ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
СОДЕРЖАНИЕ
Потребление западных диет с высоким содержанием жиров, которые, как правило, богаты насыщенными жирами, является основным фактором, способствующим глобальной эпидемии ожирения у детей и подростков. Распространенность ожирения неуклонно росла в течение последних нескольких десятилетий. В течение этого времени население промышленно развитых стран подвергалось воздействию рационов, богатых жирами, с высоким содержанием линолевой кислоты (омега-6 ПНЖК) и низким содержанием альфа-линоленовой кислоты (омега-3 ПНЖК) по сравнению с рекомендуемым потреблением. У диетологов есть упрощенное, но в целом верное понятие о том, сколько нужно употреблять омега-6 и омега-3 жирных кислот для оптимального здоровья: 2:1. Если же взять обычного жителя США, Северной Европы или России, мы увидим, что это соотношение уже составляет 10:1 и даже 20:1! И это не удивительно.
В большинстве работ под термином «высокожировая диета» (HFD, High-Fat Diet) понимается диета с высоким содержанием жиров в т.н. «западном стиле».
Диета с высоким содержанием жиров (HFD) - это диета, состоящая по крайней мере из ≥35% от общего количества калорий, потребляемых из жиров, как насыщенных (которыми HFD, как правило, богата), так и ненасыщенных, при этом соотношение линолевой кислоты (ω-6) к альфа-линоленовой кислоте (ω-3) значительно превышает "норму" 2:1 (в исследованиях моделей ожирения, индуцированного HFD, это соотношение обычно берется равным от 20:1 до 30:1).
Диета с высоким содержанием жиров часто используются для индуцирования ожирения в исследованиях на животных, при этом распространенным сопутствующим заболеванием является низкосортное воспаление. Рецепторы распознавания образов в иммунной системе распознают липополисахарид (ЛПС), который вырабатывается грамотрицательными бактериями в пищеварительном тракте, а также при некоторых бактериальных инфекциях. Еда, содержащая жиры, стимулирует образование хиломикронов и увеличивает всасывание ЛПС из кишечника, что приводит к системному иммунному ответу. Диеты с высоким содержанием сахара или фруктозы могут стимулировать бактерии, вырабатывающие ЛПС, поэтому сочетание сахара и высокого содержания жира оптимизирует поступление ЛПС в кровоток для усиления иммунного ответа и воспалительного состояния.
Микробиота кишечника отвечает за восстановление энергии из пищи, обеспечение хозяев витаминами и обеспечение барьерной функции против экзогенных патогенов. Кроме того, она участвует в поддержании целостности кишечного эпителиального барьера, что имеет решающее значение для функционального созревания иммунной системы кишечника. Западная диета (WD) - нездоровая диета с высоким потреблением жиров - может характеризоваться перееданием, частыми перекусами и длительным постпрандиальным состоянием. Термин WD широко известен и интуитивно понятен. Однако точное цифровое выражение соотношений питательных веществ не определено. По данным США за 1908–1989 гг., потребление калорий из жиров увеличилось с 32% до 45%. Помимо метаболических аспектов (гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, а также окислительный стресс), последствия чрезмерного потребления жиров (диета с высоким содержанием жиров - HFD (high-fat diet) включают дисбиоз, дисфункцию кишечного барьера, повышенную проницаемость кишечника и утечку токсичных бактериальных метаболитов в кровоток. Они могут в значительной степени способствовать развитию системного воспаления слабой степени. В этом описательном обзоре освещаются наиболее важные недавние достижения, связывающие дисбиоз, вызванный HFD, и воспаление, вызванное HFD, представлены патомеханизмы этих явлений и исследуются возможные причинные связи между провоспалительным статусом и изменениями микробиоты кишечника.
Западная диета (WD) - широко используемый термин, но не имеет точного определения. Он может характеризоваться перееданием и частыми перекусами, что приводит к длительному постпрандиальному состоянию [1,2]. Процесс изменения диеты и образа жизни начался после неолитической революции и был связан с развитием сельского хозяйства, приручением животных и техническим прогрессом. Эти факторы значительно снизили стоимость продуктов питания и повысили их доступность [1]. Впоследствии потребление калорий увеличилось, превзойдя затраты энергии, в результате промышленной революции около 250 лет назад, что стало уникальным событием в истории человечества [2]. Более того, богатая калориями WD в сочетании с хроническим перееданием тесно связана с западным образом жизни (например, отсутствие физической активности, избегание воздействия солнца, недостаточный сон, повышенный хронический психологический стресс, курение и загрязнение окружающей среды) [2,3]. Эти описанные изменения произошли совсем недавно с эволюционной точки зрения и не позволили человеческому геному адаптироваться. Таким образом, несоответствие между физиологией человека и WD и образом жизни в сочетании с увеличенной продолжительностью жизни способствовало развитию так называемых цивилизационных болезней [1,2].
Интересно, что почти каждый имеет интуитивное понимание концепции WD, но строгое цифровое выражение соотношений питательных веществ требует дальнейшего изучения. Как правило, WD характеризуется высоким потреблением рафинированного сахара (конфеты и сладости и безалкогольные напитки с высоким содержанием сахара), животных жиров (высокое потребление насыщенных и жирных кислот омега-6, пониженное потребление жиров омега-3), обработанного мяса (особенно красное мясо), очищенного зерна, молочных продуктов с высоким содержанием жира, продуктов животного происхождения, выращенных традиционным способом, соли, яиц, картофеля, кукурузы [4,5], в основном обработанных, рафинированных, жареных и предварительно расфасованных, с низким потреблением необработанных фруктов, овощей, цельного зерна, рыбы, орехов и семян, следовательно, с низким содержанием клетчатки, витаминов, минералов и других молекул растительного происхождения, таких как антиоксиданты [1,5,6,7,8,9]. Данные США за 1908–1985 гг. о доле потребляемых макроэлементов показали, что процент общего количества калорий, доступных из углеводов, снизился с 57% до 46%, тогда как общее количество калорий, доступных из жиров, увеличилось с 32% до 43%. В последующие годы тенденция к потреблению макроэлементов сохранилась: потребление углеводов снизилось примерно до 35%, а потребление жиров увеличилось до 45% [10]. Хотя данные были опубликованы в 1989 году, они позволяют понять тенденции потребления жиров и углеводов в современном обществе.
Помимо количественной проблемы макроэлементов, потребляемых в западной диете (WD), неблагоприятно и их качество. Высокое потребление простых углеводов, в основном ранее очищенных, способствует вредным метаболическим свойствам WD. Кроме того, это связано с низким потреблением высококачественных углеводов из фруктов, овощей, бобовых и цельного зерна, которые являются источниками необходимых витаминов, минералов и питательных веществ [1,7,8,10]. Высокое потребление насыщенных жиров, включая чрезмерное количество полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-6, небольшое количество ПНЖК омега-3 и нездоровое соотношение омега-6/омега-3, равное 20:1, особенно вредно с точки зрения метаболических последствий [7,11,12]. WD можно рассматривать как нездоровую диету с высоким потреблением жиров, однако, поскольку состав макроэлементов WD точно не определен, различные процентные содержания жира принимаются в качестве стандартов в различных исследованиях, как показано в таблице 1.
Другими важными компонентами WD, которые в последнее время тщательно исследуются на предмет предполагаемых побочных эффектов, являются пищевые добавки, такие как эмульгаторы или подсластители. Доказано, что эмульгаторы, широко используемые в пищевых продуктах на жировой основе, нарушают барьерную функцию кишечника [13]. Они также стимулируют воспаление слабой степени, способствуя ожирению и метаболическому синдрому у хозяев дикого типа или даже развитию стойкого колита в моделях мышей, предрасположенных к этому заболеванию [14]. Более того, потребление эмульгаторов положительно коррелирует как с ожирением, так и с метаболическим синдромом у людей [15].
Постоянное переедание способствует развитию множества болезней цивилизации, связанных с рядом соматических и психических проблем, вызванных нарушениями обмена веществ, наиболее важными из которых являются гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы, системное воспаление слабой степени и гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы, дисбиоз, эндотоксемия (накопление эндотоксинов непосредственно в крови), повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) и окислительный стресс (OxS) (Рисунок 1) [16-25]. Эти патофизиологии связаны с такими заболеваниями, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, воспалительные заболевания кишечника, новообразования и сердечно-сосудистые заболевания (включая атеросклероз, кардиомиопатию, гипертонию и сердечную недостаточность) [26,27,28]. Кроме того, WD способствует изменениям микрофлоры кишечника, что приводит к дисбиозу, дисфункции кишечного барьера, увеличению кишечной проницаемости и попаданию токсичных бактериальных метаболитов в кровоток, что способствует развитию системного воспаления слабой степени [29,30,31,32,33,34,35]. Считается, что это явление также связано со старением организмов, связанным с воспалением, которое называется «inflammaging». Эта тема подробно обсуждается в обзоре Calder et al. [36].
Рисунок 1. Патологии, связанные с западными диетами.
В этом обзоре освещаются наиболее важные недавние достижения, связывающие дисбиоз, вызванный HFD, и воспаление, вызванное HFD, представлены патомеханизмы этих явлений и исследуются возможные причинные связи между провоспалительной средой и изменениями микробиоты кишечника.
Таблица 1. Диеты с высоким содержанием жиров и изучаемые модели.
Ссылка
|
Изучаемые модели
|
Жир
(% ккал)
|
Cani et al., 2008 [37]
|
Мыши C57bl6/J и мыши ob/ob C57bl6 фон
|
72%
|
Garidou et al., 2015 [38]
|
Мыши C57Bl6/J дикого типа (WT), (RORγt −/−) мыши, Rag1-дефицитные
(Rag −/−) мыши, OVA-специфические трансгенные мыши TCR (OTII)
|
72%
|
Tomas et al., 2016 [39]
|
мыши (C57BL/6JRJ, Жанвье, Франция)
|
71%
|
Agus et al., 2016 [29]
|
Мыши C57BL/6
|
60%
|
Amar et al., 2011 [40]
|
C57bl 6, ob/ob, CD14/, ob/obx CD14/, Myd88/, Nod1/или Nod2/мыши
|
60%
|
Brandsma et al., 2019 [41]
|
Самки Casp1−/−мышей (B6N.129S2-Casp1tm1Flv/J) и Ldlr−/−мышей (B6.129S7-Ldlrtm1Her/J)
|
60%
|
Chelakkot et al., 2018 [42]
|
Мыши C57BL/6
|
60%
|
Crawford et al., 2019 [30]
|
Крысы Спрег-Доули
|
60%
|
Guo et al., 2017 [43]
|
Мыши C57BL/6
|
60%
|
Hu, Zhang, 2016 [44]
|
Нокаутированные по Toll-подобному рецептору 4 (TLR4−/−) мыши и мыши C57BL/6J (WT)
|
60%
|
Jeong et al., 2019 [45]
|
Самцы мышей C57BL/6 J
|
60%
|
Kawano et al., 2016 [46]
|
(M-Ccr2KO) и (Vil-Ccl2KO) мыши
|
60%
|
Kim et al., 2012 [47]
|
Мыши C57BL/6J и TLR4-дефицитные C57BL/10ScNJ мыши
|
60%
|
In Kim et al., 2019 [48]
|
Мыши C57BL/6
|
60%
|
Li et al., 2019 [49]
|
Мыши C57BL/6
|
60%
|
Perez et al., 2019 [50]
|
Мыши C57BL/6 (IL-17RA−/−)
|
60%
|
Schmid et al., 2015 [51]
|
Здоровый человек
|
60%
|
Talukdar et al., 2012 [52]
|
NE KO, JAX labs B6.129X1–Elanetm1Sds/J мыши и мыши WT C57BL/6J
|
60%
|
Wang et al., 2020 [53]
|
Мыши C57BL/6J
|
60%
|
Gulhane et al., 2016 [54]
|
Мыши дикого типа (WT) C57BL/6
|
46%
|
de la Serre et al., 2010 [55]
|
Самцы крыс Спрэг-Доули
|
45%
|
Kim et al., 2019 [31]
|
Самцы мышей C57BL/6 J
|
45%
|
Park et al., 2016 [56]
|
Мыши ApcMin/+
|
45%
|
Sen et al., 2017 [57]
|
Самцы крыс Спрэг-Доули
|
45%
|
Napier et al., 2019 [58]
|
Мыши BALB/c, мыши C57BL/6
|
42%
|
Murakami et al., 2016 [59]
|
Мыши C57/BL6
|
40%
|
Wan et al., 2019 [60]
|
Здоровые взрослые
|
40%
|
Laugerette et al., 2011 [61]
|
Мыши C57Bl6/J
|
37.7%
|
Guo et al., 2016 [62]
|
C57BL/6J ApoE−/− мыши
|
37%
|
В базах данных PubMed / Medline и Cochrane проводился поиск исследований по интересующей теме. Были использованы следующие английские термины и их комбинации: диета с высоким содержанием жиров, микробиота, слабое воспаление, воспаление и постпрандиальное воспаление. Всего было проанализировано 1514 статей по названиям и аннотациям. Из них для внимательного прочтения было отобрано 106 статей. Затем каждая отобранная рукопись была подвергнута критическому анализу и сгруппирована в соответствии с ее тематической и научной актуальностью. Впоследствии было отобрано 78 работ, и их ссылки подверглись тщательному анализу, в результате чего для обзора было выбрано 267 работ. Мы исключили из обзора статьи о влиянии отдельных пищевых продуктов или отдельных веществ на микробиоту или воспаление.
В просвете кишечника человека обитает разнообразное сообщество микроорганизмов. Оно называется «кишечной флорой» или «микробиотой» и включает более 250 видов бактерий, грибов, вирусов и архей [63,64]. Микробиота кишечника взрослого человека содержит примерно 1013 бактериальных клеток [63,65] и представляет собой динамическую систему, которая изменяется на протяжении всей жизни человека. Более того, она сильно варьируется среди людей, а численность конкретных видов бактерий варьируется в зависимости от генетики и структуры кишечной стенки хозяина, возраста, диеты, лекарств, включая антибиотики, и других факторов окружающей среды [66,67,68] . Взаимоотношения хозяина и кишечной микробиоты в высшей степени взаимны (мутуалистичны), поскольку последняя играет решающую роль во многих процессах [63,64,69,70].
Поскольку люди производят очень ограниченное количество ферментов, необходимых для переваривания обычных полисахаридов, микробиота участвует в восстановлении энергии из пищи, обеспечивая дополнительную активность ферментов [71]. Более того, микробиота обеспечивает хозяев такими витаминами, как тиамин, фолиевая кислота, биотин, рибофлавин и пантотеновая кислота (в изобилии присутствующие в пище, но также синтезируемые кишечными бактериями). Было высказано предположение, что до 50% суточной потребности в витамине К обеспечивается микробиотой [72,73]. Более того, кишечная флора оказывает защитное действие против экзогенных патогенов, способствует поддержанию целостности кишечного эпителиального барьера [74,75] и имеет решающее значение для развития функционального созревания иммунной системы кишечника [76]. Микробиота также влияет на отдаленные органы вне кишечного тракта. Взаимодействие между кишечным микробиомом и мозгом называется осью кишечник-мозг. Например, он участвует в регуляции насыщения и гормональной регуляции, а также влияет на настроение и поведение [57,77,78]. Метаболизм ксенобиотиков - еще один аспект сложной функции микробиоты [79]. Несмотря на обширные знания о физиологической роли микробиоты, в области дисбиоза все еще есть больше вопросов, чем ответов, и есть лишь несколько утвержденных заявлений о здоровье относительно восстановления физиологического эубиотического баланса. К ним относятся, например, трансплантация фекальной микробиоты при рецидивирующих инфекциях Clostridium difficile или воспалительных заболеваниях кишечника [80,81].
3.1. Состав здоровой микробиоты и дисбиоз
Существенным аспектом исследования микробиоты, который остается сложной задачей, является определение эубиоза. Эубиоз или «здоровую микробиоту» можно рассматривать как баланс микробной экосистемы кишечника с преобладанием потенциально полезных видов бактерий. Этот термин обычно используется в противовес дисбиоза [82,83]. К сожалению, несмотря на стремительный рост знаний о микробиоте, определение эубиоза все еще требует уточнения [83,84].
Микробиота человека состоит в основном из пяти типов бактерий: Firmicutes [от 60 до 80%, классы: Clostridia, Bacilli и Negativicutes (включая грамотрицательные жанры)], Bacteroidetes [от 20 до 40%, классы: Bacteroidia, Flavobacteria, Sphingobacteria и Cytophagia; только с грамотрицательными жанрами], Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia, а также одного типа архей, Euryarchaeota [64,85,86,87,88,89,90]. Как правило, ограниченные анаэробы (такие как Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Fusobacterium и Bifidobacterium) преобладают над факультативными анаэробными родами (такими как Lactobacillus, Escherichia, Enterobacter, Enterococcus, Proteus и Klebsiella) [91,92], с менее преобладающими Cyanobacteria, Fusobacteria и Spirochaeataceae [85,93].
Несмотря на то, что микробиота кишечника сильно варьируется между людьми, ее можно разделить на три основных энтеротипа, характеризующихся доминирующим родом бактерий: Bacteroides, Prevotella или Ruminococcus [94]. Однако подробное описание этой темы выходит за рамки данной публикации. Хотя микробиота кишечника сильно различается, изменения в составе могут привести к дисбалансу активности микробных сообществ кишечника и нарушить сложные взаимоотношения между хозяином и микробиотой. Изменение преобладающей микробиоты называется дисбиозом и связано с развитием множества заболеваний [95,96]. Например, перенос фекальной микробиоты в результате исследований на моделях животных без микробов установил причинно-следственную связь между дисбиозом, ожирением и энтеропатиями [97,98].
3.2. Противовоспалительная и провоспалительная микробиота
Некоторые кишечные бактерии обладают противо-воспалительными или про-воспалительными свойствами. Akkermansia muciniphila, муцин-деградирующий штамм, принадлежащий к типу Verrucomicrobia, является одним из наиболее часто описываемых в литературе [63]. Он обитает в слое кишечной слизи и улучшает целостность кишечного барьера за счет увеличения выработки муцина [99] и сложных взаимодействий с другими бактериями [42,100]. A. muciniphila составляет около 3-5% микробиоты здоровых людей [32,101] и сильно коррелирует с худобой, чувствительностью к инсулину и уменьшением воспаления низкой степени в моделях человека и животных [100,102,103,104,105,106]. Более того, внеклеточные везикулы, происходящие из A. muciniphila, снижают проницаемость кишечника за счет увеличения экспрессии белков плотных контактов (TJ), таких как окклюдин (OCLN), in vivo на мышиной модели и в культивируемых in vitro эпителиальных клетках человека Caco-2 [42]. Другими примерами штаммов бактерий, оказывающих благотворное влияние на кишечный барьер, являются Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei, которые увеличивают экспрессию TJ и производят бактериоцины, белки, которые подавляют рост определенных бактерий, ограничивают рост вредных штаммов и помогают восстановить здоровую микробиоту [107,108]. Среди комменсальных бактерий некоторые штаммы, вырабатывающие короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), также обладают противовоспалительными свойствами. SCFAs, помимо того, что являются основным источником энергии для эпителия толстой кишки, также выполняяют регуляторные функции в энергетическом метаболизме и оказывают иммуномодулирующее действие, поддерживая противовоспалительный баланс [64,109]. Например, бутират, один из наиболее распространенных представителей SCFAs в кишечнике, обладает противовоспалительным действием, стимулируя ядерный фактор транскрипции, гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), что приводит к ингибированию пути ядерного фактора каппа-усилителя легких цепей активированных В-клеток (NF-κB) [110,111]. Виды микробиоты, связанные с увеличением продукции SCFAs, - это Akkermansia, Lachnospira, Lactobacillus, Bifidobacterium, Roseburia, Ruminococcus, Clostridium, Faecalibacterium и Dorea [112]. Среди них также сообщается, что бифидобактерии поддерживают целостность микроворсинок кишечника, способствуют выработке противовоспалительных цитокинов, вызывают созревание иммунных клеток, стимулируют секрецию IgA и обладают антиоксидантными свойствами. Однако они не производят достаточно эндотоксинов для усиления стимуляции выработки провоспалительных цитокинов [113,114,115,116]. Другой штамм, продуцирующий SCFAs, Faecalibacterium prausnitzii, способствует пролиферации эпителиальных клеток толстой кишки и способствует синтезу белков TJ [117]. Штаммы бактерий, которые считаются провоспалительными, производят больше эндотоксинов. Увеличение относительной численности грамотрицательных продуцирующих ЛПС Proteobacteria, таких как Escherichiacoli, наблюдается при дисбиозе [118,119].
3.3. Дисбиоз, обусловленный диетой с высоким содержанием жиров
Существуют значительные доказательства связи между пищевыми жирами, составом микробиоты толстой кишки и воспалением. Дисбиоз, связанный с ожирением, напрямую связан с диетой с высоким содержанием жиров (HFD) и проявляется в снижении общего количества микробиоты, изменении численности видов бактерий и общем увеличении проницаемости кишечника [120,121]. В исследовании Bäckhed et al. перенос микробиоты кишечника от мышей с ожирением, вызванным HFD, мышам без микробов вызвал метаболический синдром с дисфункцией эпителиального барьера независимо от диеты реципиента [122]. Кроме того, в нескольких исследованиях на мышиных и человеческих моделях была выявлена связь между ожирением и HFD с повышенной эндотоксемией, которая нарушала эпителиальный барьер и усиливала проникновение просветных ЛПС [33,37,123,124,125]. Более того, трансплантация микробиоты кишечника от мышей с HFD мышам без микробов привела к усилению стимуляции воспалительного пути (Nfkb1), что подтверждает общее представление о том, что одного наличия дисбиоза, вызванного диетой, достаточно, чтобы вызвать воспаление [34]. Наконец, HFD на животных моделях способствует развитию профилей микробиоты, аналогичных профилям тучных мужчин [55,57,126]. Более того, исследование, проведенное Hildebrand et al. с использованием мышиной модели, склонной к ожирению, вызванному диетой, показало изменение состава микробиоты кишечника у мышей, получавших HFD, независимо от развития ожирения [127].
Изменения видов кишечных бактерий обычно описывают с использованием соотношения Firmicutes / Bacteroidetes в качестве маркера динамики микробиома [128]. Изменения в составе микробиоты, вызванные HFD, в моделях животных и людей в первую очередь включают увеличение соотношения Firmicutes / Bacteroidetes. Velsquez показал, что Firmicutes и Bacteroidetes были наиболее многочисленными типами у мышей, получавших HFD, и мышей, получавших низкожировую диету (LFD), составляя 61% и 32% микробиоты кишечника у мышей LFD и 73% и 21% у мышей HFD, соответственно. Однако у мышей HFD было более высокое соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, чем у мышей LFD [129]. Сообщается, что наблюдаемые изменения в соотношении Firmicutes / Bacteroidetes вызваны увеличением численности Erysipelotrichales, Bacilli и Clostridiales (все они принадлежат к типу Firmicutes) [130]. Интересно, что Jiao et al. показали, что Clostridia - единственный класс, который значительно увеличился у тучных грызунов [131]. Другими изменениями микробиоты кишечника, способствовавшими увеличению соотношения Firmicutes / Bacteroidetes, были увеличение численности Dorea и Ruminococcus (принадлежащих к типу Firmicutes) [130, 131]. Кроме того, Velasquez задокументировал, что длительное кормление HFD значительно увеличивает количество Actinobacteria и снижает количество Tenericutes по сравнению с мышами LFD (p <0,05) [129]. Однако метаанализ, выполненный Jiao et al. указал на снижение относительной численности Actinobacteria [131]. Также сообщалось, что потребление HFD увеличивает численность Proteobacteria, которые являются грамотрицательными ЛПС-несущими провоспалительными бактериями [132] и включают отряд Enterobacteriales [133]. HFD также связана с уменьшением Prevotellaceae и Rikenellaceae, которые принадлежат к типу Bacteroidetes [57, 134]. Кроме того, дисбиоз, вызванный HFD, часто связан с уменьшением количества Bifidobacterium spp. (тип Actinobacteria), что отрицательно коррелирует с барьерной функцией кишечника [133,135].
Интересно, что тщательный обзор литературы привел к противоречивым выводам относительно изменений микробиоты, вызванных HFD (таблица 2). Согласно Fuke et al., Это несоответствие может быть связано с разными типами жиров, использованными в различных исследованиях [136]. Аналогичным образом Candido et al. указали, что изменения микробиоты как на человеческих, так и на мышиных моделях связаны с количеством и качеством съеденного жира [137]. У мышей дисбиоз, обычно связанный с HFD, вызван потреблением пальмового масла, а не диетой на основе оливкового масла или льняного / рыбьего жира [138]. У людей изменения микробиоты кишечника зависят от типа потребляемых жирных кислот. Потребление омега-3 ПНЖК было напрямую связано с увеличением численности Lactobacillus, в то время как мононенасыщенные жирные кислоты (МНЖК) и омега-6 ПНЖК были обратно пропорциональны увеличению количества Bifidobacterium [139]. Интересно, что, согласно Wang et al., противоречивые результаты относительно связи между HFD и микробиотой могут быть связаны с различным содержанием клетчатки в применяемых диетах [53]. Однако это требует дальнейшего расследования.
Таблица 2. Влияние диеты с высоким содержанием жиров (HFD) на микробиоту кишечника.
Бактерия
|
Влияние HFD
|
Тип: Firmicutes
|
↑
|
Порядок: Erysipelotrichales
|
↑
|
Класс: Bacili
|
↑
|
Род: Lactobacillus
|
↑
|
Порядок: Clostridiales
|
↑
|
Род: Oscillibacter
|
↑
|
Род: Dorea
|
↑
|
Род: Ruminococcus
|
↑
|
Тип: Bacteroidetes
|
↓
|
Семейство: Prevotellaceae
|
↓
|
Семейство: Rikenellaceae
|
↓
|
Тип: Actinobacteria
|
↑/↓
|
Род: Bifidobacterium
|
↑/↓
|
Тип: Tenericutes
|
↓
|
Тип: Proteobacteria
|
↑
|
Порядок: Enterobacteriales
|
↑
|
Семейство: Enterobacteriaceae
|
↑
|
Порядок: Desulfovibrionales
|
↑
|
Род: Desulfovibrio
|
↑
|
Вид: Bilophila wadsworthia
|
↑
|
Тип: Verrucomicrobia
|
В обсервационных исследованиях наблюдалась значительная связь между потребляемым жиром и кишечным микробиомом [140]. Однако Wolters et al. в систематическом обзоре интервенционных исследований, оценивающих влияние изменений в потреблении жиров с пищей на состав кишечной микробиоты и сердечно-сосудистый риск, не удалось документально подтвердить тесную взаимосвязь [140]. Авторы подчеркнули, что половина интервенционных исследований имела относительно короткую продолжительность, что могло быть причиной отсутствия сильной корреляции [141, 142, 143].
Кроме того, следует отметить, что исследования микробиоты - это постоянно и быстро развивающаяся область. Однако она по-прежнему борется с техническими препятствиями, включая трудности со сбором и хранением проб и аналитическую слабость широко используемых методов. Wolters et al. и Scarmozzino et al. указали, что методы qPCR и FISH не позволяют провести полную таксономическую оценку видов бактерий, населяющих кишечник. Более точные методы секвенирования нового поколения позволяют лучше анализировать состав микробиоты кишечника. Их применение может быть необходимо для полного выяснения влияния количества и качества жира на микробиом кишечника [83,140].
3.4. Нарушение пространственного распределения микробиоты
Также стоит упомянуть нарушение пространственного распределения кишечной микробиоты. Tomas et al. на мышиной модели показали, что 30-дневный период кормления HFD привел к пространственному перераспределению микробиоты и колонизации межворсинчатой зоны подвздошной кишки (обычно описываемой как свободная от микробов) плотной микробиотой, сопровождаются резкими изменениями состава микробиоты толстой кишки [39]. Наблюдаемые изменения могут быть связаны со снижением экспрессии антимикробных пептидов, в основном в подвздошной кишке. Однако та же группа показала, что стимуляция PPAR-γ приводила к восстановлению пространственного распределения кишечной флоры, тогда как у мышей с дефицитом PPAR-γ наблюдалась колонизация подвздошной кишки [39].
3.5. Повышенная проницаемость кишечника
Дисбиоз, вызванный HFD, связан со многими молекулярными аномалиями, среди которых нарушение барьерной функции кишечника является наиболее значимым. Подобно дыхательным путям и мочеполовым путям, желудочно-кишечный тракт покрыт слизистой оболочкой, которая создает полупроницаемый барьер, позволяющий абсорбировать питательные вещества и ограничивать прохождение потенциально вредных антигенов и микроорганизмов из просвета кишечника. Однако от просвета до базолатеральной поверхности весь кишечный барьер очень сложен, включая микробиоту кишечника, слой слизи, монослой эпителиальных клеток, иммунные клетки в собственной пластинке и подслизистой оболочке [144, 145].
Несколько исследований связали вызванные HFD изменения микробиоты кишечника с повышенной проницаемостью кишечного барьера, что называется синдромом «дырявого кишечника». Предполагается, что это вызвано снижением микробов, способствующих развитию кишечного барьера, таких как Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp., Bacteroidetes spp., Lactobacillus spp. и Clostridiales spp., сопровождающимся увеличением количества микробов, нарушающих целостность кишечного барьера, таких как Oscillibacter spp. и Desulfovibrio spp. [32,35,146,147,148,149,150,151,152]. Повышенная проницаемость кишечника также может быть вызвана или усилена стимуляцией толл-подобного рецептора 4 (TLR4) липополисахаридом (ЛПС), что обсуждается далее в этой статье [153,154].
Исследование Tomas et al. упомянутое выше указывает на то, что HFD оказывает аналогичное влияние на кистозный фиброз подвздошной кишки, что снижает экспрессию регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (Cftr) и гена и белка ко-транспортера 1 Na-K-2Cl (Nkcc1) [39]. Это снижает секрецию хлорида подвздошной кишки, вероятно, ответственную за массивное изменение фенотипа слизи, вызывающее повышенную проницаемость кишечника. Tomas et al. заявили, что обе патологии связаны: агонисты PPAR-γ могут обратить вспять описанные изменения в экспрессии Cftr и нарушение пространственного распределения микробиоты, упомянутое ранее [39]. Кроме того, изменения в слое слизи могут быть связаны с изменениями численности типа Actinobacteria, известного как бактерии, разлагающие муцин [155]. Эту гипотезу поддерживают Kim et al., которые документально подтвердили, что актинобактерии были обратно связаны с экспрессией белков плотных контактов TJ и положительно связаны с секрецией провоспалительных цитокинов, предполагая роль в индуцированном HFD нарушении кишечного барьера [31]. Однако эту концепцию следует рассматривать с осторожностью, поскольку данные об изменениях численности актинобактерий в моделях, питаемых HFD, противоречивы.
Плотные контакты (TJ) играют решающую роль в барьерной функции кишечника наряду со слизистым слоем. Они представляют собой сеть трансмембранных белковых нитей, которые связывают латерально соседние клетки вблизи апикальной поверхности эпителия [156] и включают, среди прочего, клаудины, OCLN, цингулин, белки плотного соединения 1 и 2 (TJP1 и 2), TJ-ассоциированные белки, содержащие домен MARVEL (TAMPs), и молекулы адгезии соединения (JAMs) [157]. Доказано, что некоторые виды микробиоты кишечника оказывают стимулирующее действие на экспрессию белков TJ. Например, Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. (оба часто снижаются при HFD) связаны со стимуляцией экспрессии генов энтероцитов белков TJ, таких как цингулин, OCLN, TJP1 и TJP2 [158,159,160,161]. Кроме того, Akkermansia muciniphila индуцирует экспрессию генов Tjp1 и Ocln в дополнение к противодействию вызванному HFD истончению слизистого слоя кишечника [32,35]. Напротив, HFD-повышенная численность Oscillibacter spp. прямо коррелирует со сниженной экспрессией TJP1 в эпителии кишечника [162].
Другим фактором, участвующим в поддержании целостности кишечного барьера, являются продуцирующие IL-17, Т-хелперные клетки 17 (Th17) [50]. Потеря клеток Th17 наблюдается как при метаболических нарушениях, так и при HFD. Согласно Garidou et al., это вызвано нарушением функции антигенпрезентирующих клеток в собственной пластинке тонкой кишки после дисбиоза, вызванного HFD [38]. Недостаточность ответа Th17 способствует повышению проницаемости кишечника и способствует транслокации ЛПС в систему кровообращения [38,163].
3.6. Снижение короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs)
Кишечная микробиота получает энергию главным образом за счет ферментации непереваренных углеводов, таких как клетчатка, образуя SCFAs [164]. Ацетат, пропионат и бутират составляют 95 % SCFA в толстой кишке и кале у людей [165]. SCFAs обладают множеством физиологических функций. Они являются важным источником энергии для эпителия толстой кишки и глюконеогенеза печени и играют важную роль в регуляции энергетического обмена и модуляции иммунной системы [109]. Последнее достигается главным образом за счет стимуляции рецепторов свободных жирных кислот. Были идентифицированы четыре типа SCFA-рецепторов (FFAR - рецепторы свободных жирных кислот): GPR43 / FFAR2, GPR41 / FFAR3, GPR109A и Olfr7. Рецепторы SCFAs присутствуют во многих тканях, включая толстую кишку, тонкий кишечник, жировую ткань, печень, скелетные мышцы и бета-клетки поджелудочной железы [166], однако подробное описание этой темы выходит за рамки данной статьи.
Бутират снижает локальное воспаление в кишечнике и кишечную проницаемость с помощью множества механизмов, включая стимуляцию синтеза муцина, повышенную экспрессию TJ и ингибирование пути NF-κB посредством стимуляции PPAR-γ [110, 167-173]. Более того, несколько исследований показали, что HFD снижает общее кол-во SCFAs больше, чем LFD [29,41,60]. Более того, Agus et al. показали, что диеты с высоким содержанием жиров и сахара (например, WD) снижают экспрессию GPR43 в моделях на мышах по сравнению с контролем [29].
3.7. Эндоканнабиноидная система
Еще одна связь между диетическим жиром, кишечной микробиотой и кишечной проницаемостью - эндоканнабиноидная система (ECS) кишечника [174]. ECS является известным участником гедонистической регуляции приема пищи у млекопитающих [175]. Было продемонстрировано, что ECS также участвует в регуляции метаболизма глюкозы и энергии, а определенные виды кишечной микробиоты могут изменять активность ECS. Кроме того, связанный с ожирением и связанный с HFD дисбиоз характеризуется повышенной активностью ECS [176], за которой следует повышенная проницаемость кишечника и транслокация ЛПС [33, 177]. Соответственно, Muccioli et al. документально подтвердили, что блокирование каннабиноидного рецептора CB1 снижает проницаемость кишечника у мышей с ожирением, тогда как стимуляция CB1 увеличивает маркеры проницаемости in vivo и in vitro [177].
Липиполисахарид (ЛПС) - провоспалительная молекула, продуцируемая некоторыми грамотрицательными бактериями. Липополисахарид (эндотоксин) составляет часть внешней мембраны грамотрицательных бактерий и был определен как ключевой фактор, способствующий возникновению и прогрессированию воспаления низкой степени [33]. Как описано выше, дисбиоз, индуцированный HFD, характеризуется повышенной проницаемостью кишечного барьера, известной как проницаемость кишечника, что усиливает транслокацию ЛПС из просвета кишечника в кровоток. Однако это не единственный механизм, лежащий в основе усиленной стимуляции иммунной системы с помощью ЛПС, поскольку повышенная продукция ЛПС в кишечнике наблюдается при изменениях микробиоты, связанных с HFD, наряду с повышенной проницаемостью кишечника.
В 2007 году Cani et al. показали, что HFD значительно увеличивает количество ЛПС-содержащих бактерий в кишечнике [33]. Также было показано, что количество Enterobacteriaceae было повышено в кале мышей HFD. Кроме того, в том же исследовании продукция ЛПС увеличивалась, когда фекальную микрофлору мышей дикого типа культивировали в средах с высоким содержанием жиров, а не в средах с низким содержанием жира [47]. В соответствии с этими выводами Jeong et al. показали, что HFD увеличивает уровни эндотоксинов как в плазме, так и в кале и индуцирует рост Enterobacteriaceae и продукцию эндотоксина in vitro [45]. Более того, Crawford et al. продемонстрировали увеличение концентрации ЛПС в плазме крыс HFD [30].
Интересно, что Kim et al. показали, что добавление Lactobacillus plantarum LC27 и Bifidobacterium longum LC67 снижает вызванные HFD популяции Firmicutes и Proteobacteria в микробиоте кишечника и продукцию ЛПС в фекалиях [48]. На основании этого можно предположить, что HFD может индуцировать продукцию ЛПС, создавая благоприятные условия для размножения грамотрицательных бактерий в кишечнике, в то время как пробиотики могут обратить этот эффект вспять.
Повышенная проницаемость кишечника и повышенная продукция ЛПС в кишечнике, связанная с HFD, приводит к более высокой концентрации эндотоксина в плазме, известной как «метаболическая эндотоксемия» [130]. ЛПС сам по себе оказывает множество неблагоприятных воздействий на функцию кишечника, поскольку он способствует воспалению кишечника, нарушает организацию TJ через специфические сигнальные пути, непосредственно вызывает выпадение эпителиальных клеток кишечника без компенсаторной герметизации TJ и может индуцировать OxS в эпителиальных клетках кишечника, митофагию и митохондриальную недостаточность [153,178,179]. Непрямое действие ЛПС в основном опосредуется TLR4-CD14-зависимым провоспалительным ответом [180]. В исследовании Park et al., повышенное проникновение FITC-декстрана (маркер повышенной проницаемости кишечника) через кишечный барьер и снижение экспрессии TJ кишечника у мышей HFD были связаны со значительно более высокой концентрацией рецептора ЛПС (CD14) в сыворотке крови и экспрессией мРНК TLR4 в толстой кишке по сравнению с контрольной группой [56].
TLR4 принадлежит к семейству рецепторов распознавания образов, и его активация приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов и повышенной проницаемости кишечника [181]. TLR4 присутствует в различных иммунных клетках (моноцитах, макрофагах и клетках Купфера) и многих других клетках, таких как эндотелиальные клетки, адипоциты и гепатоциты [182]. Распознавание ЛПС TLR4 опосредуется ЛПС-связывающим белком (LBP). LBP представляет собой кластер мембранных белков корецептора дифференцировки 14 (CD14) [182]. Взаимодействие ЛПС с LBP позволяет активировать TLR4, который запускает сигнальный каскад, который приводит к активации киназы фокальной адгезии (FAK) в клетках кишечного эпителия. Впоследствии FAK усиливает активацию гена 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки (MyD88) и киназы 4, связанной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4), увеличивая кишечную проницаемость [153, 154] и активацию нижестоящих сигнальных путей, включая NF-kB и митоген-активированную протеинкиназу (MAPK), способствуя воспалению [183,184,185]. В результате активации пути NF-kB происходит повышенная экспрессия генов фактора некроза опухоли-α (TNF-α), IL-6, индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и хемотаксического белка моноцитов-1 (MCP1) [186].
Cani et al. использовали мышей с нокаутом по рецептору ЛПС (мыши с нокаутом по CD14, т.е. мыши CD14KO) с помощью HFD или хронической инфузии низких доз ЛПС или того и другого, чтобы продемонстрировать причинную связь между путем CD14-TLR4 и воспалением. Они показали, что мыши CD14KO были устойчивы к HFD или ЛПС-индуцированному развитию воспаления [33]. Эти результаты согласуются с выводами Kim et al., которые продемонстрировали, что HFD не влияет на уровни провоспалительных цитокинов на мышиной модели с дефицитом TLR4 [47].
Поскольку повышенная концентрация ЛПС в плазме крови с помощью TLR4 способствует высвобождению TNF-α и интерлейкинов IL-1 и IL-6, вполне возможно, что изменения в микробиоте кишечника, вызванные HFD, могут играть ключевую роль в индукции низкосортного воспаления [47,135]. Это общее представление подтверждается тем фактом, что лечение антибиотиками на моделях мышей с ожирением, вызванным диетой, снижало экспрессию генов маркеров воспаления и концентрацию перекисей липидов (маркера OxS) в висцеральной жировой ткани, что воспроизводило эффект нокаута рецепторов CD14 [33,37].
HFD нарушает функцию кишечного барьера и состав микробиоты, что приводит к эндотоксемии и к бактериемии, которые называются «метаболическими». Сообщалось о наличии кишечных бактерий в крови и белой жировой ткани уже после одной недели HFD. Кроме того, это было предотвращено у мышей, лишенных рецепторов распознавания микробных образов Nod1 или CD14, что указывает на общие механизмы как метаболической эндотоксемии, так и метаболической бактериемии [40].
Интересным, но сложным аспектом воспаления, связанного с HFD, связанного с дисбиозом кишечника, является изменение секреции и метаболизма желчных кислот (BAs). Во-первых, предполагается, что вызванное HFD увеличение высвобождения BAs может иметь провоспалительные эффекты на состав микробиоты, поскольку BAs были идентифицированы как факторы, изменяющие состав микробиоты слепой кишки у самцов крыс [187]. Этот сдвиг может быть результатом способности BAs стимулировать развитие Bas-метаболизирующих бактерий, предотвращая рост бактерий, чувствительных к BAs [188]. Например, HFD увеличивает численность Desulfovibrionales, особенно Bilophila wadsworthia, рост которых напрямую стимулируется уровнями таурохолевой кислоты в толстой кишке [151, 189, 190, 191]. Bilophila wadsworthia вырабатывает сероводород, который ингибирует окисление бутирата, нарушая энергетический баланс энтероцитов, приводя к их повреждению и вызывая гипоплазию и повышенную проницаемость эпителиальных клеток кишечника, что в конечном итоге приводит к повышенной проницаемости кишечника и воспалению [151]. Более того, было показано, что кормление крыс холевыми кислотами на уровнях, аналогичных тем, которые наблюдались во время HFD, значительно изменило микробиоту на уровне типа и привело к увеличению численности Firmicutes и снижению численности Bacteroidetes [187]. Таким образом, BAs играют важную роль в регуляции состава микробиоты.
Было проведено исследование с использованием антибиотиков, чтобы подтвердить причинную связь между микробиотой кишечника, BAs и воспалительным статусом на моделях HFD. Лечение антибиотиками изменило состав кишечной микробиоты у мышей, получавших HFD, и снизило уровни дезоксихолевой кислоты (DCA) и тауродезоксихолевой кислоты (TDCA), а также уровни провоспалительных цитокинов [130].
3.10. Экспрессия генов, связанных с воспалением
Изменения микробиоты, вызванные HFD, с помощью различных механизмов нарушают экспрессию генов, связанных с воспалением и метаболизмом. Наиболее часто упоминается связанная с путем NF-κB стимуляция продукции TNF-α, IL-1β, IL-6. HFD ограничивает активацию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), что улучшает метаболизм липидов и чувствительность к инсулину, тогда как добавление пробиотиков (Lactobacillus plantarum LC27 и Bifidobacterium longum LC67) увеличивает HFD-подавленную активацию AMPK, способствуя правильному биотрансформации липидов. Кроме того, было показано, что HFD индуцирует экспрессию iNOS и циклооксигеназы 2 (COX-2), тогда как обработка штаммами LC27 и LC67 ослабляет этот эффект [48].
3.11. Активация нейтрофилов и макрофагов
Дисбиоз, вызванный HFD, напрямую связан с активацией иммунных клеток, среди которых наиболее тщательно изучены нейтрофилы и макрофаги. Brandsma et al. сообщили, что трансплантация провоспалительной микробиоты обработанным антибиотиками LDLR−/− мышам (мышам с нокаутом рецепторов липопротеинов низкой плотности), сопровождающаяся HFD, привела к увеличению количества циркулирующих моноцитов и нейтрофилов в плазме по сравнению с контрольной группой (LDLR−/− мышами, получавшими HFD, которым трансплантировали обычную микробиоту LDLR−/− мышей) [41].
Увеличение количества Firmicutes и Actinobacteria при HFD положительно коррелирует с экспрессией генов провоспалительных цитокинов в макрофагах толстой кишки (TNF-α, IL-1β и IL-6) [31]. Таким образом, предполагается, что наблюдаемые изменения связаны с активацией TLR4, как описано выше [192,193]. Макрофаги, несущие TLRs, также были обнаружены в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Более того, жировые и мышечные клетки могут экспрессировать TLR4. Их стимуляция увеличивает производство провоспалительных адипокинов и миокинов соответственно [62,194,195]. Интересно, что Guo et al. сообщили о стойком увеличении макрофагов печени через четыре недели после отмены инъекций субклинических доз ЛПС и предположили, что воздействие сверхмалых доз ЛПС может способствовать установлению устойчивого воспалительного состояния «памяти» [62].
Подобно макрофагам, лечение ЛПС приводит к значительному увеличению нейтрофилов у мышей по сравнению с контролем. Guo et al. показали, что инъекция сверхмалых доз ЛПС приводила к повышению нейтрофилов печени и миелопероксидазы нейтрофилов (MPO) наряду с повышенными уровнями хемоаттрактантов нейтрофилов и MAPK, причем последние два, возможно, способствовали инфильтрации нейтрофилов. В нейтрофилах были зарегистрированы стойкие эффекты памяти от субклинической эндотоксемии низких доз, такие как стойкая инфильтрация нейтрофилами, повышение MPO в печени и концентрация хемоаттрактантов. Активация MAPK наблюдалась даже через месяц после прекращения введения ЛПС. Более того, это сопровождалось устойчивым апоптотическим ответом в печени, поскольку MPO и MAPK играют решающую роль в регуляции клеточного апоптоза [62].
3.12. Снижение продукции антимикробных пептидов клетками Панета
Наконец, Guo et al. показали, что HFD изменила состав микробиоты кишечника всего через восемь недель, после чего последовало снижение антимикробных пептидов клеток Панета, таких как лизоцим и RegIIIγ. Увеличение количества циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как γ-интерферон (IFN-γ) и TNF-α, наблюдалось во время кормления HFD в течение 16 недель [43]. Эти данные подчеркивают потенциальную роль антимикробных пептидов (AMPs) в развитии провоспалительной среды в кишечнике.
Как описано выше, HFD приводит к изменениям в составе микробиоты кишечника, что приводит к усилению провоспалительного состояния. Однако было показано, что жир сам по себе может стимулировать местное и системное воспаление, способствуя воспалению, называемому «метаболическим» [58, 193]. Napier et al. показали, что у мышей, свободных от микробов, отмечалась более высокая степень тяжести сепсиса и смертность при приеме западной диеты (WD), чем при использовании стандартной диеты. Они заявили, что микробиота не требуется для усиленных патологий, связанных с WD, и предположили, что этот результат может быть обусловлен пищевыми компонентами, такими как жирные кислоты [58].
Следует упомянуть постпрандиальное воспаление, поскольку современные люди проводят более 16 часов в день в сытом состоянии. Согласно определению, постпрандиальное состояние, также называемое состоянием сытости, возникает после приема пищи, включает переваривание и всасывание питательных веществ и считается продолжающимся 6–12 часов [196]. Постпрандиальное состояние коррелирует с несколькими хроническими системными воспалительными заболеваниями низкой степени, такими как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз или неалкогольная жировая болезнь печени [197,198,199]. Поскольку иммунная система может реагировать на резкое повышение уровня питательных веществ, включая углеводы и жирные кислоты, доказательства прямого воспаления, вызванного пищей, наиболее убедительны в постпрандиальном состоянии [193].
4.1. Насыщенные жирные кислоты
Некоторые питательные вещества в большей степени связаны с провоспалительной реакцией, чем другие, например, с насыщенными жирными кислотами (SFA), количество и качество потребляемых которых считаются основным фактором, определяющим степень постпрандиального воспаления [193]. Shi et al. и Ohashi et al. показали, что SFA могут оказывать сходный с ЛПС молекулярный эффект и активировать TLR4, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, нарушению функции кишечного барьера и нарушению клеточного метаболизма [200, 201]. Интересно, что ПНЖК, особенно соотношение ω-3 к ω-6, влияют на воспалительную реакцию, связанную с приемом пищи, при этом показано, что ω-3 ПНЖК подавляют постпрандиальное воспаление, а ω-6 ПНЖК способствует воспалению [202, 203, 204, 205, 206, 207].
Одним из возможных механизмов, с помощью которого HFD может оказывать провоспалительное действие, является стимуляция окислительного стресса (OxS). Поддерживая это общее представление, Gulhane et al. сообщили, что HFD индуцировал экспрессию генов, которые считаются маркерами стресса эндоплазматического ретикулума (ER) (сигнальная молекула развернутого белкового ответа (UPR) sXbp1, ER-шаперон Grp78 и ERAD-шаперон Edem1), который тесно связан с OxS и более подробно описан ниже [54]. Более того, следует учитывать несколько аспектов OxS, управляемых HFD. На системном уровне чрезмерное потребление жиров запускает митохондриальное β-окисление свободных жирных кислот, что впоследствии увеличивает выработку АФК, что может вызвать провоспалительный ответ [208, 209, 210]. Это опосредуется, например, активацией NF-κB, вызывающей сверхэкспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, TNF-α и iNOS [211]. Из-за повышенной экспрессии последнего в дополнение к продукции АФК происходит избыточное производство оксида азота с последующим накоплением активных форм азота (RNS) [212]. Однако на уровне кишечника происходит окисление ПНЖК, содержащих двойные связи, эти продукты окисления свободно диффундируют через апикальную мембрану энтероцитов и индуцируют внутриклеточный OxS. Кроме того, предполагается, что окисленные производные ПНЖК пероксидируют фосфолипидные компоненты клеточной мембраны непосредственно из люминального компартмента. Оба механизма приводят к OxS и вносят вклад в нарушение кишечного барьера не только за счет индукции провоспалительных путей в слизистой оболочке, но также за счет изменений оси пролиферации энтероцитов и изменений в TJ-экспрессии [213, 214]. В согласии с выводами Li et al. показано, как пальмитиновая кислота или пальмитиновая кислота в сочетании с TNF заметно увеличивали продукцию АФК и индуцировали TJ-регуляторный путь киназы легкой цепи миозина (MLCK) in vitro в культуре клеток HCT116 [49]. Интересно, что эти эффекты заметно уменьшались в присутствии поглотителя АФК. Более того, Park et al. указали, что уровень 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (маркер окислительного повреждения) был выше в группе HFD по сравнению с контролем. Напротив, общая антиоксидантная способность крови была ниже в группе HFD, что подчеркивает другой потенциальный механизм, с помощью которого HFD подразумевается в окислительном повреждении [56]. Наконец, потеря функции XIAP (X-связанный ингибитор белка апоптоза) наблюдается при HFD, что способствует увеличению активности инфламмасом, апоптозу и увеличению OxS, и сопровождается подавлением Nrf2-опосредованной антиоксидантной активности [215, 216, 217, 218, 219].
4.3. Стресс эндоплазматического ретикулума
Стресс ER тесно связан с OxS. Этот термин относится к нарушению функции ER, которое запускает UPR, тщательно организованный набор реакций передачи внутриклеточного сигнала, направленных на восстановление гомеостаза белков и уменьшение накопления неправильно свернутых белков в ER. Активация UPR подразумевает повышенную экспрессию шаперонов ER, ингибирование входа белка в ER путем остановки трансляции мРНК и стимуляцию ретроградного транспорта неправильно свернутых белков из ER в цитозоль для убиквитинирования и деградации лизосом [220]. В литературе приводятся многочисленные связи между стрессом ER и возникновением воспалительных реакций. Среди прочего, стресс ER активирует провоспалительные пути с участием киназы IκB (IKKβ) и c-Jun NH2-концевой киназы (JNK), транскрипционного фактора CREB (CREB-H) и индукции продукции АФК. В свою очередь, воспалительная реакция, нарушение регуляции секреции адипокинов, расширение жировой ткани и SFA могут усиливать стресс ER, способствуя самодвижущимся механизмам воспаления [221-227]. Gulhane et al. предположили, что связанный с HFD стресс ER возникает в секреторных бокаловидных клетках кишечника, вызывая воспалительную реакцию и снижая синтез и секрецию слизистых белков. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что in vitro в клетках кишечника длинноцепочечные SFA непосредственно усиливали стресс ER, приводя к неправильному свертыванию белка, нарушению дифференцировки бокаловидных клеток и экспрессии Muc2, сопровождающейся потерей белков TJ [54].
TLR4 может также напрямую стимулироваться насыщенными жирными кислотами (SFA), показывая общий механизм действия дисбиоза и только жиров [137]. Было высказано предположение, что это может быть связано со структурным сходством диетических SFA и липидного компонента ЛПС [228]. Было показано, что SFA, но не ПНЖК, стимулируют путь NF-κB TLR4-зависимым образом. Впоследствии это было приписано TLR4-гомодимеризации посредством включения липидного рафта [229, 230]. Исследование провоспалительной активности различных SFA показало, что она варьируется в зависимости от длины цепи, причем лауриновая кислота проявляет наиболее значительную провоспалительную активность. Напротив, миристиновая кислота и стеариновая кислота характеризовались на удивление слабым провоспалительным действием. По сравнению с SFA, МНЖК и ПНЖК не смогли активировать передачу сигналов TLR4. Более того, была продемонстрирована TLR4-зависимая способность ПНЖК блокировать воспалительные реакции, индуцированные ЛПС или лауриновой кислотой [231, 232]. HFD, богатая SFA, не только напрямую активирует TLR4, но также индуцирует TLR4-мРНК и экспрессию белка в тканях кишечника. Интересно, что активация TLR4 / NF-κB постепенно увеличивается с количеством дней введения HFD. Более того, согласно Wang et al., HFD индуцировала TLR4 за более короткий период, чем это необходимо для усиления бактерий и высвобождения ЛПС, таким образом избегая влияния ЛПС-управляемой стимуляции TLR4 [233].
Согласно Hu и Zhang, HFD подавляет уровни маркеров аутофагии (Atg5, Atg12 и LC3B), увеличивая накопление p62 [44]. Последнее связано с пониженным слиянием аутофагосомы и лизосомы [234,235]. Хотя нокаут TLR4 не влияет на экспрессию Atg5, Atg12, LC3B и p62, он согласует вызванные HFD изменения в аутофагии [44].
Интересно, что Hu и Zhang также сообщили, что в мышиной модели TLR4-нокаута фосфорилирование IKKβ, JNK и mTOR, индуцированное HFD, ослаблено, а продукция АФК снижена [44], что указывает на то, что HFD нарушает множество механизмов, таких как метаболизм ER или путь TLR4, приводя к общим провоспалительным эффектам.
Точно так же, как и в случае дисбиоза, путь TNF4-NFκB, стимулируемый одной HFD, увеличивает экспрессию TNF-α и IL-6. Сообщалось, что повышение уровня TNF-α и IL-6 в сыворотке происходит в постпрандиальном состоянии из-за приема пищи с высоким содержанием жиров. Более того, это связано с выработкой печенью белков острой фазы, таких как C-реактивный белок (CRP), и повышенной активностью миелопероксидазы [51,56 236 237 238]. TNF-α и IL-6 из-за HFD увеличиваются не только в плазме; Wang et al. также продемонстрировано их повышение в кишечной ткани, что частично отвечает за местное кишечное воспаление слабой степени [233]. Как и ожидалось, исследования адипоцитов 3T3-L1 in vitro показали, что повышенная продукция IL-6 была вызвана определенными насыщенными жирными кислотами (SFA) (миристиновой и пальмитиновой кислотами). Кроме того, добавление ЛПС в культуральную среду коррелировало со значительным накоплением IL-6 для каждой исследуемой SFA (миристиновая, пальмитиновая, линолевая и линоленовая кислоты) [61]. Это подтверждает идею о том, что один только жир и жировой дисбиоз связаны (но частично независимы) факторами, способствующими системному воспалению слабой степени и кишечному воспалению.
4.6. Повышенная проницаемость кишечника и уменьшение плотных соединений
Tomas et al. сообщили, что HFD стимулирует пространственное нарушение микробиоты наряду с разрушением слизистой оболочки кишечника, причем последнее опосредуется снижением экспрессии Cftr. Исследователи показали, что оба явления можно обратить вспять с помощью агонистов PPAR-γ, а также переключением диеты на обычную, что предполагает тесную связь между ними [39]. Однако эти результаты не позволяют полностью определить, было ли наблюдаемое нарушение слоя слизи результатом присутствия микробиоты в тонком кишечнике или, скорее, самой HFD, что требует дальнейшего исследования.
Недавний обзор литературы Rohr et al. показал, что пищевые жиры напрямую регулируют целостность кишечного барьера, тем самым стимулируя проницаемость кишечника и способствуя «дырявому кишечнику» [180]. Считается, что это связано со снижением экспрессии TJ [37, 239].
В подтверждение, непрерывное кормление мышей ненасыщенными жирными кислотами значительно снижает экспрессию TJ и увеличивает поток FITC-декстрана. Интересно, что такие результаты не были получены с SFA [240]. Кроме того, Murakami et al. наблюдали снижение экспрессии белка TJ в трех разных диетах HFD (на основе сала, на основе соевого масла и смешанная) у мышей [59]. Однако кажется необходимым подчеркнуть, что большинство доступных исследований не рассматривают влияние микробиоты и сосредоточены на взаимосвязи между HFD, ожирением и нарушением барьерной функции кишечника. Поддерживая это мнение, Rohr et al. пришли к выводу, основанному на исследовании Suzuki и Hara, что снижение TJ происходит из-за самого пищевого жира, а не из-за метаболических последствий диеты, включая ожирение [180, 241]. По этой причине, как и при повреждении слизистого слоя, трудно установить, являются ли аберрации TJ результатом только HFD или дисбиоза, вызванного HFD.
Проницаемость кишечника через другой механизм, несомненно, вызвана пищевым жиром. Поглощение жиров включает образование хиломикронов в постпрандиальный период. После употребления пищи с высоким содержанием жира накопление хиломикронов в межклеточном пространстве слизистой оболочки кишечника может увеличить местное давление, что приведет к ослаблению TJ между энтероцитами или даже перфорации базальной мембраны [242,243,244]. Нарушенный кишечный барьер становится более проницаемым для транслокации ЛПС, способствуя воспалению [182], что подробно обсуждается ниже.
Наконец, абсорбция жира активировала тучные клетки в слизистой оболочке кишечника крыс, что приводило к повышенному высвобождению медиаторов тучных клеток, включая гистамин или простагландин D2. Этот процесс положительно коррелирует с повышением трансцеллюлярной (трансклеточной) и парацеллюлярной (параклеточной) кишечной проницаемости [245].
4.7. Кишечная микробиота - невинный прохожий
Кажется важным, что HFD связан с воспалением, способствуя перемещению ЛПС из кишечника в кровоток. Подсчитано, что микробиота кишечника содержит более 1 г ЛПС [246]. В постпрандиальном периоде нарушенный кишечный барьер может способствовать транслокации ЛПС даже в состоянии здорового микробиома кишечника, что делает его «невинным прохожим» связанным с HFD-воспалением.
Пищевой жир также может повышать концентрацию ЛПС в плазме независимо от кишечной проницаемости. ЛПС состоит из O-антигена, ядра олигосахарида и иммуногенного липида A (SFA с разветвленной цепью). По этой причине ЛПС включается в мицеллы и принимает участие в образовании хиломикронов в энтероцитах через свой липидный А-хвост, а затем доставляется в систему кровообращения [247]. Кроме того, он также стимулирует эндоцитоз, опосредованный липидными рафтами [136,247,248].
Cani et al. продемонстрировали, что уровни эндотоксина (ЛПС) в сыворотке различались у мышей, голодавших и накормленных [33]. Аналогичная реакция наблюдалась у мужчин, потребляющих пищу с высоким содержанием жиров, что увеличивало постпрандиальный уровень ЛПС по сравнению с голодными людьми [249]. Более высокая концентрация ЛПС в плазме после приема пищи наблюдалась у здоровых взрослых, принимавших HFD, богатую насыщенными жирами, по сравнению с людьми, получавшими полиненасыщенные жиры [250]. Интересно, что Mani et al. показали, что циркулирующие концентрации эндотоксина зависят от типа потребляемого жира, поскольку свиньи, получавшие кокосовое масло (богатое SFA), имели более высокие уровни в сыворотке ЛПС, чем те, которым давали растительное масло и рыбий жир. Это не зависело от общей целостности или проницаемости кишечника, поскольку тестирование свежевыделенных образцов подвздошной кишки показало, что кишечный барьер не был затронут [248]. На первый взгляд противоречивые данные предполагают, что метаболическая эндотоксемия, вызванная HFD, может быть вызвана сочетанием кишечной гиперпроницаемости и транслокацией ЛПС, индуцированной диетой.
Другой последующий эффект дисбиоза и повышенного потребления жиров - изменения желчных кислот (BAs). BAs в основном реабсорбируются из просвета кишечника, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции, и только от 5 до 10% BAs не реабсорбируются и подвергаются биотрансформации во вторичные BAs. По этой причине состав BAs в тонком кишечнике аналогичен желчному пулу. Напротив, профиль BAs в толстой кишке значительно отличается, поскольку он включает вторичные BAs. Упомянутые выше биотрансформации включают гидролиз конъюгированных BAs до свободных BAs и глицина или таурина гидролазой солей желчных кислот (BSH). Холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота (CDCA) подвергаются 7α-дегидроксилированию, что приводит к образованию DCA и литохолевой (LCA) кислоты, соответственно, в то время как урсодезоксихолевая кислота (UDCA) подвергается 7β-дегидроксилированию до литохолевой кислоты [251, 252].
Эпителиальные клетки кишечника обычно устойчивы к солюбилизирующему действию BAs в физиологических условиях. Было показано, что HFD увеличивает общее количество BAs и общее количество вторичных BAs вместе с повышенной концентрацией BAs в слепой кишке, в то время как хронически высокие концентрации BAs в кишечнике и кале могут снижать целостность кишечного барьера. Таким образом, повышенная проницаемость кишечника, связанная с HFD, может быть связана с повышенной секрецией BAs [55, 231, 232, 233]. Более того, Stenman et al. сообщили, что 10-кратное увеличение синтеза BAs при HFD было связано с обогащением состава желчи гидрофобными BAs, такими как DCA, LCA и CDCA, которые, как показано, стимулируют кишечную проницаемость при введении в высоких концентрациях [253].
Сообщается, что первичные BAs нарушают целостность кишечного барьера в клетках Caco-2 [241]. В той же клеточной линии введение высоких концентраций DCA и CDCA привело к стимуляции пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что привело к нарушению TJ и повышению кишечной проницаемости, что было отменено обработкой ингибитором EGFR [254]. Более того, инкубация клеток Caco-2 с супрафизиологическими гидрофобными концентрациями BAs усиливала генерацию АФК в энтероцитах, что приводило к OxS и последующим аберрациям в TJ [255,256,257]. Другой механизм, связанный с BAs, с помощью которого HFD может модулировать целостность кишечника, - это структурное сходство LCA и продукта окисления линолевой кислоты (13-гидроксиоктадекадиеновая кислота) [258]. Последний является одной из самых распространенных насыщенных жирных кислот (SFA) в западной диете (WD). Интересно, что в отличие от гидрофобных BAs гидрофильные BAs, такие как UDCA, усиливают целостность кишечного эпителия у мышей с помощью множества механизмов, включая снижение OxS [259, 260, 261, 262].
Вторичные BAs играют роль в регуляции липидных сигнальных путей и активности иммунной системы, частично через рецепторы BAs, такие как, связанный с белком Takeda G BAs рецептор-1 (TGR5), фарнезоидный X-рецептор (FXR) и прегнан X-рецептор (PXR) [263-267]. Например, макрофаги желудочно-кишечного тракта могут активироваться за счет связывания вторичных BAs с рецептором TGR5 [268]. Интересно, что эффект стимуляции TGR5 зависит от фенотипа макрофагов, будь то провоспалительный M1 или противовоспалительный M2. Стимуляция TGR5 вызывает частичную трансформацию фенотипа M1 в фенотип M2, способствуя противовоспалительному ответу, впоследствии подавляя провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-6 [269], в то время как BAs могут оказывать различные эффекты на воспалительный статус в зависимости от от концентрации в просвете кишечника. При относительно низких концентрациях (например, <50 мкМ) вторичные BAs могут оказывать противовоспалительное действие на толстую кишку, уменьшая высвобождение провоспалительных цитокинов [270]. Однако при высоких физиологических концентрациях (т.е. при HFD) вторичные BAs могут вызывать, среди прочего, OxS, повреждение ДНК, воспаление и активацию пути NF-κB, а также апоптоз [265,271,272,273]. Более того, детергентные свойства DCA вызывают разрушение мембраны, что приводит к активации протеинкиназы C и высвобождению арахидоновой кислоты, метаболитов с сильными провоспалительными свойствами [274, 275]. Все описанные процессы способствуют выработке провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α, которые способствуют воспалению и вызывают инактивацию FXR, что впоследствии приводит к провоспалительному статусу в толстой кишке [264- 277].
4.9. Активация макрофагов и нейтрофилов
Привлечение моноцитов/макрофагов к участкам воспаления опосредуется хемокиновым (мотив C-C) лигандом 2 (CCL2), также называемым MCP1 [278]. Согласно Kawano et al., экспрессия Ccl2 и Ccr2 (кодирующих хемокиновый рецептор для CCL2) значительно увеличивалась в толстой кишке мышей, получавших HFD. Более того, было показано, что делеция Ccl2 в энтероцитах предотвращает индуцированную HFD инфильтрацию провоспалительных макрофагов, стимуляцию воспаления и последующую повышенную проницаемость кишечника. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что макрофаги увеличивают проницаемость кишечника Ccl2 / Ccr2-зависимым образом [46].
Кроме того, иммунные клетки, присутствующие в жировой ткани, играют важную роль в стимуляции и поддержании низкосортного воспаления, связанного с HFD. Доказано, что HFD стимулирует инфильтрацию макрофагами жировой ткани и индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1 и IL-6, не только в плазме, но и в жировой ткани [279 280]. Повышенная экспрессия генов, связанных с макрофагами, в жировой ткани наблюдалась в течение трех недель после нахождения на HFD на мышиных моделях [281]. Более того, макрофаги, присутствующие в жировой ткани мышей с ожирением, экспрессируют гены, ассоциированные с фенотипом M1 мкрофагов (провоспалительный), тогда как макрофаги из жировой ткани тощих мышей принадлежат к фенотипу M2 (противовоспалительный) [282]. Точно так же, как и при активации иммунных клеток, связанной с дисбиозом, хроническое воспаление в жировой ткани у людей с ожирением не разрешается и сохраняется в течение длительного периода, что указывает на эффект памяти в популяциях макрофагов [283].
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) обладают динамической воспалительной реакцией на потребление питательных веществ. Известно, что связанная с HFD концентрация свободных жирных кислот (FFAs) в плазме увеличивает экспрессию мРНК TNF-α и IL-6 в PBMC, включая макрофаги [284]. Кроме того, стимуляция РВМС пальмитатом in vitro может активировать пути аутофагии [285]. Интересно, что Lowry et al. показали, что HFD индуцирует путь аутофагии макрофагов у кроликов, однако аутофагия была нарушена: слияние аутофагосом с лизосомами и созревание этого комплекса было нарушено. Таким образом, HFD ведет к модификации пути аутофагии, что, возможно, способствует усилению провоспалительной поляризации моноцитов-макрофагов [286,287]. Более того, HFD нарушает активацию воспалительных путей и путей аутофагии в макрофагах до того, как в жировой ткани происходят метаболические и воспалительные изменения, что подчеркивает важность иммунных клеток в HFD-опосредованном воспалении в периферических тканях [286].
Нейтрофилы и макрофаги инфильтрируют жировую ткань после начала HFD. Например, Talukdar et al. показали, что содержание нейтрофилов в жировой ткани мышей быстро увеличивается после введения HFD по сравнению с контрольной группой, что сопровождается повышением экспрессии провоспалительной эластазы нейтрофилов. В соответствии с обилием экспрессии нейтрофилов и эластазы, активность последней также была значительно выше в группе HFD. Более того, нейтрофилы жировой ткани секретируют хемокины и цитокины, способствующие инфильтрации макрофагов, что может усугубить хроническое воспаление слабой степени. В том же исследовании HFD вызывал инфильтрацию нейтрофилов и увеличивал концентрацию и активность эластазы нейтрофилов в печени мышей [52]. Эти результаты подчеркивают важность сотрудничества между нейтрофилами и макрофагами в стимулировании и поддержании воспаления низкой степени при HFD.
4.10. Уменьшение количества пептидов кишечника
Пептиды кишечника, такие как грелин, холецистокинин, вазоактивный кишечный пептид (VIP), глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и пептид YY (PYY), обычно связаны с регуляцией аппетита, моторикой и секрецией кишечника. Однако более поздние исследования продемонстрировали их роль в иммунной толерантности слизистых оболочек и целостности барьера. Более того, было показано, что они обладают противовоспалительными свойствами, возможно, из-за предотвращения бактериальной транслокации в кишечнике за счет увеличения экспрессии TJ, подавления провоспалительных цитокинов, высвобождаемых Т-клетками, моноцитами и дендритными клетками, и предотвращения активации и миграции макрофагов [192]. Следовательно, HFD снижает секрецию кишечных пептидов энтероэндокринными клетками и подавляет их сигнальные пути. В модели на мышах HFD нарушает секрецию грелина и чувствительность к экзогенному грелину по сравнению с худыми мышами [288]. У крыс HFD был связан со снижением продукции GLP-1 и снижением чувствительности рецептора GLP-1 [289]. Эти результаты убедительно подтверждают общее представление о том, что изменения секреции кишечных пептидов, вызванные HFD, могут способствовать индуцированному диетой низкосортному органоспецифическому и системному воспалению.
Таким образом, низкоуровневое воспаление, связанное с HFD, является сложным явлением (рис. 2). Дисбиоз снижает общую продукцию SCFAs в кишечнике и экспрессию рецепторов SCFAs, что может усиливать местное воспаление и кишечную проницаемость [29,41,60]. Более того, связанный с HFD дисбиоз связан с повышенной активностью эндоканнабиноидной системы (ECS) [176], что способствует увеличению проницаемости кишечника и транслокации ЛПС [33, 177]. Более того, неблагоприятные изменения кишечной флоры, вызванные HFD, также приводят к увеличению продукции ЛПС [33,47,48]. Изменения микробиоты, связанные с HFD, также могут нарушать экспрессию генов, связанных с воспалением и метаболизмом. Интересно, что изменения микробиоты, наблюдаемые при HFD, сопровождаются снижением антимикробных пептидов клеток Панета, что может стимулировать развитие провоспалительной среды в кишечнике [43]. HFD усиливает окислительный стресс за счет увеличения продукции АФК и RNS [208-212], стимуляции тесно связанного стресса эндоплазматического ретикулума (ER) [220-227], подавления сигнальных путей кишечных пептидов и уменьшения их секреции энтероэндокринными клетками, тем самым способствуя проницаемости кишечника [192, 288, 289]. Дисбиоз и воспаление независимо друг от друга разрушают слизистый слой и снижают экспрессию TJ, что приводит к повышенной проницаемости кишечника, увеличению транслокации ЛПС и метаболической эндотоксемии [30,33,47,48,135,180,240,241,249,250]. Более того, TLR4 может быть активирован не только ЛПС, но и насыщенными жирными кислотами (SFA). Это ясно показывает, что стимуляция NF-κB и последующая продукция провоспалительных цитокинов могут быть вызваны как изменениями кишечной флоры, так и HFD, что доказывает сходимость действия обоих механизмов [47,56,137,153,154,180,229-233]. Активация нейтрофилов и макрофагов - еще один общий аспект дисбиоза и HFD [28,37,42,48,58,257-265]. Интересный акцент конвергенции HFD и дисбиоза связан с желчными кислотами, повышенная секреция которых может нарушать барьерную функцию кишечника и иметь провоспалительные эффекты [59,241,253-257], а также провоспалительные эффекты на состав микробиоты [151,187,189,190,191].
Рисунок 2. Патологии, связанные с западными диетами. SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты; ЛПС, липополисахарид; TJ, плотные соединения; TLR4, толл-подобный рецептор 4, NF-κB, ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток; IL-6, интерлейкин 6; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа; RNS, активные формы азота; ROS, активные формы кислорода; ER, эндоплазматический ретикулум; SFA, насыщенные жирные кислоты.
Низкосортное воспаление, связанное с высоко-жировой диетой (HFD), является результатом перекрывающихся эффектов дисбиоза и высокого потребления жиров, с перекрестными взаимодействиями между микробиотой и воспалительными процессами, вызванными жирами, независимо от кишечной флоры с участием нескольких механизмов. По этой причине трудно определить, что происходит первым, поэтому дисбиоз, вызванный HFD, и воспаление, вызванное HFD, следует рассматривать как частично независимые, но тесно взаимосвязанные механизмы.
Отдельно см.:
Комментариев пока нет