Добавление бактерии Helicobacter hepaticus в микробиом кишечника повышает противоопухолевый иммунитет у мышей

Добавление одного типа бактерий в микробиом кишечника повысило противоопухолевый иммунитет у мышей

Бактерия, распространенная в микробиоме кишечника мыши, может заряжать иммунную систему для борьбы с раковыми клетками в толстой кишке, сообщают исследователи из Медицинской школы Университета Питтсбурга в журнале Immunity.

Исследование показало, что бактерия Helicobacter hepaticus усиливала адаптивный иммунный ответ и стимулировала селективную активацию хелперных Т-клеток (Т-клеток-помощников) и В-клеток, продуцирующих антитела, что приводило к уменьшению опухолей толстой кишки и увеличению выживаемости мышей. Новаторское исследование дает убедительные доказательства в пользу использования микробиоты кишечника для лечения прогрессирующих опухолей рака толстой кишки, устойчивых к традиционным лекарственным препаратам и иммунотерапии.

Примечание редактора: Helicobacter hepaticus - вид спиралевидных грамотрицательных подвижных бактерий. Относится к так называемым «энтерогепатическим» Хеликобактериям, однако, так же как и «желудочные» виды, Helicobacter hepaticus способен вырабатывать уреазу. Helicobacter hepaticus имеют один биполярный жгутик и являются нормальной микрофлорой кишечника мышей, колонизируют слизистую оболочку слепой и ободочной кишки мышей. Helicobacter hepaticus являются возбудителями хронического гепатита мышей, а также ассоциированы с гепатоцеллюлярными карциномами некоторых линий мышей (в частности, A/JCr). Helicobacter hepaticus выделяется также от человека, чаще от больных желчекаменной болезнью и холециститом.

«Изменение микробиома кишечника не должно полагаться на везение, чтобы получить терапевтическое преимущество», - сказал Тимоти Хэнд (Timothy Hand), доктор философии, доцент иммунологии Питтсбургского Университета (сокр. - Питта) и автор-корреспондент. «Вместо того, чтобы использовать фекальные трансплантаты и надеяться получить правильный микробный состав, теперь у нас гораздо больше возможностей для разработки эффективных лекарств, разработанных на основе молекул, произведенных полезными бактериями».

Колоректальный рак - распространенное и смертельно опасное заболевание, которое не поддается иммунотерапии из-за способности опухоли изменять свое микроокружение и избегать распознавания иммунной системой. Чтобы помочь этим пациентам, онкологи вынуждены полагаться на более грубые методы лечения, такие как хирургия, химиотерапия и лучевая терапия, все из которых имеют ряд изнурительных побочных эффектов. Поиск способа сделать невосприимчивые виды рака чувствительными к иммунотерапии может изменить правила игры.

Интересно, что у некоторых пациентов результаты лечения рака прямой кишки лучше, чем у других, и микробиом кишечника может быть ключом к разгадке тайны.

Чтобы проверить, можно ли усилить противоопухолевый иммунитет, модулируя состав бактериальных популяций в толстой кишке, исследователи Питта колонизировали кишечник мышей с раком толстой кишки бактерией H. hepaticus, которая обитает в густой слизи в слизистой оболочке кишечника и вызывает сильную иммунную реакцию.

Добавление H. hepaticus значительно уменьшило количество и размер опухолей и увеличило продолжительность жизни животных. Ученые наблюдали повышенную инфильтрацию хелперных Т-клеток, В-клеток и NK-клеток (естественных киллеров) в место опухоли и образование высокоорганизованных структур, которые создают благоприятную среду для созревания иммунных клеток и указывают на то, что лечение рака, скорее всего, будет успешным.

Исследователи не обнаружили повышенной активации цитотоксических Т-клеток, которые часто являются мишенью иммунной терапии, предполагая, что стратегия лечения колоректального рака должна быть пересмотрена в пользу хелперных Т-клеток.

«Игнорирование влияния бактерий кишечника на успех лечения рака кажется огромным упущением», - сказала ведущий автор исследования Эбигейл Оверакр-Дельгофф (Abigail Overacre-Delgoffe), доктор философии, аспирант кафедры педиатрии Питта и стипендиат Деймона Раньона. «Нам нужно подумать обо всех вещах, через которые пациенты проходят изо дня в день, которые могут привести к успеху или провалу лечения. Мы больше не можем игнорировать бактерии - они влияют на все».

Источник: Материалы предоставлены University of Pittsburgh.

Краткое резюме к исследованию из статьи в Immunity под названием:

«Специфичные для микробиоты Т-фолликулярные хелперные клетки получили третичные лимфоидные структуры и противоопухолевый иммунитет против колоректального рака»

На рисунке: Hhep - бактерия Helicobacter hepaticus,  Treg - регуляторные Т-клетки, LP TFH - Т-фолликулярные хелперные (TFH) клетки в LP (в собственной пластинке - lamina propria), TLS - третичная лимфоидная структура.

Особенности

• Колонизация Helicobacter hepaticus (Hhep) снижает бремя колоректального рака у мышей
• Hhep индуцирует CD4⁺ Tfh-клеточный и B-клеточный иммунитет против рака прямой кишки
• Колонизация Hhep увеличивает перитуморальные третичные лимфоидные структуры (TLSs)
• Hhep-специфические клетки Tfh способствуют как TLSs, так и противоопухолевому иммунитету

Состав кишечной микробиоты связан как с развитием опухолей, так и с эффективностью противоопухолевого иммунитета. Здесь мы исследовали влияние микробиот-специфических Т-клеток на иммунитет против колоректального рака (CRC). Введение Helicobacter hepaticus (Hhep) в мышиную модель CRC не изменило микробный ландшафт, но увеличило инфильтрацию опухоли цитотоксическими лимфоцитами и ингибировало рост опухоли. Противоопухолевый иммунитет не зависел от CD8⁺ Т-клеток (цитотоксических Т-лимфоцитов – ред.), но зависел от CD4⁺ Т-клеток, В-клеток и естественных киллеров (NK). Колонизация Hhep индуцировала Hhep-специфические Т-фолликулярные хелперные (Tfh) клетки, увеличивала количество Tfh-клеток толстой кишки и поддерживала созревание Hhep+ примыкающих к опухоли третичных лимфоидных структур (TLSs). Клетки Tfh были необходимы для Hhep-опосредованного контроля опухоли и иммунной инфильтрации, а адоптивный перенос Hhep-специфических CD4⁺ Т-клеток мышам Bcl6^fl/flCd4^Cre с дефицитом клеток Tfh восстанавливает противоопухолевый иммунитет (прим. ред. - мыши Bcl6^fl/flCd4^Cre - это мыши, у которых отсутствуют клетки Tfh из-за удаления транскрипционного фактора BCL6, определяющего происхождение Tfh). Таким образом, введение иммуногенных кишечных бактерий может способствовать развитию Tfh-ассоциированного противоопухолевого иммунитета в толстой кишке, предлагая терапевтические подходы к лечению CRC.

Источник: Abigail E. Overacre-Delgoffe, Timothy W. Hand, et al. Microbiota-specific T follicular helper cells drive tertiary lymphoid structures and anti-tumor immunity against colorectal cancer. Immunity, 2021

Дополнительная информация:

К разделу Роль микробиома в развитии и терапии рака

• Пропионовокислые бактерии в профилактике и лечении рака
• Бифидобактерии в предотвращении колоректального рака
• Микробиом, нервная система и канцерогенез
• Микробиом кишечника и рак предстательной железы
• Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы
• Гепатоцеллюлярная карцинома и кишечный микробиом
• Кишечный микробиом при раке легких
• Нацеливание на микробные биопленки кишечника - ключ к сдерживанию канцерогенеза толстой кишки?
• Микробиом и рак. Есть ли связь?
• Микробиом кишечника направляет иммунную систему на борьбу с раком
• Снижение риска гепатокарциномы с помощью лакто- и пропионовокислых бактерий
• Связь между бактериями в кишечнике и раком печени
• Кишечные бактерии и их метаболиты: кто является ответчиком за колоректальный рак?
• Кишечная микрофлора и иммунотерапия рака
• Кишечные бактерии могут усилить иммунотерапию для борьбы с различными формами рака
• Индолпропионовая кислота, метаболит микробиома, как цитостатик при раке молочной железы
• Рак молочной железы и его связь с микробиотой
• Кишечный микробиом и рак молочной железы
• Выдвинута "бактериальная" гипотеза рака молочной железы
• Макро-, микронутриенты и пробиотики в иммунотерапии рака
• Дисбиоз толстой кишки может вызывать колоректальный рак
• Потребление пищевых волокон с пробиотическим йогуртом снижает риск рака легких
• Хорошие бактерии помогают иммунотерапии рака
• Бактерии могут способствовать противораковому иммунному ответу
• Пребиотические свойства грецких орехов и влияние на канцерогенез толстого кишечника
• Стрептококк gallolyticus вызывает рак толстой кишки
• Правильная комбинация диеты и бактерий ограничивает прогрессирование рака
• Рак толстой кишки вызван бактериями и клеточным стрессом
• Противоопухолевая активность кишечных бактерий
• Клюква в борьбе колоректальным раком
• Бактерии в кишечнике могут препятствовать химиотерапии
• Пробиотики в лечении рака толстой кишки
• Бактерии играют важную роль в лечении рака толстого кишечника
• Дисбактериоз, НЭРБ и аденокарцинома пищевода
• Взаимосвязь ПНЖК и микробиоты и ее роль в канцерогенезе
• Микробиом при остром лимфобластном лейкозе у детей
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике

Будьте здоровы!