Кишечная микробиота и ожирение

Кишечная микробиота и ожирение

Какова роль кишечной микробиоты в распространенности ожирения? Несколько слов о кишечной микробиоте и ее связи с ожирением и сопутствующими заболеваниями

Резюме

Ожирение становится самым опасным заболеванием образа жизни нашего времени, и его последствия уже наблюдаются как в развитых, так и в развивающихся странах. Целью этого исследования было изучить влияние микробиоты кишечника на распространенность ожирения и связанных с ним заболеваний, принимая во внимание лежащие в основе молекулярные механизмы. Помимо изучения взаимосвязи между ожирением и фекальными микроорганизмами с их метаболитами, исследование также сосредоточено на факторах, которые могут стимулировать рост и ремоделирование микробиоты. Оцененные статьи были тщательно классифицированы в соответствии с заранее определенным критерием, подверглись критической оценке и использовались в качестве основы для выводов. В рассмотренных статьях и обзорах признается, что микробиота кишечника представляет собой многофункциональную систему, которая может существенно влиять на гомеостаз человека. Было доказано, что изменения в микробиоте кишечника обнаруживаются у пациентов с ожирением и метаболическими заболеваниями. Дисбаланс состава микробиома, такой как изменения соотношения Bacteroidetes / Firmicutes и присутствия различных видов рода Lactobacillus, может способствовать ожирению и сопутствующим заболеваниям (сахарный диабет 2 типа, гипертония, дислипидемия, депрессия, синдром обструктивного апноэ во сне). Однако есть и исследования, которые противоречат этой теории. Следовательно, необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования для улучшения знаний о влиянии микробиоты, ее метаболитов и пробиотиков на ожирение.

1. Введение

1.1. Эпидемия ожирения - статистика, общие сведения, причины и последствия

Ожирение в настоящее время признано глобальной эпидемией, поражающей как развитые, так и бедные ресурсами страны [1], которая снижает продолжительность жизни [2] и имеет обширные последствия для систем здравоохранения стран [1]. Индекс массы тела (ИМТ), который представляет собой вес в килограммах, разделенный на рост в метрах в квадрате, используется для определения ожирения. Для взрослых ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м² определяется как избыточный вес, а ИМТ 30 кг/м² или выше определяется как ожирение [3]. За последние три десятилетия распространенность ожирения во всем мире увеличилась на 27,5% среди взрослых и на 47,1% среди детей [3]. К 2030 году 81% мужчин и 74,9% женщин в США будут иметь ожирение или избыточный вес, тогда как ожидается, что к 2030 году примерно 39% детей и 46% подростков будут иметь аномально высокий ИМТ [4]. Детское ожирение (определяемое как процентиль индекса массы тела к возрасту (или ИМТ к возрасту), превышающий 95 процентов) является важным фактором риска ожирения у взрослых: метаанализ имеющихся данных показал, что половина детей, страдающих ожирением, все еще страдали ожирением во взрослом возрасте; кроме того, риск увеличивается более чем в два раза, если оба родителя страдают ожирением [5].

Этиология ожирения многофакторна и включает генетические, гормональные, социально-экономические, экологические и культурные факторы [3]. Сопутствующие заболевания и их лечение также могут быть фактором распространенности и прогрессирования ожирения. Основные и вторичные причины ожирения, связанные с заболеванием, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Первичные и вторичные причины ожирения, связанные с заболеванием

^a Спорный вопрос о том, вызывает ли гипотиреоз ожирение или усугубляет его. b Депрессия, связанная с перееданием или обжорством [3].

Основные причины ожирения можно классифицировать как связанные с генетическими нарушениями в виде моногенных заболеваний и генетических синдромов [6]. Моногенное ожирение - это редкое и тяжелое ожирение с ранним началом, унаследованное по менделевскому образцу с аномальным пищевым поведением и эндокринными нарушениями. Это в основном вызвано аутосомно-рецессивными мутациями в генах лептина, проопиомеланокортина (POMC), прогормон-конвертазы 1 и рецептора меланокортина 4 (MC4R), которые играют ключевую роль в гипоталамическом контроле над приемом пищи. Преобладающими признаками генетических синдромов, связанных с ожирением, представленными в таблице 1, являются физические характеристики, включая дисморфические особенности, задержку развития и умственную отсталость. Существующие генетические дефекты часто представляют собой хромосомные аномалии, которые обычно связаны с несколькими генами. Синдром Прадеда–Вилли - одна из наиболее частых синдромальных форм ожирения у детей [6].

Вторичные причины ожирения включают заболевания, включающие системные дисфункции и нарушения регуляторных механизмов, вызывающие метаболические изменения в организме, которые способствуют развитию ожирения, вторичного по отношению к первичному заболеванию. Нарушения гомеостаза в результате заболеваний приводят к неспособности организма поддерживать энергетический баланс, нарушению регуляции синтеза и секреции гормонов, ненормальному расходу энергии и измененному потребительскому поведению [7].

Связь между прибавкой в весе во время беременности и ожирением была исследована, и увеличение веса во время беременности является независимым предиктором ожирения в младенчестве [8]. Генетика тесно связана с ожирением, а это означает, что участие нескольких генов и их сложное взаимодействие могут привести к проявлению заболевания, которое может быть моногенным (5% случаев) или полигенным типом ожирения. [9]. Лечение ожирения состоит из бариатрической хирургии и медикаментозного лечения, из которых хирургическое вмешательство обеспечивает более длительную продолжительность жизни [10].

1.2. Связь ожирения с другими заболеваниями

Ожирение увеличивает риск других сопутствующих заболеваний, так как было признано ключевым фактором, подавляющим механизмы восстановления повреждений ДНК. Клеточный ответ на повреждение ДНК может привести к необратимой остановке клеточного цикла, активации некоторых белков, которые могут вызывать дифференцировку и гипертрофию адипоцитов, нарушениям клеточного метаболизма, нарушению метаболизма глюкозы и стимулированию развития системной инсулинорезистентности [11]. Наиболее известными сопутствующими заболеваниями, связанными с весом, являются инсулинорезистентность, диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания, риски которых пропорциональны ИМТ [12]. Более того, ожирение связано с различными непосредственными и долгосрочными неблагоприятными последствиями для здоровья, такими как апноэ во сне, гипертония, болезни сердца, инсульт, остеоартрит и некоторые виды рака, и приводит к психосоциальным проблемам, таким как стигматизация и плохая самооценка [13].

Неблагоприятные последствия ожирения для кардиометаболического здоровья неоспоримы; абдоминальное ожирение особенно важно в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и приводит к четко идентифицированным нарушениям биологии адипоцитов и воспалению жировой ткани с прямыми системными метаболическими последствиями, такими как эндотелиальная дисфункция и атерогенез [14].

Кроме того, многочисленные исследования показывают прочную связь между COVID-19 и ожирением. Пациенты с COVID-19 с ожирением имеют более частую госпитализацию, более тяжелое прогрессирование и худшие клинические исходы [15].

Сопутствующие заболевания ожирения представлены в таблице 2.

Табл. 2. Сопутствующие заболевания ожирения [15]

1.3. Нездоровое питание и образ жизни и их связь с ожирением

Обычно утверждается, что урбанизация является одним из наиболее важных факторов увеличения ИМТ во всем мире, поскольку диета и образ жизни в городах приводят к ожирению; однако в промышленно развитых странах с высоким уровнем доходов отмечался устойчиво более высокий ИМТ в сельских районах, особенно у женщин [19]. Сидячий образ жизни и время, проведенное перед телевизором, связаны с более высокими шансами на ожирение [20]. Среди студентов университетов факторами, связанными с более низким качеством питания, являются мужской пол, отсутствие семейного дома в университетском городе, наличие матери с низким социально-экономическим статусом и отсутствие курсов, связанных со здоровьем [21]. Была обнаружена положительная корреляция между ИМТ и потреблением западной диеты и диеты с высоким содержанием белков и жиров [22].

Исследования, проведенные на взрослых, показали, что экспериментальное сокращение продолжительности сна снижает уровень гормона сытости лептина и повышает уровень гормона, стимулирующего аппетит, грелина, а также увеличивает чувство голода и аппетит [23].

1.4. Микробиом кишечника и ожирение

Микробиом организма, бактерии, вирусы, археи и эукариотические микробы, обитающие в организме и на нем, могут влиять на нашу физиологию несколькими способами, в том числе способствовать метаболической функции. Исследования показали, что состав микробиома кишечника может, помимо многих других функций, увеличивать потребление энергии с пищей и, следовательно, способствовать развитию фенотипа ожирения [3].

Во всем желудочно-кишечном тракте наблюдаются различия в составе микробной популяции. Из-за высокой подвижности пищевода и кислой неблагоприятной среды желудка количество микроорганизмов там минимально, а преобладающие бактерии происходят из полости рта (например, стрептококки и лактобациллы). В кишечной микробиоте уже гораздо больше бактерий, например, в начальной части тощей кишки наиболее многочисленным является род Streptococcus, а в илеоцекальной области обитают бактерии подгруппы Bacillus (тип Firmicutes, в основном Streptococcaceae), бактерии из типа Actinobacteria (особенно подгруппы Actinomycinaeae и Corynebacteriaceae), Bacteroidetes и Lachnospiraceae. Наибольшее количество бактерий и наибольшее разнообразие микробов обнаруживается в дистальном сегменте подвздошной кишки и в толстой кишке, потому что здесь более благоприятный pH для бактериальной колонизации, и, кроме того, благодаря антиперистальтическим сокращениям содержание пищи дольше сохраняется в просвете кишечника. В основном это грамположительные бактерии Bacteroides и Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus и Enterobacteriaceae.

Взаимосвязь между дисбалансом кишечной микробиоты и ожирением в последнее время широко изучается и обсуждается, поскольку было продемонстрировано влияние некоторых веществ, вырабатываемых микробиотой, и нескольких молекулярных путей на развитие ожирения. Однако корреляции остаются очень сложными, и поэтому в следующих разделах будут обсуждаться только избранные из них. Обсуждаемые здесь результаты указывают на возможность манипулирования микробиотой кишечника при терапии или профилактике ожирения и его метаболических последствий [24].

2. Функция и физиология жировой ткани

Жировая ткань представляет собой сложный и высокоактивный метаболический и эндокринный орган, состоящий из адипоцитов, соединительной ткани, нервной ткани и иммунных клеток. Эти компоненты вместе образуют интегрированный и многофункциональный блок [25].

В организме человека различают два основных типа жировой ткани - белая жировая ткань (WAT) и коричневая (бурая) жировая ткань (BAT) [26]. Их содержание в организме зависит от генетических, метаболических и экологических факторов, но WAT составляет большую часть жировой ткани у взрослых [27].

2.1. Морфология

Различия между адипоцитами в WAT и BAT можно наблюдать с помощью световой микроскопии.

Белые адипоциты представляют собой сферические клетки диаметром 10-100 мкм [27]. Их органеллы вместе со сжатым ядром находятся по периметру клетки благодаря однослойной липидной капле, занимающей большую часть цитозоля [28].

Бурые адипоциты обычно имеют эллипсоидную форму диаметром от 15 до 50 мкм и содержат многослойные липидные капли [27]. Ядро этих клеток находится в центральной части цитоплазмы. BAT также характеризуется экспрессией протонного транспортера UCP (расцепляющий белок) [28].

2.2. Функция и физиология

Жировая ткань отличается высокой пластичностью и способностью изменять объем, а также состав в зависимости от энергетического статуса тела. Увеличение веса жировой ткани может происходить как при гипертрофии, так и при гиперплазии [29].

Самая важная функция WAT - хранение триглицеридов при повышенном энергоснабжении и использование этих резервов при повышенных расходах энергии, в то время как BAT играет жизненно важную роль в процессе термогенеза, особенно у младенцев [29].

Несмотря на различия в функциях, как WAT, так и BAT проявляют эндокринную активность [30]. Факторы, секретируемые жировой тканью, включают лептин, адипонектин, компоненты комплемента, ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), белки ренин-ангиотензиновой системы и резистин. Кроме того, в адипоцитах также происходит метаболизм половых стероидных гормонов и глюкокортикоидов [25].

2.3. Эндокринная активность

Лептин первоначально был описан как гормон против ожирения; однако текущие исследования доказали, что его функция сосредоточена на достаточности энергии, а не на ее избытке [31]. Следовательно, более низкое потребление энергии приводит к снижению уровня лептина, что связано с физиологическими реакциями на голодание, такими как повышенный аппетит и ограничение расхода энергии. Эта функция соответствует эволюционному механизму, который предотвращает энергоэффективность, но не требуется в нынешних высокоразвитых обществах [25]. Кроме того, многие формы ожирения приводят к увеличению циркулирующего лептина. Однако высокие уровни как эндо-, так и экзогенного лептина не действуют против развития ожирения. Механизм возникновения резистентности к лептину неизвестен, но это может быть результатом дефектной передачи сигналов лептина или транспорта через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [32].

Как адипонектин, так и резистин участвуют в механизме резистентности к инсулину. Существует обратная связь между уровнями адипонектина и резистентностью к инсулину — уровни адипонектина низкие при резистентности к инсулину, и лечение адипонектином может улучшить метаболические параметры у пациентов с ожирением или липодистрофией. Следовательно, повышение уровня адипонектина происходит, когда повышается чувствительность к инсулину [33].

С другой стороны, резистин относится к молекулам, которые ухудшают инсулино-стимулированное усвоение глюкозы, что может привести к инсулинорезистентности [34]. Однако многие эпидемиологические исследования не предоставили достоверной связи между экспрессией резистина в жировой ткани или уровнями циркулирующего резистина и возникновением этого состояния [35].

3. Функция кишечной микробиоты

Микробиота кишечника состоит из около 80 триллионов бактерий, которые создают сложную систему, которая играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза в организме человека. Это включает, например, регуляцию метаболизма хозяина, обеспечение надлежащего функционирования кишечного барьера и иммуномодуляцию [36]. В кишечнике можно найти более 100 видов бактерий, и в микробиоте кишечника присутствует примерно в десять раз больше бактериальных клеток, чем клеток организма человека [37]. Большинство бактерий, образующих микробиоту кишечника, принадлежат к четырем бактериальным типам: Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria и Actinobacteria, в основном анаэробным видам [38,39]. Однако различные виды вирусов, простейших, архей и грибов также могут быть частью кишечной микрофлоры [36].

Развитие кишечной микробиоты начинается сразу после рождения - плод впервые подвергается воздействию бактериальной популяции во время прохождения через родовые пути [40]. По этой причине микробиота младенцев может состоять из схожих бактерий, которые образуют микробиоту влагалища их матерей [41]. Более того, доказано различие в составе кишечной микробиоты у младенцев, рожденных посредством кесарева сечения, и младенцев, родившихся через естественные родовые пути [42].

Состав кишечной микробиоты претерпевает множество изменений в течение жизни; тем не менее, микробиота годовалых детей имеет тенденцию к стабилизации и начинает напоминать микробиоту молодых людей [41]. В связи с этим первоначальная колонизация желудочно-кишечного тракта может быть важным фактором, определяющим состав микробиоты во взрослом возрасте [40]. Исследования моно- и дизиготных близнецов даже доказали, что бактериальная колонизация во время родов оказывала большее влияние на их взрослую микробиоту, чем генетические факторы [43]. Однако развитие кишечной микробиоты - сложный процесс и зависит от множества различных факторов (например, диеты, использования пробиотиков или антибиотиков), и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью установить родительскую роль в определении состава взрослой микробиоты [40].

Функция микробиоты кишечника человека была объектом интереса многих исследований, проведенных в последние несколько лет. Функция кишечной микробиоты показана на Рисунке 1. Доказано, что микробиота играет жизненно важную роль в поддержании метаболического баланса и правильного функционирования иммунной системы, но есть также свидетельства того, что она может влиять на развитие мозга и нейрогенез и что она взаимодействует с центральной нервной системой (ЦНС) через «ось кишечник – мозг» [44]. Следовательно, лучшее понимание этой сложной системы может открыть многообещающие терапевтические возможности не только для лечения ожирения, но также и депрессии, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) или, например, рака [37].

Рисунок 1. Функция кишечной микробиоты [44].

3.1. Метаболический баланс

Бактерии, присутствующие в кишечнике, создают необычный метаболический «орган», который может извлекать питательные вещества и энергию из съеденной пищи. Например, микробиота кишечника способствует катаболизму пищевых волокон, которые не могут быть полностью гидролизованы человеческими ферментами во время пищеварения. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) являются основным продуктом этого процесса и состоят из жирных кислот с менее чем шестью атомами углерода (в молекуле – ред.) [38]. Различные исследования доказали, что SCFAs могут влиять на регуляцию аппетита и метаболизм липидов и глюкозы [45]. Эти молекулы также могут влиять на целостность кишечного барьера, способствуя правильному функционированию плотных контактов (TJ) между эпителиальными клетками и, следовательно, регулируя абсорбцию ксенобиотиков [38].

3.2. Иммунная функция

Микробиота кишечника способствует правильному функционированию иммунной системы двумя различными способами [46]. Во-первых, она обеспечивает физическую защиту от энтеропатогенов, поддерживая структурную целостность кишечного барьера [38]. Во-вторых, кишечная микробиота играет важную роль в иммуномодуляции. Симбиотические бактерии могут влиять на иммунный ответ хозяина, улучшая активность макрофагов и естественных киллеров (NK) [46]. Они также способствуют развитию толерогенных дендритных клеток и регулируют пути, связанные с воспалением [38].

3.3. Ось Кишечник–Мозг

Механизм, при котором происходит двунаправленная связь между микробиотой кишечника и мозгом, еще не полностью объяснен. Однако исследования показали, что существует множество способов, позволяющих этому пути функционировать, включая нейроанатомический путь и эндокринную, иммунную и метаболическую системы [36]. Эта сеть позволяет мозгу влиять на движение кишечника и изменять сенсорную и секреционную функции кишечника [36]. С другой стороны, микроорганизмы, присутствующие в микробиоте кишечника, могут вырабатывать нейротрансмиттеры (например, дофамин) [44] и способствовать высвобождению кишечных гормонов из энтероэндокринных клеток кишечника [47]. Эти передатчики обеспечивают связь, влияющую на функцию мозга [47].

4. Модификация кишечной микробиоты

Множество различных факторов связано с изменениями в составе кишечной микробиоты. Диета, возраст, применение антибиотиков и факторы окружающей среды относятся к числу наиболее важных [48].

4.1. Рацион питания

Микробиота кишечника претерпевает заметные различия в зависимости от диеты. Исследования показали, что статистически важные изменения микробиоты кишечника вызываются диетой, которая варьируется по количеству потребляемых углеводов, жиров и клетчатки [37,48]. Кроме того, состав микробиоты различается в разных культурах, что также может соответствовать различиям в диете [37].

4.2. Возраст

Исследования доказали, что возрастные изменения в среде желудочно-кишечного тракта вместе с более низкой реактивностью иммунной системы и увеличением использования лекарств могут изменить состав микробиоты кишечника [37].

4.3. Антибиотики

Использование антибиотиков приводит не только к уничтожению патогенных микроорганизмов, но и к устранению симбиотической микрофлоры, что может привести к значительному дисбалансу микробиоты кишечника [38]. Уровень изменения микробиоты зависит от класса антибиотика, фармакокинетики, фармакодинамики и диапазона действия, а также от дозировки, продолжительности лечения и способа введения [49]. Более того, антибиотики изменяют состав микробиоты кишечника из-за прямого вредного воздействия на эпителий желудочно-кишечного тракта и распространения устойчивых к антибиотикам бактерий [49].

4.4. Пробиотики

Прием пищевых добавок, содержащих пробиотики и пребиотики, может быть еще одним фактором, который может повлиять на микробиоту кишечника [37]. Согласно ВОЗ, пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при потреблении в достаточных количествах оказывают воздействие на здоровье хозяина» [50]. Наиболее часто используемые роды бактерий - Lactobacillus и Bifidobacterium [51]. Существует по крайней мере четыре механизма, с помощью которых пробиотики могут оказывать положительное влияние на кишечник хозяина [51].

1. Пробиотики обладают способностью изменять состав микробиоты. Они содержат бактерии, которые могут продуцировать ингибирующие бактериоцины, биосурфактанты и SCFAs, которые вместе образуют среду, более благоприятную для роста симбиотических микроорганизмов и уменьшения колонизации патогенных бактерий [51].
2. Пробиотики играют важную роль в улучшении кишечного барьера, препятствуя неправильному функционированию плотных контактов между эпителиальными клетками. Более того, они могут стимулировать выработку антимикробных пептидов (например, дефензинов) в эндокринных клетках кишечника [51].
3. Пробиотики могут действовать как модуляторы иммунной системы. Они могут действовать через лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (GALT). Взаимодействие между рецепторами распознавания образов (PRRs) и молекулярными структурами, ассоциированными с микробами (MAMPs), присутствующими на поверхности микроорганизмов, приводит к активации иммунных клеток и продукции соответствующих цитокинов. Эффект активации иммунной системы может быть как локальным, так и системным, в зависимости от мощности стимулов [51].
4. Пробиотики содержат ферменты, которые снижены или не могут вырабатываться организмом хозяина (например, бета-галактозидаза), и поэтому они дополняют процесс пищеварения [51].

5. Микробиота и ожирение

Изменения в составе микробиоты кишечника человека происходят при метаболических нарушениях, таких как ожирение, диабет и расстройства пищевого поведения, а также при психоневрологических расстройствах, связанных со стрессом, включая депрессию и тревогу [52]. Некоторые исследования показали, что при использовании ткани толстой кишки человека микробиота проникает в стенку кишечника, и степень проникновения напрямую коррелирует с дисгликемией у взрослых [53]. Были предложены некоторые механизмы, объясняющие роль микробиоты кишечника в развитии ожирения.

5.1. Короткоцепочечные жирные кислоты

Микробиота кишечника отвечает за метаболизм энергии из рациона, например, за неперевариваемые пищевые волокна, которые химически являются полисахаридами и олигосахаридами. Они превращаются в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как ацетат, пропионат и бутират, которые либо абсорбируются в кишечнике, либо выводятся с калом. После абсорбции SCFAs могут индуцировать липогенез и увеличивать запасы триглицеридов через молекулярные пути. Они активируют белок, связывающий углеводные элементы (ChREBP) и фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBF1), оба участвующие в процессе липогенеза. Скорость метаболизма SCFA может определять направление энергетического баланса хозяина за счет повышения эффективности поглощения калорий. Более того, SCFAs подавляют индуцированный голоданием фактор адипоцитов (FIAF или ANGPTL4), который ингибирует липопротеинлипазу, вызывая накопление триглицеридов в адипоцитах [54]. Предполагается, что пищевые волокна, которые являются основным источником SCFAs, обладают защитным действием для поддержания здорового веса тела. Было предложено несколько механизмов того, как SCFAs могут участвовать в развитии ожирения: (1) SCFAs обеспечивают дополнительный источник энергии (примерно 10% от суточной потребности в энергии) и способствуют дополнительному отложению жира в организме; (2) SCFAs являются лигандами для G-белковых рецепторов GPR41 и GPR43, которые экспрессируются в кишечном эпителии, иммунных клетках и адипоцитах и ​​отвечают за регулирование расхода энергии; (3) регуляция фактора жировой ткани, индуцированного голоданием (FIAF); (4) липогенез de novo; (5) регуляция гомеостаза глюкозы; (6) регуляция секреции лептина через рецептор свободных жирных кислот (FFAR); и (7) модуляция реакции насыщения [55]. В печени SCFAs действуют по-разному: пропионат является глюконеогенным, тогда как ацетат и бутират являются липогенными; однако результаты исследований противоречивы. Пропионат способствует липолизу кишечника и энергетическому гомеостазу у мышей посредством пути AMPK / LSD1. Бутират является основным источником энергии для толстой кишки, а эпителиальные клетки кишечника получают большую часть своей энергии в результате окисления бутирата. Увеличение количества бактерий, продуцирующих бутират, в микробиоте кишечника и увеличение производства бутирата, таким образом, улучшает метаболизм липидов по пути бутират-SESN2 / CRTC2 (т.е. способствует экспрессии SESN2 и CRTC2 – ред.). Однако чрезмерное употребление бутирата может снизить долю пробиотиков и обратить метаболические эффекты [56].

Существуют также метаногенные археи (представленные видом Methanobrevibacter smithii), которые окисляют H₂, продуцируемый другими бактериями, путем химической реакции с диоксидом углерода (CO₂). На животных моделях этот процесс был связан с более высокой экстракцией полисахаридов из рациона за счет удаления H₂, образующегося в результате ферментации, и увеличения выработки короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [54]. Этот процесс не только удаляет избыток H₂ из кишечника, который ставит под угрозу процесс ферментации, но также уменьшает H₂ с помощью CO₂ для производства метана, что приводит к лучшему использованию гипокалорийной диеты [57]. Мыши без микробов весят меньше и теряют в два раза больше калорий в кале и моче по сравнению с обычными мышами на той же диете, что подтверждает идею о том, что микробиота кишечника позволяет хозяину извлекать больше энергии из источника пищи и использовать ее для поддержания энергетического баланса хозяина и поддержания веса. Является ли роль SCFAs в метаболизме хозяина положительной или отрицательной, еще предстоит выяснить, учитывая противоречивые данные [58].

Все больше данных свидетельствует о стимулирующем воздействии добавок SCFAs на инкретин и другие гормоны кишечника, включая глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), пептид YY (PYY) и глюкагоноподобные пептиды-1 и 2 (GLP-1 и GLP-2). Они участвуют в регуляции перистальтики кишечника, насыщения и метаболизма глюкозы [52]. У мышей с ожирением, вызванным диетой, добавление SCFAs улучшило инсулинорезистентность и ожирение. В других исследованиях на животных оказалось, что бутират-продуцирующие бактерии, такие как F. prausnitzii, снижают резистентность к инсулину, индуцируя секрецию глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) L-клетками толстой кишки путем передачи сигналов через рецептор жирных кислот FFAR2. Другой механизм, посредством которого бутират и пропионат могут влиять на метаболизм глюкозы в организме хозяина, - это активация кишечного глюконеогенеза [58].

В последние годы SCFAs привлекли к себе особое внимание из-за их благотворного воздействия на гомеостаз кишечника и энергетический обмен, но их роль в ожирении остается спорной. Более высокие концентрации SCFAs в кале связаны с повышенной проницаемостью кишечника, маркерами метаболических нарушений, ожирением и гипертонией. Хотя они могут защитить хозяина от ожирения, вызванного диетой, избыточные SCFAs могут обеспечить хозяина дополнительной энергией, тем самым способствуя ожирению [56].

5.2. AMPK и FIAF

Микробиота кишечника может снизить окисление жирных кислот в печени, подавляя аденозинмонофосфаткиназу (AMPK) и жировой фактор, индуцированный голоданием (FIAF) - ингибитор циркулирующей липопротеинлипазы (LPL), что, как следствие, вызывает повышенное накопление жира [52]. Бактериальное подавление экспрессии Fiaf и AMPK в печени и скелетных мышцах приводит к увеличению веса за счет диеты, богатой углеводами и жирами [59].

FIAF вырабатывается кишечником, печенью и жировой тканью. Ингибирование Fiaf приводит к увеличению активности LPL, которая опосредует клеточный захват триглицеридов и накопление триглицеридов в адипоцитах. Безмикробные мыши, которые были заселены микробиотой, на протяжении всего исследования показали подавление экспрессии FIAF в эпителиальных клетках кишечника. После стандартизации FIAF^-/- безмикробных мышей (т.е. с дефицитом FIAF – ред.) у них было на 57% больше жира в организме, чем у их собратьев дикого типа, и, кроме того, они не были защищены от ожирения, вызванного диетой. Bacteroides и Clostridium были наиболее распространенными типами бактерий, обнаруживаемых в пищеварительном тракте традиционных мышей, согласно исследованиям по подсчету на основе секвенирования 16S рДНК. Что касается модуляции липидного метаболизма путем колонизации отдельными видами сахаролитических бактерий, Bacteroides thetaiotaomicron, как было показано, играет важную роль. У стерильных мышей колонизация B. thetaiotaomicron изменила экспрессию генов-хозяев, участвующих в деградации и абсорбции липидов, а также в метаболизме полисахаридов [60].

Колонизация одним видом бактерий показала статистически значимое увеличение общего количества жира в организме, хотя величина увеличения была меньше, чем при использовании нефракционированной микробиоты кишечника. Интересно, что в другом исследовании у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров с добавлением Lactobacillus paracasei, было выявлено уменьшение жировых отложений и сопутствующее увеличение активности FIAF [61].

Также было показано, что у здоровых мышей наблюдается повышенный уровень фосфорилированной AMPK в мышцах и печени, что защищает их от ожирения, вызванного диетой. AMPK стимулирует окисление жирных кислот в периферических тканях путем активации митохондриальных ферментов окисления жирных кислот, таких как ацетил‐CoA карбоксилаза и карнитин‐пальмитоилтрансфераза I. Однако у мышей в норме и с ожирением наблюдалось снижение активности AMPK и адипонектина, наряду со снижением окисления жирных кислот жирными кислотами и увеличением притока свободных жирных кислот в печень [62].

5.3. Желчные кислоты

Микробиота кишечника изменяет состав и относительное количество видов желчных кислот, что может объяснить ее влияние на гомеостаз глюкозы и инсулина. Снижение концентрации желчных кислот в кишечнике связано с избыточным бактериальным ростом и воспалением [52]. Недавние исследования предполагают, что передача сигналов c помощью рецептора FXR (экспрессируется на высоких уровнях в печени и кишечнике – ред.) является важным путем взаимодействия между кишечной микробиотой и желчными кислотами. Например, исследования на моделях человека и мыши показали изменение микробиоты кишечника после RYGB (обходной желудочный анастомоз Roux‐en‐Y) в сторону паттерна, связанного с тонким фенотипом, включая уменьшение Bacteroides и увеличение Roseburia. Один из путей передачи сигналов FXR, посредством которого желчные кислоты и микробиота кишечника способствуют метаболизму хозяина, заключается в том, что микробиота кишечника метаболизирует желчные кислоты в первичные и вторичные желчные кислоты, которые затем связываются с рецептором FXR и стимулируют секрецию гормонов кишечного происхождения, таких как фактор роста фибробластов FGF‐19. В свою очередь, FGF‐19 регулирует синтез желчных кислот, а также метаболизм липидов и глюкозы. Повышенный синтез желчных кислот способствует увеличению расхода энергии в организме хозяина за счет стимуляции коричневой жировой ткани и скелетных мышц с помощью TGR5 (рецептора мембранного типа для желчных кислот, связанного с G‐белком), и за счет увеличения гормонов щитовидной железы путем активации дейодиназы 2 типа [58]. Вторичные желчные кислоты, связанные с клеточными рецепторами, такими как TGR5, уменьшают воспаление макрофагов и поглощение липопротеинов, что приводит к уменьшению образования атеросклеротических бляшек, что уменьшает развитие атеросклероза [63].

5.4. Липополисахарид (ЛПС, LPS)

Липополисахариды (ЛПС) содержат липид А, который может проникать через слизистую оболочку кишечника через плотные соединения или с помощью хиломикронов. Липопротеины отвечают за абсорбцию и транспорт пищевых триглицеридов и, таким образом, могут инициировать воспалительный процесс, который может привести к инсулинорезистентности, часто наблюдаемой при ожирении. Концентрации ЛПС низкие у здоровых людей, но могут достигать высоких концентраций у людей с ожирением и вызывать метаболическую эндотоксемию. Метаболическая эндотоксемия увеличивает гиперплазию адипоцитов и рекрутирование макрофагов в жировую ткань по CD14-зависимому пути, а также увеличивает продукцию активина А, который активировал пролиферацию клеток-предшественников адипоцитов [63]. Микробиота кишечника также может способствовать метаболическим нарушениям, наблюдаемым у пациентов с ожирением, вызывая системное воспаление. ЛПС клеточных мембран грамотрицательных бактерий из кишечной микробиоты связывают толл-подобные рецепторы (TLRs), в основном TLR4, которые являются иммунными трансмембранными белками. Они могут активировать воспалительные цитокины и хемокины и задействовать внутриклеточные сигнальные пути, регулируя природу, величину и продолжительность воспалительного ответа [52]. Связывание ЛПС с рецептором TLR4 запускает каскад воспалительных явлений с секрецией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухоли a (TNF-a) [57]. Следовательно, ЛПС-опосредованная эндотоксемия влияет на воспаление головного мозга, усиливая прохождение циркулирующих воспалительных цитокинов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), стимулируя микроглию через TLR4 и/или ингибируя афферентные нейроны блуждающего нерва. Более того, ЛПС запускает экспрессию мРНК простагландин-эндопероксидсинтазы 2 / циклооксигеназы 2 (Ptgs2 / COX2) и, как следствие, более высокие уровни / активность COX2, провоспалительного фермента, который катализирует превращение арахидоновой кислоты в простаноиды [64]. Острая внутривенная инъекция ЛПС (2,5 мг / кг) мышам вызывает морфологический переход от покоящейся микроглии к активированным и круглым макрофагоподобным клеткам в гипоталамусе, таламусе и стволе мозга, начиная с ~ 8 до 24 часов после инъекции, с полным выздоровлением через 7 дней после инъекции. У мышей с HFD-ожирением (вызванным диетой с высоким содержанием жиров) гипоталамическая микроглия претерпевает двухфазную активацию, демонстрируя первую воспалительную реакцию через 2 недели с последующим снижением воспалительных маркеров, которые возвращаются к более высоким уровням через 4 недели, когда миелоидные клетки костного мозга постепенно замещают эти клетки микроглии [64].

Исследования показали, что повышенные уровни бутират-продуцирующих Ruminococcaceae и Lachnospiraceae приводят к снижению уровней LPS S24_7 (ЛПС-продуцирующих членов семеств – ред.), тем самым уменьшая хроническое воспаление низкой степени [56]. Кроме того, бутират стимулировал экспрессию трансформирующего фактора роста (TGF-β) эпителиальных клеток кишечника человека, которые, в свою очередь, активировали противовоспалительные регуляторные Т-клетки. Точно так же F. prausnitzii, продуцент бутирата, как полагают, облегчает воспаление за счет своих метаболитов, которые блокируют активацию ядерного фактора NF-kB и последующую секрецию провоспалительных медиаторов [58]. В целом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что изменения микробиоты кишечника могут способствовать патогенезу ожирения и развитию метаболических нарушений, связанных с ожирением, включая диабет 2 типа, НАЖБП, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Лечение ожирения, такое как диета с пониженным содержанием калорий и / или бариатрическая хирургия, изменяют микробиоту кишечника способами, которые связаны с пользой для здоровья, подтверждая гипотезу о том, что изменение состава микробиоты кишечника может обеспечить дополнительный механизм для достижения стабильной потери веса [65].

6. Ожирение, генетика и окружающая среда

Известно более 50 типов бактерий, но два из них являются преобладающими и покрывают 90% бактериальной популяции как у людей, так и у мышей. К первым относятся Firmicutes (грамположительные), которые составляют 60–80% микробиоты и включают более 200 родов (из которых наиболее значительными являются Ruminococcus, Clostridium и Lactobacillus). Вторые - это Bacteroidetes (грамотрицательные, включая Bacteroides, Prevotella и Xylanibacter), которые составляют 20–30% микробиоты, за ними следуют Actinobacteria (грамположительные), которые составляют около 10% микробиоты (с преобладанием рода Bifidobacterium) [66].

Есть доказательства связи между кишечными бактериями и ожирением как у младенцев, так и у взрослых. Микробиом - это отпечаток как окружающей среды, так и наследственного генетического материала человека. Ley et al. проанализировали микробиоту кишечника лептин-дефицитных мышей на уровне основных типов, используя метод секвенирования гена 16S рРНК на моделях мышей. Результаты показали, что мыши ob/ob, гомозиготные по аберрантному гену лептина, несли другую долю бактерий в слепой кишке по сравнению с худыми мышами дикого типа (+/+) или гетерозиготными (ob/+) мышами. В частности, у мышей ob/ob наблюдалось 50% уменьшение популяции Bacteroidetes и пропорциональное увеличение Firmicutes (p <0,05).

Аналогичным образом Turnbaugh et al. опубликовали исследование на моделях мышей (ob/ob, ob/+ и +/+) с использованием новейшего метода метагеномного секвенирования микробной ДНК слепой кишки (методом дробовика). Это исследование подтвердило повышенное соотношение Firmicutes по сравнению с Bacteroidetes у тучных мышей по сравнению с худыми. Более того, у мышей ob/ob была более высокая доля архей в микробных сообществах слепой кишки. Исследования на другой модели млекопитающих выявили более низкую численность Bacteroidetes, связанную с ожирением [24].

Как у людей, так и на животных моделях ожирение коррелирует с изменениями в соотношении Bacteroidetes / Firmicutes, а у лиц с ожирением будет преобладать Firmicutes и меньшая доля Bacteroidetes по сравнению с людьми, не страдающими ожирением

В исследованиях на людях сравнение микробиоты проводилось среди 20 человек с ожирением, 20 здоровых людей с нормальным весом (контроль) и 9 пациентов с нервной анорексией. Сравнение подтвердило снижение уровня Bacterioidetes у людей с ожирением, которое наблюдалось на животных моделях, и не было различий для Firmicutes между группами. Однако наблюдалось значительное увеличение количества Lactobacillus у лиц с ожирением. В том же исследовании у пациентов с анорексией была обнаружена значительно более высокая концентрация Methanobrevibacter smithii, что указывает на возможную адаптивную реакцию на недостаток питательных веществ [57].

Напротив, некоторые исследования на людях обнаружили противоположное соотношение, предполагающее, что соотношение Firmicutes / Bacteroidetes не является определяющим фактором ожирения у человека. Многие исследователи изучали, как диета может влиять на соотношение Firmicutes / Bacteroidetes. Например, фекальная микробиота африканских детей, потребляющих диету с высоким содержанием клетчатки, показала значительное обогащение Bacteroidetes и истощение Firmicutes с обилием бактерий Prevotella и Xylanibacter (Bacteroidetes) по сравнению с европейскими детьми, потребляющими западную диету. С другой стороны, грамотрицательные бактерии, такие как Shigella и Escherichia, были значительно недопредставлены среди африканских детей и были относительно слабы, а их обнаружение затруднялось большой межличностной вариативностью и недостаточным размером выборки [55].

Исследования у младенцев показывают, что новорожденный, родившийся вагинально, первоначально колонизируется вагинальными и дистальными кишечными бактериями матери, в то время как младенцы, родившиеся путем кесарева сечения, первоначально колонизируются преимущественно бактериями кожи матери. Более конкретно, новорожденные, родившиеся вагинально, имеют относительную и абсолютную большую популяцию видов Bacteroides и Bifidobacteria, чем те, кто родился путем кесарева сечения. Наблюдения за тем, что увеличение популяции Bacteroidetes наблюдается как у детей с ожирением, так и у детей, рожденных путем кесарева сечения, позволяют предположить, что микробиом младенцев может способствовать последующему увеличению риска ожирения на ~40% у детей и молодых взрослых, родившихся с помощью кесарева сечения [54].

Было показано, что роды Staphylococcus и Clostridium положительно связаны с ожирением. Сообщалось об уменьшении рода Faecalibacterium после LSG (лапароскопической рукавной гастрэктомии), в то время как тот же род увеличился после RYGB (желудочного обходного анастомоза Roux‐en‐Y). Все эти роды относятся к типу Firmicutes [63].

Внутри рода Lactobacillus разные виды связаны с профилем ожирения (Lactobacillus reuteri) или профилем худобы (Lactobacillus gasseri и Lactobacillus plantarum), так что состав микробиоты связан с массой тела и ожирением на уровне вида [67].

Согласно исследованиям, численность Akkermansia muciniphila, одного из наиболее широко изученных видов кишечных бактерий в отношении ожирения, была ниже у тучных мышей. Более того, увеличение кишечного изобилия Akkermansia muciniphila либо олигофруктозой, либо зондом с живой культурой привело к снижению эндотоксемии, телесного жира, повышению чувствительности к инсулину и защите целостности кишечного барьера [68].

Отсутствие консенсуса в отношении взаимосвязи между конкретными бактериями и ожирением может быть связано с различными методами, используемыми в метагеномном секвенировании, различиями в микробной нагрузке образцов и недостаточным изучением бактерий на уровне типа для полного понимания ключевых бактериальных членов, способствующих возникновению ожирение хозяина. Как правило, у людей с ожирением наблюдается несбалансированное микробное сообщество кишечника с низким разнообразием; следовательно, для предотвращения ожирения может быть более эффективным увеличение баланса и разнообразия кишечного микробного сообщества, чем подпитка или уничтожение определенных бактерий [69].

7. Взаимодействие между микробиотой и ожирением

Исследования доказали, что с ожирением связаны определенные роды бактерий. Эти микроорганизмы способствуют развитию множества различных молекулярных паттернов, которые вместе ведут к поддержанию ожирения [63].

7.1. Иммунная система

Избыточное количество некоторых грамотрицательных видов бактерий у пациентов с ожирением взаимодействует с белковой структурой эндотелиальных «плотных контактов», что приводит к увеличению кишечной проницаемости. Кроме того, этот дисбактериоз кишечника ускоряет абсорбцию ЛПС (бактериального эндотоксина) через рецептор CD14. ЛПС плазмы действует как пусковой фактор иммунных каскадов, которые способствуют выработке провоспалительных цитокинов. Следовательно, провоспалительный фенотип связан с поддержанием ожирения [65].

7.2. Липидный метаболизм

Бактерии из микробиома кишечника производят ферменты гидролазы солей желчных кислот (BSH), которые позволяют производить неконъюгированные желчные кислоты и вторичные желчные кислоты. Эти желчные кислоты могут связываться с рецептором TGR5, связанным с G-белком, и снижать провоспалительный фенотип и поглощение липопротеинов. Более того, микробиота кишечника взаимодействует с метаболизмом липидов из-за ассимиляции холестерина бактериальными клетками и встраивает его в стенки бактерий. Оба эти паттерна играют жизненно важную роль в защите от развития атеросклероза и могут быть нарушены из-за изменения состава микробиоты у пациентов с ожирением [63].

Более того, из-за повышенной активности эндоканнабиноидной системы кишечника за счет стимуляции эндотелиальных рецепторов CB1 несбалансированная микробиота нарушает целостность кишечного эпителия и способствует метаболической эндотоксемии. Этот процесс стимулирует выработку активина А, который активирует пролиферацию клеток-предшественников жировой ткани и гиперплазию адипоцитов [63].

7.3. Гормоны сытости

Микробиота кишечника может выделять молекулы, которые стимулируют энтероэндокринные клетки вырабатывать так называемые гормоны сытости. Этот механизм, скорее всего, связан с секрецией пропионата комменсальными бактериями.

Состав микробиоты, характерный для пациентов с ожирением, демонстрирует тенденцию к увеличению выработки грелина, что связано с более высоким потреблением пищи. С другой стороны, у людей с ожирением была отмечена более низкая концентрация GLP‐1 и PYY. И GLP‐1, и PYY секретируются L-клетками кишечника и контролируют чувство сытости, которое может регулировать потребление пищи. Кроме того, GLP‐1 является важным фактором, стимулирующим правильную секрецию инсулина. Вот почему нарушения концентрации GLP‐1 могут привести к резистентности к инсулину [63].

7.4. Метаболизм питательных веществ

Наиболее важный механизм, вовлекающий кишечную микробиоту в процесс метаболизма питательных веществ, относится к короткоцепочечным жирным кислотам (SCFAs). Бактерии, присутствующие в кишечнике, обладают способностью выделять ферменты, которые принимают участие в углеводном обмене. Они превращают проглоченные пищевые волокна в SCFAs, которые являются дополнительным источником энергии, которая в конечном итоге может накапливаться в виде липидов или глюкозы [65].

7.5. Лимфоидные структуры

Лимфоидная ткань, связанная с кишечником (GALT), состоит из бляшек Пейера, изолированных лимфоидных фолликулов и бляшек крипт. Микробиом кишечника взаимодействует с образованием GALT, поскольку бактериальный пептидогликан может быть распознан с помощью рецепторов распознавания образов (PRRs), белка 1, содержащего домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды (NOD1), и Toll‐подобных рецепторов (TLRs), которые присутствуют в эпителиальных клетках. Стимуляция этих рецепторов увеличивает экспрессию лиганда 20 хемокина CC (CCL20) и лиганда β-дефензина 3 (HBD3). Это приводит к образованию новых изолированных лимфоидных фолликулов. Любые нарушения этого механизма из-за дисбаланса в составе кишечной микробиоты могут привести к патологической воспалительной реакции в желудочно-кишечном тракте [63].

7.6. Ось микробиота – жировая ткань

Метаболиты кишечной микробиоты способствуют адипогенезу, вызывая воспаление на основе липополисахаридов (ЛПС) и дифференцировку адипоцитов, вызванную короткоцепочечными жирными кислотами (SCFAs) [70].

Липополисахариды (ЛПС), компонент клеточной мембраны грамотрицательных бактерий, действуют как триггерные факторы, ведущие к хроническому воспалению слабой степени, за которым следует развитие инсулинорезистентности. Воспаление слизистой оболочки кишечника приводит к потере целостности кишечного барьера и увеличению транспорта ЛПС в кровь хиломикронами [69]. Этот процесс проявляется эндотоксемией и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6) иммунными клетками в результате связывания ЛПС с комплексом CD14 / TLR4 на их поверхности. Взаимодействие ЛПС с TLR-4 вызывает конформационные изменения, способствующие привлечению адаптерных молекул, таких как белок MyD88, IRAK, TRAF6 и NIK, во внутриклеточный домен, тем самым стимулируя фосфорилирование и деградацию IKKB, ингибиторов транскрипционного фактора NF-κB. Транслокация активного NF-κB в ядро ​​активирует экспрессию воспалительных белков и запускает сигнальные пути, такие как JNK, p38 MAPK и ERK, что вызывает инсулинорезистентность, ведущую к ожирению [71].

Повышенная выработка короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) микробиотой кишечника обеспечивает хозяина дополнительными калориями, что приводит к увеличению веса. Они могут связываться с рецептором, связанным с G-протеином (GPCR) GPR41 (также известным как FFAR3), и индуцировать экспрессию пептида энтероэндокринного гормона YY (PYY) в эпителиальных L-клетках кишечника, что подавляет перистальтику кишечника и увеличивает сбор энергии из рациона мышей. Более того, связывание SCFAs с GPR41 или GPR43 (FFAR2) [72] запускает секрецию гормонального глюкагоноподобного пептида (GLP-1) L-клетками кишечника у мышей, что оказывает соответствующее влияние на функцию поджелудочной железы и высвобождение инсулина, а также центральные эффекты, регулирующие аппетит. Фекалии людей с ожирением показали повышенный уровень SCFAs по сравнению с худыми людьми [73].

Микробиота влияет на активность липопротеинлипазы, изменяя экспрессию индуцированного голоданием жирового фактора (FIAF), ингибитора активности липопротеинлипазы, вызывающей накопление триглицеридов (TG) в адипоцитах. Повышенный уровень TG в жировой ткани вызывает гипертрофию, приводящую к хроническому воспалению, предотвращая дальнейшее отложение TG в жировой ткани и, таким образом, способствуя эктопическому накоплению TG в других органах, вызывая инсулинорезистентность.

7.7. Ось кишечник – печень

Дисбиоз микробиоты изменяет проницаемость кишечника, усиливая высвобождение биоактивных молекул бактериального происхождения в печени. ЛПС взаимодействует с TLR4 клеток Купфера [70], усиливая рекрутирование белка MyD88, IRAK, TRAF6 и NIK, что способствует активации сигнальных путей MAPK, JNK, p38 и NF‐κB, ведущих к воспалению и резистентности к инсулину, что в конечном итоге приводит к неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Метаболиты, такие как желчная кислота, SCFAs и холин, играют жизненно важную роль в возникновении НАЖБП [74].

7.8. Ось Кишечник–Мозг

Нейроактивные пептиды, лактат, SCFAs и ЛПС кишечной микробиоты активируют афферентные нейроны блуждающего нерва и гормоны кишечника, что приводит к изменению аппетита и нейровоспалению [70].

8. Выводы

Ожирение - одна из самых актуальных проблем, с которыми сталкивается современное общество [1]. Принимая во внимание широкий спектр сопутствующих заболеваний, связанных с избыточной массой тела, поиск решений для уменьшения масштабов ожирения остается одной из наиболее важных проблем для ученых всего мира [11,13]. Несомненно, в этиологию ожирения вовлечено множество различных факторов. Изменения в составе микробиоты кишечника, по-видимому, являются одним из них и поэтому стали предметом подробных исследований [3].

Бактерии, присутствующие в кишечнике, образуют сложную многофункциональную систему, которая может играть жизненно важную роль в поддержании метаболического баланса. Было доказано, что изменения в микробиоте кишечника обнаруживаются у пациентов с метаболическими заболеваниями (например, ожирением с сопутствующими заболеваниями). Механизм, в котором возникает эта взаимосвязь, до сих пор полностью не объяснен [36,38]. Тем не менее, исследования показывают, что существует несколько задействованных молекулярных путей.

Микробиота кишечника способствует метаболизму пищевых волокон в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые могут абсорбироваться или выводиться с калом. Исследования показали, что SCFAs могут оказывать защитное действие на поддержание надлежащей массы тела. Это может быть достигнуто как улучшением липидного обмена на молекулярном уровне, так и действием через гормоны кишечника, такие как инкретин, GIP, PYY, GLP-1 и GLP-2. Эти гормоны участвуют в регуляции насыщения и метаболизма глюкозы, что может вызывать снижение инсулинорезистентности и ограничивать развитие ожирения [53,56]. С другой стороны, чрезмерное количество SCFAs может снизить этот полезный метаболический эффект из-за увеличения поступления энергии, что может способствовать увеличению веса [56]. Вот почему роль SCFAs в ожирении остается спорной.

Более того, метаболическая эндотоксемия, вызванная ЛПС (продукт грамотрицательных бактерий), может привести к хроническому воспалительному процессу, который увеличивает гиперплазию адипоцитов и пролиферацию предшественников адипоцитов. Здоровая микробиота кишечника может снизить уровень ЛПС в кишечнике и, следовательно, облегчить хроническое воспаление низкой степени и связанный с ним адипогенез [63].

Многие исследования как на животных, так и на людях показали разницу в массе тела между организмами с разным составом кишечной микробиоты. Наибольшее влияние оказали изменения соотношения Bacteroidetes / Firmicutes и участие Lactobacillus [24,67]. Однако многие другие виды бактерий в кишечной микробиоте, по-видимому, связаны с тенденцией к развитию ожирения [63,68,69]. Кроме того, наблюдалась заметная разница в составе микробиоты и способах родоразрешения [54]. Это говорит о том, что независимо от того, был ли ребенок рожден посредством кесарева сечения или естественным путем, это может повлиять на его микробиоту и будущую тенденцию к увеличению веса.

Несмотря на то, что зависимость между составом кишечной микробиоты и ожирением еще полностью не изучена, несомненно, что пациенты с несбалансированным и недифференцированным микробным сообществом подвергаются более высокому риску развития ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний [69]. Таким образом, микробиота кишечника играет жизненно важную роль в распространении ожирения, принимая во внимание все факторы окружающей среды и образа жизни (например, диета, использование антибиотиков и пробиотиков, способ родоразрешения), которые влияют на изменения в составе этой сложной системы.

Эти выводы могут привести к потенциальным новым способам лечения метаболических заболеваний. И использование пробиотиков, и FMT могут быть эффективными для изменения состава кишечной микробиоты и, следовательно, предотвращения ожирения. Однако эти виды лечения требуют дальнейших исследований для оценки их эффективности и возможного практического использования [24,75,76].

Дополнительная информация:

1. Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
2. Метаболический синдром (MetS) и метаболиты кишечных микробов
3. Микробиота кишечника: ключевой регулятор метаболических заболеваний
4. Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes
5. Противодействие ожирению и противодиабетические эффекты пропионовокислых бактерий
6. Пропионовая кислота противодействует воспалению подкожно-жировой клетчатки человека
7. ....к разделу: Микробиом, пробиотики, пребиотики и ожирение

Литература

1. Kwaifa, I.K.; Bahari, H.; Yong, Y.K.; Noor, S.M. Endothelial Dysfunction in Obesity‐Induced Inflammation: Molecular Mechanisms and Clinical Implications. Biomolecules 2020, 10, 291. https://doi.org/10.3390/biom10020291.
2. Binkley, J.K.; Eales, J.; Jekanowski, M. The relation between dietary change and rising US obesity. Int. J. Obes. 2000, 24, 1032– 1039. https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0801356.
3. Apovian, C.M. Obesity: Definition, comorbidities, causes, and burden. Am. J. Manag. Care 2016, 22, S176–S185.
4. Wang, Y.; Beydoun, M.A.; Min, J.; Xue, H.; Kaminsky, L.A.; Cheskin, L.J. Has the prevalence of overweight, obesity and central obesity levelled off in the United States? Trends, patterns, disparities, and future projections for the obesity epidemic. Int. J. Epidemiol. 2020, 49, 810–823. https://doi.org/10.1093/ije/dyz273.
5. Maffeis, C.; Tatò, L. Long‐term effects of childhood obesity on morbidity and mortality. Horm. Res. Paediatr. 2001, 55 (Suppl. 1), 42–45.
6. Loos, R.J.F.; Yeo, G.S.H. The genetics of obesity: From discovery to biology. Nat. Rev. Genet. 2021, 1–14. https://doi.org/10.1038/s41576‐021‐00414‐z.
7. Gadde, K.M.; Martin, C.K.; Berthoud, H.R.; Heymsfield, S.B. Obesity: Pathophysiology and Management. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71, 69–84. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.011.
8. Menghetti, E.; Strisciuglio, P.; Spagnolo, A.; Carletti, M.; Paciotti, G.; Muzzi, G.; Beltemacchi, M.; Concolino, D.; Strambi, M.; Rosano, A. Hypertension and obesity in Italian school children: The role of diet, lifestyle and family history. Nutr. Metab. Car‐ diovasc. Dis. 2015, 25, 602–607. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2015.02.009.
9. Sheikh, A.B.; Nasrullah, A.; Haq, S.; Akhtar, A.; Ghazanfar, H.; Nasir, A.; Afzal, R.M.; Bukhari, M.M.; Chaudhary, A.Y.; Naqvi, S.W. The Interplay of Genetics and Environmental Factors in the Development of Obesity. Cureus 2017, 9, e1435. https://doi.org/10.7759/cureus.1435.
10. Pontiroli, A.E.; Zakaria, A.S.; Fanchini, M.; Osio, C.; Tagliabue, E.; Micheletto, G.; Saibene, A.; Folli, F. A 23‐year study of mortality and development of co‐morbidities in patients with obesity undergoing bariatric surgery (laparoscopic gastric banding) in comparison with medical treatment of obesity. Cardiovasc. Diabetol. 2018, 17, 161. https://doi.org/10.1186/s12933‐018‐0801‐1.
11. Lodarczyk, M.W.; Nowicka, G. Obesity, DNA damage, and development of obesity‐related diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1146.
12. Pozza, C.; Isidori, A.M. What’s Behind the Obesity Epidemic. In Imaging in Bariatric Surgery; Laghi, A., Rengo, M., Eds.; Springer International Publishing: Cham, Switzerland, 2018; pp. 1–8. https://doi.org/10.1007/978‐3‐319‐49299‐5_1.
13. An, R. Diet quality and physical activity in relation to childhood obesity. Int. J. Adolesc. Med. Health 2017, 29. https://doi.org/10.1515/ijamh‐2015‐0045.
14. Antonopoulos, A.S.; Tousoulis, D. The molecular mechanisms of obesity paradox. Cardiovasc. Res. 2017, 113, 1074–1086. https://doi.org/10.1093/cvr/cvx106.
15. Ritter, A.; Kreis, N.‐N.; Louwen, F.; Yuan, J. Obesity and COVID‐19: Molecular Mechanisms Linking Both Pandemics. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5793. https://doi.org/10.3390/ijms21165793.
16. Pi‐Sunyer, F.X. Comorbidities of overweight and obesity: Current evidence and research issues. Med. Sci. Sports Exerc. 1999, 31 (Suppl. 11), S602–S608. https://doi.org/10.1097/00005768‐199911001‐00019.
17. Fabricatore, A.N.; Wadden, T.A. Psychological aspects of obesity. Clin. Dermatol. 2004, 22, 332–337. https://doi.org/10.1016/j.clin‐ dermatol.2004.01.006.
18. Reinehr, T. Long‐term effects of adolescent obesity: Time to act. Nat. Rev. Endocrinol. 2018, 14, 183–188. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.147.
19. NCD Risk Factor Collaboration. Rising rural body‐mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults. Nature 2019, 569, 260–264. https://doi.org/10.1038/s41586‐019‐1171‐x.
20. Katzmarzyk, P.T.; Chaput, J.‐P.; Fogelholm, M.; Hu, G.; Maher, C.; Maia, J.; Olds, T.; Sarmiento, O.L.; Standage, M.; Tremblay, M.S.; et al. International Study of Childhood Obesity, Lifestyle and the Environment (ISCOLE): Contributions to Understanding the Global Obesity Epidemic. Nutrients 2019, 11, 848. https://doi.org/10.3390/nu11040848.
21. Martinez‐Lacoba, R.; Pardo‐Garcia, I.; Amo‐Saus, E.; Escribano‐Sotos, F. Socioeconomic, demographic and lifestyle‐related factors associated with unhealthy diet: A cross‐sectional study of university students. BMC Public Health 2018, 18, 1241. https://doi.org/10.1186/s12889‐018‐6149‐3.
22. Gutiérrez‐Pliego, L.E.; de Camarillo‐Romero, E.; Montenegro‐Morales, L.P.; de Garduño‐García, J. Dietary patterns associated with body mass index (BMI) and lifestyle in Mexican adolescents. BMC Public Health 2016, 16, 850. https://doi.org/10.1186/s12889‐016‐3527‐6.
23. Felső, R.; Lohner, S.; Hollódy, K.; Erhardt, É.; Molnár, D. Relationship between sleep duration and childhood obesity: Systematic review including the potential underlying mechanisms. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017, 27, 751–761. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.07.008.
24. Abenavoli, L.; Scarpellini, E.; Colica, C.; Boccuto, L.; Salehi, B.; Sharifi‐Rad, J.; Aiello, V.; Romano, B.; De Lorenzo, A.; Izzo, A.A.; et al. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients 2019, 11, 2690. https://doi.org/10.3390/nu11112690.
25. Kershaw, E.E.; Flier, J.S. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 2548–2556. https://doi.org/10.1210/jc.2004‐0395.
26. Acín‐Perez, R.; Petcherski, A.; Veliova, M.; Benador, I.Y.; Assali, E.A.; Colleluori, G.; Cinti, S.; Brownstein, A.J.; Baghdasarian, S.; Livhits, M.J.; et al. Recruitment and remodeling of peridroplet mitochondria in human adipose tissue. Redox Biol. 2021, 46, 102087. https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102087.
27. Cinti, S. The adipose organ. Prostaglandins Leukot Essent Fat. Acids 2005, 73, 9–15. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2005.04.010.
28. Sarjeant, K.; Stephens, J.M. Adipogenesis. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012, 4, a008417. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a008417.
29. Murawska‐Ciałowicz, E. Adipose tissue‐morphological and biochemical characteristic of different depots. Postepy. Hig. Med. Dosw. 2017, 71, 466–484. https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.3829.
30. Cawthorn, W.P.; Scheller, E.L.; MacDougald, O.A. Adipose tissue stem cells meet preadipocyte commitment: Going back to the future. J. Lipid Res. 2012, 53, 227–246. https://doi.org/10.1194/jlr.R021089.
31. Flier, J.S. Clinical review 94: What’s in a name? In search of leptin’s physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 1407– 1413. https://doi.org/10.1210/jcem.83.5.4779.
32. Flier, J.S. Obesity wars: Molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell 2004, 116, 337–350. https://doi.org/10.1016/s0092‐8674(03)01081‐x.
33. Díez, J.J.; Iglesias, P. The role of the novel adipocyte‐derived protein adiponectin in human disease: An update. Mini Rev. Med. Chem. 2010, 10, 856–869. https://doi.org/10.2174/138955710791608325.
34. Steppan, C.M.; Bailey, S.T.; Bhat, S.; Brown, E.J.; Banerjee, R.R.; Wright, C.M.; Patel, H.R.; Ahima, R.S.; Lazar, M.A. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001, 409, 307–312. https://doi.org/10.1038/35053000.
35. Banerjee, R.R.; Lazar, M.A. Resistin: Molecular history and prognosis. J. Mol. Med. 2003, 81, 218–226. https://doi.org/10.1007/s00109‐003‐0428‐9.
36. Wang, H.‐X.; Wang, Y.‐P. Gut Microbiota‐brain Axis. Chin. Med. J. 2016, 129, 2373–2380. https://doi.org/10.4103/0366‐ 6999.190667.
37. Lozupone, C.A.; Stombaugh, J.I.; Gordon, J.I.; Jansson, J.K.; Knight, R. Diversity, stability and resilience of the human gut mi‐ crobiota. Nature 2012, 489, 220–230. https://doi.org/10.1038/nature11550.
38. Li, X.; Liu, L.; Cao, Z.; Li, W.; Li, H.; Lu, C.; Yang, X.; Liu, Y. Gut microbiota as an “invisible organ” that modulates the function of drugs. Biomed Pharm. 2020, 121, 109653. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109653.
39. Grenham, S.; Clarke, G.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Brain? Gut? Microbe Communication in Health and Disease. Front. Physio. 2011, 2, 94. https://doi.org/10.3389/fphys.2011.00094.
40. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.M.; Finlay, B.B. Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. https://doi.org/10.1152/physrev.00045.2009.
41. Mändar, R.; Mikelsaar, M. Transmission of mother’s microflora to the newborn at birth. Biol. Neonatol. 1996, 69, 30–35. https://doi.org/10.1159/000244275.
42. Huurre, A.; Kalliomäki, M.; Rautava, S.; Rinne, M.; Salminen, S.; Isolauri, E. Mode of delivery‐effects on gut microbiota and humoral immunity. Neonatology 2008, 93, 236–240. https://doi.org/10.1159/000111102.
43. Zoetendal, E.G.; Ak, A.D.L. The Host Genotype Affects the Bacterial Community in the Human Gastronintestinal Tract. Microb. Ecol. Health Dis. 2001, 13, 129–134. https://doi.org/10.1080/089106001750462669.
44. Strandwitz, P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018, 1693 Pt B, 128–133. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.03.015.
45. Chambers, E.S.; Morrison, D.J.; Frost, G. Control of appetite and energy intake by SCFA: What are the potential underlying mechanisms? Proc. Nutr. Soc. 2015, 74, 328–336. https://doi.org/10.1017/S0029665114001657.
46. Goldman, C.G.; Barrado, D.A.; Balcarce, N.; Rua, E.C.; Oshiro, M.; Calcagno, M.L.; Janjetic, M.; Fuda, J.; Weill, R.; Salgueiro, M.J.; et al. Effect of a probiotic food as an adjuvant to triple therapy for eradication of Helicobacter pylori infection in children. Nutrition 2006, 22, 984–988. https://doi.org/10.1016/j.nut.2006.06.008.
47. Sun, L.‐J.; Li, J.‐N.; Nie, Y.‐Z. Gut hormones in microbiota‐gut‐brain cross‐talk. Chin. Med. J. 2020, 133, 826–833. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000706.
48. Schoeler, M.; Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2019, 20, 461–472. https://doi.org/10.1007/s11154‐019‐09512‐0.
49. Ianiro, G.; Tilg, H.; Gasbarrini, A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: Between good and evil. Gut 2016, 65, 1906– 1915. https://doi.org/10.1136/gutjnl‐2016‐312297.
50. Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. (Ed.) Probiotics in Food: Health and Nutritional Properties and Guidelines for Evaluation; Food and Agriculture Organization of the United Nations: World Health Organization: Rome, Italy, 2006.
51. Butel, M.‐J. Probiotics, gut microbiota and health. Med. Mal. Infect. 2014, 44, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2013.10.002.
52. Cerdó, T.; García‐Santos, J.A.; Bermúdez, M.G.; Campoy, C. The Role of Probiotics and Prebiotics in the Prevention and Treatment of Obesity. Nutrients 2019, 11, 635. https://doi.org/10.3390/nu11030635.
53. Fayfman, M.; Flint, K.; Srinivasan, S. Obesity, Motility, Diet, and Intestinal Microbiota‐Connecting the Dots. Curr. Gastroenterol. Rep. 2019, 21, 15. https://doi.org/10.1007/s11894‐019‐0680‐y.
54. 54.         Rosenbaum, M.; Knight, R.; Leibel, R.L. The gut microbiota in human energy homeostasis and obesity. Trends Endocrinol. Metab. 2015, 26, 493–501. https://doi.org/10.1016/j.tem.2015.07.002.
55. Cuevas‐Sierra, A.; Ramos‐Lopez, O.; Riezu‐Boj, J.I.; Milagro, F.I.; Martinez, J.A. Diet, Gut Microbiota, and Obesity: Links with Host Genetics and Epigenetics and Potential Applications. Adv. Nutr. 2019, 10 (Suppl. 1), S17–S30. https://doi.org/10.1093/advances/nmy078.
56. Liu, B.‐N.; Liu, X.‐T.; Liang, Z.‐H.; Wang, J.‐H. Gut microbiota in obesity. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 3837–3850. https://doi.org/10.3748/wjg.v27.i25.3837.
57. da Silva, S.T.; Santos, C.A.D.; Bressan, J. Intestinal microbiota; relevance to obesity and modulation by prebiotics and probiotics. Nutr. Hosp. 2013, 28, 1039–1048.
58. Lee, C.J.; Sears, C.L.; Maruthur, N. Gut microbiome and its role in obesity and insulin resistance. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2020, 1461, 37–52. https://doi.org/10.1111/nyas.14107.
59. John, G.K.; Mullin, G.E. The Gut Microbiome and Obesity. Curr. Oncol. Rep. 2016, 18, 45. https://doi.org/10.1007/s11912‐016‐ 0528‐7.
60. Cardinelli, C.S.; Sala, P.C.; Alves, C.C.; Torrinhas, R.S.; Waitzberg, D.L. Influence of intestinal microbiota on body weight gain: A narrative review of the literature. Obes. Surg. 2015, 25, 346–353. https://doi.org/10.1007/s11695‐014‐1525‐2.
61. Bäckhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101.
62. Kobyliak, N.; Virchenko, O.; Falalyeyeva, T. Pathophysiological role of host microbiota in the development of obesity. Nutr. J. 2016, 15, 43. https://doi.org/10.1186/s12937‐016‐0166‐9.
63. Gomes, A.C.; Hoffmann, C.; Mota, J.F. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes 2018, 9, 308–325. https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1465157.
64. Forte, N.; Fernández‐Rilo, A.C.; Palomba, L.; di Marzo, V.; Cristino, L. Obesity Affects the Microbiota–Gut–Brain Axis and the Regulation Thereof by Endocannabinoids and Related Mediators. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1554. https://doi.org/10.3390/ijms21051554.
65. Muscogiuri, G.; Cantone, E.; Cassarano, S.; Tuccinardi, D.; Barrea, L.; Savastano, S.; Colao, A. Gut microbiota: A new path to treat obesity. Int. J. Obes. Suppl. 2019, 9, 10–19. https://doi.org/10.1038/s41367‐019‐0011‐7.
66. Pitocco, D.; DI Leo, M.; Tartaglione, L.; De Leva, F.; Petruzziello, C.; Saviano, A.; Pontecorvi, A.; Ojetti, V. The role of gut micro‐ biota in mediating obesity and diabetes mellitus. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 1548–1562.
67. Million, M.; Raoult, D. The Role of the Manipulation of the Gut Microbiota in Obesity. Curr. Infect. Dis. Rep. 2012, 15, 25–30. https://doi.org/10.1007/s11908‐012‐0301‐5.
68. Dao, M.C.; Clément, K. Gut microbiota and obesity: Concepts relevant to clinical care. Eur. J. Intern. Med. 2018, 48, 18–24. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2017.10.005.
69. Park, S.‐E.; Kwon, S.J.; Cho, K.‐M.; Seo, S.‐H.; Kim, E.‐J.; Unno, T.; Bok, S.‐H.; Park, D.‐H.; Son, H.‐S. Intervention with kimchi microbial community ameliorates obesity by regulating gut microbiota. J. Microbiol. 2020, 58, 859–867. https://doi.org/10.1007/s12275‐020‐0266‐2.
70. Sivamaruthi, B.S.; Kesika, P.; Suganthy, N.; Chaiyasut, C. A Review on Role of Microbiome in Obesity and Antiobesity Proper‐ ties of Probiotic Supplements. BioMed Res. Int. 2019, 2019, e3291367. https://doi.org/10.1155/2019/3291367.
71. Chudek, J.; Kocełak, P.; Olszanecka‐Glinianowicz, M.; Żak‐Gołąb, A. The role of gut microbiota in the pathogenesis of obesity. Postepy Hig. Med. Dosw. 2014, 2014, 84–90. https://doi.org/10.5604/17322693.1086419.
72. Sun, L.; Ma, L.; Ma, Y.; Zhang, F.; Zhao, C.; Nie, Y. Insights into the role of gut microbiota in obesity: Pathogenesis, mechanisms, and therapeutic perspectives. Protein Cell 2018, 9, 397–403. https://doi.org/10.1007/s13238‐018‐0546‐3.
73. Schroeder, B., Bäckhed, F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat. Med. 2016, 22, 1079–1089. https://doi.org/10.1038/nm.4185.
74. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo‐Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. https://doi.org/10.1002/hep.28356.
75. Aron‐Wisnewsky, J.; Clément, K.; Nieuwdorp, M. Fecal Microbiota Transplantation: A Future Therapeutic Option for Obesity/Diabetes? Curr. Diab. Rep. 2019, 19, 51. https://doi.org/10.1007/s11892‐019‐1180‐z.
76. Marotz, C.A.; Zarrinpar, A. Treating Obesity and Metabolic Syndrome with Fecal Microbiota Transplantation. Yale J. Biol. Med. 2016, 89, 383–388.

Будьте здоровы!