, как метаболиты бактериального происхождения могут влиять на эффект раковых мутаций. Насколько нам известно, сопоставимых исследований на РПЖ еще не проводилось. Однако вполне вероятно, что аналогичные механизмы действуют в канцерогенезе поджелудочной железы.

7.3. Дисбиоз и онкогеномные изменения в РПЖ

Одной из целей этого обзора был поиск возможных ассоциаций между микробиотой и онкогеномикой. Вызваны ли раковые мутации определенными паттернами микробиоты или, наоборот, определенные профили микробиоты вызваны раковыми мутациями? В случае колоректального рака (CRC) сообщалось о связи между измененным профилем микробиоты и мутациями гена-драйвера CRC. Более высокая численность Herbaspirillum и Catenibacterium была связана с мутациями в NRAS и TP53, соответственно, в то время как более низкая численность Barnesiella была связана с мутированными генами RAS [92]. Более того, некоторые виды бактерий, участвующих в онкогенезе CRC, такие как Escherichia coli, Bacteroides fragilis, E. faecalis и Campylobacter jejuni, обладают канцерогенными или генотоксическими эффектами (см. Обзор [93]).

Сопоставимые исследования в области РПЖ немногочисленны, и нам не сообщалось о прямой связи между дисбиозом и мутациями рака. Тем не менее, некоторые исследования позволяют сделать определенные выводы относительно возможной связи. Исследование, изучающее ассоциации различных онкогеномных особенностей РПЖ с присутствием Fusobacterium spp. в опухолевой ткани, обнаружено, что присутствие Fusobacterium в опухолях связано с худшим прогнозом. Однако не удалось обнаружить никаких ассоциаций между статусом опухолевых Fusobacterium и молекулярными особенностями, характерными для РПЖ, включая мутации в KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA, эпигенетические изменения и уровни экспрессии mi-R21, mi-R31 или mi-R143 [42].

Исследования бактериальных инфекций, связанных с РПЖ, и их возможных механистических путей показали, что микробы, такие как P. gingivalis, могут оказывать канцерогенное воздействие, регулируя экспрессию miRNA и, таким образом, влияя на важные иммунологические и связанные с раком сигнальные пути, что может происходить отдаленным образом [44]. Более того, канцерогенное действие бактерий можно охарактеризовать как вмешательство в клеточный цикл посредством индукции повреждения ДНК, мутаций, аберрантной передачи сигналов клеток, уклонения от иммунитета, воспаления, аберрантной экспрессии miRNA и индукции эпигенетических изменений [94]. В связи с этим подчеркивается значение H. pylori и P. gingivalis при РПЖ [94]. Было высказано предположение, что фермент пептидиларгининдезиминаза (PADI), секретируемый оральными бактериями P. gingivalis, Tannerella forsythia и Treponema denticola, может быть ответственным за точечные мутации p53 и KRAS при РПЖ через деградацию аргинина [95]. Однако это не было экспериментально доказано. В исследованиях клеточных линий РПЖ человека и ксенотрансплантатов на моделях мышей воздействие P. gingivalis увеличивало онкогенное поведение раковых клеток. Авторы постулировали, что P. gingivalis взаимодействует с мутантным KRAS или другими онкогенными факторами и, таким образом, способствует онкогенезу [96].

В нескольких исследованиях подозревали, что мутировавший KRAS влияет на микробиоту или микробиота влияет на функцию и передачу сигналов KRAS [17,35]. Pushalkar et al. исследовали влияние микробиоты поджелудочной железы на онкогенез в PDAC, используя модель мышей с мутантными Kras и Tp53. Они обнаружили, что PDAC был связан с особой микробиотой кишечника и поджелудочной железы, которая способствует онкогенезу за счет подавления иммунитета, и подразумевали, что экспрессия мутантного Kras может оказывать влияние на состав и разнообразие микробиоты кишечника и поджелудочной железы [17]. В аналогичном исследовании, в котором изучалось влияние микробиоты хозяина на онкогенез РПЖ как на модели мышей, так и на опухолевой ткани поджелудочной железы человека, Thomas et al. наблюдали, что микробиота кишечника ускоряет канцерогенез в поджелудочной железе. Анализируя транскриптомные изменения, они обнаружили, что проканцерогенные гены активируются в присутствии микробиоты кишечника, в то время как антиканцерогенные пути активируются в отсутствие микробиоты кишечника. Однако канцерогенный эффект кишечной микробиоты, по-видимому, не зависел от мутационного статуса Kras [35].

В исследовании различных подтипов PDAC повышенное количество Acinetobacter, Pseudomonas и Sphingopyxis было связано с передачей сигналов KRAS, репликацией ДНК и другими связанными с РПЖ путями в "базальноподобным" подтипе [97]. Более того, Guo et al. обнаружили корреляцию между микробным β-разнообразием и генетикой хозяина, что указывает на то, что генетические вариации хозяина могут влиять на состав микробиома, который может играть роль в канцерогенезе РПЖ. Например, генетическая изменчивость, связанная с более низким противомикробным иммунным ответом (затрагивающая гены, участвующие в путях передачи сигналов, связанных с инфекциями, опосредованными интерфероном-γ), может вызывать дисбиоз и распространение патогенной микробиоты, способствующей развитию рака [97].

Chakladar et al. проанализировали взаимосвязь между микробиотой внутри поджелудочной железы, иммунологическими изменениями и сигнатурами экспрессии генов у 187 пациентов с PDAC [54 Они обнаружили, что в опухоли обилие 13 видов бактерий, в основном принадлежащих к типу Proteobacteria и особенно Gammaproteobacteria, коррелирует с плохим прогнозом и прогрессированием рака. У курильщиков и мужчин, в частности, была обнаружена микробиота, способствующая развитию рака, и у них был худший прогноз. A. baumannii и Mycoplasma hyopneumoniae были связаны с повышенной сигнатурой экспрессии онкогенных генов у курильщиков, а E. coli и M. hyponeumoniae были связаны с CNA [54].

Прим. редактора: Раковые клетки несут различные типы мутаций, которые связаны с тем, что клетка начинает бесконтрольно размножаться. Определенные изменения затрагивают только одну или несколько букв генетического кода. Другие, известные как изменения числа копий или CNA (copy number alterations), включают большие части генома, которые могут быть либо утеряны (делеции), либо продублированы (амплификации). Опухоли у разных пациентов несут различное количество этих делеций или амплификаций, которые в совокупности известны как бремя CNA.

Основные результаты исследований, сообщающих о возможных ассоциациях микробиоты с онкогеномными изменениями, и используемые аналитические методы суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Обзоры и исследования, предполагающие связь между микробными и онкогеномными изменениями при раке поджелудочной железы -->.

8. Выводы

Этот обзор был направлен на изучение влияния микробиоты на рак поджелудочной железы (РПЖ) и связи между дисбактериозом и онкогеномными изменениями. Мы исследовали взаимодействие между микробиотой и поджелудочной железой при здоровье и болезни. В здоровой поджелудочной железе антимикробные пептиды, секретируемые поджелудочной железой, контролируют состав микробиоты кишечника, в то время как SCFAs, продуцируемые кишечными микробами, вызывают секрецию таких веществ, как CRAMP или инсулин, поджелудочной железой. При РПЖ микробиота является дисбиотической в ​​разных частях желудочно-кишечного тракта. Оральные патогенные бактерии через кишечник и другие пути попадают в поджелудочную железу, где вызывают воспаление, которое, кроме того, перерастает в рак. Микробиота также влияет на эффективность лекарств во время лечения рака, поскольку может либо усиливать, либо препятствовать химио- или иммунотерапии. Метаболиты дисбиотической микробиоты влияют на канцерогенез про- или антиканцерогенным образом. Они могут вызывать и поддерживать состояние воспаления, влиять на онкогенные и сигнальные пути клеток, управлять канцерогенной трансформацией предраковых клеток или влиять на пролиферацию опухолевых клеток. Бактериальные метаболиты также могут изменять функцию генов посредством эпигенетических механизмов, как в примере с галловой кислотой, которая переключает мутантный TP53 с опухолево-супрессивного на онкогенный.

Прямая связь между микробиотой и раковыми мутациями при РПЖ не обнаружена. Тем не менее, некоторые связи были обнаружены или выдвинуты гипотезы. Fusobacterium ассоциируется с худшим прогнозом при РПЖ, в то время как ассоциации с онкогеномными особенностями РПЖ не были обнаружены. Оральный патоген P. gingivalis усиливал онкогенное поведение клеток PDAC, индуцируя пролиферацию клеток и активируя сигнальные пути рака. Предполагалось, что это произошло благодаря синергии между P. gingivalis и другими онкогенными факторами, такими как мутантный KRAS. Также была выдвинута гипотеза о том, что P. gingivalis способствует развитию PDAC за счет изменения экспрессии miRNA и вызывает точечные мутации в KRAS и p53, среди прочего. Было обнаружено, что проканцерогенные гены активируются в присутствии микробиоты PDAC. Кроме того, были обнаружены ассоциации между микробиотой PDAC и передачей сигналов KRAS, а также ассоциации между некоторыми видами бактерий с CNA. И наоборот, глядя на влияние мутаций PDAC на микробиоту, постулировалось, что мутировавший KRAS влияет на состав и разнообразие микробиоты кишечника и поджелудочной железы, а также предполагалось, что определенные генетические вариации хозяина вызывают дисбактериоз и приводят к развитию рака. Эти результаты иллюстрируют сложную взаимосвязь между микробиотой и опухолегенезом РПЖ. Профили микробиоты PDAC, которые были получены до сих пор, частично противоречивы, и для более четкого определения микробного ландшафта PDAC потребуются более обширные исследования. Более того, исследования, объединяющие профилирование как микробиоты, так и онкогеномики, помогут прояснить взаимосвязь между этими ключевыми игроками в онкогенезе РПЖ. Это может способствовать пониманию более широкой картины формирования и развития РПЖ. Разработка неинвазивных методов скрининга на основе микробиоты полости рта или кала может привести к более раннему выявлению и лучшему эпиднадзору за РПЖ. Кроме того, микробиота может быть использована в качестве прогностического маркера реакции на лечение, и результаты лечения могут быть улучшены за счет микробного истощения кишечника с помощью антибиотиков или манипуляций с микробиотой кишечника с помощью FMT, пре- или пробиотиков для введения полезной микробиоты, которая способствует эффективности лекарств.

Дополнительная информация:

• Лактобациллы могут нарушить иммунитет при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы
• Микробиота желудочно-кишечного тракта при заболеваниях поджелудочной железы
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ)
• Новые данные о бактериях, повышающих риск рака поджелудочной железы
• Корреляция между кишечным дисбиозом и заболеваниями поджелудочной железы
• Кишечный, оральный и внутриопухолевый микробиом и рак поджелудочной железы
• Микробиом кишечника, PDAC и PanIN

Литература

1. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, R.L.; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Siegel, R.L.; Miller, K.D.; Fuchs, H.E.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 7–33. [Google Scholar] [CrossRef]
3. European Cancer Information System. Available online: ссылка (accessed on 10 May 2021).
4. Ahmadloo, N.; Bidouei, F.; Omidvari, S.H.; Ansari, M.; Mosalaei, A.; Mohammadianpanah, M. Pancreatic Cancer in Southern Iran. Iran. Red Crescent Med. J. 2010, 12, 624–630. [Google Scholar]
5. Hadizadeh, M.; Padashi, M.; Alizadeh, A.H.M.; Zali, M.R. Clinical, Laboratory Biomarkers and Imaging Findings of Pancreatic Adenocarcinoma in Iran. Asian Pac. J. Cancer Prev. APJCP 2014, 15, 4349–4352. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Ansari, D.; Tingstedt, B.; Andersson, B.; Holmquist, F.; Sturesson, C.; Williamsson, C.; Sasor, A.; Borg, D.; Bauden, M.; Andersson, R. Pancreatic cancer: Yesterday, today and tomorrow. Future Oncol. 2016, 12, 1929–1946. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Howlader, N.; Noone, A.M.; Krapcho, M.; Miller, D.; Brest, A.; Yu, M.; Ruhl, J.; Tatalovich, Z.; Mariotto, A.; Lewis, D.R.; et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2017; National Cancer Institute: Bethesda, MD, USA, 2020. [Google Scholar]
8. Carioli, G.; Malvezzi, M.; Bertuccio, P.; Boffetta, P.; Levi, F.; La Vecchia, C.; Negri, E. European cancer mortality predictions for the year 2021 with focus on pancreatic and female lung cancer. Ann. Oncol. 2021, 32, 478–487. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Rahib, L.; Smith, B.D.; Aizenberg, R.; Rosenzweig, A.B.; Fleshman, J.M.; Matrisian, L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: The unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014, 74, 2913–2921. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Pishvaian, M.J.; Brody, J.R. Therapeutic Implications of Molecular Subtyping for Pancreatic Cancer. Oncology 2017, 31, 159–166. [Google Scholar]
11. Mizrahi, J.D.; Surana, R.; Valle, J.W.; Shroff, R.T. Pancreatic cancer. Lancet 2020, 395, 2008–2020. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Klein, A.P. Pancreatic cancer epidemiology: Understanding the role of lifestyle and inherited risk factors. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 493–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Solomon, S.; Das, S.; Brand, R.; Whitcomb, D.C. Inherited Pancreatic Cancer Syndromes. Cancer J. 2012, 18, 485–491. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Zhou, B.; Xu, J.W.; Cheng, Y.G.; Gao, J.Y.; Hu, S.Y.; Wang, L.; Zhan, H.X. Early detection of pancreatic cancer: Where are we now and where are we going? Int. J. Cancer 2017, 141, 231–241. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Raphael, B.J.; Hruban, R.H.; Aguirre, A.J.; Gupta, M.; Getz, G.; Meyerson, M.; Fei, S.S.; Loher, P.; Rigoutsos, I.; Telonis, A.G.; et al. Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell 2017, 32, 185–203.e13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. NIH Human Microbiome Portfolio Analysis Team. A review of 10 years of human microbiome research activities at the US National Institutes of Health, Fiscal Years 2007–2016. Microbiome 2019, 7, 31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018, 8, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Oh, J.; Weiderpass, E. Infection and Cancer: Global Distribution and Burden of Diseases. Ann. Glob. Health 2014, 80, 384–392. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Yu, Q.; Jobin, C.; Thomas, R.M. Implications of the microbiome in the development and treatment of pancreatic cancer: Thinking outside of the box by looking inside the gut. Neoplasia 2021, 23, 246–256. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Kalia, V.C.; Patel, S.K.S.; Cho, B.; Wood, T.K.; Lee, J. Emerging applications of bacteria as antitumor agents [published online ahead of print, 2021 May 11]. Semin. Cancer Biol. 2021, S1044-579X(21), 140. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Youssef, O.; Lahti, L.; Kokkola, A.; Karla, T.; Tikkanen, M.; Ehsan, H.; Carpelan-Holmström, M.; Koskensalo, S.; Böhling, T.; Rautelin, H.; et al. Stool Microbiota Composition Differs in Patients with Stomach, Colon, and Rectal Neoplasms. Dig. Dis. Sci. 2018, 63, 2950–2958. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Sarhadi, V.; Mathew, B.; Kokkola, A.; Karla, T.; Tikkanen, M.; Rautelin, H.; Lahti, L.; Puolakkainen, P.; Knuutila, S. Gut microbiota of patients with different subtypes of gastric cancer and gastrointestinal stromal tumors. Gut Pathog. 2021, 13, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Johns, M.S.; Petrelli, N.J. Microbiome and colorectal cancer: A review of the past, present, and future. Surg. Oncol. 2021, 37, 101560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Arsenijevic, T.; Nicolle, R.; Bouchart, C.; D’haene, N.; Demetter, P.; Puleo, F.; Van Laethem, J. Pancreatic Cancer Meets Human Microbiota: Close Encounters of the Third Kind. Cancers 2021, 13, 1231. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Heim, S.; Mitelman, F. Cancer Cytogenetics, 4th ed.; Wiley Blackwell: Chichester, UK, 2015; pp. 386–388. [Google Scholar]
26. Corbo, V.; Mafficini, A.; Amato, E.; Scarpa, A. Pancreatic Cancer Genomics. In Cancer Genomics: Molecular Classification, Prognosis and Response Prediction; Pfeffer, U., Ed.; Springer: Dordrecht, The Netherlands, 2013; pp. 219–253. [Google Scholar]
27. Chang, E.B.; Leung, P.S. Pancreatic Physiology. In The Gastrointestinal System; Springer: Dordrecht, The Netherlands, 2014; pp. 87–105. [Google Scholar]
28. Adolph, T.E.; Mayr, L.; Grabherr, F.; Schwärzler, J.; Tilg, H. Pancreas-Microbiota Cross Talk in Health and Disease. Annu. Rev. Nutr. 2019, 39, 249–266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Gallo, R.L.; Kim, K.J.; Bernfield, M.; Kozak, C.A.; Zanetti, M.; Merluzzi, L.; Gennaro, R. Identification of CRAMP, a Cathelin-related Antimicrobial Peptide Expressed in the Embryonic and Adult Mouse. J. Biol. Chem. 1997, 272, 13088–13093. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Ahuja, M.; Schwartz, D.M.; Tandon, M.; Son, A.; Zeng, M.; Swaim, W.; Eckhaus, M.; Hoffman, V.; Cui, Y.; Xiao, B.; et al. Orai1-Mediated Antimicrobial Secretion from Pancreatic Acini Shapes the Gut Microbiome and Regulates Gut Innate Immunity. Cell Metab. 2017, 25, 635–646. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Sun, J.; Furio, L.; Mecheri, R.; van der Does, A.; Lundeberg, E.; Saveanu, L.; Chen, Y.; van Endert, P.; Agerberth, B.; Diana, J. Pancreatic β-Cells Limit Autoimmune Diabetes via an Immunoregulatory Antimicrobial Peptide Expressed under the Influence of the Gut Microbiota. Immunity 2015, 43, 304–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Perry, R.J.; Peng, L.; Barry, N.A.; Cline, G.W.; Zhang, D.; Cardone, R.L.; Petersen, K.F.; Kibbey, R.G.; Goodman, A.L.; Shulman, G.I. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 2016, 534, 213–217. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Geller, L.T.; Barzily-Rokni, M.; Danino, T.; Jonas, O.H.; Shental, N.; Nejman, D.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Cooper, Z.A.; Shee, K.; et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017, 357, 1156–1160. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Del Castillo, E.; Meier, R.; Chung, M.; Koestler, D.C.; Chen, T.; Paster, B.J.; Charpentier, K.P.; Kelsey, K.T.; Izard, J.; Michaud, D.S. The Microbiomes of Pancreatic and Duodenum Tissue Overlap and Are Highly Subject Specific but Differ between Pancreatic Cancer and Noncancer Subjects. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2019, 28, 370–383. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Thomas, R.M.; Gharaibeh, R.Z.; Gauthier, J.; Beveridge, M.; Pope, J.L.; Guijarro, M.V.; Yu, Q.; He, Z.; Ohland, C.; Newsome, R.; et al. Intestinal microbiota enhances pancreatic carcinogenesis in preclinical models. Carcinogenesis (New York) 2018, 39, 1068–1078. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Thomas, R.M.; Jobin, C. Microbiota in pancreatic health and disease: The next frontier in microbiome research. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 53–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Kiss, B.; Mikó, E.; Sebő, É.; Toth, J.; Ujlaki, G.; Szabó, J.; Uray, K.; Bai, P.; Árkosy, P. Oncobiosis and Microbial Metabolite Signaling in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancers 2020, 12, 1068. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Hanahan, D.; Weinberg, R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011, 144, 646–674. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Hanahan, D.; Weinberg, R.A. The hallmarks of cancer. Cell 2000, 100, 57–70. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Gopalakrishnan, V.; Helmink, B.A.; Spencer, C.N.; Reuben, A.; Wargo, J.A. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell 2018, 33, 570–580. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Stolzenberg-Solomon, R.Z.; Dodd, K.W.; Blaser, M.J.; Virtamo, J.; Taylor, P.R.; Albanes, D. Tooth loss, pancreatic cancer, and Helicobacter pylori. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78, 176–181. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Mitsuhashi, K.; Nosho, K.; Sukawa, Y.; Matsunaga, Y.; Ito, M.; Kurihara, H.; Kanno, S.; Igarashi, H.; Naito, T.; Adachi, Y.; et al. Association of Fusobacterium species in pancreatic cancer tissues with molecular features and prognosis. Oncotarget 2015, 6, 7209–7220. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Ahn, J.; Segers, S.; Hayes, R.B. Periodontal disease, porphyromonas gingivalis serum antibody levels and orodigestive cancer mortality. Carcinogenesis 2012, 33, 1055–1058. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Michaud, D.S. Role of bacterial infections in pancreatic cancer. Carcinogenesis 2013, 34, 2193–2197. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Hayashi, C.; Gudino, C.V.; Gibson, F.C.; Genco, C.A. Pathogen-induced inflammation at sites distant from oral infection: Bacterial persistence and induction of cell-specific innate immune inflammatory pathways. Mol. Oral Microbiol. 2010, 25, 305–316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Vogtmann, E.; Han, Y.; Caporaso, J.G.; Bokulich, N.; Mohamadkhani, A.; Moayyedkazemi, A.; Hua, X.; Kamangar, F.; Wan, Y.; Suman, S.; et al. Oral microbial community composition is associated with pancreatic cancer: A case-control study in Iran. Cancer Med. 2020, 9, 797–806. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Fan, X.; Alekseyenko, A.V.; Wu, J.; Peters, B.A.; Jacobs, E.J.; Gapstur, S.M.; Purdue, M.P.; Abnet, C.C.; Stolzenberg-Solomon, R.; Miller, G.; et al. Human oral microbiome and prospective risk for pancreatic cancer: A population-based nested case-control study. Gut 2018, 67, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Torres, P.J.; Fletcher, E.M.; Gibbons, S.M.; Bouvet, M.; Doran, K.S.; Kelley, S.T. Characterization of the salivary microbiome in patients with pancreatic cancer. PeerJ 2015, 3, e1373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Lu, H.; Ren, Z.; Li, A.; Li, J.; Xu, S.; Zhang, H.; Jiang, J.; Yang, J.; Luo, Q.; Zhou, K.; et al. Tongue coating microbiome data distinguish patients with pancreatic head cancer from healthy controls. J. Oral Microbiol. 2019, 11, 1563409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Farrell, J.J.; Zhang, L.; Zhou, H.; Chia, D.; Elashoff, D.; Akin, D.; Paster, B.J.; Joshipura, K.; Wong, D.T. Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer. Gut 2012, 61, 582–588. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Pandya, G.; Kirtonia, A.; Singh, A.; Goel, A.; Mohan, C.D.; Rangappa, K.S.; Pandey, A.K.; Kapoor, S.; Tandon, S.; Sethi, G.; et al. A comprehensive review of the multifaceted role of the microbiota in human pancreatic carcinoma [published online ahead of print, 2021 May 26]. Semin. Cancer Biol. 2021, S1044-579X, 157. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Aykut, B.; Pushalkar, S.; Chen, R.; Li, Q.; Abengozar, R.; Kim, J.I.; Shadaloey, S.A.; Wu, D.; Preiss, P.; Verma, N.; et al. The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL. Nature 2019, 574, 264–267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Riquelme, E.; Maitra, A.; McAllister, F. Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling. Cancer Discov. 2018, 8, 386–388. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Chakladar, J.; Kuo, S.Z.; Castaneda, G.; Li, W.T.; Gnanasekar, A.; Yu, M.A.; Chang, E.Y.; Wang, X.Q.; Ongkeko, W.M. The Pancreatic Microbiome is Associated with Carcinogenesis and Worse Prognosis in Males and Smokers. Cancers 2020, 12, 2672. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Nejman, D.; Livyatan, I.; Fuks, G.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Geller, L.T.; Rotter-Maskowitz, A.; Weiser, R.; Mallel, G.; Gigi, E.; et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science 2020, 368, 973–980. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Bao, Y.; Spiegelman, D.; Li, R.; Giovannucci, E.; Fuchs, C.S.; Michaud, D.S. History of Peptic Ulcer Disease and Pancreatic Cancer Risk in Men. Gastroenterology 2010, 138, 541–549. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Nilsson, H.; Stenram, U.; Ihse, I.; Wadstrom, T. Helicobacter species ribosomal DNA in the pancreas, stomach and duodenum of pancreatic cancer patients. World J. Gastroenterol. WJG 2006, 12, 3038–3043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Li, S.; Fuhler, G.M.; Bn, N.; Jose, T.; Bruno, M.J.; Peppelenbosch, M.P.; Konstantinov, S.R. Pancreatic cyst fluid harbors a unique microbiome. Microbiome 2017, 5, 147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Gaiser, R.A.; Halimi, A.; Alkharaan, H.; Lu, L.; Davanian, H.; Healy, K.; Hugerth, L.W.; Ateeb, Z.; Valente, R.; Fernández Moro, C.; et al. Enrichment of oral microbiota in early cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Gut 2019, 68, 2186–2194. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Half, E.; Keren, N.; Reshef, L.; Dorfman, T.; Lachter, I.; Kluger, Y.; Reshef, N.; Knobler, H.; Maor, Y.; Stein, A.; et al. Fecal microbiome signatures of pancreatic cancer patients. Sci. Rep. 2019, 9, 16801–16804. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Ren, Z.; Jiang, J.; Xie, H.; Li, A.; Lu, H.; Xu, S.; Zhou, L.; Zhang, H.; Cui, G.; Chen, X.; et al. Gut microbial profile analysis by MiSeq sequencing of pancreatic carcinoma patients in China. Oncotarget 2017, 8, 95176–95191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Cougnoux, A.; Dalmasso, G.; Martinez, R.; Buc, E.; Delmas, J.; Gibold, L.; Sauvanet, P.; Darcha, C.; Déchelotte, P.; Bonnet, M.; et al. Bacterial genotoxin colibactin promotes colon tumour growth by inducing a senescence-associated secretory phenotype. Gut 2014, 63, 1932–1942. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Maekawa, T.; Fukaya, R.; Takamatsu, S.; Itoyama, S.; Fukuoka, T.; Yamada, M.; Hata, T.; Nagaoka, S.; Kawamoto, K.; Eguchi, H.; et al. Possible involvement of Enterococcus infection in the pathogenesis of chronic pancreatitis and cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 962–969. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Kohi, S.; Macgregor-Das, A.; Dbouk, M.; Yoshida, T.; Chuidian, M.; Abe, T.; Borges, M.; Lennon, A.M.; Shin, E.J.; Canto, M.I.; et al. Alterations in the Duodenal Fluid Microbiome of Patients With Pancreatic Cancer [published online ahead of print, 2020 Nov 5]. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Stolzenberg-Solomon, R.Z.; Blaser, M.J.; Limburg, P.J.; Perez-Perez, G.; Taylor, P.R.; Virtamo, J.; Albanes, D. Helicobacter pylori Seropositivity as a Risk Factor for Pancreatic Cancer. JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2001, 93, 937–941. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Guo, Y.; Liu, W.; Wu, J. Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer risk: A meta-analysis. J. Cancer Res. Ther. 2016, 12, C229–C232. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Kunovsky, L.; Dite, P.; Jabandziev, P.; Dolina, J.; Vaculova, J.; Blaho, M.; Bojkova, M.; Dvorackova, J.; Uvirova, M.; Kala, Z.; et al. Helicobacter pylori infection and other bacteria in pancreatic cancer and autoimmune pancreatitis. World J. Gastrointest. Oncol. 2021, 13, 835–844. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Mei, Q.X.; Huang, C.L.; Luo, S.Z.; Zhang, X.M.; Zeng, Y.; Lu, Y.Y. Characterization of the duodenal bacterial microbiota in patients with pancreatic head cancer vs. healthy controls. Pancreatology 2018, 18, 438–445. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Friedlander, S.Y.G.; Chu, G.C.; Snyder, E.L.; Girnius, N.; Dibelius, G.; Crowley, D.; Vasile, E.; DePinho, R.A.; Jacks, T. Context-Dependent Transformation of Adult Pancreatic Cells by Oncogenic K-Ras. Cancer Cell 2009, 16, 379–389. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Tijeras-Raballand, A.; Hilmi, M.; Astorgues-Xerri, L.; Nicolle, R.; Bièche, I.; Neuzillet, C. Microbiome and pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2021, 45, 101589. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Huang, H.; Daniluk, J.; Liu, Y.; Chu, J.; Li, Z.; Ji, B.; Logsdon, C.D. Oncogenic K-Ras requires activation for enhanced activity. Oncogene 2014, 33, 532–535. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Torphy, R.J.; Fujiwara, Y.; Schulick, R.D. Pancreatic cancer treatment: Better, but a long way to go. Surg. Today 2020, 50, 1117–1125. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Zeng, S.; Pöttler, M.; Lan, B.; Grützmann, R.; Pilarsky, C.; Yang, H. Chemoresistance in Pancreatic Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4504. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Zhang, X.; Liu, Q.; Liao, Q.; Zhao, Y. Pancreatic Cancer, Gut Microbiota, and Therapeutic Efficacy. J. Cancer 2020, 11, 2749–2758. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Ramos, A.; Hemann, M.T. Drugs, Bugs, and Cancer: Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer. Cell 2017, 170, 411–413. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. An, J.; Ha, E. Combination therapy of Lactobacillus plantarum supernatant and 5-fluouracil increases chemosensitivity in colorectal cancer cells. J. Microbiol. Biotechnol. 2016, 26, 1490–1503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Daillère, R.; Vétizou, M.; Waldschmitt, N.; Yamazaki, T.; Isnard, C.; Poirier-Colame, V.; Duong, C.M.; Flament, C.; Lepage, P.; Roberti, M.; et al. Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects. Immunity 2016, 45, 931–943. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Carpenter, E.; Nelson, S.; Bednar, F.; Cho, C.; Nathan, H.; Sahai, V.; Magliano, M.P.; Frankel, T.L. Immunotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma. J. Surg. Oncol. 2021, 123, 751–759. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Schizas, D.; Charalampakis, N.; Kole, C.; Economopoulou, P.; Koustas, E.; Gkotsis, E.; Ziogas, D.; Psyrri, A.; Karamouzis, M.V. Immunotherapy for pancreatic cancer: A 2020 update. Cancer Treat. Rev. 2020, 86, 102016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Rezasoltani, S.; Yadegar, A.; Asadzadeh Aghdaei, H.; Reza Zali, M. Modulatory effects of gut microbiome in cancer immunotherapy: A novel paradigm for blockade of immune checkpoint inhibitors. Cancer Med. 2021, 10, 1141–1154. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Sethi, V.; Vitiello, G.A.; Saxena, D.; Miller, G.; Dudeja, V. The Role of the Microbiome in Immunologic Development and its Implication For Pancreatic Cancer Immunotherapy. Gastroenterology 2019, 156, 2097-2115.e2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Liu, P.; Wang, Y.; Yang, G.; Zhang, Q.; Meng, L.; Xin, Y.; Jiang, X. The role of short-chain fatty acids in intestinal barrier function, inflammation, oxidative stress, and colonic carcinogenesis. Pharmacol. Res. 2021, 165, 105420. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Mullins, T.D.; Kern, H.F.; Metzgar, R.S. Ultrastructural Differentiation of Sodium Butyrate-Treated Human Pancreatic Adenocarcinoma Cell Lines. Pancreas 1991, 6, 578–587. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Asai, Y.; Itoi, T.; Sugimoto, M.; Sofuni, A.; Tsuchiya, T.; Tanaka, R.; Tonozuka, R.; Honjo, M.; Mukai, S.; Fujita, M.; et al. Elevated Polyamines in Saliva of Pancreatic Cancer. Cancers 2018, 10, 43. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Arruabarrena-Aristorena, A.; Zabala-Letona, A.; Carracedo, A. Oil for the cancer engine: The cross-talk between oncogenic signaling and polyamine metabolism. Sci. Adv. 2018, 4, eaar2606. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Casero, J.; Robert, A.; Murray Stewart, T.; Pegg, A.E. Polyamine metabolism and cancer: Treatments, challenges and opportunities. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 681–695. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Tofalo, R.; Cocchi, S.; Suzzi, G. Polyamines and gut microbiota. Front. Nutr. 2019, 6, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Mendez, R.; Kesh, K.; Arora, N.; Di Martino, L.; McAllister, F.; Merchant, N.; Banerjee, S.; Banerjee, S. Microbial dysbiosis and polyamine metabolism as predictive markers for early detection of pancreatic cancer. Carcinogenesis 2020, 41, 561–570. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Avila-Calderón, E.D.; Ruiz-Palma, M.D.S.; Aguilera-Arreola, M.G.; Velázquez-Guadarrama, N.; Ruiz, E.A.; Gomez-Lunar, Z.; Witonsky, S.; Contreras-Rodríguez, A. Outer Membrane Vesicles of Gram-Negative Bacteria: An Outlook on Biogenesis. Front. Microbiol. 2021, 12, 557902. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Kadosh, E.; Snir-Alkalay, I.; Venkatachalam, A.; May, S.; Lasry, A.; Elyada, E.; Zinger, A.; Shaham, M.; Vaalani, G.; Mernberger, M.; et al. The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic. Nature 2020, 586, 133–138. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Dieterich, W.; Schink, M.; Zopf, Y. Microbiota in the Gastrointestinal Tract. Med. Sci. 2018, 6, 116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Sarhadi, V.; Lahti, L.; Saberi, F.; Youssef, O.; Kokkola, A.; Karla, T.; Tikkanen, M.; Rautelin, H.; Puolakkainen, P.; Salehi, R.; et al. Gut Microbiota and Host Gene Mutations in Colorectal Cancer Patients and Controls of Iranian and Finnish Origin. Anticancer Res. 2020, 40, 1325–1334. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Janney, A.; Powrie, F.; Mann, E.H. Host-microbiota maladaptation in colorectal cancer. Nature 2020, 585, 509–517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Shirazi, M.S.R.; Al-Alo, K.Z.K.; Al-Yasiri, M.H.; Lateef, Z.M.; Ghasemian, A. Microbiome Dysbiosis and Predominant Bacterial Species as Human Cancer Biomarkers. J. Gastrointest. Cancer 2020, 51, 725–728. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Öğrendik, M. Periodontal Pathogens in the Etiology of Pancreatic Cancer. Gastrointest. Tumors 2017, 3, 125–127. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Gnanasekaran, J.; Binder Gallimidi, A.; Saba, E.; Pandi, K.; Eli Berchoer, L.; Hermano, E.; Angabo, S.; Makkawi, H.A.; Khashan, A.; Daoud, A.; et al. Intracellular Porphyromonas gingivalis Promotes the Tumorigenic Behavior of Pancreatic Carcinoma Cells. Cancers 2020, 12, 2331. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Guo, W.; Zhang, Y.; Guo, S.; Mei, Z.; Liao, H.; Dong, H.; Wu, K.; Ye., H.; Zhang., Y.; Zhu., Y.; et al. Tumor microbiome contributes to an aggressive phenotype in the basal-like subtype of pancreatic cancer. Commun. Biol. 2021, 4, 1019. [Google Scholar] [CrossRef]

Дополнительная информация

Новые данные о бактериях, повышающих риск рака поджелудочной железы

Бактерии из пищеварительной системы потенциально могут вызывать повреждение клеток поджелудочной железы, увеличивая риск злокачественных опухолей. Впервые живые бактерии из кистозных поражений поджелудочной железы, которые являются предшественниками рака поджелудочной железы, были проанализированы исследователями из Каролинского института в Швеции. Исследование, опубликованное в Gut Microbes, может привести к профилактическим мерам с использованием местных антибиотиков.

Рак поджелудочной железы - одна из самых агрессивных и смертельных форм рака. Поскольку на ранних стадиях он может иметь неопределенные симптомы, если таковые имеются, рак поджелудочной железы обычно обнаруживается поздно, к тому времени, когда он распространился.

Следовательно, на момент постановки диагноза у большинства пациентов заболевание перешло в терминальную стадию. Сегодняшняя ситуация выглядит так, что рак поджелудочной железы скоро выйдет по распространенности за рамки рака груди и станет третьей по частоте причиной смерти от рака в ЕС.

Кистозные поражения, включая внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования (IPMNs) поджелудочной железы, являются обычным явлением. Поскольку они известны как предшественники рака поджелудочной железы, многим пациентам требуется регулярное обследование на протяжении всей жизни, а некоторым может потребоваться операция. Было бы полезно для человека и для здравоохранения узнать больше о факторах риска канцерогенности.

Снижение действия цитостатиков

Связь между IPMNs и раком поджелудочной железы еще полностью не известна, но более ранние исследования, проведенные Каролинским институтом и другими организациями показывают, что наличие бактерий полости рта в поджелудочной железе может быть показателем тяжести поражения IPMN.

Исследователи из Каролинского института основываются на своих предыдущих результатах. Используя современные методы культивирования и новую протеомную технологию, они смогли захватить живые бактерии поджелудочной железы для изучения их в лаборатории. В этом новом исследовании они проанализировали кистозную жидкость у 29 пациентов, перенесших операцию по поводу кистозных опухолей поджелудочной железы в период с 2018 по 2019 год.

Их результаты показали чрезмерную представленность гаммапротеобактерий (Gammaproteobacteria) и другого класса бактерий, называемых бациллами (Bacilli). Эти бактерии обычно обитают в пищеварительном тракте, и ранее было показано, что они способствуют устойчивости к противораковым лекарствам, препятствуя действию гемцитабина, цитостатического препарата, используемого при лечении рака поджелудочной железы. Исследование показало, что эти бактерии присутствовали в IPMNs и культивировались в 24% случаев.

Первая стадия поражения

При дальнейшем исследовании в лаборатории исследователи обнаружили, что многие из этих бактерий могут инфицировать клетки поджелудочной железы и даже скрываться внутри них, что приводит к пагубным последствиям.

«Некоторые бактерии могут вызывать разрыв двухцепочечной ДНК, который считается первым этапом клеточного поражения и рака», - объясняет Маргарет Сэлльберг Чен (Margaret Sällberg Chen), профессор кафедры стоматологической медицины Каролинского института. «Мы также обнаружили, что антибиотики могут предотвратить повреждение ДНК. Наши результаты не только подтверждают, что бактерии играют важную роль в развитии рака, но и проливают свет на новые способы борьбы с этим процессом».

Вопрос о том, как бактерии пищеварительного тракта попадают в поджелудочную железу, чтобы затем спрятаться в ее клетках, еще не получил ответа.

«В нормальных условиях проток от кишечника к поджелудочной железе закрыт, но при наличии воспаления или травмы бактерии могут проскользнуть сквозь него», - говорит Волкан Озенци (Volkan Özenci), старший консультант и доцент кафедры лабораторной медицины, Каролинского института. «Вероятно, бактерии мигрировали из ротовой полости и желудочно-кишечного тракта в поджелудочную железу через этот проток. Некоторые бактерии также могут скрываться в клетках человека, таких как белые кровяные тельца, и перемещаться в поджелудочную железу с помощью этих клеток.

Группа заявляет, что их результаты имеют потенциальное клиническое применение.

«Например, было бы актуально иметь возможность проверять пациентов с IPMNs на этот тип бактерий», - говорит соавтор исследования доктор Асиф Халими (Asif Halimi), хирург и докторант Департамента клинических наук, вмешательств и Технологии, Каролинского института. «Мы обсудили возможность введения местного лечения антибиотиками в сочетании, например, с эндоскопическим обследованием или лечением. Это снизит риск бактериальной инфекции и предотвратит проблемы в будущем».

В настоящее время исследователи изучают, требует ли повреждение ДНК физических бактерий или метаболитов бактерий. Они также составляют карту источников бактерий в желудочно-кишечном тракте и сравнивают их с бактериями, обнаруженными во рту.

Источник: Материалы предоставлены Karolinska Institutet. 

Статья в журнале: Asif Halimi, Volkan Özenci, Margaret Sällberg Chen, et al. Isolation of pancreatic microbiota from cystic precursors of pancreatic cancer with intracellular growth and DNA damaging properties

Будьте здоровы!

pt;">. Gut Microbes, 2021; 13 (1)