Взаимосвязь ПНЖК и микробиоты и ее роль в канцерогенезе

Взаимосвязь полиненасыщенных жирных кислот и микробиоты: влияние на возникновение и лечение рака

Миниобзор

В последние годы был отмечен растущий интерес к полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК) и взаимосвязи микробиоты. Интерес к этой связи в основном подогревается тем фактом, что ПНЖК по-разному участвуют в возникновении неинфекционных заболеваний. Действительно, хотя такие патологии являются многофакторными, их распространенность совпадает с несбалансированным соотношением ω-3 / ω-6 ПНЖК. В частности, высокое потребление ω-6 ПНЖК с пищей, которое приводит к верхнему соотношению ω-6 / ω-3, равному 4:1, по-видимому, является причиной хронического воспаления средней степени тяжести, критического этиологического фактора хронических заболеваний. Однако эта тема остается спорной из-за противоречивых результатов. По этой причине в последние годы были приняты различные способы объяснения взаимосвязи ПНЖК и неинфекционных заболеваний. Один из них касается участия микробиоты в различных неинфекционных заболеваниях, а также была выдвинута и частично продемонстрирована взаимосвязь микробиоты и ПНЖК. Большинство текущих исследований касается пищевых добавок ПНЖК на животных моделях и часто без учета конечного соотношения ω-6 / ω-3 ПНЖК. В целом, эти исследования выявили положительное действие ω-3 ПНЖК в восстановлении эубиоза (т.е. гомеостаза популяций микробиоты), особенно длинноцепочечными ω-3 ПНЖК [1] и, в частности, когда рассматриваемая патология вызвана хроническим воспалением. И наоборот, когда воспаление необходимо для преодоления патологии, противовоспалительное действие ω-3 ПНЖК может быть пагубным [2]. Однако для ω-6 ПНЖК первые исследования дали неоднозначные результаты. Только недавно изящная работа Калианнана (Kaliannan) и его сотрудников [3] начала проливать свет на эту проблему, минуя смешивающие факторы диеты. Действительно, было показано, что изменение тканевого соотношения ω-6 / ω-3 ПНЖК, полученное у трансгенных мышей, способных перепроизводить ω-6 ПНЖК или превращать ω-6 в ω-3 ПНЖК, коррелирует с изменениями популяций кишечной микробиоты, а также с фекальными и сывороточными метаболитами. В частности, Enterobacteriacea и Verromicrobiaceae были наиболее многочисленными семействами в генотипе сверхпродуктивных ω-6 ПНЖК, в то время как семейства Bifidobacteriacea, Desulfovibrionaceae и Bacteroidaceae были наиболее многочисленными в генотипе сверхпродуктивных ω-3 ПНЖК. Кроме того, одновременно количество маркеров метаболитов дисбиоза кишечника, воспаления и хронических заболеваний было повышено в генотипе сверхпродуктивных ω-6 ПНЖК (и истощено в генотипе сверхпродуктивных ω-3 ПНЖК). Среди них обнаружены повышенные уровни 1-метилникотинамида как маркера дисбактериоза; цистеина и гистидина как маркеров повышенной проницаемости кишечника; лактата и спермидина как маркеров воспаления кишечника [3]. Более того, сопутствующие исследования показали взаимосвязь, которую микробиота может иметь в метаболизме ПНЖК. С помощью экспериментов по маркировке стабильных изотопов in vivo и стратегии диетического вмешательства Киндт (Kindt) и его коллеги [4] показали, что молекула ацетата (2:0), короткоцепочечная жирная кислота, образующаяся в результате микробной деградации пищевых волокон в кишечнике, является предшественником длинноцепочечных жирных кислот,  синтезируемых в печени. Кроме того, они обнаружили, что присутствие микробиоты кишечника увеличивает десатурацию молекулы пальмитата (16:0) стеароил-КоА десатуразой 1 и удлинение γ-линолевой кислоты (18:3 ω-6) до дигомо-γ-линолевой кислоты (20:3 ω-6) длинноцепочечной жирной кислотой элонгазой 5 [4]. Впоследствии в статье Миямото (Miyamoto) с соавторами [5] было доказано, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, кишечная микробиота, колонизированная Lactobacillus, преобразовывала линолевую кислоту ω-6 ПНЖК в метаболит 10-гидрокси-цис-12-октадеценовую кислоту (10-HOE), снижая конверсию линолевой кислоты в воспалительных эйкозаноидах каскада арахидоновой кислоты [5].

Таким образом, эти первые исследования заложили основы для гипотезы об активной и взаимной роли ПНЖК и микробиоты в отношении хронических заболеваний. В частности, какую роль эта взаимосвязь играет в канцерогенезе? В первом исследовании на мышиной модели колоректального рака, индуцированного азоксиметан-декстрансульфатом натрия (AOM-DSS), добавление длинноцепочечных ω-3 ПНЖК, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) сильно уменьшило множественность опухолей, частоту их возникновения и размер. Более того, эти эффекты сопутствовали обогащению видов Lactobacillus в популяциях микробиоты кишечника, противодействуя дисбактериозу, вызванному DSS, и способствуя восстановлению благоприятной для здоровья структуры микробиоты кишечника [6]. Это было подтверждено следующим исследованием in vitro, которое показало роль длинноцепочечной ω-3 ПНЖК докозагексаеновой кислоты (ДГК) в улучшении адгезии лактобацилл к эпителиальным клеткам толстой кишки человека [7].

Последующие важные исследования на людях проанализировали взаимосвязь микробиоты и ω-3 ПНЖК на некоторых этапах канцерогенеза. В статье Prossomariti и соавторов [8] у пациентов с длительным язвенным колитом (пациенты с риском развития колоректального рака) добавление ЭПК 2 г / день в течение 90 дней привело к улучшению эндоскопического и гистологического воспаления одновременно с модуляцией микробиота кишечника. В частности, род Parabacteroides, известный как уменьшенный у пациентов с язвенным колитом, значительно увеличился после приема ЭПК. Напротив, Clostridium spp. и Bacteroides, которые, как известно, запускают муколитический метаболизм, были обнаружены в снижении после добавления ЭПК, что еще больше способствует защите эпителия [8]. Чтобы подтвердить действие ПНЖК в канцерогенезе, в недавней статье Кима (Kim) и его коллег [9] был проведен метаболомный профиль образцов стула у здоровых людей, у пациентов с колоректальными аденомами (т.е. с предраковыми поражениями колоректального рака) и пациентов с колоректальным раком. Авторы обнаружили, что как метаболиты ω-3 ПНЖК, так и ω-6 ПНЖК были повышены у пациентов с аденомой по сравнению с контролем, и это нарушение также было обнаружено в группе карциномы, предполагая, что дисбаланс ПНЖК, по-видимому, играет значительную роль в процессе канцерогенеза. Более того, эти нарушения были существенно коррелированы с бактериями нескольких родов (Clostridium, Dehalobacterium, Ruminococcus, Oscillospira, Bacteroides). Однако даже если это исследование зафиксировало связь между канцерогенезом, микробиотой и ПНЖК, оно имеет ряд ограничений, таких как возможность не различать метаболиты ω-3 и ω-6 ПНЖК, а также неизвестные абсолютные концентрации [9]. Наконец, в работе Horigome и соавторов [10] были обнаружены положительные ассоциации между уровнями ω-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) в крови и некоторыми кишечными бактериальными таксонами (Actinobacteria, Bacteroidetes и Bifidobacterium) у выживших после рака молочной железы, но только без химиотерапии в анамнезе [10].

В заключение следует отметить, что недавние исследования начали объяснять корреляцию между триадой ПНЖК–микробиота–рак, но эта тема полностью открыта (т.е. для изучения – ред.), особенно в отношении ω-6 ПНЖК и опухолей за пределами кишечного тракта, где исследования практически отсутствуют. Мультидисциплинарный подход, сочетающий метагеномику с метаболомикой, а также метатранскриптомику и метапротеомику, может стать решением для понимания не только состава микробиоты после вмешательства ПНЖК, но и ее активности.

К разделам:

• Пробиотики с Омега-3 (-6) ПНЖК
• Роль микробиома в терапии рака

Литература

1. Costantini, L.; Molinari, R.; Farinon, B.; Merendino, N. Impact of Omega-3 Fatty Acids on the Gut Microbiota. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2645. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Ghosh, S.; DeCoffe, D.; Brown, K.; Rajendiran, E.; Estaki, M.; Dai, C.; Yip, A.; Gibson, D.L. Fish Oil Attenuates Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid-Induced Dysbiosis and Infectious Colitis but Impairs LPS Dephosphorylation Activity Causing Sepsis. PLoS ONE 2013, 8, e55468. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Kaliannan, K.; Li, X.-Y.; Wang, B.; Pan, Q.; Chen, C.-Y.; Hao, L.; Xie, S.; Kang, J.X. Multi-Omic Analysis in Transgenic Mice Implicates Omega-6/Omega-3 Fatty Acid Imbalance as a Risk Factor for Chronic Disease. Commun. Biol. 2019, 2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Kindt, A.; Liebisch, G.; Clavel, T.; Haller, D.; Hörmannsperger, G.; Yoon, H.; Kolmeder, D.; Sigruener, A.; Krautbauer, S.; Seeliger, C.; et al. The Gut Microbiota Promotes Hepatic Fatty Acid Desaturation and Elongation in Mice. Nat. Commun. 2018, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Miyamoto, J.; Igarashi, M.; Watanabe, K.; Karaki, S.; Mukouyama, H.; Kishino, S.; Li, X.; Ichimura, A.; Irie, J.; Sugimoto, Y.; et al. Gut Microbiota Confers Host Resistance to Obesity by Metabolizing Dietary Polyunsaturated Fatty Acids. Nat. Commun. 2019, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Piazzi, G.; D’Argenio, G.; Prossomariti, A.; Lembo, V.; Mazzone, G.; Candela, M.; Biagi, E.; Brigidi, P.; Vitaglione, P.; Fogliano, V.; et al. Eicosapentaenoic Acid Free Fatty Acid Prevents and Suppresses Colonic Neoplasia in Colitis-Associated Colorectal Cancer Acting on Notch Signaling and Gut Microbiota: Eicosapentaenoic Acid Suppresses Inflammatory Driven CRC. Int. J. Cancer 2014, 135, 2004–2013. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Bentley-Hewitt, K.L.; Narbad, A.; Majsak-Newman, G.; Philo, M.R.; Lund, E.K. Lactobacilli Survival and Adhesion to Colonic Epithelial Cell Lines Is Dependent on Long Chain Fatty Acid Exposure: Fatty Acids Effect Lactobacilli Colonic Adhesion. Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2017, 119, 1700062. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Prossomariti, A.; Scaioli, E.; Piazzi, G.; Fazio, C.; Bellanova, M.; Biagi, E.; Candela, M.; Brigidi, P.; Consolandi, C.; Balbi, T.; et al. Short-Term Treatment with Eicosapentaenoic Acid Improves Inflammation and Affects Colonic Differentiation Markers and Microbiota in Patients with Ulcerative Colitis. Sci. Rep. 2017, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Kim, M.; Vogtmann, E.; Ahlquist, D.A.; Devens, M.E.; Kisiel, J.B.; Taylor, W.R.; White, B.A.; Hale, V.L.; Sung, J.; Chia, N.; et al. Fecal Metabolomic Signatures in Colorectal Adenoma Patients Are Associated with Gut Microbiota and Early Events of Colorectal Cancer Pathogenesis. mBio 2020, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Horigome, A.; Okubo, R.; Hamazaki, K.; Kinoshita, T.; Katsumata, N.; Uezono, Y.; Xiao, J.Z.; Matsuoka, Y.J. Association between Blood Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Gut Microbiota among Breast Cancer Survivors. Benef. Microbes 2019, 10, 751–758. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]