Лактобациллы могут нарушить иммунитет при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы

Кишечные бактерии могут подорвать иммунитет при раке поджелудочной железы

Лактобациллы могут подавлять противоопухолевый иммунитет за счет метаболизма пищевого триптофана

Примечание редактора: Для рядовых читателей стоит пояснить, что речь пойдет о негативной роли лактобактерий, влияющих на прогрессирование рака поджелудочной железы. Однако не стоит этот род микроорганизов сразу приписывать к вредной флоре. Во-первых речь идет об уже появившейся опухоли (по разным причинам), которая чувствительна к любой микробной нагрузке. Во-вторых, речь идет о метаболите индоле, но не только лактобактерии продуцируют индол (например, кишечная палочка тоже...). В-третьих, индолы полезны при других условиях, т.к. в ряде исследований была показана их благотворная роль при НАЖБП и раке печени, а также исследуется их потенциальное антивозрастное действие. В-четвертых, сами лактобактерии доказали свою пользу во многих исследованиях (перечислять не будем). Поэтому предлагаемую информацию следует рассматривать в контексте условий лечения рака ПЖ и с учетом штаммоспецифичности.

Исследователи из Университета Торонто (University of Toronto) и Университетской Сети Здравоохранения (University Health Network) показали, как пробиотические бактерии в кишечнике могут подорвать иммунитет при раке поджелудочной железы, указывая на необходимость более персонализированного лечения рака.

Исследователи обнаружили, что лактобациллы (Lactobacillus) - род бактерий, которые, как считается, способствуют здоровью кишечника, - могут изменять функцию иммунных клеток, называемых макрофагами, в среде опухоли поджелудочной железы и стимулировать рост рака.

«Большинство исследований сосредоточены на положительной корреляции между микробиомом и исходами рака. Эта работа была сосредоточена на отрицательных корреляциях микробиома с раком и предполагает, что в некоторых условиях состав микробиома может оказывать негативное влияние», - сказал Трейси МакГаха (Tracy McGaha), профессор иммунологии Медицинского факультета Temerty Университета Торонто и старший научный сотрудник Онкологического центра принцессы Маргарет (Princess Margaret Cancer Centre), University Health Network.

Макрофаги - это резидентные в тканях иммунные клетки, которые, как считается, играют важную роль в росте опухоли и метастазировании. Исследователи показали, что Lactobacillus влияют на функцию макрофагов, метаболизируя пищевой триптофан, незаменимую аминокислоту, содержащуюся в белках растительных и животных продуктов.

Индолы, класс метаболитов, образующихся в результате метаболизма микробного триптофана, активируют ариловый улеводородный рецептор, (рецептор ароматических углеводородов), AHR -; белок, который регулирует экспрессию генов и который может способствовать как благоприятному воспалению, так и подавлению иммунитета в других областях организма.

Исследователи обнаружили, что удаление или ингибирование AHR в макрофагах приводило к снижению роста рака поджелудочной железы, повышению чувствительности к лечению и увеличению количества воспалительных Т-клеток. Активация AHR препятствовала этим благотворным эффектам.

МакГаха сказал, что он был удивлен, что микробиом оказал такое сильное влияние на AHR и иммунную функцию. «Сначала мы не думали о микробиоме, нас просто интересовал AHR как фактор микроокружения опухоли», - сказал Макгаха. «Но когда мы заблокировали гены млекопитающих, которые могут активировать AHR, это не возымело никакого эффекта».

Затем исследователи обратили внимание на Lactobacillus отчасти потому, что предыдущие исследования показали, что бактерии коррелируют с активностью AHR и уменьшают воспаление, оба из которых могут способствовать росту рака.

Они проверили действие бактерий на мышах с хирургическими моделями рака поджелудочной железы, работая в Университете Торонто в лаборатории стерильных животных и в сотрудничестве с Даной Филпотт (Dana Philpott), также профессором иммунологии.

Они также продвинули проект вперед с анализом отдельных клеток -; технология, которая предоставляет данные в масштабе генома для отдельных клеток, и которая, по словам МакГаха, была очень привлекательной, когда он переехал в Торонто из США в 2015 году.

«Тогда технология была новой, но для нас было бесценно видеть популяционные реакции в паттернах экспрессии генов макрофагов и других иммунных клеток и то, что происходит вокруг них».

Позже исследователи использовали образцы тканей и данные испытаний на людях, чтобы показать, что высокая экспрессия AHR коррелирует с прогрессированием заболевания, подавлением иммунитета и выживаемостью пациентов.

Рак поджелудочной железы, как известно, трудно поддается лечению. Это третий по смертности рак в Канаде, несмотря на то, что он встречается относительно редко, и за последние три десятилетия у пациентов с этим заболеванием не наблюдалось увеличения выживаемости, характерного для других видов рака.

Чтобы помочь удовлетворить насущную потребность в более эффективных методах лечения, МакГаха работает с учеными-клиницистами из University Health Network над клиническим испытанием под названием PASS-01. Это исследование проводится в сотрудничестве с другими онкологическими центрами Канады и США и направлено на выявление персонализированных факторов, определяющих реакцию пациентов на химиотерапию.

Команда будет собирать образцы стула до и после химиотерапии, чтобы определить обогащение Lactobacillus и выяснить, коррелируют ли бактерии с реакцией на лечение, выживаемостью пациентов и их наблюдениями за тем, как они действуют в среде опухоли.

«Мне, как ученому-фундаменталу, интересно участвовать в трансляционных исследованиях, и было приятно видеть, что ученые-врачи заинтересованы в этой работе», - сказал МакГаха.

В долгосрочной перспективе, по словам МакГаха, его лаборатория будет стремиться к более глубокому пониманию того, как иммунные клетки взаимодействуют с микробиомом. Надежда состоит в том, чтобы усовершенствовать перспективные методы лечения, направленные на манипулирование микробиотой, или попробовать новый подход.

Источник: University of Toronto

Основные моменты исследования из статьи в журнале Immunity:

Триптофан-производные микробные метаболиты активируют ариловый углеводородный рецептор в опухоль-ассоциированных макрофагах для подавления противоопухолевого иммунитета

Основные моменты

• AhR контролирует функцию ассоциированных с опухолью макрофагов при раке поджелудочной железы (PDAC)
• AhR активируется в опухолевых макрофагах метаболитами триптофана, продуцируемыми микробиомом.
• Ингибирование функции AhR улучшает функцию Т-клеток, подавляя рост опухоли.
• Экспрессия AhR обогащена опухолевыми макрофагами человека и коррелирует с выживаемостью

Краткие сведения

Ариловый углеводородный рецептор (AhR) является датчиком продуктов метаболизма триптофана и мощным модулятором иммунитета. Здесь мы исследовали влияние AhR на функцию опухоль-ассоциированных макрофагов (TAMs) при аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC). ТАМs проявляли высокую активность AhR, а Ahr-дефицитные макрофаги развивали воспалительный фенотип. Делеция Ahr в миелоидных клетках или фармакологическое ингибирование AhR снижали рост PDAC, повышали эффективность блокады иммунных контрольных точек и увеличивали внутриопухолевую встречаемость IFNy⁺CD8⁺ Т-клеток. Для этого эффекта не требовался метаболизм триптофана макрофагами. Скорее, активность AhR макрофагов зависела от превращения лактобациллами (Lactobacillus) пищевого триптофана в индолы. Удаление из рациона триптофана снижает активность AhR опухоль-ассоциированных макрофагов (TAMs) и способствует внутриопухолевому накоплению TNFα⁺IFNγ⁺CD8⁺ T-клеток; предоставление пищевых индолов блокировало этот эффект. У пациентов с PDAC высокая экспрессия AHR связана с быстрым прогрессированием заболевания и смертностью, а также с иммуносупрессивным фенотипом TAMs, что предполагает сохранение этой регуляторной оси при заболевании человека.

Статья в журнале: Kebria Hezaveh, et al. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324-340.e8.

Дополнительная информация

• Роль микробиома в развитии и терапии рака
• Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы
• Микробиота желудочно-кишечного тракта при заболеваниях поджелудочной железы
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ)
• Новые данные о бактериях, повышающих риск рака поджелудочной железы
• Корреляция между кишечным дисбиозом и заболеваниями поджелудочной железы
• Кишечный, оральный и внутриопухолевый микробиом и рак поджелудочной железы
• Микробиом кишечника, PDAC и PanIN

Будьте здоровы!