Микробиота кишечника: ключевой регулятор метаболических заболеваний

Кишечная микробиота и нарушение обмена веществ

Микробиота кишечника: ключевой регулятор метаболических заболеваний

Резюме

Распространенность ожирения и диабета 2 типа, двух тесно связанных метаболических нарушений, растет во всем мире. За последнее десятилетие связь между этими расстройствами и микробиотой кишечника стала основным направлением биомедицинских исследований, при этом недавние исследования продемонстрировали фундаментальную роль кишечной микробиоты в регуляции и патогенезе метаболических нарушений. Однако из-за сложности сообщества микробиоты основные молекулярные механизмы, с помощью которых микробиота кишечника связана с метаболическими нарушениями, остаются плохо изученными. В этом обзоре мы обобщаем недавние исследования, в которых изучается роль микробиоты как у людей, так и у животных моделей болезней, и обсуждаем соответствующие терапевтические цели для будущих исследований. [Отчеты BMB 2016; 49 (10): 536-541]

Микробиота слизистой оболочки кишечника

Кишечник человека населен до 100 триллионов (1014) клеток, включая бактерии, грибы, вирусы и другие виды микробов и эукариот (1, 2). Эти сложные, очень разнообразные сообщества обеспечивают огромную ферментативную способность и, таким образом, играют фундаментальную роль в управлении физиологией хозяина (3, 4). Хорошо известно, что пять бактериальных типов, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia, являются доминирующими компонентами микробиоты кишечника человека (5). Более 90% бактериальных популяций являются грамотрицательными анаэробами. Бактериальные популяции включают преобладающие роды Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium и Fusobacterium (6). Кроме того, микробиота кишечника необходима для ферментации углеводов и усвоения питательных веществ (1), защиты от патогенных бактерий (7) и регуляции метаболических нарушений (8).

Кишечник хозяина уникален тем, что он постоянно подвергается воздействию множества антигенов из ежедневного приема пищи и экзогенных бактерий. Резидентная микробиота кишечника содержит ряд компонентов, способных активировать ответы как врожденного, так и адаптивного иммунитета (3, 9). Например, большинство кишечных бактерий являются грамотрицательными анаэробами, снабженными разнообразными агентами, такими как липополисахариды (ЛПС) и жгутики, что позволяет передавать врожденную сигнализацию кишечным эпителиальным клеткам через toll-подобные рецепторы (TLR) (10). Сегментированные нитчатые бактерии (SFB), внедренные в подвздошную кишку, также могут стимулировать адаптивные ответы Т-хелперов 17 (TH17) и индуцировать выработку антител к иммуноглобулину A (IgA) слизистой оболочки (11). Кроме того, бутират, полученный из комменсальных микробов, связан с дифференцировкой регуляторных T (Treg)-клеток в толстой кишке (12).

Микробиота кишечника и нарушения обмена веществ

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 году более 1,9 миллиарда взрослых имели избыточный вес, причем более 600 миллионов из них были классифицированы как страдающие ожирением. Ожирение является результатом энергетического дисбаланса и связано с другими метаболическими осложнениями, такими как диабет 2 типа. Впервые о взаимосвязи между микробиотой кишечника и метаболическими заболеваниями сообщила Лаборатория Джеффри Гордона (laboratory of Jeffrey Gordon) в Вашингтонском университете. В частности, Лаборатория Гордона продемонстрировала, что лептиндефицитные мыши, отличающиеся чрезмерным аппетитом и глубоким ожирением, содержали меньше Bacteroidetes и больше Firmicutes, чем контрольные мыши (13). Это исследование предоставило первое прямое доказательство различий в микробных сообществах худых и тучных животных. В подтверждение этого вывода последующее исследование, проведенное Лабораторией Гордона, выявило меньшее количество Bacteroidetes и больше Firmicutes у людей с ожирением, чем у худых людей (14). Кроме того, доля бактероидов увеличивалась при ограничении жиров или углеводов и последующей потере веса. У людей, похудевших после процедуры обходного желудочного анастомоза (т.е. потерявших вес после процедуры желудочного шунтирования), повышенный уровень Bacteroides и Prevotella отрицательно коррелировал с потреблением энергии и ожирением (15). Однако другие исследования не наблюдали сдвига в соотношении Firmicutes и Bacteroidetes у людей с потерей веса (16-18). Таким образом, хотя возможно, что определенные виды микробов в кишечнике человека способствуют увеличению веса, а другие - снижению веса, также возможно, что любые наблюдаемые изменения в микробиоте кишечника являются результатом изменения веса.

Чтобы решить эту проблему, с тех пор были приняты эксперименты по трансплантации микробиоты. Первоначальное исследование, проведенное Gordon et al., показало, что конвенционализация мышей без микробов с нормальной микробиотой приводила к увеличению содержания жира в организме и резистентности к инсулину в течение 14 дней, несмотря на снижение потребления пищи (19). Это исследование предоставило первое механистическое доказательство того, что кишечные микробы могут увеличить способность хозяина накапливать жировые отложения. Кроме того, у мышей без микробов, получавших кишечные микробы от тучного донора-близнеца, наблюдалось увеличение общей массы тела и жира, а также метаболических фенотипов, связанных с ожирением, по сравнению с теми, кто получал микробиоту худого близнеца (20). Интересно, что микробиота кишечника худой мыши могла вторгаться в микробиоту тучной мыши и обеспечивать защиту от увеличения веса, но это влияние зависело от диеты. Другие исследования показали, что безмикробные мыши, которым пересажена микробиота, связанная с ожирением, набирали вес, но не до чрезмерного ожирения (21). Таким образом, необходимо учитывать роль диеты и других факторов.

Диета изменяет микробиоту кишечника

Диета является одним из основных факторов ожирения, а также помогает формировать микробиоту кишечника. Исследования на людях за последнее десятилетие показали, что кишечная микробиота быстро реагирует на большие изменения в рационе; во многих случаях состав и функции кишечной микробиоты меняются в течение 1-2 дней (22, 23). Несмотря на такую стремительную динамику, долгосрочные диетические привычки по-прежнему играют решающую роль в определении состава кишечника человека (24), а эффективность конкретной диеты в значительной степени зависит от исходного состава кишечной микробиоты (25).

Обширные исследования показали, что кишечная микробиота традиционного сельского населения (т. е. высоковолокнистая, низкожировая диета) более разнообразна и содержит различные таксоны, чем микробиота западных популяций (т. е. низковолокнистая, высокожировая диета) (26). Сохранение микробного разнообразия с помощью диеты с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жиров позволяет людям максимизировать потребление энергии из клетчатки, а также защищает их от воспаления и неинфекционных заболеваний толстой кишки. Хотя неясно, способствует ли увеличение микробного разнообразия защите от метаболических заболеваний, несколько метагеномных исследований показывают, что улучшение исходов при метаболических заболеваниях связано с увеличением микробного разнообразия (27, 28). Например, группа исследователей секвенировала микробиомы 169 человек с ожирением и 123 человека без ожирения и обнаружила, что люди делятся на две группы: группа с низким уровнем разнообразия микробных генов и группа с высоким разнообразием (27). Люди с меньшим количеством генов, как правило, имели более выраженное ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемию, чем люди, содержащие более разнообразную микробиоту кишечника. Кроме того, люди с ожирением и меньшим бактериальным разнообразием со временем прибавляли в весе больше. Эти данные предполагают, что манипулирование разнообразием микробов в кишечнике может быть многообещающим средством улучшения метаболических нарушений.

Регулирования микробных метаболитов

Кишечная микробиота производит большое количество метаболитов. Например, микробиота вносит свой вклад в метаболическую эффективность хозяина, увеличивая доступность энергии за счет производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), таких как ацетат, бутират и пропионат (29). Предыдущие исследования показали, что уровни SCFA были повышены у тучных людей и животных моделей, что согласуется с тем фактом, что SCFAs обеспечивают дополнительные калории для хозяина (8, 16). Совсем недавно исследователи заметили, что усиленная выработка ацетата увеличивает вероятность ожирения, вызывая секрецию грелина, гормона, вызывающего аппетит (30). Напротив, другие исследования показали, что SCFAs непосредственно способствуют защите хозяина от метаболических заболеваний. Например, SCFAs являются важным источником энергии для эпителиальных клеток кишечника за счет активации рецепторов, связанных с G-белком, таких как GPR41 и GPR43, которые влияют на энтероэндокринную регуляцию (31, 32). Бутират действует как основной источник энергии для колоноцитов (33), а пропионат может индуцировать кишечный глюконеогенез, таким образом защищая хозяина от вызванного диетой ожирения через нервную ось кишечник-мозг (34). Интересно, что потребление сложной диеты привело к повышению уровня SCFAs и увеличению разнообразия кишечной микробиоты (26). Снижение потребления углеводов с пищей для людей с ожирением, однако, привело к снижению уровня бутирата в их кале и коррелировало с уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират (например, Roseburia spp. и Eubacterium rectale) (17). Кроме того, уровень пропионата определенно коррелирует с количеством Bacteroidetes в кишечнике (35).

В дополнение к продукции SCFAs, микробиота формирует желчные кислоты от холестерина хозяина. Желчные кислоты - это семейство стероидных кислот, синтезируемых из холестерина в печени и главным образом секретируемых в просвет кишечника для контроля переваривания и всасывания пищевых жиров и жирорастворимых витаминов (36). Комменсальная микробиота играет ключевую роль в преобразовании первичных желчных кислот в нижней части тонкого кишечника и толстой кишки для получения вторичных желчных кислот (37, 38). Хотя стало ясно, что желчные кислоты действуют как сигнальные молекулы для метаболических путей, фундаментальные вопросы остаются относительно того, может ли дополнительное введение специфических комменсальных бактерий регулировать метаболизм желчных кислот и потенциальную роль этих измененных желчных кислот в метаболических заболеваниях, таких как ожирение и диабет 2 типа (39, 40). Недавнее исследование продемонстрировало, что профили желчных кислот в кишечнике и сыворотке контрольных мышей довольно сильно отличаются от таковых у мышей, свободных от микробов (41), в то время как другое исследование на животных показало, что желчные кислоты, конъюгированные с таурином, преобладали в безмикробных и обработанных антибиотиками группах мышей (42). Кроме того, введение пробиотиков изменяло состав микробиоты кишечника и усиливало деконъюгацию желчных кислот и экскрецию с калом (43). Примечательно, что увеличение количества пробиотических бактерий было связано с индукцией синтеза желчных кислот в печени через фарнезоидный X-рецептор (FXR) (43). Микробиота кишечника также регулирует G-белок-связанный рецептор желчных кислот 1 (известный как TGR5) (44). Наша группа обнаружила повышенный уровень желчных кислот в фекальной ткани, а также TGR5 в жировой ткани мышей, которых кормили B. acidifaciens (45). Дополнительные исследования показали, что сигнальные пути желчная кислота-TGR5-цАМФ увеличивают расход энергии в жировой ткани (46, 47). В целом, специфическая комменсальная микробиота может регулировать метаболические действия хозяина посредством модуляции синтеза или реабсорбции желчных кислот и взаимодействия с рецепторами, такими как FXR и TGR5.

Кишечная микробиота в конечном счете вносит свой вклад в регуляцию секреции инкретинового гормона через взаимодействие между вышеупомянутыми метаболитами (SCFAs, желчные кислоты) и их рецепторами (GPR1 и GPR43, TGR5), которые экспрессируются на энтероэндокринных L-клетках (48-52). Стимулированные энтероэндокринные L-клетки секретируют пептиды инкретинового гормона, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) и пептид YY (PYY), которые, в свою очередь, стимулируют высвобождение инсулина и снижают уровень глюкозы в крови (48). Эти секретируемые пептиды влияют на широкий спектр органов и тканей, улучшая чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и энергетический гомеостаз (Рис. 1), тем самым способствуя защите при метаболических нарушениях, таких как ожирение и диабет 2 типа.

Рис. 1. Взаимодействие между микробиотой кишечника и метаболизмом хозяина. На микробиоту кишечника может влиять целый ряд внешних факторов, в том числе состояние хозяина, тип диеты и медикаментозное лечение. Дисбаланс кишечной микробиоты может привести к серьезным метаболическим нарушениям (например, ожирению), изменяя чувствительность хозяина к инсулину или энергетический гомеостаз.

Микробная регуляция воспаления

Несколько линий доказательств указывают на роль кишечной микробиоты в индукции системного воспаления и воспаления жировой ткани (49, 50). Например, кишечная микробиота производит значительное количество факторов, вызывающих воспаление, включая ЛПС и пептидогликан. Кроме того, моноколонизация кишечной палочки мышам без микробов способствовала накоплению макрофагов в белых жировых тканях и поляризовала макрофаги в сторону воспаления, предполагая, что эндотоксины кишечной микробиоты, такие как ЛПС, играют определенную роль в регуляции ожирения (10). Кроме того, пищевая микробиота усиливала С-С-мотив хемокинового лиганда 2 (CCL2)-зависимую инфильтрацию макрофагов в белых жировых тканях через сигнализацию TLR. (51). На моделях мышей ожирение связано с увеличением количества эффекторных Т-клеток и уменьшением количества регуляторных Treg-клеток (52, 53). Поскольку многие исследования продемонстрировали, что микробиота-генерированные SCFAs способствуют противовоспалительному ответу в слизистой оболочке и системных тканях через Treg-клетки (12, 54, 55), есть соблазн предположить, что микробиота кишечника может контролировать ожирение посредством генерации Treg-клеток.

Симбионты при метаболических заболеваниях   

Существует несколько стратегий борьбы с метаболическими заболеваниями с помощью одного вида кишечной микробиоты (таблица 1). Одна из таких стратегий - потребление полезных бактерий в виде пребиотиков или пробиотиков. Например, Akkermansia  muciniphila, известная как бактерия, разлагающая муцин (56), может вводиться для снижения вероятности ожирения и диабета. Этот микроб обычно составляет 3-5% микробного сообщества кишечника человека и более распространен у здоровых людей, чем у пациентов с ожирением / диабетом или животных (57-59). В одном исследовании лечение мышей, получавших высоко-жировую диету (HFD), метформином, широко назначаемым терапевтическим агентом для лечения диабета 2 типа, улучшило гликемический профиль и привело к более высокому содержанию A. muciniphila (60). Более того, пероральное введение A. muciniphila мышам, получавшим HFD, без лечения метформином приводило к противодиабетическим эффектам. Интересно, что воздействие холода привело к значительным изменениям в составе кишечной микробиоты, а восстановление подавленной холодом A. muciniphila снизило потребление калорий (61).

Таблица 1. Кишечная микробиота, связанная с ожирением

Gordon et al. сообщалось о фенотипах худых мышей, которые коррелировали с видами Bacteroides, такими как B. cellulosilyticus, B. uniformis, B. vulgatus, B. thetaiotaomicron и B. caccae (20). Пероральное введение штамма B. uniformis CECT 7771 улучшало вызванную HFD метаболическую дисфункцию у тучных мышей (62). Наша группа недавно сообщила, что мыши, получавшие HFD-корм, получавшие B. acidifaciens в течение 10 недель, набирали меньше жировой массы и массы тела, чем те, кто получал только PBS (45). Мы предположили, что активируемый пролифератором пероксисом рецептор α (PPARα)-опосредованное окисление жира в жировых тканях и расширенный период полураспада GLP-1 участвуют в регуляции бактерией B. acidifaciens ожирения хозяина и инсулинорезистентности. Кроме того, метаболиты, секретируемые B. acidifaciens, могут играть критическую роль в поддержании низких уровней дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) в кишечнике (45) (Рис. 2). Было бы интересно провести последующее исследование, чтобы выявить лежащие в основе механизмы того, как работают полезные симбионты, а также растворимые факторы, продуцируемые этими бактериями и их перекрестными взаимодействиями.

Рис. 2. Предлагаемый механизм модуляции чувствительности к инсулину хозяина с помощью Bacteroides acidifaciens (BA). Выбранная комменсальная бактерия (например, BA) заставляет кишечные эпителиальные клетки секретировать меньшее количество дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) в кишечнике и повышенное количество глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), что может способствовать гомеостазу глюкозы. В то же время повышенные уровни желчных кислот (например, холата и таурина) могут способствовать активации GLP-1 в кишечнике и активации рецептора α (PPARα), активируемого пролифератором пероксисом, через TGR5 в жировой ткани, что в конечном итоге приводит к окислению жира и улучшению чувствительности к инсулину.

Выводы и перспективы

Если учесть связь между диетой, кишечными микробами и болезнями обмена веществ, скорее всего, тут нет ничего простого. Хотя механистические исследования на животных моделях дали ценную информацию и выявили потенциальные терапевтические цели, будущие исследования столкнутся с трудностями, связанными с переводом этих результатов на пациента-человека.

См. дополнительно: 

Метаболический синдром (MetS) и метаболиты кишечных микробов

Кишечная микробиота и ожирение

Литература

1. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. (2010);464:59–65. doi: 10.1038/nature08821. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. (2012);486:207–214. doi: 10.1038/nature11234. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. (2014);157:121–141. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Sonnenburg JL, Backhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. (2016);535:56–64. doi: 10.1038/nature18846. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Tremaroli V, Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature. (2012);489:242–249. doi: 10.1038/nature11552. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. (2003);361:512–519. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12489-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Kamada N, Kim YG, Sham HP, et al. Regulated virulence controls the ability of a pathogen to compete with the gut microbiota. Science. (2012);336:1325–1329. doi: 10.1126/science.1222195. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Cho I, Yamanishi S, Cox L, et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature. (2012);488:621–626. doi: 10.1038/nature11400. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Cebra JJ. Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am J Clin Nutr. (1999);69:1046S–1051S. [PubMed] [Google Scholar]
10. Caesar R, Reigstad CS, Backhed HK, et al. Gutderived lipopolysaccharide augments adipose macrophage accumulation but is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice. Gut. (2012);61:1701–1707. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301689. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. (2009);139:485–498. doi: 10.1016/j.cell.2009.09.033. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. (2013);504:446–450. doi: 10.1038/nature12721. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A. (2005);102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. (2006);444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Furet JP, Kong LC, Tap J, et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes. (2010);59:3049–3057. doi: 10.2337/db10-0253. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity. (2010);18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Duncan SH, Belenguer A, Holtrop G, Johnstone AM, Flint HJ, Lobley GE. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces. Appl Environ Microbiol. (2007);73:1073–1078. doi: 10.1128/AEM.02340-06. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int J Obes. (2008);32:1720–1724. doi: 10.1038/ijo.2008.155. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. (2004);101:15718–15723. doi: 10.1073/pnas.0407076101. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. (2013);341:1241214. doi: 10.1126/science.1241214. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. DeWeerdt S. Microbiome: A complicated relationship status. Nature. (2014);508:S61–63. doi: 10.1038/508S61a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. (2014);505:559–563. doi: 10.1038/nature12820. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. (2011);334:105–108. doi: 10.1126/science.1208344. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Muegge BD, Kuczynski J, Knights D, et al. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science. (2011);332:970–974. doi: 10.1126/science.1198719. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Walker AW, Ince J, Duncan SH, et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. (2011);5:220–230. doi: 10.1038/ismej.2010.118. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. (2010);107:14691–14696. doi: 10.1073/pnas.1005963107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. (2013);500:541–546. doi: 10.1038/nature12506. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. (2013);500:585–588. doi: 10.1038/nature12480. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Gao Z, Yin J, Zhang J, et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes. (2009);58:1509–1517. doi: 10.2337/db08-1637. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Perry RJ, Peng L, Barry NA, et al. Acetate mediates a microbiome-brain-beta-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. (2016);534:213–217. doi: 10.1038/nature18309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Ge H, Li X, Weiszmann J, et al. Activation of G protein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysis and suppression of plasma free fatty acids. Endocrinology. (2008);149:4519–4526. doi: 10.1210/en.2008-0059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Samuel BS, Shaito A, Motoike T, et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci U S A. (2008);105:16767–16772. doi: 10.1073/pnas.0808567105. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Donohoe DR, Garge N, Zhang X, et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metab. (2011);13:517–526. doi: 10.1016/j.cmet.2011.02.018. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. (2014);156:84–96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Salonen A, Lahti L, Salojarvi J, et al. Impact of diet and individual variation on intestinal microbiota composition and fermentation products in obese men. ISME J. (2014);8:2218–2230. doi: 10.1038/ismej.2014.63. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Thomas C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K. Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov. (2008);7:678–693. doi: 10.1038/nrd2619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Midtvedt T. Microbial bile acid transformation. Am J Clin Nutr. (1974);27:1341–1347. [PubMed] [Google Scholar]
38. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria. J Lipid Res. (2006);47:241–259. doi: 10.1194/jlr.R500013-JLR200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Kobayashi M, Ikegami H, Fujisawa T, et al. Prevention and treatment of obesity, insulin resistance, and diabetes by bile acid-binding resin. Diabetes. (2007);56:239–247. doi: 10.2337/db06-0353. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. (2008);57:1470–1481. doi: 10.2337/db07-1403. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Sayin SI, Wahlstrom A, Felin J, et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013;17:225–235. doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Swann JR, Want EJ, Geier FM, et al. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments. Proc Natl Acad Sci U S A. (2011);108(Suppl 1):4523–4530. doi: 10.1073/pnas.1006734107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Degirolamo C, Rainaldi S, Bovenga F, Murzilli S, Moschetta A. Microbiota modification with probiotics induces hepatic bile acid synthesis via downregulation of the Fxr-Fgf15 axis in mice. Cell Rep. (2014);7:12–18. doi: 10.1016/j.celrep.2014.02.032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids. J Biol Chem. (2003);278:9435–9440. doi: 10.1074/jbc.M209706200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Yang JY, Lee YS, Kim Y, et al. Gut commensal Bacteroides acidifaciens prevents obesity and improves insulin sensitivity in mice. Mucosal Immunol. (2016) [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
46. Sato H, Genet C, Strehle A, et al. Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea. Biochem Biophys Res Commun. (2007);362:793–798. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.06.130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Tsuboyama-Kasaoka N, Shozawa C, Sano K, et al. Taurine (2-aminoethanesulfonic acid) deficiency creates a vicious circle promoting obesity. Endocrinology. (2006);147:3276–3284. doi: 10.1210/en.2005-1007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. (2006);368:1696–1705. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69705-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Osborn O, Olefsky JM. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat Med. (2012);18:363–374. doi: 10.1038/nm.2627. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW., Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. (2003);112:1796–1808. doi: 10.1172/JCI200319246. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Caesar R, Tremaroli V, Kovatcheva-Datchary P, Cani PD, Backhed F. Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling. Cell Metab. (2015);22:658–668. doi: 10.1016/j.cmet.2015.07.026. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat Med. (2009);15:930–939. doi: 10.1038/nm.2002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, et al. CD8⁺ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. Nat Med. (2009);15:914–920. doi: 10.1038/nm.1964. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341:569–573. doi: 10.1126/science.1241165. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Arpaia N, Campbell C, Fan X, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. (2013);504:451–455. doi: 10.1038/nature12726. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Belzer C, de Vos WM. Microbes inside--from diversity to function: the case of Akkermansia. ISME J. (2012);6:1449–1458. doi: 10.1038/ismej.2012.6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Liou AP, Paziuk M, Luevano JM, Jr, Machineni S, Turnbaugh PJ, Kaplan LM. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med. (2013);5:178ra14. doi: 10.1126/scitranslmed.3005687. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Van den Abbeele P, Gerard P, Rabot S, et al. Arabinoxylans and inulin differentially modulate the mucosal and luminal gut microbiota and mucin-degradation in humanized rats. Environ Microbiol. (2011);13:2667–2680. doi: 10.1111/j.1462-2920.2011.02533.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Santacruz A, Collado MC, Garcia-Valdes L, et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br J Nutr. (2010);104:83–92. doi: 10.1017/S0007114510000176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Shin NR, Lee JC, Lee HY, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. (2014);63:727–735. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303839. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Chevalier C, Stojanovic O, Colin DJ, et al. Gut microbiota orchestrates energy homeostasis during cold. Cell. (2015);163:1360–1374. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Gauffin Cano P, Santacruz A, Moya A, Sanz Y. Bacteroides uniformis CECT 7771 ameliorates metabolic and immunological dysfunction in mice with high-fat-diet induced obesity. PLoS One. (2012);7:e41079. doi: 10.1371/journal.pone.0041079. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]