Метаболический синдром (MetS) и метаболиты кишечных микробов

Метаболический синдром и метаболиты кишечных микробов

Диетические стратегии лечения метаболического синдрома: Роль метаболитов кишечной микробиоты

Резюме

Метаболический синдром (MetS) представляет собой сложное патофизиологическое состояние с частотой возникновения, аналогичной глобальной эпидемии, и представляет собой фактор риска возникновения хронических неинфекционных дегенеративных заболеваний (NCDDs), включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет 2 типа, хроническую болезнь почек и некоторые виды рака. Множество литературных данных предполагают потенциальную роль микробиоты кишечника во вмешательстве в метаболизм хозяина, тем самым влияя на несколько факторов риска MetS. Нарушение состава и активности кишечной микробиоты, состояние, известное как дисбактериоз, участвует в этиопатогенезе множества хронических заболеваний. Недавние исследования показали, что некоторые метаболиты, полученные из микроорганизмов (включая триметиламин N-оксид (TMAO), липополисахарид (LPS) грамотрицательных бактерий, индоксилсульфат и п-крезолсульфат), вызывают субклинические воспалительные процессы, связанные с MetS. Таксономические виды или численность кишечной микробиоты зависят от многих факторов, включая диету, образ жизни и лекарства. Основная цель этого обзора - подчеркнуть корреляцию между различными диетическими стратегиями и изменениями метаболитов кишечной микробиоты. В основном мы фокусируемся на обоснованности / неадекватности конкретных режимов питания для уменьшения воспалительных процессов, включая повышенную кишечную проницаемость и последующую эндотоксемию. Мы также описываем вероятность взаимодействия пробиотических добавок с иммунной системой и ограничения негативных последствий, связанных с метаболическим синдромом.

1. Введение

Метаболический синдром (MetS) определяется ВОЗ как патологическое состояние, характеризующееся ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией, гиперлипидемией и соотношением талии к бедрам; MetS присутствует, если присутствуют три или более из вышеупомянутых критериев [1].

Основными факторами риска MetS являются малоподвижный образ жизни и диета с высоким содержанием сахара или жиров [1], которые со временем приводят к избыточному весу и ожирению. Избыток жировой ткани, особенно в висцеральном отделе, связан с заболеваемостью и осложнениями MetS из-за повышенной продукции воспалительных молекул (цитокинов и адипокинов) [2,3]. Жировая ткань действительно является активным и сложным эндокринным органом, который секретирует молекулы, играя ключевую роль в воспалении, иммунном ответе, регуляции аппетита, сосудистых событиях, репродуктивных функциях и чувствительности к инсулину [4].

Последние научные данные связывают развитие MetS также с дисбактериозом кишечника [5,6]: из-за повышенной проницаемости кишечника происходит транслокация липополисахарида (LPS), компонента внешней мембраны грамотрицательных бактерий, что определяет метаболическую эндотоксемию, которая может рассматриваться как причинный фактор хронического системного воспаления слабой степени [7,8].

Сложная экосистема микроорганизмов (включая бактерии, вирусы, простейшие и грибы), обитающих в различных частях человеческого тела (желудочно-кишечный тракт, кожа, ротовая полость, дыхательная и мочеполовая системы), определяется как микробиота. Большинство микробиот находится в желудочно-кишечном тракте [9]. Микробиота содержит в 100 раз больше уникальных генов, чем те, которые кодируются в геноме человека [10]: она включает более 100 триллионов микробов и 5000 различных видов, что составляет 5 миллионов генов.

Микробиоты человека различаются в зависимости от диеты, образа жизни и наличия или отсутствия конкретных заболеваний. Действительно, было показано, что диета с высоким содержанием жиров и сахара изменяет экосистему кишечника (на уровне типа, рода и / или вида), вызывая изменения в метаболических путях и индуцируя провоспалительные каскадные сигналы [11,12]. Некоторые исследования показали, что дисбактериоз вызывает слабое воспаление, ожирение и, как следствие, метаболический синдром [13], в то время как другие показали, что дисбактериоз является результатом слабого воспаления при ожирении и метаболическом синдроме [2,14]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, является ли дисбактериоз причиной или следствием метаболического синдрома. Тем не менее, регулирование дисбактериоза с помощью диетических вмешательств и добавок пробиотиков предоставило доказательства в поддержку возможного положительного эффекта при лечении осложнений метаболического синдрома [15].

Появляется все больше свидетельств о роли бактериальных метаболитов как патофизиологических биомаркеров кардиометаболических заболеваний, которые используются в диагностике и прогнозировании [16]; например, уровни в плазме триметиламина N-оксида (ТМАО, полученный из холина и карнитина) связаны с различными заболеваниями [17,18], в то время как индоксилсульфат (полученный при расщеплении триптофана) и п-крезилсульфат (полученный из тирозина и фенилаланина) ), а также их метаболиты [19], участвуют в прогрессировании заболеваний почек и сосудов (Таблица 1) [20].

Таблица 1. Метаболиты кишечной микробиоты, диета и воздействие на хозяина.

LPS: липополисахарид; MetS: метаболический синдром; SCFA: короткоцепочечная жирная кислота; TMAO: триметиламин N-оксид; VLCKD: кетогенная диета с очень низким содержанием углеводов.

Привычная диета играет важную роль в определении состава кишечной микробиоты и микробных метаболитов, которые могут влиять на метаболизм хозяина. В литературе несколько исследований показали положительный эффект некоторых диетических моделей при управлении метаболическим синдромом. Например, соблюдение средиземноморской диеты (MD) приводит к значительно более высоким уровням общих короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), важных метаболитов кишечной микробиоты, которые модулируют иммуно-эндокринные процессы [44].

Целью этого обзора является изучение и оценка потенциальных микробных метаболитов, участвующих в метаболическом синдроме, для определения диетических вмешательств, направленных на регулирование кишечной микробиоты и персонализацию лечения метаболического синдрома.

2. Полезные Метаболические эффекты SCFA

Большинство бактерий, обнаруженных в желудочно-кишечном тракте, относятся к родам Firmicutes (Lactobacillus, Blautia, Clostridium и Enterococcus) и Bacteroidetes (Bacteroides, Parabacteroides, Porphyromonas, Prevotellaceae (Prevotella) и Rikenellaceae (Alistipes), за которыми следуют типы Actinobacteria (Bifidobacteria), Proteobacteria (Escherichia coli), Fusobacteria, Verrucomicrobia и Cyanobacteria [45,46,47].

Кишечные бактерии играют важную роль в регуляции метаболизма хозяина (влияя на энергетический гомеостаз, аппетит и пищевое поведение) и модуляции иммунной системы через выработку SCFAs, витаминов, метаболитов и нейропептидов (рис. 1) [48,49].

Рисунок 1. Метаболиты кишечной микробиоты при эубиозе и дисбактериозе. GPR: рецептор, связанный с G-белком; GLP: глюкагоноподобный пептид; PYY: пептид YY.

Бактерии Firmicutes производят SCFAs как продукты гидролиза и ферментации пищевых полисахаридов; будучи поглощенным энтероцитами, бутират обычно используется в качестве источника энергии для кишечного эпителия, в то время как ацетат и пропионат попадают в системный кровоток и достигают периферических тканей, где они используются для липогенеза и глюконеогенеза.

SCFAs также действуют как сигнальные молекулы, оказывая тем самым полезные метаболические эффекты, включая регуляцию времени кишечного транзита [21]; модуляцию приема пищи [50,51]; увеличение кишечной абсорбции моносахаридов (индуцируя экспрессию транспортера натрия/глюкозы-1) [50]; увеличение липогенеза за счет ингибирования ингибитора липопротеиновой липазы в тонком кишечнике (таким образом ингибируя высвобождение жирных кислот из триглицеридов (см. доп. о свободных жирных кислотах ↓) и стимулируя клеточное поглощение триглицеридов (таким образом стимулируя их хранение в депо-органах) [52].

В частности, SCFAs стимулируют L-клетки толстой кишки посредством активации рецепторов, связанных с G-белком, GPR41 (рецептор свободных жирных кислот 3 или FFA3) и GPR43 (рецептор свободных жирных кислот 2 или FFA2); первый рецептор запускает высвобождение анорексигенного пептида PYY, который увеличивает скорость кишечного транзита и чувство насыщения, в то время как второй рецептор уменьшает воспаление, стимулирует высвобождение глюкагоноподобных пептидов 1 и 2 (GLP1 и GLP2) и увеличивает концентрацию периферических гормонов, такие как инсулин, лептин и грелин, влияя, таким образом, на контроль аппетита [51].

Прим. редактора: Неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК или  UFAs), также известные как свободные жирные кислоты (СЖК или FFAs), представляют собой тип жирных кислот, которые циркулируют в кровотоке, не будучи присоединенными к молекуле глицерина. Они играют решающую роль в энергетическом обмене, служа основным источником энергии во время голодания или в периоды повышенной потребности в энергии.

НЭЖК могут быть получены в результате распада накопленных триглицеридов в жировой ткани, а также они высвобождаются в ответ на различные физиологические условия, включая стресс, физические упражнения и голодание. Они участвуют в различных биологических процессах, включая производство энергии, сигнальные пути и липидный обмен, что делает их важными биомолекулами в общем функционировании организма.

Неэстерифицированные жирные кислоты или свободные жирные кислоты являются основополагающими элементами в структуре липидов в мембранах и липопротеинах. Неэстерифицированные жирные кислоты являются важным источником энергии для сердца и скелетных мышц, находящихся в аэробном состоянии.

Концентрации неэтерифицированных жирных кислот в плазме увеличиваются при трех связанных патологических состояниях, которые имеют тенденцию группироваться у отдельных людей и связаны с преждевременной ишемической болезнью сердца: ожирение, диабет 2 типа и повышенный уровень триглицеридов в плазме. 

Анализ на неэстерифицированные жирные кислоты может быть использован для оценки метаболического статуса людей с эндокринопатиями. Он может использоваться для выявления феохромоцитомы и глюкагон-, тиреотропин-адренокортикотропин-секретирующих опухолей. Иногда используется для мониторинга контроля сахарного диабета.

3. LPS и эндотоксемия

В здоровых условиях целостность кишечного эпителиального барьера, гарантированная плотной сетью соединений, блокирует прохождение антигенов или микробных эндотоксинов. Некоторые патологические состояния приводят к нарушениям микробиоты кишечника (так называемый дисбактериоз) и последующему нарушению барьерной функции кишечника (из-за дезорганизованных белков плотного соединения, зонулина и окклюдина, в колоноцитах); в этих условиях микробные метаболиты могут пересекать кишечный барьер и перемещаться в кровоток, вызывая системную провоспалительную сигнализацию, которая, в свою очередь, вызывает метаболические изменения (периферическую инсулинорезистентность, гипергликемию и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)) в отдаленных тканях [11,53]. Микробные провоспалительные молекулы включают LPS, флагеллины и пептидогликаны, которые могут достигать кровотока, приводя к “метаболической эндотоксемии” [54]; это состояние вызывает или усугубляет патологии человека, от кишечных (воспалительные заболевания кишечника, рак толстой кишки) до неврологических (болезнь Паркинсона, аутизм), включая метастазы, ожирение, полиорганную недостаточность, почечные и черепно-мозговые травмы, аутоиммунитет, отторжение трансплантата, депрессию, хроническую усталость и ВИЧ-инфекцию [23,55,56].

Ожирение, инсулинорезистентность и НАЖБП, связанные с MetS, обычно ассоциируются с низким разнообразием микробиома кишечника и хронически более высоким уровнем провоспалительных и производных микробиоты LPS в циркуляции [57]. Все больше данных свидетельствует о потенциальной роли LPS в ожирении, инсулинорезистентности, стеатозе печени, системных и местных воспалительных процессах [11]. Способность LPS индуцировать пролиферацию и адипогенез подтверждается исследованиями in vitro и in vivo (модели мышей и людей). Было показано, что LPS способствует дифференцировке преадипоцитов в культуре с помощью Янус-киназы/сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (JAK/STAT) и экспрессии AMPK-регулируемых цитозольных фосфолипаз А2 (cPLA2) [58]. Введение низкой дозы (300 мкг/кг/сут) LPS мышам, выращенным на нормальной диете чау-чау, приводит к увеличению массы тела, накоплению жировой ткани, метаболическим изменениям и повышению экспрессии провоспалительных маркеров [54,59,60]. В исследованиях человека показано, что воздействие LPS кишечной палочки (3 нг/кг) способствует развитию системной инсулинорезистентности и воспалениию, связанных с жировой тканью [61]. В частности, внутривенное введение LPS в низких дозах (0,6 нг/кг) вызывает быстрое преходящее повышение уровня интерлейкина (IL)-6 в плазме крови (в 25 раз) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α; в 100 раз) с последующей умеренной индукцией экспрессии провоспалительных (IL-6, TNF-α, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), супрессора цитокиновой сигнализации 1 и 3 (SOCS1 и SOCS3)) цитокинов в жировой ткани [62]. Кроме того, чувствительность всего организма к инсулину и оценка гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR) значительно ухудшаются после 24 ч инъекции LPS [61]. Однако слабость этих исследований заключается в том, что иммунный ответ может быть стимулирован введенной циркулирующей дозой LPS, большей, чем та, которая фактически высвобождается бактериями; нет исследований, способных количественно оценить продукцию бактериальных LPS.

Молекулярные исследования in vitro показывают, что LPS снижает чувствительность к инсулину за счет активации Toll-подобных рецепторов (TLRs): в частности, LPS связывается с LPS-связывающим белком, активирует рецептор CD14 и переносит TLR4 в плазматическую мембрану макрофагов [61]. В макрофагах и дендритных клетках LPS также регулирует рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), тем самым запуская активацию провоспалительных факторов транскрипции, включая ядерный фактор-κB (NF-κB), протеин-активатор-1 (AP-1) и факторы регуляции интерферона (IRFs); среди нижестоящих мишеней транскрибируются несколько компонентов инфламмасомы (каспаза-1 и связанный с апоптозом speck-подобный белок, содержащий домен рекрутирования каспазы (ASC)) [63,64,65,66]. В совокупности эти события регулируют гомеостаз глюкозы и липидов; соответственно, Cani и его коллеги [54] сообщили об увеличении экспрессии провоспалительных (TNF-α, IL-6, IL-1), окислительного стресса (NADPH-оксидаза, индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS)) и маркеров инфильтрации макрофагов (CD86) в печени мышей с генетическим ожирением и метаболической эндотоксемией [54,59,60]. Напротив, систематический обзор, анализирующий сывороточные концентрации LPS и / или LPS-связывающего белка у пациентов с диабетом, подчеркнул, что высокие уровни LPS наблюдались как у пациентов с диабетом, так и у здоровых людей в контрольной группе [67]. Чтобы изучить фактическое участие LPS в регуляции гликемии, эти исследования на людях требуют дальнейшего подтверждения, проводимого на более крупных и однородных выборках (по возрасту, диете, образу жизни, курению сигарет, употреблению наркотиков и т.д.). Кроме того, было бы интересно исследовать, действительно ли у диабетиков маркеры воспаления коррелируют с уровнями LPS в сыворотке крови.

4. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и микробиом

НАЖБП - это печеночное проявление кардиометаболического синдрома. Системная концентрация LPS значительно повышена при НАЖБП по сравнению с контрольными группами как в исследованиях на людях, так и на животных [68,69,70,71]. Микробиота кишечника способствует отложению жира в печени за счет модуляции ядерного фарнезоидного X-рецептора (FXR), ответственного за регуляцию синтеза желчных кислот и накопление триглицеридов в печени [8,11,55]. После еды первичные желчные кислоты (хенодезоксихолевая и холевая кислоты), хранящиеся в желчном пузыре, секретируются в двенадцатиперстную кишку, где они могут быть деконъюгированы кишечными микробами, таким образом метаболизируясь во вторичные желчные кислоты в толстой кишке [72]. Бактерии, способные продуцировать вторичные желчные кислоты, принадлежат к Clostridium (кластеры XIVa и XI) и Eubacterium [73,74].

Участие микробиоты кишечника в генезе НАЖБП было продемонстрировано трансплантацией микробиоты у мышей-реципиентов, свободных от микробов, поскольку она вызывает гипергликемию натощак, инсулинемию и НАЖБП; в частности, виды бактерий Lachnospiraceae 609 и Barnesiella кишечника были специфически связаны с НАЖБП [75]. Микробиота кишечника способствует развитию НАЖБП также за счет увеличения количества бактерий, продуцирующих этанол (например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae), тем самым способствуя изменению проницаемости кишечника, образованию активных форм кислорода (АФК) и воспалению печени [76].

Однако следует учитывать, что генетический фон мышей (дикого типа, инбредные штаммы и их трансгенные производные) сильно влияет на состав кишечной микробиоты [55] и, кроме того, каждый вид млекопитающих имеет свой собственный микробный состав [15], что ограничивает перевод результатов, полученных на животных моделях, на человека.

5. Роль бактериального ТМАО в развитии атеросклероза.

ТМАО является биомаркером риска серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт (рис. 2): повышенные концентрации ТМАО в плазме действительно коррелировали с накоплением жировых отложений в кровеносных сосудах, ожирением печени, висцеральным ожирением и атеросклерозом [29,30,77,78,79,80,81,82,83].

Рисунок 2. Метаболический синдром и дисбактериоз кишечной микробиоты. Повышенная кишечная проницаемость вызывает транслокацию липополисахаридов и метаболитов, производных триптофана, с последующей метаболической эндотоксемией и хроническим системным воспалением слабой степени.

Лецитин (фосфолипидный фосфатидилхолин, содержащийся в яйцах, печени, красном мясе и рыбе) является основным пищевым источником холина, частично незаменимого питательного элемента семейства витаминов B-комплекса [84]. Холин участвует в липидном обмене, а также в синтезе ацетилхолина, гомоцистеина и метионина [31]. Холин может метаболизироваться кишечными микробиотами (в основном Enterobacteriaceae) с образованием триметиламина (TMA), диметиламина (DMA) и монометиламина (MMA), которые достигают печени, где они превращаются в TMAO через печеночную флавинмонооксигеназу-3 [32]. Следовательно, потребление холина с пищей может привести к образованию предшественников нитрозаминов с канцерогенной активностью; Примечательно, что штаммы бактерий, продуцирующих ТМА (такие как Escherichia fergusonii, Clostridium sporogenes и Proteus penneri), были обнаружены в кишечнике человека [31,85].

Высокие уровни ТМАО в сыворотке связаны с метаболическим синдромом и риском сердечно-сосудистых заболеваний. У 4007 здоровых участников было показано, что фосфатидилхолин, меченный дейтерием [D9], и прием двух сваренных вкрутую яиц увеличивают концентрацию ТМАО в плазме, которая снижается до исходного уровня пероральными антибиотиками широкого спектра действия [33]. Та же группа продемонстрировала прямую взаимосвязь между частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда или инсульт) и уровнями ТМАО в плазме в долгосрочном исследовании (трехлетнее наблюдение) [33]. Аналогичным образом, в когорте из 339 пациентов концентрации ТМАО в плазме были выше у пациентов с диабетом по сравнению с эугликемическими субъектами, а также у пациентов с метаболическим синдромом по сравнению со здоровыми людьми; также сообщалось о прямой связи между уровнями ТМАО в плазме и побочными эффектами сердечно-сосудистой системы [34]. У 220 человек уровни ТМАО в сыворотке натощак положительно коррелируют с возрастом, индексом массы тела (ИМТ), гликемией натощак, липидами крови и толщиной интима-медиа сонных артерий (интима-медиа – это средний и внутренний слой артерии, которые с возрастам начинают изменять свою толщину - ред.) [29]. Мета-анализ Schiattarella et al. продемонстрировали положительную дозозависимую связь между уровнями циркулирующего ТМАО и всеми причинами смертности от сердечно-сосудистых событий [35]. Поперечное обсервационное исследование, проведенное на 330 взрослых пациентах с MetS, показало, что уровни циркулирующего TMAO положительно увеличиваются с увеличением ИМТ, а также с индексами MetS (такими как индекс висцерального ожирения и индекс жирной печени) [36]. Кроме того, у 1081 пациента была выявлена ​​гендерная взаимосвязь между уровнями ТМАО и маркерами MetS (ожирение, артериальное давление, липиды сыворотки, уровень глюкозы в сыворотке и индекс инсулинорезистентности) [26]. Наконец, взаимосвязь между составом кишечной микробиоты и циркулирующими метаболитами, включая уровни ТМАО в плазме натощак, была выявлена ​​у 531 финского мужчины среднего возраста, включенных в исследование метаболического синдрома у мужчин (METSIM): в частности, (I) наиболее доминирующие виды принадлежат к семействам Bacteoridaceae, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae; (II) численность Peptococcaceae и Prevotella, по-видимому, строго связана с уровнями ТМАО; (III) существует отрицательная связь между концентрациями ТМАО и численностью Faecalibacterium prausnitzii [7].

Каковы молекулярные пути, с помощью которых ТМАО оказывает свое патогенное действие? ТМАО может способствовать дислипидемии, регулируя липогенез и глюконеогенез в печени [10], рецепторы-поглотители макрофагов [27], подавляя метаболизм холестерина и желчных кислот [28], а также нарушая обратный транспорт холестерина макрофагами [86], способствуя движению активированных лейкоцитов к эндотелиальным клеткам [18], активируя передачу сигналов NF-κB [18] и усиливая активацию тромбоцитов, тем самым способствуя протромботическому фенотипу [17] и вызывая эндотелиальную дисфункцию через активацию инфламмасомы NLRP3 [87]. Кроме того, ТМАО также влияет на функции мозга, поскольку индуцирует старение нейронов, усиливает окислительный стресс, ухудшает функцию митохондрий, ингибирует сигнализацию mTOR и усиливает экспрессию рецепторов-поглотителей макрофагов и CD68 - все явления, которые способствуют старению мозга и когнитивным нарушениям [18,83,88]. Эти исследования показывают, что анализ уровня ТМАО в сыворотке крови или спинномозговой жидкости может представлять в клинической практике новый инструмент профилактики и лечения.

6. Микробиота кишечника и метаболизм триптофана

Триптофан (Trp) - незаменимая ароматическая аминокислота, которая присутствует в овсе, бананах, сушеном черносливе, молоке, тунце, сыре, хлебе, птице, арахисе и шоколаде. Кишечная микробиота может непосредственно утилизировать Trp (примерно 4-6%), ограничивая его биодоступность [37]. Индолы бактериального происхождения, образующиеся в результате метаболизма Trp, могут модулировать физиологические и патологические пути хозяина, способствуя таким образом сердечно-сосудистым, метаболическим и мозговым расстройствам [38]. Например, Clostridium sporogenes продуцирует индолпропионовую кислоту из пищевого Trp, которая играет важную роль в целостности кишечного барьера.

Метаболиты Trp также участвуют в MetS. Действительно, у людей, страдающих MetS, сообщалось о гиперактивации индоламин-2,3-диоксигеназы и повышении сывороточного уровня кинуренина [89]. Индоксилсульфат и п-крезилсульфат являются двумя другими метаболитами Trp, которые стимулируют GLP-1 в L-клетках и последующую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы [39,90]. Эти два метаболита, по-видимому, также связаны с хроническим заболеванием почек, осложнением метаболического синдрома и связанными с ними факторами риска (сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ); гипертония, диабет и гипергомоцистеинемия) [40,41]; однако исследований немного, и они иногда противоречивы [42,91], поэтому дополнительные исследования, безусловно, будут полезны для определения будущих диагностических маркеров метаболического синдрома и хронических заболеваний почек.

7. Различные модели питания и энтеротипы микробиоты.

Диета сильно влияет на состав микробиоты кишечника. Например, сравнение фекальной микробиоты европейских детей и детей из сельской африканской деревни Буркина-Фасо (соблюдающих диету, богатую полисахаридами) выявило значительные различия: у детей Буркина-Фасо преобладающими бактериями были Bacteroidetes, в основном родов Prevotella и Xylanibacter, в то время как у европейских детей было значительно меньше SCFAs и больше Enterobacteriaceae (Shigella и Escherichia) [22]. Различия в рационе питания были подтверждены и в других исследованиях: рационы на основе животных снижают уровень Firmicutes, которые метаболизируют растительные полисахариды (Roseburia, Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii), одновременно увеличивая обилие толерантных к желчи микроорганизмов (Alistipes, Bilophila и Bacteroides) [92]. Соответственно, превотелловые преобладают у вегетарианцев, тогда как микробиоты всеядных включают таксоны Clostridiaceae, Bacteroidales и Eubacterium [20,93,94,95,96].

Микробиом кишечника способен реагировать на кратковременные изменения макронутриентов; добровольцы, помещенные на растительную(зерновые, бобовые, фрукты и овощи) или животную(мясо, яйца и сыры) диету в течение пяти дней, показали значительные временные изменения в своих микробных сообществах [92]. Напротив, такая модуляция, определяемая краткосрочным диетическим вмешательством, не была обнаружена в исследовании Wu, подчеркивая, что для соответствующих изменений состава необходимы долгосрочные режимы питания: действительно, в образцах фекалий 98 человек изменения в составе микробиоты кишечника происходят быстро (в течение 24 часов) при переходе на новый режим питания, но только через 10 дней образцы можно было специально разделить на три энтеротипа (в основном Bacteroides, связанные с белками / насыщенными жирами животного происхождения, и Prevotella, связанные с углеводами) [20]. Тем не менее, большие когортные исследования продемонстрировали, что энтеротипы не всегда могут быть стабильными и что стратификация энтеротипов не столь устойчива среди популяций [97,98]. Необходимы дальнейшие исследования (особенно в отношении анализа энтеротипов в однородных образцах и длительных диетических вмешательств), чтобы определить стабильную категоризацию микробиоты, хотя различные эндогенные и экзогенные переменные не всегда можно контролировать.

8. Диетические стратегии для управления метаболическим синдромом и регуляции кишечной микробиоты.

У пациентов с метаболическим синдромом лечебное вмешательство должно в первую очередь быть направлено на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа и обычно включает снижение массы тела на 7–10% с последующим поддержанием веса и изменением образа жизни (например, увеличением физической активности и отказом от курения). Потеря всего 5% от исходного веса приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня триглицеридов и холестерина ЛПНП и снижению систолического и диастолического артериального давления [99,100].

Ожирение - одна из пяти основных особенностей метаболического синдрома; четко установлена ​​связь между ожирением и микробами. Колонизация безмикробных мышей кишечными микробиотами, полученными от субъектов с ожирением, привела к увеличению общего веса по сравнению с трансплантацией «постных» кишечных микробиот [101]. Подобные результаты наблюдались у людей, у которых ожирение развилось после трансплантации фекальной микробиоты от доноров с избыточным весом [102], тогда как трансплантация «постной» микробиоты людям с MetS улучшила чувствительность к инсулину [103].

У лиц с ожирением основные изменения микробиоты связаны с уменьшением количества Bacteroidetes и пропорциональным увеличением количества Firmicutes и Actinobacteria [104,105,106,107]; также сообщалось и об увеличении уровня Bacteroidetes у лиц с избыточным весом [108]. Т.е. противоречивые данные все еще существуют [105,109,110], особенно с учетом различий в возрасте, поле, физиологическом состоянии и этнической принадлежности; Таким образом, мы далеки от понимания реального соотношения Firmicutes / Bacteroidetes при ожирении, поэтому рекомендуются дальнейшие исследования.

Западная диета, богатая насыщенными и трансжирными кислотами, а также сахарозой и низким содержанием клетчатки из фруктов и овощей, связана с инсулинорезистентностью, дисбактериозом и хроническими неинфекционными дегенеративными заболеваниями [111,112,113,114]. Западная диета уменьшает микробное богатство и увеличивает соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, в дополнение к увеличению провоспалительных бактерий и запуску изменений на уровне семьи, рода и вида [20,22,24,25]. И наоборот, диета, богатая ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), обычно связана с противовоспалительным действием [115]. Исследования на людях ω-3 ПНЖК и микробиоты кишечника основаны на добавлении ПНЖК или напитков, богатых эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислотами; тем не менее, эти исследования подчеркнули способность ПНЖК увеличивать количество SCFA-продуцирующих родов бактерий [116]. Среди бактерий, продуцирующих бутират, обнаружены следующие роды, принадлежащие к семейству Lachnospiraceae типа Firmicutes: Eubacterium, Roseburia, Anaerostipes и Coprococcus [117,118]. Mokkala и др. [119] показали, что ω-3 ПНЖК связаны с кишечной проницаемостью in vivo и связаны с концентрацией зонулина в сыворотке (маркер кишечной проницаемости), но исследование проводилось только на беременных с избыточной массой тела.

Несколько исследований in vivo подчеркнули важность качества пищевых жиров для метаболического здоровья и состава кишечной микробиоты. Patterson и его сотрудники [120] продемонстрировали, что у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров и разным составом, наблюдались специфические микробные экосистемы: насыщенные жирные кислоты (пальмовое масло) в рационе были связаны с низким содержанием Bacteroidetes, ожирением и метаболическим синдромом; мононенасыщенные жирные кислоты (МНЖК; оливковое масло) привели к увеличению семейства Bacteroidaceae; ω-3 ПНЖК (льняное семя / рыбий жир) увеличивали концентрацию ЭПК и ДГК, а также кишечную численность рода Bifidobacterium. Соответственно, профили жирных кислот, изменяя состав микробиоты и целостность эпителиального барьера, могут способствовать воспалению низкой интенсивности и, как следствие, эндотоксемии [24, 121]. Аналогичным образом, у людей было показано, что ω-3 ПНЖК модулируют микробное сообщество кишечника (увеличивая соотношение Bacteroidetes / Firmicutes) с положительными метаболическими исходами в отношении ИМТ, увеличения веса, ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и воспалительных заболеваний кишечника. [118,122,123,124,125,126,127]. Также было доказано, что МНЖК положительно влияют на соотношение Bacteroidetes / Firmicutes у 25 добровольцев с риском MetS: три богатых МНЖК диеты, действительно, увеличили популяции Parabacteroides, Prevotella, Turicibacter и Enterobacteriaceae, и изменения в профилях кишечной микробиоты были более очевидны у пациентов с ожирением [124].

Приверженность к средиземноморской диете (MD) уменьшает хроническое воспаление, улучшает липидный профиль, чувствительность к инсулину и функцию эндотелия, одновременно снижая частоту ССЗ и все причины смертности (инфаркт миокарда, инсульт, рак) [128,129]. MD характеризуется высоким потреблением овощей, бобовых, фруктов, орехов, злаков, рыбы, морепродуктов и птицы в качестве источников белков и низким потреблением молочных продуктов, красного и переработанного мяса, сливок и сахарных напитков; источники липидов в основном включают продукты, богатые ненасыщенными жирными кислотами, а также другие полезные активные соединения (например, оливковое масло, рыба и орехи) [130]. В последнее время акцент сместился на противовоспалительные свойства полифенолов, так как защитная роль потребления кофе и чая против MetS была доказана уже давно [131]. Полифенольные антоцианы (например, черника) могут снижать уровень триглицеридов и глюкозы в плазме натощак, одновременно улучшая систолическое кровяное давление. Восьминедельный прием 4 чашек сублимированного клубничного напитка у пациентов с MetS улучшал факторы риска атеросклероза за счет снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также экспрессии васкулярной клеточной адгезии-1 (VCAM1) [132].

Высокая приверженность к MD положительно влияет на состав микробиоты кишечника и микробные метаболомы. У лиц с низкой приверженностью наблюдается высокий уровень ТМАО в моче, в то время как соблюдение MD связано с повышенными уровнями SCFAs и обилием Prevotella и Firmicutes, разлагающих клетчатку [133, 134]. Аналогичным образом, сообщалось об увеличении количества Bacteroidetes и Clostridia, уменьшении количества видов, принадлежащих к Protectobacteria и Bacillaceae, и падении уровней TMAO после MD [135]. Группа Харо [136] проанализировала способность двух режимов питания (MD и диета с низким содержанием жиров) устранить дисбактериоз: 106 субъектов мужского пола (33 пациента с ожирением с метаболическим синдромом, 32 человека с ожирением без метаболических осложнений и 41 контрольная группа без ожирения), включенных в исследование CORDIOPREV подвергались двум различным диетическим вмешательствам в течение 2 лет. MD обеспечивала минимум 35% жиров (22% МНЖК, 6% ПНЖК и <10% насыщенных жиров), 15% белков и не более 50% углеводов; диета с низким содержанием жиров содержала <30% общих жиров (<10% насыщенных жиров, 12–14% МНЖК и 6–8% ПНЖК), 15% белков и минимум 55% углеводов. В обеих диетах содержание холестерина было доведено до <300 мг / день. В результате этого исследования выяснилось, что дисбактериоз, характеризующийся уменьшением количества бактерий с сахаролитической активностью и последующим снижением выработки SCFAs, был более тяжелым у пациентов с ожирением и MetS, и оба режима питания были способны обратить дисбактериоз вспять, вызывая увеличение Bacteroides, Prevotella. и роды Faecalibacterium. Кроме того, MD также увеличивала количество родов Roseburia и Ruminococcus, что свидетельствует о большем потенциале MD для восстановления функциональности кишечной микробиоты по сравнению с диетой с низким содержанием жиров [136]. Эти результаты предполагают, что хроническое диетическое вмешательство может восстановить дисбактериоз кишечника у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца, в зависимости от степени метаболической дисфункции; было бы интересно изучить гендерные различия, поскольку в исследовании участвовали только мужчины.

Некоторые результаты показали, что пищевой кетоз, индуцированный очень низкоуглеводными кетогенными диетами (VLCKD; <10% углеводов в день), позволяет контролировать вес и улучшать метаболические и воспалительные маркеры, включая липиды, гликированный гемоглобин, высокочувствительный С-реактивный белок, инсулин натощак и уровень глюкозы [137,138]. Недавний, небольшой (всего девять исследований) метаанализ подчеркнул противоречивую роль VLCKD в микробиоме кишечника, поскольку он снижает разнообразие и богатство микробной среды; в частности, этот режим питания увеличивал количество энтеробактерий (потенциально патогенных и провоспалительных видов) и уменьшал обилие полезных видов бифидобактерий [139]. Однако метаанализ включал экспериментальные исследования, проведенные как на людях, так и на мышиных моделях, и человеческие образцы не были однородными с точки зрения возраста или патологических состояний.

Диета, богатая белками и с низким содержанием углеводов, способствует дисбактериозу, вызывая увеличение количества провоспалительных бактерий и уменьшение количества бактерий, продуцирующих SCFAs, с последующими изменениями в бактериальных метаболитах; действительно, при таком режиме питания наблюдалось увеличение содержания жирных кислот с разветвленной цепью, индоксилсульфата, п-крезолсульфата и TMAO [135,140,141].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о преимуществах вегетарианской диеты (богатой клетчаткой, но с низким содержанием ЭПК и ДГК) как в профилактике, так и в лечении MetS, смертности от ССЗ и риска развития ишемической болезни сердца [142,143]. У взрослых растительная диета оказывает благотворное воздействие на микробиоту кишечника, увеличивая количество бифидобактерий и лактобацилл, повышая уровень SCFA-продуцирующих бактерий и способствуя развитию энтеротипа Ruminococcus. Соответственно, средняя экскреция индоксилсульфата и п-крезолсульфата у вегетарианцев примерно на 60% ниже, чем у всеядных [43]. У всеядных белки имеют растительное и/или животное происхождение, каждый тип имеет уникальную усвояемость и характер деградации в зависимости от вовлеченных микробов: бактерии толстой кишки, участвующие в метаболизме белка, в первую очередь включают потенциально патогенные бактериоиды, кишечную палочку и клостридии. Ингибирование этих потенциальных патогенов часто связано с восстановлением гомеостаза микроэкосистем за счет снижения высвобождения энтеротоксинов и неблагоприятных микробных метаболитов [144].

9. Пребиотики и пробиотики

Пребиотики - это селективно ферментированные компоненты, приводящие к определенным изменениям в составе и / или активности кишечных микроорганизмов, которые могут быть полезны для здоровья и благополучия хозяина [145]. Среди них олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды (FOS) и галактоолигосахариды (GOS), представляют собой сложные углеводы с наибольшим влиянием на рост Bifidobacterium и Lactobacillus [146]: 30 г пищевых волокон (растворимая фракция) в день приводили к более высокой численности Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp., а также повышенным уровням фекального бутирата [147]. Однако положительный эффект объясняется также одновременным применением пробиотиков и пребиотиков в соответствии с концепцией «синбиотиков», сформулированной в 1995 году Гибсоном и Роберфроидом [148]. Широко используемое и недавно пересмотренное определение пребиотика в настоящее время представляет собой субстрат, избирательно используемый микроорганизмами-хозяевами, приносящий пользу для здоровья [149].

Современные пробиотики включают микроорганизмы, доказавшие свое положительное влияние на здоровье человека, такие как роды Lactobacillus и Bifidobacterium [150]. Большинство людей используют пробиотики в качестве профилактических средств, а потребление ферментированных продуктов (йогурта и кефира) может быть обратно связано с MetS [151,152], даже если в доступной литературе нет единого мнения об эффективной колонизации слизистой оболочки кишечника. Тем не менее, было обнаружено, что добавки со специфическими штаммами лактобацилл и бифидобактерий (I) улучшают барьерные функции эпителия и слизистой оболочки, (II) подавляют рост патогенных кишечных бактерий и снижают выработку патогенных токсинов, (III) опосредуют некоторые негативные последствия, связанные с потреблением высокожирных диет; (IV) модулируют иммунную систему, уровень глюкозы в крови и липидный профиль [153].

Исследования на животных экспериментальных моделях и на людях показали важную роль пробиотиков в отношении метаболического синдрома и его осложнений. В модели ожирения на мышах добавление Lactobacillus rhamnosus уменьшало висцеральное ожирение и ожирение, вызванное диетой, одновременно улучшая целостность микробной оболочки желудочно-кишечного тракта [154]. В экспериментальных моделях атеросклероза (мыши с нокаутом аполипопротеина E, получавшие диету с высоким содержанием жиров в течение 12 недель) добавление Lactobacillus rhamnosus GG изменяло долю кишечной микробиоты и значительно уменьшало размер атеросклеротических бляшек [155]. Lactobacillus reuteri V340, добавленный к гипокалорийной диете вместе с регулярной физической активностью, показал многообещающие результаты для управления метаболическим синдромом у животных и взрослых пациентов: добавка один раз в день в течение 12 недель действительно снизила уровень IL-6 и растворимого VCAM-1 [156]. Таким же образом, хотя и на основе ограниченной выборки (всего 25 человек), потребление молока, содержащего B. lactis HN019, снижает классические параметры метаболического синдрома и связанные с ними факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ИМТ, ​​общий холестерин и ЛПНП, провоспалительные цитокины) [157].

Конкретные виды-комменсалы, такие как новые пробиотики (так называемые пробиотики следующего поколения), оказывают положительное действие, уменьшая воспаление и укрепляя эпителиальный барьер [158]. Среди них Akkermansia municiphila является основной бактерией-продуцентом пропионата, тогда как Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, Roseburia inulinivorans, Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium lavalense, Bacteroides uniformis и Ruminococcus bromii ответственны за большую часть продукции бутирата [159]. Akkermansia muciniphila (0,5–5% от общего числа бактерий) обратно пропорциональна ожирению, диабету, кардиометаболическим заболеваниям, воспалительным заболеваниям кишечника, гипертонии и заболеваниям печени [160, 161, 162, 163, 164, 165]. Amuc_1100, белок внешней мембраны A. muciniphila, участвует в целостности эпителия кишечника и отрицательно связан с метаболической эндотоксемией [6, 165].

У добровольцев с избыточным весом и ожирением ежедневный прием добавок Akkermansia muciniphila в течение 3 месяцев приводил к повышению чувствительности к инсулину и снижению инсулинемии и общего холестерина в плазме [166]; соответственно, диетические вмешательства для снижения ожирения (ограничение калорий, снижение энергии, диета, богатая пребиотическими волокнами) связаны с повышенными уровнями A. muciniphila [167]. Эти предварительные результаты предполагают, что A. muciniphila может быть новым многообещающим терапевтическим агентом для MetS, хотя необходимо оценить безопасность и отсутствие побочных эффектов.

Потребление йогурта и других ферментированных продуктов положительно связано с желудочно-кишечным и сердечно-сосудистым здоровьем, риском рака, управлением весом, диабетом и плотностью костной ткани [168]. В нескольких исследованиях оценивали влияние кефира, кисломолочного продукта, на метаболический синдром. Зерна кефира содержат особую комбинацию бактерий (Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus Leuconostoc и уксуснокислые бактерии) и дрожжей (Saccharomyces, Kluyveromyces и Candida), которые обладают антиканцерогенным, антимикробным и противовоспалительным действием [13, 169]. У пациентов с метаболическим синдромом 12-недельное потребление кефира улучшило антропометрические показатели, артериальное давление, липидный профиль, гликемический гомеостаз (инсулин и HOMA-IR) и воспаление (TNF-α и IFN-γ) [151]. В проспективном когортном исследовании ферментированное молоко было связано со снижением риска инсульта, ишемической болезни сердца и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 4% [152]. Однако все описанные исследования следует интерпретировать с осторожностью из-за высокой гетерогенности и различных штаммов пробиотиков (или различного микробного содержания кефирных зерен), используемых в этих исследованиях.

10. Выводы

Ясно выявляется взаимосвязь между метаболитами микробиоты, эндотоксиемией и метаболическим синдромом. Недавние открытия показали, что некоторые метаболиты, происходящие от микроорганизмов (включая ТМАО, LPS, индоксилсульфат и пара-крезолсульфат), вызывают субклинические воспалительные процессы, связанные с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [17,18,19,33,35,36]. Хотя многие исследования были проведены на моделях мышей, которые демонстрируют различный филогенетический состав бактериальных сообществ по сравнению с людьми [170, 171], тем не менее, некоторые явления, связанные с MetS, аналогичны в исследованиях на животных и людях, как, например, связь между эндотоксемией и инсулинорезистентностью и диабетом [11,61,165,172].

Среди факторов (возраст, образ жизни, лекарства, тип рождения, курение сигарет и т.д.), влияющих на состав микробиоты, ключевую роль играют пищевые привычки; Многие данные подчеркивают, что одни режимы питания более эффективны, чем другие, в изменении кишечного сообщества. В частности, средиземноморская диета (MD), богатая полезными питательными веществами и биологически активными соединениями, особенно эффективна в модуляции состава микробиоты кишечника и воспалительных процессов (включая повышенную кишечную проницаемость и последующую эндотоксемию); соблюдение MD действительно связано с разрешенным дисбактериозом, повышением уровней SCFAs, снижением уровней TMAO и обилием Prevotella и Firmicutes, разлагающих пищевые волокна [133, 135]. Напротив, в западной диете мало «углеводов, доступных микробиоте», что приводит к исчезновению определенных бактериальных штаммов, тем самым отрицательно влияя на ряд метаболических функций. Вегетарианская диета или диета с высоким содержанием клетчатки может снизить общее потребление холина, тем самым модулируя состав кишечных микробиот и / или их метаболитов, но эти схемы не обеспечивают адекватного поступления ПНЖК, важных для противовоспалительного действия и целостности кишечного эпителия. По этим причинам долгосрочная MD представляется лучшим лечением для сохранения наибольшего разнообразия видов микробиоты.

Функциональные продукты, обогащенные пробиотическими или синбиотическими бактериями, также могут быть полезны для таргетирования состава микробиоты или специфических биохимических путей, поскольку они, как было показано, значительно улучшают чувствительность к инсулину и липидный профиль [166]. Тем не менее, мы все еще далеки от бактериальной терапии: индивидуальное разнообразие замечательно, потому что у каждого есть свой характерный микробный паттерн, и даже если вы попытаетесь его изменить, тенденция всегда будет восстанавливать первоначальный профиль. По той же причине данные о трансплантации фекальной микробиоты, клинически успешной при лечении рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [173, 174], не являются надежными и окончательными; доступных в настоящее время исследований немного [107,175,176], и они имеют несколько недостатков, среди которых наиболее актуальными являются отсутствие долгосрочных наблюдений и однородных образцов кала от доноров.

В заключение стоит отметить, что хотя все описанное выше звучит многообещающе, микробиота и ее метаболиты могут на самом деле не представлять диагностические маркеры MetS и / или иметь реальную терапевтическую силу, поскольку необходимо преодолеть многие ограничения. Задача будущего состоит в том, чтобы полностью понять, как различные режимы питания могут специфически влиять на состав микробиоты кишечника и являются ли эти изменения продолжительными; только сильные и надежные знания позволят стабилизировать микробное сообщество в направлении здорового фенотипа и снизить риск MetS.

См. дополнительно:

• Метаболический синдром
• Дислипидемия как причина атеросклероза
• Микробиота кишечника: ключевой регулятор метаболических заболеваний
• Кишечная микробиота и ожирение

Литература

1. Saklayen, M.G. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr. Hypertens. Rep. 2018, 20, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Yu, R.; Kim, C.-S.; Kang, J.-H. Inflammatory Components of Adipose Tissue as Target for Treatment of Metabolic Syndrome. In Food Factors for Health Promotion; KARGER: Basel, Switzerland, 2009; pp. 95–103. [Google Scholar]
3. Grundy, S.M.; Brewer, H.B.; Cleeman, J.I.; Smith, S.C.; Lenfant, C. Definition of Metabolic Syndrome. Circulation 2004, 109, 433–438. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Kershaw, E.E.; Flier, J.S. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 2548–2556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Vallianou, N.; Stratigou, T.; Christodoulatos, G.S.; Dalamaga, M. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Obesity and Obesity-Associated Metabolic Disorders: Current Evidence and Perspectives. Curr. Obes. Rep. 2019, 8, 317–332. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Everard, A.; Cani, P.D. Diabetes, obesity and gut microbiota. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013, 27, 73–83. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Minihane, A.M.; Vinoy, S.; Russell, W.R.; Baka, A.; Roche, H.M.; Tuohy, K.M.; Teeling, J.L.; Blaak, E.E.; Fenech, M.; Vauzour, D.; et al. Low-grade inflammation, diet composition and health: Current research evidence and its translation. Br. J. Nutr. 2015, 114, 999–1012. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Cani, P.D.; Delzenne, N.M. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: New insights into the gut microbiota. Curr. Opin. Pharmacol. 2009, 9, 737–743. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Pascale, A.; Marchesi, N.; Marelli, C.; Coppola, A.; Luzi, L.; Govoni, S.; Giustina, A.; Gazzaruso, C. Microbiota and metabolic diseases. Endocrine 2018, 61, 357–371. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Canyelles, M.; Tondo, M.; Cedó, L.; Farràs, M.; Escolà-Gil, J.; Blanco-Vaca, F. Trimethylamine N-Oxide: A Link among Diet, Gut Microbiota, Gene Regulation of Liver and Intestine Cholesterol Homeostasis and HDL Function. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3228. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Cani, P.D.; Delzenne, N.M. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: Focus on this neglected partner. Acta Gastroenterol. Belg. 2010, 73, 267–269. [Google Scholar] [PubMed]
12. Org, E.; Blum, Y.; Kasela, S.; Mehrabian, M.; Kuusisto, J.; Kangas, A.J.; Soininen, P.; Wang, Z.; Ala-Korpela, M.; Hazen, S.L.; et al. Relationships between gut microbiota, plasma metabolites, and metabolic syndrome traits in the METSIM cohort. Genome Biol. 2017, 18, 70. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Wang, P.-X.; Deng, X.-R.; Zhang, C.-H.; Yuan, H.-J. Gut microbiota and metabolic syndrome. Chin. Med. J. 2020, 133, 808–816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Ley, R.E.; Backhed, F.; Turnbaugh, P.; Lozupone, C.A.; Knight, R.D.; Gordon, J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070–11075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Rastelli, M.; Knauf, C.; Cani, P.D. Gut Microbes and Health: A Focus on the Mechanisms Linking Microbes, Obesity, and Related Disorders. Obesity 2018, 26, 792–800. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Brial, F.; Le Lay, A.; Dumas, M.-E.; Gauguier, D. Implication of gut microbiota metabolites in cardiovascular and metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 3977–3990. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Zhu, W.; Gregory, J.C.; Org, E.; Buffa, J.A.; Gupta, N.; Wang, Z.; Li, L.; Fu, X.; Wu, Y.; Mehrabian, M.; et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016, 165, 111–124. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Seldin, M.M.; Meng, Y.; Qi, H.; Zhu, W.; Wang, Z.; Hazen, S.L.; Lusis, A.J.; Shih, D.M. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear Factor-κB. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, e002767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Gryp, T.; Vanholder, R.; Vaneechoutte, M.; Glorieux, G. p-Cresyl Sulfate. Toxins 2017, 9, 52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Wu, I.-W.; Hsu, K.-H.; Lee, C.-C.; Sun, C.-Y.; Hsu, H.-J.; Tsai, C.-J.; Tzen, C.-Y.; Wang, Y.-C.; Lin, C.-Y.; Wu, M.-S. p-Cresyl sulphate and indoxyl sulphate predict progression of chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 938–947. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Samuel, B.S.; Shaito, A.; Motoike, T.; Rey, F.E.; Backhed, F.; Manchester, J.K.; Hammer, R.E.; Williams, S.C.; Crowley, J.; Yanagisawa, M.; et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16767–16772. [Google Scholar] [CrossRef]
22. De Filippo, C.; Cavalieri, D.; Di Paola, M.; Ramazzotti, M.; Poullet, J.B.; Massart, S.; Collini, S.; Pieraccini, G.; Lionetti, P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 14691–14696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Lepper, P.M.; Schumann, C.; Triantafilou, K.; Rasche, F.M.; Schuster, T.; Frank, H.; Schneider, E.M.; Triantafilou, M.; von Eynatten, M. Association of Lipopolysaccharide-Binding Protein and Coronary Artery Disease in Men. J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 50, 25–31. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Candido, T.L.N.; Alfenas, R.D.C.G.; Bressan, J. Dysbiosis and metabolic endotoxemia induced by high-fat diet. Nutr. Hosp. 2018, 35, 1432–1440. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Bibbò, S.; Ianiro, G.; Giorgio, V.; Scaldaferri, F.; Masucci, L.; Gasbarrini, A.; Cammarota, G. The role of diet on gut microbiota composition. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016, 20, 4742–4749. [Google Scholar]
26. Gao, X.; Tian, Y.; Randell, E.; Zhou, H.; Sun, G. Unfavorable Associations Between Serum Trimethylamine N-Oxide and L-Carnitine Levels With Components of Metabolic Syndrome in the Newfoundland Population. Front. Endocrinol. 2019, 10, 168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Raes, J. Microbiology Meets Big Data: The Case of Gut Microbiota–Derived Trimethylamine. Annu. Rev. Microbiol. 2015, 69, 305–321. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Janeiro, M.; Ramírez, M.; Milagro, F.; Martínez, J.; Solas, M. Implication of Trimethylamine N-Oxide (TMAO) in Disease: Potential Biomarker or New Therapeutic Target. Nutrients 2018, 10, 1398. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Randrianarisoa, E.; Lehn-Stefan, A.; Wang, X.; Hoene, M.; Peter, A.; Heinzmann, S.S.; Zhao, X.; Königsrainer, I.; Königsrainer, A.; Balletshofer, B.; et al. Relationship of Serum Trimethylamine N-Oxide (TMAO) Levels with early Atherosclerosis in Humans. Sci. Rep. 2016, 6, 26745. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Zeisel, S.H.; Warrier, M. Trimethylamine N -Oxide, the Microbiome, and Heart and Kidney Disease. Annu. Rev. Nutr. 2017, 37, 157–181. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Zeisel, S.H.; Wishnok, J.S.; Blusztajn, J.K. Formation of methylamines from ingested choline and lecithin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983, 225, 320–324. [Google Scholar] [PubMed]
33. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Mueller, D.M.; Allenspach, M.; Othman, A.; Saely, C.H.; Muendlein, A.; Vonbank, A.; Drexel, H.; von Eckardstein, A. Plasma levels of trimethylamine-N-oxide are confounded by impaired kidney function and poor metabolic control. Atherosclerosis 2015, 243, 638–644. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Schiattarella, G.G.; Sannino, A.; Toscano, E.; Giugliano, G.; Gargiulo, G.; Franzone, A.; Trimarco, B.; Esposito, G.; Perrino, C. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur. Heart J. 2017, 38, 2948–2956. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Barrea, L.; Annunziata, G.; Muscogiuri, G.; Di Somma, C.; Laudisio, D.; Maisto, M.; de Alteriis, G.; Tenore, G.; Colao, A.; Savastano, S. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) as Novel Potential Biomarker of Early Predictors of Metabolic Syndrome. Nutrients 2018, 10, 1971. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Yokoyama, M.T.; Carlson, J.R. Microbial metabolites of tryptophan in the intestinal tract with special reference to skatole. Am. J. Clin. Nutr. 1979, 32, 173–178. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Agus, A.; Planchais, J.; Sokol, H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 716–724. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Gao, H.; Liu, S. Role of uremic toxin indoxyl sulfate in the progression of cardiovascular disease. Life Sci. 2017, 185, 23–29. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Weiner, D.E. Chronic Kidney Disease as a Risk Factor for Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Pooled Analysis of Community-Based Studies. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 1307–1315. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Longenecker, J.C. Traditional Cardiovascular Disease Risk Factors in Dialysis Patients Compared with the General Population: The Choice Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1918–1927. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Lin, C.-J.; Wu, V.; Wu, P.-C.; Wu, C.-J. Meta-Analysis of the Associations of p-Cresyl Sulfate (PCS) and Indoxyl Sulfate (IS) with Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Patients with Chronic Renal Failure. PLoS ONE 2015, 10, e0132589. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Patel, K.P.; Luo, F.J.-G.; Plummer, N.S.; Hostetter, T.H.; Meyer, T.W. The Production of p-Cresol Sulfate and Indoxyl Sulfate in Vegetarians versus Omnivores. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 7, 982–988. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Garcia-Mantrana, I.; Selma-Royo, M.; Alcantara, C.; Collado, M.C. Shifts on Gut Microbiota Associated to Mediterranean Diet Adherence and Specific Dietary Intakes on General Adult Population. Front. Microbiol. 2018, 9, 890. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Eckburg, P.B. Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.-M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Hartstra, A.V.; Bouter, K.E.C.; Bäckhed, F.; Nieuwdorp, M. Insights Into the Role of the Microbiome in Obesity and Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015, 38, 159–165. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Marchesi, J.R.; Adams, D.H.; Fava, F.; Hermes, G.D.A.; Hirschfield, G.M.; Hold, G.; Quraishi, M.N.; Kinross, J.; Smidt, H.; Tuohy, K.M.; et al. The gut microbiota and host health: A new clinical frontier. Gut 2016, 65, 330–339. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-Chain Fatty Acids Stimulate Glucagon-Like Peptide-1 Secretion via the G-Protein-Coupled Receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
51. de La Serre, C.B.; Ellis, C.L.; Lee, J.; Hartman, A.L.; Rutledge, J.C.; Raybould, H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2010, 299, G440–G448. [Google Scholar] [CrossRef]
52. den Besten, G.; Bleeker, A.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Oosterveer, M.H.; Jonker, J.W.; Groen, A.K.; Reijngoud, D.-J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Protect Against High-Fat Diet–Induced Obesity via a PPARγ-Dependent Switch From Lipogenesis to Fat Oxidation. Diabetes 2015, 64, 2398–2408. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Fändriks, L. Roles of the gut in the metabolic syndrome: An overview. J. Intern. Med. 2017, 281, 319–336. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Cani, P.D.; Joly, E.; Horsmans, Y.; Delzenne, N.M. Oligofructose promotes satiety in healthy human: A pilot study. Eur. J. Clin. Nutr. 2006, 60, 567–572. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Paolella, G. Gut-liver axis and probiotics: Their role in non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 15518. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.-M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Chang, C.-C.; Sia, K.-C.; Chang, J.-F.; Lin, C.-M.; Yang, C.-M.; Huang, K.-Y.; Lin, W.-N. Lipopolysaccharide promoted proliferation and adipogenesis of preadipocytes through JAK/STAT and AMPK-regulated cPLA2 expression. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 167–179. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Amar, J.; Burcelin, R.; Ruidavets, J.B.; Cani, P.D.; Fauvel, J.; Alessi, M.C.; Chamontin, B.; Ferriéres, J. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 1219–1223. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Frisardi, V. Impact of Metabolic Syndrome on Cognitive Decline in Older Age: Protective or Harmful, Where is the Pitfall? J. Alzheimers Dis. 2014, 41, 163–167. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Mehta, N.N.; McGillicuddy, F.C.; Anderson, P.D.; Hinkle, C.C.; Shah, R.; Pruscino, L.; Tabita-Martinez, J.; Sellers, K.F.; Rickels, M.R.; Reilly, M.P. Experimental Endotoxemia Induces Adipose Inflammation and Insulin Resistance in Humans. Diabetes 2010, 59, 172–181. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Mehta, N.N.; Heffron, S.P.; Patel, P.N.; Ferguson, J.; Shah, R.D.; Hinkle, C.C.; Krishnamoorthy, P.; Shah, R.; Tabita-Martinez, J.; Terembula, K.; et al. A human model of inflammatory cardio-metabolic dysfunction; a double blind placebo-controlled crossover trial. J. Transl. Med. 2012, 10, 124. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Hailman, E.; Lichenstein, H.S.; Wurfel, M.M.; Miller, D.S.; Johnson, D.A.; Kelley, M.; Busse, L.A.; Zukowski, M.M.; Wright, S.D. Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein accelerates the binding of LPS to CD14. J. Exp. Med. 1994, 179, 269–277. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Kitchens, R.L.; Thompson, P.A. Modulatory effects of sCD14 and LBP on LPS-host cell interactions. J. Endotoxin Res. 2005, 11, 225–229. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Ryan, K.A.; Smith, M.F.; Sanders, M.K.; Ernst, P.B. Reactive Oxygen and Nitrogen Species Differentially Regulate Toll-Like Receptor 4-Mediated Activation of NF-κB and Interleukin-8 Expression. Infect. Immun. 2004, 72, 2123–2130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Lu, Y.-C.; Yeh, W.-C.; Ohashi, P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine 2008, 42, 145–151. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Gomes, J.M.G.; de Assis Costa, J.; Alfenas, R.D.C.G. Metabolic endotoxemia and diabetes mellitus: A systematic review. Metabolism 2017, 68, 133–144. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Yang, S.Q.; Lin, H.Z.; Lane, M.D.; Clemens, M.; Diehl, A.M. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: Implications for the pathogenesis of steatohepatitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 2557–2562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Thuy, S.; Ladurner, R.; Volynets, V.; Wagner, S.; Strahl, S.; Königsrainer, A.; Maier, K.-P.; Bischoff, S.C.; Bergheim, I. Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Humans Is Associated with Increased Plasma Endotoxin and Plasminogen Activator Inhibitor 1 Concentrations and with Fructose Intake. J. Nutr. 2008, 138, 1452–1455. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Harte, A.L.; da Silva, N.F.; Creely, S.J.; McGee, K.C.; Billyard, T.; Youssef-Elabd, E.M.; Tripathi, G.; Ashour, E.; Abdalla, M.S.; Sharada, H.M.; et al. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease. J. Inflamm. 2010, 7, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Sharifnia, T.; Antoun, J.; Verriere, T.G.C.; Suarez, G.; Wattacheril, J.; Wilson, K.T.; Peek, R.M.; Abumrad, N.N.; Flynn, C.R. Hepatic TLR4 signaling in obese NAFLD. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2015, 309, G270–G278. [Google Scholar] [CrossRef]
72. de Aguiar Vallim, T.Q.; Tarling, E.J.; Edwards, P.A. Pleiotropic Roles of Bile Acids in Metabolism. Cell Metab. 2013, 17, 657–669. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Kitahara, M.; Takamine, F.; Imamura, T.; Benno, Y. Clostridium hiranonis sp. nov., a human intestinal bacterium with bile acid 7alpha-dehydroxylating activity. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2001, 51, 39–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Hylemon, P.B.; Harris, S.C.; Ridlon, J.M. Metabolism of hydrogen gases and bile acids in the gut microbiome. FEBS Lett. 2018, 592, 2070–2082. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Le Roy, T.; Llopis, M.; Lepage, P.; Bruneau, A.; Rabot, S.; Bevilacqua, C.; Martin, P.; Philippe, C.; Walker, F.; Bado, A.; et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut 2013, 62, 1787–1794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Yuan, J.; Chen, C.; Cui, J.; Lu, J.; Yan, C.; Wei, X.; Zhao, X.; Li, N.; Li, S.; Xue, G.; et al. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab. 2019, 30, 675–688.e7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Stremmel, W.; Schmidt, K.V.; Schuhmann, V.; Kratzer, F.; Garbade, S.F.; Langhans, C.-D.; Fricker, G.; Okun, J.G. Blood Trimethylamine-N-Oxide Originates from Microbiota Mediated Breakdown of Phosphatidylcholine and Absorption from Small Intestine. PLoS ONE 2017, 12, e0170742. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Velasquez, M.; Ramezani, A.; Manal, A.; Raj, D. Trimethylamine N-Oxide: The Good, the Bad and the Unknown. Toxins 2016, 8, 326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Vogt, N.M.; Romano, K.A.; Darst, B.F.; Engelman, C.D.; Johnson, S.C.; Carlsson, C.M.; Asthana, S.; Blennow, K.; Zetterberg, H.; Bendlin, B.B.; et al. The gut microbiota-derived metabolite trimethylamine N-oxide is elevated in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 2018, 10, 124. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Kanitsoraphan, C.; Rattanawong, P.; Charoensri, S.; Senthong, V. Trimethylamine N-Oxide and Risk of Cardiovascular Disease and Mortality. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7, 207–213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Schugar, R.C.; Shih, D.M.; Warrier, M.; Helsley, R.N.; Burrows, A.; Ferguson, D.; Brown, A.L.; Gromovsky, A.D.; Heine, M.; Chatterjee, A.; et al. The TMAO-Producing Enzyme Flavin-Containing Monooxygenase 3 Regulates Obesity and the Beiging of White Adipose Tissue. Cell Rep. 2017, 19, 2451–2461. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Kennedy, D.J.; Wu, Y.; Buffa, J.A.; Agatisa-Boyle, B.; Li, X.S.; Levison, B.S.; Hazen, S.L. Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine N -Oxide (TMAO) Pathway Contributes to Both Development of Renal Insufficiency and Mortality Risk in Chronic Kidney Disease. Circ. Res. 2015, 116, 448–455. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Zhang, A.; Mitchell, S.; Smith, R. Dietary Precursors of Trimethylamine in Man: A Pilot Study. Food Chem. Toxicol. 1999, 37, 515–520. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Romano, K.A.; Vivas, E.I.; Amador-Noguez, D.; Rey, F.E. Intestinal Microbiota Composition Modulates Choline Bioavailability from Diet and Accumulation of the Proatherogenic Metabolite Trimethylamine-N-Oxide. mBio 2015, 6, e02481. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Kzhyshkowska, J.; Neyen, C.; Gordon, S. Role of macrophage scavenger receptors in atherosclerosis. Immunobiology 2012, 217, 492–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Chen, M.; Zhu, X.; Ran, L.; Lang, H.; Yi, L.; Mi, M. Trimethylamine-N-Oxide Induces Vascular Inflammation by Activating the NLRP3 Inflammasome Through the SIRT3-SOD2-mtROS Signaling Pathway. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Minett, T.; Classey, J.; Matthews, F.E.; Fahrenhold, M.; Taga, M.; Brayne, C.; Ince, P.G.; Nicoll, J.A.R.; Boche, D. Microglial immunophenotype in dementia with Alzheimer’s pathology. J. Neuroinflamm. 2016, 13, 135. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Mallmann, N.H.; Lima, E.S.; Lalwani, P. Dysregulation of Tryptophan Catabolism in Metabolic Syndrome. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2018, 16, 135–142. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Chimerel, C.; Emery, E.; Summers, D.K.; Keyser, U.; Gribble, F.M.; Reimann, F. Bacterial Metabolite Indole Modulates Incretin Secretion from Intestinal Enteroendocrine L Cells. Cell Rep. 2014, 9, 1202–1208. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Liabeuf, S.; Barreto, D.V.; Barreto, F.C.; Meert, N.; Glorieux, G.; Schepers, E.; Temmar, M.; Choukroun, G.; Vanholder, R.; Massy, Z.A. Free p-cresylsulphate is a predictor of mortality in patients at different stages of chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 1183–1191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef]
93. do Rosario, V.A.; Fernandes, R.; Trindade, E.B.S. de M. Vegetarian diets and gut microbiota: Important shifts in markers of metabolism and cardiovascular disease. Nutr. Rev. 2016, 74, 444–454. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Wu, G.D.; Compher, C.; Chen, E.Z.; Smith, S.A.; Shah, R.D.; Bittinger, K.; Chehoud, C.; Albenberg, L.G.; Nessel, L.; Gilroy, E.; et al. Comparative metabolomics in vegans and omnivores reveal constraints on diet-dependent gut microbiota metabolite production. Gut 2016, 65, 63–72. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Conlon, M.; Bird, A. The Impact of Diet and Lifestyle on Gut Microbiota and Human Health. Nutrients 2014, 7, 17–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Fava, F.; Gitau, R.; Griffin, B.A.; Gibson, G.R.; Tuohy, K.M.; Lovegrove, J.A. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate alter faecal microbiome and short-chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome ‘at-risk’ population. Int. J. Obes. 2013, 37, 216–223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Knights, D.; Ward, T.L.; McKinlay, C.E.; Miller, H.; Gonzalez, A.; McDonald, D.; Knight, R. Rethinking “Enterotypes”. Cell Host Microbe 2014, 16, 433–437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Cheng, M.; Ning, K. Stereotypes about Enterotype: The Old and New Ideas. Genomics. Proteom. Bioinform. 2019, 17, 4–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Klein, S.; Burke, L.E.; Bray, G.A.; Blair, S.; Allison, D.B.; Pi-Sunyer, X.; Hong, Y.; Eckel, R.H. Clinical Implications of Obesity With Specific Focus on Cardiovascular Disease. Circulation 2004, 110, 2952–2967. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Grundy, S.M.; Cleeman, J.I.; Daniels, S.R.; Donato, K.A.; Eckel, R.H.; Franklin, B.A.; Gordon, D.J.; Krauss, R.M.; Savage, P.J.; Smith, S.C.; et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. Circulation 2005, 112, 2735–2752. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut Microbiota from Twins Discordant for Obesity Modulate Metabolism in Mice. Science 2013, 341, 1241214. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Alang, N.; Kelly, C.R. Weight Gain after Fecal Microbiota Transplantation. Open Forum Infect. Dis. 2015, 2, ofv004. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojärvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.W.M.; Dallinga–Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of Intestinal Microbiota from Lean Donors Increases Insulin Sensitivity in Individuals With Metabolic Syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Santacruz, A.; Collado, M.C.; García-Valdés, L.; Segura, M.T.; Martín-Lagos, J.A.; Anjos, T.; Martí-Romero, M.; Lopez, R.M.; Florido, J.; Campoy, C.; et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br. J. Nutr. 2010, 104, 83–92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Schwiertz, A.; Taras, D.; Schäfer, K.; Beijer, S.; Bos, N.A.; Donus, C.; Hardt, P.D. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. Obesity 2010, 18, 190–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Collado, M.C.; Isolauri, E.; Laitinen, K.; Salminen, S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 894–899. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Mai, V.; McCrary, Q.M.; Sinha, R.; Glei, M. Associations between dietary habits and body mass index with gut microbiota composition and fecal water genotoxicity: An observational study in African American and Caucasian American volunteers. Nutr. J. 2009, 8, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Kopp, W. How Western Diet and Lifestyle Drive The Pandemic Of Obesity And Civilization Diseases. Diabetes Metab. Syndr. Obes. Targets Ther. 2019, 12, 2221–2236. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Cordain, L.; Eaton, S.B.; Sebastian, A.; Mann, N.; Lindeberg, S.; Watkins, B.A.; O’Keefe, J.H.; Brand-Miller, J. Origins and evolution of the Western diet: Health implications for the 21st century. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 341–354. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Carrera-Bastos, P.; Fontes-Villalba, M.; O’Keefe, J.H.; Lindeberg, S.; Cordain, L. The western diet and lifestyle and diseases of civilization. Res. Reports Clin. Cardiol. 2011, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Moszak, M.; Szulińska, M.; Bogdański, P. You Are What You Eat—The Relationship between Diet, Microbiota, and Metabolic Disorders—A Review. Nutrients 2020, 12, 1096. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Bagga, D.; Wang, L.; Farias-Eisner, R.; Glaspy, J.A.; Reddy, S.T. Differential effects of prostaglandin derived from -6 and -3 polyunsaturated fatty acids on COX-2 expression and IL-6 secretion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 1751–1756. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Wang, L.; Christophersen, C.T.; Sorich, M.J.; Gerber, J.P.; Angley, M.T.; Conlon, M.A. Increased abundance of Sutterella spp. and Ruminococcus torques in feces of children with autism spectrum disorder. Mol. Autism 2013, 4, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Rajkumar, H.; Mahmood, N.; Kumar, M.; Varikuti, S.R.; Challa, H.R.; Myakala, S.P. Effect of Probiotic (VSL#3) and Omega-3 on Lipid Profile, Insulin Sensitivity, Inflammatory Markers, and Gut Colonization in Overweight Adults: A Randomized, Controlled Trial. Mediat. Inflamm. 2014, 2014, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Watson, H.; Mitra, S.; Croden, F.C.; Taylor, M.; Wood, H.M.; Perry, S.L.; Spencer, J.A.; Quirke, P.; Toogood, G.J.; Lawton, C.L.; et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal microbiota. Gut 2018, 67, 1974–1983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Mokkala, K.; Röytiö, H.; Munukka, E.; Pietilä, S.; Ekblad, U.; Rönnemaa, T.; Eerola, E.; Laiho, A.; Laitinen, K. Gut Microbiota Richness and Composition and Dietary Intake of Overweight Pregnant Women Are Related to Serum Zonulin Concentration, a Marker for Intestinal Permeability. J. Nutr. 2016, 146, 1694–1700. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Patterson, E.; O’Doherty, R.M.; Murphy, E.F.; Wall, R.; O’Sullivan, O.; Nilaweera, K.; Fitzgerald, G.F.; Cotter, P.D.; Ross, R.P.; Stanton, C. Impact of dietary fatty acids on metabolic activity and host intestinal microbiota composition in C57BL/6J mice. Br. J. Nutr. 2014, 111, 1905–1917. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Parolini, C. Effects of Fish n-3 PUFAs on Intestinal Microbiota and Immune System. Mar. Drugs 2019, 17, 374. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.-Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Noriega, B.S.; Sanchez-Gonzalez, M.A.; Salyakina, D.; Coffman, J. Understanding the Impact of Omega-3 Rich Diet on the Gut Microbiota. Case Rep. Med. 2016, 2016, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Pu, S.; Khazanehei, H.; Jones, P.J.; Khafipour, E. Interactions between Obesity Status and Dietary Intake of Monounsaturated and Polyunsaturated Oils on Human Gut Microbiome Profiles in the Canola Oil Multicenter Intervention Trial (COMIT). Front. Microbiol. 2016, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Menni, C.; Zierer, J.; Pallister, T.; Jackson, M.A.; Long, T.; Mohney, R.P.; Steves, C.J.; Spector, T.D.; Valdes, A.M. Omega-3 fatty acids correlate with gut microbiome diversity and production of N-carbamylglutamate in middle aged and elderly women. Sci. Rep. 2017, 7, 11079. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Belluzzi, A. Polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) and inflammatory bowel disease (IBD): Pathogenesis and treatment. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2004, 8, 225–229. [Google Scholar]
127. Santoru, M.L.; Piras, C.; Murgia, A.; Palmas, V.; Camboni, T.; Liggi, S.; Ibba, I.; Lai, M.A.; Orrù, S.; Blois, S.; et al. Cross sectional evaluation of the gut-microbiome metabolome axis in an Italian cohort of IBD patients. Sci. Rep. 2017, 7, 9523. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Perez-Martinez, P.; Garcia-Rios, A.; Delgado-Lista, J.; Perez-Jimenez, F.; Lopez-Miranda, J. Mediterranean Diet Rich in Olive Oil and Obesity, Metabolic Syndrome and Diabetes Mellitus. Curr. Pharm. Des. 2011, 17, 769–777. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Grosso, G.; Mistretta, A.; Frigiola, A.; Gruttadauria, S.; Biondi, A.; Basile, F.; Vitaglione, P.; D’Orazio, N.; Galvano, F. Mediterranean Diet and Cardiovascular Risk Factors: A Systematic Review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2014, 54, 593–610. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Abete, I.; Goyenechea, E.; Zulet, M.A.; Martínez, J.A. Obesity and metabolic syndrome: Potential benefit from specific nutritional components. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011, 21, B1–B15. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Grosso, G.; Marventano, S.; Galvano, F.; Pajak, A.; Mistretta, A. Factors Associated With Metabolic Syndrome in a Mediterranean Population: Role of Caffeinated Beverages. J. Epidemiol. 2014, 24, 327–333. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Basu, A.; Fu, D.X.; Wilkinson, M.; Simmons, B.; Wu, M.; Betts, N.M.; Du, M.; Lyons, T.J. Strawberries decrease atherosclerotic markers in subjects with metabolic syndrome. Nutr. Res. 2010, 30, 462–469. [Google Scholar] [CrossRef]
133. De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Vannini, L.; Jeffery, I.B.; La Storia, A.; Laghi, L.; Serrazanetti, D.I.; Di Cagno, R.; Ferrocino, I.; Lazzi, C.; et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016, 65, 1812–1821. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Merra, G.; Noce, A.; Marrone, G.; Cintoni, M.; Tarsitano, M.G.; Capacci, A.; De Lorenzo, A. Influence of Mediterranean Diet on Human Gut Microbiota. Nutrients 2020, 13, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. De Angelis, M.; Garruti, G.; Minervini, F.; Bonfrate, L.; Portincasa, P.; Gobbetti, M. The Food-gut Human Axis: The Effects of Diet on Gut Microbiota and Metabolome. Curr. Med. Chem. 2019, 26, 3567–3583. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Haro, C.; García-Carpintero, S.; Rangel-Zúñiga, O.A.; Alcalá-Díaz, J.F.; Landa, B.B.; Clemente, J.C.; Pérez-Martínez, P.; López-Miranda, J.; Pérez-Jiménez, F.; Camargo, A. Consumption of Two Healthy Dietary Patterns Restored Microbiota Dysbiosis in Obese Patients with Metabolic Dysfunction. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1700300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Gershuni, V.M.; Yan, S.L.; Medici, V. Nutritional Ketosis for Weight Management and Reversal of Metabolic Syndrome. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7, 97–106. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Kosinski, C.; Jornayvaz, F. Effects of Ketogenic Diets on Cardiovascular Risk Factors: Evidence from Animal and Human Studies. Nutrients 2017, 9, 517. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Paoli, A.; Mancin, L.; Bianco, A.; Thomas, E.; Mota, J.F.; Piccini, F. Ketogenic Diet and Microbiota: Friends or Enemies? Genes 2019, 10, 534. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Gentile, C.L.; Weir, T.L. The gut microbiota at the intersection of diet and human health. Science 2018, 362, 776–780. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Altuntas, Y. Microbiota and Metabolic Syndrome. Turk Kardiyol. Dern. Ars. 2017, 45, 286–296. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Rizzo, N.S.; Sabate, J.; Jaceldo-Siegl, K.; Fraser, G.E. Vegetarian Dietary Patterns Are Associated With a Lower Risk of Metabolic Syndrome: The Adventist Health Study 2. Diabetes Care 2011, 34, 1225–1227. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Kahleova, H.; Levin, S.; Barnard, N.D. Vegetarian Dietary Patterns and Cardiovascular Disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 2018, 61, 54–61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Zhao, J.; Zhang, X.; Liu, H.; Brown, M.A.; Qiao, S. Dietary Protein and Gut Microbiota Composition and Function. Curr. Protein Pept. Sci. 2018, 20, 145–154. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Gibson, G.R.; Probert, H.M.; Van Loo, J.; Rastall, R.A.; Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Updating the concept of prebiotics. Nutr. Res. Rev. 2004, 17, 259–275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Nicolucci, A.C.; Hume, M.P.; Martínez, I.; Mayengbam, S.; Walter, J.; Reimer, R.A. Prebiotics Reduce Body Fat and Alter Intestinal Microbiota in Children Who Are Overweight or With Obesity. Gastroenterology 2017, 153, 711–722. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. So, D.; Whelan, K.; Rossi, M.; Morrison, M.; Holtmann, G.; Kelly, J.T.; Shanahan, E.R.; Staudacher, H.M.; Campbell, K.L. Dietary fiber intervention on gut microbiota composition in healthy adults: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 107, 965–983. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1412. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Fijan, S. Microorganisms with Claimed Probiotic Properties: An Overview of Recent Literature. Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 11, 4745–4767. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Bellikci-Koyu, E.; Sarer-Yurekli, B.P.; Akyon, Y.; Aydin-Kose, F.; Karagozlu, C.; Ozgen, A.G.; Brinkmann, A.; Nitsche, A.; Ergunay, K.; Yilmaz, E.; et al. Effects of Regular Kefir Consumption on Gut Microbiota in Patients with Metabolic Syndrome: A Parallel-Group, Randomized, Controlled Study. Nutrients 2019, 11, 2089. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Companys, J.; Pedret, A.; Valls, R.M.; Solà, R.; Pascual, V. Fermented dairy foods rich in probiotics and cardiometabolic risk factors: A narrative review from prospective cohort studies. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Markowiak, P.; Ślizewska, K. Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on human health. Nutrients 2017, 9, 1021. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Le Barz, M.; Daniel, N.; Varin, T.V.; Naimi, S.; Demers-Mathieu, V.; Pilon, G.; Audy, J.; Laurin, É.; Roy, D.; Urdaci, M.C.; et al. In vivo screening of multiple bacterial strains identifies Lactobacillus rhamnosus Lb102 and Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bf141 as probiotics that improve metabolic disorders in a mouse model of obesity. FASEB J. 2019, 33, 4921–4935. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Chan, Y.K.; Brar, M.S.; Kirjavainen, P.V.; Chen, Y.; Peng, J.; Li, D.; Leung, F.C.-C.; El-Nezami, H. High fat diet induced atherosclerosis is accompanied with low colonic bacterial diversity and altered abundances that correlates with plaque size, plasma A-FABP and cholesterol: A pilot study of high fat diet and its intervention with Lactobacillus rhamno. BMC Microbiol. 2016, 16, 264. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Tenorio-Jiménez, C.; Martínez-Ramírez, M.J.; Del Castillo-Codes, I.; Arraiza-Irigoyen, C.; Tercero-Lozano, M.; Camacho, J.; Chueca, N.; García, F.; Olza, J.; Plaza-Díaz, J.; et al. Lactobacillus reuteri V3401 Reduces Inflammatory Biomarkers and Modifies the Gastrointestinal Microbiome in Adults with Metabolic Syndrome: The PROSIR Study. Nutrients 2019, 11, 1761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Bernini, L.J.; Simão, A.N.C.; Alfieri, D.F.; Lozovoy, M.A.B.; Mari, N.L.; de Souza, C.H.B.; Dichi, I.; Costa, G.N. Beneficial effects of Bifidobacterium lactis on lipid profile and cytokines in patients with metabolic syndrome: A randomized trial. Effects of probiotics on metabolic syndrome. Nutrition 2016, 32, 716–719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Hiippala, K.; Jouhten, H.; Ronkainen, A.; Hartikainen, A.; Kainulainen, V.; Jalanka, J.; Satokari, R. The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation. Nutrients 2018, 10, 988. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Zhang, X.; Shen, D.; Fang, Z.; Jie, Z.; Qiu, X.; Zhang, C.; Chen, Y.; Ji, L. Human Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance. PLoS ONE 2013, 8, e71108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
161. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Yassour, M.; Lim, M.Y.; Yun, H.S.; Tickle, T.L.; Sung, J.; Song, Y.-M.; Lee, K.; Franzosa, E.A.; Morgan, X.C.; Gevers, D.; et al. Sub-clinical detection of gut microbial biomarkers of obesity and type 2 diabetes. Genome Med. 2016, 8, 17. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Grander, C.; Adolph, T.E.; Wieser, V.; Lowe, P.; Wrzosek, L.; Gyongyosi, B.; Ward, D.V.; Grabherr, F.; Gerner, R.R.; Pfister, A.; et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease. Gut 2018, 67, 891–901. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Li, J.; Zhao, F.; Wang, Y.; Chen, J.; Tao, J.; Tian, G.; Wu, S.; Liu, W.; Cui, Q.; Geng, B.; et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome 2017, 5, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Cani, P.D.; de Vos, W.M. Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 2017, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Depommier, C.; Everard, A.; Druart, C.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Raes, J.; Maiter, D.; Delzenne, N.M.; et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 2019, 25, 1096–1103. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Verhoog, S.; Taneri, P.E.; Roa Díaz, Z.M.; Marques-Vidal, P.; Troup, J.P.; Bally, L.; Franco, O.H.; Glisic, M.; Muka, T. Dietary Factors and Modulation of Bacteria Strains of Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii: A Systematic Review. Nutrients 2019, 11, 1565. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Savaiano, D.A.; Hutkins, R.W. Yogurt, cultured fermented milk, and health: A systematic review. Nutr. Rev. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Ahmed, Z.; Wang, Y.; Ahmad, A.; Khan, S.T.; Nisa, M.; Ahmad, H.; Afreen, A. Kefir and Health: A Contemporary Perspective. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2013, 53, 422–434. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
170. Nguyen, T.L.A.; Vieira-Silva, S.; Liston, A.; Raes, J. How informative is the mouse for human gut microbiota research? Dis. Model. Mech. 2015, 8, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The Effect of Diet on the Human Gut Microbiome: A Metagenomic Analysis in Humanized Gnotobiotic Mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Pussinen, P.J.; Havulinna, A.S.; Lehto, M.; Sundvall, J.; Salomaa, V. Endotoxemia Is Associated With an Increased Risk of Incident Diabetes. Diabetes Care 2011, 34, 392–397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Kassam, Z.; Lee, C.H.; Yuan, Y.; Hunt, R.H. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 500–508. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Mullish, B.H.; Quraishi, M.N.; Segal, J.P.; McCune, V.L.; Baxter, M.; Marsden, G.L.; Moore, D.J.; Colville, A.; Bhala, N.; Iqbal, T.H.; et al. The use of faecal microbiota transplant as treatment for recurrent or refractory Clostridium difficile infection and other potential indications: Joint British Society of Gastroenterology (BSG) and Healthcare Infection Society (HIS) guidelines. Gut 2018, 67, 1920–1941. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. Kootte, R.S.; Levin, E.; Salojärvi, J.; Smits, L.P.; Hartstra, A.V.; Udayappan, S.D.; Hermes, G.; Bouter, K.E.; Koopen, A.M.; Holst, J.J.; et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017, 26, 611.e6–619.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Smits, L.P.; Kootte, R.S.; Levin, E.; Prodan, A.; Fuentes, S.; Zoetendal, E.G.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Cleophas, M.C.P.; Kemper, E.M.; et al. Effect of Vegan Fecal Microbiota Transplantation on Carnitine- and Choline-Derived Trimethylamine-N-Oxide Production and Vascular Inflammation in Patients With Metabolic Syndrome. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7. [Google Scholar] [CrossRef]