Микробные биоплёнки кишечника и канцерогенез толстой кишки

Микробные биопленки кишечника и канцерогенез толстой кишки

 

На рисунке: B1) биопленки микробиоты человека, выращенные на устройстве Calgary Biofilm Device™ и наблюдаемые под сканирующей электронной микроскопией. Слизистое экзополисахаридное покрытие биопленки скрывает основную бактериальную морфологию в здоровых условиях (1), и этот экзополисахарид может быть потерян при воздействии энтеропатогена, такого ка Giardia sp. (B2) → адаптировано из Journal of Biomedical Science

Резюме

Примечание редактора. На рисунке выше изображена микрофотография биопленки, которая повергается воздействию патогена и, тем самым, в итоге нарушается (теряет защитный ЭПС-слой. Однако в данной статье речь пойдет о борьбе в вредными биопленками, провоцирующими канцерогенез в толстой кишке. Дело в том, что среди обычных читателей мало кто знает, что основной формой сосуществования кишечных бактерий являются именно биопленки, которые могут быть как моно-, так и полимикробнми по своему составу. Однако особую проблему досталяют именно биопленки, сформированные патогенными микроорганизмами. Именно о борьбе с данными структурами в рамках профилактики и лечения колоректльног рака и пойдет речь в настоящей статье. 

О микробных биопленках см. отдельно:

Биоплёнки как форма существования микроорганизмов

Колоректальный рак (CRC) - это глобальная проблема общественного здравоохранения, которая ложится серьезным гуманистическим и экономическим бременем на пациентов, системы здравоохранения и общество. В последние годы было высказано предположение, что дисбиоз кишечника участвует в патогенезе CRC, при этом было обнаружено, что определенные патогены, проявляющие онкогенный потенциал, такие как Fusobacterium nucleatum, Escherichia coli и энтеротоксигенные Bacteroides fragilis, способствуют развитию CRC. Совсем недавно было показано, что для инициации развития CRC этими микроорганизмами необходимо образование биопленок. Кишечная микробная биопленка образуется во внутреннем слое слизи толстой кишки и состоит из полимикробных сообществ. Биопленка приводит к перераспределению Е-кадгерина эпителиальных клеток толстой кишки, увеличивает проницаемость кишечника и вызывает потерю функции кишечного барьера, что усиливает дисбактериоз кишечника. Этот обзор литературы направлен на компиляцию различных стратегий, направленных на эти патогенные биопленки и потенциально могущих сыграть роль в профилактике CRC. Мы исследуем потенциальное использование натуральных продуктов, наночастиц серебра, наночастиц с повышенным преобразованием, тиосалицилатных комплексов, противоревматических агентов (ауранофин), пробиотиков и ингибиторов кворума в качестве стратегий, препятствующих канцерогенезу толстой кишки за счет нацеливания на биопленки, связанные с толстой кишкой.

1. Введение

Колоректальный рак (CRC) - глобальная проблема общественного здравоохранения. Согласно базе данных Глобальной онкологической обсерватории (GLOBOCAN), CRC является вторым наиболее диагностируемым раком среди женщин и третьим среди мужчин [1]. Текущие статистические данные показывают, что в 2018 году во всем мире было диагностировано около 1,8 миллиона новых случаев CRC, при этом 861 000 смертей, которые часто связаны с заболеванием, диагностируются только на поздних клинических стадиях [2]. Эти цифры делают CRC третьим наиболее диагностируемым злокачественным заболеванием и второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире [1]. В Соединенных Штатах, по оценкам Американского онкологического общества, в 2020 году будет около 147 950 новых случаев CRC и 53 200 случаев смерти [3]. Хотя общая зарегистрированная заболеваемость CRC с годами снижается, цифры остаются высокими, и CRC ложится серьезным гуманистическим и экономическим бременем на пациентов, системы здравоохранения и общество. Тревожным открытием является значительный всплеск заболеваемости CRC среди лиц моложе 50 лет в Соединенных Штатах [4], с той же тенденцией, наблюдаемой в Дании, Новой Зеландии, Австралии, Канаде и Соединенном Королевстве [5].

Стоимость лечения CRC во всем мире также растет. Поэтому было приложено много усилий для поиска более экономичных методов профилактики. Существуют различные хорошо установленные факторы риска развития CRC, включая семейный анамнез, возраст, пол, личный анамнез, курение, диету (красное мясо), ожирение, злоупотребление алкоголем и воспалительные заболевания кишечника. Однако недавние исследования также показали новый фактор риска - образование бактериальной биопленки, который, как было показано, связан с прогрессированием CRC [6,7,8,9,10]. Образование биопленки необходимо для прилипания и роста бактерий; это происходит с образованием внеклеточного полимера и адгезионного матрикса, что вызывает изменение роста бактерий и экспрессии генов. Эти полимикробные биопленки действуют как пусковой механизм для проканцерогенных воспалительных реакций, которые в конечном итоге приводят к развитию CRC [11]. Образование биопленок также снижает чувствительность бактерий к радиации и антибактериальным агентам [12,13,14].

Обычные методы лечения CRC включают химиотерапию и хирургическое вмешательство, оба из которых связаны со значительными осложнениями. Хирургия инвазивна и связана с высокой летальностью. Химиотерапевтические препараты вызывают повреждение ДНК и инициируют различные сигнальные пути, ведущие к гибели раковых клеток, такие как остановка клеточного цикла, ингибирование репарации ДНК и глобальная трансляция [15]. Однако существует множество проблем с химиотерапией, включая устойчивость к лекарствам, эффекты цитотоксичности и другие побочные реакции. Результат лечения также варьируется в зависимости от подтипа рака [16]. Учитывая высокую частоту осложнений и непредсказуемую реакцию на лечение, существует потребность в постоянной разработке более эффективных стратегий профилактики и лечения CRC; нацеливание на микробную биопленку может быть полезной адъювантной стратегией, поддерживающей существующие схемы химиотерапии для CRC путем ограничения их побочных эффектов или повышения их эффективности. В этом обзоре мы обсудим и суммируем значение микробных биопленок кишечника и их роль в канцерогенезе толстой кишки, а также исследуем различные стратегии, которые могут препятствовать образованию биопленок и потенциально предотвратить CRC, такие как использование натуральных экстрактов, пробиотиков, ингибиторов кворума, противоревматических агентов (ауранофин), наночастиц серебра, повышающих конверсию наночастиц и тиосалицилатных комплексов.

2. Методология исследования.

Методы исследования были сосредоточены на поиске первичных исследовательских работ, которые исследовали потенциальную связь между биопленками толстой кишки и канцерогенезом толстой кишки, а также различные стратегии антибиотикопленки, которые могут быть нацелены на кишечные микробные биопленки B. fragilis, E. coli и F. nucleatum. Был проведен систематический поиск с использованием Google Scholar, Ovid Medline и Pubmed для выявления опубликованных статей по вышеуказанным темам. Ключевые слова «колоректальный рак», «биопленка» и «антибиотикопленка» были ключевыми словами, которые использовались для поиска соответствующих статей. Другие дополнительные ключевые слова, включая «механизм действия», «Bacteroides fragilis», «Escherichia coli» и «Fusobacterium nucleatum», были объединены с «антибиотикопленкой» с использованием булевых операторов.

3. Роль микробиома и биопленки толстой кишки в канцерогенезе толстой кишки.

За последние 20 лет обширные исследования микробиома человека показали, что здоровье человека, хотя и во многом связано с нашим собственным геномом, в значительной степени связано с микробами, которые живут в нашем теле и на нем [17,18,19,20,21]. Термин микробиота относится к коллекции микроорганизмов, присутствующих в определенной среде, включая грибы, вирусы и бактерии. Это было определено Ледербергом и МакКреем [22], которые подчеркивали важность микроорганизмов, колонизирующих человеческий организм, в последствиях для здоровья и болезней. Микробиом обычно относится ко всей среде обитания, которая включает микроорганизмы, их геномы и гены, а также условия окружающей среды [23]. В организме человека желудочно-кишечный тракт является местом, наиболее плотно заселенным микроорганизмами, в котором находится около 40 триллионов микробов, представляющих более 1000 видов, большинство из которых обитают в толстой кишке [24]. Учитывая, что они представляют собой самую большую площадь поверхности для взаимодействия между иммунной системой хозяина и микробиотой толстой кишки, ожидается, что эти микроорганизмы будут оказывать глубокое влияние на физиологию и метаболизм человека. Таким образом, неудивительно, что смещение комменсальной микробиоты кишечника в сторону условно-патогенных микроорганизмов отрицательно повлияет на физиологические функции и послужит основным фактором воспаления кишечника, которое увеличивает риск CRC [25,26].

В последние годы многочисленные исследования показали, что существуют определенные микроорганизмы, которые связаны с развитием CRC, и эти микроорганизмы играют роль в индукции опухолевого процесса в генетически восприимчивых моделях заболевания на мышах [27,28,29].

Эти результаты далее привели к идентификации микроорганизмов, которые несут проонкогенные гены, связанные с CRC, в том числе бактерия Fusobacterium nucleatum за счет экспрессии адгезинов, таких как FadA и Fap2 (прим. ред.: Fap2 - это фузобактериальный GalNAc-связывающий лектин. Он опосредует связывание F. nucleatum с Gal-GalNAc, сверхэкспрессированным в CRC – см. рис.1.) [30], Escherichia coli за счет факторов вирулентности, что позволяет ей содержать геномные островки pks [30, 31] и энтеротоксигенный Bacteroides fragilis за счет экспрессии токсина B. fragilis (BFT) [32] (прим. ред.: Токсин Bacteroides fragilis (BFT) является единственным известным фактором вирулентности энтеротоксигенного B. fragilis. Ранее было показано, что BFT действует через расщепление белка межклеточной адгезии Е-кадгерина).

При разработке CRC было высказано предположение, что ключевые патогены, такие как B. fragilis, действуют как основные движущие силы в инициации CRC через их прямые генотоксические эффекты, приводящие к воспалительной реакции Т-хелперов 17-го типа (Th17) в толстой кишке [32]. Привлечение иммунных клеток высвобождает генотоксические кислородные радикалы, которые могут вызывать множественные двухцепочечные разрывы ДНК, что приводит к канцерогенезу, вызванному воспалением [33,34,35]. Это также может привести к повышенной пролиферации кишечного эпителия из-за активации протоонкогенов и мутаций генов-супрессоров опухолей. В результате кумулятивные эффекты устойчивого воспаления и гиперплазии эпителия вместе с генетическими факторами хозяина, связанными с восприимчивостью к CRC, дополнительно стимулируют инициацию CRC [36]. Более того, Th17-зависимое воспаление, индуцированное патогенами-драйверами, может изменять микросреду опухоли и создавать новые экологические ниши для условно-патогенных микроорганизмов (патогенов-пассажиров), которые в конечном итоге вытесняют бактерии-драйверы во время прогрессирования CRC. В 2012 г. Гарольд Тьяльсма с соавт. [37] описали этот процесс как «бактериальную модель водителя и пассажира», таким образом, патогены-пассажиры, такие как Fusobacterium spp. или Streptococcus spp. постепенно колонизируют слизистую оболочку толстой кишки, что приводит к микробному дисбиозу кишечника и вызывает прогрессирование CRC (рис. 1A). Хотя текущие данные показали, что F. nucleatum, по-видимому, активно участвует в более поздних стадиях прогрессирования CRC [6,30], определенная роль F. nucleatum как пассажира или водителя все еще неуловима. Ранее Kostic et al. [38] показали, что F. nucleatum играет жизненно важную роль в качестве драйвера, способного стимулировать прогрессирование CRC, где мутировавший ген аденоматозного полипоза coli (APC) необходим F. nucleatum для индукции прогрессирования CRC на модели мышей.

Рисунок 1. Роль микробиоты толстой кишки и биопленки в канцерогенезе колоректального рака (CRC). (A) Модель «водителя-пассажира» для канцерогенеза CRC [39]. (B) Канцерогенез CRC, управляемый биопленкой. Биопленка приводит к потере Е-кадгерина эпителиальных клеток толстой кишки (что соответствует нарушению барьерной функции кишечника), увеличению экспрессии IL-6 и активации STAT3. Эти микробные биопленки способствуют проонкогенному и провоспалительному состоянию в сочетании с повышенным метаболизмом полиаминов в тканях толстой кишки, что приводит к дисбактериозу и онкотрансформации, а также к прогрессированию опухоли [11]. (C) Эксперимент по реассоциации, показавший, что сообщества микробиоты из биопленочно-позитивной слизистой оболочки человека (здоровые или пациенты с CRC) привели к развитию CRC в новой когорте мышей, указывает на то, что эти сообщества биопленочно-позитивной микробиоты сохранили свою канцерогенную способность [6]. В дополнительной информации см. также дополнительный рисунок S1 к пояснению модели "бактериальный водитель-пассажир".

---

Ободочная кишка человека полностью окружена защитным слизистым барьером, состоящим в основном из муцинов, в частности муцина 2 (MUC2), которые предотвращают прямой контакт эпителия толстой кишки хозяина с микробиотой. Слизистый барьер состоит из двух слоев. Внутренний, многослойный слой слизи прочно прилегает к эпителиальным клеткам. Он плотный и не допускает проникновения бактерий. Таким образом, он служит для отделения комменсальных бактерий от эпителия хозяина, в то время как внешний, неприсоединенный слой действует как естественная среда обитания для комменсальных бактерий. Этот слизистый барьер позволяет нормальной кишечной микробиоте заселять слизь толстой кишки, не активируя воспалительную реакцию [39]. Когда происходит нарушение защитного слизистого барьера, это позволяет микробиоте вступать в контакт с эпителием толстой кишки, и это считается важным шагом, который инициирует модификации эпителиальных клеток, вызывающие воспаление кишечника [40]. Увеличенный доступ к эпителию толстой кишки вызывает модификацию взаимоотношений микробного сообщества, тем самым изменяя микробный состав и активность, что часто приводит к образованию биопленки [39,41]. Биопленки относятся к полимикробным сообществам, заключенным в матрицу, которая образуется на абиотических и биотических поверхностях. Они начинаются с прикрепления микроколоний (небольших скоплений бактериальных клеток) к поверхностям, и эти прилипшие микроколонии затем образуют зрелые биопленки, когда они инкапсулируются в матрицу, состоящую из самосекретируемых полисахаридов [42]. Обладая способностью образовывать биопленки, эти полимикробные сообщества повышают толерантность к антибактериальным препаратам и иммунный клиренс [43]. Питательные вещества и вода также удерживаются встроенными бактериальными сообществами в матриксе биопленки [44]. Следовательно, биопленки способствуют выживанию и устойчивости полимикробных сообществ.

В последнее время биопленки ассоциируются с началом и прогрессированием CRC, что особенно заметно в проксимальном отделе толстой кишки вплоть до печеночного изгиба (правосторонний CRC). Возникновение биопленок чаще наблюдается в образцах ткани толстой кишки от пациентов с CRC по сравнению со здоровыми людьми [41]. Существует теория, что биопленки содержат разные виды бактерий, а не один единственный вариант вторгающегося микроорганизма, и, возможно, вызывают усиление воспалительных реакций и выработку генотоксических соединений бактериального происхождения. Исследования Drewes et al. [45] и Dejea et al. [41] показали, что у большинства пациентов со спорадическим CRC с опухолями толстой кишки проксимальнее изгиба печени имелись биопленки слизистой оболочки, в то время как только небольшая часть пациентов с CRC с опухолями дистальнее изгиба печени имела биопленки. Эти наблюдения могут объяснить худший прогноз правостороннего CRC [46], поскольку биопленочный CRC может иметь дополнительное серьезное повреждение эпителиальной ткани и воспаление кишечника [11]. Несмотря на это, биопленки слизистой оболочки также были обнаружены примерно у 13% здоровых людей, которые прошли обычную скрининговую колоноскопию. Однако эти исследования не изучали причинно-следственную связь между биопленками, ассоциированными с раком, и канцерогенезом CRC, а просто продемонстрировали новую и убедительную перспективу в иллюстрации участия микробных биопленок как целостного объекта, не доказывающую причинно-следственную связь конкретного микробного патогена [47].

Было предложено множество механизмов, чтобы проиллюстрировать роль биопленок слизистой оболочки в процессе канцерогенеза CRC (Рис. 1B). У здоровых людей или пациентов с CRC сообщества микробной биопленки кишечника соответствуют проонкогенным биологическим изменениям: наблюдается повышенная пролиферация эпителия толстой кишки, повышенная активация IL-6, STAT3, повышенный синтез полиамина и уменьшение E-кадгерина [9,41]. Было высказано предположение, что повышенные уровни метаболитов полиаминов действуют синергетически, способствуя образованию биопленок и клеточной пролиферации, создавая условия, способствующие онкогенной трансформации в клетках толстой кишки [9]. Более того, изменения проницаемости толстокишечного барьера и метаболизма клеток вызывают изменение микросреды опухоли таким образом, что эти исходные возбудители патогенных бактерий постепенно заменяются патогенами оппортунистических бактерий, собирающих опухоль, с конкурентным преимуществом в опухолевой нише [37].

С другой стороны, биопленки также были обнаружены у пациентов с семейным аденоматозным полипозом, которые унаследовали мутацию в гене APC и очень склонны к CRC из-за развития полипов и формирования аденомы на ранней стадии «последовательности аденома-карцинома» [8]. Модель «последовательность аденома-карцинома» была разработана Фироном и Фогельштейном [48] и представляет собой многоэтапный процесс, который иллюстрирует накопление генетических и эпигенетических мутаций как движущих сил возникновения и прогрессирования CRC. Вкратце, последовательность обычно начинается с мутации гена APC и заканчивается мутацией P53, после чего она прогрессирует в карциному. Son, et al. [49] наблюдали, что микробный состав кишечника изменен у мышей Apc^Min до очевидного разрастания кишечных полипов. Apc^Min/+ мышей часто используют для изучения канцерогенеза толстой кишки у человека, так как мыши несут усеченный ген APC и у них развивается множественная кишечная неоплазия (Min) [50] (Прим. ред.: неоплазии кишечника – группа доброкачественных или злокачественных новообразований, которые могут располагаться в разных отделах толстой кишки. Чаще всего развиваются они из слизистой оболочки кишечника...). Поэтому Ли и др. [11] предположили, что микробная биопленка может рассматриваться как драйвер в последовательности аденома-карцинома на ранней стадии прогрессирования CRC.

Более того, исследования показывают, что в биопленках кишечника обнаруживаются комменсальные (Parvimonas, Peptostreptococcus, Prevotella) и патогенные (F. nucleatum, P. gingivalis) пародонтальные бактерии, способные образовывать биопленки [45,51]. Таким образом, была предложена интересная гипотеза, чтобы проиллюстрировать потенциальное участие микробиоты полости рта в развитии CRC, в результате чего оральные пародонтопатические бактерии могли перемещаться в толстую кишку, способствуя дисбактериозу кишечника. Это представляет собой новый взгляд на патогенез CRC, который определяется биопленкой толстой кишки, полученной перорально [52].

Интересно, что недавнее исследование на мышах, проведенное Tomkovich и соавт. [6], предназначенная для определения причинно-следственной связи микробных биопленок в CRC, успешно продемонстрировала канцерогенность полимикробных биопленок в доклиническом эксперименте in vivo с использованием трех генетических моделей канцерогенеза CRC на мышах (стерильные Apc^{MinΔ850 / +}; Il10^−/− или Apc^{MinΔ850 / +} и мыши Apc^{MinΔ716 / +}, свободные от конкретных патогенов).

Исследование показало, что через 12 недель после инокуляции инокулят, приготовленный из слизистой оболочки толстой кишки человека, покрытой биопленкой, вызывал образование опухолей толстой кишки, в первую очередь в дистальном отделе толстой кишки; в то время как инокулят, приготовленный из биопленко-отрицательной слизистой оболочки толстой кишки, не индуцировал опухоли толстой кишки. Кроме того, в течение первой недели после инокуляции биопленочные гомогенаты опухолей человека, которые не были обнаружены в биоптатах здоровых людей, показали последовательную инвазию слизистого слоя и образование биопленки в толстой кишке мышей. Замечательным открытием этого исследования было то, что сообщества биопленок из биопсий толстой кишки здоровых людей были так же эффективны, как сообщества биопленок от хозяев CRC, в индукции развития опухолей. Это открытие уместно, поскольку присутствие полимикробных биопленок, содержащих потенциальные патогены, представляет повышенный риск развития CRC и рассматривается как переломный момент между здоровой и больной слизистой оболочкой кишечника [42]. Кроме того, последнее открытие также показало, что сходные уровни воспаления наблюдались как у мышей, инокулированных биопленочно-положительными, так и биопленочно-отрицательными контрольными гомогенатами, но более низкая степень иммуносупрессивной рекрутации миелоидных клеток и продукции IL-17 была вызвана биопленочно-отрицательными контрольными гомогенатами по сравнению с биопленочно-положительными гомогенатами у мышей [6].  Часто инфильтрация иммунными клетками связана с неблагоприятными клиническими исходами CRC [53]. Это показывает, что биопленки толстой кишки взаимодействуют и изменяют иммунные ответы слизистых оболочек, возможно, через пути Th17, тем самым способствуя канцерогенезу CRC [6].

Канцерогенность биопленко-положительной опухолевой микробиоты человека была дополнительно усилена с помощью эксперимента по реассоциации, показавшего развитие опухолей толстой кишки в новой когорте мышей после инокуляции гомогенизированных проксимальных или дистальных тканей толстой кишки от инфицированных биопленкой мышей (рис. 1С). Это открытие показывает, что сообщества микробиоты слизистой оболочки человека с положительной биопленкой, собранные в первой группе свободных от микробов мышей, сохраняют свою канцерогенную способность даже после перехода в новую группу мышей, свободных от микробов [6]. Метатранскриптомный анализ выявил дифференциальную активацию микробных генов, которые участвуют в бактериальной инвазии эпителиальных клеток и биосинтезе пептидогликана в слизистой оболочке мышей, связанных с биопленко-положительной опухолью, по сравнению с биопленко-отрицательной биопсией [6]. Взятые вместе, все эти открытия еще больше подтверждают мнение о том, что образование биопленки микробными патогенами, по-видимому, играет жизненно важную роль в индукции и прогрессировании CRC.

4. Стратегии воздействия на микробные биопленки кишечника

Случайный рисунок: Сканирующая электронная микрофотография биопленки E. coli, сформированной на приборе MBEC - minimal biofilm eradication concentration).

---

Поскольку микробные биопленки кишечника играют такую ​​важную роль в канцерогенезе толстой кишки, профилактические подходы, направленные на обнаружение и уничтожение бактериальных биопленок, могут быть полезны для людей с риском CRC. Образование биопленки приводит к повышению устойчивости бактерий к антибиотикам и антимикробным средствам. На сегодняшний день не существует антибиотиков, которые доказали свою эффективность в лечении инфекций, связанных с биопленками, из-за их более высоких значений минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации, которые могут вызывать токсичность in vivo. Исследования антибиотиков, таких как колистин и имипенем, среди других, показали, что они не могут полностью удалить биопленку, просто уменьшая ее [54,55,56,57]. Недавние исследования также показали, что использование антибиотиков широкого спектра действия не способно привести к благоприятным клиническим исходам у пациентов с различными типами рака, включая CRC [58]. Биопленки приводят к ослабленной активации фагоцитов и системы комплемента, таким образом защищая патогенные бактерии от иммунной системы хозяина и способствуя повышению примерно в 1000 раз устойчивости к обычным антибиотикам [54,59]. Структура и природа биопленки, доступность кислорода и питательных веществ бактериальным клеткам, а также приобретенная и внутренняя бактериальная резистентность являются другими факторами, способствующими повышению толерантности к противомикробным воздействиям [43]. Это было дополнительно усилено исследованием P. aeruginosa, в котором мукоидная природа биопленки придает устойчивость к тобрамицину [60]. Метаболическое состояние бактерий в биопленке и ограниченная подача кислорода также являются возможными факторами, способствующими ее устойчивости к антимикробным агентам [61]. Jeyaraj, et al. [62] обнаружили, что, когда антибиотики вводятся в сублетальной концентрации, клетки биопленки мутируют с большей скоростью, чем их планктонные аналоги, тем самым увеличивая шансы передачи гена устойчивости к антибиотикам через плазмиды. Поэтому мы изучаем различные стратегии создания антибиотиков, которые потенциально могут стать новыми химиопрофилактическими агентами и адъювантами против CRC, воздействуя на микробные биопленки кишечника. Эти стратегии кратко изложены в таблице 1.

Таблица 1. Стратегии нацеливания на микробную биопленку кишечника

Стратегии против биопленки	Антибиопленочные агенты	Выводы		Ref.
Натуральные продукты	Zerumbone (Зерумбон)	Антимикробная активность против B. fragilis; Подавляет образование B. fragilis; Полная ликвидация B. fragilis; Уменьшает экспрессию bmeB12.	MIC: 32 мкг/мл	[63]
	Alpha-humulene (Альфа-гумулен)	Антимикробная активность против B. fragilis; Ингибирование образования и эрадикация; Полная ликвидация биопленок B. fragilis;	MIC: 29 мкг/мл	[64]
	Эфирное масло кориандра	Высокая антибактериальная активность в отношении биопленок E. coli; Содержит 89,73% терпенов (показано, что они обладают антимикробной активностью).	MIC: 1,6 мкг/мл	[65]
	Экстракт граната	Антимикробная активность против кишечной палочки; Ингибирование образования биопленок кишечной палочки; Полное уничтожение биопленок кишечной палочки.	MIC: 250 мкг/мл	[66]
Наночастицы серебра (AgNPs)	Наночастицы серебра (AgNPs) из AgNO3 и экстракта листьев Пандана ароматнейшего	Противоопухолевый потенциал путем ингибирования миграции базофильных лейкозных клеток крыс; Антимикробная активность против  E. coli; Снижает образование биопленки E. coli	MIC: 4 мкг/мл ~87% уменьшение биомассы биопленки при 2 мкг/мл	[67]
	Наночастицы серебра (AgNPs) из водного экстракта листьев Глориозы роскошной	Антибиотикопленочная активность против E. coli	Уменьшение толщины биопленки ~44%	[68]
Преобразование наночастиц (UCNPs)	Модифицированные UCNPs (в сочетании с антителами, покрытые оболочкой из TiO2, модифицированного d-аминокислотами)	Обнаружение специфических патогенов, связанных с активностью CRC; Антибиопленочное действие, путем образования АФК и высвобождения d-аминокислот	na.	[69, 70, 71]
Тиосалицилатные комплексы	Тиосалицилатные комплексы Zn (II) и Hg (II)	Полное подавление биопленок E. coli; Антимикробная активность против кишечной палочки; Противоопухолевое действие против линии клеток рака толстой кишки HCT 116.	MIC: 0,227 мкг/мл	[72]
Противо-ревматическое средство	Auranofin (Ауранофин)	Антимикробная активность против B. fragilis; Полная ликвидация B. fragilis; Подавляет образование B. fragilis; Уменьшение ompA и bmeB3	MIC: 0,25 мкг/мл	[73]
Пробиотики	Супернатант Clostridium butyricum NCTC 7423	Ингибируют биопленки B. fragilis; Искореняют биопленки B. fragilis; Снижают метаболическую активность; Снижают ompA и bmeB3; Подавляют внеклеточные нуклеиновые кислоты и белки	na.	[74]
	Bifidobacterium и  Lactobacillus	Антибактериальная активность против всех кишечных палочек; Снижает образование биопленки из двух мультирезистентных к лекарственным препаратам кишечных палочек.	na.	[75]
Ингибиторы кворума	Ингибиторы кворума	Подавляет образование биопленок: Подавление синтеза сигнальных молекул, скремблирование сигнала (деградация или секвестрация), помехи при приеме сигнала	na.	[76, 77, 78]

MIC - минимальная ингибирующая концентрация; na. - нет в наличии

4.1. Природные соединения

Природные продукты уже давно являются «золотой жилой» для терапевтических объектов, которые проявляют мириады биологических активностей [79,80,81]; при этом многие природные продукты, как было показано, обладают многообещающей антимикробной и антибиопленочной активностью [82,83]. Учитывая огромное разнообразие химических структур и их известную биологическую активность, природные продукты, полученные из растений, стали привлекательными кандидатами для разработки лекарств для подавления образования биопленок, а также для уничтожения биопленок, образованных патогенами [84,85].

Предполагается, что энтеротоксигенный B. fragilis является ключевым патогеном в инициации канцерогенеза толстой кишки [86]. Другие бактерии, связанные с прогрессированием CRC, включают F. nucleatum и E. coli [11]. Есть несколько исследований натуральных экстрактов, которые показали антибиопленочный эффект по отношению к биопленкам, содержащим такие патогены, и потенциально могут быть дополнительно изучены в дополнительных клинических испытаниях в качестве альтернативы профилактике CRC [87].

Одна из стратегий - использование зерумбона (сесквитерпенового фитохимиката), извлеченного из «Zingiber Zerumbet Smith», являющегося разновидностью съедобного имбиря. В последние несколько лет исследования показали, что зерумбон обладает множеством биологических активностей, которые способствуют антимутагенной, антибактериальной, противораковой и противовоспалительной активности [88,89,90]. Недавно Ким и др. [63] продемонстрировали, что зерумбон проявляет активность антибиотикопленки против различных штаммов B. fragilis, включая энтеротоксигенный B. fragilis дикого типа (WT-ETBF). Было показано, что Zerumbone ингибирует образование биопленки, а также уничтожает предварительно сформированную биопленку. Интересно, что исследование продемонстрировало, что зерумбон более эффективно ингибирует образование биопленок штаммов B. fragilis, содержащих токсичный ген bft-2, чем неэнтеротоксигенный штамм. Кроме того, исследование показало, что антибиотикопленочная активность зерумбона может быть опосредована подавлением гена, связанного с эффлюксной помпой (bmeB12), который связан с образованием биопленок [63]. Альфа-гумулен - еще один природный продукт, обладающий способностью подавлять образование биопленок энтеротоксигенными B. fragilis [64]. Альфа-гумулен представляет собой сесквитерпен, содержащийся в эфирных маслах ароматических растений, включая Mentha spicata, Salvia officinalis и семейство имбиря (Zingiberaceae) [91,92,93]. Альфа-гумулен известен своим противовоспалительным действием, и несколько исследований показали, что эфирные масла с альфа-гумуленом обладают антибактериальным действием [94,95]. Подобно зерумбону, α-гумулен также проявляет антибиотикопленочную активность, вызывая подавление экспрессии генов (bmeB1 и bmeB3) эффлюксного насоса RND-типа, что приводит к разрушению клеточных мембран и подавлению образования биопленок энтеротоксигенного B. fragilis [64] (прим. ред.: Семейство эффлюксных насосов RND-типа включает несколько членов, имеющих отношение к устойчивости к антибиотикам у грамотрицательных бактерий).

Эффекты антибиотикопленки по отношению к биопленкам, продуцируемым E. coli, были замечены в исследовании экстрактов листьев Sauropus androgynus (звездчатый крыжовник или катук), при котором были продемонстрированы как антибиопленочная, так и антимикробная активность. С помощью анализа газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) было обнаружено, что эти экстракты листьев содержат фитохимические вещества, такие как стероиды, фенолы, алкалоиды, дубильные вещества и флавоноиды, которые обладают антимикробными, противовоспалительными, противораковыми и иммуномодулирующими свойствами [96,97,98].

Базаргани и Рохлофф [65] предложили эфирное масло кориандра в качестве нового антибиотикопленочного агента. Они изучили антибиотикопленочную активность эфирных масел и растительных экстрактов аниса, кориандра и мяты перечной в отношении кишечной палочки. Их исследование показало, что эфирное масло кориандра обладает наивысшей антибиотической активностью против биопленок, продуцируемых кишечной палочкой.

Предыдущие исследования показали, что терпены обладают антимикробной активностью из-за их способности изменять проницаемость клеток за счет проникновения мембранных липидных бислоев через жирные ацильные цепи, нарушения упаковки липидов и изменения текучести клеточной мембраны [65,99,100]. Присутствие терпенов, таких как п-цимен, октанол, геранилацетат, α-пинен, γ-терпинен и линалоол, также может быть причиной того, что эфирные масла кориандра обладают сильным ингибирующим действием на образование биопленок E. coli [65].

В азиатских странах гранат уже много лет используется в традиционной медицине для лечения диареи и дизентерии. Было множество сообщений о биоактивном потенциале граната как антибактериального, антиоксидантного и противоракового средства [101,102,103]. Одно из исследований показало, что экстракт граната и эллаговая кислота, являющаяся его основным компонентом, проявляют антибиопленочную активность против E. coli [66].

4.2. Антиревматический агент

Ауранофин - это соль золота, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве лекарства для лечения ревматоидного артрита. Было предложено использовать его в качестве антибактериального и антибиотикопленочного агента против кишечных бактерий, таких как энтеротоксигенный B. fragilis, и, возможно, в качестве противоракового препарата. Повторное использование ауранофина будет экономически эффективным с точки зрения затрат и времени, поскольку это сэкономит время и средства, необходимые для разработки и тестирования нового препарата; учитывая, что он уже одобрен и используется в течение нескольких лет, его безопасность уже широко изучена [73]. Исследование, проведенное в 2014 году, показало, что ауранофин проявляет противоопухолевую активность в отношении линии клеток SKOV3 карциномы яичников, не содержащей р53 [104]. Другие исследования показали его антибактериальное и действие против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) [105,106]. Это вызвало интерес у Jang и Eom [73] к исследованию антибактериального и антибиотикопленочного действия ауранофина против энтеротоксигенных B. fragilis. Их исследование продемонстрировало многообещающие результаты применения ауранофина против энтеротоксигенных B. fragilis с относительно низкими концентрациями, необходимыми для подавления и уничтожения как биопленок, так и бактерий. Было показано, что лечение ауранофином вызывает значительное снижение экспрессии гена белка внешней мембраны (ompA) и гена bmeB3 [73]; ген ompA был связан с регуляцией образования биопленок [107]. Дальнейшие исследования должны быть проведены для определения эффективности ауранофина в подавлении энтеротоксигенных B. fragilis на моделях in vivo.

4.3. Пробиотики

Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций и Всемирная организация здравоохранения (ФАО / ВОЗ) определили пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [108]. Пробиотики считаются непатогенными и безопасными и обычно используются в качестве живых добавок из-за их оздоровительного эффекта за счет поддержания баланса кишечных микробов [109]. Штаммы пробиотиков использовались для лечения микробных инфекций, улучшения здоровья человека и показали многообещающее применение для профилактики диареи, связанной с антибиотиками, некротического энтероколита у недоношенных детей, а также для лечения детских колик, заболеваний пародонта и для индукции или поддержания ремиссии язвенного колита [110,111,112,113,114].

На основании имеющихся данных существуют примеры пробиотиков, показывающих многообещающие результаты в борьбе с образованием биопленок патогенами, которые вызывают заболевания, связанные с биопленками, в различных участках организма хозяина, включая ротовую полость [115], раны [116] и желудочно-кишечный тракт [117]. Несколько доклинических экспериментов продемонстрировали, что пробиотики и производные продукты могут быть потенциально разработаны для нацеливания на канцерогенные биопленки. В этих исследованиях антибиотические свойства коктейлей из различных штаммов пробиотиков оценивались в отношении энтеропатогенов, растущих в биопленках, включая энтеротоксигенные штаммы B. fragilis и энтеротоксигенные штаммы E. coli [74,75]. Влияние пробиотического супернатанта Clostridium butyricum NCTC 7423 на экспрессию генов и формирование биопленки энтеротоксигенного B. fragilis недавно изучили Shin и соавт. [74]. Бесклеточные супернатанты (CFS - cell-free supernatants) C. butyricus проявляли антагонистические эффекты против роста энтеротоксигенных B. fragilis в планктонной культуре. CFS из C. butyricus также подавлял развитие биопленок, преобразующихся биопленок, которые были предварительно сформированы, и снижал метаболическую активность клеток в биопленках. Также было показано, что он значительно снижает экспрессию генов, таких как bmeB3 и ompA, связанных с вирулентностью и эффлюксной помпой у энтеротоксигенных B. fragilis. Кроме того, CFS C. butyricus продемонстрировал способность значительно подавлять внеклеточные нуклеиновые кислоты и белки в основных компонентах биопленки [74]. Кроме того, другое исследование продемонстрировало приготовление бесклеточной отработанной среды (CFSM) из шести пробиотиков, которые принадлежат к роду Bifidobacterium и Lactobacillus, проявляли сильную антибактериальную активность против всех изолятов E. coli и были способны подавлять рост устойчивых к лекарствам E. coli. Пробиотические CFSM в этом исследовании также смогли уменьшить образование биопленок двух бактерий E. coli с множественной лекарственной устойчивостью [75].

Было обнаружено, что пробиотики препятствуют образованию биопленок и выживанию патогенов биопленок с помощью различных механизмов. Некоторые из этих механизмов включают (а) продукцию антагонистических соединений, (b) конкуренцию с патогенами и (c) модуляцию иммунных ответов хозяина [118] (рис. 2). Пробиотики могут продуцировать различные антагонистические соединения, включая экзополисахариды [119], бактериоцины [120] и биосурфактанты [121], которые проявляют активность против биопленок. Было показано, что эти антагонистические соединения препятствуют прикреплению и формированию биопленок, а также способствуют истончению зрелых биопленок. Кроме того, пробиотики способны конкурировать с патогенными бактериями за поверхность прикрепления и питательные вещества, изменяя окружающие их значения pH [122, 123]. Помимо прямого взаимодействия между пробиотиками и патогенами, пробиотики оказывают иммуномодулирующее действие через взаимодействие с иммунной системой при введении хозяину. Исследования показывают, что пробиотики и их растворимые факторы могут регулировать и активировать специфические иммунные клетки и высвобождение цитокинов через распознавание толл-подобных рецепторов, вызывая иммуномодулирующие эффекты [124, 125].

Рисунок 2. Возможные механизмы воздействия пробиотиков на микробные биопленки кишечника.

Хотя были продемонстрированы многообещающие доклинические результаты, все еще недостаточно доказательств для рассмотрения пробиотиков в качестве стратегии предотвращения возникновения или прогрессирования CRC посредством ингибирования образования патогенной биопленки или разрушения предварительно сформированных биопленок. Будущие исследования должны выяснить молекулярный механизм действия пробиотиков в кишечнике на хорошо спроектированных моделях животных или клинических исследованиях, связанных с CRC, связанным с биопленкой, чтобы получить более четкую картину того, как пробиотики действуют на бактериальные сообщества в биопленках и способствуют предотвращению начала и прогрессирования CRC. В настоящее время прием пробиотиков показал многообещающие результаты в нескольких клинических испытаниях и был предложен в качестве жизнеспособного химиопрофилактического подхода для борьбы с колоректальным канцерогенезом посредством модуляции микробиоты кишечника [126,127,128]. Основываясь на этих данных, мы можем предположить, что пробиотические вмешательства представляют собой альтернативную стратегию или адъювант в лечении заболеваний, связанных с биопленками.

4.4. Ингибиторы распознавания кворума

Определение бактериального кворума (QS) играет важную роль в формировании микробных биопленок. QS - это тип межклеточной коммуникации, зависящей от плотности популяции, при которой он активирует определенные сигналы для координации патогенного поведения и помогает бактериям адаптироваться к нежелательным условиям роста [76]. Он играет важную роль в регуляции экспрессии и передачи бактериальных генов, связанных с вирулентностью [77]. Сигналы QS у бактерий состоят в основном из аутоиндуцирующего пептида, ацил-гомосерин-лактона (AHL) и аутоиндуцирующего пептида-2 [76]. QS регулирует бактериальные активные насосы эффлюкса, которые могут эффективно выводить антибиотики из бактерий, следовательно, играя определенную роль в развитии множественной лекарственной устойчивости. Система QS также играет регулирующую роль в образовании биопленки грамположительных и грамотрицательных бактерий. Нас беспокоят грамотрицательные бактерии. Формирование биопленки грамотрицательных бактерий контролируется системой QS с помощью сигнальной молекулы AHL, которая состоит из сигнальных молекул и соответствующих рецепторов. По мере увеличения плотности бактерий секреция сигнальных молекул также увеличивается, и как только сигнальные молекулы достигают определенного порога, они связываются и активируют соответствующие рецепторы сигнальных молекул. После активации рецепторы запускают соответствующие регуляторы транскрипции, чтобы производить внеклеточные полисахариды, альгинаты и токсиновые факторы, что способствует образованию биопленок [78]. Ингибиторы QS открыли новые возможности для преодоления микробной устойчивости и образования биопленок. Ингибиторы QS могут работать по трем основным направлениям: подавление синтеза сигнальных молекул, деградация сигналов QS или вмешательство в прием сигнала для блокировки QS [76,78]. Было установлено, что ряд малых молекул эффективен в ингибировании системы QS патогенов человека, включая флавоноиды (апигенин, байкалеин, кверцетин) [129], бензиловый эфир N-деканоил-L-гомосерина [130] и мета-бромотиолактон [131]. Например, было продемонстрировано, что флавоноиды являются ингибиторами как QS-рецептора LasR, так и RhlR, что приводит к подавлению образования биопленок у Pseudomonas aeruginosa [129]. Было также показано, что род Pseudomonas является потенциально оппортунистическим патогеном, который может увеличить риск развития колоректальной аденомы [132]. Метилтио-DADMe-иммуциллин-A является еще одним примером ингибитора QS, который был изучен на предмет нарушения QS E. coli, и он делает это путем ингибирования синтеза сигнала, предлагая многообещающую стратегию воздействия на биопленки, связанные с прогрессированием CRC. [133] (Прим. ред.: Метилтио-DADMe-иммуциллин-A представляет собой пирролидиновый аналог переходного состояния с метиленовым мостиком между 9-деазаадениновой группой и пирролидиновым миметиком рибооксакарбения).

4.5. Наночастицы серебра

Случайный рисунок: Репрезентативные изображения электронной микроскопии синтезированных Ag-наноструктур, демонстрирующие, что различные размеры и морфология становятся возможными благодаря управлению химией реакции (источник фото: Наночастицы серебра: синтез и применение в Наномедицине).

---

В последние годы исследования были сосредоточены на изучении наночастиц (NPs) на основе металлов и их использовании для нацеливания и лечения многих заболеваний, включая вторичные инфекции и рак [134]. Наночастицы серебра (AgNPs), в частности, широко исследуются для их использования в различных областях, включая упаковку пищевых продуктов, окружающую среду и здравоохранение [135]. Цитотоксический потенциал AgNPs был продемонстрирован на нескольких линиях раковых клеток, включая рак шейки матки (HeLa), рак толстой кишки (HT29), рак груди (MCF-7) и рак легких (A549) [62,136,137,138]. Кроме того, AgNP также обладают антимикробным потенциалом за счет высвобождения ионов серебра, которые становятся биологически активными при ионизации серебра в водном растворе [139, 140]. С тех пор были проведены различные исследования, направленные на разработку наночастиц серебра, которые могли бы проявлять бактерицидное и антибиотикопленочное действие. В ряде исследований был принят новый подход к зеленому синтезу путем синтеза AgNPs из растений, что обеспечивает недорогую, эффективную и экологически чистую альтернативу традиционному синтезу NPs [67,141]. Одно из этих исследований продемонстрировало, что биосинтезированный AgNP из AgNO₃ и экстракта листьев Pandanus odorifer с использованием микроволнового излучения проявляет антимикробную и антибиотикопленочную активность против E. coli. Продукция экзополисахаридов и роевая подвижность, которые являются важными факторами, необходимыми для первоначального прикрепления и созревания биопленки, были значительно снижены при воздействии AgNPs. Другое исследование показало, что AgNP, который был зеленым, синтезированным из водного экстракта листьев Gloriosa superba, проявлял антибактериальную активность против E. coli [68]. Кроме того, исследование in vivo показало, что токсичность биосинтезированных AgNP была умеренной, с незначительными эффектами на функции печени и почек у мышей; тем не менее, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы обосновать терапевтическое применение AgNP при лечении CRC, связанного с биопленками [67].

4.6. Восходящие (преобразовательные) наночастицы

Наночастицы с повышающим преобразованием (UCNPs) представляют собой особый класс фотолюминесцентных материалов, которые могут использовать повышающее преобразование фотонов [142]. UCNPs - это нанокристаллы, легированные лантаноидами, которые активируются светом, которые были предложены для использования для обнаружения и лечения CRC. UCNPs преобразовывают длинноволновый свет возбуждения в ближней инфракрасной области (NIR) в излучение с короткой длиной волны. Это позволяет свету проникать глубже и иметь высокое отношение сигнал / шум. Недавние исследования in vitro и доклинические исследования показывают, что при различных модификациях UCNPs могут улавливать бактериальную инфекцию и воспаление, которые обычно предшествуют CRC. UCNPs способны обнаруживать специфические патогены, ответственные за развитие CRC [69]. Например, UCNPs в сочетании с антителом против Escherichia coli способны обнаруживать E. coli [69,70]. Помимо использования для обнаружения бактерий, UCNPs также могут применяться в качестве противомикробных и антибиотических пленок. Когда UCNPs используются в качестве ядра, покрытого поверхностью оболочки из TiO₂, модифицированной d-аминокислотами, ультрафиолетовый свет может стимулировать внешнюю оболочку TiO₂ к образованию активных форм кислорода, которые обладают антибактериальным действием и стимулируют высвобождение свободных d-аминокислот, обладающих свойствами антибиотикопленки [69,71].

4.7. Тиосалицилатные комплексы

Предполагается, что тиосалицилатные комплексы Zn(II) и Hg(II) представляют собой новый класс антибиотикопленок, противомикробных соединений с противоопухолевым действием. Было показано, что тиосалицилатные комплексы Zn(II) и Hg(II), обладают сильной антимикробной и антибиотической активностью против E. coli, в результате чего полная деградация биопленок E. coli достигается при относительно малой концентрации 0,227 мкг / мл. Таким образом, исследование показало, что эти комплексы открывают большие перспективы для разработки нового класса антибактериальных и антибиопленочных агентов для борьбы с устойчивыми патогенами [72]. Было показано, что тиосалицилатные комплексы Zn(II) и Hg(II), [Zn (SC₆H4CO₂)(TMEDA)]2 также оказывают противоопухолевое действие против линии клеток рака толстой кишки HCT116 [72]. Таким образом, стоит изучить клиническое использование тиосалицилатных комплексов в качестве многообещающих средств для предотвращения CRC.

5. Обсуждение

В последнее десятилетие появилось много доказательств того, что микроорганизмы участвуют в прогрессировании CRC. Исследования показывают связь между канцерогенезом толстой кишки и образованием биопленок бактериями, ассоциированными с раком, что открывает беспрецедентные возможности для разработки потенциальных стратегий химиопрофилактики CRC путем воздействия на эти микробные биопленки.

Раннее и точное выявление аденоматозных полипов толстой кишки у пациентов с высоким риском имеет решающее значение для предотвращения прогрессирования CRC и повышения шансов на успешное лечение путем удаления аденоматозных полипов. Было высказано предположение, что наличие бактериальных биопленок, состоящих из E. coli и энтеротоксигенного B. fragilis, на слизистой оболочке толстой кишки пациентов с семейным аденоматозным полипозом (доброкачественными предшественниками) ускоряет канцерогенез толстой кишки [8]. Кроме того, Dejea et al. [41] продемонстрировали, что пациенты с биопленками более склонны к развитию CRC, чем пациенты без биопленок. Таким образом, разработка минимально инвазивного подхода к обнаружению присутствия этих биопленок у пациентов с высоким риском развития CRC может быть полезным инструментом скрининга и профилактики CRC. Из-за недостаточной чувствительности и достаточной инвазивности традиционных методов визуализации, включая эндоскопию, которая имеет высокий уровень пропусков, который колеблется от 6% до 27%, особенно для плоских и депрессивных новообразований [143,144], UCNPs становятся лучшей стратегией биовизуализации с повышенной чувствительностью обнаружения, более глубоким проникновением в ткани и меньшей неспецифической аутофлуоресценции тканей. Кроме того, UCNPs могут быть многообещающей стратегией биовизуализации не только для обнаружения предраковых полипов, но также было показано, что они эффективны при обнаружении наличия биопленок, содержащих энтеротоксигенные патогены, и даже оказывают антимикробное и антибио-пленочное действие в сочетании с противомикробными агентами [69,71]. В совокупности эти исследования подчеркивают потенциальное использование UCNPs в качестве новых стратегий лечения CRC.

Хотя наночастицы (NPs) широко используются в различных областях, таких как биомедицина, сельское хозяйство и промышленность, широкое применение NPs вызывает серьезную озабоченность в отношении их возможного воздействия на здоровье человека и окружающую среду [145]. Есть свидетельства того, что прием NPs изменяет состав кишечной микробиоты в пользу патогенных видов, вызывая пагубное воздействие на полезные бактерии. В случае AgNPs ряд исследований показал, что AgNPs может способствовать неблагоприятным последствиям для микробиоты кишечника человека, свидетельствуя о возмущениях в бактериальном составе и потенциальном изменении иммунных реакций слизистой оболочки, связанных с колитом [146,147,148]. Кроме того, было показано, что длительное пероральное воздействие наночастиц TiO₂ (NPs) вызывает и усугубляет воспаление кишечника у мышей [149,150]. Следовательно, долгосрочное воздействие TiO₂ NPs на человека требует обширных исследований до клинического применения, и применение TiO₂ NPs следует проводить с осторожностью, особенно у пациентов с уже существующими воспалительными состояниями [150]. Учитывая, что большинство исследований токсичности проводилось с высокими дозами, вызывающими острую токсичность, было высказано предположение, что будущие исследования должны проводиться с соответствующими дозами, чтобы дополнительно определить взаимодействия между NPs и дисбактериозом кишечника, а также хронические последствия для здоровья человека. Тем не менее, эти NPs и нанокомпозиты могут действовать не только в смесях, что затрудняет их взаимодействие и эффекты для правильной интерпретации в биологической системе [145].

Природные продукты предлагают большой ресурс с бесспорно разнообразными хемотипами и фармакологической активностью [151,152,153]. Эпидемиологические и экспериментальные исследования указывают на связь между пищевыми компонентами, кишечной микробиотой и колоректальным раком, таким образом, натуральные продукты, присутствующие в нашем рационе, способны обеспечить защиту от колоректального рака через модуляцию кишечной микробиоты [154,155,156]. Как указывалось ранее в этом обзоре, природные диетические растительные метаболиты, такие как зерумбон, α-гумулен, эфирное масло кориандра и экстракты граната, считаются перспективными веществами для профилактики рака толстой кишки, нацеливаясь на продуцирующие биопленку кишечные патогены, связанные с раком. Тем не менее, большинство исследований продемонстрировали эффективность антибиотиков in vitro биоактивных натуральных продуктов против связанных с раком патогенов. Кроме того, важно также изучить влияние этих природных продуктов на сложное смешанное биопленочное сообщество: не только его влияние на конкретный кишечный патоген, но и его потенциальное влияние на сложное комменсальное сообщество. На самом деле, как уже упоминалось, недавние данные показали, что биопленки толстой кишки состоят из полимикробных сообществ и, как было показано, являются канцерогенными [5]. Кроме того, данные исследований in vivo чрезвычайно важны для определения клинической полезности этих натуральных продуктов при лечении CRC. Тем не менее, существует множество доказательств in vitro и in vivo химиотерапевтических и химиопрофилактических эффектов этих натуральных продуктов против различных видов рака, включая CRC [89,157,158]. Таким образом, в будущих исследованиях можно было бы изучить модулирующее действие этих природных продуктов на биопленку сложных микробных сообществ, присутствующих в кишечном тракте, но коррелирующих с его противораковым действием на животных моделях канцерогенеза толстой кишки.

Бесспорно, одной из самых больших проблем для выявления или лечения заболеваний, поражающих толстую кишку, является тот факт, что толстая кишка расположена в дистальной части желудочно-кишечного тракта. Таким образом, разработка специфической для толстой кишки терапии обычно связана с проблемами, связанными с физиологической сложностью в желудочно-кишечном тракте, внутренними свойствами (биодоступностью толстой кишки) и специфическими возможностями таргетинга на сайт вмешательств. Для повышения успешности стратегии таргетирования, специфичной для толстой кишки, на протяжении многих лет были разработаны различные системы доставки лекарственных средств, нацеленных на толстую кишку, главным образом для сохранения препарата во время его прохождения через желудок и тонкую кишку и в конечном итоге достижения целевого места [159,160]. Использование наночастиц с присущей им антимикробной активностью, таких как наночастицы серебра, для обработки биопленок широко изучено [161,162], в то время как изучение наночастиц для доставки малых молекул или ингибиторов кворума в биопленки относительно ограничено. Наночастицы представляют собой идеальный носитель для устойчивого и контролируемого высвобождения антибиотикопленочных агентов, поскольку они способны защищать малые молекулы от ферментативной деградации и предотвращать электростатическое связывание с внеклеточным полимерным веществом, продуцируемым биопленками, обеспечивая тем самым повышенную антибиопленочную эффективность [161,163]. Кроме того, наночастицы хитозана и сополимера молочной и гликолевой кислоты (PLGA) являются примерами других классов наночастиц, достойных упоминания, и заслуживают дальнейших будущих исследований их применимости в качестве многообещающей стратегии адресной доставки лекарств в толстую кишку [163].

6. Выводы

Было высказано предположение, что образование биопленок играет определенную роль в инициации канцерогенеза толстой кишки, и поэтому ингибирование или удаление таких биопленок может представлять собой перспективную стратегию профилактики и лечения CRC. Современные исследования, посвященные ингибиторам биопленки и ингибиторам кворума, чувствительным к биопленкам энтеротоксигенного B. fragilis или E. coli, представляют ценность для будущей разработки новых лекарственных средств. Большинство этих исследований дают многообещающие результаты in vitro. На данный момент имеются ограниченные данные in vivo, и необходимы дополнительные исследования in vivo для дальнейшего изучения потенциала природных продуктов, противоревматического агента ауранофина, пробиотиков, ингибиторов кворума, наночастиц серебра, UCNPs и тиосалицилатных комплексов в профилактике и лечении CRC. Также будет целесообразно изучить методы улучшения применения этих стратегий с точки зрения их методов доставки в толстую кишку путем их модификации и использования систем доставки лекарств, нацеленных на толстую кишку, для повышения их способности воздействовать на микробные биопленки кишечника. Также должны быть постоянные усилия по созданию новых технологий рецептур, которые могут улучшить системы доставки лекарств, нацеленных на толстую кишку.

Дополнительная информация:

Дополнительный рисунок. 1S. Механизмы, возможно, вовлеченные в развитие микробного колоректального рака и динамическую модель «бактериальный водитель-пассажир». Кишечные микроорганизмы могут способствовать возникновению и прогрессированию колоректального рака с помощью различных процессов, таких как индукция хронического воспалительного состояния, биосинтез генотоксинов, нарушающих регуляцию клеточного цикла или непосредственно повреждающих ДНК, или производство токсичных метаболитов. Согласно модели "бактериальный водитель-пассажир" происходит изменение состава микробиоты кишечника. В начале прогрессирования колоректального рака бактерии-водители способны инициировать развитие заболевания. После инициации опухолевого процесса происходит изменение окружающей среды, приводящее к чрезмерному росту бактерий-пассажиров. АФК, активные формы кислорода; STAT3, преобразователь сигналов и активатор транскрипции 3; H₂S, сероводород (адаптировано из материалов: José Luis Olcoz et al. Factors determining colorectal cancer: the role of the intestinal microbiota. Front. Oncol., 12 October 2015).

К разделу: Роль микробиома в развитии и терапии рака

См. также: Микробная биоплёнка. Основные понятия

Литература

1. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.L.; Torre, L.A.; Jemal, A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Globocan. Available online: https://gco.iarc.fr/today/home (accessed on 1 July 2020).
3. Siegel, R.L.; Miller, K.D.; Goding Sauer, A.; Fedewa, S.A.; Butterly, L.F.; Anderson, J.C.; Cercek, A.; Smith, R.A.; Jemal, A. Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J. Clin. 2020, 70, 145–164. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Meester, R.G.S.; Mannalithara, A.; Lansdorp-Vogelaar, I.; Ladabaum, U. Trends in incidence and stage at diagnosis of colorectal cancer in adults aged 40 through 49 years, 1975–2015. JAMA 2019, 321, 1933–1934. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Araghi, M.; Soerjomataram, I.; Bardot, A.; Ferlay, J.; Cabasag, C.J.; Morrison, D.S.; De, P.; Tervonen, H.; Walsh, P.M.; Bucher, O.; et al. Changes in colorectal cancer incidence in seven high-income countries: A population-based study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2019, 4, 511–518. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Tomkovich, S.; Dejea, C.M.; Winglee, K.; Drewes, J.L.; Chung, L.; Housseau, F.; Pope, J.L.; Gauthier, J.; Sun, X.; Mühlbauer, M. Human colon mucosal biofilms from healthy or colon cancer hosts are carcinogenic. J. Clin. Investig. 2019, 129, 1699–1722. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Raskov, H.; Kragh, K.N.; Bjarnsholt, T.; Alamili, M.; Gögenur, I. Bacterial biofilm formation inside colonic crypts may accelerate colorectal carcinogenesis. Clin. Transl. Med. 2018, 7, 30. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Dejea, C.M.; Fathi, P.; Craig, J.M.; Boleij, A.; Taddese, R.; Geis, A.L.; Wu, X.; DeStefano Shields, C.E.; Hechenbleikner, E.M.; Huso, D.L.; et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria. Science 2018, 359, 592. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Johnson, C.H.; Dejea, C.M.; Edler, D.; Hoang, L.T.; Santidrian, A.F.; Felding, B.H.; Ivanisevic, J.; Cho, K.; Wick, E.C.; Hechenbleikner, E.M.; et al. Metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis. Cell Metab. 2015, 21, 891–897. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Peng, L.; Weigl, K.; Boakye, D.; Brenner, H. Risk scores for predicting advanced colorectal neoplasia in the average-risk population: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2018, 113, 1788–1800. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Li, S.; Konstantinov, S.R.; Smits, R.; Peppelenbosch, M.P. Bacterial biofilms in colorectal cancer initiation and progression. Trends Mol. Med. 2017, 23, 18–30. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Niemira, B.A.; Solomon, E.B. Sensitivity of planktonic and biofilm-associated Salmonella spp. to ionizing radiation. Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 2732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Keelara, S.; Thakur, S.; Patel, J. Biofilm formation by environmental isolates of Salmonella and their sensitivity to natural antimicrobials. Foodborne Pathog. Dis. 2016, 13, 509–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Kemung, H.M.; Tan, L.T.-H.; Khan, T.M.; Chan, K.-G.; Pusparajah, P.; Goh, B.-H.; Lee, L.-H. Streptomyces as a prominent resource of future anti-MRSA drugs. Front. Microbiol. 2018, 9, 2221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Woods, D.; Turchi, J.J. Chemotherapy induced DNA damage response. Cancer Biol. Ther. 2013, 14, 379–389. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Huang, X.-M.; Yang, Z.-J.; Xie, Q.; Zhang, Z.-K.; Zhang, H.; Ma, J.-Y. Natural products for treating colorectal cancer: A mechanistic review. Biomed. Pharmacother. 2019, 117, 109142. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Relman, D.A.; Falkow, S. The meaning and impact of the human genome sequence for microbiology. Trends Microbiol. 2001, 9, 206–208. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Lee, L.-H.; Ser, H.-L.; Khan, T.M.; Gan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. IDDF2019-ABS-0321 Relationship between autism and gut microbiome: Current status and update. BMJ 2019, 68. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Lee, L.-H.; Letchumanan, V.; Khan, T.M.; Chan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. IDDF2019-ABS-0322 Dissecting the gut and skin: Budding association between gut microbiome in the development to psoriasis? BMJ 2019, 68. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Lee, L.-H.; Ser, H.-L.; Khan, T.M.; Long, M.; Chan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. IDDF2018-ABS-0239 Dissecting the gut and brain: Potential links between gut microbiota in development of alzheimer’s disease? BMJ 2018, 67. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Lee, L.-H.; Letchumanan, V.; Khan, T.M.; Long, M.; Chan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. IDDF2018-ABS-0240 Role of human microbiota in skin dermatitis and eczema: A systematic review. BMJ 2018, 67. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Lederberg, J.; McCray, A.T. ‘Ome Sweet ’Omics--A genealogical treasury of words. Scientist 2001, 15, 8. [Google Scholar]
23. Marchesi, J.R.; Ravel, J. The vocabulary of microbiome research: A proposal. Microbiome 2015, 3, 31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell 2016, 164, 337–340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Sears, C.L.; Garrett, W.S. Microbes, microbiota, and colon cancer. Cell Host Microbe 2014, 15, 317–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Schwabe, R.F.; Jobin, C. The microbiome and cancer. Nat. Rev. Cancer 2013, 13, 800–812. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Housseau, F.; Sears, C.L. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)-mediated colitis in Min (Apc+/−) mice: A human commensal-based murine model of colon carcinogenesis. Cell Cycle 2010, 9, 3–5. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Wang, X.; Yang, Y.; Huycke, M.M. Commensal-infected macrophages induce dedifferentiation and reprogramming of epithelial cells during colorectal carcinogenesis. Oncotarget 2017, 8, 102176–102190. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Kumar, R.; Herold, J.L.; Schady, D.; Davis, J.; Kopetz, S.; Martinez-Moczygemba, M.; Murray, B.E.; Han, F.; Li, Y.; Callaway, E.; et al. Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus promotes colorectal tumor development. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006440. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Bullman, S.; Pedamallu, C.S.; Sicinska, E.; Clancy, T.E.; Zhang, X.; Cai, D.; Neuberg, D.; Huang, K.; Guevara, F.; Nelson, T.; et al. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science 2017, 358, 1443. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.-J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012, 338, 120. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Wu, S.; Rhee, K.-J.; Albesiano, E.; Rabizadeh, S.; Wu, X.; Yen, H.-R.; Huso, D.L.; Brancati, F.L.; Wick, E.; McAllister, F.; et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med. 2009, 15, 1016–1022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Frick, A.; Khare, V.; Paul, G.; Lang, M.; Ferk, F.; Knasmüller, S.; Beer, A.; Oberhuber, G.; Gasche, C. Overt increase of oxidative stress and DNA damage in murine and human colitis and colitis-associated neoplasia. Mol. Cancer Res. 2018, 16, 634–642. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Itzkowitz, S.H.; Yio, X. Inflammation and Cancer IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: The role of inflammation. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 287, G7–G17. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Xie, J.; Itzkowitz, S.H. Cancer in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 378. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Eng, S.-K.; Tan, L.T.-H.; Goh, B.-H.; Lee, W.-L. KRAS as potential target in colorectal cancer therapy. In Natural Bio-Active Compounds; Springer: Singapore, 2019; pp. 389–424. [Google Scholar]
37. Tjalsma, H.; Boleij, A.; Marchesi, J.R.; Dutilh, B.E. A bacterial driver–passenger model for colorectal cancer: Beyond the usual suspects. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 575–582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Kostic, A.D.; Chun, E.; Robertson, L.; Glickman, J.N.; Gallini, C.A.; Michaud, M.; Clancy, T.E.; Chung, D.C.; Lochhead, P.; Hold, G.L. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013, 14, 207–215. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Johansson, M.E.V.; Larsson, J.M.H.; Hansson, G.C. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host–microbial interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4659. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Johansson, M.E.V.; Gustafsson, J.K.; Holmén-Larsson, J.; Jabbar, K.S.; Xia, L.; Xu, H.; Ghishan, F.K.; Carvalho, F.A.; Gewirtz, A.T.; Sjövall, H.; et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine colitis models and patients with ulcerative colitis. Gut 2014, 63, 281. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Dejea, C.M.; Wick, E.C.; Hechenbleikner, E.M.; White, J.R.; Mark Welch, J.L.; Rossetti, B.J.; Peterson, S.N.; Snesrud, E.C.; Borisy, G.G.; Lazarev, M.; et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 18321–18326. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Tytgat, H.L.P.; Nobrega, F.L.; van der Oost, J.; de Vos, W.M. Bowel biofilms: Tipping points between a healthy and compromised gut? Trends Microbiol. 2019, 27, 17–25. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Roy, R.; Tiwari, M.; Donelli, G.; Tiwari, V. Strategies for combating bacterial biofilms: A focus on anti-biofilm agents and their mechanisms of action. Virulence 2018, 9, 522–554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Flemming, H.-C.; Wingender, J. The biofilm matrix. Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8, 623–633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Drewes, J.L.; White, J.R.; Dejea, C.M.; Fathi, P.; Iyadorai, T.; Vadivelu, J.; Roslani, A.C.; Wick, E.C.; Mongodin, E.F.; Loke, M.F.; et al. High-resolution bacterial 16S rRNA gene profile meta-analysis and biofilm status reveal common colorectal cancer consortia. NPJ Biofilms Microbiomes 2017, 3, 34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Nitsche, U.; Stögbauer, F.; Späth, C.; Haller, B.; Wilhelm, D.; Friess, H.; Bader, F.G. Right sided colon cancer as a distinct histopathological subtype with reduced prognosis. Dig. Surg. 2016, 33, 157–163. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Hold, G.L.; Allen-Vercoe, E. Gut microbial biofilm composition and organisation holds the key to CRC. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 329–330. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Fearon, E.R.; Vogelstein, B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990, 61, 759–767. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Son, J.S.; Khair, S.; Pettet, D.W., III; Ouyang, N.; Tian, X.; Zhang, Y.; Zhu, W.; Mackenzie, G.G.; Robertson, C.E.; Ir, D.; et al. Altered Interactions between the gut microbiome and colonic mucosa precede polyposis in APC Min/+ mice. PLoS ONE 2015, 10, e0127985. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Yamada, Y.; Mori, H. Multistep carcinogenesis of the colon in Apc(Min/+) mouse. Cancer Sci. 2007, 98, 6–10. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Donelli, G.; Vuotto, C.; Cardines, R.; Mastrantonio, P. Biofilm-growing intestinal anaerobic bacteria. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2012, 65, 318–325. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Koliarakis, I.; Messaritakis, I.; Nikolouzakis, T.K.; Hamilos, G.; Souglakos, J.; Tsiaoussis, J. Oral bacteria and intestinal dysbiosis in colorectal cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4146. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Fridman, W.H.; Pagès, F.; Sautès-Fridman, C.; Galon, J. The immune contexture in human tumours: Impact on clinical outcome. Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 298–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Wu, H.; Moser, C.; Wang, H.-Z.; Høiby, N.; Song, Z.-J. Strategies for combating bacterial biofilm infections. Int. J. Oral Sci. 2015, 7, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Hengzhuang, W.; Wu, H.; Ciofu, O.; Song, Z.; Hoiby, N. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and imipenem on mucoid and nonmucoid Pseudomonas aeruginosa biofilms. Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55, 4469–4474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Hengzhuang, W.; Wu, H.; Ciofu, O.; Song, Z.; Hoiby, N. In vivo pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and imipenem in Pseudomonas aeruginosa biofilm infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 2683–2690. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Høiby, N.; Ciofu, O.; Johansen, H.K.; Song, Z.j.; Moser, C.; Jensen, P.Ø.; Molin, S.; Givskov, M.; Tolker-Nielsen, T.; Bjarnsholt, T. The clinical impact of bacterial biofilms. Int. J. Oral Sci. 2011, 3, 55–65. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Routy, B.; Le Chatelier, E.; Derosa, L.; Duong, C.P.M.; Alou, M.T.; Daillère, R.; Fluckiger, A.; Messaoudene, M.; Rauber, C.; Roberti, M.P.; et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018, 359, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Götz, F. Staphylococcus and biofilms. Mol. Microbiol. 2002, 43, 1367–1378. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Ciofu, O.; Mandsberg, L.F.; Wang, H.; Høiby, N. Phenotypes selected during chronic lung infection in cystic fibrosis patients: Implications for the treatment of Pseudomonas aeruginosa biofilm infections. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2012, 65, 215–225. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Walters, M.C., III; Roe, F.; Bugnicourt, A.; Franklin, M.J.; Stewart, P.S. Contributions of antibiotic penetration, oxygen limitation, and low metabolic activity to tolerance of Pseudomonas aeruginosa biofilms to ciprofloxacin and tobramycin. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 317–323. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Jeyaraj, M.; Sathishkumar, G.; Sivanandhan, G.; MubarakAli, D.; Rajesh, M.; Arun, R.; Kapildev, G.; Manickavasagam, M.; Thajuddin, N.; Premkumar, K.; et al. Biogenic silver nanoparticles for cancer treatment: An experimental report. Colloids Surf. B Biointerfaces 2013, 106, 86–92. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Kim, H.-R.; Rhee, K.-J.; Eom, Y.-B. Anti-biofilm and antimicrobial effects of zerumbone against Bacteroides fragilis. Anaerobe 2019, 57, 99–106. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Jang, H.I.; Rhee, K.J.; Eom, Y.B. Antibacterial and antibiofilm effects of alpha-humulene against Bacteroides fragilis. Can. J. Microbiol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Bazargani, M.M.; Rohloff, J. Antibiofilm activity of essential oils and plant extracts against Staphylococcus aureus and Escherichia coli biofilms. Food Control. 2016, 61, 156–164. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Bakkiyaraj, D.; Nandhini, J.R.; Malathy, B.; Pandian, S.K. The anti-biofilm potential of pomegranate (Punica granatum L.) extract against human bacterial and fungal pathogens. Biofouling 2013, 29, 929–937. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Hussain, A.; Alajmi, M.F.; Khan, M.A.; Pervez, S.A.; Ahmed, F.; Amir, S.; Husain, F.M.; Khan, M.S.; Shaik, G.M.; Hassan, I.; et al. Biosynthesized silver nanoparticle (AgNP) from Pandanus odorifer leaf extract exhibits anti-metastasis and anti-biofilm potentials. Front. Microbiol. 2019, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Gopinath, K.; Kumaraguru, S.; Bhakyaraj, K.; Mohan, S.; Venkatesh, K.S.; Esakkirajan, M.; Kaleeswarran, P.; Alharbi, N.S.; Kadaikunnan, S.; Govindarajan, M.; et al. Green synthesis of silver, gold and silver/gold bimetallic nanoparticles using the Gloriosa superba leaf extract and their antibacterial and antibiofilm activities. Microb. Pathog. 2016, 101, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Singh, R.; Dumlupinar, G.; Andersson-Engels, S.; Melgar, S. Emerging applications of upconverting nanoparticles in intestinal infection and colorectal cancer. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 1027–1038. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Ong, L.C.; Ang, L.Y.; Alonso, S.; Zhang, Y. Bacterial imaging with photostable upconversion fluorescent nanoparticles. Biomaterials 2014, 35, 2987–2998. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Wei, W.; Bing, W.; Ren, J.; Qu, X. Near infrared-caged d-amino acids multifunctional assembly for simultaneously eradicating biofilms and bacteria. Chem. Commun. 2015, 51, 12677–12679. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Nayak, M.; Kumar Singh, A.; Prakash, P.; Kant, R.; Bhattacharya, S. Structural studies on thiosalicylate complexes of Zn(II) & Hg(II). First insight into Zn(II)-thiosalicylate complex as potential antibacterial, antibiofilm and anti-tumour agent. Inorganica Chim. Acta 2020, 501, 119263. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Jang, H.-I.; Eom, Y.-B. Antibiofilm and antibacterial activities of repurposing auranofin against Bacteroides fragilis. Arch. Microbiol. 2020, 202, 473–482. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Shin, D.S.; Rhee, K.J.; Eom, Y.B. Effect of probiotic Clostridium butyricum NCTC 7423 supernatant on biofilm formation and gene expression of Bacteroides fragilis. J. Microbiol. Biotechnol. 2020, 30, 368–377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Abdelhamid, A.G.; Esaam, A.; Hazaa, M.M. Cell free preparations of probiotics exerted antibacterial and antibiofilm activities against multidrug resistant. E. coli. Saudi Pharm. J. 2018, 26, 603–607. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Jiang, Q.; Chen, J.; Yang, C.; Yin, Y.; Yao, K. Quorum sensing: A prospective therapeutic target for bacterial diseases. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
77. LaSarre, B.; Federle, M.J. Exploiting quorum sensing to confuse bacterial pathogens. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2013, 77, 73–111. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Zhao, X.; Yu, Z.; Ding, T. Quorum-sensing regulation of antimicrobial resistance in bacteria. Microorganisms 2020, 8, 425. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Tan, L.T.-H.; Khaw, K.Y.; Ong, Y.S.; Khan, T.M.; Lee, L.-H.; Lee, W.-L.; Goh, B.-H. An overview of Clinacanthus nutans (Burm. f.) Lindau as a medicinal plant with diverse pharmacological values. In Plant-Derived Bioactives; Swamy, M.K., Ed.; Springer: Singapore, 2020; pp. 461–491. [Google Scholar]
80. Chee, P.Y.; Mang, M.; Tan, L.T.-H.; Lau, E.S.; He, Y.-W.; Lee, W.-L.; Pusparajah, P.; Chan FASc, K.G.; Lee, L.-H.; Goh, B.H. Epinecidin-1, an antimicrobial peptide derived from grouper (Epinephelus coioides): Pharmacological activities and applications. Front. Microbiol. 2019, 10, 2631. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Tang, C.; Hoo, P.C.-X.; Tan, L.T.-H.; Pusparajah, P.; Khan, T.M.; Lee, L.-H.; Goh, B.-H.; Chan, K.-G. Golden needle mushroom: A culinary medicine with evidenced-based biological activities and health promoting properties. Front. Pharmacol. 2016, 7, 474. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Mahendra, C.K.; Tan, L.T.H.; Lee, W.L.; Yap, W.H.; Pusparajah, P.; Low, L.E.; Tang, S.Y.; Chan, K.G.; Lee, L.H.; Goh, B.H. Angelicin—A Furocoumarin Compound With Vast Biological Potential. Front. Pharmacol. 2020, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Ab Mutalib, N.-S.; Wong, S.H.; Ser, H.-L.; Duangjai, A.; Law, J.W.-F.; Ratnakomala, S.; Tan, L.T.-H.; Letchumanan, V. Bioprospecting of microbes for valuable compounds to mankind. Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Chan, W.-K.; Tan, L.T.-H.; Chan, K.-G.; Lee, L.-H.; Goh, B.-H. Nerolidol: A sesquiterpene alcohol with multi-faceted pharmacological and biological activities. Molecules 2016, 21, 529. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Tan, L.T.H.; Lee, L.H.; Yin, W.F.; Chan, C.K.; Abdul Kadir, H.; Chan, K.G.; Goh, B.H. Traditional uses, phytochemistry, and bioactivities of Cananga odorata (Ylang-Ylang). Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2015, 2015. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Sears, C.L.; Pardoll, D.M. Perspective: Alpha-bugs, their microbial partners, and the link to colon cancer. J. Infect. Dis. 2011, 203, 306–311. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Ma, D.S.; Tan, L.T.-H.; Chan, K.-G.; Yap, W.H.; Pusparajah, P.; Chuah, L.-H.; Ming, L.C.; Khan, T.M.; Lee, L.-H.; Goh, B.-H. Resveratrol—potential antibacterial agent against foodborne pathogens. Front. Pharmacol. 2018, 9, 102. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Santosh Kumar, S.C.; Srinivas, P.; Negi, P.S.; Bettadaiah, B.K. Antibacterial and antimutagenic activities of novel zerumbone analogues. Food Chem. 2013, 141, 1097–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Haque, M.A.; Jantan, I.; Arshad, L.; Bukhari, S.N.A. Exploring the immunomodulatory and anticancer properties of zerumbone. Food Funct. 2017, 8, 3410–3431. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Kim, M.J.; Yun, J.M. Molecular mechanism of the protective effect of zerumbone on lipopolysaccharide-induced inflammation of THP-1 cell-derived macrophages. J. Med. Food 2019, 22, 62–73. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Bouajaj, S.; Benyamna, A.; Bouamama, H.; Romane, A.; Falconieri, D.; Piras, A.; Marongiu, B. Antibacterial, allelopathic and antioxidant activities of essential oil of Salvia officinalis L. growing wild in the Atlas Mountains of Morocco. Nat. Prod. Res. 2013, 27, 1673–1676. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Suthisut, D.; Fields, P.G.; Chandrapatya, A. Contact toxicity, feeding reduction, and repellency of essential oils from three plants from the ginger family (Zingiberaceae) and their major components against Sitophilus zeamais and Tribolium castaneum. J. Econ. Entomol. 2011, 104, 1445–1454. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Chauhan, S.S.; Prakash, O.; Padalia, R.C.; Vivekanand Pant, A.K.; Mathela, C.S. Chemical diversity in Mentha spicata: Antioxidant and potato sprout inhibition activity of its essential oils. Nat. Prod. Commun. 2011, 6, 1373–1378. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Fernandes, E.S.; Passos, G.F.; Medeiros, R.; da Cunha, F.M.; Ferreira, J.; Campos, M.M.; Pianowski, L.F.; Calixto, J.B. Anti-inflammatory effects of compounds alpha-humulene and (-)-trans-caryophyllene isolated from the essential oil of Cordia verbenacea. Eur. J. Pharmacol. 2007, 569, 228–236. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Pichette, A.; Larouche, P.-L.; Lebrun, M.; Legault, J. Composition and antibacterial activity of Abies balsamea essential oil. Phytother. Res. 2006, 20, 371–373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Sujitha, K.; Haritha, K.H.; Ram, R. Phytochemical screening, antioxidant, antimicrobial, and antibiofilm activity of Sauropus androgynus leaf extracts. Asian J. Pharm. Clin. Res. 2019, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Gramza Michalowska, A.; Korczak, J.; Amarowicz, R. Tea polyphenols—Their antioxidant properties and biological activity—A review. Pol. J. Food Nutr. Sci. 2005, 14, 219–235. [Google Scholar]
98. Kumar, P.; Kumaravel, S.; Chandrakumar, L. Screening of antioxidant activity, total phenolics and GC-MS study of Vitex negundo. Afr. J. Biochem. Res. 2009, 4, 191–195. [Google Scholar]
99. Serio, A.; Chiarini, M.; Tettamanti, E.; Paparella, A. Electronic paramagnetic resonance investigation of the activity of Origanum vulgare L. essential oil on the Listeria monocytogenes membrane. Lett. Appl. Microbiol. 2010, 51, 149–157. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Di Pasqua, R.; Hoskins, N.; Betts, G.; Mauriello, G. Changes in membrane fatty acids composition of microbial cells induced by addiction of thymol, carvacrol, limonene, cinnamaldehyde, and eugenol in the growing media. J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 2745–2749. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Das, A.K.; Mandal, S.C.; Banerjee, S.K.; Sinha, S.; Das, J.; Saha, B.P.; Pal, M. Studies on antidiarrhoeal activity of Punica granatum seed extract in rats. J. Ethnopharmacol. 1999, 68, 205–208. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Seeram, N.P.; Adams, L.S.; Henning, S.M.; Niu, Y.; Zhang, Y.; Nair, M.G.; Heber, D. In vitro antiproliferative, apoptotic and antioxidant activities of punicalagin, ellagic acid and a total pomegranate tannin extract are enhanced in combination with other polyphenols as found in pomegranate juice. J. Nutr. Biochem. 2005, 16, 360–367. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Haidari, M.; Ali, M.; Ward Casscells, S., III; Madjid, M. Pomegranate (Punica granatum) purified polyphenol extract inhibits influenza virus and has a synergistic effect with oseltamivir. Phytomedicine 2009, 16, 1127–1136. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Park, S.-H.; Lee, J.H.; Berek, J.S.; Hu, M.C.T. Auranofin displays anticancer activity against ovarian cancer cells through FOXO3 activation independent of p53. Int. J. Oncol. 2014, 45, 1691–1698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Thangamani, S.; Mohammad, H.; Abushahba, M.F.N.; Sobreira, T.J.P.; Hedrick, V.E.; Paul, L.N.; Seleem, M.N. Antibacterial activity and mechanism of action of auranofin against multi-drug resistant bacterial pathogens. Sci. Rep. 2016, 6, 22571. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Harbut, M.B.; Vilchèze, C.; Luo, X.; Hensler, M.E.; Guo, H.; Yang, B.; Chatterjee, A.K.; Nizet, V.; Jacobs, W.R.; Schultz, P.G.; et al. Auranofin exerts broad-spectrum bactericidal activities by targeting thiol-redox homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 4453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Smith, S.G.; Mahon, V.; Lambert, M.A.; Fagan, R.P. A molecular Swiss army knife: OmpA structure, function and expression. FEMS Microbiol. Lett. 2007, 273, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Joint Food and Agriculture Organization/World Health Organization. WHO working group report on drafting guidelines for the evaluation of probiotics in food; WHO: London, ON, Canada, 2002.
109. Tan, L.T.-H.; Chan, K.-G.; Lee, L.-H.; Goh, B.-H. Streptomyces bacteria as potential probiotics in aquaculture. Front. Microbiol. 2016, 7, 79. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Blaabjerg, S.; Artzi, D.M.; Aabenhus, R. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in outpatients-a systematic review and meta-analysis. Antibiotics 2017, 6, 21. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Dryl, R.; Szajewska, H. Probiotics for management of infantile colic: A systematic review of randomized controlled trials. Arch. Med. Sci. 2018, 14, 1137–1143. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Goldenberg, J.Z.; Yap, C.; Lytvyn, L.; Lo, C.K.; Beardsley, J.; Mertz, D.; Johnston, B.C. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2017, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Thomas, J.P.; Raine, T.; Reddy, S.; Belteki, G. Probiotics for the prevention of necrotising enterocolitis in very low-birth-weight infants: A meta-analysis and systematic review. Acta Paediatr. 2017, 106, 1729–1741. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Ghouri, Y.A.; Richards, D.M.; Rahimi, E.F.; Krill, J.T.; Jelinek, K.A.; DuPont, A.W. Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics, and synbiotics in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014, 7, 473–487. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Wasfi, R.; Abd El-Rahman, O.A.; Zafer, M.M.; Ashour, H.M. Probiotic Lactobacillus sp. inhibit growth, biofilm formation and gene expression of caries-inducing Streptococcus mutans. J. Cell. Mol. Med. 2018, 22, 1972–1983. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Ramos, A.N.; Cabral, M.E.; Noseda, D.; Bosch, A.; Yantorno, O.M.; Valdez, J.C. Antipathogenic properties of Lactobacillus plantarum on Pseudomonas aeruginosa: The potential use of its supernatants in the treatment of infected chronic wounds. Wound Repair Regen. 2012, 20, 552–562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Lau, C.S.; Chamberlain, R.S. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Gen. Med. 2016, 9, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Barzegari, A.; Kheyrolahzadeh, K.; Hosseiniyan Khatibi, S.M.; Sharifi, S.; Memar, M.Y.; Zununi Vahed, S. The battle of probiotics and their derivatives against biofilms. Infect. Drug Resist. 2020, 13, 659–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Mahdhi, A.; Leban, N.; Chakroun, I.; Bayar, S.; Mahdouani, K.; Majdoub, H.; Kouidhi, B. Use of extracellular polysaccharides, secreted by Lactobacillus plantarum and Bacillus spp., as reducing indole production agents to control biofilm formation and efflux pumps inhibitor in Escherichia coli. Microb. Pathog. 2018, 125, 448–453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Sharma, V.; Harjai, K.; Shukla, G. Effect of bacteriocin and exopolysaccharides isolated from probiotic on P. aeruginosa PAO1 biofilm. Folia Microbiol. 2018, 63, 181–190. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Tan, Y.; Leonhard, M.; Moser, D.; Schneider-Stickler, B. Inhibition activity of Lactobacilli supernatant against fungal-bacterial multispecies biofilms on silicone. Microb. Pathog. 2017, 113, 197–201. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Bidossi, A.; De Grandi, R.; Toscano, M.; Bottagisio, M.; De Vecchi, E.; Gelardi, M.; Drago, L. Probiotics Streptococcus salivarius 24SMB and Streptococcus oralis 89a interfere with biofilm formation of pathogens of the upper respiratory tract. BMC Infect. Dis. 2018, 18, 653. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Kaur, S.; Sharma, P.; Kalia, N.; Singh, J.; Kaur, S. Anti-biofilm properties of the fecal probiotic Lactobacilli against Vibrio spp. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 120. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Fong, F.L.Y.; Shah, N.P.; Kirjavainen, P.; El-Nezami, H. Mechanism of action of probiotic bacteria on intestinal and systemic immunities and antigen-presenting cells. Int. Rev. Immunol. 2016, 35, 179–188. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Balzaretti, S.; Taverniti, V.; Guglielmetti, S.; Fiore, W.; Minuzzo, M.; Ngo, H.N.; Ngere, J.B.; Sadiq, S.; Humphreys, P.N.; Laws, A.P. A novel rhamnose-rich hetero-exopolysaccharide isolated from Lactobacillus paracasei DG activates THP-1 human monocytic cells. Appl. Environ. Microbiol. 2017, 83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Golkhalkhali, B.; Rajandram, R.; Paliany, A.S.; Ho, G.F.; Wan Ishak, W.Z.; Johari, C.S.; Chin, K.F. Strain-specific probiotic (microbial cell preparation) and omega-3 fatty acid in modulating quality of life and inflammatory markers in colorectal cancer patients: A randomized controlled trial. Asia-Pac. J. Clin. Onco. 2018, 14, 179–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Ishikawa, H.; Akedo, I.; Otani, T.; Suzuki, T.; Nakamura, T.; Takeyama, I.; Ishiguro, S.; Miyaoka, E.; Sobue, T.; Kakizoe, T. Randomized trial of dietary fiber and Lactobacillus casei administration for prevention of colorectal tumors. Int. J. Cancer 2005, 116, 762–767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Hibberd, A.A.; Lyra, A.; Ouwehand, A.C.; Rolny, P.; Lindegren, H.; Cedgård, L.; Wettergren, Y. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention. BMJ Open Gastroenterol. 2017, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Paczkowski, J.E.; Mukherjee, S.; McCready, A.R.; Cong, J.P.; Aquino, C.J.; Kim, H.; Henke, B.R.; Smith, C.D.; Bassler, B.L. Flavonoids suppress Pseudomonas aeruginosa virulence through allosteric inhibition of quorum-sensing receptors. J. Biol. Chem. 2017, 292, 4064–4076. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Yang, Y.-X.; Xu, Z.-H.; Zhang, Y.-Q.; Tian, J.; Weng, L.-X.; Wang, L.-H. A new quorum-sensing inhibitor attenuates virulence and decreases antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. J. Microbiol. 2012, 50, 987–993. [Google Scholar] [CrossRef]
131. O’Loughlin, C.T.; Miller, L.C.; Siryaporn, A.; Drescher, K.; Semmelhack, M.F.; Bassler, B.L. A quorum-sensing inhibitor blocks Pseudomonas aeruginosa virulence and biofilm formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 17981. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Lu, Y.; Chen, J.; Zheng, J.; Hu, G.; Wang, J.; Huang, C.; Lou, L.; Wang, X.; Zeng, Y. Mucosal adherent bacterial dysbiosis in patients with colorectal adenomas. Sci. Rep. 2016, 6, 26337. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Singh, V.; Evans, G.B.; Lenz, D.H.; Mason, J.M.; Clinch, K.; Mee, S.; Painter, G.F.; Tyler, P.C.; Furneaux, R.H.; Lee, J.E.; et al. Femtomolar transition state analogue inhibitors of 5’-methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase from Escherichia coli. J. Biol. Chem. 2005, 280, 18265–18273. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Oves, M.; Aslam, M.; Rauf, M.A.; Qayyum, S.; Qari, H.A.; Khan, M.S.; Alam, M.Z.; Tabrez, S.; Pugazhendhi, A.; Ismail, I.M.I. Antimicrobial and anticancer activities of silver nanoparticles synthesized from the root hair extract of Phoenix dactylifera. Mater. Sci. Eng. C 2018, 89, 429–443. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Calderón-Jiménez, B.; Johnson, M.E.; Montoro Bustos, A.R.; Murphy, K.E.; Winchester, M.R.; Vega Baudrit, J.R. Silver nanoparticles: Technological advances, societal impacts, and metrological challenges. Front. Chem. 2017, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Jeyaraj, M.; Rajesh, M.; Arun, R.; MubarakAli, D.; Sathishkumar, G.; Sivanandhan, G.; Dev, G.K.; Manickavasagam, M.; Premkumar, K.; Thajuddin, N.; et al. An investigation on the cytotoxicity and caspase-mediated apoptotic effect of biologically synthesized silver nanoparticles using Podophyllum hexandrum on human cervical carcinoma cells. Colloids Surf. B Biointerfaces 2013, 102, 708–717. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Sanyasi, S.; Majhi, R.K.; Kumar, S.; Mishra, M.; Ghosh, A.; Suar, M.; Satyam, P.V.; Mohapatra, H.; Goswami, C.; Goswami, L. Polysaccharide-capped silver nanoparticles inhibit biofilm formation and eliminate multi-drug-resistant bacteria by disrupting bacterial cytoskeleton with reduced cytotoxicity towards mammalian cells. Sci. Rep. 2016, 6, 24929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Gengan, R.M.; Anand, K.; Phulukdaree, A.; Chuturgoon, A. A549 lung cell line activity of biosynthesized silver nanoparticles using Albizia adianthifolia leaf. Colloids Surf. B Biointerfaces 2013, 105, 87–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Choi, O.; Deng, K.K.; Kim, N.-J.; Ross, L.; Surampalli, R.Y.; Hu, Z. The inhibitory effects of silver nanoparticles, silver ions, and silver chloride colloids on microbial growth. Water Res. 2008, 42, 3066–3074. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Rai, M.; Yadav, A.; Gade, A. Silver nanoparticles as a new generation of antimicrobials. Biotechnol. Adv. 2009, 27, 76–83. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Vamanu, E.; Ene, M.; Bita, B.; Ionescu, C.; Craciun, L.; Sarbu, I. In vitro human microbiota response to exposure to silver nanoparticles biosynthesized with mushroom extract. Nutrients 2018, 10, 607. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Suyver, J.F.; Aebischer, A.; Biner, D.; Gerner, P.; Grimm, J.; Heer, S.; Krämer, K.W.; Reinhard, C.; Güdel, H.U. Novel materials doped with trivalent lanthanides and transition metal ions showing near-infrared to visible photon upconversion. Opt. Mater. 2005, 27, 1111–1130. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Ahn, S.B.; Han, D.S.; Bae, J.H.; Byun, T.J.; Kim, J.P.; Eun, C.S. The miss rate for colorectal adenoma determined by quality-adjusted, back-to-back colonoscopies. Gut Liver 2012, 6, 64–70. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Rembacken, B.; Fujii, T.; Cairns, A.; Dixon, M.; Yoshida, S.; Chalmers, D.; Axon, A. Flat and depressed colonic neoplasms: A prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 2000, 355, 1211–1214. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Tsiaoussis, J.; Antoniou, M.N.; Koliarakis, I.; Mesnage, R.; Vardavas, C.I.; Izotov, B.N.; Psaroulaki, A.; Tsatsakis, A. Effects of single and combined toxic exposures on the gut microbiome: Current knowledge and future directions. Toxicol. Lett. 2019, 312, 72–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. van den Brule, S.; Ambroise, J.; Lecloux, H.; Levard, C.; Soulas, R.; De Temmerman, P.-J.; Palmai-Pallag, M.; Marbaix, E.; Lison, D. Dietary silver nanoparticles can disturb the gut microbiota in mice. Part. Fibre Toxicol. 2016, 13, 38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Javurek, A.B.; Suresh, D.; Spollen, W.G.; Hart, M.L.; Hansen, S.A.; Ellersieck, M.R.; Bivens, N.J.; Givan, S.A.; Upendran, A.; Kannan, R. Gut dysbiosis and neurobehavioral alterations in rats exposed to silver nanoparticles. Sci. Rep. 2017, 7, 1–15. [Google Scholar]
148. Williams, K.; Milner, J.; Boudreau, M.D.; Gokulan, K.; Cerniglia, C.E.; Khare, S. Effects of subchronic exposure of silver nanoparticles on intestinal microbiota and gut-associated immune responses in the ileum of Sprague-Dawley rats. Nanotoxicology 2015, 9, 279–289. [Google Scholar]
149. Mu, W.; Wang, Y.; Huang, C.; Fu, Y.; Li, J.; Wang, H.; Jia, X.; Ba, Q. Effect of long-term intake of dietary titanium dioxide nanoparticles on intestine inflammation in mice. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 9382–9389. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Ruiz, P.A.; Morón, B.; Becker, H.M.; Lang, S.; Atrott, K.; Spalinger, M.R.; Scharl, M.; Wojtal, K.A.; Fischbeck-Terhalle, A.; Frey-Wagner, I.; et al. Titanium dioxide nanoparticles exacerbate DSS-induced colitis: Role of the NLRP3 inflammasome. Gut 2017, 66, 1216–1224. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Lee, L.-H.; Law, J.W.-F.; Khan, T.M.; Chan, K.-G.; Ab Mutalib, N.-S.; Goh, B.-H. IDDF2019-ABS-0323 Unveiling the anti-colon cancer potential of sarawak mangrove-derived novel streptomycetes. BMJ 2019, 68. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Tay, K.-C.; Tan, L.T.-H.; Chan, C.K.; Hong, S.L.; Chan, K.-G.; Yap, W.H.; Pusparajah, P.; Lee, L.-H.; Goh, B.-H. Formononetin: A review of its anticancer potentials and mechanisms. Front. Pharmacol. 2019, 10, 820. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Ong, Y.S.; Tan, L.T.-H. Cancer, natural products and nanodrug delivery systems. Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Goh, J.X.H.; Tan, L.T.-H.; Goh, J.K.; Chan, K.G.; Pusparajah, P.; Lee, L.-H.; Goh, B.-H. Nobiletin and derivatives: Functional compounds from citrus fruit peel for colon cancer chemoprevention. Cancers 2019, 11, 867. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Durganaudu, H.; Kunasegaran, T.; Ramadas, A. Dietary glycaemic index and type 2 diabetes mellitus: Potential modulation of gut microbiota. Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Selvaraj, S.M.; Wong, S.H.; Ser, H.-L.; Lee, L.-H. Role of low FODMAP diet and probiotics on gut microbiome in irritable bowel syndrome (IBS). Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Gautam, N.; Mantha, A.K.; Mittal, S. Essential oils and their constituents as anticancer agents: A mechanistic view. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 154106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Sharma, P.; McClees, S.F.; Afaq, F. Pomegranate for prevention and treatment of cancer: An update. Molecules 2017, 22, 177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Amidon, S.; Brown, J.E.; Dave, V.S. Colon-targeted oral drug delivery systems: Design trends and approaches. AAPS PharmSciTech 2015, 16, 731–741. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Low, L.E.; Tan, L.T.-H.; Goh, B.-H.; Tey, B.T.; Ong, B.H.; Tang, S.Y. Magnetic cellulose nanocrystal stabilized Pickering emulsions for enhanced bioactive release and human colon cancer therapy. Int. J. Biol. Macromol. 2019, 127, 76–84. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Han, C.; Romero, N.; Fischer, S.; Dookran, J.; Berger, A.; Doiron, A.L. Recent developments in the use of nanoparticles for treatment of biofilms. Nanotechnol. Rev. 2017, 6, 383–404. [Google Scholar]
162. Kemung, H.M.; Tan, L.T.-H.; Khaw, K.Y.; Ong, Y.S.; Chan, C.K.; Low, D.Y.S.; Tang, S.Y.; Goh, B.-H. An optimized anti-adherence and anti-biofilm assay: Case study of zinc oxide nanoparticles versus MRSA biofilm. Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Kelly, S.A.; Rodgers, A.M.; O’Brien, S.C.; Donnelly, R.F.; Gilmore, B.F. Gut check time: Antibiotic delivery strategies to reduce antimicrobial resistance. Trends Biotechnol. 2020, 38, 447–462. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!