Микробиом кишечника направляет иммунную систему на борьбу с раком

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА НАПРАВЛЯЕТ ИММУННУЮ СИСТЕМУ НА БОРЬБУ С РАКОМ

Исследователи продемонстрировали причинную связь между микробиомом кишечника и способностью иммунной системы бороться с раком

Появление ингибиторов контрольных точек иммунитета (чекпойнт-ингибиторов), которые "освобождают тормоза" иммунной системы организма, чтобы запустить эффективную противоопухолевую атаку - является крупным прорывом в иммунотерапии рака.

Прим. ред.: чекпойнт-ингибиторы - ключевые регуляторы иммунной системы, которые стимулируют или блокируют ее действие. На поверхности иммунных клеток есть рецепторы - так называемые контрольные точки иммунитета («чекпойнты», от английского checkpoint), активация которых подавляет развитие иммунного ответа. Это, в частности, белки PD-1, PDL-1, CTLA4 и др. Подавление необходимо для предотвращения избыточной активации иммунитета и развития аутоиммунных заболеваний. Опухолевые клетки научились использовать эти рецепторы, чтобы избежать атаки иммунной системы. Они вырабатывают большие количества белковых активаторов, узнающих эти рецепторы, и подавляют иммунитет. Чекпойнт-ингибиторы связываются с этими активаторами или рецепторами, блокируют их и таким образом не дают опухолевым клеткам избежать иммунной реакции.

Однако эти методы лечения не работают для каждого и часто связаны со значительными побочными эффектами. Таким образом, стратификация пациентов (дифференциация  по определенному признаку - пол, возраст, вес, характер заболевания и т.д.) на основе потенциальной реакции на иммунные ингибиторы контрольных точек может персонализировать лечение рака. Усилия по пониманию регуляции противоопухолевого иммунитета (когда иммунная система борется с опухолью) указывают на важность микробиома кишечника. Тем не менее, основные молекулярные механизмы остаются в значительной степени неизученными.

Международная группа ученых во главе с исследователями из медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернем (Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute) продемонстрировала причинную связь между микробиомом кишечника и способностью иммунной системы бороться с раком. Исследователи определили коктейль из 11 бактериальных штаммов, которые активировали иммунную систему и замедлили рост меланомы у мышей. Исследование также указывает на роль развернутого белкового ответа (unfolded protein response - UPR), клеточного сигнального пути, который поддерживает белковый гомеостаз.  Снижение UPR наблюдалось у пациентов с меланомой, которые реагируют на терапию чекпойнт-ингибиторами, выявляя потенциальные маркеры для стратификации пациентов. Исследование было опубликовано в Nature Communications.

"Иммунотерапия продлила жизнь многим онкологическим больным. Однако невероятные эффекты, которые мы наблюдаем сегодня, являются лишь верхушкой айсберга. Изучая механизмы ответа на лечение и резистентности, мы можем в конечном итоге расширить число людей, которые получают пользу от иммунотерапии", - говорит Томас Гаевский (Thomas Gajewski), доктор медицинских наук, профессор иммунотерапии рака в Чикагском медицинском университете (University of Chicago Medicine). "Это исследование является важным шагом на пути к этой цели. Исследователи определили UPR как важную связь между микробиотой кишечника и противоопухолевым иммунитетом. Учитывая предыдущую работу, указывающую на причинную роль микробиоты хозяина в эффективности иммунотерапии блокадой контрольных точек, это дополнительное механистическое понимание должно помочь выбрать пациентов, которые будут реагировать на лечение, а также сориентировать новое терапевтическое развитие".

Хотя иммунотерапия значительно улучшила показатели выживаемости пациентов, по данным Американского онкологического общества метастатическая меланома остается самой смертоносной формой рака кожи. Даже при использовании в рамках комбинированной терапии, ингибиторы иммунных контрольных точек помогают только половине пациентов, И ответные реакции могут включать аутоиммунные побочные эффекты, ограниченную долговечность (продолжительность времени, когда пациент реагирует на лечение) и, иногда, устойчивость к терапии. Накопленные данные подтверждают роль микробиома кишечника в эффективной иммунотерапии: антибиотики и отдельные пробиотики снижают эффективность лечения, в то время как другие бактериальные штаммы, наоборот, повышают эффективность терапии. Это исследование проливает новый свет на эти наблюдения.

"Наше исследование устанавливает формальную связь между микробиомом и противоопухолевым иммунитетом и указывает на роль UPR в этом процессе, отвечая на давно искомый вопрос для этой области", - говорит Ронай (Ze'ev Ronai), доктор медицинских наук, старший автор исследования и профессор в назначенном NCI онкологическом центре медицинского НИИ Сэнфорда Бернхэма Пребиса  (Sanford Burnham Prebys). "Эти результаты также идентифицируют коллекцию бактериальных штаммов, которые могут включать противоопухолевый иммунитет и биомаркеры, которые могут быть использованы для стратификации людей с меланомой для лечения с помощью отдельных ингибиторов контрольных точек".

"Скучные" (неинтересные) мыши дают захватывающие результаты

Зеев Ронай посвятил большую часть усилий своей лаборатории пониманию того, как рак реагирует на стресс и становится устойчивым к лечению. В рамках этой работы он и его команда изучают генетическую модель мыши, в которой отсутствует ген белка RNF5 (убиквитинлигазы)  - фермента, который у человека кодируется геном RNF5, и который помогает удалить неправильно сложенные или поврежденные белки. В то время как эти молекулярные черты имеют решающее значение для текущего исследования, мыши не показывают никаких внешних признаков болезни.

"Мы называем их "скучными мышами", потому что у них нет заметного фенотипа", - говорит Ронай.

Тем не менее, мыши, лишенные RNF5, были способны ингибировать рост опухолей меланомы при условии, что у них была неповрежденная (интактная) иммунная система и микробиом кишечника. Лечение этих мышей коктейлем антибиотиков или размещение мышей с их регулярными (дикими) пометами отменило фенотип противоопухолевого иммунитета и, следовательно, отторжение опухоли - что указывает на важную роль микробиома кишечника в противоопухолевом иммунитете. Картирование иммунных компонентов, участвующих в процессе, выявило несколько компонентов иммунной системы, включая Toll-подобные рецепторы и отдельные дендритные клетки, в кишечной среде. Снижение UPR обычно выявлялось в иммунных и кишечных эпителиальных клетках и было достаточным для активации иммунных клеток. Снижение передачи сигналов UPR также было связано с измененными кишечными микробиомами, обнаруженными в мышах.

Передовые методы биоинформатики позволили ученым идентифицировать 11 штаммов бактерий, которые количественно увеличились в кишечнике мышей, лишенных RNF5. Перенос этих 11 штаммов бактерий обычным мышам, у которых отсутствуют кишечные бактерии (т.е. стерильным, без микробов), вызвал противоопухолевый иммунный ответ и замедлил рост опухоли.

Чтобы подтвердить, что результаты были релевантны при заболевании человека, ученые получили образцы тканей от трех когорт людей с метастатической меланомой, которые впоследствии получили лечение ингибитором контрольной точки. Действительно, снижение экспрессии компонентов UPR (sXBP1, ATF4 и BiP) коррелировало с реактивностью на лечение, что свидетельствует о наличии потенциально прогностических биомаркеров для отбора пациентов, которые должны получать иммунотерапию.

Далее ученые планируют определить, что производят бактерии, замедляющие рост опухоли. Эти продукты, называемые метаболитами, могут быть протестированы для определения их способности повышать противоопухолевый иммунитет, а также для определения возможных пребиотиков, которые могут быть использованы для увеличения их присутствия в кишечнике пациентов с меланомой.

"Мы считаем, что это исследование относится к еще одному фундаментальному вопросу, касающемуся баланса между противоопухолевым иммунитетом и аутоиммунными заболеваниями", - говорит Ронай. "Поскольку мыши, которым не хватает RNF5, также склонны к развитию воспалительных заболеваний кишечника - побочного эффекта, наблюдаемого для некоторых методов лечения ингибиторами контрольных точек, - мы можем использовать эту мощную модель для изучения того, как мы можем изменить баланс между аутоиммунным и противоопухолевым иммунитетом, чтобы помочь большему количеству людей извлечь выгоду из этих замечательных методов лечения".

К разделу: Роль микробиома в развитии и терапии рака

См. также: Кишечная микрофлора и иммунотерапия рака

Источник: Материалы предоставлены Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

Статья в журнале: Ze’ev A. Ronai., et al. Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5^−/− mice. Nature Communications, 2019