Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника

Высокожировая диета, системное воспаление и дисбиоз

Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, Системное воспаление и микробиота кишечника: Краткий обзор

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Микробиота кишечника отвечает за восстановление энергии из пищи, обеспечение хозяев витаминами и обеспечение барьерной функции против экзогенных патогенов. Кроме того, она участвует в поддержании целостности кишечного эпителиального барьера, что имеет решающее значение для функционального созревания иммунной системы кишечника. Западная диета (WD) - нездоровая диета с высоким потреблением жиров - может характеризоваться перееданием, частыми перекусами и длительным постпрандиальным состоянием. Термин WD широко известен и интуитивно понятен. Однако точное цифровое выражение соотношений питательных веществ не определено. По данным США за 1908–1989 гг., потребление калорий из жиров увеличилось с 32% до 45%. Помимо метаболических аспектов (гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, а также окислительный стресс), последствия чрезмерного потребления жиров (диета с высоким содержанием жиров - HFD (high-fat diet) включают дисбиоз, дисфункцию кишечного барьера, повышенную проницаемость кишечника и утечку токсичных бактериальных метаболитов в кровоток. Они могут в значительной степени способствовать развитию системного воспаления слабой степени. В этом описательном обзоре освещаются наиболее важные недавние достижения, связывающие дисбиоз, вызванный HFD, и воспаление, вызванное HFD, представлены патомеханизмы этих явлений и исследуются возможные причинные связи между провоспалительным статусом и изменениями микробиоты кишечника.

1. Введение

Западная диета (WD) - широко используемый термин, но не имеет точного определения. Он может характеризоваться перееданием и частыми перекусами, что приводит к длительному постпрандиальному состоянию [1,2]. Процесс изменения диеты и образа жизни начался после неолитической революции и был связан с развитием сельского хозяйства, приручением животных и техническим прогрессом. Эти факторы значительно снизили стоимость продуктов питания и повысили их доступность [1]. Впоследствии потребление калорий увеличилось, превзойдя затраты энергии, в результате промышленной революции около 250 лет назад, что стало уникальным событием в истории человечества [2]. Более того, богатая калориями WD в сочетании с хроническим перееданием тесно связана с западным образом жизни (например, отсутствие физической активности, избегание воздействия солнца, недостаточный сон, повышенный хронический психологический стресс, курение и загрязнение окружающей среды) [2,3]. Эти описанные изменения произошли совсем недавно с эволюционной точки зрения и не позволили человеческому геному адаптироваться. Таким образом, несоответствие между физиологией человека и WD и образом жизни в сочетании с увеличенной продолжительностью жизни способствовало развитию так называемых цивилизационных болезней [1,2].

Интересно, что почти каждый имеет интуитивное понимание концепции WD, но строгое цифровое выражение соотношений питательных веществ требует дальнейшего изучения. Как правило, WD характеризуется высоким потреблением рафинированного сахара (конфеты и сладости и безалкогольные напитки с высоким содержанием сахара), животных жиров (высокое потребление насыщенных и жирных кислот омега-6, пониженное потребление жиров омега-3), обработанного мяса (особенно красное мясо), очищенного зерна, молочных продуктов с высоким содержанием жира, продуктов животного происхождения, выращенных традиционным способом, соли, яиц, картофеля, кукурузы [4,5], в основном обработанных, рафинированных, жареных и предварительно расфасованных, с низким потреблением необработанных фруктов, овощей, цельного зерна, рыбы, орехов и семян, следовательно, с низким содержанием клетчатки, витаминов, минералов и других молекул растительного происхождения, таких как антиоксиданты [1,5,6,7,8,9]. Данные США за 1908–1985 гг. о доле потребляемых макроэлементов показали, что процент общего количества калорий, доступных из углеводов, снизился с 57% до 46%, тогда как общее количество калорий, доступных из жиров, увеличилось с 32% до 43%. В последующие годы тенденция к потреблению макроэлементов сохранилась: потребление углеводов снизилось примерно до 35%, а потребление жиров увеличилось до 45% [10]. Хотя данные были опубликованы в 1989 году, они позволяют понять тенденции потребления жиров и углеводов в современном обществе.

Помимо количественной проблемы макроэлементов, потребляемых в западной диете (WD), неблагоприятно и их качество. Высокое потребление простых углеводов, в основном ранее очищенных, способствует вредным метаболическим свойствам WD. Кроме того, это связано с низким потреблением высококачественных углеводов из фруктов, овощей, бобовых и цельного зерна, которые являются источниками необходимых витаминов, минералов и питательных веществ [1,7,8,10]. Высокое потребление насыщенных жиров, включая чрезмерное количество полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-6, небольшое количество ПНЖК омега-3 и нездоровое соотношение омега-6/омега-3, равное 20:1, особенно вредно с точки зрения метаболических последствий [7,11,12]. WD можно рассматривать как нездоровую диету с высоким потреблением жиров, однако, поскольку состав макроэлементов WD точно не определен, различные процентные содержания жира принимаются в качестве стандартов в различных исследованиях, как показано в таблице 1.

Другими важными компонентами WD, которые в последнее время тщательно исследуются на предмет предполагаемых побочных эффектов, являются пищевые добавки, такие как эмульгаторы или подсластители. Доказано, что эмульгаторы, широко используемые в пищевых продуктах на жировой основе, нарушают барьерную функцию кишечника [13]. Они также стимулируют воспаление слабой степени, способствуя ожирению и метаболическому синдрому у хозяев дикого типа или даже развитию стойкого колита в моделях мышей, предрасположенных к этому заболеванию [14]. Более того, потребление эмульгаторов положительно коррелирует как с ожирением, так и с метаболическим синдромом у людей [15].

Постоянное переедание способствует развитию множества болезней цивилизации, связанных с рядом соматических и психических проблем, вызванных нарушениями обмена веществ, наиболее важными из которых являются гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы, системное воспаление слабой степени и гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы, дисбиоз, эндотоксемия (накопление эндотоксинов непосредственно в крови), повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) и окислительный стресс (OxS) (Рисунок 1) [16-25]. Эти патофизиологии связаны с такими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, воспалительные заболевания кишечника, новообразования и сердечно-сосудистые заболевания (включая атеросклероз, кардиомиопатию, гипертонию и сердечную недостаточность) [26,27,28]. Кроме того, WD способствует изменениям микрофлоры кишечника, что приводит к дисбиозу, дисфункции кишечного барьера, увеличению кишечной проницаемости и попаданию токсичных бактериальных метаболитов в кровоток, что способствует развитию системного воспаления слабой степени [29,30,31,32,33,34,35]. Считается, что это явление также связано со старением организмов, связанным с воспалением, которое называется «inflammaging». Эта тема подробно обсуждается в обзоре  Calder et al. [36].

Рисунок 1. Патологии, связанные с западными диетами.

В этом обзоре освещаются наиболее важные недавние достижения, связывающие дисбиоз, вызванный HFD, и воспаление, вызванное HFD, представлены патомеханизмы этих явлений и исследуются возможные причинные связи между провоспалительной средой и изменениями микробиоты кишечника.

Таблица 1. Диеты с высоким содержанием жиров и изучаемые модели.

2. Методология

В базах данных PubMed / Medline и Cochrane проводился поиск исследований по интересующей теме. Были использованы следующие английские термины и их комбинации: диета с высоким содержанием жиров, микробиота, слабое воспаление, воспаление и постпрандиальное воспаление. Всего было проанализировано 1514 статей по названиям и аннотациям. Из них для внимательного прочтения было отобрано 106 статей. Затем каждая отобранная рукопись была подвергнута критическому анализу и сгруппирована в соответствии с ее тематической и научной актуальностью. Впоследствии было отобрано 78 работ, и их ссылки подверглись тщательному анализу, в результате чего для обзора было выбрано 267 работ. Мы исключили из обзора статьи о влиянии отдельных пищевых продуктов или отдельных веществ на микробиоту или воспаление.

3. Микробиота

В просвете кишечника человека обитает разнообразное сообщество микроорганизмов. Оно называется «кишечной флорой» или «микробиотой» и включает более 250 видов бактерий, грибов, вирусов и архей [63,64]. Микробиота кишечника взрослого человека содержит примерно 10¹³ бактериальных клеток [63,65] и представляет собой динамическую систему, которая изменяется на протяжении всей жизни человека. Более того, она сильно варьируется среди людей, а численность конкретных видов бактерий варьируется в зависимости от генетики и структуры кишечной стенки хозяина, возраста, диеты, лекарств, включая антибиотики, и других факторов окружающей среды [66,67,68] . Взаимоотношения хозяина и кишечной микробиоты в высшей степени взаимны (мутуалистичны), поскольку последняя играет решающую роль во многих процессах [63,64,69,70].

Поскольку люди производят очень ограниченное количество ферментов, необходимых для переваривания обычных полисахаридов, микробиота участвует в восстановлении энергии из пищи, обеспечивая дополнительную активность ферментов [71]. Более того, микробиота обеспечивает хозяев такими витаминами, как тиамин, фолиевая кислота, биотин, рибофлавин и пантотеновая кислота (в изобилии присутствующие в пище, но также синтезируемые кишечными бактериями). Было высказано предположение, что до 50% суточной потребности в витамине К обеспечивается микробиотой [72,73]. Более того, кишечная флора оказывает защитное действие против экзогенных патогенов, способствует поддержанию целостности кишечного эпителиального барьера [74,75] и имеет решающее значение для развития функционального созревания иммунной системы кишечника [76]. Микробиота также влияет на отдаленные органы вне кишечного тракта. Взаимодействие между кишечным микробиомом и мозгом называется осью кишечник-мозг. Например, он участвует в регуляции насыщения и гормональной регуляции, а также влияет на настроение и поведение [57,77,78]. Метаболизм ксенобиотиков - еще один аспект сложной функции микробиоты [79]. Несмотря на обширные знания о физиологической роли микробиоты, в области дисбиоза все еще есть больше вопросов, чем ответов, и есть лишь несколько утвержденных заявлений о здоровье относительно восстановления физиологического эубиотического баланса. К ним относятся, например, трансплантация фекальной микробиоты при рецидивирующих инфекциях Clostridium difficile или воспалительных заболеваниях кишечника [80,81].

3.1. Состав здоровой микробиоты и дисбиоз

Существенным аспектом исследования микробиоты, который остается сложной задачей, является определение эубиоза. Эубиоз или «здоровую микробиоту» можно рассматривать как баланс микробной экосистемы кишечника с преобладанием потенциально полезных видов бактерий. Этот термин обычно используется в противовес дисбиоза [82,83]. К сожалению, несмотря на стремительный рост знаний о микробиоте, определение эубиоза все еще требует уточнения [83,84].

Микробиота человека состоит в основном из пяти типов бактерий: Firmicutes [от 60 до 80%, классы: Clostridia, Bacilli и Negativicutes (включая грамотрицательные жанры)], Bacteroidetes [от 20 до 40%, классы: Bacteroidia, Flavobacteria, Sphingobacteria и Cytophagia; только с грамотрицательными жанрами], Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia, а также одного типа архей, Euryarchaeota [64,85,86,87,88,89,90]. Как правило, ограниченные анаэробы (такие как Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Fusobacterium и Bifidobacterium) преобладают над факультативными анаэробными родами (такими как Lactobacillus, Escherichia, Enterobacter, Enterococcus, Proteus и Klebsiella) [91,92], с менее преобладающими Cyanobacteria, Fusobacteria и Spirochaeataceae [85,93].

Несмотря на то, что микробиота кишечника сильно варьируется между людьми, ее можно разделить на три основных энтеротипа, характеризующихся доминирующим родом бактерий: Bacteroides, Prevotella или Ruminococcus [94]. Однако подробное описание этой темы выходит за рамки данной публикации. Хотя микробиота кишечника сильно различается, изменения в составе могут привести к дисбалансу активности микробных сообществ кишечника и нарушить сложные взаимоотношения между хозяином и микробиотой. Изменение преобладающей микробиоты называется дисбиозом и связано с развитием множества заболеваний [95,96]. Например, перенос фекальной микробиоты в результате исследований на моделях животных без микробов установил причинно-следственную связь между дисбиозом, ожирением и энтеропатиями [97,98].

3.2. Противовоспалительная и провоспалительная микробиота

Некоторые кишечные бактерии обладают противо-воспалительными или про-воспалительными свойствами. Akkermansia muciniphila, муцин-деградирующий штамм, принадлежащий к типу Verrucomicrobia, является одним из наиболее часто описываемых в литературе [63]. Он обитает в слое кишечной слизи и улучшает целостность кишечного барьера за счет увеличения выработки муцина [99] и сложных взаимодействий с другими бактериями [42,100]. A. muciniphila составляет около 3-5% микробиоты здоровых людей [32,101] и сильно коррелирует с худобой, чувствительностью к инсулину и уменьшением воспаления низкой степени в моделях человека и животных [100,102,103,104,105,106]. Более того, внеклеточные везикулы, происходящие из A. muciniphila, снижают проницаемость кишечника за счет увеличения экспрессии белков плотных контактов (TJ), таких как окклюдин (OCLN), in vivo на мышиной модели и в культивируемых in vitro эпителиальных клетках человека Caco-2 [42]. Другими примерами штаммов бактерий, оказывающих благотворное влияние на кишечный барьер, являются Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei, которые увеличивают экспрессию TJ и производят бактериоцины, белки, которые подавляют рост определенных бактерий, ограничивают рост вредных штаммов и помогают восстановить здоровую микробиоту [107,108]. Среди комменсальных бактерий некоторые штаммы, вырабатывающие короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), также обладают противовоспалительными свойствами. SCFAs, помимо того, что являются основным источником энергии для эпителия толстой кишки, также выполняяют регуляторные функции в энергетическом метаболизме и оказывают иммуномодулирующее действие, поддерживая противовоспалительный баланс [64,109]. Например, бутират, один из наиболее распространенных представителей SCFAs в кишечнике, обладает противовоспалительным действием, стимулируя ядерный фактор транскрипции, гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), что приводит к ингибированию пути ядерного фактора каппа-усилителя легких цепей активированных В-клеток (NF-κB) [110,111]. Виды микробиоты, связанные с увеличением продукции SCFAs, - это Akkermansia, Lachnospira, Lactobacillus, Bifidobacterium, Roseburia, Ruminococcus, Clostridium, Faecalibacterium и Dorea [112]. Среди них также сообщается, что бифидобактерии поддерживают целостность микроворсинок кишечника, способствуют выработке противовоспалительных цитокинов, вызывают созревание иммунных клеток, стимулируют секрецию IgA и обладают антиоксидантными свойствами. Однако они не производят достаточно эндотоксинов для усиления стимуляции выработки провоспалительных цитокинов [113,114,115,116]. Другой штамм, продуцирующий SCFAs, Faecalibacterium prausnitzii, способствует пролиферации эпителиальных клеток толстой кишки и способствует синтезу белков TJ [117]. Штаммы бактерий, которые считаются провоспалительными, производят больше эндотоксинов. Увеличение относительной численности грамотрицательных продуцирующих ЛПС Proteobacteria, таких как Escherichiacoli, наблюдается при дисбиозе [118,119].

3.3. Дисбиоз, обусловленный диетой с высоким содержанием жиров

Существуют значительные доказательства связи между пищевыми жирами, составом микробиоты толстой кишки и воспалением. Дисбиоз, связанный с ожирением, напрямую связан с диетой с высоким содержанием жиров (HFD) и проявляется в снижении общего количества микробиоты, изменении численности видов бактерий и общем увеличении проницаемости кишечника [120,121]. В исследовании Bäckhed et al. перенос микробиоты кишечника от мышей с ожирением, вызванным HFD, мышам без микробов вызвал метаболический синдром с дисфункцией эпителиального барьера независимо от диеты реципиента [122]. Кроме того, в нескольких исследованиях на мышиных и человеческих моделях была выявлена связь между ожирением и HFD с повышенной эндотоксемией, которая нарушала эпителиальный барьер и усиливала проникновение просветных ЛПС [33,37,123,124,125]. Более того, трансплантация микробиоты кишечника от мышей с HFD мышам без микробов привела к усилению стимуляции воспалительного пути (Nfkb1), что подтверждает общее представление о том, что одного наличия дисбиоза, вызванного диетой, достаточно, чтобы вызвать воспаление [34]. Наконец, HFD на животных моделях способствует развитию профилей микробиоты, аналогичных профилям тучных мужчин [55,57,126]. Более того, исследование, проведенное Hildebrand et al. с использованием мышиной модели, склонной к ожирению, вызванному диетой, показало изменение состава микробиоты кишечника у мышей, получавших HFD, независимо от развития ожирения [127].

Изменения видов кишечных бактерий обычно описывают с использованием соотношения Firmicutes / Bacteroidetes в качестве маркера динамики микробиома [128]. Изменения в составе микробиоты, вызванные HFD, в моделях животных и людей в первую очередь включают увеличение соотношения Firmicutes / Bacteroidetes. Velsquez показал, что Firmicutes и Bacteroidetes были наиболее многочисленными типами у мышей, получавших HFD, и мышей, получавших низкожировую диету (LFD), составляя 61% и 32% микробиоты кишечника у мышей LFD и 73% и 21% у мышей HFD, соответственно. Однако у мышей HFD было более высокое соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, чем у мышей LFD [129]. Сообщается, что наблюдаемые изменения в соотношении Firmicutes / Bacteroidetes вызваны увеличением численности Erysipelotrichales, Bacilli и Clostridiales (все они принадлежат к типу Firmicutes) [130]. Интересно, что Jiao et al. показали, что Clostridia - единственный класс, который значительно увеличился у тучных грызунов [131]. Другими изменениями микробиоты кишечника, способствовавшими увеличению соотношения Firmicutes / Bacteroidetes, были увеличение численности Dorea и Ruminococcus (принадлежащих к типу Firmicutes) [130, 131]. Кроме того, Velasquez задокументировал, что длительное кормление HFD значительно увеличивает количество Actinobacteria и снижает количество Tenericutes по сравнению с мышами LFD (p <0,05) [129]. Однако метаанализ, выполненный Jiao et al. указал на снижение относительной численности Actinobacteria [131]. Также сообщалось, что потребление HFD увеличивает численность Proteobacteria, которые являются грамотрицательными ЛПС-несущими провоспалительными бактериями [132] и включают отряд Enterobacteriales [133]. HFD также связана с уменьшением Prevotellaceae и Rikenellaceae, которые принадлежат к типу Bacteroidetes [57, 134]. Кроме того, дисбиоз, вызванный HFD, часто связан с уменьшением количества Bifidobacterium spp. (тип Actinobacteria), что отрицательно коррелирует с барьерной функцией кишечника [133,135].

Интересно, что тщательный обзор литературы привел к противоречивым выводам относительно изменений микробиоты, вызванных HFD (таблица 2). Согласно Fuke et al., Это несоответствие может быть связано с разными типами жиров, использованными в различных исследованиях [136]. Аналогичным образом Candido et al. указали, что изменения микробиоты как на человеческих, так и на мышиных моделях связаны с количеством и качеством съеденного жира [137]. У мышей дисбиоз, обычно связанный с HFD, вызван потреблением пальмового масла, а не диетой на основе оливкового масла или льняного / рыбьего жира [138]. У людей изменения микробиоты кишечника зависят от типа потребляемых жирных кислот. Потребление омега-3 ПНЖК было напрямую связано с увеличением численности Lactobacillus, в то время как мононенасыщенные жирные кислоты (МНЖК) и омега-6 ПНЖК были обратно пропорциональны увеличению количества Bifidobacterium [139]. Интересно, что, согласно Wang et al., противоречивые результаты относительно связи между HFD и микробиотой могут быть связаны с различным содержанием клетчатки в применяемых диетах [53]. Однако это требует дальнейшего расследования.

Таблица 2. Влияние диеты с высоким содержанием жиров (HFD) на микробиоту кишечника.

В обсервационных исследованиях наблюдалась значительная связь между потребляемым жиром и кишечным микробиомом [140]. Однако Wolters et al. в систематическом обзоре интервенционных исследований, оценивающих влияние изменений в потреблении жиров с пищей на состав кишечной микробиоты и сердечно-сосудистый риск, не удалось документально подтвердить тесную взаимосвязь [140]. Авторы подчеркнули, что половина интервенционных исследований имела относительно короткую продолжительность, что могло быть причиной отсутствия сильной корреляции [141, 142, 143].

Кроме того, следует отметить, что исследования микробиоты - это постоянно и быстро развивающаяся область. Однако она по-прежнему борется с техническими препятствиями, включая трудности со сбором и хранением проб и аналитическую слабость широко используемых методов. Wolters et al. и Scarmozzino et al. указали, что методы qPCR и FISH не позволяют провести полную таксономическую оценку видов бактерий, населяющих кишечник. Более точные методы секвенирования нового поколения позволяют лучше анализировать состав микробиоты кишечника. Их применение может быть необходимо для полного выяснения влияния количества и качества жира на микробиом кишечника [83,140].

3.4. Нарушение пространственного распределения микробиоты

Также стоит упомянуть нарушение пространственного распределения кишечной микробиоты. Tomas et al. на мышиной модели показали, что 30-дневный период кормления HFD привел к пространственному перераспределению микробиоты и колонизации межворсинчатой зоны подвздошной кишки (обычно описываемой как свободная от микробов) плотной микробиотой, сопровождаются резкими изменениями состава микробиоты толстой кишки [39]. Наблюдаемые изменения могут быть связаны со снижением экспрессии антимикробных пептидов, в основном в подвздошной кишке. Однако та же группа показала, что стимуляция PPAR-γ приводила к восстановлению пространственного распределения кишечной флоры, тогда как у мышей с дефицитом PPAR-γ наблюдалась колонизация подвздошной кишки [39].

3.5. Повышенная проницаемость кишечника

Дисбиоз, вызванный HFD, связан со многими молекулярными аномалиями, среди которых нарушение барьерной функции кишечника является наиболее значимым. Подобно дыхательным путям и мочеполовым путям, желудочно-кишечный тракт покрыт слизистой оболочкой, которая создает полупроницаемый барьер, позволяющий абсорбировать питательные вещества и ограничивать прохождение потенциально вредных антигенов и микроорганизмов из просвета кишечника. Однако от просвета до базолатеральной поверхности весь кишечный барьер очень сложен, включая микробиоту кишечника, слой слизи, монослой эпителиальных клеток, иммунные клетки в собственной пластинке и подслизистой оболочке [144, 145].

Несколько исследований связали вызванные HFD изменения микробиоты кишечника с повышенной проницаемостью кишечного барьера, что называется синдромом «дырявого кишечника». Предполагается, что это вызвано снижением микробов, способствующих развитию кишечного барьера, таких как Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp., Bacteroidetes spp., Lactobacillus spp. и Clostridiales spp., сопровождающимся увеличением количества микробов, нарушающих целостность кишечного барьера, таких как Oscillibacter spp. и Desulfovibrio spp. [32,35,146,147,148,149,150,151,152]. Повышенная проницаемость кишечника также может быть вызвана или усилена стимуляцией толл-подобного рецептора 4 (TLR4) липополисахаридом (ЛПС), что обсуждается далее в этой статье [153,154].

Исследование Tomas et al. упомянутое выше указывает на то, что HFD оказывает аналогичное влияние на кистозный фиброз подвздошной кишки, что снижает экспрессию регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (Cftr) и гена и белка ко-транспортера 1 Na-K-2Cl (Nkcc1) [39]. Это снижает секрецию хлорида подвздошной кишки, вероятно, ответственную за массивное изменение фенотипа слизи, вызывающее повышенную проницаемость кишечника. Tomas et al. заявили, что обе патологии связаны: агонисты PPAR-γ могут обратить вспять описанные изменения в экспрессии Cftr и нарушение пространственного распределения микробиоты, упомянутое ранее [39]. Кроме того, изменения в слое слизи могут быть связаны с изменениями численности типа Actinobacteria, известного как бактерии, разлагающие муцин [155]. Эту гипотезу поддерживают Kim et al., которые документально подтвердили, что актинобактерии были обратно связаны с экспрессией белков плотных контактов TJ и положительно связаны с секрецией провоспалительных цитокинов, предполагая роль в индуцированном HFD нарушении кишечного барьера [31]. Однако эту концепцию следует рассматривать с осторожностью, поскольку данные об изменениях численности актинобактерий в моделях, питаемых HFD, противоречивы.

Плотные контакты (TJ) играют решающую роль в барьерной функции кишечника наряду со слизистым слоем. Они представляют собой сеть трансмембранных белковых нитей, которые связывают латерально соседние клетки вблизи апикальной поверхности эпителия [156] и включают, среди прочего, клаудины, OCLN, цингулин, белки плотного соединения 1 и 2 (TJP1 и 2), TJ-ассоциированные белки, содержащие домен MARVEL (TAMPs), и молекулы адгезии соединения (JAMs) [157]. Доказано, что некоторые виды микробиоты кишечника оказывают стимулирующее действие на экспрессию белков TJ. Например, Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. (оба часто снижаются при HFD) связаны со стимуляцией экспрессии генов энтероцитов белков TJ, таких как цингулин, OCLN, TJP1 и TJP2 [158,159,160,161]. Кроме того, Akkermansia muciniphila индуцирует экспрессию генов Tjp1 и Ocln в дополнение к противодействию вызванному HFD истончению слизистого слоя кишечника [32,35]. Напротив, HFD-повышенная численность Oscillibacter spp. прямо коррелирует со сниженной экспрессией TJP1 в эпителии кишечника [162].

Другим фактором, участвующим в поддержании целостности кишечного барьера, являются продуцирующие IL-17, Т-хелперные клетки 17 (Th17) [50]. Потеря клеток Th17 наблюдается как при метаболических нарушениях, так и при HFD. Согласно Garidou et al., это вызвано нарушением функции антигенпрезентирующих клеток в собственной пластинке тонкой кишки после дисбиоза, вызванного HFD [38]. Недостаточность ответа Th17 способствует повышению проницаемости кишечника и способствует транслокации ЛПС в систему кровообращения [38,163].

3.6. Снижение короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs)

Кишечная микробиота получает энергию главным образом за счет ферментации непереваренных углеводов, таких как клетчатка, образуя SCFAs [164]. Ацетат, пропионат и бутират составляют 95 % SCFA в толстой кишке и кале у людей [165]. SCFAs обладают множеством физиологических функций. Они являются важным источником энергии для эпителия толстой кишки и глюконеогенеза печени и играют важную роль в регуляции энергетического обмена и модуляции иммунной системы [109]. Последнее достигается главным образом за счет стимуляции рецепторов свободных жирных кислот. Были идентифицированы четыре типа SCFA-рецепторов (FFAR - рецепторы свободных жирных кислот): GPR43 / FFAR2, GPR41 / FFAR3, GPR109A и Olfr7. Рецепторы SCFAs присутствуют во многих тканях, включая толстую кишку, тонкий кишечник, жировую ткань, печень, скелетные мышцы и бета-клетки поджелудочной железы [166], однако подробное описание этой темы выходит за рамки данной статьи.

Бутират снижает локальное воспаление в кишечнике и кишечную проницаемость с помощью множества механизмов, включая стимуляцию синтеза муцина, повышенную экспрессию TJ и ингибирование пути NF-κB посредством стимуляции PPAR-γ [110, 167-173]. Более того, несколько исследований показали, что HFD снижает общее кол-во SCFAs больше, чем LFD [29,41,60]. Более того, Agus et al. показали, что диеты с высоким содержанием жиров и сахара (например, WD) снижают экспрессию GPR43 в моделях на мышах по сравнению с контролем [29].

3.7. Эндоканнабиноидная система

Еще одна связь между диетическим жиром, кишечной микробиотой и кишечной проницаемостью - эндоканнабиноидная система (ECS) кишечника [174]. ECS является известным участником гедонистической регуляции приема пищи у млекопитающих [175]. Было продемонстрировано, что ECS также участвует в регуляции метаболизма глюкозы и энергии, а определенные виды кишечной микробиоты могут изменять активность ECS. Кроме того, связанный с ожирением и связанный с HFD дисбиоз характеризуется повышенной активностью ECS [176], за которой следует повышенная проницаемость кишечника и транслокация ЛПС [33, 177]. Соответственно, Muccioli et al. документально подтвердили, что блокирование каннабиноидного рецептора CB1 снижает проницаемость кишечника у мышей с ожирением, тогда как стимуляция CB1 увеличивает маркеры проницаемости in vivo и in vitro [177].

3.8. Эндотоксемия

Липиполисахарид (ЛПС) - провоспалительная молекула, продуцируемая некоторыми грамотрицательными бактериями. Липополисахарид (эндотоксин) составляет часть внешней мембраны грамотрицательных бактерий и был определен как ключевой фактор, способствующий возникновению и прогрессированию воспаления низкой степени [33]. Как описано выше, дисбиоз, индуцированный HFD, характеризуется повышенной проницаемостью кишечного барьера, известной как проницаемость кишечника, что усиливает транслокацию ЛПС из просвета кишечника в кровоток. Однако это не единственный механизм, лежащий в основе усиленной стимуляции иммунной системы с помощью ЛПС, поскольку повышенная продукция ЛПС в кишечнике наблюдается при изменениях микробиоты, связанных с HFD, наряду с повышенной проницаемостью кишечника.

В 2007 году Cani et al. показали, что HFD значительно увеличивает количество ЛПС-содержащих бактерий в кишечнике [33]. Также было показано, что количество Enterobacteriaceae было повышено в кале мышей HFD. Кроме того, в том же исследовании продукция ЛПС увеличивалась, когда фекальную микрофлору мышей дикого типа культивировали в средах с высоким содержанием жиров, а не в средах с низким содержанием жира [47]. В соответствии с этими выводами Jeong et al. показали, что HFD увеличивает уровни эндотоксинов как в плазме, так и в кале и индуцирует рост Enterobacteriaceae и продукцию эндотоксина in vitro [45]. Более того, Crawford et al. продемонстрировали увеличение концентрации ЛПС в плазме крыс HFD [30].

Интересно, что Kim et al. показали, что добавление Lactobacillus plantarum LC27 и Bifidobacterium longum LC67 снижает вызванные HFD популяции Firmicutes и Proteobacteria в микробиоте кишечника и продукцию ЛПС в фекалиях [48]. На основании этого можно предположить, что HFD может индуцировать продукцию ЛПС, создавая благоприятные условия для размножения грамотрицательных бактерий в кишечнике, в то время как пробиотики могут обратить этот эффект вспять.

Повышенная проницаемость кишечника и повышенная продукция ЛПС в кишечнике, связанная с HFD, приводит к более высокой концентрации эндотоксина в плазме, известной как «метаболическая эндотоксемия» [130]. ЛПС сам по себе оказывает множество неблагоприятных воздействий на функцию кишечника, поскольку он способствует воспалению кишечника, нарушает организацию TJ через специфические сигнальные пути, непосредственно вызывает выпадение эпителиальных клеток кишечника без компенсаторной герметизации TJ и может индуцировать OxS в эпителиальных клетках кишечника, митофагию и митохондриальную недостаточность [153,178,179]. Непрямое действие ЛПС в основном опосредуется TLR4-CD14-зависимым провоспалительным ответом [180]. В исследовании Park et al., повышенное проникновение FITC-декстрана (маркер повышенной проницаемости кишечника) через кишечный барьер и снижение экспрессии TJ кишечника у мышей HFD были связаны со значительно более высокой концентрацией рецептора ЛПС (CD14) в сыворотке крови и экспрессией мРНК TLR4 в толстой кишке по сравнению с контрольной группой [56].

TLR4 принадлежит к семейству рецепторов распознавания образов, и его активация приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов и повышенной проницаемости кишечника [181]. TLR4 присутствует в различных иммунных клетках (моноцитах, макрофагах и клетках Купфера) и многих других клетках, таких как эндотелиальные клетки, адипоциты и гепатоциты [182]. Распознавание ЛПС TLR4 опосредуется ЛПС-связывающим белком (LBP). LBP представляет собой кластер мембранных белков корецептора дифференцировки 14 (CD14) [182]. Взаимодействие ЛПС с LBP позволяет активировать TLR4, который запускает сигнальный каскад, который приводит к активации киназы фокальной адгезии (FAK) в клетках кишечного эпителия. Впоследствии FAK усиливает активацию гена 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки (MyD88) и киназы 4, связанной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4), увеличивая кишечную проницаемость [153, 154] и активацию нижестоящих сигнальных путей, включая NF-kB и митоген-активированную протеинкиназу (MAPK), способствуя воспалению [183,184,185]. В результате активации пути NF-kB происходит повышенная экспрессия генов фактора некроза опухоли-α (TNF-α), IL-6, индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и хемотаксического белка моноцитов-1 (MCP1) [186].

Cani et al. использовали мышей с нокаутом по рецептору ЛПС (мыши с нокаутом по CD14, т.е. мыши CD14KO) с помощью HFD или хронической инфузии низких доз ЛПС или того и другого, чтобы продемонстрировать причинную связь между путем CD14-TLR4 и воспалением. Они показали, что мыши CD14KO были устойчивы к HFD или ЛПС-индуцированному развитию воспаления [33]. Эти результаты согласуются с выводами Kim et al., которые продемонстрировали, что HFD не влияет на уровни провоспалительных цитокинов на мышиной модели с дефицитом TLR4 [47].

Поскольку повышенная концентрация ЛПС в плазме крови с помощью TLR4 способствует высвобождению TNF-α и интерлейкинов IL-1 и IL-6, вполне возможно, что изменения в микробиоте кишечника, вызванные HFD, могут играть ключевую роль в индукции низкосортного воспаления [47,135]. Это общее представление подтверждается тем фактом, что лечение антибиотиками на моделях мышей с ожирением, вызванным диетой, снижало экспрессию генов маркеров воспаления и концентрацию перекисей липидов (маркера OxS) в висцеральной жировой ткани, что воспроизводило эффект нокаута рецепторов CD14 [33,37].

HFD нарушает функцию кишечного барьера и состав микробиоты, что приводит к эндотоксемии и к бактериемии, которые называются «метаболическими». Сообщалось о наличии кишечных бактерий в крови и белой жировой ткани уже после одной недели HFD. Кроме того, это было предотвращено у мышей, лишенных рецепторов распознавания микробных образов Nod1 или CD14, что указывает на общие механизмы как метаболической эндотоксемии, так и метаболической бактериемии [40].

3.9. Желчные кислоты

Интересным, но сложным аспектом воспаления, связанного с HFD, связанного с дисбиозом кишечника, является изменение секреции и метаболизма желчных кислот (BAs). Во-первых, предполагается, что вызванное HFD увеличение высвобождения BAs может иметь провоспалительные эффекты на состав микробиоты, поскольку BAs были идентифицированы как факторы, изменяющие состав микробиоты слепой кишки у самцов крыс [187]. Этот сдвиг может быть результатом способности BAs стимулировать развитие Bas-метаболизирующих бактерий, предотвращая рост бактерий, чувствительных к BAs [188]. Например, HFD увеличивает численность Desulfovibrionales, особенно Bilophila wadsworthia, рост которых напрямую стимулируется уровнями таурохолевой кислоты в толстой кишке [151, 189, 190, 191]. Bilophila wadsworthia вырабатывает сероводород, который ингибирует окисление бутирата, нарушая энергетический баланс энтероцитов, приводя к их повреждению и вызывая гипоплазию и повышенную проницаемость эпителиальных клеток кишечника, что в конечном итоге приводит к повышенной проницаемости кишечника и воспалению [151]. Более того, было показано, что кормление крыс холевыми кислотами на уровнях, аналогичных тем, которые наблюдались во время HFD, значительно изменило микробиоту на уровне типа и привело к увеличению численности Firmicutes и снижению численности Bacteroidetes [187]. Таким образом, BAs играют важную роль в регуляции состава микробиоты.

Было проведено исследование с использованием антибиотиков, чтобы подтвердить причинную связь между микробиотой кишечника, BAs и воспалительным статусом на моделях HFD. Лечение антибиотиками изменило состав кишечной микробиоты у мышей, получавших HFD, и снизило уровни дезоксихолевой кислоты (DCA) и тауродезоксихолевой кислоты (TDCA), а также уровни провоспалительных цитокинов [130].

3.10. Экспрессия генов, связанных с воспалением

Изменения микробиоты, вызванные HFD, с помощью различных механизмов нарушают экспрессию генов, связанных с воспалением и метаболизмом. Наиболее часто упоминается связанная с путем NF-κB стимуляция продукции TNF-α, IL-1β, IL-6. HFD ограничивает активацию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), что улучшает метаболизм липидов и чувствительность к инсулину, тогда как добавление пробиотиков (Lactobacillus plantarum LC27 и Bifidobacterium longum LC67) увеличивает HFD-подавленную активацию AMPK, способствуя правильному биотрансформации липидов. Кроме того, было показано, что HFD индуцирует экспрессию iNOS и циклооксигеназы 2 (COX-2), тогда как обработка штаммами LC27 и LC67 ослабляет этот эффект [48].

3.11. Активация нейтрофилов и макрофагов

Дисбиоз, вызванный HFD, напрямую связан с активацией иммунных клеток, среди которых наиболее тщательно изучены нейтрофилы и макрофаги. Brandsma et al. сообщили, что трансплантация провоспалительной микробиоты обработанным антибиотиками LDLR^−/− мышам (мышам с нокаутом рецепторов липопротеинов низкой плотности), сопровождающаяся HFD, привела к увеличению количества циркулирующих моноцитов и нейтрофилов в плазме по сравнению с контрольной группой (LDLR^−/− мышами, получавшими HFD, которым трансплантировали обычную микробиоту LDLR^−/− мышей) [41].

Увеличение количества Firmicutes и Actinobacteria при HFD положительно коррелирует с экспрессией генов провоспалительных цитокинов в макрофагах толстой кишки (TNF-α, IL-1β и IL-6) [31]. Таким образом, предполагается, что наблюдаемые изменения связаны с активацией TLR4, как описано выше [192,193]. Макрофаги, несущие TLRs, также были обнаружены в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Более того, жировые и мышечные клетки могут экспрессировать TLR4. Их стимуляция увеличивает производство провоспалительных адипокинов и миокинов соответственно [62,194,195]. Интересно, что Guo et al. сообщили о стойком увеличении макрофагов печени через четыре недели после отмены инъекций субклинических доз ЛПС и предположили, что воздействие сверхмалых доз ЛПС может способствовать установлению устойчивого воспалительного состояния «памяти» [62].

Подобно макрофагам, лечение ЛПС приводит к значительному увеличению нейтрофилов у мышей по сравнению с контролем. Guo et al. показали, что инъекция сверхмалых доз ЛПС приводила к повышению нейтрофилов печени и миелопероксидазы нейтрофилов (MPO) наряду с повышенными уровнями хемоаттрактантов нейтрофилов и MAPK, причем последние два, возможно, способствовали инфильтрации нейтрофилов. В нейтрофилах были зарегистрированы стойкие эффекты памяти от субклинической эндотоксемии низких доз, такие как стойкая инфильтрация нейтрофилами, повышение MPO в печени и концентрация хемоаттрактантов. Активация MAPK наблюдалась даже через месяц после прекращения введения ЛПС. Более того, это сопровождалось устойчивым апоптотическим ответом в печени, поскольку MPO и MAPK играют решающую роль в регуляции клеточного апоптоза [62].

3.12. Снижение продукции антимикробных пептидов клетками Панета

Наконец, Guo et al. показали, что HFD изменила состав микробиоты кишечника всего через восемь недель, после чего последовало снижение антимикробных пептидов клеток Панета, таких как лизоцим и RegIIIγ. Увеличение количества циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как γ-интерферон (IFN-γ) и TNF-α, наблюдалось во время кормления HFD в течение 16 недель [43]. Эти данные подчеркивают потенциальную роль антимикробных пептидов (AMPs) в развитии провоспалительной среды в кишечнике.

4. Воспаление, не связанное с дисбиозом.

Как описано выше, HFD приводит к изменениям в составе микробиоты кишечника, что приводит к усилению провоспалительного состояния. Однако было показано, что жир сам по себе может стимулировать местное и системное воспаление, способствуя воспалению, называемому «метаболическим» [58, 193]. Napier et al. показали, что у мышей, свободных от микробов, отмечалась более высокая степень тяжести сепсиса и смертность при приеме западной диеты (WD), чем при использовании стандартной диеты. Они заявили, что микробиота не требуется для усиленных патологий, связанных с WD, и предположили, что этот результат может быть обусловлен пищевыми компонентами, такими как жирные кислоты [58].

Следует упомянуть постпрандиальное воспаление, поскольку современные люди проводят более 16 часов в день в сытом состоянии. Согласно определению, постпрандиальное состояние, также называемое состоянием сытости, возникает после приема пищи, включает переваривание и всасывание питательных веществ и считается продолжающимся 6–12 часов [196]. Постпрандиальное состояние коррелирует с несколькими хроническими системными воспалительными заболеваниями низкой степени, такими как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз или неалкогольная жировая болезнь печени [197,198,199]. Поскольку иммунная система может реагировать на резкое повышение уровня питательных веществ, включая углеводы и жирные кислоты, доказательства прямого воспаления, вызванного пищей, наиболее убедительны в постпрандиальном состоянии [193].

4.1. Насыщенные жирные кислоты

Некоторые питательные вещества в большей степени связаны с провоспалительной реакцией, чем другие, например, с насыщенными жирными кислотами (SFA), количество и качество потребляемых которых считаются основным фактором, определяющим степень постпрандиального воспаления [193]. Shi et al. и Ohashi et al. показали, что SFA могут оказывать сходный с ЛПС молекулярный эффект и активировать TLR4, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, нарушению функции кишечного барьера и нарушению клеточного метаболизма [200, 201]. Интересно, что ПНЖК, особенно соотношение ω-3 к ω-6, влияют на воспалительную реакцию, связанную с приемом пищи, при этом показано, что ω-3 ПНЖК подавляют постпрандиальное воспаление, а ω-6 ПНЖК способствует воспалению [202, 203, 204, 205, 206, 207].

4.2. Окислительный стресс

Одним из возможных механизмов, с помощью которого HFD может оказывать провоспалительное действие, является стимуляция окислительного стресса (OxS). Поддерживая это общее представление, Gulhane et al. сообщили, что HFD индуцировал экспрессию генов, которые считаются маркерами стресса эндоплазматического ретикулума (ER) (сигнальная молекула развернутого белкового ответа (UPR) sXbp1, ER-шаперон Grp78 и ERAD-шаперон Edem1), который тесно связан с OxS и более подробно описан ниже [54]. Более того, следует учитывать несколько аспектов OxS, управляемых HFD. На системном уровне чрезмерное потребление жиров запускает митохондриальное β-окисление свободных жирных кислот, что впоследствии увеличивает выработку АФК, что может вызвать провоспалительный ответ [208, 209, 210]. Это опосредуется, например, активацией NF-κB, вызывающей сверхэкспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, TNF-α и iNOS [211]. Из-за повышенной экспрессии последнего в дополнение к продукции АФК происходит избыточное производство оксида азота с последующим накоплением активных форм азота (RNS) [212]. Однако на уровне кишечника происходит окисление ПНЖК, содержащих двойные связи, эти продукты окисления свободно диффундируют через апикальную мембрану энтероцитов и индуцируют внутриклеточный OxS. Кроме того, предполагается, что окисленные производные ПНЖК пероксидируют фосфолипидные компоненты клеточной мембраны непосредственно из люминального компартмента. Оба механизма приводят к OxS и вносят вклад в нарушение кишечного барьера не только за счет индукции провоспалительных путей в слизистой оболочке, но также за счет изменений оси пролиферации энтероцитов и изменений в TJ-экспрессии [213, 214]. В согласии с выводами Li et al. показано, как пальмитиновая кислота или пальмитиновая кислота в сочетании с TNF заметно увеличивали продукцию АФК и индуцировали TJ-регуляторный путь киназы легкой цепи миозина (MLCK) in vitro в культуре клеток HCT116 [49]. Интересно, что эти эффекты заметно уменьшались в присутствии поглотителя АФК. Более того, Park et al. указали, что уровень 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (маркер окислительного повреждения) был выше в группе HFD по сравнению с контролем. Напротив, общая антиоксидантная способность крови была ниже в группе HFD, что подчеркивает другой потенциальный механизм, с помощью которого HFD подразумевается в окислительном повреждении [56]. Наконец, потеря функции XIAP (X-связанный ингибитор белка апоптоза) наблюдается при HFD, что способствует увеличению активности инфламмасом, апоптозу и увеличению OxS, и сопровождается подавлением Nrf2-опосредованной антиоксидантной активности [215, 216, 217, 218, 219].

4.3. Стресс эндоплазматического ретикулума

Стресс ER тесно связан с OxS. Этот термин относится к нарушению функции ER, которое запускает UPR, тщательно организованный набор реакций передачи внутриклеточного сигнала, направленных на восстановление гомеостаза белков и уменьшение накопления неправильно свернутых белков в ER. Активация UPR подразумевает повышенную экспрессию шаперонов ER, ингибирование входа белка в ER путем остановки трансляции мРНК и стимуляцию ретроградного транспорта неправильно свернутых белков из ER в цитозоль для убиквитинирования и деградации лизосом [220]. В литературе приводятся многочисленные связи между стрессом ER и возникновением воспалительных реакций. Среди прочего, стресс ER активирует провоспалительные пути с участием киназы IκB (IKKβ) и c-Jun NH2-концевой киназы (JNK), транскрипционного фактора CREB (CREB-H) и индукции продукции АФК. В свою очередь, воспалительная реакция, нарушение регуляции секреции адипокинов, расширение жировой ткани и SFA могут усиливать стресс ER, способствуя самодвижущимся механизмам воспаления [221-227]. Gulhane et al. предположили, что связанный с HFD стресс ER возникает в секреторных бокаловидных клетках кишечника, вызывая воспалительную реакцию и снижая синтез и секрецию слизистых белков. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что in vitro в клетках кишечника длинноцепочечные SFA непосредственно усиливали стресс ER, приводя к неправильному свертыванию белка, нарушению дифференцировки бокаловидных клеток и экспрессии Muc2, сопровождающейся потерей белков TJ [54].

4.4. TLR4 и путь NF-κB

TLR4 может также напрямую стимулироваться насыщенными жирными кислотами (SFA), показывая общий механизм действия дисбиоза и только жиров [137]. Было высказано предположение, что это может быть связано со структурным сходством диетических SFA и липидного компонента ЛПС [228]. Было показано, что SFA, но не ПНЖК, стимулируют путь NF-κB TLR4-зависимым образом. Впоследствии это было приписано TLR4-гомодимеризации посредством включения липидного рафта [229, 230]. Исследование провоспалительной активности различных SFA показало, что она варьируется в зависимости от длины цепи, причем лауриновая кислота проявляет наиболее значительную провоспалительную активность. Напротив, миристиновая кислота и стеариновая кислота характеризовались на удивление слабым провоспалительным действием. По сравнению с SFA, МНЖК и ПНЖК не смогли активировать передачу сигналов TLR4. Более того, была продемонстрирована TLR4-зависимая способность ПНЖК блокировать воспалительные реакции, индуцированные ЛПС или лауриновой кислотой [231, 232]. HFD, богатая SFA, не только напрямую активирует TLR4, но также индуцирует TLR4-мРНК и экспрессию белка в тканях кишечника. Интересно, что активация TLR4 / NF-κB постепенно увеличивается с количеством дней введения HFD. Более того, согласно Wang et al., HFD индуцировала TLR4 за более короткий период, чем это необходимо для усиления бактерий и высвобождения ЛПС, таким образом избегая влияния ЛПС-управляемой стимуляции TLR4 [233].

Согласно Hu и Zhang, HFD подавляет уровни маркеров аутофагии (Atg5, Atg12 и LC3B), увеличивая накопление p62 [44]. Последнее связано с пониженным слиянием аутофагосомы и лизосомы [234,235]. Хотя нокаут TLR4 не влияет на экспрессию Atg5, Atg12, LC3B и p62, он согласует вызванные HFD изменения в аутофагии [44].

Интересно, что Hu и Zhang также сообщили, что в мышиной модели TLR4-нокаута фосфорилирование IKKβ, JNK и mTOR, индуцированное HFD, ослаблено, а продукция АФК снижена [44], что указывает на то, что HFD нарушает множество механизмов, таких как метаболизм ER или путь TLR4, приводя к общим провоспалительным эффектам.

4.5. TNF-α и IL-6

Точно так же, как и в случае дисбиоза, путь TNF4-NFκB, стимулируемый одной HFD, увеличивает экспрессию TNF-α и IL-6. Сообщалось, что повышение уровня TNF-α и IL-6 в сыворотке происходит в постпрандиальном состоянии из-за приема пищи с высоким содержанием жиров. Более того, это связано с выработкой печенью белков острой фазы, таких как C-реактивный белок (CRP), и повышенной активностью миелопероксидазы [51,56 236 237 238]. TNF-α и IL-6 из-за HFD увеличиваются не только в плазме; Wang et al. также продемонстрировано их повышение в кишечной ткани, что частично отвечает за местное кишечное воспаление слабой степени [233]. Как и ожидалось, исследования адипоцитов 3T3-L1 in vitro показали, что повышенная продукция IL-6 была вызвана определенными насыщенными жирными кислотами (SFA) (миристиновой и пальмитиновой кислотами). Кроме того, добавление ЛПС в культуральную среду коррелировало со значительным накоплением IL-6 для каждой исследуемой SFA (миристиновая, пальмитиновая, линолевая и линоленовая кислоты) [61]. Это подтверждает идею о том, что один только жир и жировой дисбиоз связаны (но частично независимы) факторами, способствующими системному воспалению слабой степени и кишечному воспалению.

4.6. Повышенная проницаемость кишечника и уменьшение плотных соединений

Tomas et al. сообщили, что HFD стимулирует пространственное нарушение микробиоты наряду с разрушением слизистой оболочки кишечника, причем последнее опосредуется снижением экспрессии Cftr. Исследователи показали, что оба явления можно обратить вспять с помощью агонистов PPAR-γ, а также переключением диеты на обычную, что предполагает тесную связь между ними [39]. Однако эти результаты не позволяют полностью определить, было ли наблюдаемое нарушение слоя слизи результатом присутствия микробиоты в тонком кишечнике или, скорее, самой HFD, что требует дальнейшего исследования.

Недавний обзор литературы Rohr et al. показал, что пищевые жиры напрямую регулируют целостность кишечного барьера, тем самым стимулируя проницаемость кишечника и способствуя «дырявому кишечнику» [180]. Считается, что это связано со снижением экспрессии TJ [37, 239].

В подтверждение, непрерывное кормление мышей ненасыщенными жирными кислотами значительно снижает экспрессию TJ и увеличивает поток FITC-декстрана. Интересно, что такие результаты не были получены с SFA [240]. Кроме того, Murakami et al. наблюдали снижение экспрессии белка TJ в трех разных диетах HFD (на основе сала, на основе соевого масла и смешанная) у мышей [59]. Однако кажется необходимым подчеркнуть, что большинство доступных исследований не рассматривают влияние микробиоты и сосредоточены на взаимосвязи между HFD, ожирением и нарушением барьерной функции кишечника. Поддерживая это мнение, Rohr et al. пришли к выводу, основанному на исследовании Suzuki и Hara, что снижение TJ происходит из-за самого пищевого жира, а не из-за метаболических последствий диеты, включая ожирение [180, 241]. По этой причине, как и при повреждении слизистого слоя, трудно установить, являются ли аберрации TJ результатом только HFD или дисбиоза, вызванного HFD.

Проницаемость кишечника через другой механизм, несомненно, вызвана пищевым жиром. Поглощение жиров включает образование хиломикронов в постпрандиальный период. После употребления пищи с высоким содержанием жира накопление хиломикронов в межклеточном пространстве слизистой оболочки кишечника может увеличить местное давление, что приведет к ослаблению TJ между энтероцитами или даже перфорации базальной мембраны [242,243,244]. Нарушенный кишечный барьер становится более проницаемым для транслокации ЛПС, способствуя воспалению [182], что подробно обсуждается ниже.

Наконец, абсорбция жира активировала тучные клетки в слизистой оболочке кишечника крыс, что приводило к повышенному высвобождению медиаторов тучных клеток, включая гистамин или простагландин D2. Этот процесс положительно коррелирует с повышением трансцеллюлярной (трансклеточной) и парацеллюлярной (параклеточной) кишечной проницаемости [245].

4.7. Кишечная микробиота - невинный прохожий

Кажется важным, что HFD связан с воспалением, способствуя перемещению ЛПС из кишечника в кровоток. Подсчитано, что микробиота кишечника содержит более 1 г ЛПС [246]. В постпрандиальном периоде нарушенный кишечный барьер может способствовать транслокации ЛПС даже в состоянии здорового микробиома кишечника, что делает его «невинным прохожим» связанным с HFD-воспалением.

Пищевой жир также может повышать концентрацию ЛПС в плазме независимо от кишечной проницаемости. ЛПС состоит из O-антигена, ядра олигосахарида и иммуногенного липида A (SFA с разветвленной цепью). По этой причине ЛПС включается в мицеллы и принимает участие в образовании хиломикронов в энтероцитах через свой липидный А-хвост, а затем доставляется в систему кровообращения [247]. Кроме того, он также стимулирует эндоцитоз, опосредованный липидными рафтами [136,247,248].

Cani et al. продемонстрировали, что уровни эндотоксина  (ЛПС) в сыворотке различались у мышей, голодавших и накормленных [33]. Аналогичная реакция наблюдалась у мужчин, потребляющих пищу с высоким содержанием жиров, что увеличивало постпрандиальный уровень ЛПС по сравнению с голодными людьми [249]. Более высокая концентрация ЛПС в плазме после приема пищи наблюдалась у здоровых взрослых, принимавших HFD, богатую насыщенными жирами, по сравнению с людьми, получавшими полиненасыщенные жиры [250]. Интересно, что Mani et al. показали, что циркулирующие концентрации эндотоксина зависят от типа потребляемого жира, поскольку свиньи, получавшие кокосовое масло (богатое SFA), имели более высокие уровни в сыворотке ЛПС, чем те, которым давали растительное масло и рыбий жир. Это не зависело от общей целостности или проницаемости кишечника, поскольку тестирование свежевыделенных образцов подвздошной кишки показало, что кишечный барьер не был затронут [248]. На первый взгляд противоречивые данные предполагают, что метаболическая эндотоксемия, вызванная HFD, может быть вызвана сочетанием кишечной гиперпроницаемости и транслокацией ЛПС, индуцированной диетой.

4.8. Желчные кислоты

Другой последующий эффект дисбиоза и повышенного потребления жиров - изменения желчных кислот (BAs). BAs в основном реабсорбируются из просвета кишечника, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции, и только от 5 до 10% BAs не реабсорбируются и подвергаются биотрансформации во вторичные BAs. По этой причине состав BAs в тонком кишечнике аналогичен желчному пулу. Напротив, профиль BAs в толстой кишке значительно отличается, поскольку он включает вторичные BAs. Упомянутые выше биотрансформации включают гидролиз конъюгированных BAs до свободных BAs и глицина или таурина гидролазой солей желчных кислот (BSH). Холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота (CDCA) подвергаются 7α-дегидроксилированию, что приводит к образованию DCA и литохолевой (LCA) кислоты, соответственно, в то время как урсодезоксихолевая кислота (UDCA) подвергается 7β-дегидроксилированию до литохолевой кислоты [251, 252].

Эпителиальные клетки кишечника обычно устойчивы к солюбилизирующему действию BAs в физиологических условиях. Было показано, что HFD увеличивает общее количество BAs и общее количество вторичных BAs вместе с повышенной концентрацией BAs в слепой кишке, в то время как хронически высокие концентрации BAs в кишечнике и кале могут снижать целостность кишечного барьера. Таким образом, повышенная проницаемость кишечника, связанная с HFD, может быть связана с повышенной секрецией BAs [55, 231, 232, 233]. Более того, Stenman et al. сообщили, что 10-кратное увеличение синтеза BAs при HFD было связано с обогащением состава желчи гидрофобными BAs, такими как DCA, LCA и CDCA, которые, как показано, стимулируют кишечную проницаемость при введении в высоких концентрациях [253].

Сообщается, что первичные BAs нарушают целостность кишечного барьера в клетках Caco-2 [241]. В той же клеточной линии введение высоких концентраций DCA и CDCA привело к стимуляции пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что привело к нарушению TJ и повышению кишечной проницаемости, что было отменено обработкой ингибитором EGFR [254]. Более того, инкубация клеток Caco-2 с супрафизиологическими гидрофобными концентрациями BAs усиливала генерацию АФК в энтероцитах, что приводило к OxS и последующим аберрациям в TJ [255,256,257]. Другой механизм, связанный с BAs, с помощью которого HFD может модулировать целостность кишечника, - это структурное сходство LCA и продукта окисления линолевой кислоты (13-гидроксиоктадекадиеновая кислота) [258]. Последний является одной из самых распространенных насыщенных жирных кислот (SFA) в западной диете (WD). Интересно, что в отличие от гидрофобных BAs гидрофильные BAs, такие как UDCA, усиливают целостность кишечного эпителия у мышей с помощью множества механизмов, включая снижение OxS [259, 260, 261, 262].

Вторичные BAs играют роль в регуляции липидных сигнальных путей и активности иммунной системы, частично через рецепторы BAs, такие как, связанный с белком Takeda G BAs рецептор-1 (TGR5), фарнезоидный X-рецептор (FXR) и прегнан X-рецептор (PXR) [263-267]. Например, макрофаги желудочно-кишечного тракта могут активироваться за счет связывания вторичных BAs с рецептором TGR5 [268]. Интересно, что эффект стимуляции TGR5 зависит от фенотипа макрофагов, будь то провоспалительный M1 или противовоспалительный M2. Стимуляция TGR5 вызывает частичную трансформацию фенотипа M1 в фенотип M2, способствуя противовоспалительному ответу, впоследствии подавляя провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-6 [269], в то время как BAs могут оказывать различные эффекты на воспалительный статус в зависимости от от концентрации в просвете кишечника. При относительно низких концентрациях (например, <50 мкМ) вторичные BAs могут оказывать противовоспалительное действие на толстую кишку, уменьшая высвобождение провоспалительных цитокинов [270]. Однако при высоких физиологических концентрациях (т.е. при HFD) вторичные BAs могут вызывать, среди прочего, OxS, повреждение ДНК, воспаление и активацию пути NF-κB, а также апоптоз [265,271,272,273]. Более того, детергентные свойства DCA вызывают разрушение мембраны, что приводит к активации протеинкиназы C и высвобождению арахидоновой кислоты, метаболитов с сильными провоспалительными свойствами [274, 275]. Все описанные процессы способствуют выработке провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α, которые способствуют воспалению и вызывают инактивацию FXR, что впоследствии приводит к провоспалительному статусу в толстой кишке [264- 277].

4.9. Активация макрофагов и нейтрофилов

Привлечение моноцитов/макрофагов к участкам воспаления опосредуется хемокиновым (мотив C-C) лигандом 2 (CCL2), также называемым MCP1 [278]. Согласно Kawano et al., экспрессия Ccl2 и Ccr2 (кодирующих хемокиновый рецептор для CCL2) значительно увеличивалась в толстой кишке мышей, получавших HFD. Более того, было показано, что делеция Ccl2 в энтероцитах предотвращает индуцированную HFD инфильтрацию провоспалительных макрофагов, стимуляцию воспаления и последующую повышенную проницаемость кишечника. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что макрофаги увеличивают проницаемость кишечника Ccl2 / Ccr2-зависимым образом [46].

Кроме того, иммунные клетки, присутствующие в жировой ткани, играют важную роль в стимуляции и поддержании низкосортного воспаления, связанного с HFD. Доказано, что HFD стимулирует инфильтрацию макрофагами жировой ткани и индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1 и IL-6, не только в плазме, но и в жировой ткани [279 280]. Повышенная экспрессия генов, связанных с макрофагами, в жировой ткани наблюдалась в течение трех недель после нахождения на HFD на мышиных моделях [281]. Более того, макрофаги, присутствующие в жировой ткани мышей с ожирением, экспрессируют гены, ассоциированные с фенотипом M1 мкрофагов (провоспалительный), тогда как макрофаги из жировой ткани тощих мышей принадлежат к фенотипу M2 (противовоспалительный) [282]. Точно так же, как и при активации иммунных клеток, связанной с дисбиозом, хроническое воспаление в жировой ткани у людей с ожирением не разрешается и сохраняется в течение длительного периода, что указывает на эффект памяти в популяциях макрофагов [283].

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) обладают динамической воспалительной реакцией на потребление питательных веществ. Известно, что связанная с HFD концентрация свободных жирных кислот (FFAs) в плазме увеличивает экспрессию мРНК TNF-α и IL-6 в PBMC, включая макрофаги [284]. Кроме того, стимуляция РВМС пальмитатом in vitro может активировать пути аутофагии [285]. Интересно, что Lowry et al. показали, что HFD индуцирует путь аутофагии макрофагов у кроликов, однако аутофагия была нарушена: слияние аутофагосом с лизосомами и созревание этого комплекса было нарушено. Таким образом, HFD ведет к модификации пути аутофагии, что, возможно, способствует усилению провоспалительной поляризации моноцитов-макрофагов [286,287]. Более того, HFD нарушает активацию воспалительных путей и путей аутофагии в макрофагах до того, как в жировой ткани происходят метаболические и воспалительные изменения, что подчеркивает важность иммунных клеток в HFD-опосредованном воспалении в периферических тканях [286].

Нейтрофилы и макрофаги инфильтрируют жировую ткань после начала HFD. Например, Talukdar et al. показали, что содержание нейтрофилов в жировой ткани мышей быстро увеличивается после введения HFD по сравнению с контрольной группой, что сопровождается повышением экспрессии провоспалительной эластазы нейтрофилов. В соответствии с обилием экспрессии нейтрофилов и эластазы, активность последней также была значительно выше в группе HFD. Более того, нейтрофилы жировой ткани секретируют хемокины и цитокины, способствующие инфильтрации макрофагов, что может усугубить хроническое воспаление слабой степени. В том же исследовании HFD вызывал инфильтрацию нейтрофилов и увеличивал концентрацию и активность эластазы нейтрофилов в печени мышей [52]. Эти результаты подчеркивают важность сотрудничества между нейтрофилами и макрофагами в стимулировании и поддержании воспаления низкой степени при HFD.

4.10. Уменьшение количества пептидов кишечника

Пептиды кишечника, такие как грелин, холецистокинин, вазоактивный кишечный пептид (VIP), глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и пептид YY (PYY), обычно связаны с регуляцией аппетита, моторикой и секрецией кишечника. Однако более поздние исследования продемонстрировали их роль в иммунной толерантности слизистых оболочек и целостности барьера. Более того, было показано, что они обладают противовоспалительными свойствами, возможно, из-за предотвращения бактериальной транслокации в кишечнике за счет увеличения экспрессии TJ, подавления провоспалительных цитокинов, высвобождаемых Т-клетками, моноцитами и дендритными клетками, и предотвращения активации и миграции макрофагов [192]. Следовательно, HFD снижает секрецию кишечных пептидов энтероэндокринными клетками и подавляет их сигнальные пути. В модели на мышах HFD нарушает секрецию грелина и чувствительность к экзогенному грелину по сравнению с худыми мышами [288]. У крыс HFD был связан со снижением продукции GLP-1 и снижением чувствительности рецептора GLP-1 [289]. Эти результаты убедительно подтверждают общее представление о том, что изменения секреции кишечных пептидов, вызванные HFD, могут способствовать индуцированному диетой низкосортному органоспецифическому и системному воспалению.

5. Основные моменты обзора

Таким образом, низкоуровневое воспаление, связанное с HFD, является сложным явлением (рис. 2). Дисбиоз снижает общую продукцию SCFAs в кишечнике и экспрессию рецепторов SCFAs, что может усиливать местное воспаление и кишечную проницаемость [29,41,60]. Более того, связанный с HFD дисбиоз связан с повышенной активностью эндоканнабиноидной системы (ECS) [176], что способствует увеличению проницаемости кишечника и транслокации ЛПС [33, 177]. Более того, неблагоприятные изменения кишечной флоры, вызванные HFD, также приводят к увеличению продукции ЛПС [33,47,48]. Изменения микробиоты, связанные с HFD, также могут нарушать экспрессию генов, связанных с воспалением и метаболизмом. Интересно, что изменения микробиоты, наблюдаемые при HFD, сопровождаются снижением антимикробных пептидов клеток Панета, что может стимулировать развитие провоспалительной среды в кишечнике [43]. HFD усиливает окислительный стресс за счет увеличения продукции АФК и RNS [208-212], стимуляции тесно связанного стресса эндоплазматического ретикулума (ER) [220-227], подавления сигнальных путей кишечных пептидов и уменьшения их секреции энтероэндокринными клетками, тем самым способствуя проницаемости кишечника [192, 288, 289]. Дисбиоз и воспаление независимо друг от друга разрушают слизистый слой и снижают экспрессию TJ, что приводит к повышенной проницаемости кишечника, увеличению транслокации ЛПС и метаболической эндотоксемии [30,33,47,48,135,180,240,241,249,250]. Более того, TLR4 может быть активирован не только ЛПС, но и насыщенными жирными кислотами (SFA). Это ясно показывает, что стимуляция NF-κB и последующая продукция провоспалительных цитокинов могут быть вызваны как изменениями кишечной флоры, так и HFD, что доказывает сходимость действия обоих механизмов [47,56,137,153,154,180,229-233]. Активация нейтрофилов и макрофагов - еще один общий аспект дисбиоза и HFD [28,37,42,48,58,257-265]. Интересный акцент конвергенции HFD и дисбиоза связан с желчными кислотами, повышенная секреция которых может нарушать барьерную функцию кишечника и иметь провоспалительные эффекты [59,241,253-257], а также провоспалительные эффекты на состав микробиоты [151,187,189,190,191].

Рисунок 2. Патологии, связанные с западными диетами. SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты; ЛПС, липополисахарид; TJ, плотные соединения; TLR4, толл-подобный рецептор 4, NF-κB, ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток; IL-6, интерлейкин 6; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа; RNS, активные формы азота; ROS, активные формы кислорода; ER, эндоплазматический ретикулум; SFA, насыщенные жирные кислоты.

6. Выводы

Низкосортное воспаление, связанное с высоко-жировой диетой (HFD), является результатом перекрывающихся эффектов дисбиоза и высокого потребления жиров, с перекрестными взаимодействиями между микробиотой и воспалительными процессами, вызванными жирами, независимо от кишечной флоры с участием нескольких механизмов. По этой причине трудно определить, что происходит первым, поэтому дисбиоз, вызванный HFD, и воспаление, вызванное HFD, следует рассматривать как частично независимые, но тесно взаимосвязанные механизмы.

Дополнительная информация:

• Диета с высоким содержанием жиров и использованием антибиотиков связана с воспалением кишечника
• Диета с высоким содержанием жира и кишечные бактерии связаны с инсулинорезистентностью
• Западная диета может привести к псориазу
• Высокожирная диета повышает рост микробов которые форсируют пищеварение и абсорбцию липидов
• Связь между дисбактериозом кишечника, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, и потерей слуха

Отдельно см.:

• Прецизионное питание и микробиом: Ч I.
• Прецизионное питание и микробиом: Ч.II
• Вкусовые ощущения и микробиота
• Диета-взаимодействие микробиоты и персонализированное питание
• Питание, здоровье и микробиота кишечника
• Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека
• Роль диетических питательных веществ в модуляции микробиоты
• Кето диета и микробиом
• Роль углеводов в болезнях человека через регуляцию несбалансированной кишечной микробиоты
• Пищевое воздействие на микробиом как потенциальное лечение недостаточности питания и хронического воспаления

Литература

1. Varlamov, O. Western-Style Diet, Sex Steroids and Metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1147–1155. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Carrera-Bastos, P.; Fontes-Villalba, M.; O’Keefe, J.H.; Lindeberg, S.; Cordain, L. The Western Diet and Lifestyle and Diseases of Civilization. Res. Rep. Clin. Cardiol. 2011, 2, 15–35. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Christ, A.; Lauterbach, M.; Latz, E. Western Diet and the Immune System: An Inflammatory Connection. Immunity 2019, 51, 794–811. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. CHAPTER 2 Profiling Food Consumption in America. pp. 1–10. Available online: https://fliphtml5.com/nzsh/vvna/basic (accessed on 20 September 2021).
5. Mozaffarian, D. Dietary and Policy Priorities for Cardiovascular Disease, Diabetes, and Obesity: A Comprehensive Review. Circulation 2016, 133, 187–225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Halton, T.L.; Willett, W.C.; Liu, S.; Manson, J.E.; Stampfer, M.J.; Hu, F.B. Potato and French Fry Consumption and Risk of Type 2 Diabetes in Women. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 83, 284–290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Cordain, L.; Eaton, S.B.; Sebastian, A.; Mann, N.; Lindeberg, S.; Watkins, B.A.; O’Keefe, J.H.; Brand-Miller, J. Origins and Evolution of the Western Diet: Health Implications for the 21st Century. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 341–354. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Shan, Z.; Rehm, C.D.; Rogers, G.; Ruan, M.; Wang, D.D.; Hu, F.B.; Mozaffarian, D.; Zhang, F.F.; Bhupathiraju, S.N. Trends in Dietary Carbohydrate, Protein, and Fat Intake and Diet Quality Among US Adults, 1999–2016. JAMA 2019, 322, 1178–1187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Carbohydrates in Your Diet: It’s the Quality That Counts. Not All Carbohydrates-Rich Foods Are Created Equal. Here’s How to Identify Healthy Carbs and Add Get More of Them. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24818288/ (accessed on 25 February 2021).
10. National Research Council (US) Committee on Diet and Health. Diet and Health: Implications for Reducing Chronic Disease Risk; National Academies Press (US): Washington, DC, USA, 1989; ISBN 978-0-309-03994-9. [Google Scholar]
11. Jain, A.P.; Aggarwal, K.K.; Zhang, P.-Y. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 441–445. [Google Scholar] [PubMed]
12. Shahidi, F.; Ambigaipalan, P. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Their Health Benefits. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2018, 9, 345–381. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Cani, P.D. Metabolism: Dietary Emulsifiers--Sweepers of the Gut Lining? Nat. Rev. Endocrinol. 2015, 11, 319–320. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Chassaing, B.; Koren, O.; Goodrich, J.K.; Poole, A.C.; Srinivasan, S.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Dietary Emulsifiers Impact the Mouse Gut Microbiota Promoting Colitis and Metabolic Syndrome. Nature 2015, 519, 92–96. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Laster, J.; Bonnes, S.L.; Rocha, J. Increased Use of Emulsifiers in Processed Foods and the Links to Obesity. Curr. Gastroenterol. Rep. 2019, 21, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Corkey, B.E. Banting Lecture 2011: Hyperinsulinemia: Cause or Consequence? Diabetes 2012, 61, 4–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Mehran, A.E.; Templeman, N.M.; Brigidi, G.S.; Lim, G.E.; Chu, K.-Y.; Hu, X.; Botezelli, J.D.; Asadi, A.; Hoffman, B.G.; Kieffer, T.J.; et al. Hyperinsulinemia Drives Diet-Induced Obesity Independently of Brain Insulin Production. Cell Metab. 2012, 16, 723–737. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Kopp, W. High-Insulinogenic Nutrition--an Etiologic Factor for Obesity and the Metabolic Syndrome? Metabolism. 2003, 52, 840–844. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Nolan, C.J.; Prentki, M. Insulin Resistance and Insulin Hypersecretion in the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes: Time for a Conceptual Framework Shift. Diab. Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 118–127. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Erion, K.A.; Corkey, B.E. Hyperinsulinemia: A Cause of Obesity? Curr. Obes. Rep. 2017, 6, 178–186. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Templeman, N.M.; Skovsø, S.; Page, M.M.; Lim, G.E.; Johnson, J.D. A Causal Role for Hyperinsulinemia in Obesity. J. Endocrinol. 2017, 232, R173–R183. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Rowe, J.W.; Young, J.B.; Minaker, K.L.; Stevens, A.L.; Pallotta, J.; Landsberg, L. Effect of Insulin and Glucose Infusions on Sympathetic Nervous System Activity in Normal Man. Diabetes 1981, 30, 219–225. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Rooney, D.P.; Edgar, J.D.; Sheridan, B.; Atkinson, A.B.; Bell, P.M. The Effects of Low Dose Insulin Infusions on the Renin Angiotensin and Sympathetic Nervous Systems in Normal Man. Eur. J. Clin. Investig. 1991, 21, 430–435. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Haenni, A.; Reneland, R.; Lind, L.; Lithell, H. Serum Aldosterone Changes during Hyperinsulinemia Are Correlated to Body Mass Index and Insulin Sensitivity in Patients with Essential Hypertension. J. Hypertens. 2001, 19, 107–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Martinez, K.B.; Leone, V.; Chang, E.B. Western Diets, Gut Dysbiosis, and Metabolic Diseases: Are They Linked? Gut Microbes 2017, 8, 130–142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Drews, G.; Krippeit-Drews, P.; Düfer, M. Oxidative Stress and Beta-Cell Dysfunction. Pflugers Arch. 2010, 460, 703–718. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Park, K.-H.; Park, W.J. Endothelial Dysfunction: Clinical Implications in Cardiovascular Disease and Therapeutic Approaches. J. Korean Med. Sci. 2015, 30, 1213–1225. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Cohen, D.H.; LeRoith, D. Obesity, Type 2 Diabetes, and Cancer: The Insulin and IGF Connection. Endocr. Relat. Cancer 2012, 19, F27–F45. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Agus, A.; Denizot, J.; Thévenot, J.; Martinez-Medina, M.; Massier, S.; Sauvanet, P.; Bernalier-Donadille, A.; Denis, S.; Hofman, P.; Bonnet, R.; et al. Western Diet Induces a Shift in Microbiota Composition Enhancing Susceptibility to Adherent-Invasive E. coli Infection and Intestinal Inflammation. Sci. Rep. 2016, 6, 19032. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Crawford, M.; Whisner, C.; Al-Nakkash, L.; Sweazea, K.L. Six-Week High-Fat Diet Alters the Gut Microbiome and Promotes Cecal Inflammation, Endotoxin Production, and Simple Steatosis without Obesity in Male Rats. Lipids 2019, 54, 119–131. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Kim, S.J.; Kim, S.-E.; Kim, A.-R.; Kang, S.; Park, M.-Y.; Sung, M.-K. Dietary Fat Intake and Age Modulate the Composition of the Gut Microbiota and Colonic Inflammation in C57BL/6J Mice. BMC Microbiol. 2019, 19, 193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Derrien, M.; Vaughan, E.E.; Plugge, C.M.; de Vos, W.M. Akkermansia Muciniphila Gen. Nov., Sp. Nov., a Human Intestinal Mucin-Degrading Bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004, 54, 1469–1476. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Ding, S.; Chi, M.M.; Scull, B.P.; Rigby, R.; Schwerbrock, N.M.J.; Magness, S.; Jobin, C.; Lund, P.K. High-Fat Diet: Bacteria Interactions Promote Intestinal Inflammation Which Precedes and Correlates with Obesity and Insulin Resistance in Mouse. PLoS ONE 2010, 5, e12191. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Wu, W.; Lv, L.; Shi, D.; Ye, J.; Fang, D.; Guo, F.; Li, Y.; He, X.; Li, L. Protective Effect of Akkermansia Muciniphila against Immune-Mediated Liver Injury in a Mouse Model. Front. Microbiol. 2017, 8, 1804. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Calder, P.C.; Bosco, N.; Bourdet-Sicard, R.; Capuron, L.; Delzenne, N.; Doré, J.; Franceschi, C.; Lehtinen, M.J.; Recker, T.; Salvioli, S.; et al. Health Relevance of the Modification of Low Grade Inflammation in Ageing (Inflammageing) and the Role of Nutrition. Ageing Res. Rev. 2017, 40, 95–119. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Garidou, L.; Pomié, C.; Klopp, P.; Waget, A.; Charpentier, J.; Aloulou, M.; Giry, A.; Serino, M.; Stenman, L.; Lahtinen, S.; et al. The Gut Microbiota Regulates Intestinal CD4 T Cells Expressing RORγt and Controls Metabolic Disease. Cell Metab. 2015, 22, 100–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Tomas, J.; Mulet, C.; Saffarian, A.; Cavin, J.-B.; Ducroc, R.; Regnault, B.; Kun Tan, C.; Duszka, K.; Burcelin, R.; Wahli, W.; et al. High-Fat Diet Modifies the PPAR-γ Pathway Leading to Disruption of Microbial and Physiological Ecosystem in Murine Small Intestine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E5934–E5943. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Amar, J.; Chabo, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Vachoux, C.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Smirnova, N.; Bergé, M.; Sulpice, T.; Lahtinen, S.; et al. Intestinal Mucosal Adherence and Translocation of Commensal Bacteria at the Early Onset of Type 2 Diabetes: Molecular Mechanisms and Probiotic Treatment. EMBO Mol. Med. 2011, 3, 559–572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Brandsma, E.; Kloosterhuis, N.J.; Koster, M.; Dekker, D.C.; Gijbels, M.J.J.; van der Velden, S.; Ríos-Morales, M.; van Faassen, M.J.R.; Loreti, M.G.; de Bruin, A.; et al. A Proinflammatory Gut Microbiota Increases Systemic Inflammation and Accelerates Atherosclerosis. Circ. Res. 2019, 124, 94–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.-K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.-S.; Jee, Y.-K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia Muciniphila-Derived Extracellular Vesicles Influence Gut Permeability through the Regulation of Tight Junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Guo, X.; Li, J.; Tang, R.; Zhang, G.; Zeng, H.; Wood, R.J.; Liu, Z. High Fat Diet Alters Gut Microbiota and the Expression of Paneth Cell-Antimicrobial Peptides Preceding Changes of Circulating Inflammatory Cytokines. Mediat. Inflamm. 2017, 2017, 9474896. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Hu, N.; Zhang, Y. TLR4 Knockout Attenuated High Fat Diet-Induced Cardiac Dysfunction via NF-ΚB/JNK-Dependent Activation of Autophagy. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 2001–2011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Jeong, M.-Y.; Jang, H.-M.; Kim, D.-H. High-Fat Diet Causes Psychiatric Disorders in Mice by Increasing Proteobacteria Population. Neurosci. Lett. 2019, 698, 51–57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Kawano, Y.; Nakae, J.; Watanabe, N.; Kikuchi, T.; Tateya, S.; Tamori, Y.; Kaneko, M.; Abe, T.; Onodera, M.; Itoh, H. Colonic Pro-Inflammatory Macrophages Cause Insulin Resistance in an Intestinal Ccl2/Ccr2-Dependent Manner. Cell Metab. 2016, 24, 295–310. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Kim, K.-A.; Gu, W.; Lee, I.-A.; Joh, E.-H.; Kim, D.-H. High Fat Diet-Induced Gut Microbiota Exacerbates Inflammation and Obesity in Mice via the TLR4 Signaling Pathway. PLoS ONE 2012, 7, e47713. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. In Kim, H.; Kim, J.-K.; Kim, J.-Y.; Jang, S.-E.; Han, M.J.; Kim, D.-H. Lactobacillus Plantarum LC27 and Bifidobacterium Longum LC67 Simultaneously Alleviate High-Fat Diet-Induced Colitis, Endotoxemia, Liver Steatosis, and Obesity in Mice. Nutr. Res. N. Y. 2019, 67, 78–89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Li, X.; Wei, X.; Sun, Y.; Du, J.; Li, X.; Xun, Z.; Li, Y.C. High-Fat Diet Promotes Experimental Colitis by Inducing Oxidative Stress in the Colon. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2019, 317, G453–G462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Pérez, M.M.; Martins, L.M.S.; Dias, M.S.; Pereira, C.A.; Leite, J.A.; Gonçalves, E.C.S.; de Almeida, P.Z.; de Freitas, E.N.; Tostes, R.C.; Ramos, S.G.; et al. Interleukin-17/Interleukin-17 Receptor Axis Elicits Intestinal Neutrophil Migration, Restrains Gut Dysbiosis and Lipopolysaccharide Translocation in High-Fat Diet-Induced Metabolic Syndrome Model. Immunology 2019, 156, 339–355. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Schmid, A.; Petry, N.; Walther, B.; Bütikofer, U.; Luginbühl, W.; Gille, D.; Chollet, M.; McTernan, P.G.; Gijs, M.A.M.; Vionnet, N.; et al. Inflammatory and Metabolic Responses to High-Fat Meals with and without Dairy Products in Men. Br. J. Nutr. 2015, 113, 1853–1861. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Talukdar, S.; Oh, D.Y.; Bandyopadhyay, G.; Li, D.; Xu, J.; McNelis, J.; Lu, M.; Li, P.; Yan, Q.; Zhu, Y.; et al. Neutrophils Mediate Insulin Resistance in Mice Fed a High-Fat Diet through Secreted Elastase. Nat. Med. 2012, 18, 1407–1412. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Wang, B.; Kong, Q.; Li, X.; Zhao, J.; Zhang, H.; Chen, W.; Wang, G. A High-Fat Diet Increases Gut Microbiota Biodiversity and Energy Expenditure Due to Nutrient Difference. Nutrients 2020, 12, 3197. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Gulhane, M.; Murray, L.; Lourie, R.; Tong, H.; Sheng, Y.H.; Wang, R.; Kang, A.; Schreiber, V.; Wong, K.Y.; Magor, G.; et al. High Fat Diets Induce Colonic Epithelial Cell Stress and Inflammation That Is Reversed by IL-22. Sci. Rep. 2016, 6, 28990. [Google Scholar] [CrossRef]
55. De La Serre, C.B.; Ellis, C.L.; Lee, J.; Hartman, A.L.; Rutledge, J.C.; Raybould, H.E. Propensity to High-Fat Diet-Induced Obesity in Rats Is Associated with Changes in the Gut Microbiota and Gut Inflammation. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 299, G440–G448. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Park, M.-Y.; Kim, M.Y.; Seo, Y.R.; Kim, J.-S.; Sung, M.-K. High-Fat Diet Accelerates Intestinal Tumorigenesis Through Disrupting Intestinal Cell Membrane Integrity. J. Cancer Prev. 2016, 21, 95–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Sen, T.; Cawthon, C.R.; Ihde, B.T.; Hajnal, A.; DiLorenzo, P.M.; de La Serre, C.B.; Czaja, K. Diet-Driven Microbiota Dysbiosis Is Associated with Vagal Remodeling and Obesity. Physiol. Behav. 2017, 173, 305–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Napier, B.A.; Andres-Terre, M.; Massis, L.M.; Hryckowian, A.J.; Higginbottom, S.K.; Cumnock, K.; Casey, K.M.; Haileselassie, B.; Lugo, K.A.; Schneider, D.S.; et al. Western Diet Regulates Immune Status and the Response to LPS-Driven Sepsis Independent of Diet-Associated Microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 3688–3694. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Murakami, Y.; Tanabe, S.; Suzuki, T. High-Fat Diet-Induced Intestinal Hyperpermeability Is Associated with Increased Bile Acids in the Large Intestine of Mice. J. Food Sci. 2016, 81, H216–H222. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Wan, Y.; Wang, F.; Yuan, J.; Li, J.; Jiang, D.; Zhang, J.; Li, H.; Wang, R.; Tang, J.; Huang, T.; et al. Effects of Dietary Fat on Gut Microbiota and Faecal Metabolites, and Their Relationship with Cardiometabolic Risk Factors: A 6-Month Randomised Controlled-Feeding Trial. Gut 2019, 68, 1417–1429. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Laugerette, F.; Furet, J.-P.; Debard, C.; Daira, P.; Loizon, E.; Géloën, A.; Soulage, C.O.; Simonet, C.; Lefils-Lacourtablaise, J.; Bernoud-Hubac, N.; et al. Oil Composition of High-Fat Diet Affects Metabolic Inflammation Differently in Connection with Endotoxin Receptors in Mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012, 302, E374–E386. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Guo, H.; Diao, N.; Yuan, R.; Chen, K.; Geng, S.; Li, M.; Li, L. Subclinical Dose Endotoxin Sustains Low-Grade Inflammation and Exacerbates Steatohepatitis in High-Fat Diet Fed Mice. J. Immunol. Baltim. 2016, 196, 2300–2308. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Allam-Ndoul, B.; Castonguay-Paradis, S.; Veilleux, A. Gut Microbiota and Intestinal Trans-Epithelial Permeability. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6402. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Salazar, J.; Angarita, L.; Morillo, V.; Navarro, C.; Martínez, M.S.; Chacín, M.; Torres, W.; Rajotia, A.; Rojas, M.; Cano, C.; et al. Microbiota and Diabetes Mellitus: Role of Lipid Mediators. Nutrients 2020, 12, 3039. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Graf, D.; Di Cagno, R.; Fåk, F.; Flint, H.J.; Nyman, M.; Saarela, M.; Watzl, B. Contribution of Diet to the Composition of the Human Gut Microbiota. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26164. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Faith, J.J.; Guruge, J.L.; Charbonneau, M.; Subramanian, S.; Seedorf, H.; Goodman, A.L.; Clemente, J.C.; Knight, R.; Heath, A.C.; Leibel, R.L.; et al. The Long-Term Stability of the Human Gut Microbiota. Science 2013, 341, 1237439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Wilson, A.S.; Koller, K.R.; Ramaboli, M.C.; Nesengani, L.T.; Ocvirk, S.; Chen, C.; Flanagan, C.A.; Sapp, F.R.; Merritt, Z.T.; Bhatti, F.; et al. Diet and the Human Gut Microbiome: An International Review. Dig. Dis. Sci. 2020, 65, 723–740. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The Human Microbiome Project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Martí, J.M.; Martínez-Martínez, D.; Rubio, T.; Gracia, C.; Peña, M.; Latorre, A.; Moya, A.; Garay, C.P. Health and Disease Imprinted in the Time Variability of the Human Microbiome. mSystems 2017, 2, e00144-16. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Sonnenburg, E.D.; Sonnenburg, J.L.; Manchester, J.K.; Hansen, E.E.; Chiang, H.C.; Gordon, J.I. A Hybrid Two-Component System Protein of a Prominent Human Gut Symbiont Couples Glycan Sensing in Vivo to Carbohydrate Metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 8834–8839. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Morowitz, M.J.; Carlisle, E.; Alverdy, J.C. Contributions of Intestinal Bacteria to Nutrition and Metabolism in the Critically Ill. Surg. Clin. N. Am. 2011, 91, 771–785. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Hill, M.J. Intestinal Flora and Endogenous Vitamin Synthesis. Eur. J. Cancer Prev. Off. J. Eur. Cancer Prev. Organ. ECP 1997, 6 (Suppl. 1), S43–S45. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Buffie, C.G.; Pamer, E.G. Microbiota-Mediated Colonization Resistance against Intestinal Pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 790–801. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Alakomi, H.L.; Skyttä, E.; Saarela, M.; Mattila-Sandholm, T.; Latva-Kala, K.; Helander, I.M. Lactic Acid Permeabilizes Gram-Negative Bacteria by Disrupting the Outer Membrane. Appl. Environ. Microbiol. 2000, 66, 2001–2005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Kamada, N.; Seo, S.-U.; Chen, G.Y.; Núñez, G. Role of the Gut Microbiota in Immunity and Inflammatory Disease. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 321–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Diaz Heijtz, R.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M.L.; Forssberg, H.; Pettersson, S. Normal Gut Microbiota Modulates Brain Development and Behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3047–3052. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, X.-N.; Kubo, C.; Koga, Y. Postnatal Microbial Colonization Programs the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal System for Stress Response in Mice. J. Physiol. 2004, 558, 263–275. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Wilson, I.D. Gut Microorganisms, Mammalian Metabolism and Personalized Health Care. Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3, 431–438. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Lamb, C.A.; Kennedy, N.A.; Raine, T.; Hendy, P.A.; Smith, P.J.; Limdi, J.K.; Hayee, B.; Lomer, M.C.E.; Parkes, G.C.; Selinger, C.; et al. British Society of Gastroenterology Consensus Guidelines on the Management of Inflammatory Bowel Disease in Adults. Gut 2019, 68, s1–s106. [Google Scholar] [CrossRef]
81. McDonald, L.C.; Gerding, D.N.; Johnson, S.; Bakken, J.S.; Carroll, K.C.; Coffin, S.E.; Dubberke, E.R.; Garey, K.W.; Gould, C.V.; Kelly, C.; et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium Difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2018, 66, e1–e48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Iebba, V.; Totino, V.; Gagliardi, A.; Santangelo, F.; Cacciotti, F.; Trancassini, M.; Mancini, C.; Cicerone, C.; Corazziari, E.; Pantanella, F.; et al. Eubiosis and Dysbiosis: The Two Sides of the Microbiota. New Microbiol. 2016, 39, 1–12. [Google Scholar]
83. Scarmozzino, F.; Poli, A.; Visioli, F. Microbiota and Cardiovascular Disease Risk: A Scoping Review. Pharmacol. Res. 2020, 159, 104952. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Silverman, E.K.; Schmidt, H.H.H.W.; Anastasiadou, E.; Altucci, L.; Angelini, M.; Badimon, L.; Balligand, J.-L.; Benincasa, G.; Capasso, G.; Conte, F.; et al. Molecular Networks in Network Medicine: Development and Applications. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2020, 12, e1489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional Interactions between the Gut Microbiota and Host Metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Ley, R.E.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Ecological and Evolutionary Forces Shaping Microbial Diversity in the Human Intestine. Cell 2006, 124, 837–848. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Darzi, Y.; Lima-Mendez, G.; Garcia Yunta, R.; Okuda, S.; Vandeputte, D.; Valles-Colomer, M.; Hildebrand, F.; Chaffron, S.; et al. Species-Function Relationships Shape Ecological Properties of the Human Gut Microbiome. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16088. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.-M.; et al. Enterotypes of the Human Gut Microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Biagi, E.; Nylund, L.; Candela, M.; Ostan, R.; Bucci, L.; Pini, E.; Nikkïla, J.; Monti, D.; Satokari, R.; Franceschi, C.; et al. Through Ageing, and beyond: Gut Microbiota and Inflammatory Status in Seniors and Centenarians. PLoS ONE 2010, 5, e10667. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Hemalatha, R. Diet and Gut Microbiota in Human Health. Proc. Indian Natl. Sci. Acad. 2016, 82, 1437–1447. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Caporaso, J.G.; Lauber, C.L.; Costello, E.K.; Berg-Lyons, D.; Gonzalez, A.; Stombaugh, J.; Knights, D.; Gajer, P.; Ravel, J.; Fierer, N.; et al. Moving Pictures of the Human Microbiome. Genome Biol. 2011, 12, R50. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Pushpanathan, P.; Mathew, G.S.; Selvarajan, S.; Seshadri, K.G.; Srikanth, P. Gut Microbiota and Its Mysteries. Indian J. Med. Microbiol. 2019, 37, 268–277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Patterson, E.; Ryan, P.M.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Ross, R.P.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C. Gut Microbiota, Obesity and Diabetes. Postgrad. Med. J. 2016, 92, 286–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Cresci, G.A.; Bawden, E. Gut Microbiome: What We Do and Don’t Know. Nutr. Clin. Pract. Off. Publ. Am. Soc. Parenter. Enter. Nutr. 2015, 30, 734–746. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Ni, J.; Wu, G.D.; Albenberg, L.; Tomov, V.T. Gut Microbiota and IBD: Causation or Correlation? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 573–584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Abenavoli, L.; Scarpellini, E.; Colica, C.; Boccuto, L.; Salehi, B.; Sharifi-Rad, J.; Aiello, V.; Romano, B.; De Lorenzo, A.; Izzo, A.A.; et al. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients 2019, 11, 2690. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Ottman, N.; Reunanen, J.; Meijerink, M.; Pietilä, T.E.; Kainulainen, V.; Klievink, J.; Huuskonen, L.; Aalvink, S.; Skurnik, M.; Boeren, S.; et al. Pili-like Proteins of Akkermansia Muciniphila Modulate Host Immune Responses and Gut Barrier Function. PLoS ONE 2017, 12, e0173004. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Macchione, I.G.; Lopetuso, L.R.; Ianiro, G.; Napoli, M.; Gibiino, G.; Rizzatti, G.; Petito, V.; Gasbarrini, A.; Scaldaferri, F. Akkermansia Muciniphila: Key Player in Metabolic and Gastrointestinal Disorders. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 8075–8083. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Belzer, C.; de Vos, W.M. Microbes Inside--from Diversity to Function: The Case of Akkermansia. ISME J. 2012, 6, 1449–1458. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A Purified Membrane Protein from Akkermansia Muciniphila or the Pasteurized Bacterium Improves Metabolism in Obese and Diabetic Mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Everard, A.; Lazarevic, V.; Derrien, M.; Girard, M.; Muccioli, G.G.; Muccioli, G.M.; Neyrinck, A.M.; Possemiers, S.; Van Holle, A.; François, P.; et al. Responses of Gut Microbiota and Glucose and Lipid Metabolism to Prebiotics in Genetic Obese and Diet-Induced Leptin-Resistant Mice. Diabetes 2011, 60, 2775–2786. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-Talk between Akkermansia Muciniphila and Intestinal Epithelium Controls Diet-Induced Obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Collado, M.C.; Isolauri, E.; Laitinen, K.; Salminen, S. Distinct Composition of Gut Microbiota during Pregnancy in Overweight and Normal-Weight Women. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 894–899. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Karlsson, C.L.J.; Onnerfält, J.; Xu, J.; Molin, G.; Ahrné, S.; Thorngren-Jerneck, K. The Microbiota of the Gut in Preschool Children with Normal and Excessive Body Weight. Obes. Silver Spring Md 2012, 20, 2257–2261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Yoshida, N.; Emoto, T.; Yamashita, T.; Watanabe, H.; Hayashi, T.; Tabata, T.; Hoshi, N.; Hatano, N.; Ozawa, G.; Sasaki, N.; et al. Bacteroides Vulgatus and Bacteroides Dorei Reduce Gut Microbial Lipopolysaccharide Production and Inhibit Atherosclerosis. Circulation 2018, 138, 2486–2498. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Drissi, F.; Merhej, V.; Angelakis, E.; El Kaoutari, A.; Carrière, F.; Henrissat, B.; Raoult, D. Comparative Genomics Analysis of Lactobacillus Species Associated with Weight Gain or Weight Protection. Nutr. Diabetes 2014, 4, e109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Ratajczak, W.; Rył, A.; Mizerski, A.; Walczakiewicz, K.; Sipak, O.; Laszczyńska, M. Immunomodulatory Potential of Gut Microbiome-Derived Short-Chain Fatty Acids (SCFAs). Acta Biochim. Pol. 2019, 66, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Alex, S.; Lange, K.; Amolo, T.; Grinstead, J.S.; Haakonsson, A.K.; Szalowska, E.; Koppen, A.; Mudde, K.; Haenen, D.; Al-Lahham, S.; et al. Short-Chain Fatty Acids Stimulate Angiopoietin-like 4 Synthesis in Human Colon Adenocarcinoma Cells by Activating Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ. Mol. Cell. Biol. 2013, 33, 1303–1316. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Bach Knudsen, K.E.; Lærke, H.N.; Hedemann, M.S.; Nielsen, T.S.; Ingerslev, A.K.; Gundelund Nielsen, D.S.; Theil, P.K.; Purup, S.; Hald, S.; Schioldan, A.G.; et al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation. Nutrients 2018, 10, 1499. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Myhrstad, M.C.W.; Tunsjø, H.; Charnock, C.; Telle-Hansen, V.H. Dietary Fiber, Gut Microbiota, and Metabolic Regulation-Current Status in Human Randomized Trials. Nutrients 2020, 12, 859. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Morales, P.; Fujio, S.; Navarrete, P.; Ugalde, J.A.; Magne, F.; Carrasco-Pozo, C.; Tralma, K.; Quezada, M.; Hurtado, C.; Covarrubias, N.; et al. Impact of Dietary Lipids on Colonic Function and Microbiota: An Experimental Approach Involving Orlistat-Induced Fat Malabsorption in Human Volunteers. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Ruiz, L.; Delgado, S.; Ruas-Madiedo, P.; Sánchez, B.; Margolles, A. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front. Microbiol. 2017, 8, 2345. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Xu, J.; Lian, F.; Zhao, L.; Zhao, Y.; Chen, X.; Zhang, X.; Guo, Y.; Zhang, C.; Zhou, Q.; Xue, Z.; et al. Structural Modulation of Gut Microbiota during Alleviation of Type 2 Diabetes with a Chinese Herbal Formula. ISME J. 2015, 9, 552–562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Yanagibashi, T.; Hosono, A.; Oyama, A.; Tsuda, M.; Suzuki, A.; Hachimura, S.; Takahashi, Y.; Momose, Y.; Itoh, K.; Hirayama, K.; et al. IgA Production in the Large Intestine Is Modulated by a Different Mechanism than in the Small Intestine: Bacteroides Acidifaciens Promotes IgA Production in the Large Intestine by Inducing Germinal Center Formation and Increasing the Number of IgA+ B Cells. Immunobiology 2013, 218, 645–651. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Jandhyala, S.M.; Madhulika, A.; Deepika, G.; Rao, G.V.; Reddy, D.N.; Subramanyam, C.; Sasikala, M.; Talukdar, R. Altered Intestinal Microbiota in Patients with Chronic Pancreatitis: Implications in Diabetes and Metabolic Abnormalities. Sci. Rep. 2017, 7, 43640. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Salguero, M.V.; Al-Obaide, M.A.I.; Singh, R.; Siepmann, T.; Vasylyeva, T.L. Dysbiosis of Gram-Negative Gut Microbiota and the Associated Serum Lipopolysaccharide Exacerbates Inflammation in Type 2 Diabetic Patients with Chronic Kidney Disease. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3461–3469. [Google Scholar] [CrossRef]
119. d’Hennezel, E.; Abubucker, S.; Murphy, L.O.; Cullen, T.W. Total Lipopolysaccharide from the Human Gut Microbiome Silences Toll-Like Receptor Signaling. mSystems 2017, 2, e00046-17. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The Effect of Diet on the Human Gut Microbiome: A Metagenomic Analysis in Humanized Gnotobiotic Mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial Ecology: Human Gut Microbes Associated with Obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Bäckhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The Gut Microbiota as an Environmental Factor That Regulates Fat Storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Ghanim, H.; Abuaysheh, S.; Sia, C.L.; Korzeniewski, K.; Chaudhuri, A.; Fernandez-Real, J.M.; Dandona, P. Increase in Plasma Endotoxin Concentrations and the Expression of Toll-like Receptors and Suppressor of Cytokine Signaling-3 in Mononuclear Cells after a High-Fat, High-Carbohydrate Meal: Implications for Insulin Resistance. Diabetes Care 2009, 32, 2281–2287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Pendyala, S.; Neff, L.M.; Suárez-Fariñas, M.; Holt, P.R. Diet-Induced Weight Loss Reduces Colorectal Inflammation: Implications for Colorectal Carcinogenesis. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 234–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Caesar, R.; Reigstad, C.S.; Bäckhed, H.K.; Reinhardt, C.; Ketonen, M.; Lundén, G.Ö.; Cani, P.D.; Bäckhed, F. Gut-Derived Lipopolysaccharide Augments Adipose Macrophage Accumulation but Is Not Essential for Impaired Glucose or Insulin Tolerance in Mice. Gut 2012, 61, 1701–1707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Turnbaugh, P.J.; Bäckhed, F.; Fulton, L.; Gordon, J.I. Diet-Induced Obesity Is Linked to Marked but Reversible Alterations in the Mouse Distal Gut Microbiome. Cell Host Microbe 2008, 3, 213–223. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Hildebrandt, M.A.; Hoffmann, C.; Sherrill-Mix, S.A.; Keilbaugh, S.A.; Hamady, M.; Chen, Y.-Y.; Knight, R.; Ahima, R.S.; Bushman, F.; Wu, G.D. High-Fat Diet Determines the Composition of the Murine Gut Microbiome Independently of Obesity. Gastroenterology 2009, 137, 1716–1724. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Mariat, D.; Firmesse, O.; Levenez, F.; Guimarăes, V.; Sokol, H.; Doré, J.; Corthier, G.; Furet, J.-P. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio of the Human Microbiota Changes with Age. BMC Microbiol. 2009, 9, 123. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Velázquez, K.T.; Enos, R.T.; Bader, J.E.; Sougiannis, A.T.; Carson, M.S.; Chatzistamou, I.; Carson, J.A.; Nagarkatti, P.S.; Nagarkatti, M.; Murphy, E.A. Prolonged High-Fat-Diet Feeding Promotes Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Alters Gut Microbiota in Mice. World J. Hepatol. 2019, 11, 619–637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Velasquez, M.T. Altered Gut Microbiota: A Link Between Diet and the Metabolic Syndrome. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2018, 16, 321–328. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Jiao, N.; Baker, S.S.; Nugent, C.A.; Tsompana, M.; Cai, L.; Wang, Y.; Buck, M.J.; Genco, R.J.; Baker, R.D.; Zhu, R.; et al. Gut Microbiome May Contribute to Insulin Resistance and Systemic Inflammation in Obese Rodents: A Meta-Analysis. Physiol. Genom. 2018, 50, 244–254. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Shin, N.-R.; Whon, T.W.; Bae, J.-W. Proteobacteria: Microbial Signature of Dysbiosis in Gut Microbiota. Trends Biotechnol. 2015, 33, 496–503. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Mujico, J.R.; Baccan, G.C.; Gheorghe, A.; Díaz, L.E.; Marcos, A. Changes in Gut Microbiota Due to Supplemented Fatty Acids in Diet-Induced Obese Mice. Br. J. Nutr. 2013, 110, 711–720. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Vaughn, A.C.; Cooper, E.M.; DiLorenzo, P.M.; O’Loughlin, L.J.; Konkel, M.E.; Peters, J.H.; Hajnal, A.; Sen, T.; Lee, S.H.; de La Serre, C.B.; et al. Energy-Dense Diet Triggers Changes in Gut Microbiota, Reorganization of Gut-brain Vagal Communication and Increases Body Fat Accumulation. Acta Neurobiol. Exp. 2017, 77, 18–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Cani, P.D.; Delzenne, N.M. The Role of the Gut Microbiota in Energy Metabolism and Metabolic Disease. Curr. Pharm. Des. 2009, 15, 1546–1558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Fuke, N.; Nagata, N.; Suganuma, H.; Ota, T. Regulation of Gut Microbiota and Metabolic Endotoxemia with Dietary Factors. Nutrients 2019, 11, 2277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Netto Candido, T.L.; Bressan, J.; de Alfenas, R.C.G. Dysbiosis and Metabolic Endotoxemia Induced by High-Fat Diet. Nutr. Hosp. 2018, 35, 1432–1440. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Patterson, E.; O’ Doherty, R.M.; Murphy, E.F.; Wall, R.; O’ Sullivan, O.; Nilaweera, K.; Fitzgerald, G.F.; Cotter, P.D.; Ross, R.P.; Stanton, C. Impact of Dietary Fatty Acids on Metabolic Activity and Host Intestinal Microbiota Composition in C57BL/6J Mice. Br. J. Nutr. 2014, 111, 1905–1917. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Simões, C.D.; Maukonen, J.; Kaprio, J.; Rissanen, A.; Pietiläinen, K.H.; Saarela, M. Habitual Dietary Intake Is Associated with Stool Microbiota Composition in Monozygotic Twins. J. Nutr. 2013, 143, 417–423. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Wolters, M.; Ahrens, J.; Romaní-Pérez, M.; Watkins, C.; Sanz, Y.; Benítez-Páez, A.; Stanton, C.; Günther, K. Dietary Fat, the Gut Microbiota, and Metabolic Health—A Systematic Review Conducted within the MyNewGut Project. Clin. Nutr. Edinb. Scotl. 2019, 38, 2504–2520. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Blædel, T.; Holm, J.B.; Sundekilde, U.K.; Schmedes, M.S.; Hess, A.L.; Lorenzen, J.K.; Kristiansen, K.; Dalsgaard, T.K.; Astrup, A.; Larsen, L.H. A Randomised, Controlled, Crossover Study of the Effect of Diet on Angiopoietin-like Protein 4 (ANGPTL4) through Modification of the Gut Microbiome. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e45. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Pu, S.; Khazanehei, H.R.; Krause, D.O.; West, S.G.; Kris-Etherton, P.M.; Jenkins, D.J.; Lamarche, B.; Jones, P.J.; Khafipour, E. Effects of Unsaturated Fatty Acids (USFA) on Human Gut Microbiome Profile in a Subset of Canola Oil Multicenter Intervention Trial (COMIT). FASEB J. 2013, 27, 1056.7. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Rajkumar, H.; Mahmood, N.; Kumar, M.; Varikuti, S.R.; Challa, H.R.; Myakala, S.P. Effect of Probiotic (VSL#3) and Omega-3 on Lipid Profile, Insulin Sensitivity, Inflammatory Markers, and Gut Colonization in Overweight Adults: A Randomized, Controlled Trial. Mediat. Inflamm. 2014, 2014, 348959. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Vancamelbeke, M.; Vermeire, S. The Intestinal Barrier: A Fundamental Role in Health and Disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 821–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Odenwald, M.A.; Turner, J.R. The Intestinal Epithelial Barrier: A Therapeutic Target? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 9–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Knauf, C.; Burcelin, R.G.; Tuohy, K.M.; Gibson, G.R.; Delzenne, N.M. Selective Increases of Bifidobacteria in Gut Microflora Improve High-Fat-Diet-Induced Diabetes in Mice through a Mechanism Associated with Endotoxaemia. Diabetologia 2007, 50, 2374–2383. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Heisel, T.; Montassier, E.; Johnson, A.; Al-Ghalith, G.; Lin, Y.-W.; Wei, L.-N.; Knights, D.; Gale, C.A. High-Fat Diet Changes Fungal Microbiomes and Interkingdom Relationships in the Murine Gut. mSphere 2017, 2, e00351-17. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Lin, H.; An, Y.; Hao, F.; Wang, Y.; Tang, H. Correlations of Fecal Metabonomic and Microbiomic Changes Induced by High-Fat Diet in the Pre-Obesity State. Sci. Rep. 2016, 6, 21618. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Jiao, N.; Baker, S.S.; Nugent, C.A.; Tsompana, M.; Guan, L.; Wang, Y.; Buck, M.J.; Genco, R.J.; Baker, R.D.; Zhu, R.; et al. High-Fat Diet Increases Clostridium Clusters XIVa in Obese Rodents. FASEB J. 2017, 31, 965.9. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Sun, J.; Qiao, Y.; Qi, C.; Jiang, W.; Xiao, H.; Shi, Y.; Le, G.-W. High-Fat-Diet-Induced Obesity Is Associated with Decreased Antiinflammatory Lactobacillus Reuteri Sensitive to Oxidative Stress in Mouse Peyer’s Patches. Nutrition 2016, 32, 265–272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Lam, Y.Y.; Ha, C.W.Y.; Hoffmann, J.M.A.; Oscarsson, J.; Dinudom, A.; Mather, T.J.; Cook, D.I.; Hunt, N.H.; Caterson, I.D.; Holmes, A.J.; et al. Effects of Dietary Fat Profile on Gut Permeability and Microbiota and Their Relationships with Metabolic Changes in Mice. Obes. Silver Spring Md 2015, 23, 1429–1439. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Devkota, S.; Wang, Y.; Musch, M.W.; Leone, V.; Fehlner-Peach, H.; Nadimpalli, A.; Antonopoulos, D.A.; Jabri, B.; Chang, E.B. Dietary-Fat-Induced Taurocholic Acid Promotes Pathobiont Expansion and Colitis in Il10−/− Mice. Nature 2012, 487, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Guo, S.; Al-Sadi, R.; Said, H.M.; Ma, T.Y. Lipopolysaccharide Causes an Increase in Intestinal Tight Junction Permeability in Vitro and in Vivo by Inducing Enterocyte Membrane Expression and Localization of TLR-4 and CD14. Am. J. Pathol. 2013, 182, 375–387. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Guo, S.; Nighot, M.; Al-Sadi, R.; Alhmoud, T.; Nighot, P.; Ma, T.Y. Lipopolysaccharide Regulation of Intestinal Tight Junction Permeability Is Mediated by TLR4 Signal Transduction Pathway Activation of FAK and MyD88. J. Immunol. Baltim. Md 1950 2015, 195, 4999–5010. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Derrien, M.; van Passel, M.W.; van de Bovenkamp, J.H.; Schipper, R.G.; de Vos, W.M.; Dekker, J. Mucin-Bacterial Interactions in the Human Oral Cavity and Digestive Tract. Gut Microbes 2010, 1, 254–268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Zihni, C.; Mills, C.; Matter, K.; Balda, M.S. Tight Junctions: From Simple Barriers to Multifunctional Molecular Gates. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2016, 17, 564–580. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Capaldo, C.T.; Powell, D.N.; Kalman, D. Layered Defense: How Mucus and Tight Junctions Seal the Intestinal Barrier. J. Mol. Med. Berl. Ger. 2017, 95, 927–934. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Anderson, R.C.; Cookson, A.L.; McNabb, W.C.; Park, Z.; McCann, M.J.; Kelly, W.J.; Roy, N.C. Lactobacillus Plantarum MB452 Enhances the Function of the Intestinal Barrier by Increasing the Expression Levels of Genes Involved in Tight Junction Formation. BMC Microbiol. 2010, 10, 316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Miyauchi, E.; Morita, H.; Tanabe, S. Lactobacillus Rhamnosus Alleviates Intestinal Barrier Dysfunction in Part by Increasing Expression of Zonula Occludens-1 and Myosin Light-Chain Kinase in Vivo. J. Dairy Sci. 2009, 92, 2400–2408. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Patel, R.M.; Myers, L.S.; Kurundkar, A.R.; Maheshwari, A.; Nusrat, A.; Lin, P.W. Probiotic Bacteria Induce Maturation of Intestinal Claudin 3 Expression and Barrier Function. Am. J. Pathol. 2012, 180, 626–635. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Hsieh, C.-Y.; Osaka, T.; Moriyama, E.; Date, Y.; Kikuchi, J.; Tsuneda, S. Strengthening of the Intestinal Epithelial Tight Junction by Bifidobacterium Bifidum. Physiol. Rep. 2015, 3, e12327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Lam, Y.Y.; Ha, C.W.Y.; Campbell, C.R.; Mitchell, A.J.; Dinudom, A.; Oscarsson, J.; Cook, D.I.; Hunt, N.H.; Caterson, I.D.; Holmes, A.J.; et al. Increased Gut Permeability and Microbiota Change Associate with Mesenteric Fat Inflammation and Metabolic Dysfunction in Diet-Induced Obese Mice. PLoS ONE 2012, 7, e34233. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Cavallari, J.F.; Denou, E.; Foley, K.P.; Khan, W.I.; Schertzer, J.D. Different Th17 Immunity in Gut, Liver, and Adipose Tissues during Obesity: The Role of Diet, Genetics, and Microbes. Gut Microbes 2016, 7, 82–89. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Kim, C.H. Microbiota or Short-Chain Fatty Acids: Which Regulates Diabetes? Cell. Mol. Immunol. 2018, 15, 88–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Puddu, A.; Sanguineti, R.; Montecucco, F.; Viviani, G.L. Evidence for the Gut Microbiota Short-Chain Fatty Acids as Key Pathophysiological Molecules Improving Diabetes. Mediators Inflamm. 2014, 2014, 162021. [Google Scholar] [CrossRef]
166. Kimura, I.; Ichimura, A.; Ohue-Kitano, R.; Igarashi, M. Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol. Rev. 2020, 100, 171–210. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Elce, A.; Amato, F.; Zarrilli, F.; Calignano, A.; Troncone, R.; Castaldo, G.; Canani, R.B. Butyrate Modulating Effects on Pro-Inflammatory Pathways in Human Intestinal Epithelial Cells. Benef. Microbes 2017, 8, 841–847. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Andoh, A.; Bamba, T.; Sasaki, M. Physiological and Anti-Inflammatory Roles of Dietary Fiber and Butyrate in Intestinal Functions. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1999, 23, S70–S73. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Segain, J.P.; Raingeard de la Blétière, D.; Bourreille, A.; Leray, V.; Gervois, N.; Rosales, C.; Ferrier, L.; Bonnet, C.; Blottière, H.M.; Galmiche, J.P. Butyrate Inhibits Inflammatory Responses through NFkappaB Inhibition: Implications for Crohn’s Disease. Gut 2000, 47, 397–403. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Song, M.; Xia, B.; Li, J. Effects of Topical Treatment of Sodium Butyrate and 5-Aminosalicylic Acid on Expression of Trefoil Factor 3, Interleukin 1beta, and Nuclear Factor KappaB in Trinitrobenzene Sulphonic Acid Induced Colitis in Rats. Postgrad. Med. J. 2006, 82, 130–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
171. Willemsen, L.E.M.; Koetsier, M.A.; van Deventer, S.J.H.; van Tol, E.A.F. Short Chain Fatty Acids Stimulate Epithelial Mucin 2 Expression through Differential Effects on Prostaglandin E(1) and E(2) Production by Intestinal Myofibroblasts. Gut 2003, 52, 1442–1447. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Miao, W.; Wu, X.; Wang, K.; Wang, W.; Wang, Y.; Li, Z.; Liu, J.; Li, L.; Peng, L. Sodium Butyrate Promotes Reassembly of Tight Junctions in Caco-2 Monolayers Involving Inhibition of MLCK/MLC2 Pathway and Phosphorylation of PKCβ2. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1696. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Ma, X.; Fan, P.X.; Li, L.S.; Qiao, S.Y.; Zhang, G.L.; Li, D.F. Butyrate Promotes the Recovering of Intestinal Wound Healing through Its Positive Effect on the Tight Junctions. J. Anim. Sci. 2012, 90 (Suppl. 4), 266–268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Cândido, F.G.; Valente, F.X.; Grześkowiak, Ł.M.; Moreira, A.P.B.; Rocha, D.M.U.P.; de Alfenas, R.C.G. Impact of Dietary Fat on Gut Microbiota and Low-Grade Systemic Inflammation: Mechanisms and Clinical Implications on Obesity. Int. J. Food Sci. Nutr. 2018, 69, 125–143. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Díaz-Rúa, A.; Chivite, M.; Comesaña, S.; Velasco, C.; Valente, L.M.P.; Soengas, J.L.; Conde-Sieira, M. The Endocannabinoid System Is Affected by a High-Fat-Diet in Rainbow Trout. Horm. Behav. 2020, 125, 104825. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Cani, P.D.; Geurts, L.; Matamoros, S.; Plovier, H.; Duparc, T. Glucose Metabolism: Focus on Gut Microbiota, the Endocannabinoid System and Beyond. Diabetes Metab. 2014, 40, 246–257. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
177. Muccioli, G.G.; Naslain, D.; Bäckhed, F.; Reigstad, C.S.; Lambert, D.M.; Delzenne, N.M.; Cani, P.D. The Endocannabinoid System Links Gut Microbiota to Adipogenesis. Mol. Syst. Biol. 2010, 6, 392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Williams, J.M.; Duckworth, C.A.; Watson, A.J.M.; Frey, M.R.; Miguel, J.C.; Burkitt, M.D.; Sutton, R.; Hughes, K.R.; Hall, L.J.; Caamaño, J.H.; et al. A Mouse Model of Pathological Small Intestinal Epithelial Cell Apoptosis and Shedding Induced by Systemic Administration of Lipopolysaccharide. Dis. Model. Mech. 2013, 6, 1388–1399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Cao, S.; Zhang, Q.; Wang, C.; Wu, H.; Jiao, L.; Hong, Q.; Hu, C. LPS Challenge Increased Intestinal Permeability, Disrupted Mitochondrial Function and Triggered Mitophagy of Piglets. Innate Immun. 2018, 24, 221–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Rohr, M.W.; Narasimhulu, C.A.; Rudeski-Rohr, T.A.; Parthasarathy, S. Negative Effects of a High-Fat Diet on Intestinal Permeability: A Review. Adv. Nutr. Bethesda Md 2020, 11, 77–91. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Yu, S.; Gao, N. Compartmentalizing Intestinal Epithelial Cell Toll-like Receptors for Immune Surveillance. Cell. Mol. Life Sci. CMLS 2015, 72, 3343–3353. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Moreira, A.P.B.; Texeira, T.F.S.; Ferreira, A.B.; Peluzio, M.d.C.G.; Alfenas, R.d.C.G. Influence of a High-Fat Diet on Gut Microbiota, Intestinal Permeability and Metabolic Endotoxaemia. Br. J. Nutr. 2012, 108, 801–809. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Manco, M.; Putignani, L.; Bottazzo, G.F. Gut Microbiota, Lipopolysaccharides, and Innate Immunity in the Pathogenesis of Obesity and Cardiovascular Risk. Endocr. Rev. 2010, 31, 817–844. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Cani, P.D.; Delzenne, N.M. The Gut Microbiome as Therapeutic Target. Pharmacol. Ther. 2011, 130, 202–212. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Elena, G.; Giovanna, D.; Brunella, P.; De Anna, F.; Alessandro, M.; Antonietta, T.M. Proinflammatory Signal Transduction Pathway Induced by Shigella Flexneri Porins in Caco-2 Cells. Braz. J. Microbiol. 2009, 40, 701–713. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Song, M.J.; Kim, K.H.; Yoon, J.M.; Kim, J.B. Activation of Toll-like Receptor 4 Is Associated with Insulin Resistance in Adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 346, 739–745. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Islam, K.B.M.S.; Fukiya, S.; Hagio, M.; Fujii, N.; Ishizuka, S.; Ooka, T.; Ogura, Y.; Hayashi, T.; Yokota, A. Bile Acid Is a Host Factor That Regulates the Composition of the Cecal Microbiota in Rats. Gastroenterology 2011, 141, 1773–1781. [Google Scholar] [CrossRef]
188. Wahlström, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.-U.; Bäckhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Zhang, C.; Zhang, M.; Pang, X.; Zhao, Y.; Wang, L.; Zhao, L. Structural Resilience of the Gut Microbiota in Adult Mice under High-Fat Dietary Perturbations. ISME J. 2012, 6, 1848–1857. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Carbonero, F.; Benefiel, A.C.; Alizadeh-Ghamsari, A.H.; Gaskins, H.R. Microbial Pathways in Colonic Sulfur Metabolism and Links with Health and Disease. Front. Physiol. 2012, 3, 448. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
191. Peng, L.; Li, Z.-R.; Green, R.S.; Holzman, I.R.; Lin, J. Butyrate Enhances the Intestinal Barrier by Facilitating Tight Junction Assembly via Activation of AMP-Activated Protein Kinase in Caco-2 Cell Monolayers. J. Nutr. 2009, 139, 1619–1625. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Bleau, C.; Karelis, A.D.; St-Pierre, D.H.; Lamontagne, L. Crosstalk between Intestinal Microbiota, Adipose Tissue and Skeletal Muscle as an Early Event in Systemic Low-Grade Inflammation and the Development of Obesity and Diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2015, 31, 545–561. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
193. Margioris, A.N. Fatty Acids and Postprandial Inflammation. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2009, 12, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
194. Ahmad, R.; Al-Mass, A.; Atizado, V.; Al-Hubail, A.; Al-Ghimlas, F.; Al-Arouj, M.; Bennakhi, A.; Dermime, S.; Behbehani, K. Elevated Expression of the Toll like Receptors 2 and 4 in Obese Individuals: Its Significance for Obesity-Induced Inflammation. J. Inflamm. Lond. Engl. 2012, 9, 48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. Pillon, N.J.; Bilan, P.J.; Fink, L.N.; Klip, A. Cross-Talk between Skeletal Muscle and Immune Cells: Muscle-Derived Mediators and Metabolic Implications. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013, 304, E453–E465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Soeters, M.R.; Soeters, P.B.; Schooneman, M.G.; Houten, S.M.; Romijn, J.A. Adaptive Reciprocity of Lipid and Glucose Metabolism in Human Short-Term Starvation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012, 303, E1397–E1407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
197. Bozzetto, L.; Annuzzi, G.; Ragucci, M.; Di Donato, O.; Della Pepa, G.; Della Corte, G.; Griffo, E.; Anniballi, G.; Giacco, A.; Mancini, M.; et al. Insulin Resistance, Postprandial GLP-1 and Adaptive Immunity Are the Main Predictors of NAFLD in a Homogeneous Population at High Cardiovascular Risk. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. NMCD 2016, 26, 623–629. [Google Scholar] [CrossRef]
198. Tang, M.W.; Koopman, F.A.; Visscher, J.P.M.; de Hair, M.J.; Gerlag, D.M.; Tak, P.P. Hormone, Metabolic Peptide, and Nutrient Levels in the Earliest Phases of Rheumatoid Arthritis-Contribution of Free Fatty Acids to an Increased Cardiovascular Risk during Very Early Disease. Clin. Rheumatol. 2017, 36, 269–278. [Google Scholar] [CrossRef]
199. Zilversmit, D.B. Atherogenesis: A Postprandial Phenomenon. Circulation 1979, 60, 473–485. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Ohashi, K.; Shibata, R.; Murohara, T.; Ouchi, N. Role of Anti-Inflammatory Adipokines in Obesity-Related Diseases. Trends Endocrinol. Metab. TEM 2014, 25, 348–355. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Shi, H.; Kokoeva, M.V.; Inouye, K.; Tzameli, I.; Yin, H.; Flier, J.S. TLR4 Links Innate Immunity and Fatty Acid-Induced Insulin Resistance. J. Clin. Investig. 2006, 116, 3015–3025. [Google Scholar] [CrossRef]
202. Luu, N.-T.; Madden, J.; Calder, P.C.; Grimble, R.F.; Shearman, C.P.; Chan, T.; Dastur, N.; Howell, W.M.; Rainger, G.E.; Nash, G.B. Dietary Supplementation with Fish Oil Modifies the Ability of Human Monocytes to Induce an Inflammatory Response. J. Nutr. 2007, 137, 2769–2774. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Calder, P.C. Polyunsaturated Fatty Acids and Inflammation. Biochem. Soc. Trans. 2005, 33, 423–427. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Bogani, P.; Galli, C.; Villa, M.; Visioli, F. Postprandial Anti-Inflammatory and Antioxidant Effects of Extra Virgin Olive Oil. Atherosclerosis 2007, 190, 181–186. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Pacheco, Y.M.; López, S.; Bermúdez, B.; Abia, R.; Villar, J.; Muriana, F.J.G. A Meal Rich in Oleic Acid Beneficially Modulates Postprandial SICAM-1 and SVCAM-1 in Normotensive and Hypertensive Hypertriglyceridemic Subjects. J. Nutr. Biochem. 2008, 19, 200–205. [Google Scholar] [CrossRef]
206. Calder, P.C. Immunomodulation by Omega-3 Fatty Acids. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2007, 77, 327–335. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Calder, P.C.; Deckelbaum, R.J. Omega-3 Fatty Acids: Time to Get the Messages Right! Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2008, 11, 91–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
208. Dandona, P.; Mohanty, P.; Ghanim, H.; Aljada, A.; Browne, R.; Hamouda, W.; Prabhala, A.; Afzal, A.; Garg, R. The Suppressive Effect of Dietary Restriction and Weight Loss in the Obese on the Generation of Reactive Oxygen Species by Leukocytes, Lipid Peroxidation, and Protein Carbonylation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, 355–362. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Kobayasi, R.; Akamine, E.H.; Davel, A.P.; Rodrigues, M.A.M.; Carvalho, C.R.O.; Rossoni, L.V. Oxidative Stress and Inflammatory Mediators Contribute to Endothelial Dysfunction in High-Fat Diet-Induced Obesity in Mice. J. Hypertens. 2010, 28, 2111–2119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
210. Smith, B.W.; Adams, L.A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes Mellitus: Pathogenesis and Treatment. Nat. Rev. Endocrinol. 2011, 7, 456–465. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Dalvi, P.S.; Chalmers, J.A.; Luo, V.; Han, D.-Y.; Wellhauser, L.; Liu, Y.; Tran, D.Q.; Castel, J.; Luquet, S.; Wheeler, M.B.; et al. High Fat Induces Acute and Chronic Inflammation in the Hypothalamus: Effect of High-Fat Diet, Palmitate and TNF-α on Appetite-Regulating NPY Neurons. Int. J. Obes. 2005 2017, 41, 149–158. [Google Scholar] [CrossRef]
212. Tapias, V.; Hu, X.; Luk, K.C.; Sanders, L.H.; Lee, V.M.; Greenamyre, J.T. Synthetic Alpha-Synuclein Fibrils Cause Mitochondrial Impairment and Selective Dopamine Neurodegeneration in Part via INOS-Mediated Nitric Oxide Production. Cell. Mol. Life Sci. CMLS 2017, 74, 2851–2874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
213. Wang, T.G.; Gotoh, Y.; Jennings, M.H.; Rhoads, C.A.; Aw, T.Y. Lipid Hydroperoxide-Induced Apoptosis in Human Colonic CaCo-2 Cells Is Associated with an Early Loss of Cellular Redox Balance. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2000, 14, 1567–1576. [Google Scholar] [CrossRef]
214. Kruidenier, L.; Verspaget, H.W. Review Article: Oxidative Stress as a Pathogenic Factor in Inflammatory Bowel Disease--Radicals or Ridiculous? Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1997–2015. [Google Scholar] [CrossRef]
215. Lawlor, K.E.; Feltham, R.; Yabal, M.; Conos, S.A.; Chen, K.W.; Ziehe, S.; Graß, C.; Zhan, Y.; Nguyen, T.A.; Hall, C.; et al. XIAP Loss Triggers RIPK3- and Caspase-8-Driven IL-1β Activation and Cell Death as a Consequence of TLR-MyD88-Induced CIAP1-TRAF2 Degradation. Cell Rep. 2017, 20, 668–682. [Google Scholar] [CrossRef]
216. Yabal, M.; Müller, N.; Adler, H.; Knies, N.; Groß, C.J.; Damgaard, R.B.; Kanegane, H.; Ringelhan, M.; Kaufmann, T.; Heikenwälder, M.; et al. XIAP Restricts TNF- and RIP3-Dependent Cell Death and Inflammasome Activation. Cell Rep. 2014, 7, 1796–1808. [Google Scholar] [CrossRef]
217. Lawlor, K.E.; Khan, N.; Mildenhall, A.; Gerlic, M.; Croker, B.A.; D’Cruz, A.A.; Hall, C.; Kaur Spall, S.; Anderton, H.; Masters, S.L.; et al. RIPK3 Promotes Cell Death and NLRP3 Inflammasome Activation in the Absence of MLKL. Nat. Commun. 2015, 6, 6282. [Google Scholar] [CrossRef]
218. Argüelles, S.; Camandola, S.; Cutler, R.G.; Ayala, A.; Mattson, M.P. Elongation Factor 2 Diphthamide Is Critical for Translation of Two IRES-Dependent Protein Targets, XIAP and FGF2, under Oxidative Stress Conditions. Free Radic. Biol. Med. 2014, 67, 131–138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Dai, Y.; Rahmani, M.; Dent, P.; Grant, S. Blockade of Histone Deacetylase Inhibitor-Induced RelA/P65 Acetylation and NF-KappaB Activation Potentiates Apoptosis in Leukemia Cells through a Process Mediated by Oxidative Damage, XIAP Downregulation, and c-Jun N-Terminal Kinase 1 Activation. Mol. Cell. Biol. 2005, 25, 5429–5444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
220. Sano, R.; Reed, J.C. ER Stress-Induced Cell Death Mechanisms. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1833, 3460–3470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
221. Urano, F.; Wang, X.; Bertolotti, A.; Zhang, Y.; Chung, P.; Harding, H.P.; Ron, D. Coupling of Stress in the ER to Activation of JNK Protein Kinases by Transmembrane Protein Kinase IRE1. Science 2000, 287, 664–666. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
222. Deng, J.; Lu, P.D.; Zhang, Y.; Scheuner, D.; Kaufman, R.J.; Sonenberg, N.; Harding, H.P.; Ron, D. Translational Repression Mediates Activation of Nuclear Factor Kappa B by Phosphorylated Translation Initiation Factor 2. Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 10161–10168. [Google Scholar] [CrossRef]
223. Hu, P.; Han, Z.; Couvillon, A.D.; Kaufman, R.J.; Exton, J.H. Autocrine Tumor Necrosis Factor Alpha Links Endoplasmic Reticulum Stress to the Membrane Death Receptor Pathway through IRE1alpha-Mediated NF-KappaB Activation and down-Regulation of TRAF2 Expression. Mol. Cell. Biol. 2006, 26, 3071–3084. [Google Scholar] [CrossRef]
224. Zhang, K.; Shen, X.; Wu, J.; Sakaki, K.; Saunders, T.; Rutkowski, D.T.; Back, S.H.; Kaufman, R.J. Endoplasmic Reticulum Stress Activates Cleavage of CREBH to Induce a Systemic Inflammatory Response. Cell 2006, 124, 587–599. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
225. Cullinan, S.B.; Diehl, J.A. Coordination of ER and Oxidative Stress Signaling: The PERK/Nrf2 Signaling Pathway. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006, 38, 317–332. [Google Scholar] [CrossRef]
226. Xue, X.; Piao, J.-H.; Nakajima, A.; Sakon-Komazawa, S.; Kojima, Y.; Mori, K.; Yagita, H.; Okumura, K.; Harding, H.; Nakano, H. Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFalpha) Induces the Unfolded Protein Response (UPR) in a Reactive Oxygen Species (ROS)-Dependent Fashion, and the UPR Counteracts ROS Accumulation by TNFalpha. J. Biol. Chem. 2005, 280, 33917–33925. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
227. Gregor, M.F.; Hotamisligil, G.S. Thematic Review Series: Adipocyte Biology. Adipocyte Stress: The Endoplasmic Reticulum and Metabolic Disease. J. Lipid Res. 2007, 48, 1905–1914. [Google Scholar] [CrossRef]
228. Schaeffler, A.; Gross, P.; Buettner, R.; Bollheimer, C.; Buechler, C.; Neumeier, M.; Kopp, A.; Schoelmerich, J.; Falk, W. Fatty Acid-Induced Induction of Toll-like Receptor-4/Nuclear Factor-KappaB Pathway in Adipocytes Links Nutritional Signalling with Innate Immunity. Immunology 2009, 126, 233–245. [Google Scholar] [CrossRef]
229. Lee, J.Y.; Ye, J.; Gao, Z.; Youn, H.S.; Lee, W.H.; Zhao, L.; Sizemore, N.; Hwang, D.H. Reciprocal Modulation of Toll-like Receptor-4 Signaling Pathways Involving MyD88 and Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT by Saturated and Polyunsaturated Fatty Acids. J. Biol. Chem. 2003, 278, 37041–37051. [Google Scholar] [CrossRef]
230. Wong, S.W.; Kwon, M.-J.; Choi, A.M.K.; Kim, H.-P.; Nakahira, K.; Hwang, D.H. Fatty Acids Modulate Toll-like Receptor 4 Activation through Regulation of Receptor Dimerization and Recruitment into Lipid Rafts in a Reactive Oxygen Species-Dependent Manner. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27384–27392. [Google Scholar] [CrossRef]
231. Lee, J.Y.; Sohn, K.H.; Rhee, S.H.; Hwang, D. Saturated Fatty Acids, but Not Unsaturated Fatty Acids, Induce the Expression of Cyclooxygenase-2 Mediated through Toll-like Receptor 4. J. Biol. Chem. 2001, 276, 16683–16689. [Google Scholar] [CrossRef]
232. Fritsche, K.L. The Science of Fatty Acids and Inflammation. Adv. Nutr. Bethesda Md 2015, 6, 293S–301S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
233. Wang, N.; Wang, H.; Yao, H.; Wei, Q.; Mao, X.-M.; Jiang, T.; Xiang, J.; Dila, N. Expression and Activity of the TLR4/NF-ΚB Signaling Pathway in Mouse Intestine Following Administration of a Short-Term High-Fat Diet. Exp. Ther. Med. 2013, 6, 635–640. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
234. Seibenhener, M.L.; Geetha, T.; Wooten, M.W. Sequestosome 1/P62--More than Just a Scaffold. FEBS Lett. 2007, 581, 175–179. [Google Scholar] [CrossRef]
235. Moscat, J.; Diaz-Meco, M.T.; Wooten, M.W. Signal Integration and Diversification through the P62 Scaffold Protein. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 95–100. [Google Scholar] [CrossRef]
236. Nappo, F.; Esposito, K.; Cioffi, M.; Giugliano, G.; Molinari, A.M.; Paolisso, G.; Marfella, R.; Giugliano, D. Postprandial Endothelial Activation in Healthy Subjects and in Type 2 Diabetic Patients: Role of Fat and Carbohydrate Meals. J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39, 1145–1150. [Google Scholar] [CrossRef]
237. Tsai, W.-C.; Li, Y.-H.; Lin, C.-C.; Chao, T.-H.; Chen, J.-H. Effects of Oxidative Stress on Endothelial Function after a High-Fat Meal. Clin. Sci. Lond. Engl. 1979 2004, 106, 315–319. [Google Scholar] [CrossRef]
238. Aljada, A.; Mohanty, P.; Ghanim, H.; Abdo, T.; Tripathy, D.; Chaudhuri, A.; Dandona, P. Increase in Intranuclear Nuclear Factor KappaB and Decrease in Inhibitor KappaB in Mononuclear Cells after a Mixed Meal: Evidence for a Proinflammatory Effect. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 682–690. [Google Scholar] [CrossRef]
239. Poritz, L.S.; Garver, K.I.; Green, C.; Fitzpatrick, L.; Ruggiero, F.; Koltun, W.A. Loss of the Tight Junction Protein ZO-1 in Dextran Sulfate Sodium Induced Colitis. J. Surg. Res. 2007, 140, 12–19. [Google Scholar] [CrossRef]
240. Kirpich, I.A.; Feng, W.; Wang, Y.; Liu, Y.; Barker, D.F.; Barve, S.S.; McClain, C.J. The Type of Dietary Fat Modulates Intestinal Tight Junction Integrity, Gut Permeability, and Hepatic Toll-like Receptor Expression in a Mouse Model of Alcoholic Liver Disease. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2012, 36, 835–846. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
241. Suzuki, T.; Hara, H. Dietary Fat and Bile Juice, but Not Obesity, Are Responsible for the Increase in Small Intestinal Permeability Induced through the Suppression of Tight Junction Protein Expression in LETO and OLETF Rats. Nutr. Metab. 2010, 7, 19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
242. Salim, S.Y.; Söderholm, J.D. Importance of Disrupted Intestinal Barrier in Inflammatory Bowel Diseases. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 362–381. [Google Scholar] [CrossRef]
243. Shen, L.; Su, L.; Turner, J.R. Mechanisms and Functional Implications of Intestinal Barrier Defects. Dig. Dis. Basel Switz. 2009, 27, 443–449. [Google Scholar] [CrossRef]
244. Tso, P.; Balint, J.A. Formation and Transport of Chylomicrons by Enterocytes to the Lymphatics. Am. J. Physiol. 1986, 250, G715–G726. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
245. Ji, Y.; Sakata, Y.; Tso, P. Nutrient-Induced Inflammation in the Intestine. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2011, 14, 315–321. [Google Scholar] [CrossRef]
246. Rietschel, E.T.; Kirikae, T.; Schade, F.U.; Mamat, U.; Schmidt, G.; Loppnow, H.; Ulmer, A.J.; Zähringer, U.; Seydel, U.; Di Padova, F. Bacterial Endotoxin: Molecular Relationships of Structure to Activity and Function. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1994, 8, 217–225. [Google Scholar] [CrossRef]
247. Ghoshal, S.; Witta, J.; Zhong, J.; de Villiers, W.; Eckhardt, E. Chylomicrons Promote Intestinal Absorption of Lipopolysaccharides. J. Lipid Res. 2009, 50, 90–97. [Google Scholar] [CrossRef]
248. Mani, V.; Hollis, J.H.; Gabler, N.K. Dietary Oil Composition Differentially Modulates Intestinal Endotoxin Transport and Postprandial Endotoxemia. Nutr. Metab. 2013, 10, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
249. Erridge, C.; Attina, T.; Spickett, C.M.; Webb, D.J. A High-Fat Meal Induces Low-Grade Endotoxemia: Evidence of a Novel Mechanism of Postprandial Inflammation. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 86, 1286–1292. [Google Scholar] [CrossRef]
250. Lyte, J.M.; Gabler, N.K.; Hollis, J.H. Postprandial Serum Endotoxin in Healthy Humans Is Modulated by Dietary Fat in a Randomized, Controlled, Cross-over Study. Lipids Health Dis. 2016, 15, 186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
251. Chiang, J.Y.L. Bile Acids: Regulation of Synthesis. J. Lipid Res. 2009, 50, 1955–1966. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
252. Ridlon, J.M.; Kang, D.-J.; Hylemon, P.B. Bile Salt Biotransformations by Human Intestinal Bacteria. J. Lipid Res. 2006, 47, 241–259. [Google Scholar] [CrossRef]
253. Araki, Y.; Katoh, T.; Ogawa, A.; Bamba, S.; Andoh, A.; Koyama, S.; Fujiyama, Y.; Bamba, T. Bile Acid Modulates Transepithelial Permeability via the Generation of Reactive Oxygen Species in the Caco-2 Cell Line. Free Radic. Biol. Med. 2005, 39, 769–780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
254. Raimondi, F.; Santoro, P.; Barone, M.V.; Pappacoda, S.; Barretta, M.L.; Nanayakkara, M.; Apicella, C.; Capasso, L.; Paludetto, R. Bile Acids Modulate Tight Junction Structure and Barrier Function of Caco-2 Monolayers via EGFR Activation. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008, 294, G906–G913. [Google Scholar] [CrossRef]
255. Stenman, L.K.; Holma, R.; Korpela, R. High-Fat-Induced Intestinal Permeability Dysfunction Associated with Altered Fecal Bile Acids. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 923–929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
256. Rao, R.K.; Basuroy, S.; Rao, V.U.; Karnaky, K.J.; Gupta, A. Tyrosine Phosphorylation and Dissociation of Occludin-ZO-1 and E-Cadherin-Beta-Catenin Complexes from the Cytoskeleton by Oxidative Stress. Biochem. J. 2002, 368, 471–481. [Google Scholar] [CrossRef]
257. Sheth, P.; Seth, A.; Atkinson, K.J.; Gheyi, T.; Kale, G.; Giorgianni, F.; Desiderio, D.M.; Li, C.; Naren, A.; Rao, R. Acetaldehyde Dissociates the PTP1B-E-Cadherin-Beta-Catenin Complex in Caco-2 Cell Monolayers by a Phosphorylation-Dependent Mechanism. Biochem. J. 2007, 402, 291–300. [Google Scholar] [CrossRef]
258. Penumetcha, M.; Khan-Merchant, N.; Parthasarathy, S. Enhanced Solubilization and Intestinal Absorption of Cholesterol by Oxidized Linoleic Acid. J. Lipid Res. 2002, 43, 895–903. [Google Scholar] [CrossRef]
259. Kullmann, F.; Arndt, H.; Gross, V.; Rüschoff, J.; Schölmerich, J. Beneficial Effect of Ursodeoxycholic Acid on Mucosal Damage in Trinitrobenzene Sulphonic Acid-Induced Colitis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997, 9, 1205–1211. [Google Scholar] [PubMed]
260. Rodrigues, C.M.; Fan, G.; Wong, P.Y.; Kren, B.T.; Steer, C.J. Ursodeoxycholic Acid May Inhibit Deoxycholic Acid-Induced Apoptosis by Modulating Mitochondrial Transmembrane Potential and Reactive Oxygen Species Production. Mol. Med. Camb. Mass 1998, 4, 165–178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
261. Bernardes-Silva, C.F.; Damião, A.O.M.C.; Sipahi, A.M.; Laurindo, F.R.M.; Iriya, K.; Lopasso, F.P.; Buchpiguel, C.A.; Lordello, M.L.L.; Agostinho, C.L.O.; Laudanna, A.A. Ursodeoxycholic Acid Ameliorates Experimental Ileitis Counteracting Intestinal Barrier Dysfunction and Oxidative Stress. Dig. Dis. Sci. 2004, 49, 1569–1574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
262. Perrone, E.E.; Chen, C.; Longshore, S.W.; Okezie, O.; Warner, B.W.; Sun, C.-C.; Alaish, S.M.; Strauch, E.D. Dietary Bile Acid Supplementation Improves Intestinal Integrity and Survival in a Murine Model. J. Pediatr. Surg. 2010, 45, 1256–1265. [Google Scholar] [CrossRef]
263. Margheritis, E.; Castellani, B.; Magotti, P.; Peruzzi, S.; Romeo, E.; Natali, F.; Mostarda, S.; Gioiello, A.; Piomelli, D.; Garau, G. Bile Acid Recognition by NAPE-PLD. ACS Chem. Biol. 2016, 11, 2908–2914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
264. Gadaleta, R.M.; van Erpecum, K.J.; Oldenburg, B.; Willemsen, E.C.L.; Renooij, W.; Murzilli, S.; Klomp, L.W.J.; Siersema, P.D.; Schipper, M.E.I.; Danese, S.; et al. Farnesoid X Receptor Activation Inhibits Inflammation and Preserves the Intestinal Barrier in Inflammatory Bowel Disease. Gut 2011, 60, 463–472. [Google Scholar] [CrossRef]
265. Gadaleta, R.M.; Oldenburg, B.; Willemsen, E.C.L.; Spit, M.; Murzilli, S.; Salvatore, L.; Klomp, L.W.J.; Siersema, P.D.; van Erpecum, K.J.; van Mil, S.W.C. Activation of Bile Salt Nuclear Receptor FXR Is Repressed by Pro-Inflammatory Cytokines Activating NF-ΚB Signaling in the Intestine. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1812, 851–858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
266. Gadaleta, R.M.; van Mil, S.W.C.; Oldenburg, B.; Siersema, P.D.; Klomp, L.W.J.; van Erpecum, K.J. Bile Acids and Their Nuclear Receptor FXR: Relevance for Hepatobiliary and Gastrointestinal Disease. Biochim. Biophys. Acta 2010, 1801, 683–692. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
267. Geurts, L.; Everard, A.; Van Hul, M.; Essaghir, A.; Duparc, T.; Matamoros, S.; Plovier, H.; Castel, J.; Denis, R.G.P.; Bergiers, M.; et al. Adipose Tissue NAPE-PLD Controls Fat Mass Development by Altering the Browning Process and Gut Microbiota. Nat. Commun. 2015, 6, 6495. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
268. Cao, W.; Tian, W.; Hong, J.; Li, D.; Tavares, R.; Noble, L.; Moss, S.F.; Resnick, M.B. Expression of Bile Acid Receptor TGR5 in Gastric Adenocarcinoma. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 304, G322–G327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
269. Jia, W.; Xie, G.; Jia, W. Bile Acid-Microbiota Crosstalk in Gastrointestinal Inflammation and Carcinogenesis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 111–128. [Google Scholar] [CrossRef]
270. Ward, J.B.J.; Lajczak, N.K.; Kelly, O.B.; O’Dwyer, A.M.; Giddam, A.K.; Ní Gabhann, J.; Franco, P.; Tambuwala, M.M.; Jefferies, C.A.; Keely, S.; et al. Ursodeoxycholic Acid and Lithocholic Acid Exert Anti-Inflammatory Actions in the Colon. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G550–G558. [Google Scholar] [CrossRef]
271. Ajouz, H.; Mukherji, D.; Shamseddine, A. Secondary Bile Acids: An Underrecognized Cause of Colon Cancer. World J. Surg. Oncol. 2014, 12, 164. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
272. Payne, C.M.; Bernstein, C.; Dvorak, K.; Bernstein, H. Hydrophobic Bile Acids, Genomic Instability, Darwinian Selection, and Colon Carcinogenesis. Clin. Exp. Gastroenterol. 2008, 1, 19–47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
273. Bernstein, C.; Holubec, H.; Bhattacharyya, A.K.; Nguyen, H.; Payne, C.M.; Zaitlin, B.; Bernstein, H. Carcinogenicity of Deoxycholate, a Secondary Bile Acid. Arch. Toxicol. 2011, 85, 863–871. [Google Scholar] [CrossRef]
274. Bernstein, H.; Bernstein, C.; Payne, C.M.; Dvorakova, K.; Garewal, H. Bile Acids as Carcinogens in Human Gastrointestinal Cancers. Mutat. Res. 2005, 589, 47–65. [Google Scholar] [CrossRef]
275. Rao, Y.P.; Stravitz, R.T.; Vlahcevic, Z.R.; Gurley, E.C.; Sando, J.J.; Hylemon, P.B. Activation of Protein Kinase C Alpha and Delta by Bile Acids: Correlation with Bile Acid Structure and Diacylglycerol Formation. J. Lipid Res. 1997, 38, 2446–2454. [Google Scholar] [CrossRef]
276. Mencarelli, A.; Renga, B.; Migliorati, M.; Cipriani, S.; Distrutti, E.; Santucci, L.; Fiorucci, S. The Bile Acid Sensor Farnesoid X Receptor Is a Modulator of Liver Immunity in a Rodent Model of Acute Hepatitis. J. Immunol. Baltim. Md 1950 2009, 183, 6657–6666. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
277. Calmus, Y.; Poupon, R. Shaping Macrophages Function and Innate Immunity by Bile Acids: Mechanisms and Implication in Cholestatic Liver Diseases. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2014, 38, 550–556. [Google Scholar] [CrossRef]
278. Charo, I.F.; Ransohoff, R.M. The Many Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Inflammation. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 610–621. [Google Scholar] [CrossRef]
279. Kanda, H.; Tateya, S.; Tamori, Y.; Kotani, K.; Hiasa, K.; Kitazawa, R.; Kitazawa, S.; Miyachi, H.; Maeda, S.; Egashira, K.; et al. MCP-1 Contributes to Macrophage Infiltration into Adipose Tissue, Insulin Resistance, and Hepatic Steatosis in Obesity. J. Clin. Investig. 2006, 116, 1494–1505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
280. Weisberg, S.P.; McCann, D.; Desai, M.; Rosenbaum, M.; Leibel, R.L.; Ferrante, A.W. Obesity Is Associated with Macrophage Accumulation in Adipose Tissue. J. Clin. Investig. 2003, 112, 1796–1808. [Google Scholar] [CrossRef]
281. Xu, H.; Barnes, G.T.; Yang, Q.; Tan, G.; Yang, D.; Chou, C.J.; Sole, J.; Nichols, A.; Ross, J.S.; Tartaglia, L.A.; et al. Chronic Inflammation in Fat Plays a Crucial Role in the Development of Obesity-Related Insulin Resistance. J. Clin. Investig. 2003, 112, 1821–1830. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
282. Lumeng, C.N.; Bodzin, J.L.; Saltiel, A.R. Obesity Induces a Phenotypic Switch in Adipose Tissue Macrophage Polarization. J. Clin. Investig. 2007, 117, 175–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
283. Murray, P.J. Macrophage Polarization. Annu. Rev. Physiol. 2017, 79, 541–566. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
284. Ghanim, H.; Aljada, A.; Hofmeyer, D.; Syed, T.; Mohanty, P.; Dandona, P. Circulating Mononuclear Cells in the Obese Are in a Proinflammatory State. Circulation 2004, 110, 1564–1571. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
285. RostamiRad, A.; Ebrahimi, S.S.S.; Sadeghi, A.; Taghikhani, M.; Meshkani, R. Palmitate-Induced Impairment of Autophagy Turnover Leads to Increased Apoptosis and Inflammation in Peripheral Blood Mononuclear Cells. Immunobiology 2018, 223, 269–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
286. Lowry, J.E.; Tumurbaatar, B.; D’Agostino, C.; Main, E.; Wright, T.J.; Dillon, E.L.; Saito, T.B.; Porter, C.; Andersen, C.R.; Brining, D.L.; et al. Effect of High-Fat Diet on Peripheral Blood Mononuclear Cells and Adipose Tissue in Early Stages of Diet-Induced Weight Gain. Br. J. Nutr. 2019, 122, 1359–1367. [Google Scholar] [CrossRef]
287. Liu, K.; Zhao, E.; Ilyas, G.; Lalazar, G.; Lin, Y.; Haseeb, M.; Tanaka, K.E.; Czaja, M.J. Impaired Macrophage Autophagy Increases the Immune Response in Obese Mice by Promoting Proinflammatory Macrophage Polarization. Autophagy 2015, 11, 271–284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
288. Perreault, M.; Istrate, N.; Wang, L.; Nichols, A.J.; Tozzo, E.; Stricker-Krongrad, A. Resistance to the Orexigenic Effect of Ghrelin in Dietary-Induced Obesity in Mice: Reversal upon Weight Loss. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. J. Int. Assoc. Study Obes. 2004, 28, 879–885. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
289. Williams, D.L.; Hyvarinen, N.; Lilly, N.; Kay, K.; Dossat, A.; Parise, E.; Torregrossa, A.-M. Maintenance on a High-Fat Diet Impairs the Anorexic Response to Glucagon-like-Peptide-1 Receptor Activation. Physiol. Behav. 2011, 103, 557–564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!