ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
Простое резюме
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - это трудно поддающийся лечению рак печени, который обычно возникает у людей, страдающих алкогольными или неалкогольными заболеваниями печени. Воспаление, повреждение тканей и фиброз являются важными предшественниками ГЦК. В этом обзоре мы исследуем связи между микробиотой, воспалением и канцерогенезом в контексте ГЦК. Мы обсуждаем, как кишечник и печень общаются и как микробные молекулы, включая структурные компоненты и метаболиты, вызывают воспаление и онкогенез в печени. Лучшее понимание микробиотозависимых механизмов развития рака печени может привести к новым терапевтическим подходам на основе микробов.
Резюме
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - это классический рак, вызванный воспалением, который возникает при заболеваниях печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) или алкогольную болезнь печени (АБП). Эти патологии имеют общие ключевые характеристики, в частности дисбактериоз кишечника, повышенную кишечную проницаемость и дисбаланс желчных кислот, холина, жирных кислот и метаболитов этанола. Транслокация микробных и связанных с опасностями молекулярных паттернов (MAMPs и DAMPs) из кишечника в печень вызывает глубокое хроническое воспаление, ведущее к тяжелому повреждению печени и, в конечном итоге, к прогрессированию ГЦК. В этом обзоре мы сначала описываем, как кишечник и печень взаимодействуют между собой, и обсуждаем механизмы, с помощью которых кишечная микробиота вызывает воспаление печени и ГЦК. Мы сосредотачиваемся на роли микробных продуктов, например, MAMPs, воспалительных эффекторов хозяина и метаболитов, происходящих из микробиома хозяина, в механизмах, способствующих развитию опухоли, включая гибель и старение клеток. Наконец, мы исследуем потенциал использования микробиоты для лечения заболеваний печени и ГЦК.
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - это классический рак, связанный с воспалением, который возникает на фоне алкогольных или неалкогольных жировых заболеваний печени (АБП и НАЖБП соответственно). Употребление алкоголя и метаболический синдром, наряду с хронической инфекцией вирусами гепатита B или C (HBV или HCV) или иммунной дисфункцией, такой как первичный билиарный или склерозирующий холангит, представляют собой основные факторы риска ГЦК [1]. В то время как основной особенностью непрогрессирующих форм АБП и НАЖБП является стеатоз (то есть накопление жира в гепатоцитах), прогрессирующие формы, а именно алкогольный и неалкогольный стеатогепатит (АСГ и НАСГ соответственно), также проявляют хроническое воспаление, повреждение печени, фиброз и, в большинстве случаев, цирроз печени, который характеризуется чрезмерными фиброзными рубцами и регенерирующими узелками. Эти заболевания печени имеют общие ключевые характеристики, включая дисбактериоз кишечника, повышенную кишечную проницаемость и дисбаланс желчных кислот, холина, свободных жирных кислот и метаболитов этанола. В совокупности такие изменения, наряду с транслокацией микроорганизмов и / или молекулярных структур, связанных с микробами (MAMPs), в печень вызывают тяжелое воспаление, повреждение печени и фиброз. В таких условиях нарушение функции печени приводит к накоплению метаболитов, способствующих развитию опухоли, которые вместе с онкогенными мутациями приводят к прогрессированию цирроза печени до ГЦК. В этом обзоре мы обсуждаем недавние исследования, характеризующие ось кишечник – печень, и сосредотачиваемся на роли кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени.
Печень тесно связана с кишечником и представляет собой важный метаболический узел, участвующий в пищеварении, детоксикации и удалении микробных продуктов. Его строительными блоками являются печеночные дольки, организованные вокруг центральных вен и портальных триад, состоящие из воротной вены, печеночной артерии и желчного протока. Портальная вена обеспечивает 80% общего кровоснабжения печени, в то время как оставшиеся 20%, то есть насыщенная кислородом кровь, протекает через печеночную артерию. При смешивании кровь течет через дольку через синусоиды печени и стекает в центральные вены, в то время как желчь течет в противоположном направлении через желчные каналы. Такая организация устанавливает градиенты кислорода и метаболитов и создает зонирование печени. Гепатоциты, эндотелиальные и иммунные клетки печени выровнены вдоль этой сосудистой сети, и их пространственное распределение вдоль зоны печени определяет их фенотипы и функции. Это недавно было подтверждено одноклеточными анализами [2] и функциональными исследованиями [3]. Например, Gola et al. продемонстрировали, что зонирование клеток Купфера (KCs) контролируется комменсальной микробиотой, которая инструктирует градиент хемокина CXCL9, контролирующий не только пространственное распределение этих резидентных макрофагов в печени, но также их функцию в защите хозяина [3]. Ось коммуникации кишечник-печень включает множество систем и посредников, а именно (1) желчные пути, которые доставляют в кишечник первичные желчные кислоты (BAs) и антимикробные молекулы, включая иммуноглобулин А (IgA); (2) воротная вена, по которой MAMPs и вторичные BAs попадают в печень; и (3) системный кровоток, который распределяет пищевые метаболиты, свободные жирные кислоты, метаболиты этанола и холина в кишечник через кровеносные капилляры (рис. 1). Это двунаправленное соединение кишечник-печень регулирует состав кишечной микробиоты и целостность кишечных эпителиальных и сосудистых барьеров, а также синтез и состав желчных кислот, а также метаболизм липидов в печени.
Рисунок 1. Оси коммуникации кишечник-печень в здоровье. Кишечник и печень неразрывно связаны через воротную вену и желчевыводящие пути. Несколько мессенджеров, включая пищевые метаболиты, желчные кислоты, антимикробные пептиды и молекулярные структуры, связанные с микробами (MAMPs), обмениваются и требуются для гомеостаза кишечника и печени, а также физиологии хозяина в целом. Микробиом кишечника также определяет зонирование печени. Микробное зондирование toll-подобными рецепторами (TLRs) на синусоидальных эндотелиальных клетках печени (LSEC) приводит к градиенту хемокина CXCL9, который привлекает клетки Купфера ближе к перипортальной области для обеспечения иммунного надзора и защиты хозяина от проникновения патогенов, поступающих через циркуляцию воротной вены. GVB, кишечно-сосудистый барьер; IEB, кишечный эпителиальный барьер; ZO-1, zonula occludens-1 (белок плотного соединения); KC, клетка Купфера; HSC, звездчатые клетки печени.
При рождении нас колонизирует набор микроорганизмов, в том числе бактерии, грибы, вирусы и археи, которые в 10 раз превосходят наши человеческие клетки по численности и содержат в 100 раз больше генов, чем наш человеческий геном [4,5]. В то время как некоторые из наших тканей колонизированы определенной микробиотой, наибольшая концентрация находится в кишечнике. Микробиота кишечника обеспечивает важные функции для нашего пищеварения и усвоения питательных веществ, включая расщепление неперевариваемых углеводов, синтез витаминов и деконъюгацию первичных желчных кислот, а также формирование нашей иммунной системы слизистых оболочек. Среди множества факторов окружающей среды, которые сходятся в вариациях микробиоты [6], этническая принадлежность и географическая локализация оказывают наиболее доминирующее влияние [7]. Тем не менее, диета также является важным модулятором состава микробиоты [8]. Действительно, в ранних исследованиях сообщалось о дисбиотической микробиоте с высоким соотношением Firmicutes / Bacteroidetes [9] и сниженным разнообразием микробиома [10,11] у лиц с ожирением, потребляющих диету с высоким содержанием жиров (HFD). Эти изменения микробиоты были связаны с дисфункцией кишечного барьера, липополисахаридной (ЛПС) эндотоксемией и метаболической адаптацией [12,13,14]. Однако, поскольку каждый тип содержит как полезные, так и вредные микроорганизмы, следующим шагом было функциональное определение того, какие компоненты способствуют здоровью, а какие болезни. Например, муцин-деградирующая бактерия Akkermansia muciniphila типа Verrucomicrobia возникла как вид, связанный со здоровым состоянием, снижением ожирения и способностью противодействовать метаболическим аномалиям и воспалительным эффектам кормления высоко-жировой диетой (HFD) [15].
Измененная микробиота кишечника, сопровождающаяся избыточным ростом бактерий тонкой кишки (SIBO или рус. СИБР), наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях печени [16,17,18], циррозе [19,20,21,22,23] и ГЦК [24], а метагеномные сигнатуры микробиома кишечника были идентифицированы у пациентов с НАЖБП [25], циррозом [17] и ГЦК [26]. Например, Boursier et al. сообщили, что фекальные Bacteroides и Ruminococcus были независимо связаны с НАСГ и фиброзом (стадия 2 или выше), соответственно, в то время как Prevotella истощалась в этих условиях [21]. Loomba и его коллеги показали повышенное содержание Bacteroides vulgatus и Escherichia coli у пациентов с НАЖБП с выраженным фиброзом [25]. Следует отметить, что E. coli является преобладающей бактерией, обнаруживаемой при культивировании у пациентов с НАЖБП, проявляющих СИБР [16]. У мышей длительное питание с высоким содержанием холестерина вызывало спонтанную НАЖБП и прогрессирование до развития ГЦК, что было связано с дисбактериозом кишечной микробиоты [27]. Важно отметить, что лечение препаратами, снижающими уровень холестерина, восстановило микробную экологию и предотвратило развитие болезни у мышей [27]. На мышиных моделях НАСГ или ГЦК, вызванного ожирением, Akkermansia spp., Prevotella spp. и Lactobacillus spp. уменьшаются, тогда как Bacteroides spp., Clostridium spp. и Ruminococcus spp. повышены [28,29,30] (Рисунок 2). Обогащение Enterobacteriaceae и истощение Lactobacilli и A. muciniphila также наблюдались у пациентов с АБП и АСГ, где уменьшение A. muciniphila косвенно коррелировало с тяжестью заболевания, а пероральный прием A. muciniphila способствовал целостности кишечного барьера и уменьшал АБП у мышей [31]. На уровне родов независимые исследования сообщили об избыточном представлении Veillonella, связанной с циррозом, в двенадцатиперстной кишке [22] и толстой кишке [17,19,23,24], а также о снижении Akkermansia. При ГЦК экспансия Bacteroides и Ruminococcaceae коррелирует с концентрациями кальпротектина и системным воспалением [18,24,32,33]. Интересно, что бактериальные сигнатуры кишечного микробиома сами по себе [19] или в сочетании с возрастом, полом и индексом массы тела пациента [17] или уровнем сывороточного альбумина [23] могут рассматриваться как неинвазивный инструмент, который может предсказать цирроз печени и раннюю ГЦК, как продемонстрировано в большой когорте пациентов в Китае, инфицированных HBV. [34]. Наконец, помимо бактерий, разнообразие кишечной микробиоты снижается у пациентов с заболеваниями печени, особенно у пациентов с АБП, у которых доминирует кандида (candida) [35].
Рис. 2. Молекулярные эффекторы «хозяин – микробиом», управляющие воспалением печени и онкогенезом. Хронические воспалительные заболевания - известные предшественники гепатоцеллюлярной карциномы. С этими состояниями связан микробный дисбактериоз кишечника, при котором количество полезных бактерий (зеленый цвет) истощается, а количество патобионтов (красный цвет) увеличивается. Это приводит к нарушению гомеостаза оси кишечник – печень. С одной стороны, снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) приводит к увеличению проницаемости слоя IEC, процессу, которому обычно противодействует активность инфламмасом NLRP3 и NLRP6 через интерлейкин-18 (IL-18). Целостность кишечного эпителиального слоя также может быть нарушена метаболитами этанола. С другой стороны, измененный синтез желчных кислот приводит к дерегулированному фарнезоидному X-рецептору (FXR), опосредованному ингибированием утечки кишечно-сосудистого барьера (GVB) (индуцируемому белком 1, связанным с везикулами плазмалеммы [PV-1]) и задержке вторичных желчных кислот в печени. Наконец, усиленный метаболизм холина в триметиламин-N-оксид (ТМАО) в печени вызывает стеатогепатит. Утечка кишечных эпителиальных и кишечно-сосудистых барьеров позволяет переносить микробные молекулярные структуры (MAMPs) и микробные компоненты в печень, вызывая воспаление, опосредованное Toll-подобным рецептором (TLR) (например, через фактор некроза опухоли (TNF)) и секреторный фенотип, связанный со старением (в котором выделяется простагландин E2 (PGE2)), хорошо известные промоторы рака печени.
Ключевая роль микробиоты в ГЦК была функционально продемонстрирована с использованием антибиотиков, которые уменьшают воспаление печени и развитие опухолей на моделях мышей [28,36]. Помимо воспаления печени, микробиота также может влиять на противоопухолевый иммунитет. Примечательно, что некоторые виды, включая A. muciniphila и Ruminococcaceae spp., были обнаружены в кишечнике пациентов с ГЦК, которые реагируют на блокаду иммунных контрольных точек анти-PD-1, по сравнению с не отвечающими на лечение [37]. Интересно, что недавно было показано, что микробный метаболит 3-индопропионовая кислота (IPA) усиливает опухоллитическую активность γδТ-клеток на мышиной модели ГЦК [38]. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять, как микробиота контролирует противоопухолевый иммунитет.
Наконец, помимо микробиоты кишечника, местный микробиом может также влиять на тяжесть заболевания печени и развитие опухоли. Действительно, разнообразный репертуар бактериальной ДНК обнаруживается в печени пациентов с НАЖБП, хотя и в небольших количествах (до 2,5.104 считываний на 12,5 нг общей ДНК печени после стратегий фильтрации). В частности, гамма-протеобактерии связаны с тяжестью заболевания печени, постепенно увеличиваясь от не-НАЖБП до НАСГ [39]. Раннее исследование, посвященное изучению присутствия видов Helicobacter в печени пациентов с ГЦК, сообщило об обнаружении этих бактерий на основе 16S рДНК в 8 из 20 опухолевых тканей человека с ГЦК [40]. Это открытие было подтверждено и расширено работой Роба Найта и его коллег, которые проанализировали считывание микробов в наборах данных полнотранскриптомного секвенирования из когорт TCGA, включая LIHC (см. TCGA-LIHC). [41]. Похоже, что при ГЦК существует в значительной степени не охарактеризованный локальный опухолевый микробиом, который потенциально может модулировать онкогенез и противоопухолевый иммунитет, аналогично тому, что было показано при раке поджелудочной железы [42].
В ранних исследованиях сообщалось о связи между заболеваниями печени и нарушением целостности барьера эпителиальных клеток кишечника (IEC). Например, у пациентов с НАЖБП, не употребляющих значительного количества алкоголя, были обнаружены нарушенные герметичные контакты IEC и повышенная распространенность СИБР, что коррелировало с тяжестью стеатоза [43]. Точно так же исследования in vitro и in vivo продемонстрировали влияние алкоголя на повышение проницаемости кишечника за счет изменения экспрессии белков плотного соединения zonula occludens-1 (ZO-1) и клаудина-1 [44,45]. Соответственно, дефицит окклюдина у мышей приводил к более тяжелому фенотипу АБП [45]. Помимо барьера IEC, сосудистый барьер кишечника (GVB), как описано лабораторией Rescigno [46], также ограничивает повреждение печени и перемещение бактерий или бактериальных продуктов в системный кровоток. GVB состоит из эндотелиальных клеток кишечника, тесно связанных с перицитами и кишечными глиальными клетками, и считается, что он обеспечивает дополнительный защитный слой, который защищает печень от микробных фрагментов и воспалительных повреждений [47]. Целостность GVB поддерживается активацией пути WNT/β-катенина, который ингибирует экспрессию белка 1, связанного с плазмалеммой-везикулой (PV-1) [46], мембранного гликопротеина, связанного со структурой фенестрированного эндотелия [48] и повышенного в протекающем GVB [46] (рисунок 1). Предполагается, что дисбиоз кишечной микробиоты приводит к снижению опосредованной желчной кислотой стимуляции фарнезоидного X-рецептора (FXR), который управляет активацией β-катенина в эндотелиальных клетках. Это было продемонстрировано на мышиных моделях НАСГ, индуцированных HFD или диетой с дефицитом холина и метионина (MCD) [49], и на мышиных моделях цирроза, вызванного лигированием желчных протоков в сочетании с повреждением печени, опосредованным тетрахлорметаном (CCL4) [50]. В обеих моделях проницаемость кишечника приводила к микробной транслокации из кишечника в печень, а агонисты FXR, такие как BA-аналог обетихолевой кислоты (OCA), обеспечивали защиту от нарушения GVB, ограниченной бактериальной транслокации и улучшали патологию печени [49,50]. Нарушение GVB, контролируемое повышенной экспрессией PV-1, также наблюдается у пациентов с колоректальным раком (CRC), и, по-видимому, оно вызвано внутриопухолевыми бактериями CRC. При нарушении GVB бактерии распространяются в печень и подготавливают предметастатическую нишу, которая способствует рекрутированию метастатических клеток из первичного CRC [51]. Такая предметастатическая ниша и отдаленные метастазы предотвращаются с помощью лечения антибиотиками у мышей, что позволяет предположить, что бактерии и бактериальные продукты мигрируют в печень до прибытия опухолевых клеток [51].
MAMPs, достигающие печени, включая ЛПС, неметилированные цитозин-фосфат-гуаниндинуклеотиды (CpG) ДНК и липотейхоевую кислоту (LTA), как уже давно было показано, вызывают воспаление печени, стимулируя Toll-подобный рецептор TLR-4 [52,53], TLR-9 [54] и TLR-2 [55,56] соответственно. Эти PRR, экспрессируемые иммунными клетками печени, включая KCs [53] и звездчатые клетки печени (HSCs) [52,54,56], передают сигнал через адаптер MYD88 для активации программ транскрипции MAPKs и NF-kB, что приводит к окислительному стрессу и стрессу эндоплазматического ретикулума; старению клеток; и секреции воспалительных цитокинов, хемокинов, факторов ремоделирования матрикса и факторов роста, которые в совокупности способствуют опухолевому генезу печени [28,56]. Примечательно, что в то время как TLR4-опосредованная передача сигналов, как было продемонстрировано, способствует фиброзу печени и связанному с фиброзом туморогенезу [53,57], стимуляция TLR-2 с помощью LTA в сочетании с действием вторичного BA-дезоксихолата была вовлечен в ГЦК, ассоциированную с ожирением [56]. Сигнализация TLR-2 в ГСК привела к старению и созданию секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP), который способствовал индуцированной ожирением ГЦК через провоспалительную и иммуносупрессивную проопухолевую среду, включающую перепроизводство простагландина Е (PGE2) [56]. Следовательно, секвестрант BAs, который образовывал нерассасывающиеся комплексы в кишечнике, обратил вспять повреждение печени и предотвратил прогрессирование НАСГ [60], а также развитие НАСГ-ГЦК у мышей [30] (рисунок 2).
В отличие от роли TLRs в заболеваниях печени, передача сигналов инфламмасом противодействует развитию НАСГ, контролируя гомеостаз кишечника с помощью IL-18 [61] и микробную экологию кишечника [62,63]. Мыши Nlrp3−/− или Nlrp6−/−, получавшие диету MCD [64] или HFD [65], были более восприимчивы к НАСГ по сравнению с контрольными животными дикого типа. Механически нарушение передачи сигналов инфламмасом приводит к накоплению агонистов TLR-4 и TLR-9 в портальном кровотоке, что приводит к усилению продукции TNF в печени, воспалению печени и прогрессированию НАСГ [64]. Было показано, что такой фенотип мышей с дефицитом инфламмасом может передаваться в экспериментах по совместному размещению, что указывает на ключевую роль микробиоты в опосредовании тяжести заболевания [64]. Наконец, что согласуется с дисбактериозом микробиоты и распространением кандидоза у пациентов с АБП, было показано, что β-глюкан вызывает воспаление печени через активацию PRR, в частности, стимуляцию передачи сигналов члена A семейства лектиновых доменов 7 C-типа (CLEC7A) в клетках Купфера [35]. Важно отметить, что противогрибковые агенты улучшали АБП на мышиной модели повреждения печени, вызванной этанолом [35].
Желчные кислоты (ЖК). Первичные ЖК (англ. BAs) синтезируются в гепатоцитах из холестерина под действием холестерин-7-альфа-гидроксилазы, также известной как цитохром P450 или CYP7A1 [66]. У человека основными первичными ЖК являются холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA), тогда как CDCA далее метаболизируется в бета-мюрихолевую кислоту (betaMCA) у мышей [67]. Первичные BAs конъюгированы в основном с глицином или таурином, прежде чем секретируются в желчный пузырь вместе с фосфолипидами с образованием солей желчных кислот. Они высвобождаются в двенадцатиперстной кишке для облегчения эмульгирования и всасывания липидов и жирорастворимых витаминов. BAs деконъюгируются микробными гидролазами желчных солей (BSH) до того, как они реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и рециркулируются обратно в печень. Около 5% первичных BAs избегают реабсорбции и проходят в толстую кишку, где анаэробные бактерии, особенно грамположительные бактерии, принадлежащие к кластеру XI и XIVa Clostridium, превращают их через 7альфа-дегидроксилирование во вторичные BAs, а именно DCA и литохолат (LCA), которые транспортируются обратно в печень через энтерогепатическую циркуляцию [68]. BAs считаются гормонами, регулирующими метаболизм хозяина и способствующими формированию иммунитета [69]. Их продукция строго регулируется рецепторами BAs, FXR и TGR-5 [70,71]. Например, посредством эндокринной продукции фактора роста фибробластов (FGF19 и FGF15 у мышей) FXR ограничивает de novo синтез BAs в печени посредством подавления транскрипции CYP7A1 в гепатоцитах [72]. В нескольких исследованиях сообщалось о нарушении регуляции метаболизма BAs, связанном с дисбактериозом микробиоты при заболеваниях печени [73] и ГЦК [30]. Было показано, что за счет снижения экспрессии транспортеров BAs воспаление печени приводит к внутрипеченочной задержке BAs, которые непосредственно способствуют пролиферации ГЦК [30]. В модели АСГ у мышей, индуцированной этанолом, снижение активности FXR и опосредованное FGF15 ингибирование Cyp7a1 способствовало повреждению печени [74]. Точно так же на мышиной модели НАСГ лечение антибиотиками подавляло ГЦК и снижало уровни вторичных BAs в печени, вовлекая их в онкогенез, возможно, через активацию mTOR в гепатоцитах [36]. Кроме того, было показано, что вторичные BAs нарушают противоопухолевый иммунитет, опосредованный NKT-клетками, уменьшая продукцию NKT-хемокина CXCL16 посредством LSEC [75] (рис. 2). Различные стратегии, направленные на восстановление гомеостаза BAs, такие как лечение агонистами FXR или FGF19 [74] или секвестрантами BAs [60], показали эффективность в улучшении заболеваний печени на моделях мышей. Позже была описана роль этой билиарной сети в регулировании баланса Th17 - Treg в кишечнике [76,76,77].
SCFAs, которые продуцируются бактериальной ферментацией пищевых волокон, недавно были вовлечены в ГЦК. SCFAs, включая бутират, пропионат и ацетат, обычно связаны с метаболическим здоровьем [78]. Например, в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором взрослым с избыточным весом вводили ферментируемое волокно инулин в сочетании со сложным эфиром пропионата сообщалось об уменьшении абдоминального ожирения, накоплении липидов в печени и увеличении массы тела по сравнению с контрольной группой, получавшей только инулин [79]. Этот эффект может быть опосредован усиленным окислением жирных кислот и энергетическим метаболизмом, как показано во втором исследовании, в котором смесь SCFAs вводилась в толстую кишку мужчин с избыточным весом или ожирением [80]. Производство бутирата и пропионата также изменяется в АБП. Снижение бутирата связано со слабостью кишечной проницаемости, в то время как введение бутирата в форме трибутирина снижает кишечную проницаемость и последующее повреждение печени у мышей, получавших этанол [81]. Однако это мнение недавно было оспорено группой Виджая-Кумара, который показал, что большие количества SCFAs, особенно бутирата в контексте дисбактериоза, могут вместо этого создавать среду, способствующую развитию опухолей. Они сообщили, что, хотя инулин защищал мышей от ожирения, более длительный период кормления инулином, то есть более 6 месяцев, способствовал холестатической ГЦК у 40% мышей с дефицитом TLR-5 с уже существующей дисбиотической микробиотой [82]. Было показано, что ГЦК, индуцированная растворимыми волокнами, зависит от микробиоты и передается мышам дикого типа (WT) в экспериментах по совместному или перекрестному воспитанию. Что еще более важно, вмешательства, которые истощают бактерии, продуцирующие бутират, например, с помощью метронидазола, ингибируют ферментацию в кишечнике, например, путем добавления β-кислот растительного происхождения, исключают растворимую клетчатку из рациона или предотвращают энтерогепатическую рециркуляцию BAs с помощью холестираминовой ГЦК, индуцированной инулином, у этих мышей [82].
Еще один метаболит, контролируемый микробиотой организма хозяина, - это холин, содержащий макроэлементы. Обработка холина хозяином в фосфатидилхолин предотвращает стеатоз. Действительно, кормление мышей диетой с дефицитом холина является классической моделью НАСГ. В качестве альтернативы холин может быть преобразован в триметиламин (ТМА) кишечными бактериями, а затем он далее метаболизируется в печени в триметиламин-N-оксид (ТМАО). В отличие от фосфатидилхолина, ТМАО является источником стеатоза печени, способствуя накоплению триглицеридов (рис. 2). Повышенная системная циркуляция ТМАО связана со сниженным уровнем фосфатидилхолина, и этот дисбаланс характерен для пациентов с НАЖБП [83] и НАСГ [84,85].
Метаболизм этанола сильно влияет на развитие ГЦК через различные механизмы. Комменсальные микроорганизмы экспрессируют гены, которые могут сбраживать пищевые сахара в этанол, который всасывается в желудочно-кишечном тракте путем простой диффузии. Более того, клетки печени, энтероциты и компоненты микробиоты кишечника экспрессируют алкогольдегидрогеназу, которая совместно метаболизирует этанол в токсичный ацетальдегид, который затем превращается CYP2E1 - если этот путь не насыщен - в ацетат. Ацетальдегид участвует в ослаблении плотных контактов кишечного эпителиального барьера [45], повышая проницаемость кишечного барьера и обеспечивая транслокацию микробных продуктов, как показано на мышах, получавших этанол [86]. Кроме того, этанол усугубляет окислительный стресс и воспаление печени и является известным канцерогеном [87].
Помимо провоспалительных эффектов микробиоты, косвенно способствующей развитию рака, и про-онкогенных метаболитов, происходящих из микробиоты, в нескольких отчетах было продемонстрировано, что некоторые комменсальные бактерии производят канцерогенные соединения, которые непосредственно способствуют возникновению рака. Наиболее заметна причинная роль нитрозирующих бактерий, которые продуцируют канцерогенные N-нитрозосоединения (NOC) в онкогенезе [88]. Действительно, различные бактерии, участвующие в ГЦК, включая E. coli и Clostridium spp., могут продуцировать NOC и диетические NOC, включая N-нитрозодиэтиламин (NDEA) и N-нитрозодиметиламин (NDMA), и увеличивают риск развития ГЦК у пациентов, инфицированных вирусом гепатита [89]. Микробиом кишечника также участвует в микотоксикозе, связанном с ГЦК [90]. Действительно, микотоксины, включая афлатоксины, которые являются вторичными метаболитами, продуцируемыми грибами, приводят к дисбиозу микробиома и кишечной проницаемости, что косвенно способствует развитию рака печени, как обсуждалось ранее. Дополнительные примеры канцерогенных соединений, продуцируемых бактериями микробиома кишечника, включают (а) колибактин, продуцируемый островком поликетидсинтазы (pks) некоторых видов E. coli [91]; (б) цинк-зависимый токсин металлопротеиназы, продуцируемый энтеротоксигенными Bacteroides fragilis, называемый токсином B. fragilis (BTF) [92]; и (c) канцерогенный адгезионный комплекс Fusobacterium nucleatum, кодируемый FadA [93]. Хотя было продемонстрировано, что эти бактериальные продукты способствуют развитию колоректального рака, вызывая повреждение ДНК, стимулируя активацию STAT3 или β-катенина, соответственно, их роль в развитии рака печени менее изучена. Тем не менее, эти примеры иллюстрируют дополнительные механизмы, с помощью которых микробиота может управлять канцерогенезом желудочно-кишечного тракта.
Нет сомнений в том, что наша микробиота важна для нашего благополучия. В самом деле, мы - метаорганизмы, состоящие из человеческих и микробных клеток и мета-геномов [4,5], которые действуют в синергии, регулируя нашу физиологию как в кишечнике, так и системно [94]. Тем не менее, накопление доказательств однозначно указывает на то, что наши комменсальные организмы участвуют в различных патологиях. В этом обзоре мы сосредоточились на воспалительных заболеваниях печени, связанных с ГЦК, и (а) обсудили доказательства, демонстрирующие дисбактериоз микробиоты, предшествующий или связанный с этими состояниями; (b) обсудили влияние факторов окружающей среды, в частности диеты, то есть диеты с высоким содержанием жиров, клетчатки или холина, и потребления алкоголя на такие изменения микробиоты; и (c) сообщенные механизмы, связывающие микробные триггеры, будь то структурные компоненты или метаболиты, с воспалением печени, онкогенезом и противоопухолевым иммунитетом. Хотя в этой области был достигнут значительный прогресс, например, в каталогизации обогащенных или истощенных микроорганизмов в отношении здоровья и болезней, теперь нам необходимо перейти к исследованиям функционального микробиома следующего поколения, чтобы иметь возможность разработать микробные стратегии для борьбы с болезнями печени и ГЦК. Самая действенная переменная, которую необходимо точно оценить, - это диета, которая может обеспечить лечение, основанное на изменении образа жизни, добавках или пребиотиках. Еще одна переменная, которую следует учитывать, - это лекарства, которые могут сходиться в микробиоме, например, антибиотики и ингибиторы протонной помпы. Например, было показано, что антибиотики притупляют реакцию пациентов на лечение рака, включая иммунотерапию [95]. Дополнительные подходы могут включать разработку биотерапии на основе микробиома [96,97] для пациентов в качестве альтернативы или дополнения трансплантации фекальной микробиоты (FMT), поскольку она показала эффективность при некоторых состояниях, особенно у пациентов, инфицированных Clostridium difficile [98]. При выборе подхода можно руководствоваться недавней классификацией микробной экологии человека Хильдебрандом и коллегами по пяти категориям, основанным на стойкости и эволюции штаммов, а именно стойкие, пространственно-стойкие, наследственно-стойкие, средне-стойкие и непостоянные штаммы [99]. Интересно, что авторы предполагают, что, хотя первые два могут быть нацелены на FMT, стратегии хронической реинфекции, например, с помощью биотерапии одним штаммом, могут потребоваться для восстановления наследственно устойчивых штаммов [99]. Тогда возникает вопрос: можем ли мы использовать микробиом для лечения заболеваний печени и ГЦК? Ответ - да, и, надеемся, скоро.
К разделу: Роль микробиома в развитии и терапии рака
Литература
Комментариев пока нет