Бифидобактерии могут быть эффективными в предотвращении колоректального рака

Бифидобактерии и ассоциированные со слизью инвариантные Т-клетки. Новый подход к профилактике колоректального рака.

Штаммы Bifidobacterium могут быть эффективными в предотвращении CRC посредством их ингибирующего воздействия на клетки MAIT.

Резюме: Колоректальный рак (CRC) является наиболее предотвратимой формой рака во всем мире. Патогенез колоректального рака включает воспаление кишечника, генетические и микробные факторы. Нарушение микробиоты кишечника связано с развитием колоректального рака. Род Bifidobacterium является важным компонентом комменсальной кишечной микробиоты. Считается, что бифидобактерии играют важную роль во многих гомеостатических функциях: иммунологических, гормональных и метаболических. Ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT - Mucosal associated invariant T cells) являются компонентами иммунной системы, участвующими в защите от инфекционных патогенов и регулирующими патогенез различных воспалительных заболеваний и, возможно, колоректального рака. Взаимодействие между клетками Bifidobacterium и MAIT может оказать положительное влияние на профилактику и лечение колоректального рака.

1. Введение

Колоректальный рак (CRC) является третьим наиболее часто диагностируемым раком у мужчин и вторым у женщин во всем мире. Приблизительно 1,8 миллиона новых случаев CRC были диагностированы в 2018 году, и на них приходилось примерно восемь процентов всех случаев смерти от рака [1]. Показатели заболеваемости и смертности во всем мире заметно различаются. Комменсальная мкробиота кишечника играет важную роль в различных системных функциях, которые включают модуляцию иммунной системы, модуляцию нейрогормональной активности, кишечный барьер и целостность эпителия. Иммунная дисрегуляция, дисбиоз и разрушение эпителия способствуют канцерогенезу при CRC. Из них развитие воспаления и изменений в микробиоте толстой кишки являются двумя факторами, наиболее тесно связанными с прогрессированием до CRC [2,3,4].

2. Бифидобактерии и воспаление кишечника

Микробиота кишечника человека включает комменсальные, симбиотические и вредные бактерии [5,6]. Было продемонстрировано, что микробиота толстой кишки обладает противовоспалительными и антионкогенными свойствами и способствует иммунному, нейроэндокринному и метаболическому гомеостазу хозяина [7,8]. Род Bifidobacterium включает грамположительные, неподвижные, часто разветвленные анаэробные бактерии и принадлежит к типу Actinobacteria [9]. Бифидобактерии являются одним из доминирующих видов в микробиоте кишечника человека и часто используются в качестве пробиотиков [10]. Виды Bifidobacterium обладают иммунологическим, нейрогормональным и противовоспалительным действием (см. рис.1 и рис.2 - на примере бифидобактерий анималис) [9,11,12,13,14]. Предыдущие исследования показали, что бифидобактерии отличаются от других кишечных бактерий своей ролью в метаболизме углеводов [9,16]. Бифидобактерии используют путь фруктозо-6-фосфат-фосфокетолазы для ферментации олигосахаридов, а неперевариваемые олигосахариды, принимаемые хозяином, превращаются в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как бутират, пропионат и ацетат, которые оказывают благоприятное воздействие на иммунитет кишечника и воспаление [17]. Бифидобактерии являются основными источниками продукции SCFAs, и они используются в качестве пробиотических ингредиентов во многих пищевых продуктах [18,19].

Рис. 1. Заживление слизистой оболочки (справа) в течение одного месяца после однократного внутрикишечного применения 120 млрд колониеобразующих единиц (КОЕ) Bifidobacterium animalis sp. lactis при неспецифическом язвенном колите (слева). Bozkurt et al. 2019 [8].

Рис. 2. Заживление слизистой оболочки (справа) в течение одного месяца после однократного внутрикишечного применения 120 млрд колониеобразующих единиц (КОЕ) Bifidobacterium animalis sp. lactis при при синдроме невосприимчивой солитарной язвы прямой кишки (слева). Bozkurt et al. 2019 [8].

Снижение уровня бифидобактерий связано с воспалительным заболеванием кишечника (IBD или ВЗК) [20,21]. Бифидобактерии способны защищать от повреждения эпителиальных клеток кишечника, и эта защита не зависит от их влияния на продукцию фактора некроза опухоли альфа (TNF-α или ФНО-α) [20]. Было показано, что экзополисахаридная (ЭПС) оболочка, являющаяся признаком бифидобактерий, играет важную роль в этом защитном эффекте [22]. Бифидобактерии могут также уменьшать повреждение клеток в результате прямого ингибирования ФНО-α и макрофагов [20]. Кроме того, бифидобактерии усиливают регуляторные ответы Т-клеток (Tregs) и, кроме того, увеличивают выработку противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (IL-10) в ткани ВЗК [23]. В экспериментальной модели ВЗК  B. breve уменьшает колит, вызванный декстран сульфатом натрия (DSS). Это было связано с увеличением Tregs и уменьшением CD4⁺IL-17⁺ клеток в патчах Пейера DSS-индуцированного колита [24].

3. Клетки MAIT и воспаление кишечника

Ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) являются врожденными Т-клетками человека, участвующими в антибактериальном иммунитете. Клетки MAIT содержат T-клеточный рецептор (TCR), который имеет инвариантную Vα7.2-Jα33 TCRα цепь и распознает предшественники витамина B, полученные из микробного синтеза рибофлавина, представленного основным комплексом гистосовместимости (MHC), связанным с 1 классом (MR1) [25, 26]. Клетки MAIT человека находятся в  собственной пластинке слизистой оболочки и на других поверхностях слизистой оболочки. Клетки MAIT наиболее распространены в собственной пластинке кишечника человека и связанных с ней органах, таких как лимфатические узлы и печень, а также в периферической крови (8% всех Т-клеток человека) [27]. Было обнаружено, что клетки MAIT продуцируют связанные с Th1 (T-хелперами 1-го типа) цитокины - интерферон-гамма (IFN-γ) и TNF-α [28]. Клетки MAIT стимулируются антигенпрезентирующими клетками, инфицированными различными видами бактерий. Эта стимуляция требует взаимодействия между инвариантными TCR и MR1; таким образом, активация клеток MAIT зависит от наличия микробной флоры. Предыдущие исследования показали, что клетки MAIT могут быть вовлечены в ВЗК и CRC [29,30]. Было обнаружено, что экспрессия TCRVα7.2 увеличивается в воспаленной ткани толстой кишки, в то время как в образцах крови пациентов с ВЗК снижается [31].

4. Бифидобактерии и рак толстой кишки

Воспаление эпителия толстой кишки является важным фактором, связанным с колитом и способствующим развитию CRC. Воспаление кишечника возникает после инвазии слизистой оболочки кишечных бактерий [32]. Позднее в слизистой оболочке толстой кишки возникают стойкие нарушения иммунной регуляции и опухолевые изменения. Chung et al. показали, что Bacteroides fragilis способствует про-канцерогенному, воспалительному каскаду, который требует IL-17R и включает передачу сигналов ядерного фактора «каппа-би» (NF-κB) в эпителиальных клетках толстой кишки в контексте дисбактериоза кишечника [33]. Внедрение патогенных бактерий в защитный слой слизи толстой кишки вызывает нестабильность толстой кишки, и повреждение ДНК начинается с опухолевых изменений, сопровождающих хроническое воспаление [34]. Было продемонстрировано, что Bifidobacterium breve снижает экспрессию IL-17 (Th17) и IL-23, которые играют важную роль в развитии ВЗК [35]. Schroeder et al. [36] сообщили, что Bifidobacterium longum способствует целостности слизистой оболочки и устраняет дисбактериоз. Кроме того, было показано, что при снижении проницаемости толстой кишки усиление эпителиального слоя слизи увеличивается в присутствии сбалансированной популяции бактерий толстой кишки [36]. Бутират обладает сильным противовоспалительным и противоопухолевым действием, а бифидобактерии считаются основным источником производства бутирата [37]. Было показано, что более высокое разнообразие бактерий, производящих бутират, обнаруживается в кале коренных африканцев с низким риском CRC по сравнению с афроамериканцами с более высоким риском [38]. Также было установлено, что бутират ингибирует пролиферацию клеток CRC и способствует дифференцировке и апоптозу клеток CRC [39]. Более высокие уровни производства бутирата снижают частоту возникновения канцерогенных опухолей толстой кишки. Рецептор свободных жирных кислот 2 (Ffar2) является рецептором для SCFAs, и Ffar2 подавляется при раке толстой кишки человека [40]. Sivaprakasam et al. сообщили, что введение Bifidobacterium уменьшает воспаление кишечника и канцерогенез у мышей Ffar2 - / - [40]. Бутират может играть важную роль в онкогенезе, нестабильности генома, воспалении и энергетическом обмене клеток толстой кишки.

5. Бифидобактерии и клетки MAIT при раке толстой кишки

Клетки MAIT стимулируются при ВЗК, и их накопление в воспаленной слизистой оболочке толстой кишки коррелирует с активностью ВЗК. Kentaro et al. сообщили, что количество клеток MAIT было значительно ниже в периферической крови и значительно выше в воспаленной ткани толстой кишки у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми контролями [29]. Они использовали иммуногистохимию для исследования клеток MAIT в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ВЗК и нормальной слизистой оболочке больных раком толстой кишки. Они показали, что хирургически резецированные образцы толстой кишки пациентов с язвенным колитом и раком толстой кишки окрашивали на антитела против TCR-Vα7.2. Согласно их результатам, накопление клеток MAIT в воспаленной слизистой оболочке при ВЗК коррелировало с их уменьшением в периферической крови пациентов с более активным течением заболевания.

Shaler et al. [41] обнаружили, что CD3ε + Vα7.2 + CD161 ++ MAIT-клетки инфильтрировали печеночные метастазы у пациентов с колоректальным раком. Mansour Haeryfar et al. [42] предположили, что клетки MAIT могут являться привлекательными мишенями для иммунотерапии рака. Активированные циркулирующие клетки MAIT от пациентов с CRC способствовали выработке IL-17 [43]. IL-17 может способствовать ангиогенезу и прогрессированию рака при CRC [43]. CRC обычно нарушает гомеостаз слизистой оболочки и барьерную функцию. Развитие и прогрессирование CRC зависят от взаимодействия в микроокружении вокруг опухоли между новообразованиями, патогенами и инфильтрирующими опухоль клетками MAIT [44]. Arthur et al. сообщили, что воспаление кишечника, вызванное клетками MAIT, может изменить прогноз опухоли и микробного состава [45,46]. Они продемонстрировали, что микробный состав модулирует прогрессирование CRC, ассоциированного с колитом, с использованием чувствительного к колиту штамма мышей Il10^−/− (мышей с дефицитом интерлейкина-10) [45,47], а также сообщили, что воспаление, а не рак, было связано с микробными сдвигами толстой кишки. Клетки MAIT могут влиять на клинический исход и выживаемость пациентов с CRC [48]. Tosolini et al. [48] ​​показали, что у пациентов с CRC, демонстрирующих высокую экспрессию кластера Th17 (IL-17), прогноз был плохим, тогда как у пациентов с высокой экспрессией кластера Th1 (Th1-клеток воспаления) была длительная безрецидивная выживаемость. Они определили, что функциональные кластеры Th1 и Th17 оказывают противоположное влияние на выживаемость пациентов при CRC, и, что интересно, ни один из кластеров Th2 (IL4, IL5, IL13) не был прогностическим фактором. Rui Yu et al. показали, что штаммы Bifidobacterium adolescentis были связаны с индукцией клеток Th17 у человека [49]. Также Ruiz et al. сообщили, что штаммы Bifidobacterium animalis стимулируют ответ Th1 как в экспериментах in vitro, так и in vivo [50]. Wei et al. сообщили, что использование трансформированных бифидобактерий в качестве новой системы для индукции специфических генов предложило многообещающий терапевтический подход к лечению опухоли посредством нестимулирующего воздействия на клетки Th17 [51]. Таким образом, представляется вероятным, что клетки MAIT Th17 преимущественно инфильтрируют в опухоль у пациентов с CRC и могут способствовать прогнозированию CRC.

Уровни MAIT-s, стимулированные антигенпрезентирующими клетками толстой кишки, измеряли в анализе in vitro и оценивали стимулирующее действие 47 штаммов бактерий, ассоциированных с микробиотой, из разных типов [52]. Большинство видов, которые являются высоко-стимулирующими для MAIT-TCRs (T-клеточных рецепторов TCR), принадлежат к типу Bacteroidetes и Proteobacteria, тогда как виды с низким / нестимулирующим действием относятся к Actinobacteria или Firmicutes. Также были измерены метаболиты рибофлавина (витамина B2) из бактерий с высоким и низким уровнем MAIT, которые обладали рибофлавиновым путем. Интересно, что сообщалось, что человеческие подмножества Т-клеток также могут представлять метаболиты рибофлавина в клетках MAIT в MR1-связанном виде, и эта сигнализация также способствовала увеличению продукции IFN-γ и TNF-α [52].

6. Выводы

В последние годы был достигнут значительный прогресс в признании важности взаимодействия между кишечной микробиотой и клетками MAIT при CRC. Штаммы Bifidobacterium играют защитную и профилактическую роль в составе микробиоты толстой кишки человека и могут оказывать влияние на воспалительную регуляцию CRC. Штаммы Bifidobacterium могут быть эффективными в предотвращении CRC посредством их ингибирующего воздействия на клетки MAIT. По-видимому, штаммы Bifidobacterium могут быть эффективными в предотвращении CRC посредством нестимулирующего воздействия на клетки Th17 (IL17) и стимулирующего действия на Th1 клетки.

Источник: Hüseyin Sancar Bozkurt, Eamonn M. M. Quigley. Bifidobacteria and Mucosal-Associated Invariant T (MAIT) Cells: A New Approach to Colorectal Cancer Prevention? Gastrointest. Disord. 2019, 1(2), 266-272

Дополнительно см.: 

Пропионовокислые бактерии в профилактике и терапии рака желудка и рака кишечника

См. также:

• Колоректальный рак и кишечные бактерии
• Дисбиоз толстой кишки может вызывать колоректальный рак
• Рак молочной железы и его связь с микробиотой
• Противоопухолевые бакатерии из группы бифидобактерий

Литература

1. Rawla, P.; Sunkara, T.; Barsouk, A. Epidemiology of colorectal cancer: Incidence, mortality, survival, and risk factors. Przegląd Gastroenterol. 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Zackular, J.P.; Baxter, N.T.; Iverson, K.D.; Sadler, W.D.; Petrosino, J.F.; Chen, G.Y.; Schloss, P.D. The gut microbiome modulates colon tumorigenesis. mBio 2013, 4, e00692-13. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Hibberd, A.A.; Lyra, A.; Ouwehand, A.C. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention. BMJ Open Gastroenterol. 2017, 4, e000145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Coleman, O.I.; Nunes, T. Role of the Microbiota in Colorectal Cancer: Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications. Biores Open Access. 2016, 5, 279–288. [Google Scholar] [CrossRef]
5. The NIH HMP Working Group; Peterson, J.; Garges, S.; Giovanni, M.; McInnes, P.; Wang, L.; Schloss, J.A.; Bonazzi, V.; McEwen, J.E.; Wetterstrand, K.A.; et al. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res.2009, 19, 2317–2323. [Google Scholar] [PubMed]
6. Sherwood, L.; Willey, J.; Woolverton, C.J. Prescott’s Microbiology, 9th ed.; McGraw-Hill Education: New York, NY, USA, 2013; pp. 713–721. [Google Scholar]
7. Cahenzli, J.; Balmer, M.L.; McCoy, K.D. Microbial-immune cross-talk and regulation of the immune system. Immunology 2012, 138, 12–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Sunkara, T.; Rawla, P.; Ofosu, A.; Gaduputi, V. Fecal microbiota transplant—A new frontier in inflammatory bowel disease. J. Inflamm. Res. 2018, 11, 321–328. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Bozkurt, H.S.; Quigley, E.M.; Kara, B. Bifidobacterium animalis subspecies lactis engineered to produce mycosporin-like amino acids in colorectal cancer prevention. SAGE Open Med. 2019, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Ghouri, Y.A.; Richards, D.M.; Rahimi, E.F.; Krill, J.T.; Jelinek, K.A. Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics and synbiotics in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014, 7, 473–487. [Google Scholar] [PubMed]
11. Sagar, S.; Vos, A.P.; Morgan, M.E.; Garssen, J.; Georgiou, N.A. The combination of Bifidobacterium breve with non-digestible oligosaccharides suppresses airway inflammation in a murine model for chronic asthma. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1842, 573–583. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Bozkurt, H.S.; Kara, B. İntracolonic Bifidobacterium can Reduce Colonic İnflammation and Symptoms. Adv. Res. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 6, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Sagar, S.; Morgan, M.E.; Chen, S.; Vos, A.P.; Garssen, J. Bifidobacterium breve and Lactobacillus rhamnosus treatment is as effective as budesonide at reducing inflammation in a murine model for chronic asthma. Respir. Res. 2014, 15, 46. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Hüseyin, S.B. Intracolonic Bifidobacterium application can provide mucosal healing in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2019, 156, 30. [Google Scholar]
15. Oberg, T.S.; Steele, J.L.; Ingham, S.C.; Smeianov, V.V. Intrinsic and inducible resistance to hydrogen peroxide in Bifidobacterium species. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2011, 38, 1947–1953. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Berggren, A.M.; Nyman, E.M.; Lundquist Björck, M.E. Influence of orally and rectally administered propionate on cholesterol and glucose metabolism in obese rats. Br. J. Nutr. 1996, 76, 287–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Scheithauer, T.P.; Dallinga-Thie, G.M.; de Vos, W.M.; Nieuwdorp, M.; van Raalte, D.H. Causality of small and large intestinal microbiota in weight regulation and insulin resistance. Mol. Metab. 2016, 5, 759–770. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S.; Gibson, G.R. Co-culture of Bifidobacterium adolescentis and Bacteroides thetaiotaomicron in arabinogalactan-limited chemostats: Effects of dilution rate and pH. Anaerobe 1995, 1, 275–281. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Kato, S.; Hamouda, N.; Kano, Y.; Oikawa, Y.; Tanaka, Y. Probiotic Bifidobacterium bifidum G9-1 attenuates 5-fluorouracil-induced intestinal mucositis in mice via suppression of dysbiosis-related secondary inflammatory responses. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017, 44, 1017–1025. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Hughes, K.R.; Harnisch, L.C.; Alcon-Giner, C.; Mitra, S.; Wright, C.J.; Ketskemety, J.; van Sinderen, D.; Watson, A.J.; Hall, L.J. Bifidobacterium breve reduces apoptotic epithelial cell shedding in an exopolysaccharide and MyD88-dependent manner. Open Biol. 2017, 7, 1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Duranti, S.; Gaiani, F.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Grandi, A.; Bolchi, A.; Santoni, A.; Lugli, G.A.; Ferrario, C.; Mangifesta, M.; et al. Elucidating the gut microbiome of ulcerative colitis: Bifidobacteria as novel microbial biomarkers. FEMS Microbiol. Ecol. 2016, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Fanning, S.; Hall, L.J.; Cronin, M.; Zomer, A.; MacSharry, J.; Goulding, D.; Motherway, M.O.; Shanahan, F.; Nally, K.; Dougan, G.; et al. Bifidobacterial surface-exopolysaccharide facilitates commensal-host interaction through immune modulation and pathogen protection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2012, 109, 2108–2113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. O’Neill, I.; Schofield, Z.; Lindsay, J.H. Exploring the role of the microbiota member Bifidobacterium in modulating immune-linked diseases. Emerg. Top. Life Sci. 2017, 1, 333–349. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Zheng, B.; van Berge Henegouwen, J.; Overbeek, S.; van de Kant, H.J.G.; Garssen, J.; Folkerts, G. Bifidobacterium breve attenuates murine dextran sodium sulfate-induced colitis and increases regulatory T cell responses. PLoS ONE 2014, 9, e95441. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Tomkovich, S.; Jobin, C. Microbiota and host immune responses: A love-hate relationship. Immunology 2016, 147, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Treiner, E.; Duban, L.; Bahram, S.; Radosavljevic, M.; Wanner, V.; Tilloy, F.; Affaticati, P.; Gilfillan, S.; Lantz, O. Selection of evolutionarily conserved mucosal-associated invariant T cells by MR1. Nature 2003, 422, 164–169. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Dusseaux, M.; Martin, E.; Serriari, N.; Péguillet, I.; Premel, V.; Louis, D.; Milder, M.; Le Bourhis, L.; Soudais, C.; Treiner, E.; et al. Human MAIT cells arexenobiotic-resistant, tissue-targeted, CD161hiIL-17 secreting T cells. Blood 2011, 117, 1250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Koay, H.F.; Gherardin, N.A.; Enders, A.; Loh, L.; Mackay, L.K.; Almeida, C.F.; Russ, B.E.; Nold-Petry, C.A.; Nold, M.F.; Bedoui, S.; et al. A three-stage intrathymic development pathway for the mucosal-associated invariant T cell lineage. Nat. Immunol. 2016, 17, 1300–1311. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Tominaga, K.; Yamagiwa, S.; Setsu, T.; Kimura, N.; Honda, H.; Kamimura, H.; Honda, Y.; Takamura, M.; Yokoyama, J.; Suzuki, K.; et al. Possible involvement of mucosal-associated invariant T cells in the progression of inflammatory bowel diseases. Biomed. Res. 2017, 38, 111–121. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Mortier, C.; Govindarajan, S.; Venken, K.; Elewaut, D. It Takes “Guts” to Cause Joint Inflammation: Role of Innate-Like T Cells. Front. Immunol. 2018, 9, 1489. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Haga, K.; Chiba, A.; Shibuya, T.; Osada, T.; Ishikawa, D.; Kodani, T.; Nomura, O.; Watanabe, S.; Miyake, S. MAIT cells are activated and accumulated in the inflamed mucosa of ulcerative colitis. J. Gastroen. Hepatol.2016, 31, 965–972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Reinoso Webb, C.; Koboziev, I.; Furr, K.L.; Grisham, M.B. Protective and pro-inflammatory roles of intestinal bacteria. Pathophysiology 2016, 23, 67–80. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Chung, L.; Orberg, E.T.; Geis, A.L.; Chan, J.L.; Fu, K.; DeStefano Shields, C.E.; Dejea, C.M.; Fathi, P.; Chen, J.; Finard, B.B. Bacteroides fragilis toxin coordinates a pro-carcinogenic inflammatory cascade via targeting of colonic epithelial cells. Cell Host Microbe 2018, 23, 203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Huang, C.-Z.; Yu, Z.-T.; Chen, Q.-K. DNA methylation Dynamics during differentiation, proliferation, and tumorigenesis in the intestinal tract. Stem Cells Dev. 2015, 24, 2733–2739. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Ghadimi, D.; Helwig, U.; Schrezenmeir, J.; Heller, K.J.; de Vrese, M. Epigenetic imprinting by commensal probiotics inhibits the IL-23/IL-17 axis in an in vitro model of the intestinal mucosal immune system. J. Leukoc Biol. 2012, 92, 895–911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Schroeder, B.O.; Birchenough, G.M.H.; Ståhlman, M.; Arike, L.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C.; Bäckhed, F. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe 2018, 23, 27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Rivière, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front Microbiol. 2016, 7, 979. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Ou, J.; Carbonero, F.; Zoetendal, E.G.; DeLany, J.P.; Wang, M.; Newton, K.; Gaskins, H.R.; O’Keefe, S.J. Diet, microbiota, and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 98, 111–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Bird, A.R.; Young, G.P.; Cobiac, L. Effects of high amylose maize starch and butyrylated high-amylose maize starch on azoxymethane-induced intestinal cancer in rats. Carcinogenesis2008, 29, 2190–2194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Sivaprakasam, S.; Gurav, A.; Paschall, A.V.; Coe, G.L.; Chaudhary, K.; Cai, Y.; Kolhe, R.; Martin, P.; Browning, D.; Huang, L.; et al. An essential role of Ffar2 (Gpr43) in dietary fibre-mediated promotion of healthy composition of gut microbiota and suppression of intestinal carcinogenesis. Oncogenesis 2016, 5, e238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Shaler, C.R.; Tun-Abraham, M.E.; Skaro, A.I.; Khazaie, K.; Corbett, A.J.; Mele, T.; Hernandez-Alejandro, R.; Haeryfar, S.M.M. Mucosa-associated invariant T cells infiltrate hepatic metastases in patients with colorectal carcinoma but are rendered dysfunctional within and adjacent to tumor microenvironment. Cancer Immunol. Immunother. 2017, 66, 1563–1575. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Haeryfar, S.M.M.; Shaler, C.R.; Rudak, P.T. Mucosa-associated invariant T cells in malignancies: A faithful friend or formidable foe? Cancer Immunol. Immunother. 2018, 67, 1885–1896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Ling, L.; Lin, Y.; Zheng, W. Circulating and tumor-infiltrating mucosal associated invariant T (MAIT) cells in colorectal cancer patients. Sci. Rep. 2016, 6, 20358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Saleh, M.; Trinchieri, G. Innate immune mechanisms of colitis and colitis-associated colorectal cancer. Nat. Rev. Immunol. 2011, 11, 9–20. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012, 338, 120–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Capitani, N.; Codolo, G.; Vallese, F.; Minervini, G.; Grassi, A.; Cianchi, F.; Troilo, A.; Fischer, W.; Zanotti, G.; Baldari, C.T.; et al. The lipoprotein HP1454 of Helicobacter pylori regulates T-cell response by shaping T-cell receptor signaling. Cell. Microbiol. 2019, 21, e13006. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Uronis, J.M.; Mühlbauer, M.; Herfarth, H.H.; Rubinas, T.C.; Jones, G.S.; Jobin, C. Modulation of the intestinal microbiota alters colitis-associated colorectal cancer susceptibility. PLoS ONE 2009, 4, e6026. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Tosolini, M.; Kirilovsky, A.; Mlecnik, B.; Fredriksen, T.; Mauger, S.; Bindea, G.; Berger, A.; Bruneval, P.; Fridman, W.H.; Pagès, F.; et al. Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, Th2, treg, Th17) in patients with colorectal cancer. Cancer Res. 2011, 71, 1263–1271. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Yu, R.; Zuo, F.; Ma, H.; Chen, S. Exopolysaccharide-Producing Bifidobacterium adolescentis Strains with Similar Adhesion Property Induce Differential Regulation of Inflammatory Immune Response in Treg/Th17 Axis of DSS-Colitis Mice. Nutrients 2019, 11, 782. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Ruiz, L.; Delgado, S.; Ruas-Madiedo, P.; Sánchez, B.; Margolles, A. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017, 8, 2345. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Wei, H.; Chen, L.; Lian, G.; Yang, J.; Li, F.; Zou, Y.; Lu, F.; Yin, Y. Antitumor mechanisms of bifidobacteria. Oncol Lett. 2018, 16, 3–8. [Google Scholar]
52. Tastan, C.; Karhan, E.; Zhou, W.; Fleming, E. Tuning of human MAIT cell activation by commensal bacteria species and MR1 dependent T cell presentation. Mucosal Immunol. 2018, 6, 1591–1605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]