Микробиота кишечника и хроническое системное воспаление слабой степени

Хроническое системное воспаление низкой степени и кишечный микробиом

Кишечная микробиота как фактор хронического воспаления и его возможных модификаций

Примечание редактора:

Системное воспаление низкой (слабой) степени (низкосортное, низкоуровневое системное воспаление или низкодифференцированное воспаление) – это хронический воспалительный процесс, связанный с активацией врожденной иммунной системы и характеризующийся повышенным уровнем циркулирующих воспалительных цитокинов и повышенной инфильтрацией макрофагов в периферических тканях.  Самое главное, что это воспалительное состояние не связано с повреждением или потерей функции инфильтрированной ткани, что является отличительной особенностью низкосортного системного воспаления. Термин «мета-воспаление» также используется для обозначения низкосортного системного воспаления из-за его тесной связи с развитием сердечно-метаболических заболеваний при ожирении. Данное воспаление может способствовать развитию и прогрессированию определенных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, рак, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, неалкогольная жировая болезнь печени, аутоиммунные и нейродегенеративные расстройства.

Резюме

Микробиота кишечника - решающий фактор в поддержании гомеостаза. Наличие комменсальных микроорганизмов приводит к стимуляции иммунной системы и ее созреванию. В свою очередь, дисбиоз с нарушением кишечного барьера приводит к ускоренному контакту микробиоты с иммунными клетками хозяина. Структурные части микробов, то есть ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны (PAMPs), такие как флагеллин (FLG), пептидогликан (PGN), липотейхоевая кислота (LTA) и липополисахарид (LPS), вызывают воспаление через активацию рецепторов распознавания образов (PRRs). Микробные метаболиты также могут развить хроническое воспаление слабой степени, которое является причиной многих метаболических заболеваний. Эта статья направлена ​​на систематизацию информации о влиянии микробиоты на хроническое воспаление и преимуществах модификации микробиоты с помощью диетических изменений, пребиотиков и приема пробиотиков. Научные исследования показывают, что изменение микробиоты при различных болезненных состояниях может уменьшить воспаление и улучшить метаболический профиль. Однако, поскольку нет модели для здоровой микробиоты, нет оптимального способа ее изменить. Методы воздействия на микробиоту следует адаптировать к типу дисбиоза. Хотя есть исследования микробиоты и ее влияния на воспаление, этот предмет все еще относительно неизвестен, и в этой области необходимы дополнительные исследования.

1. Введение

Публикация Берга была призвана систематизировать определение микробиома. Основываясь на множестве определений, авторы предложили расширенное определение, в котором микробиом представлен как комбинация микробиоты и их театра активности. Микробиота - это живые организмы, включающие бактерии, археи, грибы, простейшие и водоросли. Вирусы, фаги, плазмиды, вироиды, прионы и свободная ДНК или РНК по определению не являются живыми организмами, поэтому они не являются членами микробиоты, но принадлежат микробиому. Термин «театр активности» относится к структурным элементам микроорганизмов, их метаболитам и молекулам, вырабатываемым хозяином и изменяемым условиями окружающей среды. Микробиом также включает данные условия окружающей среды. Все эти факторы создают сложную микроэкосистему, от которой во многом зависят здоровье и благополучие хозяина [1].

В желудочно-кишечном тракте обитает более 10¹⁴ микроорганизмов, большинство из которых не идентифицировано [2]. Бактерии подразделяются на 12 различных типов, из которых 93,5% относятся к 4 типам: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [3]. Микробиота кишечника играет важную роль в пищеварении, регуляции иммунной системы и производстве соединений, которые могут изменять метаболизм человека. Микробиота также выполняет множество других функций, то есть синтез витаминов, создание соответствующих условий окружающей среды, влияющих на уровень кислорода и pH в кишечнике, конкуренцию с патогенами (таким образом, уменьшение их количества) и стабилизацию кишечного барьера [4].

Научная литература показывает, что кишечная микробиота может стимулировать иммунную систему и, в случае чрезмерных раздражителей, влиять на образование воспаления. Таким образом, настоящее исследование направлено на обзор и обобщение литературы, касающейся связи между микробиотой и хроническим воспалением. Основная цель настоящего исследования - найти статьи по заданной теме и систематизировать знания на основе уже существующих публикаций. Было необходимо проанализировать опубликованные данные, чтобы установить, что известно о статусе кишечной микробиоты, механизме развития хронического воспаления и преимуществах диетических модификаций и пре- / пробиотических добавок. Для этого был проведен поиск в базах данных Pubmed и World Wide Science. При поиске в базах данных использовались ключевые слова «микробиота», «кишечный барьер», «воспаление», «пробиотики», «пребиотики» и «диеты», и, комбинируя их в различные комбинации, можно было искать статьи, которые соответствуют теме рукописи. Кроме того, проводился поиск статей, включенных в библиографию выбранных публикаций. Сроки для всех публикаций были установлены с 2000 по 2021 год. Критериями исключения были статьи, опубликованные до 2000 года, и статьи, написанные на языке, отличном от польского или английского.

2. Кишечный барьер.

Кишечный барьер необходим для отделения внешней среды кишечника от внутренней части тела хозяина. Эпителий желудочно-кишечного тракта - это самая большая поверхность, которая вступает в прямой контакт с внешней средой, что делает ее очень уязвимой для вредных факторов. Кишечный барьер обеспечивает избирательную проницаемость; он предотвращает проникновение антигенов из кишечника в кровоток и позволяет абсорбировать воду и питательные вещества [5]. Помимо единственного слоя эпителиальных клеток, перемежающихся с интраэпителиальными лимфоцитами, кишечный барьер состоит из слоя слизи и подлежащей иммунной системы слизистой оболочки. Клетки иммунной системы обильно распределены в собственной пластинке, что делает ее важным связующим звеном между микробиомом и иммунной системой [6].

Клетки кишечного эпителия неоднородны; они состоят из энтероцитов, бокаловидных клеток (GCs), клеток Панета (PCs), пучковых клеток, микроскладчатых клеток (М-клеток) и энтероэндокринных клеток, каждая из которых выполняет различные специализированные функции [7]. Энтероциты связаны через плотные соединения (TJs), адгезивные соединения (AJs), щелевые соединения и десмосомы, роль которых заключается в обеспечении избирательной кишечной проницаемости и регулировании внутриклеточных взаимодействий между эпителиальными клетками [7]. Нарушение функционирования межклеточных соединений приводит к повышенной проницаемости кишечника, что приводит к увеличению транспорта медиаторов воспаления, что может способствовать хроническому воспалению кишечника. Плотные соединения в основном ответственны за проницаемость кишечного эпителия. Они состоят из окклюдинов, клаудинов, адгезивных белков, трицеллюлинов и белков zonula occludens (например, ZO-1) [8,9]. Воспаление является фактором, усугубляющим расстройства TJ, что приводит к снижению герметичности кишечника [7].

Бокаловидные клетки (GCs) выделяют муцин, обеспечивая эпителиальные клетки слизистой оболочкой, которая создает физический барьер от микроорганизмов, живущих в просвете. В зависимости от расположения бокаловидной клетки производятся разные типы муцинов; в кишечнике в основном секретируется муцин 2 (MUC2). Другой фактор, продуцируемый GCs, который защищает эндотелиальные клетки от контакта с микробами, - это резистиноподобная молекула β (RELM-β). RELM-β снижает количество микроорганизмов в слое слизи за счет бактерицидных свойств и ограничивает развитие кишечных паразитов. Бокаловидные клетки также секретируют белок гранул зимогена 16 (ZG16), который агрегирует бактерии и предотвращает их прикрепление к эпителию [10].

Другими высокоспециализированными эндотелиальными клетками являются клетки Панета (PCs), которые преимущественно расположены в криптах Либеркюна. PCs производят некоторые вещества с различными антимикробными свойствами. Лизоцим действует против грамположительных бактерий и активирует врожденную и приобретенную иммунные системы. Дефензины обладают более широким спектром действия и могут уничтожать не только грамположительные бактерии, но и грамотрицательные бактерии, а также грибы и вирусы. Роль антибактериальных лектинов C-типа, регенерирующих протеины семейства генов III β и γ (RegIIIβ, RegIIIγ), заключается в предотвращении прикрепления грамположительных бактерий к слизистой оболочке. Другими противомикробными молекулами, продуцируемыми PCs, являются ангиогенин-4, секреторная фосфолипаза А2 (sPLA2), α1-антитрипсин, CRP-дуктин и RELM-β. Секреция вышеупомянутых соединений зависит от присутствия микроорганизмов, а точнее от их количества и типа. PCs могут распознавать микробные молекулы благодаря наличию различных типов рецепторов распознавания паттернов (PRRs): нуклеотид-связывающих и олигомеризационных доменов (NOD)-подобных рецепторов (NLRs) и toll-подобных рецепторов (TLRs). Активация NOD-подобного рецептора (NLR) способствует секреции лизоцима и дефензинов, тогда как активация TLR высвобождает другие антимикробные соединения [11].

Мембранозные или М-клетки покрывают организованные лимфоидные фолликулы, распространяющиеся по всей длине кишечника. Они переносят микроорганизмы и другие антигены в лимфоидную ткань, играя ключевую роль в инициации иммунного ответа [12]. Контакт антигена с дендритными клетками, лежащими в основе М-клетки, способствует выработке антиген-специфического иммуноглобулина А (IgA). IgA ограничивает проникновение потенциально вредных антигенов в эпителий кишечника [13]. Было доказано, что пучковые клетки играют важную роль в реакции хозяина на воздействие обычных эукариот, таких как протисты и гельминты. Паразитарная инфекция запускает секрецию интерлейкинов, особенно интерлейкина 25 (IL-25), который, в свою очередь, вызывает секрецию интерлейкина 13 (IL-13), который отвечает за гиперплазию бокаловидных клеток и продукцию муцина [14].

Энтероэндокринные клетки (EECs) можно разделить на более чем 10 типов клеток в зависимости от того, какие гормоны они секретируют. EECs, вырабатывая гормоны, принимают участие в процессах, регулирующих всасывание питательных веществ, плотность кишечного барьера, реакцию иммунной системы, висцеральную гипералгезию и перистальтику кишечника. EECs экспрессируют рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs), лигандами которых являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), полученные из микробиоты. Связываясь с GPCR, бутират способствует секреции глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), который напрямую влияет на эндотелиальные клетки кишечника и вызывает их пролиферацию [15].

Еще одним компонентом, защищающим организм от чрезмерного развития болезнетворных микроорганизмов, является среда просвета кишечника. Просвет пищеварительного тракта неоднороден, а его состояние зависит от функций и локализации отдельных сегментов. Значения pH в желудке колеблются от 1,4 до 4,6. Кислотность окружающей среды зависит от ее удаленности от желудка и выделения щелочного сока поджелудочной железы и печени. Антибактериальные свойства желудочного сока основаны на содержании соляной кислоты, а также других соединений, например ферментов, таких как трипсин желудочного сока. Желчные кислоты, выделяемые в проксимальной части двенадцатиперстной кишки, метаболизируются в толстой кишке микроорганизмами до вторичных желчных кислот, которые обладают антибактериальными свойствами и могут влиять на проницаемость кишечника. Другими факторами, ограничивающими чрезмерный рост микроорганизмов, являются содержание кислорода и доступность питательных веществ [16].

Микробиота кишечника также является важным компонентом кишечного барьера. С одной стороны, комменсальные микробы соперничают с патогенными микроорганизмами, конкурируя с ними за место поселения и питательные вещества. С другой стороны, они вызывают пролиферацию эпителиальных клеток. Активация TLRs необходима для увеличения пролиферации после повреждения кишечника. Кроме того, передача сигналов toll-подобного рецептора 2 (TLR2) способствует усилению TJs в эпителии кишечника. Кроме того, активация NOD-1 пептидогликаном инициирует образование изолированных лимфоидных фолликулов в кишечнике [17]. Синтез антимикробных молекул в клетках Панета также зависит от пути TLR / миелоидного фактора дифференцировки 88 (MyD88) [18]. Простое присутствие микроорганизмов в кишечнике запускает механизмы, ограничивающие чрезмерное развитие микробиоты. Однако микробиота влияет на состояние кишечного барьера также косвенно через свои метаболиты. Важнейшей метаболической активностью микробиоты является производство SCFAs путем ферментации углеводов, которые не усваиваются человеком. SCFAs активируют G-белковые рецепторы 41 (GPR41) и 43 (GPR43), которые влияют на экспрессию белков TJ и регуляцию эндокринных клеток. Бутират питает эпителиальные клетки кишечника и увеличивает выработку муцина, что улучшает функцию кишечного барьера [3]. Эпителиальные клетки и клетки, расположенные над слоем слизи, ограничивают контакт веществ в просвете кишечника с иммунной системой, но не предотвращают его полностью. Присутствие микробиоты в кишечнике важно для правильного созревания иммунной системы. Умеренное количество бактериальных эндотоксинов способствует созреванию регуляторных Т-лимфоцитов и способствует нейтрализации патогенных микробов. Однако повышенная транслокация микроорганизмов приводит к воспалению [19].

3. Воспаление, вызванное микробиотой.

Воспаление - это естественная реакция организма, вызываемая вредными раздражителями, и его эволюционная цель - восстановить гомеостаз. Воспаление может быть вызвано внешними и внутренними индукторами. Внешние индукторы делятся на микробные и немикробные факторы. Немикробные факторы включают аллергены, раздражители и токсичные соединения. Двумя основными микробными факторами, вызывающими воспаление, являются патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMPs) и факторы вирулентности. Факторы вирулентности - это молекулы, которые встречаются в патогенах [20]. Однако PAMPs представляют собой небольшие молекулы с консервативными структурами, которые встречаются среди различных микроорганизмов. PAMPs включают компоненты, которые строят клеточные стенки, включая бактериальный пептидогликан, липополисахарид (LPS), липотейхоевую кислоту (LTA) и флагеллин [21]. Другие факторы, классифицируемые как PAMPs, включают внутриклеточные патогены, такие как вирусная РНК или ДНК. PAMPs распознаются рецепторами распознавания образов (PRRs), которые встречаются на поверхности и в цитозоле иммунных и эпителиальных клеток [22]. Семейства рецепторов, принадлежащих к PRRs, включают TLRs, NLRs, рецептор лектина C-типа (CLRs), индуцируемый ретиноевой кислотой ген (RIG)-I-подобный рецептор (RLR) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM2)-подобный рецептор (ALR). Связь PAMPs с их соответствующими специфическими рецепторами активирует врожденную иммунную систему, которая играет решающую роль в защите первой линии [23].

3.1. Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны

Липополисахарид (ЛПС или LPS) - это компонент внешней клеточной стенки грамотрицательных бактерий и самый известный бактериальный эндотоксин. Он защищает бактерии от вредных факторов внешней среды, таких как антибиотики или иммунные клетки хозяина. Мембранный рецептор CD14 находится на поверхности клеток иммунной системы и эпителиальных клеток. Он также доступен в растворимой форме в сыворотке крови. Липополисахарид связывается с липополисахарид-связывающим белком (LBP), увеличивая сродство к рецепторам CD14. Комплекс LPS/LBP/CD14, в свою очередь, связывается с миелоидным фактором дифференцировки 2 (MD-2) и в этой форме распознается toll-подобным рецептором 4 (TLR4). Активация этого рецептора приводит к высвобождению медиаторов, включая MyD88, который стимулирует ядерный фактор «каппа-Би» (NF-κB) для производства провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин 1β (IL-1β) [19]. Как это ни парадоксально, воспаление усиливает нарушение кишечного барьера и вызывает повышенную проницаемость кишечника, что усугубляет хроническое воспаление слабой степени [24]. Этот процесс упрощенно показан на рисунке 1. Повышенные уровни LPS в плазме, связанные с хроническим воспалением, называются метаболической эндотоксемией.

Термин «метаболическая эндотоксемия» был введен недавно для отражения комплекса изменений, происходящих в организме при субклиническом (двух- трехкратном) повышении уровня циркулирующих эндотоксинов. Эндотоксины представляют собой липополисахарид, который является структурным компонентом мембраны грамотрицательных бактерий и состоит из липида А, полисахаридного ядра и О-специфической цепи - ред..

Это состояние приводит к развитию кардиометаболических заболеваний. Эндотоксемия характеризуется 2–3-кратным повышением уровня LPS в сыворотке (в 10–15 раз ниже уровня LPS в сыворотке, чем при сепсисе), что является опасным для жизни состоянием [25]. Эндотоксемия связана с множеством заболеваний, включая ожирение, диабет 2 типа, неалкогольную жировую болезнь печени, хроническое заболевание почек и сердечно-сосудистые заболевания [26].

Рисунок 1. Механизм влияния LPS на воспаление и кишечную проницаемость. Сокращения: LPS - липополисахарид; LBP - LPS-связывающий белок; CD14 - кластер дифференцировки 14; MD-2 - миелоидный дифференциальный фактор 2; TLR4 - толл-подобный рецептор 4; MyD88 - фактор миелоидной дифференцировки 88; NF-κB - ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток.

Рецептор, распознающий бактериальный белок жгутиков (флагеллин), представляет собой толл-подобный рецептор 5 (TLR5). Жгутик, микробный компонент для передвижения, в основном обнаруживается у грамотрицательных бактерий [27]. TLR5 продуцируется в иммунных клетках и эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и печени. Он в основном экспрессируется на базолатеральной стороне эпителиальных клеток кишечника и его роль заключается в обнаружении транслокации бактерий через эндотелиальный барьер [28]. Активация TLR5 флагеллином приводит к индукции синтеза хемокинов, оксида азота (NO), пероксида водорода (H₂O₂) и провоспалительных цитокинов [27]. Гиперактивация TLR5 может способствовать нарушению целостности кишечного барьера и вызывать хроническое воспаление [28]. Состав микробиоты, связанной с воспалением, характеризуется повышенным количеством подвижных бактерий, в том числе бактерий со жгутиками, которые легче проникают через слизистую оболочку и вызывают воспалительную реакцию. Исследование на мышиной модели показало, что введение антител против флагеллина предотвращает колит, вызванный дефицитом интерлейкина 10 (IL-10), и снижает ожирение, вызванное диетой [29]. Lodes et al. обнаружили, что бактериальный флагеллин был доминирующим антигеном у мышей с болезнью Крона, заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением кишечника [30].

Пептидогликан (PGN) - это важная клеточная структура, которая защищает бактерии от факторов окружающей среды. Это также необходимо для роста бактерий. Пептидогликан - это сложный полимер, состоящий из сети гликановых нитей, который придает клетке механическую прочность. PGN также состоит из других соединений, таких как липопротеины, полисахариды и гликолипиды, которые придают бактериям различные физические и химические свойства. Грамотрицательные и грамположительные бактерии имеют разную структуру пептидогликанов. В первой группе пептидогликан более тонкий и располагается между внешней и цитоплазматической мембранами. Однако у грамположительных бактерий пептидогликан значительно толще и располагается на внешней стороне цитоплазматической мембраны, создавая самый внешний барьер, отделяющий клетку от окружающей среды [31]. Млекопитающие продуцируют четыре белка распознавания пептидогликана (например, PGLYRP1), которые секретируются иммунными и эпителиальными клетками и приводят к лизису клеточной стенки бактерий [32]. Пептидогликаны, обнаруженные в просвете кишечника, активируют клетки Панета для синтеза дефензинов, что позволяет регулировать микробиоту и защищать от патогенов, таких как Salmonella enterica. Узнавание пептидогликана рецепторами NOD1 и NOD2 приводит к активации NF-κB и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Оба пути способствуют транскрипции провоспалительных генов, что приводит к синтезу цитокинов, молекул адгезии и медиаторных ферментов воспаления. Другой сигнальный путь, включающий активацию криопирина, белка семейства NOD, также приводит к активации NF-κB, а также к зависимому от каспазы-1 созреванию и секреции цитокинов IL-1β и интерлейкина 18 (IL-18) [33]. В 2019 году журнал Nature опубликовал статью, в которой исследователи подавили развитие аутоиммунного энцефаломиелита и аутоиммунного артрита у мышей, нейтрализуя пептидогликаны в кровеносной системе. Это говорит о том, что пептидогликаны могут участвовать в патогенезе аутоиммунных заболеваний [34].

Липотейхоевая кислота (LTA), компонент клеточной стенки грамположительных бактерий, распознается TLR-2 и приводит к активации иммунной системы и развитию адаптивного иммунитета. Подобно другим PAMPs, в случае чрезмерного иммунного ответа также развивается воспаление [35]. LTA распознается TLR-2 и, таким образом, активирует сигнальный путь, приводя к экспрессии циклооксигеназы, которая способствует синтезу простагландина E2 (PGE2) [36]. PGE2 через активацию тучных клеток вызывает образование отека и проницаемость сосудов, два основных симптома воспаления. Он также участвует в регуляции генов, что приводит к передаче сигналов цитокинов [37]. Установлено, что в макрофагах LTA стимулирует высвобождение интерлейкина 1 (IL-1), интерлейкина 6 (IL-6) и TNF-α [36]. Происхождение PAMPs и их распознающих рецепторов графически представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Происхождение и рецепторы молекулярных структур, связанных с патогенами. Сокращение: LTA - липотейхоевая кислота; PGN - пептидогликан; FLG - флагеллин; LPS - липополисахарид; TLR2/4/5 - толл-подобные рецепторы 2/4/5; NOD - нуклеотид-связывающий домен олигомеризации.

3.2. Метаболиты

Микроорганизмы могут влиять на иммунную систему хозяина и способствовать воспалению не только через свои структурные элементы, но и через продукты своего метаболизма. Короткоцепочечные жирные кислоты связаны с несколькими процессами, которые положительно влияют на метаболизм организма-хозяина. Бутират питает эндотелиальные клетки кишечника и увеличивает толщину муцина, что улучшает плотность кишечного барьера [4]. Пропионат стимулирует L-энтероэндокринные клетки к высвобождению глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и пептида YY (PYY), что приводит к подавлению аппетита. В печени он подавляет синтез холестерина и жирных кислот, что снижает вероятность развития ожирения и связанных с ним заболеваний. Однако не все SCFAs оказывают положительное влияние на хозяина. Ацетату приписывают свойства, ухудшающие состояние обмена веществ и способствующие формированию ожирения. В печени ацетат способствует синтезу липидов, что может привести к дислипидемии. Это соединение также увеличивает аппетит за счет увеличения выработки желудочного грелина [38].

Триметиламин N-оксид (ТМАО), бактериальный метаболит, вырабатываемый при очистке холина, бетаина и L-карнитина, связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Было установлено, что повышенные уровни ТМАО индуцируют активацию пиринового домена 3 семейства NLR (NLRP3). NLRP3 относится к инфламмасомам, которые представляют собой внутриклеточные белковые комплексы, ответственные за запуск воспалительных процессов. Их функция - регулировать созревание и секрецию провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18 посредством активации каспазы-1. Кроме того, ТМАО, активируя NF-κB, вызывает синтез провоспалительных белков с проатеросклеротическими свойствами, таких как циклооксигеназа 2 (COX2), E-селектин, IL-6 и молекула межклеточной адгезии 1 [39].

Кишечная микробиота вызывает деконъюгацию желчных кислот в кишечнике, что приводит к образованию вторичных желчных кислот, включая дезоксихолевую кислоту (DCA). Было показано, что диета с высоким содержанием жиров может повысить уровень DCA до 10 раз. Повышенные уровни DCA связаны с нарушением целостности кишечного эпителия наряду с воспалением кишечника. Было указано, что развитие воспаления кишечника происходит из-за активации инфламмасомы NLRP3 [40]. Кроме того, высокие уровни вторичных желчных кислот (BAs) способствуют образованию активных форм кислорода (АФК) и азота. BAs также повреждают клеточные мембраны, митохондрии и ДНК, что может привести к повышенному риску рака толстой кишки. Бактериальные эндотоксины и метаболиты могут синергетически усиливать свои вредные свойства. Накопление DCA и LTA усиливает сигналы, вызванные активацией TLR2, что приводит к избыточной продукции COX2, что связано с подавлением естественных Т-киллеров (NK-клеток) и дендритных клеток (DCs) и может приводить к раку и воспалительным заболеваниям [41].

Предпочтительным источником энергии для большинства представителей кишечной микробиоты являются углеводы, но если углеводов в толстой кишке недостаточно, ферментируются белки. Продуктами этих превращений являются многочисленные токсичные бактериальные метаболиты, в том числе п-крезолсульфат (pCS) и индоксилсульфат (IS) [42]. Повышение уровня IS и pCS в сыворотке крови характерно для пациентов с хронической болезнью почек. У этих пациентов была обнаружена положительная корреляция между циркулирующим IS и pCS и жесткостью сосудов и их кальцификацией, что означает больший риск сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирования хронического заболевания почек. В свою очередь, TMAO, IS и pCS (как соединения с уремической токсичностью) приводят к дисбиозу и увеличению кишечной проницаемости, что усиливает воспаление, уже имеющееся в организме хозяина [43].

4. Модификации микробиоты и их влияние на воспалительный профиль.

Дисбиоз и связанная с ним повышенная кишечная проницаемость приводят к развитию хронического воспаления слабой степени, которое является одним из основных факторов метаболических нарушений и ожирения. Следовательно, изменение микробиоты может уменьшить воспаление и улучшить метаболический статус.

4.1. Диеты и питательные вещества

4.1.1. Средиземноморская диета

Средиземноморская диета (MD) считается здоровым стилем питания, который снижает риск сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний и рака. Модель диеты включает потребление цельного зерна, бобовых, свежих овощей и фруктов, оливкового масла, орехов, семян, умеренного количества рыбы и небольшого количества молочных продуктов и мяса [44]. Полезные для здоровья свойства MD состоят из гиполипидемических, противовоспалительных, антиоксидантных и противоопухолевых свойств. Недавние исследования показывают, что MD также влияет на метаболизм, влияя на микробиоту кишечника [45,46]. MD регулирует состав микробиоты кишечника и снижает эндотоксемию [47]. В исследовании Haro et al. было замечено, что соблюдение MD в течение двух лет у мужчин с ожирением и метаболическим синдромом увеличивало количество бактерий рода Bacteroides и Prevotella, а также сахаролитических бактерий рода Roseburia, Ruminococcus, Parabacteroides distasonis и Faecalibacterium prausnitzii [48]. 8-недельное диетическое вмешательство на основе MD у людей с избыточным весом и ожирением привело к увеличению количества Faecalibacterium prausnitzii и снижению Ruthenibacterium lactatiformans, Flavonifractor plautii, Parabacteroides merdae, Ruminococcus torques и Ruminococcus gnavus. Соблюдение средиземноморской диеты было связано с повышенной концентрацией SCFAs в кале. Сообщалось о значительно более низких уровнях высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) у людей с большим разнообразием бактериальных геномов [49]. Tagliamonte et al. сравнили влияние средиземноморской и западной диеты на микробиом кишечника. Через восемь недель наблюдалось значительное увеличение количества Roseburia faecis и R. hominis в MD по сравнению с западной диетой. Более того, количество Akkermansia muciniphila увеличилось в группе MD. MD снижает содержание арахидоноилэтаноламида (AEA) в плазме. В этом механизме MD может проявлять противовоспалительное действие за счет увеличения плотности кишечного барьера [50]. Приверженность средиземноморской диете отрицательно коррелировала с концентрацией липополисахаридов в сыворотке крови у пациентов с фибрилляцией предсердий. Единственными питательными веществами, коррелировавшими со снижением эндотоксемии, были фрукты и бобовые [51]. Факторами, ответственными за влияние MD на микробиоту кишечника, являются пищевые волокна, преимущество растительных белков перед животными, ненасыщенные жирные кислоты и полифенолы [47].

4.1.2. Вегетарианские / веганские диеты

Несколько исследований доказали, что вегетарианская и веганская диеты положительно влияют на здоровье человека. Исключение мяса или всех продуктов животного происхождения снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, рака и метаболического синдрома. Растительные диеты также влияют на состав кишечной микробиоты; однако результаты исследования неубедительны. У людей, соблюдающих растительную диету, количество бифидобактерий, кишечной палочки и энтеробактерий было ниже, чем у всеядных [52,53]. Было замечено, что соотношение Prevotella к Bacteroides (P / B) было ниже у тех, кто потреблял больше клетчатки и крахмала, чем у тех, кто следовал западной диете [54,55,56]. Диета на основе растений увеличивала количество Bacteroidetes и уменьшала Firmicutes. Это соотношение полезно для профилактики и лечения ожирения. Кроме того, было отмечено повышение уровня Faecalibacterium prausnitzii и Clostridium clostridioforme [57]. В исследовании Trefflich et al., концентрации SCFA существенно не различались между веганами и всеядными. Показатель pH кала и уровни аммиака у веганов были ниже, чем у всеядных [58]. У веганов было больше Roseburia и Faecalibacterium, которые производят бутират, основной источник энергии для колоноцитов, что может привести к улучшению целостности кишечного барьера. Этот сдвиг в микробиоте был связан с более низкими уровнями LPS в сыворотке и параметрами воспаления (CRP, TNF-α) у веганов по сравнению с всеядными [59,60].

4.1.3. Безглютеновая диета

В последние годы использование безглютеновой диеты (GFD) стало очень популярным, но медицинские показания для ее использования - только глютеновая болезнь - целиакия (CD) и нецелиакальная чувствительность к глютену. Дисбиоз кишечника развивается у людей с CD, которые не используют GFD. Уровни патогенных грамотрицательных бактерий, таких как Klebsiella, Prevotella и Serratia, повышены, а уровни Bifidocteria и Firmicutes ниже, чем у здоровых людей [61,62]. Пациенты с CD, использующие GFD, имеют меньшее видовое разнообразие бактерий и меньшее разнообразие видов Lactobacillus и Bifidobacterium. Однако концентрация SCFAs в этой группе аналогична таковой у здоровых людей [63,64]. Различия в составе кишечной микробиоты наблюдались у людей с желудочно-кишечными симптомами, связанными с CD, и без них, несмотря на использование GFD. В группе с желудочно-кишечными симптомами количество Prevotella было выше вместе с меньшим количеством Bacteroidetes и Firmicutes по сравнению с микробиотой у людей без симптомов [65]. Использование GFD здоровыми людьми уменьшило количество Lactobacillus, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii и увеличило количество Escherichia coli и Enterobacteriaceae [66,67]. Причина этих нарушений еще не известна, но была выдвинута гипотеза, что глютен обладает пребиотическими свойствами, и его устранение препятствует росту полезных для здоровья бактерий [68].

4.1.4. Волокно

Многие полезные для здоровья свойства растительной диеты обусловлены более высоким содержанием пищевых волокон по сравнению с западной диетой. Волокно - это в основном целлюлоза, пектины, декстрины, воски и лигнаны. Некоторые фракции клетчатки относятся к пребиотикам [69]. Клетчатка в основном содержится в цельнозерновых, бобовых, фруктах и ​​овощах. Клетчатка в пищеварительном тракте не переваривается. В толстом кишечнике она ферментируется кишечными бактериями. Она стимулирует рост многих видов бактерий и является основным субстратом для синтеза постбиотиков, таких как SCFAs [70]. В систематическом обзоре и метаанализе So et al. значительное увеличение количества Bifidobacterium spp. при потреблении достаточного количества клетчатки (пищевых волокон) наблюдалась на основе 59 исследований с участием почти 1900 человек, а увеличение количества Lactobacillus spp. было замечено на основе 28 исследований с участием примерно 850 человек [71]. В исследовании, проведенном среди пожилых людей, было продемонстрировано, что в группе, соблюдающей диету с более высоким содержанием клетчатки, разнообразие микробиоты было значительно выше по сравнению с людьми, чья диета была с высоким содержанием жиров и низким содержанием клетчатки. Воспалительные параметры, такие как CRP, IL-6 и TNF-α, были значительно выше в группе, потреблявшей диету с низким содержанием клетчатки [72].

4.2. Пребиотики

Пребиотик определяется как «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами, принося пользу для здоровья». Пребиотики должны соответствовать следующим критериям: они должны быть устойчивы к pH желудочного сока, они не могут гидролизоваться ферментами млекопитающих и абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте, они могут ферментироваться микробиотой кишечника и должны избирательно стимулировать рост кишечных бактерий. Пребиотики снижают рН кишечника и поддерживают задержку воды в кишечнике [73]. Основная группа пребиотиков - это углеводы, в том числе олигосахариды и полисахариды. Самые популярные из них - фруктоолигосахариды (FOS) и галактоолигосахариды (GOS). Пребиотики также включают полиолы, фенольные соединения, ненасыщенные жирные кислоты - конъюгированную линолевую кислоту (CLA) и полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК или PUFA). Клетчатка считается хорошим источником пребиотиков, но только некоторые из ее соединений соответствуют критериям пребиотика. Термин для углеводов, которые являются основным источником энергии для кишечной микробиоты, - это доступные микробиоте углеводы (MACs) [74].

4.2.1. Фруктоолигосахариды (FOS)

FOS представляют собой короткоцепочечные фруктаны, состоящие из 2-10 остатков фруктофуранозы, которые связаны β-связями. Природные источники FOS включают артишоки, лук, спаржу, пшеницу, бананы, картофель и мед [75]. Добавка FOS в основном стимулирует рост Bifidobacteria sp. и Lactobacillus sp. [76,77]. Добавление FOS пациентам с болезнью Крона привело к значительному увеличению концентрации фекальных бифидобактерий [78]. Gu et al. провели исследование, оценивающее влияние использования FOS на состав кишечной микробиоты мышей. Было замечено, что относительная численность актинобактерий значительно увеличилась, особенно Bifidobacterium и Coprococcus, в то время как Bacteroidetes и Proteobacteria уменьшились [79]. Другое исследование, проведенное на моделях мышей, показало, что FOS приводит к снижению воспалительных параметров, таких как IL-6 и TNF-α. Сообщалось о значительно более высокой концентрации SCFAs в сыворотке и кале в группе, использовавшей этот пребиотик [80].

4.2.2. Галактоолигосахариды (GOS)

GOS состоят из молекул галактопиранозила и естественным образом содержатся в чечевице, нуте и бобах. Этот пребиотик синтезируется из соевых бобов и лактозы (коровье молоко) [81]. Положительное влияние GOS на микробиоту кишечника особенно заметно в группе новорожденных и младенцев. GOS (наряду с FOS) является ингредиентом, добавляемым в молочные смеси из-за его положительного воздействия на количество молочнокислых бактерий - Lactobacillus и Bifidobacterium [82,83,84]. Однако положительное влияние GOS на эти бактерии было продемонстрировано во всех возрастных группах. Этот пробиотик способствовал уменьшению количества патогенных Clostridium. Прием смеси GOS увеличивал концентрацию IL-10 и IL-8 и уменьшал IL-1β [85]. Потребление GOS в группе пожилых людей в течение 10 недель в дозе 5,5 г / сут вызывало изменение состава их кишечной микробиоты. Увеличение количества Lactobacillus-Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. и C. cocoides-E было замечено в группе GOS по сравнению с плацебо. Кроме того, уменьшилось количество E. coli, Bacteroides spp., Desulfovibrio spp. и группы C. histolyticum. Было замечено, что прием GOS вызывал увеличение активности NK-клеток и увеличение продукции IL-10. Напротив, концентрация IL-1β, IL-6 и TNF-α была снижена, что указывает на противовоспалительный эффект GOS [86]. Наиболее полезными являются пребиотики, содержащие как FOS, так и GOS, из-за их положительного воздействия на микробиоту кишечника.

4.2.3. Инулин

Инулин - это фруктан, полисахарид, состоящий из молекул фруктозы, связанных β-1,2-гликозидной связью. Он содержится в артишоке, чесноке, луке, луке-шалоте, луке-порее, сальсифе, скорцонере, спарже, цикории и банане. Инулин используется как заменитель сахара и жира. Он входит в состав функционального питания из-за его положительного воздействия на здоровье желудка [87]. В ходе двухнедельного исследования оценивали влияние диеты, богатой овощами, содержащими большое количество инулина (среднее потребление инулина 15 г / день), на микробиом кишечника. Сообщалось о трехкратном увеличении количества бактерий из рода Bifidobacterium и тенденции к снижению количества бактерий семейства Oxalobacteraceae. Через три недели после окончания вмешательства содержание бактерий в кале вернулось к исходным значениям [88]. В других исследованиях также отмечалось увеличение количества бифидобактерий после употребления продуктов, богатых инулином. Ramnani et al. оценили эффект от приема 5 г инулина в день в виде инъекций с топинамбуром. Уровни бифидобактерий были значительно выше в группе, получавшей инулин. Они также отметили увеличение соотношения Lactobacillus / Enterococcus [89]. Kleessen et al. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с закусками, которые включали инулин цикория (CH), инулин топинамбура (JA) и без инулина. Общее количество бактерий после употребления батончиков инулина и батончиков плацебо было одинаковым. У людей, потребляющих CH или JA, соотношение Bacteroides / Prevotella было ниже, чем в группе плацебо. Потенциальные патогенные бактерии Clostridium histolyticum и C. lituseburense реже выделялись в группе инулина [90]. Потребление 12 г / день инулина, полученного из цикория, в течение четырех недель у здоровых взрослых с запорами привело к увеличению количества Anaerostipes spp. и Bifidobacterium. Произошло сокращение популяции Bilophila, что было связано со снижением частоты запоров [91]. Исследование на животных моделях показало, что потребление инулина было связано со снижением экспрессии генов, кодирующих провоспалительные факторы, такие как IL-1β, IL-6, TLR4, маркер дендритных клеток (CD11c) и Ikk-киназа ε (IKKε). [92]. В исследовании Li et al., 6-недельный прием инулина у мышей с диабетом 2 типа снизил уровни LPS, IL-6 и TNF-α. Наблюдалось увеличение концентрации противовоспалительного IL-10. Отмечено увеличение относительной численности Cyanobacteria и Bacteroides и уменьшение численности Ruminiclostridium. Cyanobacteria и Bacteroides положительно коррелировали с IL-10. Количество бактерий Deferribacteres, Tenericutes, Mucispirillum и Ruminiclostridium коррелировало с IL-6 и TNF-α [93].

4.2.4. Устойчивый (резистентный) крахмал

Резистентный крахмал (RS) состоит из α-связанных молекул глюкозы, устойчивых к гидролизу в тонком кишечнике из-за устойчивости к пищеварительным амилазам. Существует несколько типов устойчивого крахмала, наиболее известные из которых обнаружены в цельнозерновых и бобовых, крахмале с высоким содержанием амилозы и ретроградном крахмале (например, крахмал в вареном, а затем охлажденном картофеле) [94]. Guy et al. сравнили эффекты диеты с высоким содержанием некрахмальных полисахаридов (NSPs) с диетой с высоким содержанием NSPs и высоким содержанием резистентного крахмала (RS). В этом исследовании 46 здоровых людей приняли участие в 14-недельном диетическом вмешательстве. Наблюдалось значительное увеличение количества Ruminococcus bromii в группе RS [95]. В плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние добавок с резистентным крахмалом, полученным из картофеля, на состав кишечной микробиоты у пожилых людей (старше 70 лет) и людей в возрасте 30–50 лет. После 12 недель пребиотической терапии было продемонстрировано значительное увеличение количества Bifidobacterium в обеих возрастных группах. Кроме того, в группе пожилых людей отмечалось повышение концентрации бутирата в стуле по сравнению с плацебо [96]. Исследования, проведенные среди пациентов с хроническим заболеванием почек, показали положительное влияние потребления резистентного крахмала на состав кишечной микробиоты. Отмечено увеличение количества Bacteroides, Bifidobacteria, Lactobacilli и Ruminococcus bromii [97,98]. Zhang et al. провели исследование на моделях мышей. Мыши сидели на диете с высоким содержанием жиров и добавками RS. Результаты показали снижение количества некоторых бактерий (Helicobacter, Ruminiclostridium 9, Tyzzerella, Oscillibacter, Coprococcus 1, Lachnoclostridium, Desulfovibrio). В группе RS наблюдалось снижение параметра, оценивающего плотность кишечного барьера, LPS, в сыворотке и кале. Параметры воспаления также были снижены (снижена экспрессия IL-2 в толстой кишке и IL-4 и TNF-α в печени). Прием резистентного крахмала увеличивает концентрацию SCFAs в толстой кишке [99].

4.2.5 Конъюгированная линолевая кислота (CLA) и ПНЖК

Конъюгированная линолевая кислота (CLA) и полиненасыщенные жирные кислоты также классифицируются как пребиотики. CLA содержится в молоке, молочных продуктах и ​​мясе, а ПНЖК - в масличных растениях, маслах и рыбе. Оценивали влияние приема CLA на микробиоту кишечника мышей. Был продемонстрирован значительный рост бактерий Bacteroides / Prevotella и муцин-деградирующих A. muciniphila [100]. Добавки с эйкозапентаеновой кислотой (EPA), докозагексаеновой кислотой (DHA) и потребление растительных масел или рыбы способствуют увеличению количества Bifidobacterium, Oscillospira и Akkermansiaceae. В некоторых исследованиях было меньшее количество энтеробактерий и наблюдались некоторые патогенные бактерии, такие как Escherichia, Streptococcus и Clostridium [101,102]. Younge et al. оценили влияние энтерального приема рыбьего жира и сафлорового масла на состав кишечного микробиома у недоношенных детей с энтеростомией. Сообщалось о большем бактериальном разнообразии после приема ПНЖК. В то же время снизились уровни Streptococcus, Clostridium и многих патогенных бактерий из семейства Enterobacteriaceae [103]. Потребление ω-3 ПНЖК также влияет на плотность кишечного барьера. Было отмечено, что более высокое потребление EPA и DHA беременными женщинами было связано с более низкой концентрацией зонулина в сыворотке [104]. Потребление ω-3 ПНЖК подавляет выработку провоспалительных цитокинов, индуцированную LPS и путями NF-κB. Эти ПНЖК способствуют высвобождению противовоспалительных агентов, таких как IL-10, и могут уменьшать воспаление кишечника, способствуя индукции регуляторных Т-клеток (Treg) и уменьшая продукцию интерлейкина 17 (IL-17) [105, 106]. Несбалансированное потребление ω-3 / ω-6 ПНЖК может привести к дисбиозу кишечных микробов, особенно к значительному увеличению соотношения Firmicutes и Bacteroidetes (соотношение F / B), что приводит к избыточному весу и ожирению [107]. Высокое потребление омега-6 жирных кислот может увеличить долю LPS-продуцирующих и провоспалительных бактерий [108].

4.2.6. Полифенолы

Группа пребиотиков также включает полифенолы, такие как фенольные кислоты, флавоноиды, стильбены и лигнаны. Эти соединения содержатся в овощах, фруктах, чае, кофе и вине и обладают антиоксидантными, противовоспалительными и противораковыми свойствами [109,110]. Исследования показывают, что полифенолы также положительно влияют на состав микробиоты кишечника. Они способствуют росту Lactobacillus и Bifidobacteria и подавляют рост потенциально патогенных бактерий, таких как Staphylococcus sp. [111]. Moreno-Indias et al. провели 30-дневное исследование, оценивающее влияние употребления полифенолов красного вина на микробиоту людей с ожирением и метаболическим синдромом. Полифенолы красного вина уменьшили количество Escherichia coli и Enterobacter cloacae и увеличили количество фекальных бифидобактерий, лактобактерий, Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia. Кроме того, рост Bifidobacterium, вызванный употреблением красного вина, был связан со снижением уровня LPS в плазме [112]. Введение мышей чая улун, богатого полифенолами, в течение четырех недель позволило увеличить разнообразие кишечных бактерий и значительно увеличить количество Bacteroidetes при уменьшении количества Firmicutes [113]. Схематическое резюме влияния диетических вмешательств на отдельные бактерии и воспаление представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Влияние диетических вмешательств на определенные бактерии. Сокращения: PP - полифенолы; FOS - фруктоолигосахариды; RS - резистентный крахмал; GOS - галактоолигосахариды; GFD - безглютеновая диета; CLA - конъюгированная линолевая кислота; MD - Средиземноморская диета; LPS - липополисахарид; TNF-α - фактор некроза опухоли α; IL-1ß - интерлейкин 1ß; IL-6 - интерлейкин 6; CRP - C-реактивный белок; IL-10 - интерлейкин 10.

4.3. Пробиотики

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при введении в определенных количествах приносят пользу здоровью хозяина. Они должны быть охарактеризованы на уровне рода, вида и штамма в научной номенклатуре. Кроме того, содержащиеся в препарате штаммы должны быть зарегистрированы в международной коллекции культур. Польза для здоровья пробиотиков должна быть продемонстрирована по крайней мере в одном испытании на людях, а их безопасность должна быть доказана при использовании по назначению. Также необходимо, чтобы пробиотики содержали достаточное количество живых организмов для благотворного воздействия на здоровье в течение всего срока их хранения [114].

Wang et al. доказали, что 12-недельный прием каждого из пробиотических штаммов Bifidobacterium animalis subsp. lactis I-2494 и Lactobacillus paracasei CNCM I-4270 и L. rhamnosus I-3690 в модели на животных снижали эффекты диеты с высоким содержанием жиров, то есть снижали прибавку массы тела, улучшали метаболизм глюкозы и уменьшали ожирение печени. Это также значительно уменьшило инфильтрацию провоспалительных макрофагов в жировую ткань, которая является подкожной причиной хронического воспаления жировой ткани и, следовательно, осложнений, связанных с ожирением. Кроме того, Bifidobacterium animalis subsp. lactis I-2494 значительно снижает экспрессию TNF-α в печени и жировой ткани, а также снижает концентрацию LBP в сыворотке [115].

Как и в модели на животных, у людей пробиотики могут модулировать хроническое воспаление низкой степени, в частности, путем ингибирования пути NF-κB и снижения содержания цитокинов [116]. Введение Lactobacillus plantarum 299v привело к улучшению воспалительного профиля за счет снижения уровня IL-6 наряду с уменьшением факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у курильщиков [117]. Ферментированное молоко, содержащее Lactobacillus helveticus R389, снижает секрецию IL-6, вызывая секрецию интерлейкина 10, который обладает противовоспалительными свойствами [118]. Добавление Akkermancia muciniphila, бактерии, разлагающей муцин, увеличивало густоту слизи и снижало концентрацию липополисахарида в сыворотке. В группе с пробиотиками концентрация глюкозы натощак и толерантность к глюкозе улучшились [119]. Метаанализ, описывающий 42 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования, показал, что прием пробиотиков значительно снижает уровень сывороточного CRP, TNF-α, IL-6, IL-12 и IL-4 с одновременным увеличением противовоспалительного цитокин IL-10 [120]. Кроме того, преимущества приема пробиотиков были отмечены в исследованиях различных состояний, включая метаболический синдром, заболевания печени, ишемическую болезнь сердца, ревматоидный артрит и большое депрессивное расстройство, которые упомянуты в таблице 1.

Таблица 1. Обзор литературы о влиянии пробиотиков на различные состояния здоровья.

Сокращения: КОЕ - колониеобразующая единица; TNF-α - фактор некроза опухоли α; IL-6 - интерлейкин 6; ИМТ - индекс массы тела; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; hs-CRP - высокочувствительный С-реактивный белок; BDI - инвентаризация депрессии Бека; HOMA-IR - модель оценки гомеостаза инсулинорезистентности; DAS - оценка активности заболевания в 28 суставах; HOMA-B - гомеостатическая модель оценки функции β-клеток; IL-1β - интерлейкин 1β; LPS - липополисахарид; AST - аспартатаминотрансфераза; GGT - гамма-глутамилтрансфераза; ↑ - значительно увеличилось; ↓ - значительно уменьшилось.

5. Выводы

Нездоровая диета, болезни, отсутствие физических упражнений, нарушения сна, воздействие никотина, лекарств и многие другие факторы могут привести к дисбалансу микробиоты кишечника [127]. Дисбиоз и повышенная кишечная проницаемость могут способствовать воспалению и приводить к нарушению обмена веществ или усугублять существующие состояния. Воспаление может быть вызвано наличием микроорганизмов и их структурных элементов, а также продуктов их метаболизма. Хроническое воспаление слабой степени и дисбиоз усиливают друг друга, образуя порочный круг. Изменение микробиоты путем изменения диеты и использования пребиотиков и пробиотиков может восстановить баланс микробиома и уменьшить воспаление, а также улучшить метаболический статус. Однако состав кишечной микробиоты уникален для каждого человека. В результате не существует универсального метода модификации микробиоты, который принес бы пользу для здоровья. Попытки изменить микробиоту должны основываться на типе дисбиоза [128]. Однако нынешнего уровня знаний по этому вопросу недостаточно, и требуются дополнительные исследования на многих уровнях, чтобы понять, как изменить микробиоту для улучшения воспалительного профиля.

К разделу Микробиом, иммунитет и пробиотики

Литература

1. Berg, G.; Rybakova, D.; Fischer, D.; Cernava, T.; Verges, M.C.; Charles, T.; Chen, X.; Cocolin, L.; Eversole, K.; Corral, G.H.; et al. Microbiome definition re-visited: Old concepts and new challenges. Microbiome 2020, 8, 103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Aron-Wisnewsky, J.; Doré, J.; Clement, K. The importance of the gut microbiota after bariatric surgery. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 590–598. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Lazar, V.; Ditu, L.-M.; Pircalabioru, G.G.; Picu, A.; Petcu, L.; Cucu, N.; Chifiriuc, M.C. Gut Microbiota, host organism, and diet trialogue in diabetes and obesity. Front. Nutr. 2019, 6, 21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Scheithauer, T.P.M.; Rampanelli, E.; Nieuwdorp, M.; Vallance, B.A.; Verchere, C.B.; van Raalte, D.H.; Herrema, H. Gut Mi-crobiota as a Trigger for Metabolic Inflammation in Obesity and Type 2 Diabetes. Front. Immunol. 2020, 11, 571731. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Ahmad, R.; Sorrell, M.F.; Batra, S.K.; Dhawan, P.; Singh, A.B. Gut permeability and mucosal inflammation: Bad, good or context dependent. Mucosal Immunol. 2017, 10, 307–317. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Chelakkot, C.; Ghim, J.; Ryu, S.H. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp. Mol. Med. 2018, 50, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Ghosh, S.; Whitley, C.S.; Haribabu, B.; Jala, V.R. Regulation of intestinal barrier function by microbial metabolites. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 11, 1463–1482. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Węgrzyn, D.; Adamek, K.; Łoniewska, B. Structure of the intestinal barrier. Pomeranian J. Life Sci. 2017, 63, 6–9. [Google Scholar]
9. Caron, T.J.; Scott, K.E.; Fox, J.G.; Hagen, S.J. Tight junction disruption: Helicobacter pylori and dysregulation of the gastric mucosal barrier. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 11411–11427. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Knoop, K.; Newberry, R.D. Goblet cells: Multifaceted players in immunity at mucosal surfaces. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1551–1557. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Nikolenko, V.N.; Oganesyan, M.V.; Sankova, M.V.; Bulygin, K.V.; Vovkogon, A.D.; Rizaeva, N.A.; Sinelnikov, M.Y. Paneth cells: Maintaining dynamic microbiome-host homeostasis, protecting against inflammation and cancer. Bioessays 2021, 43, 2000180. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Nicoletti, C. Unsolved mysteries of intestinal M cells. Gut 2000, 47, 735–739. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Okumura, R.; Takeda, K. Roles of intestinal epithelial cells in the maintenance of gut homeostasis. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e338. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Aigbologa, J.; Connolly, M.; Buckley, J.M.; O’Malley, D. Mucosal tuft cell density is increased in diarrhea-predominant irri-table bowel syndrome colonic biopsies. Front. Psychiatry 2020, 11, 436. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Yu, Y.; Yang, W.; Li, Y.; Cong, Y. Enteroendocrine cells: Sensing gut microbiota and regulating inflammatory bowel diseases. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 26, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Farré, R.; Fiorani, M.; Rahiman, S.A.; Matteoli, G. Intestinal Permeability, Inflammation and the Role of Nutrients. Nutrients 2020, 12, 1185. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Chung, H.; Kasper, D.L. Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis. Curr. Opin. Immunol. 2010, 22, 455–460. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Vaishnava, S.; Behrendt, C.L.; Ismail, A.S.; Eckmann, L.; Hooper, L.V. Paneth cells directly sense gut commensals and maintain homeostasis at the intestinal host-microbial interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 20858–20863. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Gnauck, A.; Lentle, R.G.; Kruger, M.C. The Characteristics and Function of Bacterial Lipopolysaccharides and Their Endotoxic Potential in Humans. Int. Rev. Immunol. 2015, 35, 189–218. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Medzhitov, R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature 2008, 454, 428–435. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Dammermann, W.; Wollenberg, L.; Bentzien, F.; Lohse, A.; Lüth, S. Toll like receptor 2 agonists lipoteichoic acid and pepti-doglycan are able to enhance antigen specific IFNγ release in whole blood during recall antigen responses. J. Immunol. Methods 2013, 396, 107–115. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Schroder, K.; Tschopp, J. The inflammasomes. Cell 2010, 140, 821–832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Rajaee, A.; Barnett, R.; Cheadle, W.G. Pathogen- and danger-associated molecular patterns and the cytokine response in sepsis. Surg. Infect. 2018, 19, 107–116. [Google Scholar] [CrossRef]
24. De Santis, S.; Ecavalcanti, E.; Emastronardi, M.; Ejirillo, E.; Echieppa, M. Nutritional keys for intestinal barrier modulation. Front. Immunol. 2015, 6, 612. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Mohammad, S.; Thiemermann, C. Role of metabolic endotoxemia in systemic inflammation and potential interventions. Front. Immunol. 2021, 11, 594150. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Hajam, I.A.; Dar, P.; Shahnawaz, I.; Jaume, J.C.; Lee, J.H. Bacterial flagellin—A potent immunomodulatory agent. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e373. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Yang, J.; Yan, H. TLR5: Beyond the recognition of flagellin. Cell. Mol. Immunol. 2017, 14, 1017–1019. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Tran, H.Q.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T.; Chassaing, B. Flagellin-elicited adaptive immunity suppresses flagellated microbiota and vaccinates against chronic inflammatory diseases. Nat. Commun. 2019, 10, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Lodes, M.J.; Cong, Y.; Elson, C.O.; Mohamath, R.; Landers, C.J.; Targan, S.R.; Fort, M.; Hershberg, R.M. Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease. J. Clin. Investig. 2004, 113, 1296–1306. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Radkov, A.D.; Hsu, Y.-P.; Booher, G.; VanNieuwenhze, M.S. Imaging Bacterial Cell Wall Biosynthesis. Annu. Rev. Biochem. 2018, 87, 991–1014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Wolf, A.J.; Underhill, D.M. Peptidoglycan recognition by the innate immune system. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 243–254. [Google Scholar] [CrossRef]
33. McDonald, C.; Inohara, N.; Nuñez, G. Peptidoglycan signaling in innate immunity and inflammatory disease. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20177–20180. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Huang, Z.; Wang, J.; Xu, X.; Wang, H.; Qiao, Y.; Chu, W.C.; Xu, S.; Chai, L.; Cottier, F.; Pavelka, N.; et al. Antibody neutral-ization of microbiota-derived circulating peptidoglycan dampens inflammation and ameliorates autoimmunity. Nat. Microbiol. 2019, 4, 766–773. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Kang, S.-S.; Sim, J.-R.; Yun, C.-H.; Han, S.H. Lipoteichoic acids as a major virulence factor causing inflammatory responses via Toll-like receptor 2. Arch. Pharmacal Res. 2016, 39, 1519–1529. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Tominari, T.; Sanada, A.; Ichimaru, R.; Matsumoto, C.; Hirata, M.; Itoh, Y.; Numabe, Y.; Miyaura, C.; Inada, M. Gram-positive bacteria cell wall-derived lipoteichoic acid induces inflammatory alveolar bone loss through prostaglandin E production in osteoblasts. Sci. Rep. 2021, 11, 13353. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Kawahara, K.; Hohjoh, H.; Inazumi, T.; Tsuchiya, S.; Sugimoto, Y. Prostaglandin E2-induced inflammation: Relevance of prostaglandin E receptors. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 2014, 1851, 414–421. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Magne, F.; Gotteland, M.; Gauthier, L.; Zazueta, A.; Pesoa, S.; Navarrete, P.; Balamurugan, R. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio: A Relevant Marker of Gut Dysbiosis in Obese Patients? Nutrients 2020, 12, 1474. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Yang, S.; Li, X.; Yang, F.; Zhao, R.; Pan, X.; Liang, J.; Tian, L.; Li, X.; Liu, L.; Xing, Y.; et al. Gut microbiota-dependent marker TMAO in Promoting cardiovascular disease: Inflammation Mechanism, clinical prognostic, and potential as a therapeutic target. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Zhao, S.; Gong, Z.; Zhou, J.; Tian, C.; Gao, Y.; Xu, C.; Chen, Y.; Cai, W.; Wu, J. Deoxycholic Acid Triggers NLRP3 Inflammasome Activation and Aggravates DSS-Induced Colitis in Mice. Front. Immunol. 2016, 7, 536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Jia, B.; Jeon, C.O. Promotion and induction of liver cancer by gut microbiome-mediated modulation of bile acids. PLOS Pathog. 2019, 15, e1007954. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Ramezani, A.; Raj, D.S. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 25, 657–670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Li, D.Y.; Tang, W.W. Contributory Role of Gut Microbiota and Their Metabolites Toward Cardiovascular Complications in Chronic Kidney Disease. Semin. Nephrol. 2018, 38, 193–205. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Trichopoulou, A.; A Martínez-González, M.; Tong, T.Y.; Forouhi, N.G.; Khandelwal, S.; Prabhakaran, D.; Mozaffarian, D.; de Lorgeril, M. Definitions and potential health benefits of the Mediterranean diet: Views from experts around the world. BMC Med. 2014, 12, 112. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Tuttolomondo, A.; Simonetta, I.; Daidone, M.; Mogavero, A.; Ortello, A.; Pinto, A. Metabolic and vascular effect of the med-iterranean diet. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4716. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Tosti, V.; Bertozzi, B.; Fontana, L. Health benefits of the mediterranean diet: Metabolic and molecular mechanisms. J. Gerontol. Ser. A Boil. Sci. Med. Sci. 2017, 73, 318–326. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Bailey, M.A.; Holscher, H. Microbiome-mediated effects of the mediterranean diet on inflammation. Adv. Nutr. 2018, 9, 193–206. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Haro, C.; García, A.C.; Rangel-Zuñiga, O.A.; Alcala-Diaz, J.F.; Landa, B.B.; Clemente, J.C.; Pérez-Martínez, P.; Lopez-Miranda, J.; Pérez-Jiménez, F.; Camargo, A. Consumption of two healthy dietary patterns restored microbiota dysbiosis in obese patients with metabolic dysfunction. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1700300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Meslier, V.; Laiola, M.; Roager, H.M.; De Filippis, F.; Roume, H.; Quinquis, B.; Giacco, R.; Mennella, I.; Ferracane, R.; Pons, N.; et al. Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut 2020, 69, 1258–1268. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Tagliamonte, S.; Laiola, M.; Ferracane, R.; Vitale, M.; Gallo, M.A.; Meslier, V.; Pons, N.; Ercolini, D.; Vitaglione, P. Mediter-ranean diet consumption affects the endocannabinoid system in overweight and obese subjects: Possible links with gut micro-biome, insulin resistance and inflammation. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 3703–3716. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Pastori, D.; Carnevale, R.; Nocella, C.; Novo, M.; Santulli, M.; Cammisotto, V.; Menichelli, D.; Pignatelli, P.; Violi, F. Gut-derived serum lipopolysaccharide is associated with enhanced risk of major adverse cardiovascular events in atrial fibrillation: Effect of adherence to mediterranean diet. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, e005784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Zimmer, J.; Lange, B.J.; Frick, J.-S.; Sauer, H.; Zimmermann, K.; Schwiertz, A.; Rusch, K.A.; Klosterhalfen, S.; Enck, P. A vegan or vegetarian diet substantially alters the human colonic faecal microbiota. Eur. J. Clin. Nutr. 2011, 66, 53–60. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Federici, E.; Prete, R.; Lazzi, C.; Pellegrini, N.; Moretti, M.; Corsetti, A.; Cenci, G. Bacterial composition, genotoxicity, and cytotoxicity of fecal samples from individuals consuming omnivorous or vegetarian diets. Front. Microbiol. 2017, 8, 300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Sakkas, H.; Bozidis, P.; Touzios, C.; Kolios, D.; Athanasiou, G.; Athanasopoulou, E.; Gerou, I.; Gartzonika, C. Nutritional status and the influence of the vegan diet on the gut microbiota and human health. Medicina 2020, 56, 88. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Dinu, M.; Abbate, R.; Gensini, G.F.; Casini, A.; Sofi, F. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: A systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 3640–3649. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Hjorth, M.F.; Blædel, T.; Bendtsen, L.Q.; Lorenzen, J.K.; Holm, J.B.; Kiilerich, P.; Roager, H.M.; Kristiansen, K.; Larsen, L.H.; Astrup, A. Prevotella-to-Bacteroides ratio predicts body weight and fat loss success on 24-week diets varying in macronutrient composition and dietary fiber: Results from a post-hoc analysis. Int. J. Obes. 2018, 43, 149–157. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Matijašić, B.B.; Obermajer, T.; Lipoglavšek, L.; Grabnar, I.; Avguštin, G.; Rogelj, I. Association of dietary type with fecal mi-crobiota in vegetarians and omnivores in Slovenia. Eur. J. Nutr. 2014, 53, 1051–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Trefflich, I.; Dietrich, S.; Braune, A.; Abraham, K.; Weikert, C. Short- and Branched-chain fatty acids as fecal markers for microbiota activity in vegans and omnivores. Nutrients 2021, 13, 1808. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Canani, R.B.; Costanzo, M.D.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Franco-De-Moraes, A.C.; Pititto, B.D.A.; Fernandes, G.D.R.; Gomes, E.P.; Pereira, A.D.C.; Ferreira, S.R.G. Worse inflammatory profile in omnivores than in vegetarians associates with the gut microbiota composition. Diabetol. Metab. Syndr. 2017, 9, 62. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Losurdo, G.; Principi, M.; Iannone, A.; Ierardi, E.; Di Leo, A. The interaction between celiac disease and intestinal microbiota. J. Clin. Gastroenterol. 2016, 50, S145–S147. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Lupan, I.; Sur, G.; Deleanu, D.; Cristea, V.; Samasca, G.; Makovicky, P. Celiac disease microbiota and its applications. Ann. Microbiol. 2013, 64, 899–903. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Caio, G.; Lungaro, L.; Segata, N.; Guarino, M.; Zoli, G.; Volta, U.; de Giorgio, R. Effect of gluten-free diet on gut microbiota composition in patients with celiac disease and non-celiac gluten/wheat sensitivity. Nutrients 2020, 12, 1832. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Nistal, E.; Caminero, A.; Vivas, S.; Ruiz de Morales, J.M.; Sáenz de Miera, L.E.; Rodríguez-Aparicio, L.B.; Casqueiro, J. Differences in faecal bacteria populations and faecal bacteria metabolism in healthy adults and celiac disease patients. Biochimie 2012, 94, 1724–1729. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Wacklin, P.; Laurikka, P.; Lindfors, K.; Collin, P.; Salmi, T.; Lähdeaho, M.-L.; Saavalainen, P.; Mäki, M.; Mättö, J.; Kurppa, K.; et al. Altered duodenal microbiota composition in celiac disease patients suffering from persistent symptoms on a long-term gluten-free diet. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1933–1941. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Hansen, L.B.S.; Roager, H.M.; Søndertoft, N.B.; Gøbel, R.J.; Kristensen, M.; Vallès-Colomer, M.; Vieira-Silva, S.; Ibrügger, S.; Lind, M.V.; Mærkedahl, R.B.; et al. A low-gluten diet induces changes in the intestinal microbiome of healthy Danish adults. Nat. Commun. 2018, 9, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
67. De Palma, G.; Nadal, I.; Collado, M.C.; Sanz, Y. Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br. J. Nutr. 2009, 102, 1154–1160. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Jackson, F.W. Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects—Comment by Jackson. Br. J. Nutr. 2010, 104, 773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Marlett, J.A.; McBurney, M.I.; Slavin, J.L.; American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: Health implications of dietary fiber. J. Am. Diet. Assoc. 2002, 102, 993–1000. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Stephen, A.M.; Champ, M.M.-J.; Cloran, S.J.; Fleith, M.; Van Lieshout, L.; Mejborn, H.; Burley, V.J. Dietary fibre in Europe: Current state of knowledge on definitions, sources, recommendations, intakes and relationships to health. Nutr. Res. Rev. 2017, 30, 149–190. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. So, D.; Whelan, K.; Rossi, M.; Morrison, M.; Holtmann, G.; Kelly, J.; Shanahan, E.R.; Staudacher, H.; Campbell, K.L. Dietary fiber intervention on gut microbiota composition in healthy adults: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 107, 965–983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Claesson, M.; Jeffery, I.; Conde, S.; Power, S.E.; O’Connor, E.M.; Cusack, S.; Harris, H.M.B.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; O’Sullivan, O.; et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012, 488, 178–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Carlson, J.L.; Erickson, J.M.; Lloyd, B.B.; Slavin, J.L. Health Effects and Sources of Prebiotic Dietary Fiber. Curr. Dev. Nutr. 2018, 2, nzy005. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Tanabe, K.; Nakamura, S.; Moriyama-Hashiguchi, M.; Kitajima, M.; Ejima, H.; Imori, C.; Oku, T. Dietary fructooligosaccharide and glucomannan alter gut microbiota and improve bone metabolism in senescence-accelerated mouse. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 867–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Souza, D.D.S.; Tahan, S.; Weber, T.K.; De Araujo-Filho, H.B.; De Morais, M.B. Randomized, double-blind, placebo-controlled parallel clinical trial assessing the effect of fructooligosaccharides in infants with constipation. Nutrients 2018, 10, 1602. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Lindsay, J.O.; Whelan, K.; Stagg, A.J.; Gobin, P.; Al-Hassi, H.O.; Rayment, N.; Kamm, M.A.; Knight, S.C.; Rorbes, A. Clinical, microbiological, and immunological effects of fructo-oligosaccharide in patients with Crohn’s disease. Gut 2006, 55, 348–355. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Gu, J.; Mao, B.; Cui, S.; Liu, X.; Zhang, H.; Zhao, J.; Chen, W. Metagenomic Insights into the Effects of Fructooligosaccharides (FOS) on the Composition of Luminal and Mucosal Microbiota in C57BL/6J Mice, Especially the Bifidobacterium Composition. Nutrients 2019, 11, 2431. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Yu, R.; Yin, Y.; Cao, M.; Ye, D.; Zhang, Y.; Zhou, Q.; Mei, Y. Fructo-oligosaccharides lower serum lipid levels and suppress high-fat/high-sugar diet-induced inflammation by elevating serum and gut levels of short-chain fatty acids. J. Int. Med. Res. 2019, 48, 0300060519896714. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Iqbal, S.; Nguyen, T.-H.; Nguyen, T.T.; Maischberger, T.; Haltrich, D. β-Galactosidase from Lactobacillus plantarum WCFS1: Biochemical characterization and formation of prebiotic galacto-oligosaccharides. Carbohydr. Res. 2010, 345, 1408–1416. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Azcarate-Peril, M.A.; Ritter, A.J.; Savaiano, D.; Monteagudo-Mera, A.; Anderson, C.; Magness, S.T.; Klaenhammer, T.R. Impact of short-chain galactooligosaccharides on the gut microbiome of lactose-intolerant individuals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 367–375. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Salli, K.; Hirvonen, J.; Siitonen, J.; Ahonen, I.; Anglenius, H.; Maukonen, J. Selective Utilization of the Human Milk Oligo-saccharides 2′-Fucosyllactose, 3-Fucosyllactose, and Difucosyllactose by Various Probiotic and Pathogenic Bacteria. J. Agric. Food Chem. 2021, 69, 170–182. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Barile, D.; Rastall, R.A. Human milk and related oligosaccharides as prebiotics. Curr. Opin. Biotechnol. 2013, 24, 214–219. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Vulevic, J.; Juric, A.; Walton, G.E.; Claus, S.; Tzortzis, G.; Toward, R.E.; Gibson, G.R. Influence of galacto-oligosaccharide mixture (B-GOS) on gut microbiota, immune parameters and metabonomics in elderly persons. Br. J. Nutr. 2015, 114, 586–595. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Vulevic, J.; Drakoularakou, A.; Yaqoob, P.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. Modulation of the fecal microflora profile and immune function by a novel trans-galactooligosaccharide mixture (B-GOS) in healthy elderly volunteers. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 1438–1446. [Google Scholar]
87. Shoaib, M.; Shehzad, A.; Omar, M.; Rakha, A.; Raza, H.; Sharif, H.R.; Shakeel, A.; Ansari, A.; Niazi, S. Inulin: Properties, health benefits and food applications. Carbohydr. Polym. 2016, 147, 444–454. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Hiel, S.; Bindels, L.B.; Pachikian, B.D.; Kalala, G.; Broers, V.; Zamariola, G.; Chang, B.P.I.; Kambashi, B.; Rodriguez, J.; Cani, P.D.; et al. Effects of a diet based on inulin-rich vegetables on gut health and nutritional behavior in healthy humans. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 109, 1683–1695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Ramnani, P.; Gaudier, E.; Bingham, M.; Van Bruggen, P.; Tuohy, K.M.; Gibson, G.R. Prebiotic effect of fruit and vegetable shots containing Jerusalem artichoke inulin: A human intervention study. Br. J. Nutr. 2010, 104, 233–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Kleessen, B.; Schwarz, S.; Boehm, A.; Fuhrmann, H.; Richter, A.; Henle, T.; Krueger, M. Jerusalem artichoke and chicory inulin in bakery products affect faecal microbiota of healthy volunteers. Br. J. Nutr. 2007, 98, 540–549. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Sailer, M.; Theis, S.; Verbeke, K.; Raes, J. Prebiotic inulin-type fructans induce specific changes in the human gut microbiota. Gut 2017, 66, 1968–1974. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Li, L.-L.; Wang, Y.-T.; Zhu, L.-M.; Liu, Z.-Y.; Ye, C.-Q.; Qin, S. Inulin with different degrees of polymerization protects against diet-induced endotoxemia and inflammation in association with gut microbiota regulation in mice. Sci. Rep. 2020, 10, 978. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Li, K.; Zhang, L.; Xue, J.; Yang, X.; Dong, X.; Sha, L.; Lei, H.; Zhang, X.; Zhu, L.; Wang, Z.; et al. Dietary inulin alleviates diverse stages of type 2 diabetes mellitus via anti-inflammation and modulating gut microbiota in db/db mice. Food Funct. 2019, 10, 1915–1927. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Birt, D.F.; Boylston, T.; Hendrich, S.; Jane, J.L.; Hollis, J.; Li, L.; McClelland, J.; Moore, S.; Phillips, G.J.; Rowling, M.; et al. Re-sistant starch: Promise for improving human health. Adv. Nutr. 2013, 4, 587–601. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Abell, G.C.; Cooke, C.M.; Bennett, C.N.; Conlon, M.A.; McOrist, A.L. Phylotypes related to Ruminococcus bromii are abundant in the large bowel of humans and increase in response to a diet high in resistant starch. FEMS Microbiol. Ecol. 2008, 66, 505–515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Alfa, M.J.; Strang, D.; Tappia, P.S.; Graham, M.; Van Domselaar, G.; Forbes, J.D.; Laminman, V.; Olson, N.; DeGagne, P.; Bray, D.; et al. A randomized trial to determine the impact of a digestion resistant starch composition on the gut microbiome in older and mid-age adults. Clin. Nutr. 2017, 37, 797–807. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Venkataraman, A.; Sieber, J.R.; Schmidt, A.W.; Waldron, C.; Theis, K.R.; Schmidt, T.M. Variable responses of human micro-biomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome 2016, 4, 33. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Snelson, M.; Kellow, N.J.; Coughlan, M.T. Modulation of the gut microbiota by resistant starch as a treatment of chronic kidney diseases: Evidence of efficacy and mechanistic insights. Adv. Nutr. 2019, 10, 303–320. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Zhang, Y.; Chen, L.; Hu, M.; Kim, J.J.; Lin, R.; Xu, J.; Fan, L.; Qi, Y.; Wang, L.; Liu, W.; et al. Dietary type 2 resistant starch improves systemic inflammation and intestinal permeability by modulating microbiota and metabolites in aged mice on high-fat diet. Aging 2020, 12, 9173–9187. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Chaplin, A.; Parra, P.; Serra, F.; Palou, A. Conjugated Linoleic Acid Supplementation under a High-Fat Diet Modulates Stomach Protein Expression and Intestinal Microbiota in Adult Mice. PLoS ONE 2015, 10, e0125091. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Cao, W.; Wang, C.; Chin, Y.; Chen, X.; Gao, Y.; Yuan, S.; Xue, C.; Wang, Y.; Tang, Q. DHA-phospholipids (DHA-PL) and EPA-phospholipids (EPA-PL) prevent intestinal dysfunction induced by chronic stress. Food Funct. 2018, 10, 277–288. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Watson, H.; Mitra, S.; Croden, F.C.; Taylor, M.; Wood, H.M.; Perry, S.L.; Spencer, J.A.; Quirke, P.; Toogood, G.J.; Lawton, C.L.; et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal microbiota. Gut 2017, 67, 1974–1983. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Younge, N.; Yang, Q.; Seed, P.C. Enteral High Fat-Polyunsaturated Fatty Acid Blend Alters the Pathogen Composition of the Intestinal Microbiome in Premature Infants with an Enterostomy. J. Pediatr. 2016, 181, 93–101.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Mokkala, K.; Röytiö, H.; Munukka, E.; Pietilä, S.; Ekblad, U.; Rönnemaa, T.; Eerola, E.; Laiho, A.; Laitinen, K. Gut microbiota richness and composition and dietary intake of overweight pregnant women are related to serum zonulin concentration, a marker for intestinal permeability. J. Nutr. 2016, 146, 1694–1700. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Fu, Y.; Wang, Y.; Gao, H.; Li, D.; Jiang, R.; Ge, L.; Tong, C.; Xu, K. Associations among Dietary Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids, the Gut Microbiota, and Intestinal Immunity. Mediat. Inflamm. 2021, 2021, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Zeyda, M.; Staffler, G.; Hořejší, V.; Waldhäusl, W.; Stulnig, T. LAT Displacement from lipid rafts as a molecular mechanism for the inhibition of t cell signaling by polyunsaturated fatty acids. J. Biol. Chem. 2002, 277, 28418–28423. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Liu, H.Q.; Qiu, Y.; Mu, Y.; Zhang, X.J.; Liu, L.; Hou, X.H.; Zhang, L.; Xu, X.N.; Ji, A.L.; Cao, R.; et al. A high ratio of dietary n-3/n-6 polyunsaturated fatty acids improves obesity-linked inflammation and insulin resistance through suppressing activation of TLR4 in SD rats. Nutr. Res. 2013, 33, 849–858. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Kaliannan, K.; Wang, B.; Li, X.-Y.; Kim, K.-J.; Kang, J.X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci. Rep. 2015, 5, 11276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Yahfoufi, N.; Alsadi, N.; Jambi, M.; Matar, C. The Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Role of Polyphenols. Nutrients 2018, 10, 1618. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Maleki, S.J.; Crespo, J.F.; Cabanillas, B. Anti-inflammatory effects of flavonoids. Food Chem. 2019, 299, 125124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Parkar, S.G.; Stevenson, D.E.; Skinner, M.A. The potential influence of fruit polyphenols on colonic microflora and human gut health. Int. J. Food Microbiol. 2008, 124, 295–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Moreno-Indias, I.; Sánchez-Alcoholado, L.; Pérez-Martínez, P.; Andrés-Lacueva, C.; Cardona, F.; Tinahones, F.; Queipo-Ortuño, M.I. Red wine polyphenols modulate fecal microbiota and reduce markers of the metabolic syndrome in obese patients. Food Funct. 2015, 7, 1775–1787. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Cheng, M.; Zhang, X.; Zhu, J.; Cheng, L.; Cao, J.; Wu, Z.; Weng, P.; Zheng, X. A metagenomics approach to the intestinal microbiome structure and function in high fat diet-induced obesity mice fed with oolong tea polyphenols. Food Funct. 2018, 9, 1079–1087. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. ISAPP. Minimum Criteria for Probiotics; International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics: Sacramento, CA, USA, 2018. [Google Scholar]
115. Wang, J.; Tang, H.; Zhang, C.; Zhao, Y.; Derrien, M.; Rocher, E.; Vlieg, J.E.T.V.-H.; Strissel, K.J.; Zhao, L.; Obin, M.S.; et al. Modulation of gut microbiota during probiotic-mediated attenuation of metabolic syndrome in high fat diet-fed mice. ISME J. 2014, 9, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Ruan, Y.; Sun, J.; He, J.; Chen, F.; Chen, R.; Chen, H. Effect of probiotics on glycemic control: A systematic review and me-ta-analysis of randomized, controlled trials. PLoS ONE 2015, 10, e0132121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Naruszewicz, M.; Johansson, M.L.; Zapolska-Downar, D.; Bukowska, H. Effect of Lactobacillus plantarum 299v on cardio-vascular disease risk factors in smokers. Am. J. Clin. Nutr. 2002, 76, 1249–1255. [Google Scholar] [CrossRef]
118. LeBlanc, A.D.M.D.; Perdigón, G. The application of probiotic fermented milks in cancer and intestinal inflammation. Proc. Nutr. Soc. 2010, 69, 421–428. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.; Delzenne, N.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Milajerdi, A.; Mousavi, S.M.; Sadeghi, A.; Moghaddam, A.S.; Parohan, M.; Larijani, B.; Esmaillzadeh, A. The effect of probiotics on inflammatory biomarkers: A meta-analysis of randomized clinical trials. Eur. J. Nutr. 2019, 59, 633–649. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Bernini, L.J.; Simão, A.N.C.; Alfieri, D.F.; Lozovoy, M.A.B.; Mari, N.L.; de Souza, C.H.B.; Dichi, I.; Costa, G.N. Beneficial effects of Bifidobacterium lactis on lipid profile and cytokines in patients with metabolic syndrome: A randomized trial. Effects of probiotics on metabolic syndrome. Nutrition 2016, 32, 716–719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Akkasheh, G.; Kashani-Poor, Z.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Akbari, H.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, M.R.; Asemi, Z.; Esmaillzadeh, A. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition 2016, 32, 315–320. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Zamani, B.; Golkar, H.R.; Farshbaf, S.; Emadi-Baygi, M.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Akhavan, R.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, M.R.; Asemi, Z. Clinical and metabolic response to probiotic supplementation in patients with rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int. J. Rheum. Dis. 2016, 19, 869–879. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Moludi, J.; Kafil, H.S.; Qaisar, S.A.; Gholizadeh, P.; Alizadeh, M.; Vayghyan, H.J. Effect of probiotic supplementation along with calorie restriction on metabolic endotoxemia, and inflammation markers in coronary artery disease patients: A double blind placebo controlled randomized clinical trial. Nutr. J. 2021, 20, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Han, S.H.; Suk, K.T.; Kim, D.J.; Kim, M.Y.; Baik, S.K.; Kim, Y.D.; Cheon, G.J.; Choi, D.H.; Ham, Y.L.; Shin, D.H.; et al. Effects of probiotics (cultured Lactobacillus subtilis/Streptococcus faecium) in the treatment of alcoholic hepatitis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 27, 1300–1306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Kobyliak, N.; Abenavoli, L.; Mykhalchyshyn, G.; Kononenko, L.; Boccuto, L.; Kyriienko, D.; Dynnyk, O. A Multi-strain Probiotic Reduces the Fatty Liver Index, Cytokines and Aminotransferase levels in NAFLD Patients: Evidence from a Randomized Clinical Trial. J. Gastrointest. Liver Dis. 2018, 27, 41–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Martinez, J.E.; Kahana, D.D.; Ghuman, S.; Wilson, H.P.; Wilson, J.; Kim, S.C.J.; Lagishetty, V.; Jacobs, J.P.; Sinha-Hikim, A.P.; Friedman, T.C. Unhealthy Lifestyle and Gut Dysbiosis: A Better Understanding of the Effects of Poor Diet and Nicotine on the Intestinal Microbiome. Front. Endocrinol. 2021, 12, 667066. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Gagliardi, A.; Totino, V.; Cacciotti, F.; Iebba, V.; Neroni, B.; Bonfiglio, G.; Trancassini, M.; Passariello, C.; Pantanella, F.; Schippa, S. Rebuilding the gut microbiota ecosystem. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 1679. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!