ООО "ПРОПИОНИКС"    

ИННОВАЦИОННЫЕ ПИЩЕВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ                                                                                                         Whatsapp +7(915)001-93-94

Главная \ 3. Пробиотики (биодобавки) \ Микробиом человека \ Пробиотики \ Антиоксидантные свойства \ Замедление старения: роль питательных веществ и микробиоты в модуляции эпигенома

Замедление старения: роль питательных веществ и микробиоты в модуляции эпигенома

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ, НУТРИЦИОНАЛЬНЫЕ И МИКРОБИОМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДОЛГОЛЕТИЯ

zamedlenie_stareniya_rol_pitatelnyh_veshchestv_i_mikrobioty_v_modulyacii_epigenoma.jpg

 Замедление старения: роль питательных веществ и микробиоты в модуляции эпигенома

Agnieszka Gadecka and Anna Bielak-Zmijewska 
Slowing Down Ageing: The Role of Nutrients and Microbiota in Modulation of the Epigenome
Nutrients 2019, 11(6), 1251
liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ

num-1_color

ОБЪЯСНЕНИЕ ОСНОВНОЙ ТЕРМИНОЛОГИИ

ЭПИГЕНЕТИКА

Эпигенетика -  в биологии, в частности в генетике - представляет собой изучение закономерностей эпигенетического наследования - изменения экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК. Эпигенетические изменения сохраняются в ряде митотических делений соматических клеток, а также могут передаваться следующим поколениям. Примерами эпигенетических изменений являются метилирование ДНК и деацетилирование гистонов.

Эпигеномом называется множество молекулярных меток, регулирующих активность генов, но не изменяющих первичную структуру ДНК.

МЕТИЛИРОВАНИЕ

Метилирование - введение в органические соединения метильной группы -СН3 вместо атома водорода, металла или галогена.

Метилирование ДНК - это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной  последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома. Метилирование ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца (прим. ред.: динуклеотиды состоят из двух мононуклеотидных единиц, соединенных фосфатным мостиком). 

Метилирование в промоторной зоне гена, как правило, приводит к подавлению соответствующего гена. Метилированный цитозин может затем окисляться особыми ферментами, что в конечном итоге приводит к его деметилированию обратно в цитозин.

Метилирование ДНК считается, в основном, присущим эукариотам. У человека метилировано около 1% геномной ДНК. В соматических клетках взрослого организма метилирование ДНК обычно происходит в CpG-динуклеотидах; метилирование ДНК вне CpG-динуклеотидов встречается в эмбриональных стволовых клетках.

ГИСТОНЫ

Гистоны – обширный класс ядерных белков, выполняющих две основные функции: они участвуют в упаковке нитей ДНК в ядре и в эпигенетической регуляции таких ядерных процессов, как транскрипция, репликация и репарация. Существует пять различных типов гистонов H1/Н5, H2A, H2B, H3, H4. Гистоны H2A, H2B, H3, H4, называемые кóровыми гистонами (от англ. core - сердцевина), формируют нуклеосому, представляющую собой белковую глобулу, вокруг которой накручена нить ДНК. Гистон H1/H5, называемый линкерным гистоном (от англ. link - связь), связывается с внешней стороной нуклеосомы, фиксируя на ней нить ДНК. В хроматине гистоны составляют 25-40% сухого веса. Благодаря высокому содержанию лизина и аргинина гистоны проявляют сильно оснóвные свойства. Гистоны непосредственно контактируют с ДНК и способны нейтрализовать отрицательный заряд фосфатных групп ДНК за счёт положительных зарядов аминокислотных остатков. Последовательность аминокислот в этих белках является консервативной и практически не различается в организмах различных таксонов. Гистоны присутствуют в ядрах эукариотических клеток; у бактерий гистонов нет, но они выявлены у архей группы Euryarchaea.

ХРОМАТИН

hromatin.jpg

Хроматин в геноме человека содержит около 10 тысяч петель, они способны исчезать и появляться снова. Предполагается, что петли способны участвовать в активации генов. Возникновению петель способствуют два белка: CTCF и когезин.

Хроматин - нуклеопротеид, составляющий основу хромосом. Состоит из ДНК и белков (главным образом гистонов). Хроматин находится внутри ядра клеток эукариот и входит в состав нуклеоида у прокариот. Именно в составе хроматина происходит реализация генетической информации, а также репликация и репарация ДНК.

нуклеосомаДо 25-40% сухого веса хроматина составляют гистоновые белки. Гистоны являются компонентом нуклеосом, надмолекулярных структур, участвующих в упаковке хромосом.  Нуклеосомы располагаются довольно регулярно, так что образующаяся структура напоминает бусы. Нуклеосома состоит из гистонов четырёх типов: H2A, H2B, H3 и H4. Эти гистоны называются кóровыми. В одну нуклеосому входят по два кóровых гистона каждого типа - всего восемь белков. Линкерный гистон H1, более крупный, чем кóровые гистоны, связывается с ДНК в месте её входа на нуклеосому.

Нить ДНК с нуклеосомами образует нерегулярную соленоид-подобную структуру толщиной около 30 нанометров, так называемую 30 нм фибриллу. Дальнейшая упаковка этой фибриллы может иметь различную плотность. Если хроматин упакован плотно, его называют конденсированным или гетерохроматином, он хорошо видим под микроскопом. ДНК, находящаяся в гетерохроматине не транскрибируется, обычно это состояние характерно для незначащих или молчащих участков. В интерфазе гетерохроматин обычно располагается по периферии ядра (пристеночный гетерохроматин). Полная конденсация хромосом происходит перед делением клетки.

Если хроматин упакован неплотно, его называют эухроматином. Этот вид хроматина гораздо менее плотный при наблюдении под микроскопом и обычно характеризуется транскрипционной активностью. Плотность упаковки хроматина во многом определяется модификациями гистонов - ацетилированием, фосфорилированием, метилированием и другими модификациями.

Считается, что в ядре существуют так называемые функциональные домены хроматина (ДНК одного домена содержит приблизительно 30 тысяч пар оснований), то есть каждый участок хромосомы имеет собственную «территорию». Вопрос пространственного распределения хроматина в ядре изучен пока недостаточно.

num-2_color
Дополнительные пояснения к п.1. с иллюстрациями

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ

Представление структуры хроматина, включая гистоны и ДНК, которые становятся доступными для эпигенетических меток

На рисунке: представление структуры хроматина, включая гистоны и ДНК, которые становятся доступными для эпигенетических меток (факторов для механизмов метилирования ДНК, модификации гистонов и т.п.) - химических групп, активирующих и инактивирующих гены.

«…Эпигенетика относится к технологиям, которые в ближайшее время перевернут нашу жизнь. Если прошлый век был веком генетики (расшифрован геном), то наше столетие – время эпигенетики…. Сегодня эпигенетика получила материальные доказательства, раскрыта природа эпигенетических сигналов...»

Б. Ванюшин, профессор МГУ, доктор биологических наук, член-корр. РАН. Один из пионеров эпигенетики в России, автор фундаментальной работы «Материализация эпигенетики или Небольшие изменения с большими последствиями»

Эпигенетика изучает наследование функций гена, не связанных с первичной структурой ДНК. «Эпи» – от греческого «над», «вне». Эпигенетика – это своего рода «над-генетика». Наследование по механизмам эпигенетики определяется не молекулами наследственности (ДНК и РНК), а их ближайшим окружением. Закономерности эпигенетического наследования обусловлены воздействием внешней среды на экспрессию генов. При эпигенетическом воздействии последовательность нуклеотидов ДНК остается неизменной, но происходит выбор генов, которые будут экспрессироваться. При этом экспрессия (проявление) одних генов активируется, других, наоборот, подавляется. Обратимые изменения активности генов, не связанные с нарушением структуры и кодирующей способности ДНК, называются эпигенетическими. Многие процессы, протекающие в организме, находятся под эпигенетическим контролем. Лучшим примером эпигенетических изменений является процесс дифференцировки клеток человека.

Сегодня все большее подтверждение находит одна из наиболее дерзких и вдохновляющих эпигенетических гипотез о том, что Homo sapiens может подобрать ключи к механизмам управления генами и, возможно, ему станут подвластны такие физические процессы, происходящие в организме, как старение. Генами можно управлять, целенаправленно воздействуя на их экспрессию. На этом строятся современные подходы к медицине здоровья и долголетия.

В основе эпигенетической терапии лежит регуляция уровня экспрессии генов без изменения нуклеотидной последовательности ДНК.

Экспрессия генов может регулироваться на всех стадиях процесса: и во время транскрипции, и во время трансляции, и на стадии пострансляционных модификаций белка. Ген, как лампочка, может пребывать в двух состояниях – включенном или выключенном. Это состояние определяется молекулярными механизмами, которые регулируют проявления (экспрессию) 30 тысяч генов в разных клетках.

Механизмы эпигенетического регулирования – это метилирование ДНК, ремоделирование хроматина, регуляция на уровне РНК (РНКинтерференция), прионизация белков и инактивация X-хромосом.

Экспрессия генов – это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена (сегмента последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный продукт – РНК или белок.

Основные механизмы подавления экспрессии генов – метилирование ДНК, компатизация хроматина, деацетилирование гистонов. В свою очередь, процессы деметилирования ДНК, декомпатизации хроматина или ацетилирования гистонов приводят к активации генов.

МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК

Метилирование ДНК – наиболее изученный механизм реализации эпигенетического кода и регуляции уровня экспрессии генов.

Процесс ДНК метилирования катализируется ферментом ДНК метилтрансферазой, который способствует переносу метильной группы (СН3) на цитозин, стоящий перед гуанином в нуклеотидной последовательности.

У человека метилирование осуществляется с помощью ферментов DNMT1, DNMT3a, DNMT3b. Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b - de novo метилтрансферазы, функционирующие на ранних стадиях развития в процессе эмбриогенеза, когда происходит формирование паттерна метилирования конкретных генов. Паттерн (профиль метилирования) затем сохраняется в ряду клеточных поколений.

Метилтрансфераза DNMT1 поддерживает профиль метилирования ДНК на более поздних стадиях развития организма в митотически размножающихся клетках. Фермент DNMT1 отвечает за присоединение метильной группы на комплементарной цепи при репликации ДНК. Поддерживающее метилирование вновь синтезированной цепи ДНК осуществляется в тех же сайтах, где в исходной цепи содержались метилированные CpG (цитозин-гуанин) динуклеотиды. Благодаря этому в первые минуты после репликации профиль метилирования дочерней нити ДНК воссоздается по образцу материнской и дочерней клетке передается эпигенетическая информация. Поддерживающее метилирование активизируется при каждом клеточном делении.

метилирование ДНКПрофиль метилирования, влияющий на функциональное состояние гена, передается в ряду клеточных поколений. Несмотря на то, что метилирование является наследуемой модификацией, этот процесс оказывается обратимым под воздействием деметилирующих агентов или ферментов. Как правило, неактивный ген соединен с метильной группой. Когда в результате химических реакций метильная группа отделяется от гена, то происходит деметилирование и активизация гена. Установлено, что даже незначительные изменения в степени метилирования ДНК могут существенно изменять уровень экспрессии генов.

На ДНК в определенных местах в буквальном смысле надстраиваются группы атомов – метильные группы СН3. ДНК метилтрансфераза «метит» специфические последовательности ДНК, что привлекает к району промотора белки, способствующие подавлению транскрипции. В частности, белок МеСР2, который содержит домен, репрессирующий транскрипцию.

Метильные группы могут заставить гены «замолчать». Этим обусловлено разнообразие клеток организма при одной и той же ДНК. По сути, клетки отличаются друг от друга тем, что в клетках одного типа «молчат» одни гены, а в других – другие. «Говорят» только те гены, продукты которых необходимы в настоящий момент. Так происходит в течение всей жизни. Каждый раз во время своего деления новые клетки, расходясь, забирают вместе со своей «порцией» ДНК также сопутствующий ей, специфический для каждого клеточного типа, эпигенетический фактор.

КОМПАКТИЗАЦИЯ-ДЕКОМПАКТИЗАЦИЯ ХРОМАТИНА

Другим эпигенетическим механизмом изменения активации генов является компактизация-декомпактизация хроматина.

В последние годы стало ясно, что механизм компактизации-декомпактизации хроматина напрямую связан с репрессией – дерепрессией локализованных в нем генов. Доказано, что формирование «закрытой структуры» хроматина приводит к инактивации гена.

Хроматин – это вещество хромосом – комплекс ДНК, РНК, белков. Хроматин находится внутри ядра клеток человека. В составе хроматина происходит реализация генетической информации, а также репликация и репарация ДНК. Основную массу хроматина составляют белки гистоны.

Гистоны - относительно небольшие белки с очень большой долей положительно заряженных аминокислот (лизина и аргинина); положительный заряд помогает гистонам крепко связываться с ДНК, которая заряжена отрицательно.

Гистоны необходимы для сборки и упаковки нитей ДНК в хромосоме. Гистоны формируют дискообразную белковую структуру, вокруг каждой из которых спирали ДНК делают два оборота. Гистоны образуют скелет, на который плотно навивается молекула ДНК. От плотности расположения гистонов в активно экспрессирующихся участках генома зависит интенсивность экспрессии генов.

Структура хроматина влияет на транскрипцию генов

Плотность упаковки хроматина во многом определяется модификациями гистонов – ацетилированием/деацетилированием, фосфорилированием. Эти химические модификации изменяют силу взаимодействия между ДНК и гистонами, влияя на доступность нуклеотидных последовательностей для факторов транскрипции и изменяя скорость транскрипции. Степень ацетилирования гистонов определяется активностью ферментов гистонацетилтрансферазы (НAT) и деацетилазы (NDAC). Известно что ацетилированные гистоны признак транскрипционно активного хроматина. Гистоны целенаправленно модифицируют на тех промоторах, которые требуется активировать.

ацетилирование и деацетилирование гистонов

Деацетилирование гистонов является важным компонентом механизма репрессии. Оно ремоделирует структуру хроматина, повышая степень его компактизации, что приводит к репрессии транскрипции.
«Включение» гена происходит за счет ацетилирования гистонов. Ацетилирование гистонов снимает репрессию. Сниженное сродство ацетилированных гистонов с ДНК приводит к разрыхлению структуры хроматина и к увеличению траскрипционной активности генов.

Деацетилирование гистона и ремоделирование хроматинаМетилирование ДНК и модификация гистонов совместно определяют особенности упаковки хроматина, от которой зависит, какие гены «включаются» или «выключаются». Сегодня уже известно, что «выключение» генов осуществляется при помощи метилирования ДНК (прикрепления к цитозиновым основаниям ДНК метильной группы СН3). А «включение» происходит за счет ацетилирования гистонов (белков в составе хроматина, необходимых для сборки и упаковки ДНК).

Эпигенетические метки, такие как метилирование, модификации гистонов сохраняются при клеточном делении и передаются дочерним клеткам. У клеток есть память.

В результате химических модификаций ДНК или белков-гистонов изменяется активность генов. Для сканирования наследственной информации, специфическим ферментам необходим доступ к соответствующему фрагменту ДНК. Он возможен лишь в случае неплотного контакта ДНК и гистонов. Ослабление связи между ними обеспечивается химической модификацией их концевых участков - «хвостов». Без нее ДНК остается плотно упакованной и ген не активируется.

num-3_color

ОСНОВНАЯ ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

РЕЗЮМЕ

Человеческое население стареет. Как старение, так и возрастные заболевания связаны с увеличением количества стареющих клеток в организме. Стареющие клетки не делятся, но метаболически активны и влияют на окружающую среду, секретируя многие белки, благодаря феномену, известному как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Стареющие клетки отличаются от молодых клеток несколькими особенностями. Они обладают более поврежденной ДНК, более нарушенными митохондриями и повышенным уровнем свободных радикалов, которые вызывают окисление макромолекул. Однако не только биохимические и структурные изменения связаны со старением. Стареющие клетки имеют измененную структуру хроматина и, как следствие, измененную экспрессию генов. С возрастом уровень гетерохроматина снижается, и менее конденсированный хроматин более склонен к повреждению ДНК. С одной стороны, некоторые генные промоторы легко доступны для транскрипционного механизма; с другой стороны, некоторые гены более защищены (локально повышенный уровень гетерохроматина).

dnk_gistony_i_epigeneticheskie_metki.png

На рисунке: ДНК, гистоны и химические модификаторы

Структура хроматина точно регулируется эпигенетической модификацией ДНК и посттрансляционной модификацией гистонов. Метилирование ДНК ингибирует транскрипцию, метилирование гистонов в основном приводит к более конденсированной структуре хроматина (за некоторыми исключениями), а ацетилирование играет противоположную роль. Модификация ДНК и гистонов регулируется, в частности, факторами, присутствующими в рационе. Это означает, что соединения, содержащиеся в ежедневной пище, могут изменять экспрессию генов, защищать клетки от старения и, следовательно, защищать организм от старения. Некоторое время преобладало мнение о том, что соединения из рациона действуют не через непосредственное регулирование процессов в организме, а через изменение физиологии микробиома. В этом обзоре мы попытаемся объяснить роль некоторых пищевых соединений, которые, действуя на эпигенетическом уровне, могут защитить организм от возрастных заболеваний и замедлить старение. Мы также пытаемся пролить свет на роль микробиома в этом процессе.

1. Введение

Старение определяется как непрерывное накопление вредных изменений во всем организме из-за нарушения функционирования многих тканей и органов. С возрастом наблюдаются постоянная потеря функции мышечной и скелетной систем, нарушения памяти и повышенная уязвимость, например, к инфекциям [1]. Возраст является основным фактором риска для некоторых заболеваний, называемых возрастными заболеваниями (ARD - Age-Related Disease). Старение связано с хроническим воспалением низкой степени тяжести, которое, вероятно, является как причиной, так и результатом увеличения возраста [2]. Поскольку население людей старше 65 лет очень быстро увеличивается, становится необходимым разработать некоторые новые подходы для улучшения качества их жизни. Общепринято, что гораздо разумнее защищать от старения, чем лечить конкретное заболевание, особенно с учетом того, что возрастные заболевания обычно возникают совместно, что влечет за собой необходимость принимать множество различных лекарств, которые очень часто действуют антагонистично [3]. Чтобы замедлить старение и уменьшить или отложить ARD, необходимо разработать четко определенные и эффективные стратегии. Эти стратегии предпочтительно должны быть совместимы с нашим стилем жизни и привычками. Такое отношение не должно быть сложным и вписываться в нормальное повседневное функционирование. В настоящее время никого не нужно убеждать, что ежедневная диета является одним из важнейших элементов нашего здоровья и благополучия. Существующие данные ясно показывают, что то, что мы едим и сколько мы потребляем, определяет наш запас здоровья. Одним из наиболее убедительных примеров является население острова Окинава, на котором число долгожителей (людей старше 100 лет) является самым высоким в мире. Диагностированная причина такой продолжительной жизни - более низкое потребление калорий [4,5].

Наблюдения за некоторыми полезными эффектами, оказываемыми диетой, подтверждаются большим количеством научных данных. Определенные механизмы такого воздействия уже определены и определенные молекулярные факторы были признаны. Было доказано, что процесс старения является податливым и что с помощью соответствующих процедур мы можем влиять на темпы и ход старения и ARD [6]. Однако в настоящее время наиболее ценным антивозрастным вмешательством является ограничение калорийности или некоторые подходы, имитирующие его [7]. К таким действиям относятся: строго определенный образ жизни, состоящий из правильного здорового питания, легкой физической активности и избегания, в широком смысле, стресса. Поскольку уже хорошо известно, что старение можно изменить, наше осознанное отношение должно помочь увеличить продолжительность нашего здоровья и, возможно, также продолжительность жизни.

Было задокументировано, что одной из наиболее признанных причин старения является клеточное старение. Во-первых, было замечено, что стареющие клетки накапливаются со старением во многих тканях [8,9,10], а затем было доказано, что элиминация таких клеток улучшает функционирование организма и немного увеличивает продолжительность жизни модельных животных [11,12,13]. Снижение количества стареющих клеток было достигнуто в основном у генетически модифицированных животных, что невозможно у людей. Негенетическое уничтожение стареющих клеток нелегко, но недавние исследования показали, что это возможно. Интенсивно развивается новый подход, называемый сенотерапией, и были получены некоторые многообещающие результаты, которые могут быть переданы человеку [14].

Одним из наиболее ярких и значимых изменений, наблюдаемых в стареющих клетках, является модификация структуры хроматина [15]. Роль генотипа в старении и долголетии является важным вопросом, однако все больше доказательств показывает, что роль эпигенетики не может быть проигнорирована и может быть столь же или, в некоторых ситуациях, даже более важной, чем генетический профиль. На эпигенетические изменения могут влиять различные факторы внешней среды [16,17,18,19]. Функциональные пищевые продукты и нутрицевтики, по-видимому, относятся к числу наиболее важных [19], поскольку они могут способствовать здоровью и долголетию и предотвращать ARD [20]. Более низкое глобальное уплотнение хроматина и локально повышенная конденсация приводят к повышенной уязвимости клеточного ядра к разрушению, а также могут изменять экспрессию генов. Это связано с эпигенетическими и посттрансляционными модификациями ДНК и гистонов соответственно. Приобретенные эпигенетические метки наследуются потомством, что наглядно доказывает их значимость. Более того, манипулирование эпигенетическими модификациями кажется менее сложным и не вызывает никаких этических сомнений, как и генетическое вмешательство. Питательные вещества могут изменять эпигенетические метки; Однако влияние диеты на хроматин не всегда может быть прямым. Есть некоторые предположения, что влияние может быть опосредовано микробиомом [17]. Состав кишечных бактерий зависит от возраста и различается по состоянию здоровья и заболеваниям [21]. Пожилое население очень часто страдает от пагубных изменений некоторых биологических функций, которые связаны с перестройкой кишечной микробиоты. Было доказано, что питательные вещества участвуют в формировании состава микробиоты, что дает надежду на то, что хорошо составленная диета может облегчить некоторые возрастные нарушения. Было доказано, что питательные вещества участвуют в формировании состава микробиоты, что дает обещание, что правильно составленная диета может облегчить некоторые возрастные нарушения. Роль микробиома в старении интенсивно изучается, и считается, что состав и качество микробиома могут определять продолжительность жизни [22]. В этом обзоре будут обсуждаться связи между диетой, микробиомом и структурой хроматина.

2. Старение, клеточное старение и антивозрастные вмешательства

Старение связано с некоторыми особенностями, которые характерны для всех пожилых людей; Однако возрастные заболевания не влияют на всех из них одинаково. К распространенным возрастным проблемам со здоровьем относятся: нарушение зрения и слуха, саркопения, остеопороз, повышенная уязвимость к инфекциям, нарушение заживления ран и снижение эластичности кожи. С возрастом возрастает риск возникновения ARD, к которым относятся: нейродегенеративные заболевания (например, болезни Альцгеймера и Паркинсона, AD и PD соответственно), сердечно-сосудистые заболевания (гипертония и атеросклероз), диабет II типа, заболевания легких (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и идиопатический фиброз легких (IPF)), остеоартроз, катаракта, глаукома и некоторые виды опухолей (например, рак молочной железы, толстой кишки, рак легких) [1]. Было задокументировано, что в тканях и органах, пораженных всеми возрастными заболеваниями, увеличивается количество стареющих клеток [1,23,24,25,26,27,28]. По этой причине роль клеточного старения в старении и ARD нельзя игнорировать. Таким образом, клеточное старение интенсивно изучается, и есть примеры, показывающие, что улучшение функционирования организма связано с ослаблением фенотипа старения [29], и наоборот, за уничтожением стареющих клеток следует снижение некоторых возрастных нарушений. [11,12].

Клеточное старение не всегда вредно, так как оно может появиться в зависимости от его вовлеченности в процесс старения и ARD. Функция этого основного клеточного процесса сложна, и актуальность старения зависит от возраста организма [30]. Старение необходимо для правильного формирования тела во время эмбрионального развития [31,32]. В молодом организме оно выполняет полезную функцию в регенерации тканей, в защите от фиброза [33,34] и в качестве барьера от рака (прекращение пролиферации поврежденных клеток) [30]. Однако в старом организме количество стареющих клеток увеличивается. Они участвуют в генерации хронического воспалительного состояния слабой степени за счет избыточной секреции определенных белков (секреторный фенотип, связанный со старением, SASP) и усиленной продукции активных форм кислорода (АФК). Такие свойства стареющих клеток приводят к изменениям микроокружения, способствующим прогрессированию опухоли, снижению регенеративного потенциала и обновлению тканей, а также к старению соседних нестареющих клеток.

Клеточное старение может происходить в результате укорочения теломер, и тогда оно называется реплицирующим старением, или как реакция на стресс и затем называется стресс-индуцированным преждевременным старением (SIPS) [35,36]. Старение может быть вызвано внутренними (выработка АФК, метаболические нарушения, чрезмерная экспрессия онкогенов, повреждение ДНК, ER-стресс, а также генетическими и эпигенетическими изменениями, например дисфункцией структуры хроматина) или внешними (воздействие физических или химических факторов) стимулами [37,38].

Клеточное старение перечислено как один из девяти признаков клеток, которые способствуют старению: геномная нестабильность, истощение теломер, эпигенетические изменения, истощение стволовых клеток, измененное межклеточное общение, клеточное старение, дисфункция митохондрий, потеря протеостаза, нарушение регуляции чувствительности к питанию [39]. Однако все перечисленные особенности тесно связаны с клеточным старением. Либо они могут привести к старению клеток (нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, митохондриальная дисфункция и потеря протеостаза), либо являются результатом старения (истощение стволовых клеток, изменение межклеточной коммуникации, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам).

Стареющие клетки характеризуются множественными изменениями в морфологии, физиологии и биохимии клеток (суммировано на рисунке 1). Первой наиболее важной и существенной особенностью старения является постоянное прекращение распространения. Однако старение касается не только компетентных по пролиферации клеток, но и постмитотических клеток, таких как нейроны, клетки скелетных мышц и миоциты сердца [40]. Наиболее известные маркеры старения включают: повышенную активность лизосомального фермента, ассоциированную со старением β-галактозидазу (SA-β-gal), повышенный уровень ингибиторов клеточного цикла (p21, p16), повышенную частоту повреждения ДНК и активацию пути ответа на повреждение ДНК (DDR), увеличивающий продукцию и секрецию компонентов SASP (побочным эффектом является индукция старения в соседних клетках), а также изменения структуры хроматина и экспрессии генов [33,41]. До сих пор не существовало универсального маркера старения клеток. Наиболее распространенной причиной старения клеток является повреждение ДНК [38,42,43]. Однако есть несколько примеров, показывающих, что клетки претерпевают старение без разрывов ДНК [38,40,44]. В настоящее время существует предположение, что старение является реакцией на широко понимаемые стрессовые состояния. Есть несколько примеров, показывающих, что старение клеток может быть результатом ретикулярного стресса, нуклеолярного стресса, изменений хроматина, активации пути DDR без повреждения ДНК и осмотического стресса [38].

Глобальные изменения и маркеры старения клеток

Рисунок 1. Глобальные изменения и маркеры старения клеток. Во время старения часто наблюдается накопление стареющих клеток. Стареющие клетки характеризуются постоянной остановкой клеточного цикла, увеличенным размером, повышенной активностью связанной со старением β-галактозидазы (SA-β-gal) и более высокими уровнями ингибиторов клеточного цикла р16 и/или р21. Кроме того, стареющие клетки выделяют различные белки, такие как цитокины, факторы роста и протеазы. Это явление обычно называют старением, связанным с секреторным фенотипом (SASP). Ядерные изменения проявляются нарушением структуры ядерной ламины (например, вследствие пониженной регуляции белка Lamin-B1), локальной конденсацией хроматина в виде ассоциированных со тарением гетерохроматиновых очагов (SAHF) и ДНК-рубцами (сегментами ДНК с изменениями хроматина, усиливающими старение), которые образуются в ответ на повреждение ДНК.

Исследования механизма старения привели к разработке определенных антивозрастных подходов, которые доказали свою ценность на животных моделях. Некоторые из наиболее многообещающих подходов включают ограничение калорий / рациона питания (CR / DR), которое снижает потребление калорий, не вызывая недоедания, и некоторые виды деятельности, имитирующие его, такие как определенные питательные микроэлементы или легкая физическая активность [45,46]. Было показано, что ограничение диеты эффективно у нескольких видов (дрожжи, плодовые мушки, нематоды, крысы, собаки, приматы) [7,47,48,49]; однако, это трудно применить к людям. Тем не менее, аналогичный подход, а именно прерывистое голодание (IF), дал сопоставимые результаты [50,51]. Эффекты CR связаны не только с увеличением продолжительности жизни, но, прежде всего, с улучшением периода здоровья, то есть облегчением нейродегенерации, саркопении, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний и снижением заболеваемости раком [52,53,54]. У людей кратковременное ограничение калорий (CR) увеличивало множественные маркеры метаболического и сердечно-сосудистого здоровья [55]. Есть несколько предложений относительно полезных эффектов механизма, участвующего в CR. Роль при CR приписывается группе ферментов, участвующих в регуляции многих клеточных процессов, необходимых для поддержания гомеостаза, а именно сиртуинов, рассмотренных в [7]. Сиртуин 1 и 6 (SIRT1 и 6) активно участвуют в модуляции структуры хроматина путем деацетилирования гистонов и оказывают влияние на метилирование ДНК. Уровень почти всех сиртуинов повышен благодаря CR [56]. С другой стороны, экспрессия и активность этих ферментов уменьшаются с возрастом [7,44,57]; кроме того, SIRT1 и 3 были предложены в качестве маркеров слабости, одной из наиболее характерных черт, связанных со старением [58].

Основные сигнальные пути, участвующие в долголетии, и, следовательно, предполагаемые в качестве мишени для вмешательства при старении, включают передачу сигналов mTOR-S6K и ось GH / IGF-1, которые требуют AMPK и специфических сиртуинов [54]. Они взаимосвязаны и регулируются. Ингибирование mTOR и IGF-1 или его рецептора является признанным подходом к увеличению продолжительности жизни, рассмотренным в [7]. Путь mTOR – S6K ингибируется AMPK, который регулирует и регулируется сиртуинами. SIRT1, в свою очередь, участвует в пути p53, который противодействует передаче сигналов IGF-1 [59].

3. Эпигенетика и ядерный ландшафт. Связанные со старением изменения структуры хроматина

Генетический материал всех эукариот ограничен высокоорганизованным ядром размером всего в несколько микрон. Чтобы поместиться в такой ограниченный объем, на гистоновые октамеры намотаны сегменты двухцепочечной ДНК длиной 146 кб, образующие основную структуру нуклеосомы. Затем нуклеосомы дополнительно конденсируются линкерными гистонами и каркасными белками в хроматин более высокого порядка. Хроматин заключен в двойную ядерную мембрану, усеянную комплексами трансмембранных белков-нуклеопоринов. Внутренняя мембрана выстлана сеткой промежуточных нитей, а именно ламинами, которые постоянно взаимодействуют с доменами хроматина [60,61].

Эпигенетика определяется как изучение наследуемых изменений в функции генов, которые не влекут за собой никаких изменений в последовательности ДНК [62]. Эпигеном действует как молекулярная связь между геномом и окружающей средой. Воздействие на окружающую среду связано с образом жизни, включая диету, физическую активность, стрессоры, воздействие химических веществ и пагубные привычки, такие как курение и злоупотребление наркотиками. Все эти факторы способны изменять эпигенетический ландшафт и благоприятствовать фенотипу заболеваний, связанных со старением. К эпигенетическим механизмам относятся: метилирование ДНК, модификации гистонов и посттранскрипционная регуляция экспрессии генов некодирующей РНК (микроРНК, миРНК) [63]. Эти процессы способны синергически и совместно регулировать экспрессию генов путем изменения организации хроматина и доступности ДНК. Хотя эпигенетические метки в значительной степени наследуются, эпигенетический ландшафт не дается раз и навсегда. Он постоянно подвержен постоянным колебаниям в течение всей жизни и глубоко изменяется в стареющих организмах. Однако полученный профиль экспрессии генов может быть относительно легко модифицирован фармацевтическими препаратами [64], физическими упражнениями [65], диетой [66] и даже кишечной микробиотой [67].

3.1. Метилирование ДНК

Одним из ярких примеров эпигенетической модификации является метилирование ДНК, которое характеризуется ковалентным переносом метильной группы из S-аденозилметионина (SAM) в пятое положение цитозинового кольца (5 mС) в цитозин-фосфат-гуаниновом (CpG) динуклеотиде. Метилирование ДНК у позвоночных в основном ограничивается CpG-сайтами (CpG), и 60–80% CpG в геноме человека метилированы. Приблизительно 7% CpGs расположены на CpG-островках (CGIs), которые являются областями высокой CG-плотности [68]. В зависимости от количества метилированных цитозинов в сайте ДНК может быть либо гипо-, либо гиперметилированной. Гиперметилирование CpG-островков связано с репрессией транскрипции и молчанием генов, тогда как гипометилирование с активацией транскрипции [69]. Это часто относится к островкам CpG (CGIs) в промоторных областях определенных генов. Примерно 60-70% генов имеют CpG-островок внутри своих промоторов [70]. Хотя эти области считаются в основном неметилированными [71], это состояние резко меняется при таких патологических состояниях, как рак, или, что самое главное, во время старения.

  CpG-сайты

CpG-сайты или CG-сайты – это области ДНК, в которых за нуклеотидом цитозина следует нуклеотид гуанина в линейной последовательност оснований и вдоль его направления 5' → 3'. Участки CpG встречаются с высокой частотой в геномных областях, называемых CpG-островами (или CG-островами). На рисунке: Сайт CpG, т. е. последовательность нуклеотидов "5'—C—фосфат—G—3", указывается на одной нити ДНК (желтым). На обратной нити ДНК (синим) показан комплементарный 5'—CpG—3' Сайт.

По мере старения организма наблюдается гиперметилирование тканеспецифических генов или генов, кодирующих транскрипционные факторы [72,73], в отличие от глобальной потери метилирования [74,75], что приводит к резким изменениям профиля экспрессии генов по сравнению с молодыми контрольными группами. Этот феномен нашел свое применение в нескольких недавно созданных "эпигенетических часах", где биологический и хронологический возраст можно оценить на основе уровня метилирования ДНК [76,77].

У людей были идентифицированы четыре гена ДНК-метилтрансферазы (DNMT), а именно DNMT1, DNMT2, DNMT3A и DNMT3B [78]. Три из них являются классическими метилтрансферазами (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B), и функция DNMT2 немного противоречива. Более того, DNMT-подобный регуляторный фермент DNMT3L (ДНК-метилтрансфераза 3 типа) заслуживает упоминания. DNMT1 была первой идентифицированной метилтрансферазой и отвечает за репликацию паттерна метилирования на вновь синтезированных цепях ДНК на основе гемиметилированной матричной цепи, следовательно, она играет поддерживающую роль. С другой стороны, считается, что DNMT3A и DNMT3B метилируют ДНК de novo. Тем не менее, недавние исследования показали, что эти три фермента могут играть взаимодополняющую роль у млекопитающих [79]. Что касается DNMT3L, его нельзя классифицировать как типичную метилтрансферазу, поскольку он каталитически неактивен. Вместо этого он действует как кофактор в регуляции активности метилтрансферазы, образуя комплекс с гистоном Н3, который неметилирован на лизине 4 (4-й лизиновый остато белка гистона H3), для рекрутирования DNMT3A и осуществления метилирования ДНК de novo [80]. И последнее, но не менее важное: DNMT2 имеет сильную гомологию с другими ДНК-метилтрансферазами, хотя его активность метилтрансферазы считается незначительной [81]. В основном считается, что он играет ведущую роль в метилировании тРНК [82]. Однако недавние исследования предполагают предполагаемый вклад DNMT2 в метилирование ДНК. Халил и соавт. показывают, что активность DNMT2 в старых мышиных макрофагах значительно увеличивается, что приводит к гиперметилированию в промоторных областях генов аутофагии Atg5 и LC3B. Это приводит к снижению аутофагии, которая является одной из причин хронического воспаления, характерной чертой пожилых организмов [73]. Более того, показано, что DNMT2 активируется в репликативно стареющих фибробластах человека, что свидетельствует о его роли в регуляции долголетия. Интересно, что молчание DNMT2 приводит к изменениям уровня miRNAs, связанных с пролиферацией и опухолевым супрессором, и приводит к ингибированию пролиферации и индукции клеточного старения, опосредованного окислительным стрессом [83]. Сайленсинг (глушение) DNMT2 в фибробластах мыши приводит, среди прочего, к укорочению теломер, повышению уровня ингибиторов клеточного цикла и повреждению ДНК, что приводит к старению клеток [84]. Считается, что деметилирование ДНК является не только пассивным процессом, происходящим в результате недостатка DNMT1, но и может быть достигнуто путем активного деметилирования [19]. Метилированный цитозин окисляется до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC) ферментами транслокации (TET), состоящими из трех членов семьи, т.е. TET1, TET2 и TET3 [85]. Эти белки могут катализировать дальнейшее окисление 5hmC до 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC), что обычно заканчивается удалением модифицированного основания путем эксцизионного восстановления или декарбоксилирования основания [86]. Как процесс деметилирования ДНК протекает in vivo, тем не менее, до сих пор изучается недостаточно. Тем не менее, разные ткани, по-видимому, накапливают 5hmC на разных уровнях [87,88], и обогащение обычно наблюдается у промоторов специфических генов [89]. Это указывает на то, что 5hmC не только служит промежуточным звеном в активном деметилировании ДНК, но также может выступать в качестве эпигенетической регуляторной метки, контролирующей экспрессию генов. 5hmC наиболее распространен в эмбриональных стволовых клетках, взрослых соматических стволовых клетках и ткани мозга [88,89], хотя локализация областей, обогащенных 5hmC, зависит от типа клетки и стадии развития. Глубокие изменения обнаруживаются в стареющем мозге мыши; исследование выявило глобальное увеличение содержания в гиппокампе 5hmc, которое не было связано с окислительным стрессом [90]. Такая же тенденция была отмечена в черной субстанции, где увеличение 5hmC наблюдалось в отличие от стриатума, который имеет стабильный статус метилирования ДНК в процессе старения [91].

Кроме того, доступность хроматина регулируется через перекрестные помехи между метилированием ДНК и модификациями гистонов. Метилированная ДНК рекрутирует гистондеацетилазы и гистонметилтрансферазы, например, фермент SuV39H1, который путем метилирования H3K9 (гистон H3 лизин 9) усиливает структуру хроматина [19]. Более того, HP-1 (гетерохроматиновый белок 1) отвечает за рекрутирование ДНК-метилтрансфераз, DNMTs [92].

3.2. Посттрансляционная модификация гистонов

Следующий уровень ядерной организации и контроля экспрессии генов касается структуры хроматина, преимущественно контролируемой посттрансляционными модификациями (PTMs) гистонов. Гистоны являются высококонсервативными ДНК-связывающими белками, которые образуют ядро нуклеосомы. Каждая нуклеосома состоит из двух копий канонических гистонов H2A, H2B, H3 и H4. Двухцепочечная ДНК наматывается на установленный октамер гистона, и весь комплекс стабилизируется линкерным гистоном H1 [93]. Каждый основной гистон (кроме H4) имеет варианты, которые отличаются по аминокислотной последовательности и могут быть синтезированы независимо от репликации ДНК как в митотических, так и в постмитотических клетках [94]. Включение вариантов гистонов, безусловно, усложняет организацию нуклеосом и контроль экспрессии генов.

Гистоны могут быть пост-трансляционно модифицированы на N-концевых хвостах, выступающих из глобулярного гистонового ядра. В зависимости от типа модификации влияние на доступность и стабильность хроматина значительно различается. Среди множества PTMs наиболее распространенными являются метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и убиквитинирование [95]. Эти модификации точно контролируются узкоспециализированными «авторами», «ластиками» и «читателями», которые включают, удаляют и распознают PTMs в гистонах. «Авторы» включают гистонацетилтрансферазы (HATs), которые переносят ацетильную группу из ацетил-КоА на специфические остатки лизина в хвосте гистона [96], и гистон метилтрансферазы (HMTs), которые могут моно-, ди- и триметилировать остатки лизина [96].. Ацетилирование гистонов H3 и H4 приводит к открытой и активной структуре хроматина. С другой стороны, метилирование гистонов может как активировать, так и подавлять экспрессию генов. Триметилирование K4, K36 и K79 в гистоне H3 приводит к активной транскрипции, в то время как триметилирование K9, K27 и K20 связано с молчанием хроматина [97] (прим. ред.: К - стандартная аббревиатура для лизина, номер - положение аминокислотного остатка (отсчет от N-конечной точки)). Триметилирование гистона Н3 в лизине 9 (H3K9me3) катализируется метилтрансферазой Suv39H1. Этот HMT может напрямую взаимодействовать с HP-1 и регулирует уплотнение хроматина [98]. «Ластики», такие как гистондеацетилазы (HDACs и Sirtuins) и гистоновые деметилазы (HDMs), противодействуют действию HATs и HMTs и модифицируют конденсацию хроматина и экспрессию генов. «Читатели», с другой стороны, представляют собой белки, которые обладают доменами с высокой аффинностью к модифицированным сайтам гистонов для направления конкретного транскрипционного исхода [99]. Домены, которые распознают метилированные гистоны, включают домены хрома, PHD, WD40, Tudor, MBT и другие, в то время как ацетилирование гистона распознается доменами брома и тандемными PHD доменами. Интересно, что читатели могут нацеливаться на множественные PTMs в пределах гистона, нуклеосомы и даже множественных нуклеосом, и их действие может контролироваться некодирующими РНК. Кроме того, читатели могут привлекать факторы, которые участвуют в транскрипции, репликации или восстановлении повреждений ДНК [100].

С помощью гистоновых модификаторов хроматин может принимать две динамические конформации: константа транскрипционно неактивного гетерохроматина, конденсированная во время интерфазы и реплицируемая в поздней S-фазе, и эухроматин, доступный для транскрипции, деконденсированная во время интерфазы и реплицируемый в ранней S-фазе [101]. Гетерохроматин может быть далее разделен на конститутивный гетерохроматин (теломеры, перицентромерные области), богатый в H3K9me3, белок HP1 (который стабилизирует уплотнение хроматина) и H4K20me3, и факультативный гетерохроматин, характеризующийся высоким уровнем H3K27me3, который возникает временно в эухроматических областях и в отдельных эйхроматических регионах. С другой стороны, эухроматин обычно присутствует в маркерах активного хроматина, например, H3K4me3, H3K36me3 и ацетилированных гистонах H3 и H4 [102].

3.3. Сиртуины

Сиртуины, благодаря деацетилированию гистонов, принимают участие в образовании конститутивного и Факультативного гетерохроматина. Наиболее изученными являются сиртуины SIRT1 и 6. SIRT1 участвует в деацетилировании лизина К9 в гистоне 3 (H3K9), что приводит к его триметилированию (ацетилирование К9 защищает его от триметилирования) и облегчает взаимодействие с гетерохроматиновым белком 1 α (HP1a). Такое взаимодействие удерживает хроматин в замкнутом состоянии, что приводит к глушению генов [103,104]. SIRT1 преимущественно деацетилирует H4K16, H3K9, H3K56, H3K14, H1K26 и H1K9 [104,105]. Кроме того, этот фермент влияет на конденсацию хроматина, регулируя экспрессию гистона, а также уровень и активность некоторых гистон-модифицирующих ферментов, например, он ингибирует деградацию метилтрансферазы Suv39h1 и усиливает ее активность. Он также может модулировать активность ацетилтрансферазы гистона Р300 [106,107,108]. В свою очередь, SIRT6 деацетилирует преимущественно H3K9 в промоторных областях генов, участвующих в метаболизме [109]. Также предполагается, что путем деацетилирования H3K9 в теломерных областях он может защитить клетки от дисфункции теломер [110].

3.4. Некодирующая РНК

МикроРНК - это небольшие (21-25 нуклеотидов) РНК, которые связываются с комплементарными зарождающимися мРНК и запускают их деградацию, приводящую к ингибированию экспрессии специфических генов. Было подсчитано, что 1% -4% генов в геноме животных кодируют миРНК [111], и вычислительный анализ предсказывает, что индивидуальная миРНК может нацеливаться примерно на 200 транскриптов [112]. Известно, что миРНК играют определенную роль в регуляции продолжительности жизни [113].

3.5. Ядерная архитектура

Трехмерная архитектура хроматина высшего порядка включает в себя определенные области хроматина внутри определенных доменов, называемых топологически ассоциированными доменами (TADs). Они обеспечивают благоприятную среду для регуляции экспрессии генов посредством энхансер-промоторных взаимодействий. TADs заключены в CTCF и cohesin, которые изолируют их от соседних доменов [114]. Хроматин также может быть отнесен либо к так называемому компартменту A, который состоит из транскрипционно активных, богатых генами областей ДНК, либо компартменту B, который перекрывается доменами, ассоциированными с пластинкой Lamina (LADs), и представлен в основном гетерохроматином [115]. LADs - это области гетерохроматина, обогащенные H3K9me3 и H3K27me3, которые плотно взаимодействуют с ядерной пластинкой с целью организации хромосом и стабилизации ядерной архитектуры [116].

Механизмы, ответственные за создание и поддержание структуры хроматина, приведены на рисунке 2.

Рисунок 2. Эпигенетические механизмы формирования хроматина.

Рисунок 2. Эпигенетические механизмы формирования хроматина. Структура хроматина точно контролируется путем метилирования ДНК и посттрансляционных модификаций (PTMs; метилирование, ацетилирование и т.д.), депонированных на хвостах гистонов. Включение метильной и ацетильной группы определяется гистонметилтрансферазами (HMTs) и гистон ацетилтрансферазами (HATs), в то время как удаление этих остатков достигается с помощью гистоновых деметилаз (HDMs) и гистоновых деацетилаз (HDACs и сиртуинов). Действие этих ферментов определяет расположение хроматина и влияет на транскрипцию генов. Хроматин может принимать две различные конформации, то есть гетерохроматин и эухроматин. Гетерохроматин представляет собой конденсированную и транскрипционно неактивную структуру, поддерживаемую в основном метилированием остатков лизина. Типичные модификации включают H3K27me3, H3K20me3 и H3K9me3. Эухроматин представляет собой открытую и активную конформацию. Эта структура широко распространена в ацетилированных гистонах H3 и H4, а также в H3K4me3, H3K36me3 или H3K79me3. На уровне ДНК экспрессия генов может регулироваться путем метилирования остатков цитозина с помощью ДНК-метилтрансфераз (DNMTs) и окисления метилированных цитозинов ферментами ТЕТ.

3.6. Ядерный ландшафт в клеточном старении и старении

При старении картина метилирования ДНК изменяется. Наиболее явное изменение связано с глобальным снижением метилирования ДНК, наблюдаемым у разных видов, таких как мышь, крыса, корова, хомяк и человек [117,118,119]. Было продемонстрировано, что экспрессия DNMT1 (ответственного за глобальное метилирование ДНК) и DMNT3a снижается при старении, что влечет за собой снижение метилирования ДНК [120]. Однако геноспецифичное метилирование промоторов повышено, как это наблюдалось, например, в отношении рецептора эстрогена и инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2) [72,101,121].

Стареющие клетки характеризуются глобальной потерей канонических гистонов как при формировании нуклеосом (“потеря " нуклеосом), так и при линкерных гистонах [122], что может происходить из-за снижения регуляции гистоновых белков, вызванного остановкой клеточного цикла. Сравнительный количественный анализ экспрессии глобального гистонового белка выявил снижение содержания гистонов Н3 и Н4 примерно на 30% и снижение оборота Н3 и Н4 в стареющих клетках на 40% [123]. Потеря гистонов также может быть результатом индуцированной аутофагии фрагментов цитоплазматического хроматина (CCFs) [124]. Стареющие человеческие фибробласты образуют CCFs, которые содержат ДНК, γH2AX (фосфорилированная форма H2AX) и репрессивные гистоновые метки (в основном H3K9me3 и H3K27me3) [125], которые затем перевариваются в лизосомах [126]. Это приводит к повышенной нестабильности генома при старении. С другой стороны, гистоновые варианты накапливаются со старением [127]. В фибробластах стареющих мышей с репликативным старением и повреждением ДНК наблюдается значительное увеличение гистонового варианта H2A.J по сравнению с пролиферирующими клетками [128]. Накопление H2A.J может способствовать экспрессии воспалительных генов, способствующих SASP. Более того, из-за повреждения ДНК также γH2AX накапливается в стареющих клетках как часть механизма ответа на повреждение ДНК (DDR) [129]. В свою очередь, пролонгированный DDR может приводить к деградации метилтрансфераз G9a и GLP, вызывая снижение уровня H3K9me2, который входит в состав конститутивного гетерохроматина [130]. Снижение H3K9me3 в промоторах генов, кодирующих IL-8 и IL-6, можно затем компенсировать ацетилированием H3K9 и H4K16, что приводит к SASP. Как показано Hayakawa и соавт., у стареющих клеток наблюдается постепенное увеличение ацетилирования H3K9 и H4K16 с одновременной понижающей регуляцией гистондеацетилазы SIRT1 [131].

Как правило, стареющие клетки демонстрируют глобальную потерю HDACs и сиртуинов [7,132], хотя некоторые области генома обогащаются ацетилированными гистонами. Например, стареющие человеческие фибробласты показывают относительно повышенные уровни H4K16ac в генных промоторах. Это препятствует упаковке хроматина более высокого порядка и приводит к открытой структуре хроматина в стареющих клетках, которая, как предполагается, способствует обмену нуклеосом [133, 134]. Более того, исследования показали, что H4K16ac является предпосылкой для индукции диметилирования H3K79, в то время как он действует как ингибитор H4K20me2 [135]. Напротив, ацетилирование K56 на H3 (H3K56ac) снижается в репликативно стареющих клетках [135], вероятно, из-за активности SIRT6 [136]. Было показано, что SIRT6 также деацетилирует H3K9ac по теломерному хроматину и сохраняет хромосомную стабильность [136]. Уровень / активность большинства сиртуинов уменьшается с возрастом. Это наблюдалось во многих тканях и во многих типах клеток in vitro (печень, артерии и клетки гладких мышц сосудов) [57,137,138]. Одной из вероятных причин снижения активности сиртуинов может быть снижение уровня NAD+.

С другой стороны, во время старения наблюдается глобальная потеря или перераспределение гетерохроматина, что приводит к повышенной нестабильности генома и измененной экспрессии генов [15]. Потеря уплотнения в основном связана с уменьшением метилирования и обычно с повышенным ацетилированием гистонов. Стареющие клетки характеризуются резким снижением H3K9me3 и SUV39H1 метилтрансферазы, HP1α и H3K27me3 наряду с EZH2 метилтрансферазой. Аналогичная тенденция потери H3K9me3 и H3K27me3 наблюдается также при нормальном старении человека и заболеваниях преждевременного старения, таких как прогеризация Хатчинсона-Гилфорда или синдром Вернера, что позволяет предположить, что глобальная потеря гетерохроматина может быть общей чертой старения [139,140]. Напротив, индуцированные онкогеном стареющие (OIS) клетки, как правило, имеют повышенные уровни репрессивных гистоновых меток (H3K9me3 и H3K27me3) по сравнению с не старыми пролиферирующими контролями [141]. Более того, перинуклеарный гетерохроматин, связанный с LAD, реорганизуется из ранее существовавшего гетерохроматина в очаги гетерохроматина, ассоциированные со старением (SAHF) [142]. SAHFs обогащены белками, ассоциированными с хроматином, а именно HP1, HMGA и макроистон 2A (mH2A). Кроме того, SAHFs имеют четко выраженную слоистую структуру: область ядра обогащена H3K9me3 [143], периферия обильна в H3K27me3 [144], в то время как активные хроматиновые метки обычно можно найти снаружи (например, H3K36me3) [145]. Что интересно, Chandra et al. показали, что, несмотря на истощение H3K9me3 и H3K27me3, клетки OIS все еще способны образовывать SAHFs [144]. Пониженная регуляция рецептора Lamin B1 и Lamin B (LBR) в клетках OIS нарушает структуру ядерной оболочки и, как следствие, отключает закрепление гетерохроматина. Более того, недавние исследования показывают, что повышенная плотность ядерных пор в OIS способствует образованию SAHF [146]. Пространство под нуклеопориновым комплексом естественным образом лишено гетерохроматина; следовательно, он перемещается из перинуклеарного во внутреннее пространство [147].

Считается, что воздействие на уплотнение хроматина (вынужденная индукция локальной конденсации хроматина) может быть достаточным для индукции старения клеток из-за его влияния на активацию пути DDR (атаксия телеангиэктазия мутированная (ATM) - и ATR-зависимая), который не связан с повреждением ДНК [148]. С другой стороны, конденсация хроматина является неотъемлемой частью нормального хода пути DDR, и неудача на этом этапе приводит к нарушению активации этого пути. Более того, подавление активности гистонацетилтрансферазы р300 было достаточным для индукции старения клеток [149].

МикроРНК и их челноки (в частности, внеклеточные везикулы) регулируют большое количество клеточных функций и физиологических процессов и в настоящее время признаны регуляторами здорового и нездорового старения [150]. В частности, роль миРНК документирована для функций мозга при старении [151,152,153]. Например, миРНК контролируют уровень двух белков, белка-предшественника амилоида (APP) и связывающего мембрану β-сайта APP-расщепляющего фермента 1 (BACE1), которые способствуют образованию амилоидных бляшек при AD [154]. При множестве патологий, связанных со старением, миРНК, подобно другим эпигенетическим регуляторам, не регулируется [155,156]. Функция миРНК в регуляции продолжительности жизни может быть как ингибирующей, так и активирующей. В экспериментальных исследованиях микроРНК были способны продлевать или сокращать продолжительность жизни модельных организмов, таких как C. elegans или мыши [113,157,158,159]. Например, потеря функциональной мутации в миРНК lin-4 C. elegans резко сократила продолжительность жизни нематоды, а избыточная экспрессия этой миРНК увеличила ее [160]. Потеря функциональной мутации в миРНК lin-14 удлиняет продолжительность жизни, которая нарушается из-за сверхэкспрессии этого типа миРНК. Обе эти миРНК, lin-4 и lin-14, регулируют путь инсулин / IGF-1. Другие миРНК, такие как miR-375, которая регулирует секрецию инсулина в мышиной островковой клетке поджелудочной железы [161] или miR-122 в мышиной печени, связаны с этим сигнальным путем [162]. Некоторые миРНК, которые нацелены на гены, кодирующие белки и ферменты, принадлежащие к путям восприятия питательных веществ, могут действовать как новые терапевтические средства. Они участвуют в диабете, а также в старении, регулируя воспаление [150] и, следовательно, могут играть ключевую роль в модуляции процесса старения.

На структуру хроматина также влияют изменения в ядерной оболочке. Внутренняя поверхность ядерной оболочки выстлана двумя типами ламинов - А и В. старение связано с истощением ламина В1 и мутациями в гене ламина А, приводящими к накоплению дефектного реламина А [163]. Это приводит к аномальной ядерной морфологии и хромосомным аберрациям. Было показано, что преламин А снижает импорт фактора репарации ДНК 53BP1 путем неправильной локализации нуклеопротеина NUP153 [164], что приводит к стойкому повреждению ДНК. В HGPS прогерин (не усеченный преламин А) закрепляется на внутренней ядерной мембране и уменьшает прикрепление H3K9me3 и H3K27me3 [165]. Гетерохроматин переходит от ядерной пластинки (нитевидная белковая сетка, созданная ламинами и белками внутренней ядерной мембраны) к центру ядра (как в OIS).

Все связанные с возрастом / старением изменения в структуре хроматина и архитектуре ядра суммированы на рисунке 3.

Изменения в архитектуре ядра и хроматина в стареющих и стареющих клетках

Рисунок 3. Изменения в архитектуре ядра и хроматина в стареющих и стареющих клетках. Ядро пролиферирующей клетки содержит высококонденсированный хроматин, обогащенный метилированными гистонами и гиперметилированной ДНК. Хроматин разделен на топологически связанные домены (TADs), заключенные в белок CTCF и когезин (не показаны). Гетерохроматические и бедные генами области, характеризующиеся наличием H3K9me3 и H3K27me3, находятся в тесном контакте с ядерной ламиной (NL), образуя ассоциированные с ламиной домены (LAD), способствуя общей стабилизации структуры ядра. Во время старения ДНК становится глобально гипометилированной, за исключением промоторов определенных генов, которые могут быть гиперметилированы. В результате паттерн экспрессии генов значительно изменяется. Точно так же нуклеосомы показывают общую потерю гистонов, приводящую к слабо уплотненному эухроматину. Снижение уплотнения также является результатом накопления ацетилированных остатков на хвостах гистонов и уменьшения их метилирования. Клетки OIS обнаруживают локальную конденсацию и перераспределение гетерохроматина в форме SAHFs. SAHFs возникают в результате отделения гетерохроматина от ядерной пластинки (из-за подавления Lamin B1 и накопления дисфункциональных преламина A и прогерина) и имеют слоистую структуру с богатым H3K9me3 ядром, окруженным H3K27me3. Снаружи обнаружены фрагменты активного хроматина (H3K36me3). Более того, локальное накопление нуклеопоринов предотвращает отложение гетерохроматина вблизи ядерной оболочки. Нарушения в структуре NL также приводят к цитоплазматическим фрагментам хроматина, которые содержат ДНК и репрессивные гистоновые метки.

3.7. Эпигенетика при возрастных заболеваниях

Эпигенетика при возрастных заболеваниях

Растущее количество фактических данных, полученных как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях, указывает на то, что эпигенетическая дерегуляция, особенно метилирование ДНК, часто связана со старением и может лежать в основе этиологии хронических заболеваний, например, осложнений диабета, ССЗ (атеросклероз), рака, нарушения обмена веществ и нейродегенерации [166, 167, 168, 170, 170]. В атеросклеротических бляшках, выделенных из аорты человека, наблюдался специфический профиль метилирования ДНК. По сравнению со здоровыми контролями было обнаружено несколько гиперметилированных генов, связанных с функциями эндотелия и гладких мышц [166]. Кроме того, метилирование ДНК может представлять собой полезный биомаркер для риска заболевания, например, повышенное глобальное метилирование ДНК, которое наблюдается в лейкоцитах периферической крови (PBL) китайцев Сингапура, положительно коррелирует с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, диабета и ожирения [169]. Гораздо больше примеров, связывающих эпигенетические модификации с ожирением и диабетом. Было показано, что статус метилирования промоторов генов, кодирующих альфа-рецептор ретиноида X (RXRA) и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) в ткани пуповины у здоровых новорожденных, и рецептор активируемый пролифератором пероксисом g коактиватор-1a (Pgc-1a) в крови детей ассоциируется с ожирением в детском возрасте [171,172]. Эпигенетические анализы, проводимые на разных этапах жизни человека, могут быть предиктором индивидуальной уязвимости к последующему ожирению и метаболическим заболеваниям. Способность полностью изменить эпигенетическую метку была бы неоценима для лечения определенных заболеваний. Было показано, что эпигенетические изменения связаны с возрастными дисфункциями органов, как в случае старения почек [173], так и в связи со снижением иммунного ответа, связанным со старением, рассмотренным в [174]. Влияние на иммунный ответ достигается, с одной стороны, посредством изменения эпигенетического оформления промоторов и энхансеров регуляторов основных функций иммунных клеток. С другой стороны, это связано с эпигенетической регуляцией воспалительного состояния. Например, индукция воспалительных цитокинов (IL-8, MIP-1α - макрофагальный воспалительный белок 1-альфа) была вызвана потерей метилирования H3K9 в промоторных областях [175]. Более того, было показано, что повышенная возрастная нестабильность генома была связана с потерей меток гетерохроматина (H3K9me3) и снижением экспрессии Suv39H1 [176].

Однако роль эпигенетики в старении гораздо сложнее и не ограничивается только одним поколением [177]. На мышиной модели было продемонстрировано, что пожилой возраст увеличивает восприимчивость к болезням у потомства. У потомков престарелых отцов усугублялись связанные с возрастом фенотипы, сокращалась продолжительность жизни, и они были более склонны к возрастным патологиям, чем животные, родившиеся у молодых отцов. Это сопровождалось многочисленными эпигенетическими изменениями в отцовской зародышевой линии и тканях потомства, которые проявлялись в измененных состояниях активации передачи сигналов, связанных с долголетием. Во всех геномных эпигенетических исследованиях были выявлены различия в метилировании генных промоторов, которые были обогащены в случае генов, участвующих в регуляции путей долголетия, в ДНК из сперматозоидов пожилых самцов и тканей старо-отцовского потомства (повышенная активность mTORC1). Это отличный пример для демонстрации роли эпигенетики в наследовании изменений, связанных со старением, приобретенных в течение жизни. Кроме того, такие результаты дают очень убедительную причину для разработки стратегий, позволяющих избежать неблагоприятных последствий в случае пожилого возраста родителей.

4. Влияние диеты на структуру хроматина и экспрессию генов.

питание и долголетие

Последствия диеты для здоровья можно наблюдать на долгосрочной основе, считая даже через десятилетия. Диета оказывает влияние на начало ADR и продолжительность жизни, но некоторые эффекты могут быть эффективно нейтрализованы / устранены с помощью определенных подходов [63]. Эпигенетические механизмы, опосредованные питательным эффектом, а также другие факторы окружающей среды, устанавливают определенный тип клеточной памяти. Такие модификации могут копироваться клетками во время клеточного деления и определять экспрессию генов в клетках нового поколения без изменения их первичной последовательности ДНК. Как было описано в предыдущих параграфах, участие изменений структуры хроматина в старении и старении является значительным; Таким образом, защитные подходы или подходы омоложения хроматина рассматриваются как потенциальные инструменты вмешательства против старения. Структурные изменения, с одной стороны, связаны с более высокой уязвимостью к повреждению ДНК, а с другой - с измененной экспрессией генов. Продукты, присутствующие в рационе, способны модулировать структуру хроматина и, таким образом, регулировать состав белка. Существует большое количество данных, показывающих влияние диеты на метилирование ДНК на экспрессию определенных генов в моделях на животных, рассмотренных в [19]. Некоторые данные присутствуют и для людей. Один из наиболее впечатляющих результатов касается различий в метилировании ДНК у людей, которые в период концептуального голода пережили голодную зиму в Голландии [178, 179]. Это вызвало снижение метилирования, например, гена IGF-2. Кроме того, периконцептуальные добавки фолиевой кислоты влияли на метилирование промотора IGF-2 [180]. Ограничение питания, одно из известных в настоящее время вмешательств против старения у людей, также действует путем изменения метилирования ДНК [181]. Рацион питания (DR), как правило, сильно защищает от возрастных изменений в метилировании ДНК [181]. Это связано со снижением метилирования p16 и повышенной активностью DNMT1 (потенциальное изменение глобального гипометилирования) [182,183,184]. Существует также все больше свидетельств того, что эпигеном гораздо более податлив на ранней стадии развития (до и после рождения), однако модификации возможны в каждом периоде жизни. Во взрослом возрасте пластичность эпигенома также существует, рассмотрено в [19]. Считается, что эпигенетические модификации могут быть потенциально обратимыми, и это делает эту особенность привлекательной целью для вмешательств [185].

Питательные вещества непосредственно регулируют как транскрипционные, так и трансляционные процессы и вмешиваются в метаболизм, влияя на метилирование ДНК, модификации гистонов и посттранскрипционную регуляцию генов некодирующими РНК. Диета с высоким содержанием жиров, низким содержанием белка или ограничением энергии может изменить эпигенетические метки [182,186,187].

4.1. Влияние питательных веществ на метилирование ДНК

Питание может влиять как на формирование, так и на поддержание паттерна метилирования ДНК, который может оказывать длительное воздействие на здоровье. Экспрессия генов может модулироваться как питательными, так и не питательными веществами. В настоящее время основной интерес сосредоточен на воздействии конкретных питательных микроэлементов и пищевых компонентов. К этой группе относятся природные соединения, например, полифенолы, наиболее распространенные фитохимические вещества в фруктах, овощах и напитках растительного происхождения [16]. Появляется все больше доказательств того, что полифенолы могут контролировать эпигенетические изменения, и считается, что они проявляют способность обратить вспять эпигенетические модификации, связанные с некоторыми патологиями, такими как метаболические нарушения, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания и некоторые виды рака. Таким образом, такие соединения, как флавоноиды, куркуминоиды и стильбены, являются перспективными как в профилактике заболеваний, так и во вмешательстве, поскольку они могут изменять экспрессию генов с последствиями для риска заболеваний и поддержания здоровья.

Было постулировано, что питательные и диетические факторы влияют на метилирование ДНК путем изменения доступности метильных доноров и изменения активности ферментов DNMT. К первой группе относятся микроэлементы, которые являются кофакторами ферментов, участвующих в одноуглеродном метаболизме, включая фолиевую кислоту, витамин В6, витамин В12, холин и метионин, а также те, которые могут косвенно влиять на одноуглеродный метаболизм [63]. Диетический селен вызывал дисбаланс в цикле метилирования, снижая концентрацию гомоцистеина и, как следствие, снижая его доступность для цикла метионина. Это привело к снижению глобального метилирования ДНК у крыс [188]. Модуляторы активности DNMT включают: селен, генистеин, кверцетин, куркумин и полифенолы зеленого чая, например, EGCG (эпигаллокатехин-галлат), действие которого было зафиксировано в основном в раковых клетках [189,190,191,192], а также апигентин и ресвератрол [193]. Флавоноиды из чая и фруктов способны обратить вспять гиперметилирование и, таким образом, реактивировать гены-супрессоры опухоли [194]. Селенит ингибировал связывание транскрипционного фактора AP-1 с ДНК, что, в свою очередь, уменьшало ассоциацию DNMT1 с ДНК (уменьшенное метилирование) [195,196], а селен ингибировал экспрессию DNMT [197]. EGCG может ингибировать DNMT1 непосредственно путем установки в связующий карман [194,198]. Кверцетин способен ингибировать пролиферацию раковых клеток за счет деметилирования промотора гена Р16, что приводит к усилению экспрессии этого опухолевого супрессора [199]. Очень хорошим примером связи между питанием, эпигенетикой и фенотипом является добавление в рацион матери мыши agouti (ретротранспозон, вставленный выше гена agouti, вызывает эктопическую экспрессию белка agouti, приводя к желтому меху, ожирению и диабету) фолиевой кислоты (метиловый донор) и кофакторов (витамин В12, холин и бетаин) [200] или генистеина [201]. Метилирование ДНК ретротранспозона в непосредственной близости от гена agouti восстанавливает нормальную экспрессию гена agouti, видимым маркером которого является более темный цвет волос у потомства. Кроме того, добавление метиловых доноров или генистеина самок agouti защищает потомство от ожирения (одного из факторов риска развития сахарного диабета и ССЗ), что характерно для этих мышей [201,202].

Генная регуляция может быть опосредована вторичными структурами ДНК, например, G-квадруплексами (G4) [203]. Считается, что эти высокостабильные тетрацепочечные структуры, расщепляемые ДНК-геликазами, являются причинным фактором нарушений при мутациях генов ДНК-геликазы и связаны с фенотипом преждевременного старения. Такие структуры G4 являются субъектами динамических модификаций ДНК, которые могут влиять на стабильность и целостность генома и изменять экспрессию генов. Предполагается, что пищевые питательные вещества, такие как фолат и антиоксиданты, могут стабилизировать структуры G4 [204].

В некоторых ситуациях применение фитохимических веществ, которые изменяют метилирование ДНК, может привести к неблагоприятным эпигенетическим изменениям. Такое наблюдение было сделано в случае женщин в пременопаузе, получающих изофлавоны (к которым принадлежит генистеин) в ежедневной диете [205]. Это вызвало повышенное метилирование промоторов генов-супрессоров опухолей. С другой стороны, генистеин усиливал экспрессию ингибиторов клеточного цикла, которые могут снижать потенциал пролиферации раковых клеток [206, 207].

4.2. Влияние питательных веществ на модификации гистонов

Есть много данных, показывающих, что гистоны могут быть изменены питательными веществами и диетическими соединениями. Это связано с ингибирующим потенциалом некоторых пищевых компонентов, взаимодействующих с ферментами, участвующими в украшении гистонов. Метки гистонов могут изменяться в результате изменения количества и / или эффективности ферментов, участвующих в их украшении, или из-за нарушения доступности субстрата фермента. Как упоминалось ранее, статус хроматина контролируется HATs, HDACs, HMTs и HDMs. Однако гистоны не только метилированы и ацетилированы. Хвосты гистонов могут быть модифицированы фосфорилированием, рибозилированием, убиквитинированием, сумоилированием и биотинилированием [63], что наглядно демонстрирует сложность регуляторного механизма. К HDACs класса III относятся сиртуины, которые называются «ферментами молодости», рассмотренными в [7]. Уровень сиртуинов снижается с возрастом, а восстановление их уровня приводит к омоложению.

Многочисленные ингибиторы HDACs набираются из полифенольных соединений. Многие данные касаются сиртуинов, особенно 1 и 6 [193]. Однако ингибиторы HDACs, по-видимому, неселективны. Такие ингибиторы показали полезные эффекты при нейродегенерации, раке и воспалительных заболеваниях. HDACs могут ингибироваться бутиратом (карбоновая кислота с короткой цепью, продуцируемая в толстой кишке путем бактериальной ферментации углеводов) и некоторыми полифенолами, присутствующими в чесноке, соевых бобах (например, генистеин), гарциноле и корице [63,193]. К ингибиторам HDAC1 относятся кверцетин, полифенолы зеленого чая, например, EGCG, лютеолин и генистеин [190, 208, 209, 210]. Сообщалось, что куркумин, природный полифенол, действует как ингибитор HDAC и HAT [211,212] и признан гипометилирующим агентом [192]. Кроме того, куркумин, в зависимости от концентрации, может действовать как ингибитор сиртуина (цитостатические концентрации) или активатор (концентрация, которая не влияет на потенциал пролиферации) [44,57,213]. Аналогичная функция приписывается EGCG, который влияет на ферментативную активность и экспрессию HATs, HDACs (HDAC1, 2, 3) и сиртуинов [193,214,215], а также для кверцетина [216,217]. В свою очередь, генистеин увеличивал HAT и уменьшал активность HDAC, включая SIRT 1, и таким образом изменяет доступность ДНК [193,206]. HATs могут ингибироваться полифенолами зеленого чая, включая EGCG, кверцетин и медь [214,216,218], а HMTs - EGCG [219]. Снижение доступности доноров метила в рационе также способствует снижению активности HMT [220]. Посттрансляционная модификация гистонов может также формироваться ресвератролом и катехинами, то есть другими диетическими полифенолами [16].

Тот факт, что сиртуины оказывают множественные полезные эффекты в организме, такие как уменьшение симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и нейродегенерации, а также связаны с продолжительностью жизни, [221], разумно искать факторы, которые могут увеличить их экспрессию или деятельность. Последнее может быть усилено некоторыми природными и синтетическими соединениями. К первой группе относятся флавоны, стильбены, халконы и антоцианидины, которые непосредственно активируют определенные сиртуины in vitro. Такая активность была показана для кверцетина, бутеина, куркумина, физетина, кемпферола, катехинов, резвератрола, цилостазола, паеонола, даидзеина и пицеатаннола [7,193,222,223]. Активация сиртуинов также наблюдалась после легкой физической активности [224,225,226]. Роль сиртуинов в старении и заболеваниях подробно обсуждалась нами в работе Grabowska et al. [7].

Ингибиторы HDAC могут быть одной из наиболее многообещающих профилактических стратегий, касающихся эпигенетических изменений, включая уменьшение / восстановление уже существующих вредных изменений. Восстановление транскрипции генов, участвующих в правильном метаболизме, которое уменьшается с возрастом, может задержать функциональное снижение организма [227]. Действительно, некоторые примеры показали, что ингибиторы HDACs эффективны в увеличении продолжительности жизни. Это было показано для плодовой мухи, например, после кормления 4-фенилбутиратом (PBA) [228] или другими ингибиторами HDAC [229,230]. Глобальное увеличение ацетилирования гистонов и изменение экспрессии генов (например, SOD, супероксиддисмутазы, цитохрома P450, глутатион-S-трансферазы) значительно увеличивало продолжительность жизни. Ингибиторы HDAC были предложены для лечения диабета II типа, связанного со старением снижения когнитивных функций и нейродегенеративных заболеваний, таких как AD и PD [231,232,233,234,235].

Некоторые ограничения налагаются отсутствием специфичности ингибиторов HDAC. Это создает реальную проблему, поскольку ингибирование большинства HDACs считается полезным, в то время как сиртуины должны быть активированы, чтобы выполнять свою роль против старения / против ARD. Для этой цели необходимы тщательные исследования, чтобы выяснить, какие уникальные соединения участвуют в селективной регуляции активности HDAC.

4.3. Влияние питательных веществ на регуляцию микроРНК

Полифенолы, например, EGCG, куркумин, ресвератрол и кверцетин, также являются регуляторами miRNAs, как было показано в раковых клетках [236,237,238,239,240]. EGCG снижал экспрессию онкогенных микроРНК и увеличивал экспрессию опухолево-супрессорных микроРНК, что указывает на его точную регуляторную функцию [236]. Кверцетин усиливал экспрессию миРНК, признанных негативными регуляторами воспалительных генов [237]. Противораковый потенциал генистеина также связан с дерегуляцией миРНК [238].

5. Влияние физической активности на экспрессию генов.

физические упражнения меняют состав микробов в кишечнике

Модернизация эпигенома может быть осуществлена ​​с помощью факторов окружающей среды, отличных от питательных веществ, например, с помощью физических упражнений. Большое количество данных указывает на то, что физическая активность (PA) может модулировать экспрессию генов посредством эпигенетических изменений. Это может быть полезной стратегией при хронических заболеваниях, таких как метаболический синдром, диабет, рак (рак молочной железы, колоректальный рак и рак желудка), сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, рассмотренные в [65]. Физическая активность реконструирует скелетные мышцы и жировую ткань [241, 242, 243, 244]. Было показано, что шесть месяцев физических упражнений привели к гиперметилированию генов HDAC4 и NCOR2, что оказало влияние на метаболизм жировой ткани [244]. Активность HDAC4 связана с репрессией транскрипции GLUT4 в адипоцитах и ​​коррелирует с резистентностью к инсулину [245]. Потеря функции HDAC4 (экспорт из ядра во время упражнений и потеря транскрипционной репрессивной функции) также связана с адаптацией скелетных мышц к нагрузке; последний эффект был интерпретирован как результат активации клеточной экспрессии GLUT4 [246]. В свою очередь, NCOR2, ядерный ко-репрессор, участвует в рекрутинге, среди прочего, HDAC4 [247]. Было показано, что изменение характера метилирования вследствие физической активности снижает уровень медиаторов воспаления и предотвращает возникновение заболеваний, связанных с хроническим воспалением слабой степени [248]. Физическая активность действует как модулятор метилирования ДНК, модификаций гистонов (особенно H3 и H4) и миРНК [249]. В случае миРНК упражнения модулируют определенные миРНК, особенно те, которые связаны с раком, метаболическими заболеваниями и сердечно-сосудистыми заболеваниями [250, 251, 252]. Интересно, что было показано, что на эпигенетическом уровне упражнения не только защищают пациентов от диабета 2 типа, но также благодаря материнской передаче эпигенетических модификаций генов, участвующих в важных метаболических путях, оказывают благотворное влияние на потомство [253]. МикроРНК регулируют миогенез, атрофию и саркопению [254]. Во время упражнений в мышечной ткани мышей наблюдалось заметное снижение некоторых типов миРНК, таких как miR-107, miR-208b, miR-221 и miR-499. Биопсия скелетных мышц пожилых людей (68–72 года) показала сверхэкспрессию или более низкую экспрессию многочисленных микроРНК по сравнению с молодыми людьми, рассмотренными в [254]. МикроРНК регулируют два наиболее важных сигнальных пути, связанных со старением и долголетием, а именно ось IGF и путь mTOR. Документально подтверждено, что физические упражнения могут модифицировать экспрессию генов и активировать сигнальные пути, и что некоторые из этих изменений связаны с экспрессией различных микроРНК [255]. Таким образом, физическая активность может усиливать адаптацию к физической нагрузке [256].

6. Аутофагия как мишень питательно-измененного эпигенетического паттерна

Аутофагия

Аутофагия считается антивозрастным катаболическим процессом и связана с выживаемостью и долголетием клеток [257]. Это один из основных процессов, вовлеченных во внутриклеточную деградацию поврежденных макромолекул и органелл, что приводит к самоочищению и рециркуляции внутри клетки. Регуляция аутофагии является многошаговой и происходит на нескольких уровнях. Одним из механизмов, регулирующих экспрессию генов аутофагии, является посттрансляционная модификация гистонов, которая контролирует, например, сенсор питательных веществ TOR (мишень рапамицина), фактор, участвующий в долголетии. Аутофагия очень часто повышена у долгоживущих модельных организмов. SIRT1 и миРНК участвуют в этом процессе. Было показано, что SIRT1 стимулирует образование аутофагосом и аутофагическую деградацию, что приводит к увеличению аутофагического потока [258]. Хотя SIRT1-опосредованное деацетилирование цитоплазматических белков необходимо для индукции аутофагии, активность SIRT1 в ядре ограничивает аутофагию [257]. SIRT1 регулирует экспрессию генов аутофагии посредством деацетилирования гистонов. Деацетилируя H4K16, он репрессирует экспрессию различных генов, связанных с ранними и поздними стадиями аутофагии (Ulk1/ATG1, Ulk3/ATG1, Atg9A/ATG9,Lc3/ATG8, GabarapL2/ATG8 и вакуолярный мембранный белок Vmp1). Гипоацетилирование гистона H3 (K9, K14, K18), посредством ингибирования спермидином активности гистонацетилтрансферазы, увеличивает экспрессию генов, участвующих в аутофагии, таких как ATG7, ATG11, ATG15. Более того, метилтрансфераза EHMT2/G9a путем нацеливания на H3K9 репрессировала транскрипцию генов аутофагии [259]. И наоборот, подавление ацетилирования гистонов KAT8 (HAT) (деацетилирование H4K16) вызывало аутофагию. Таким образом, посредством индукции аутофагии SIRT1 оказывает протективный эффект в некоторых моделях нейродегенеративных заболеваний (например, PD) [260]. Аутофагия может регулироваться ацетил-коэнзимом А (ацетил-КоА), который является донором для реакций ацетилирования [257]. Снижение уровня ацетил-КоА продлило жизнь дрозофиле [261]. Катионные полиамины (например, спермин и спермидин), уровень которых снижается с возрастом в нескольких тканях и которые участвуют в регуляции аутофагии, также оказывают влияние на статус ацетилирования гистонов, регулируя активность HATs и HDACs [257,262]. Спермидин ингибирует активность HAT и приводит к гипоацетилированию H3 на K9, K14 и K18. Было показано, что репрессивные метки H3K9me3, которые накапливаются с возрастом, и H3K4me3 связаны с изменениями в экспрессии генов аутофагии, как рассмотрено в [257]. Вторым способом эпигенетической модуляции аутофагии являются миРНК. Например, miR-34 связан с аутофагией и долголетием. Пониженный уровень этого регулятора наблюдался у мышей, подвергшихся воздействию DR, и это коррелировало с увеличением продолжительности жизни [263]. Повышенная регуляция miR-34 во время старения ингибирует экспрессию генов аутофагии (например, Atg9a) [264]. MIR34 также приводит к ингибированию экспрессии компонентов пути SIRT1 [265] и mTOR. Несколько других миРНК, таких как MIR376A, MIR376B, MIR181, MIR30D, MIR101, связаны с ингибированием аутофагии, рассмотрено в [257].

7. Изменения микробиоты у пожилых

Изменения микробиоты у пожилых

Организм человека создает прекрасную среду для высокодинамичной и сложной экосистемы бактерий, архей, грибов и вирусных видов, которая называется микробиотой человека. Эти микроорганизмы представляют собой симбиотические спутники на протяжении всей жизни, которые присутствуют с рождения до наших последних дней. Однако точная отправная точка микробной колонизации в настоящее время является предметом горячих споров [266]. Было высказано предположение, что весь процесс может начаться уже внутриутробно [267, 268], хотя недавние исследования возвращаются к гипотезе о том, что плацента довольно стерильна, следовательно, плод не может приобретать какую-либо микрофлору на этой стадии [269, 270]. Тем не менее, можно предположить, что обитание начинается с родов [271], и исходный состав микробиоты во многом зависит от способа рождения [272]. Во время родов первые микроорганизмы начинают колонизировать нашу кожу, легкие, полость рта и желудочно-кишечный тракт. Этот процесс относительно стабилизируется к возрасту от трех до пяти лет [273]. Дальнейшее развитие отчасти зависит от генома хозяина [274] и пола [275], а также от множества внешних факторов, которые включают тип питания [276,277], физическую активность [278,279], использование лекарств [280,281] и жизненную среду в целом [282,283]. Тем не менее, следует отметить, что микробная композиция является весьма индивидуальной, поэтому вышеупомянутые модулирующие факторы могут по-разному влиять на каждого хозяина. Другим фактором, существенно влияющим на бактериальный состав, является старение и возрастные заболевания [284]. Общепринято, что с возрастом общее количество и разнообразие видов бактерий уменьшается, что часто приводит к дисбалансу между комменсальными бактериями в пользу патобионтов. Это приводит к дальнейшей колонизации патогенами, выработке ингибирующих веществ или токсинов и развитию хронического воспаления [285]. Прогрессирующий дисбактериоз способствует развитию вредных для здоровья и связанных с возрастом состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера и Паркинсона), диабет II типа, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), остеопороз и различные виды рака. Более того, считается, что изменения в микробиоте человека также связаны с аллергией [286], ожирением [287] и даже депрессией [288,289]. Микробиота может модулировать возрастные изменения, связанные со слабостью, такие как врожденный иммунитет, саркопения и когнитивные функции [22]. Очень обширные исследования показали, что различия в составе кишечной микробиоты между пожилыми людьми и молодыми взрослыми связаны с постепенными изменениями во времени, а не с хронологическим возрастом [22].

7.1. Кишечная микробиота

Самый большой и наиболее заметный микробный резервуар находится в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кишечная микробиота играет важную роль в здоровье и заболеваниях человека [290,291]. Микробиом необходим для переваривания сложных растительных полисахаридов, синтеза короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), незаменимых аминокислот и витаминов. Кроме того, он нейтрализует лекарства и канцерогены, защищает хозяина от патогенной инфекции и регулирует окислительный стресс, как описано в [292]. Существует некоторая взаимозависимость между микробиотой и хозяином [293,294]. Микробиота может модулировать функции иммунных клеток, обмен веществ и чувствительность к инсулину. Более того, микробиом может регулировать экспрессию хозяйствующих генов через несколько медиаторов, таких как SCFAs, антиоксиданты и медиаторы воспаления. Питание играет ключевую роль в этом процессе, потому что все упомянутые медиаторы, синтезируемые кишечными бактериями, происходят из рациона [295].

Существует около 1000–1500 признанных видов бактерий, живущих в кишечнике, и каждый человек содержит около 150 различных видов, которые вместе содержат больше генов, чем геном человека, и представляют собой своего рода второй геном [294]. ЖКТ является наиболее восприимчивым участком возрастных изменений в составе бактерий, связанных с постепенным снижением барьерной функции кишечника [296], нарушением всасывания питательных веществ [297], повышенным риском развития рака [298,299] и нарушений головного мозга [300,301]. Наиболее заметным изменением кишечной микробиоты является уменьшение их разнообразия, смещение доминирующих видов, что связано с уменьшением количества полезных микроорганизмов и увеличением факультативных анаэробных бактерий. Это приводит к снижению доступности короткоцепочечных жирных кислот, поскольку различные составы микробиоты оказывают влияние на выработку бактериальных метаболитов [17, 284]. Возрастные изменения в микробиоте кишечника также связаны с изменениями физиологии желудочно-кишечного тракта, такими как снижение выработки слюны и секреции желудочной кислоты, снижение всасывания питательных веществ (железа и витамина B12), замедление моторной функции желудочно-кишечного тракта и, наконец, измененный состав диеты связан с уменьшением потребления пищи и снижением функционирования иммунной системы. Это делает пожилых людей более склонными к инфекциям и слабости [17,302,303,304,305].

ЖКТ состоит из тонкого и толстого кишечника. Тонкая кишка отвечает за усвоение питательных веществ, чему способствует метаболическое действие микробных клеток, которые относительно малы по количеству, но стабильны по составу [306]. Однако во время старения могут возникать случаи чрезмерного микробного роста, а именно бактериального избыточного роста тонкой кишки (SIBO). Это приводит к нарушению всасывания микроэлементов и, как следствие, к недоеданию, вздутию живота, диарее и метеоризму [307]. Толстый кишечник, с другой стороны, является наиболее плотно колонизированной частью человеческого тела. Среднее число бактериальных колоний колеблется от 1011 до 1012, что делает их геном почти в 150 раз больше человеческого [294]. Кишечник - это место, где происходит окончательная ферментация и усвоение основных питательных веществ. Наиболее распространенными типами в гомеостатических условиях являются Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria и Verrucomicrobia. Наряду с секрецией слизистой оболочки бактерии образуют довольно толстую и устойчивую биопленку, которая выстилает эпителий, действуя как посредник между просветом и телом хозяина [308]. Эти комменсальные бактерии продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), синтезируют витамины K и B и защищают хозяина от внешних патогенных микроорганизмов (производство бактериоцинов). Все эти соединения оказывают иммуномодулирующее действие, стимулируя выработку иммуноглобулина А, подавляя провоспалительные цитокины и индуцируя регуляторные Т-клетки [309]. Однако при старении все нарушается, поскольку количество и разнообразие комменсалов уменьшается [310]. Бифидобактерии и Энтеробактеры уменьшаются у пожилых людей, тогда как количество Бактероидов увеличивается по сравнению с молодыми людьми [311]. Более того, полезные бактерии обычно настигаются патобионтами, которые нарушают целостность эпителия [312] и приводят к секреции маркеров воспаления, таких как IL-6 и IL-8, что приводит к повышенному (и постоянному) воспалению [22]. Воспаление кишечника характеризуется более тонким или даже ухудшенным внутренним слоем слизи, что позволяет бактериям достигать эпителия. Патогенные штаммы продуцируют экзотоксины [313], которые вызывают изменения в плотных соединениях, что приводит к увеличению проницаемости кишечника, также определяемой как «дырявая кишка». Это, как следствие, способствует заболеванию раздраженного кишечника [314], развитию рака толстой кишки и может также привести к нарушению гематоэнцефалического барьера мозга, пагубно влияющему на нейродегенеративные заболевания [315,316,317]. Однако проницаемость кишечника может быть изменена полезными бактериальными штаммами, такими как Lactobacillus plantarum, Escherichia coli, Nissle и Bifidobacterium infantis и др., которые повышают экспрессию белков, образующих плотные соединения, и в результате усиливают кишечный барьер [318]. Хотя бактерии играют ведущую роль в поддержании состава кишечника у пожилых людей, метаногенные археи также играют важную роль в старении человека. Разнообразие метаногенов увеличивается у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми [319], однако не наблюдается значительного увеличения распространенности. Тем не менее, метан, образующийся из этих архей, более распространен у пожилых людей, что влияет на клетки гладких мышц и приводит к замедленному прохождению кишечника [320]. Это также влияет на рН кишечника. В пожилом возрасте рН увеличивается по сравнению с молодыми контролями и оказывает вредное воздействие на полезные бактерии.

7.2. Кроме кишечной микробиоты

Старение оказывает огромное влияние на микробный состав в организме человека. Например, человеческая кожа питает довольно разные колонии между сухим, соляным предплечьем, довольно влажным подмышечным сводом и сальным лицом [321], где численность бактерий чрезвычайно зависит от возраста [322]. У пожилых более высокое видовое богатство отмечается в ладонях, предплечьях и лбу, чем у молодых индивидов, тогда как у молодых наблюдается большее разнообразие на ноздрях, глабелли или спине [323]. С возрастом общее количество аэробов (особенно кожных Propionibacterium) на щеках и лбу здоровых пожилых людей уменьшается по сравнению с молодыми людьми [323,324], что тесно коррелирует с более низкой секрецией кожного сала [324]. Тем не менее, при некоторых кожных заболеваниях кожное сало может быть перепроизведено и привести к себорейному дерматиту (СД), который также является немоторным симптомом болезни Паркинсона (БП) [325]. Кожа больных БП с СД имеет повышенную плотность грибков Malassezia spp. и бактерии Streptomyces spp., которые продуцируют сложные летучие органические соединения, которые, в свою очередь, могут служить неинвазивным диагностическим инструментом при ранней болезни Паркинсона [326]. Аналогично, анализ дыхания микробных летучих органических соединений может также использоваться для диагностики хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пожилых людей [327]. Пациенты с ХОБЛ демонстрируют значительное увеличение количества патогенных грамотрицательных бактерий [328] с соразмерным уменьшением разнообразия резидентных бактериальных сообществ [329,330] по сравнению со здоровыми субъектами и молодыми взрослыми [331]. Пожилые люди также демонстрируют глубокие изменения внутриротовой микрофлоры [332], особенно на зубной и субгингивальной бляшке. Они часто приводят к воспалительным состояниям, таким как периодонтит, при которых наблюдается рост грамотрицательных бактерий [333,334]. Основной возбудитель хронического периодонтита, Porphyromonas gingivalis, является серьезным фактором риска развития болезни Альцгеймера [335].

8. Влияние диеты на микробиоту

Влияние диеты на микробиоту

Как упоминалось ранее, роль микробиома тесно связана с темпами старения и качеством жизни пожилых людей. Некоторые данные показывают, что кишечная микробиота участвует в патогенезе метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение, и способствует атеросклерозу и эндотелиальной дисфункции сосудов [336,337,338,339]. С другой стороны, микробиом также участвует в замедлении атеросклероза, генерируя метаболиты пищевых флавоноидов, которые стимулируют обратный транспорт холестерина в макрофагах [340]. Тем не менее, наиболее признанное влияние микробиома связано с симптомами слабости [22,295].

Взаимодействие между питательными веществами (микро и макро) и микробиотой очень плотное. Такое отношение касается, например, полифенолов [341, 342, 343, 344]. Биодоступность этой группы соединений очень низкая. Кишечная микробиота метаболизирует их в активные и биодоступные метаболиты. С другой стороны, полифенолы модулируют микробиоту, поскольку они могут оказывать пребиотическое действие и стимулировать рост некоторых видов бактерий (особенно гидролизуемых и конденсированных танинов, полученных из продуктов, богатых полифенолами, включая какао, чай, виноград, вино, ягоды, гранаты и орехи). Воздействие, таким образом, является взаимным [345,346]. Куркумин также способен модулировать разнообразие микробиоты [341, 342, 343, 347]. Состав кишечной микробиоты очень часто является причиной некоторых запутанных результатов, полученных в результате клинических испытаний, из-за индивидуальной вариабельности. Предполагается, что состав бактерий является ключевым элементом в ответе на лечение полифенолами и что микробиота кишечника, вероятно, ответственна за воздействие полифенолов на здоровье путем регулирования их биодоступности [345,348]. Биодоступность большинства питательных микроэлементов является низкой из-за низкой абсорбции и быстрого метаболизма, что приводит к быстрому выведению из организма. Одной из модификаций, связанных с механизмом детоксикации, является глюкуронидация, которая хорошо документирована, например, для фенольных соединений куркумина, кверцетина, генистеина и имбиря [349,350,351,352,353]. Моно- и диглюкурониды менее активны, чем свободные соединения [354]. Одним из продуктов кишечных бактерий является β-глюкуронидаза [355]. Этот фермент участвует в гидролизе глюкуронидной группы [351,356] и оказывает влияние на уровень свободных соединений.

Последние данные показали, что сиртуин SIRT1 может опосредовать взаимодействие между хозяином и микробиомом [357]. Мыши с делецией SIRT1 в эпителии кишечника проявляли повышенную активацию NF-κB и воспаление и, кроме того, изменяли фекальную микробиоту из-за изменения метаболизма желчных кислот. Кроме того, более низкая экспрессия SIRT1 наблюдалась в тканях кишечника у пациентов, страдающих колитом. Предполагается, что SIRT1 предотвращает воспаление кишечника путем регулирующего воздействия на микробиоту кишечника. Аналогичная роль приписывается SIRT3, уровень которого снижается при колоректальном раке [358]. Он взаимодействует с кишечной микробиотой, которая играет центральную роль в устойчивости к раку толстой кишки, и таким образом действует как противовоспалительный и подавляющий опухоль белок. С другой стороны, SIRT1 также может регулироваться микробиомом [359]. Экспрессия SIRT1 регулируется микроРНК (например, геном miR-204), тогда как экспрессия последнего контролируется микробиомом дистанционно. Таким образом, функция эндотелия нарушается, так как miR-204 снижает уровень SIRT1 (антибиотики уменьшают miR-204 и увеличивают экспрессию Sirt1). Кроме того, ситруины и AMPK могут регулироваться с помощью SCFAs, продуцируемой микробиотой, рассмотренной в [292]. Это может оказать влияние на структуру хроматина и экспрессию генов. SIRT1 является одним из белков, непосредственно регулируемых SCFAs [360]. N-бутират активировал несколько регуляторных путей, в том числе с участием передачи сигналов AMPK [361], и ингибировал деацетилазу гистона 4 (HDAC4), о чем свидетельствует повышенное ацетилирование H3K9 в печени и мозге [362]. Здоровая кишечная микробиота продуцирует значительные количества фолата и витамина B12 [363], которые являются донорами метильной группы, необходимой для метилирования ДНК. Кроме того, кишечные бактерии синтезируют аминокислоты, такие как триптофан, который стимулирует путь IGF-1 / p70s6k / mTor и таким образом активирует экспрессию генов [364]. Была задокументирована связь между составом кишечной микробиоты и потерей веса, вызванной ограничением калорий (CR). Более того, на моделях на животных показано, что удлинение продолжительности жизни, вызванное CR, сопровождается структурной модуляцией микробиоты кишечника [365].

Поддержание правильной диеты важно для людей всех возрастов. Более того, потребности в питании пожилых людей существенно не отличаются от потребностей молодых людей. Тем не менее, особенно важно продвигать некоторые стратегии питания среди людей более старшего возраста из-за риска недоедания из-за нарушения всасывания, потери аппетита и трудностей с жеванием, которые могут повлиять на правильное состояние питания [366]. Эти стратегии разрабатываются для восстановления разнообразия микробиоты у пожилых людей с целью уменьшения некоторых неблагоприятных последствий старения, в том числе слабости.

9. Выводы

Хорошо известные антивозрастные стратегии долгое время были связаны с правильной диетой. Недавно было хорошо задокументировано, что диета может изменять структуру хроматина. Более того, было доказано, что некоторые эпигенетические модификации являются продолжительными и могут быть унаследованы, тогда как другие могут быть довольно легко изменены. Следовательно, питательные вещества могут определять наше здоровье и болезни, даже если они потреблялись давно, например, в дородовой период. Они могут играть ключевую роль в процессе старения и долголетия. К головоломке, состоящей из двух элементов: питательных веществ и эпигенетики, следует также добавить микробиом. Взаимодействие этих трех, казалось бы, независимых элементов создает целостную картину, которая может быть полезна для разработки потенциальных стратегий против старения. Осознание этой взаимосвязи позволяет принять целостный подход к старению с единственной целью: синхронизировать все стратегии, чтобы оптимизировать условия, необходимые для удлинения периода здоровья. Возрастные эпигенетические изменения могут быть отменены некоторыми макромолекулами из рациона, биодоступность которых зависит от микробиома, который сам по себе влияет на возрастные дисфункции. Актуальным вопросом для решения является то, как текущие знания могут быть переданы на практике. В более широком смысле, речь идет о том, как определить индивидуальные потребности людей, исходя из их эпигенетической истории и состава микробиома, одновременно принимая во внимание возраст и пол, а не пренебрегая влиянием окружающей среды, которая модулирует эпигенетический ландшафт. Нынешняя точка зрения предполагает, что эпигенетический возраст, определяемый как наличие характерных маркеров, может быть более сильным предиктором будущих ARD и снижения здоровья и, чем хронологический возраст. Наиболее важной областью для будущих исследований является разработка стратегий и пропаганда таких диетических привычек, которые будут эффективны при модулировании эпигенома (непосредственно или путем воздействия на микробиом) для устранения или задержки экспрессии генов, связанных с инициацией и прогрессированием ARD и нарушения старения (например, слабость). Такие пищевые привычки / стратегии должны быть адаптированы к возрасту. Важно идентифицировать и охарактеризовать наиболее мощные факторы питания, оказывающие сильное и определенное влияние на эпигеном и микробиом, а также определить механизм их действия.

Дополнительные материалы: о микробиоме, возрастных изменениях и здоровом долголетии:

 

См. дополнительно: Эпигенетика, короткоцепочечные жирные кислоты и врожденная иммунная память

Литература

  1. Naylor, R.M.; Baker, D.J.; Van Deursen, J.M. Senescent cells: A novel therapeutic target for aging and age-related diseases. Clin. Pharmacol. Ther. 2013, 93, 105–116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Franceschi, C.; Bonafè, M.; Valensin, S.; Olivieri, F.; De Luca, M.; Ottaviani, E.; De Benedictis, G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000, 908, 244–254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Roberts, A.G.; Gibbs, M.E. Mechanisms and the clinical relevance of complex drug-drug interactions. Clin. Pharmacol. Adv. Appl. 2018, 10, 123–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Bielak-Zmijewska, A.; Grabowska, W.; Ciolko, A.; Bojko, A.; Mosieniak, G.; Bijoch, Ł.; Sikora, E. The Role of Curcumin in the Modulation of Ageing. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Most, J.; Tosti, V.; Redman, L.M.; Fontana, L. Calorie restriction in humans: An update. Ageing Res. Rev. 2017, 39, 36–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Fahy, G.M.; West, M.D.; Coles, L.S.; Harris, S.B. The Future of Aging: Pathways to Human Life Extension; Springer: New York, NY, USA, 2010. [Google Scholar]
  7. Grabowska, W.; Sikora, E.; Bielak-Zmijewska, A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology 2017, 18, 447–476. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Sedelnikova, O.A.; Horikawa, I.; Zimonjic, D.B.; Popescu, N.C.; Bonner, W.M.; Barrett, J.C. Senescing human cells and ageing mice accumulate DNA lesions with unrepairable double-strand breaks. Nat. Cell Biol. 2004, 6, 168–170. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Wang, C.; Jurk, D.; Maddick, M.; Nelson, G.; Martin-ruiz, C.; Von Zglinicki, T. DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice. Aging Cell 2009, 8, 311–323. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Jeyapalan, J.C.; Sedivy, J.M. Cellular senescence and organismal aging. Mech. Ageing Dev. 2008, 129, 467–474. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Baker, D.J.; Wijshake, T.; Tchkonia, T.; LeBrasseur, N.K.; Childs, B.G.; van de Sluis, B.; Kirkland, J.L.; van Deursen, J.M. Clearance of p16 Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 2011, 479, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Baker, D.J.; Childs, B.G.; Durik, M.; Wijers, M.E.; Sieben, C.J.; Zhong, J.; Saltness, R.A.; Jeganathan, K.B.; Verzosa, G.C.; Pezeshki, A.; et al. Naturally occurring p16 Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 2016, 530, 184–189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Childs, B.G.; Durik, M.; Baker, D.J.; Van Deursen, J.M. Cellular senescence in aging and age-related disease: From mechanisms to therapy. Nat. Med. 2015, 21, 1424–1435. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Yousefzadeh, M.J.; Zhu, Y.; McGowan, S.J.; Angelini, L.; Fuhrmann-Stroissnigg, H.; Xu, M.; Ling, Y.Y.; Melos, K.I.; Pirtskhalava, T.; Inman, C.L.; et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine 2018, 36, 18–28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Sun, L.; Yu, R.; Dang, W. Chromatin architectural changes during cellular senescence and aging. Genes 2018, 9, 211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Russo, G.L.; Vastolo, V.; Ciccarelli, M.; Albano, L.; Macchia, P.E.; Ungaro, P. Dietary polyphenols and chromatin remodeling. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2015, 57, 2589–2599. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Salazar, N.; Valdés-Varela, L.; González, S.; Gueimonde, M.; de los Reyes-Gavilán, C.G. Nutrition and the gut microbiome in the elderly. Gut. Microbes 2017, 8, 82–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Benayoun, B.A.; Pollina, E.A.; Brunet, A. Epigenetic regulation of ageing: Linking environmental inputs to genomic stability. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015, 16, 593–610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Lillycrop, K.A.; Hoile, S.P.; Grenfell, L.; Burdge, G.C. DNA methylation, ageing and the influence of early life nutrition. Proce. Nutr. Soc. 2014, 73, 413–421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Ferrari, C.K.B. Functional foods, herbs and nutraceuticals: Towards biochemical mechanisms of healthy aging. Biogerontology 2004, 5, 275–289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Bischoff, S. Microbiota and aging. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2016, 19, 26–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. Gut microbiota and aging. Science 2015, 350, 1214–1215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Gorenne, I.; Kavurma, M.; Scott, S.; Bennett, M. Vascular smooth muscle cell senescence in atherosc. Cardiovasc. Res. 2006, 72, 9–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Tchkonia, T.; Morbeck, D.E.; Von Zglinicki, T.; Van Deursen, J.; Lustgarten, J.; Scrable, H.; Khosla, S.; Jensen, M.D.; Kirkland, J.L. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 2010, 9, 667–684. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Minagawa, S.; Araya, J.; Numata, T.; Nojiri, S.; Hara, H.; Yumino, Y.; Kawaishi, M.; Odaka, M.; Morikawa, T.; Nishimura, S.L.; et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am. J. Physiol. Cell Mol. Physiol. 2011, 300, L391–L401. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. McShea, A.; Harris, P.L.R.; Webster, K.R.; Wahl, A.F.; Smith, M.A. Abnormal Expression Of the Cell Cycle Regulators P16 and Cdk4 In Alzheimers-Disease. Am. J. Pathol. 1997, 150, 1933–1939. [Google Scholar] [PubMed]
  27. Cohen, G. The pathobiology of Parkinson’s disease: Biochemical aspects of dopamine neuron senescence. J. Neural Transm. Suppl. 1983, 19, 89–103. [Google Scholar] [PubMed]
  28. Price, J.S.; Waters, J.G.; Darrah, C.; Pennington, C.; Edwards, D.R.; Donell, S.T.; Clark, I.M. The role of chondrocyte senescence in osteoarthritis. Aging Cell 2002, 1, 57–65. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Schafer, M.J.; White, T.A.; Evans, G.; Tonne, J.M.; Verzosa, G.C.; Stout, M.B.; Mazula, D.L.; Palmer, A.K.; Baker, D.J.; Jensen, M.D.; et al. Exercise prevents diet-induced cellular senescence in adipose tissue. Diabetes 2016, 65, 1606–1615. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. López-Otín, C.; Blasco, M.A.; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 2013, 153, 1194–1217. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Muñoz-Espín, D.; Cañamero, M.; Maraver, A.; Gómez-López, G.; Contreras, J.; Murillo-Cuesta, S.; Rodríguez-Baeza, A.; Varela-Nieto, I.; Ruberte, J.; Collado, M.; et al. Programmed cell senescence during mammalian embryonic development. Cell 2013, 155, 1104–1118. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Storer, M.; Mas, A.; Robert-Moreno, A.; Pecoraro, M.; Ortells, M.C.; Di Giacomo, V.; Yosef, R.; Pilpel, N.; Krizhanovsky, V.; Sharpe, J.; et al. Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning. Cell 2013, 155, 1119–1130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Rodier, F.; Campisi, J. Four faces of cellular senescence. J. Cell Biol. 2011, 192, 547–556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Krizhanovsky, V.; Yon, M.; Dickins, R.A.; Hearn, S.; Simon, J.; Miething, C.; Yee, H.; Zender, L.; Lowe, S.W. Senescence of Activated Stellate Cells Limits Liver Fibrosis. Cell 2008, 134, 657–667. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Harley, C.B.; Futcher, A.B.; Greider, C.W. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature 1990, 345, 458–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Toussaint, O.; Dumont, P.; Dierick, J.F.; Pascal, T.; Frippiat, C.; Chainiaux, F.; Sluse, F.; Eliaers, F.; Remacle, J. Stress-Induced Premature Senescence: Essence of Life, Evolution, Stress, and Aging. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 908, 85–98. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Fridlyanskaya, I.; Alekseenko, L.; Nikolsky, N. Senescence as a general cellular response to stress: A mini-review. Exp. Gerontol. 2015, 72, 124–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Bielak-Zmijewska, A.; Mosieniak, G.; Sikora, E. Is DNA damage indispensable for stress-induced senescence? Mech. Ageing Dev. 2018, 170, 13–21. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Rebelo-Marques, A.; Lages, A.D.S.; Andrade, R.; Ribeiro, C.F.; Mota-Pinto, A.; Carrilho, F.; Espregueira-Mendes, J. Aging hallmarks: The benefits of physical exercise. Front. Endocrinol. 2018, 9, 258. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Sikora, E.; Bielak Zmijewska, A.; Mosieniak, G. What is and what is not cell senescence. Postepy Biochem. 2018, 64, 110–118. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Sen, P.; Shah, P.P.; Nativio, R.; Berger, S.L. Epigenetic Mechanisms of Longevity and Aging. Cell 2016, 166, 822–839. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. D’Adda Di Fagagna, F.; Reaper, P.M.; Clay-Farrace, L.; Fiegler, H.; Carr, P.; Von Zglinicki, T.; Saretzki, G.; Carter, N.P.; Jackson, S.P. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence. Nature 2003, 426, 194–198. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Nakamura, A.J.; Chiang, Y.J.; Hathcock, K.S.; Horikawa, I.; Sedelnikova, O.A.; Hodes, R.J.; Bonner, W.M. Both telomeric and non-telomeric DNA damage are determinants of mammalian cellular senescence. Epigenet. Chromatin 2008, 1, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Grabowska, W.; Kucharewicz, K.; Wnuk, M.; Lewinska, A.; Suszek, M.; Przybylska, D.; Mosieniak, G.; Sikora, E.; Bielak-Zmijewska, A. Curcumin induces senescence of primary human cells building the vasculature in a DNA damage and ATM-independent manner. Age 2015, 37, 9744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Balasubramanian, P.; Howell, P.R.; Anderson, R.M. Aging and Caloric Restriction Research: A Biological Perspective With Translational Potential. EBioMedicine 2017, 21, 37–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Ingram, D.K.; de Cabo, R. Calorie restriction in rodents: Caveats to consider. Ageing Res. Rev. 2017, 39, 15–28. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Weindruch, R. The retardation of aging by caloric restriction: Studies in rodents and primates. Toxicol. Pathol. 1996, 24, 742–745. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Lane, M.A.; Baer, D.J.; Rumpler, W.V.; Weindruch, R.; Ingram, D.K.; Tilmont, E.M.; Cutler, R.G.; Roth, G.S. Calorie restriction lowers body temperature in rhesus monkeys, consistent with a postulated anti-aging mechanism in rodents. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 4159–4164. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Masoro, E.J. Overview of caloric restriction and ageing. Mech. Ageing Dev. 2005, 126, 913–922. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Hanjani, N.; Vafa, M. Protein restriction, epigenetic diet, intermittent fasting as new approaches for preventing age-associated diseases. Int. J. Prev. Med. 2018, 9, 58. [Google Scholar]
  51. Mattson, M.P.; Longo, V.D.; Harvie, M. Impact of intermittent fasting on health and disease processes. Ageing Res. Rev. 2017, 39, 46–58. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Colman, R.J.; Anderson, R.M.; Johnson, S.C.; Kastman, E.K.; Kosmatka, K.J.; Beasley, T.M.; Allison, D.B.; Cruzen, C.; Simmons, H.A.; Kemnitz, J.W.; et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science 2009, 325, 201–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Colman, R.J.; Beasley, T.M.; Kemnitz, J.W.; Johnson, S.C.; Weindruch, R.; Anderson, R.M. Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat. Commun. 2014, 5, 3557. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Longo, V.D.; Antebi, A.; Bartke, A.; Barzilai, N.; Brown-Borg, H.M.; Caruso, C.; Curiel, T.J.; de Cabo, R.; Franceschi, C.; Gems, D.; et al. Interventions to slow aging in humans: Are we ready? Aging Cell 2015, 14, 497–510. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Cava, E.; Fontana, L. Will calorie restriction work in humans? Aging 2013, 5, 507–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Wątroba, M.; Szukiewicz, D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv. Med. Sci. 2016, 61, 52–62. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Bielak-Zmijewska, A.; Wnuk, M.; Przybylska, D.; Grabowska, W.; Lewinska, A.; Alster, O.; Korwek, Z.; Cmoch, A.; Myszka, A.; Pikula, S.; et al. A comparison of replicative senescence and doxorubicin-induced premature senescence of vascular smooth muscle cells isolated from human aorta. Biogerontology 2014, 15, 47–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Kumar, R.; Mohan, N.; Upadhyay, A.D.; Singh, A.P.; Sahu, V.; Dwivedi, S.; Dey, A.B.; Dey, S. Identification of serum sirtuins as novel noninvasive protein markers for frailty. Aging Cell 2014, 13, 975–980. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Tran, D.; Bergholz, J.; Zhang, H.; He, H.; Wang, Y.; Zhang, Y.; Li, Q.; Kirkland, J.L.; Xiao, Z.X. Insulin-like growth factor-1 regulates the SIRT1-p53 pathway in cellular senescence. Aging Cell 2014, 13, 669–678. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Webster, M.; Witkin, K.L.; Cohen-Fix, O. Sizing up the nucleus: Nuclear shape, size and nuclear-envelope assembly. J. Cell Sci. 2009, 122, 1477–1486. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Wilson, K.L.; Dawson, S.C. Functional evolution of nuclear structure. J. Cell Biol. 2011, 195, 171–181. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Berger, S.L.; Kouzarides, T.; Shiekhattar, R.; Shilatifard, A. An operational definition of epigenetics. Genes Dev. 2009, 23, 781–783. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Mckay, J.A.; Mathers, J.C. Diet induced epigenetic changes and their implications for health. Acta Physiol. 2011, 202, 103–118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Csoka, A.B.; Szyf, M. Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: A potential new field in medicine and pharmacology. Med. Hypotheses 2009, 73, 770–780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Grazioli, E.; Dimauro, I.; Mercatelli, N.; Wang, G.; Pitsiladis, Y.; Di Luigi, L. Physical activity in the prevention of human diseases: Role of epigenetic modifications. BMC Genom. 2017, 18, 802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Szarc vel Szic, K.; Ndlovu, M.N.; Haegeman, G.; Vanden Berghe, W. Nature or nurture: Let food be your epigenetic medicine in chronic inflammatory disorders. Biochem. Pharm. 2010, 15, 1816–1832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Qin, Y.; Wade, P.A. Crosstalk between the microbiome and epigenome: Messages from bugs. J. Biochem. 2018, 163, 105–112. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Kim, M.; Costello, J. DNA methylation: An epigenetic mark of cellular memory. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e322. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Bird, A. The essentials of DNA methylation. Cell 1992, 70, 5–8. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Weber, M.; Hellmann, I.; Stadler, M.B.; Ramos, L.; Paabo, S.; Rebhan, M.; Schubeler, D. Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome. Nat. Genet. 2007, 39, 457–466. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev. 2002, 16, 6–21. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Issa, J.P.J.; Ottaviano, Y.L.; Celano, P.; Hamilton, S.R.; Davidson, N.E.; Baylin, S.B. Methylation of the oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia in human colon. Nat. Genet. 1994, 7, 536–540. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Khalil, H.; Tazi, M.; Caution, K.; Ahmed, A.; Kanneganti, A.; Assani, K.; Kopp, B.; Marsh, C.; Dakhlallah, D.; Amer, A.O. Aging is assoiated with hypermethylation of autophagy genes in macrophages. Epigenetics 2016, 11, 381–388. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Wilson, V.L.; Jones, P.A. DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells. Science 1983, 220, 1055–1057. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Heyn, H.; Li, N.; Ferreira, H.J.; Moran, S.; Pisano, D.G.; Gomez, A.; Diez, J.; Sanchez-Mut, J.V.; Setien, F.; Carmona, F.J.; et al. Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 10522–10527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Horvath, S.; Raj, K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat. Rev. Genet. 2018, 19, 371–384. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Horvath, S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013, 14, R115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Brueckner, B.; Lyko, F. DNA methyltransferase inhibitors: Old and new drugs for an epigenetic cancer therapy. Trends Pharm. Sci. 2004, 25, 551–554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  79. Jeltsch, A.; Jurkowska, R.Z. New concepts in DNA methylation. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 310–318. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Ooi, S.K.T.; Qiu, C.; Bernstein, E.; Li, K.; Jia, D.; Yang, Z.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Lin, S.P.; Allis, C.D.; et al. DNMT3L connects unmethylated lysine 4 of histone H3 to de novo methylation of DNA. Nature 2007, 448, 714–717. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Hermann, A.; Schmitt, S.; Jeltsch, A. The human Dnmt2 has residual DNA-(Cytosine-C5) methyltransferase activity. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31717–31721. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Jeltsch, A.; Ehrenhofer-Murray, A.; Jurkowski, T.P.; Lyko, F.; Reuter, G.; Ankri, S.; Nellen, W.; Schaefer, M.; Helm, M. Mechanism and biological role of Dnmt2 in Nucleic Acid Methylation. RNA Biol. 2016, 14, 1108–1123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Lewinska, A.; Adamczyk-Grochala, J.; Kwasniewicz, E.; Deregowska, A.; Semik, E.; Zabek, T.; Wnuk, M. Reduced levels of methyltransferase DNMT2 sensitize human fibroblasts to oxidative stress and DNA damage that is accompanied by changes in proliferation-related miRNA expression. Redox Biol. 2018, 14, 20–34. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Lewinska, A.; Adamczyk-Grochala, J.; Kwasniewicz, E.; Wnuk, M. Downregulation of methyltransferase Dnmt2 results in condition-dependent telomere shortening and senescence or apoptosis in mouse fibroblasts. J. Cell Physiol. 2017, 232, 3714–3726. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Tahiliani, M.; Koh, K.P.; Shen, Y.; Pastor, W.A.; Bandukwala, H.; Brudno, Y.; Agarwal, S.; Iyer, L.M.; Liu, D.R.; Aravind, L.; et al. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. Science 2009, 324, 930–935. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. He, Y.F.; Li, B.Z.; Li, Z.; Liu, P.; Wang, Y.; Tang, Q.; Ding, J.; Jia, Y.; Chen, Z.; Li, L.; et al. Tet-mediated formation of 5-carboxylcytosine and its excision by TDG in mammalian DNA. Science 2011, 333, 1303–1307. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Globisch, D.; Münzel, M.; Müller, M.; Michalakis, S.; Wagner, M.; Koch, S.; Brückl, T.; Biel, M.; Carell, T. Tissue distribution of 5-hydroxymethylcytosine and search for active demethylation intermediates. PLoS ONE 2010, 5, e15367. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Kriaucionis, S.; Heintz, N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in purkinje neurons and the brain. Science 2009, 324, 929–930. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Jin, S.G.; Wu, X.; Li, A.X.; Pfeifer, G.P. Genomic mapping of 5-hydroxymethylcytosine in the human brain. Nucleic Acids Res. 2011, 39, 5015–5024. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Chen, H.; Dzitoyeva, S.; Manev, H. Effect of aging on 5-hydroxymethylcytosine in the mouse hippocampus. Restor. Neurol. Neurosci. 2012, 30, 237–245. [Google Scholar]
  91. Fasolino, M.; Liu, S.; Wang, Y.; Zhou, Z. Distinct cellular and molecular environments support aging-related DNA methylation changes in the substantia nigra. Epigenomics 2017, 9, 21–31. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Lehnertz, B.; Ueda, Y.; Derijck, A.A.H.A.; Braunschweig, U.; Perez-Burgos, L.; Kubicek, S.; Chen, T.; JenuweiN, T.; Peters, A. Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin. Curr. Biol. 2003, 15, 1192–1200. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Luger, K.; Mäder, A.W.; Richmond, R.K.; Sargent, D.F.; Richmond, T.J. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature 1997, 389, 251–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Henikoff, S.; Smith, M.M. Histone variants and epigenetics. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015, 7, a019364. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Zhao, Y.; Garcia, B.A. Comprehensive catalog of currently documented histone modifications. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015, 7, a025064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Sterner, D.E.; Berger, S.L. Acetylation of Histones and Transcription-Related Factors. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2003, 64, 435–459. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Black, J.C.; Van Rechem, C.; Whetstine, J.R. Histone Lysine Methylation Dynamics: Establishment, Regulation, and Biological Impact. Mol. Cell 2012, 48, 491–507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  98. Raurell-Vila, H.; Bosch-Presegue, L.; Gonzalez, J.; Kane-Goldsmith, N.; Casal, C.; Brown, J.; Marazuela-Duque, A.; Singh, P.B.; Serrano, L.; Vaquero, A. An HP1 isoform-specific feedback mechanism regulates Suv39h1 activity under stress conditions. Epigenetics 2017, 12, 166–175. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Gillette, T.G.; Hill, J.A. Readers, writers, and erasers: Chromatin as the whiteboard of heart disease. Circ. Res. 2015, 116, 1245–1253. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Yun, M.; Wu, J.; Workman, J.L.; Li, B. Readers of histone modifications. Cell Res. 2011, 21, 564–578. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Zane, L.; Sharma, V.; Misteli, T. Common features of chromatin in aging and cancer: Cause or coincidence? Trends Cell Biol. 2014, 24, 686–694. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Bannister, A.J.; Kouzarides, T. Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Res. 2011, 21, 381–395. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Wang, R.H.; Sengupta, K.; Li, C.; Kim, H.S.; Cao, L.; Xiao, C.; Kim, S.; Xu, X.; Zheng, Y.; Chilton, B.; et al. Impaired DNA Damage Response, Genome Instability, and Tumorigenesis in SIRT1 Mutant Mice. Cancer Cell 2008, 14, 312–323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Michan, S.; Sinclair, D. Sirtuins in mammals: Insights into their biological function. Biochem. J. 2007, 404, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Poulose, N.; Raju, R. Sirtuin regulation in aging and injury. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 2442–2455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Vaquero, A.; Scher, M.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Serrano, L.; Reinberg, D. SIRT1 regulates the histone methyl-transferase SUV39H1 during heterochromatin formation. Nature 2007, 450, 440–444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Bosch-Presegué, L.; Vaquero, A. The dual role of sirtuins in cancer. Genes Cancer 2011, 2, 648–662. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Bouras, T.; Fu, M.; Sauve, A.A.; Wang, F.; Quong, A.A.; Perkins, N.D.; Hay, R.T.; Gu, W.; Pestell, R.G. SIRT1 deacetylation and repression of p300 involves lysine residues 1020/1024 within the cell cycle regulatory domain 1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 10264–10276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  109. Zhong, L.; D’Urso, A.; Toiber, D.; Sebastian, C.; Henry, R.E.; Vadysirisack, D.D.; Guimaraes, A.; Marinelli, B.; Wikstrom, J.D.; Nir, T.; et al. The Histone Deacetylase Sirt6 Regulates Glucose Homeostasis via Hif1α. Cell 2010, 140, 280–293. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Cardus, A.; Uryga, A.K.; Walters, G.; Erusalimsky, J.D. SIRT6 protects human endothelial cells from DNA damage, telomere dysfunction, and senescence. Cardiovasc. Res. 2013, 97, 571–579. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Bartel, D.P. MicroRNAs: Genomics, Biogenesis, Mechanism, and Function. Cell 2004, 116, 281–297. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Krek, A.; Grün, D.; Poy, M.N.; Wolf, R.; Rosenberg, L.; Epstein, E.J.; MacMenamin, P.; da Piedade, I.; Gunsalus, K.C.; Stoffel, M.; et al. Combinatorial microRNA target predictions. Nat. Genet. 2005, 37, 495–500. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Boehm, M.; Slack, F. A developmental timing microRNA and its target regulate life span in C. elegans. Science 2005, 310, 1954–1957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. Dixon, J.R.; Selvaraj, S.; Yue, F.; Kim, A.; Li, Y.; Shen, Y.; Hu, M.; Liu, J.S.; Ren, B. Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatin interactions. Nature 2012, 485, 376–380. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Lieberman-Aiden, E.; Van Berkum, N.L.; Williams, L.; Imakaev, M.; Ragoczy, T.; Telling, A.; Amit, I.; Lajoie, B.R.; Sabo, P.J.; Dorschner, M.O.; et al. Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles of the human genome. Science 2009, 326, 289–293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. van Steensel, B.; Belmont, A.S. Lamina-Associated Domains: Links with Chromosome Architecture, Heterochromatin, and Gene Repression. Cell 2017, 169, 780–791. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Drinkwater, R.D.; Blake, T.J.; Morley, A.A.; Turner, D.R. Human lymphocytes aged in vivo have reduced levels of methylation in transcriptionally active and inactive DNA. Mutat. Res. 1989, 219, 29–37. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Singhal, R.P.; Mays-Hoopes, L.L.; Eichhorn, G.L. DNA methylation in aging of mice. Mech. Ageing Dev. 1987, 41, 199–210. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Bollati, V.; Schwartz, J.; Wright, R.; Litonjua, A.; Tarantini, L.; Suh, H.; Sparrow, D.; Vokonas, P.; Baccarelli, A. Decline in genomic DNA methylation through aging in a cohort of elderly subjects. Mech. Ageing Dev. 2009, 130, 234–239. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Casillas, M.A.; Lopatina, N.; Andrews, L.G.; Tollefsbol, T.O. Transcriptional control of the DNA methyltransferases is altered in aging and neoplastically-transformed human fibroblasts. Mol. Cell Biochem. 2003, 252, 33–43. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Ahuja, N.; Issa, J.P.J. Aging, methylation and cancer. Histol. Histopathol. 2000, 15, 835–842. [Google Scholar]
  122. Hu, Z.; Chen, K.; Xia, Z.; Chavez, M.; Pal, S.; Seol, J.H.; . Chen, C.C.; Li, W.; Tyler, J.K. Nucleosome loss leads to global transcriptional up-regulation and genomic instability during yeast aging. Genes Dev. 2014, 28, 396–408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  123. O’Sullivan, R.J.; Karlseder, J. The great unravelling: Chromatin as a modulator of the aging process. Trends Biochem. Sci. 2012, 37, 466–476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  124. Dou, Z.; Xu, C.; Donahue, G.; Shimi, T.; Pan, J.A.; Zhu, J.; Ivanov, A.; Capell, B.C.; Drake, A.M.; Shah, P.P.; et al. Autophagy mediates degradation of nuclear lamina. Nature 2015, 527, 105–109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Dou, Z.; Ghosh, K.; Vizioli, M.G.; Zhu, J.; Sen, P.; Wangensteen, K.J.; Simithy, J.; Lan, Y.; . Lin, Y.; Zhou, Z.; et al. Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer. Nature 2017, 550, 402–406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  126. Ivanov, A.; Pawlikowski, J.; Manoharan, I.; van Tuyn, J.; Nelson, D.M.; Rai, T.S.; Shah, P.P.; Hewitt, G.; Korolchuk, V.I.; Passos, J.F.; et al. Lysosome-mediated processing of chromatin in senescence. J. Cell Biol. 2013, 202, 129–143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  127. Rogakou, E.P.; Sekeri-Pataryas, K.E. Histone variants of H2A and H3 families are regulated during in vitro aging in the same manner as during differentiation. Exp. Gerontol. 1999, 34, 741–754. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Contrepois, K.; Coudereau, C.; Benayoun, B.A.; Schuler, N.; Roux, P.F.; Bischof, O.; Courbeyrette, R.; Carvalho, C.; Thuret, J.Y.; Ma, Z.; et al. Histone variant H2A.J accumulates in senescent cells and promotes inflammatory gene expression. Nat. Commun. 2017, 8, 4995. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Mah, L.J.; El-Osta, A.; Karagiannis, T.C. γH2AX as a molecular marker of aging and disease. Epigenetics 2010, 5, 129–136. [Google Scholar] [CrossRef]
  130. Takahashi, A.; Imai, Y.; Yamakoshi, K.; Kuninaka, S.; Ohtani, N.; Yoshimoto, S.; Hori, S.; Tachibana, M.; Anderton, E.; Takeuchi, T.; et al. DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/C Cdh1 in senescent cells. Mol. Cell 2012, 45, 123–131. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Hayakawa, T.; Iwai, M.; Aoki, S.; Takimoto, K.; Maruyama, M.; Maruyama, W.; Motoyama, N. SIRT1 suppresses the senescence-associated secretory phenotype through epigenetic gene regulation. PLoS ONE 2015, 10, e0116480. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Kida, Y.; Goligorsky, M.S. Sirtuins, Cell Senescence, and Vascular Aging. Can. J. Cardiol. 2016, 32, 634–641. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  133. Dang, W.; Steffen, K.K.; Perry, R.; Dorsey, J.A.; Johnson, F.B.; Shilatifard, A.; Kaeberlein, M.; Kennedy, B.K.; Berger, S.L. Histone H4 lysine 16 acetylation regulates cellular lifespan. Nature 2009, 459, 802–807. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Elliott, G.O.; Murphy, K.J.; Hayes, J.J.; Thiriet, C. Replication-independent nucleosome exchange is enhanced by local and specific acetylation of histone H4. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 2228–2238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  135. O’Sullivan, R.J.; Kubicek, S.; Schreiber, S.L.; Karlseder, J. Reduced histone biosynthesis and chromatin changes arising from a damage signal at telomeres. Nat. Struct. Mol. Biol. 2010, 17, 1218–1225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. Michishita, E.; McCord, R.A.; Berber, E.; Kioi, M.; Padilla-Nash, H.; Damian, M.; Cheung, P.; Kusumoto, R.; Kawahara, T.L.A.; Barrett, J.C.; et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature 2008, 452, 492–496. [Google Scholar] [CrossRef]
  137. Braidy, N.; Guillemin, G.J.; Mansour, H.; Chan-Ling, T.; Poljak, A.; Grant, R. Age related changes in NAD+ metabolism oxidative stress and sirt1 activity in wistar rats. PLoS ONE 2011, 6, e19194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  138. Bai, B.; Vanhoutte, P.M.; Wang, Y. Loss-of-SIRT1 function during vascular ageing: Hyperphosphorylation mediated by cyclin-dependent kinase 5. Trends Cardiovasc. Med. 2014, 24, 81–84. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Zhang, W.; Li, J.; Suzuki, K.; Qu, J.; Wang, P.; Zhou, J.; Liu, X.; Ren, R.; Xu, X.; Ocampo, A.; et al. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science 2015, 348, 1160–1163. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. Dechat, T.; Pfleghaar, K.; Sengupta, K.; Shimi, T.; Shumaker, D.K.; Solimando, L.; Goldman, R.D. Nuclear lamins: Major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin. Genes Dev. 2008, 22, 832–853. [Google Scholar] [CrossRef]
  141. Di Micco, R.; Sulli, G.; Dobreva, M.; Liontos, M.; Botrugno, O.A.; Gargiulo, G.; dal Zuffo, R.; Matti, V.; d’Ario, G.; Montani, E.; et al. Interplay between oncogene-induced DNA damage response and heterochromatin in senescence and cancer. Nat. Cell Biol. 2011, 13, 292–302. [Google Scholar] [CrossRef]
  142. Lenain, C.; De Graaf, C.A.; Pagie, L.; Visser, N.L.; De Haas, M.; De Vries, S.S.; Peric-Hupkes, D.; van Steensel, B.; Peeper, D.S. Massive reshaping of genome-nuclear lamina interactions during oncogene-induced senescence. Genome Res. 2017, 27, 1634–1644. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  143. Zhang, R.; Poustovoitov, M.V.; Ye, X.; Santos, H.A.; Chen, W.; Daganzo, S.M.; Erzberger, J.P.; Serebriiskii, I.G.; Canutescu, A.A.; Dunbrack, R.L.; et al. Formation of macroH2A-containing senescence-associated heterochromatin foci and senescence driven by ASF1a and HIRA. Dev. Cell 2005, 8, 19–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  144. Chandra, T.; Kirschner, K.; Thuret, J.Y.; Pope, B.D.; Ryba, T.; Newman, S.; Ahmed, K.; Samarajiwa, S.A.; Salama, R.; Carroll, T.; et al. Independence of Repressive Histone Marks and Chromatin Compaction during Senescent Heterochromatic Layer Formation. Mol. Cell 2012, 47, 203–214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  145. Chandra, T.; Kirschner, K. Chromosome organisation during ageing and senescence. Curr. Opin. Cell Biol. 2016, 40, 161–167. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  146. Boumendil, C.; Hari, P.; Olsen, K.C.F.; Acosta, J.C.; Bickmore, W.A. Nuclear pore density controls heterochromatin reorganization during senescence. Genes Dev. 2019, 33, 144–149. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  147. Schermelleh, L.; Carlton, P.M.; Haase, S.; Shao, L.; Winoto, L.; Kner, P.; Burke, B.; Cardoso, M.C.; Agard, D.A.; Gustafsson, M.G.L.; et al. Subdiffraction multicolor imaging of the nuclear periphery with 3D structured illumination microscopy. Science 2008, 320, 1332–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Burgess, R.C.; Burman, B.; Kruhlak, M.J.; Misteli, T. Activation of DNA Damage Response Signaling by Condensed Chromatin. Cell Rep. 2014, 9, 1703–1717. [Google Scholar] [CrossRef]
  149. Prieur, A.; Besnard, E.; Babled, A.; Lemaitre, J.M. P53 and p16INK4A independent induction of senescence by chromatin-dependent alteration of S-phase progression. Nat. Commun. 2011, 2, 473. [Google Scholar] [CrossRef]
  150. Olivieri, F.; Capri, M.; Bonafè, M.; Morsiani, C.; Jung, H.J.; Spazzafumo, L.; Viña, J.; Suh, Y. Circulating miRNAs and miRNA shuttles as biomarkers: Perspective trajectories of healthy and unhealthy aging. Mech. Ageing Dev. 2017, 165, 162–170. [Google Scholar] [CrossRef]
  151. Huang, X.; Luo, Y.; Mao, Y.S.; Ji, J.L. The link between long noncoding RNAs and depression. Prog. Neuro Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2017, 73, 73–78. [Google Scholar] [CrossRef]
  152. Szafranski, K.; Abraham, K.J.; Mekhail, K. Non-coding RNA in neural function, disease, and aging. Front. Genet. 2015, 6, 87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  153. Karnati, H.K.; Panigrahi, M.K.; Gutti, R.K.; Greig, N.H.; Tamargo, I.A. MiRNAs: Key Players in Neurodegenerative Disorders and Epilepsy. J. Alzheimer’s Dis. 2015, 48, 563–580. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  154. Salta, E.; De Strooper, B. Non-coding RNAs with essential roles in neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2012, 11, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Caravia, X.M.; López-Otín, C. Regulatory roles of miRNAs in aging. Adv. Expmed. Biol. 2015, 887, 213–230. [Google Scholar]
  156. Kato, M.; Slack, F.J. Ageing and the small, non-coding RNA world. Ageing Res. Rev. 2013, 12, 429–435. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  157. De Lencastre, A.; Pincus, Z.; Zhou, K.; Kato, M.; Lee, S.S.; Slack, F.J. MicroRNAs both promote and antagonize longevity in C. elegans. Curr. Biol. 2010, 20, 2159–2168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  158. Wang, N.; Liu, J.; Xie, F.; Gao, X.; Ye, J.H.; Sun, L.Y.; Wei, R.; Ai, J. miR-124/ATF-6, a novel lifespan extension pathway of Astragalus polysaccharide in Caenorhabditis elegans. J. Cell Biochem. 2015, 116, 242–251. [Google Scholar] [CrossRef]
  159. Du, W.W.; Yang, W.; Fang, L.; Xuan, J.; Li, H.; Khorshidi, A.; Gupta, S.; Li, X.; Yang, B.B. MiR-17 extends mouse lifespan by inhibiting senescence signaling mediated by MKP7. Cell Death Dis. 2014, 5, e1355. [Google Scholar] [CrossRef]
  160. Boehm, M.; Slack, F.J. MicroRNA control of lifespan and metabolism. Cell Cycle 2006, 5, 837–840. [Google Scholar] [CrossRef]
  161. Poy, M.N.; Eliasson, L.; Krutzfeldt, J.; Kuwajima, S.; Ma, X.; Macdonald, P.E.; Pfeffer, S.; Tuschl, T.; Rajewsky, N.; Rorsman, P.; et al. A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin secretion. Nature 2004, 432, 226–230. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Esau, C.; Davis, S.; Murray, S.F.; Yu, X.X.; Pandey, S.K.; Pear, M.; Watts, L.; Booten, S.L.; Graham, M.; McKay, R.; et al. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting. Cell Metab. 2006, 3, 87–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  163. Scaffidi, P.; Misteli, T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging. Science 2006, 312, 1059–1063. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  164. Cobb, A.M.; Larrieu, D.; Warren, D.T.; Liu, Y.; Srivastava, S.; Smith, A.J.O.; Bowater, R.P.; Jackson, S.P.; Shanahan, C.M. Prelamin A impairs 53BP1 nuclear entry by mislocalizing NUP153 and disrupting the Ran gradient. Aging Cell 2016, 15, 1039–1050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  165. Shumaker, D.K.; Dechat, T.; Kohlmaier, A.; Adam, S.A.; Bozovsky, M.R.; Erdos, M.R.; Eriksson, M.; Goldman, A.E.; Khuon, S.; Collins, F.S.; et al. Mutant nuclear lamin A leads to progressive alterations of epigenetic control in premature aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 8703–8708. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  166. Zaina, S.; Heyn, H.; Carmona, F.J.; Varol, N.; Sayols, S.; Condom, E.; Ramirez-Ruz, J.; Gomez, A.; Goncalves, I.; Moran, S.; et al. DNA methylation map of human atherosclerosis. Circ. Cardiovasc. Genet. 2014, 7, 692–700. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  167. Bell, C.G.; Teschendorff, A.E.; Rakyan, V.K.; Maxwell, A.P.; Beck, S.; Savage, D.A. Genome-wide DNA methylation analysis for diabetic nephropathy in type 1 diabetes mellitus. BMC Med. Genom. 2010, 3, 33. [Google Scholar] [CrossRef]
  168. Hansen, K.D.; Timp, W.; Bravo, H.C.; Sabunciyan, S.; Langmead, B.; McDonald, O.G.; Wen, B.; Wu, H.; Liu, Y.; Diep, D.; et al. Increased methylation variation in epigenetic domains across cancer types. Nat. Genet. 2011, 43, 768–775. [Google Scholar] [CrossRef]
  169. Kim, M.; Long, T.I.; Arakawa, K.; Wang, R.; Yu, M.C.; Laird, P.W. DNA methylation as a biomarker for cardiovascular disease risk. PLoS ONE 2010, 5, e9692. [Google Scholar] [CrossRef]
  170. Heerboth, S.; Lapinska, K.; Snyder, N.; Leary, M.; Rollinson, S.; Sarkar, S. Use of epigenetic drugs in disease: An overview. Genet. Epigenet. 2014, 6, 9–19. [Google Scholar] [CrossRef]
  171. Godfrey, K.M.; Sheppard, A.; Gluckman, P.D.; Lillycrop, K.A.; Burdge, G.C.; McLean, C.; Rodford, J.; Slater-Jefferies, J.L.; Garratt, E.; Crozier, S.R.; et al. Epigenetic gene promoter methylation at birth is associated with child’s later adiposity. Diabetes 2011, 60, 1528–1534. [Google Scholar] [CrossRef]
  172. Clarke-Harris, R.; Wilkin, T.J.; Hosking, J.; Pinkney, J.; Jeffery, A.N.; Metcalf, B.S.; Godfrey, K.M.; Voss, L.D.; Lillycrop, K.A.; Burdge, G.C. PGC1α promoter methylation in blood at 5-7 years predicts adiposity from 9 to 14 years (EarlyBird 50). Diabetes 2014, 63, 2528–2537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  173. Shiels, P.G.; McGuinness, D.; Eriksson, M.; Kooman, J.P.; Stenvinkel, P. The role of epigenetics in renal ageing. Nat. Rev. Nephrol 2017, 13, 471–482. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  174. Jasiulionis, M.G. Abnormal epigenetic regulation of immune system during aging. Front. Immunol. 2018, 9, 197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  175. Saccani, S.; Natoli, G. Dynamic changes in histone H3 Lys 9 methylation occurring at tightly regulated inducible inflammatory genes. Genes Dev. 2002, 16, 2219–2224. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  176. Sidler, C.; Wóycicki, R.; Ilnytskyy, Y.; Metz, G.; Kovalchuk, I.; Kovalchuk, O. Immunosenescence is associated with altered gene expression and epigenetic regulation in primary and secondary immune organs. Front. Genet. 2013, 4, 211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  177. Xie, K.; Ryan, D.P.; Pearson, B.L.; Henzel, K.S.; Neff, F.; Vidal, R.O.; Hennion, M.; Lehmann, I.; Schleif, M.; Schröder, S.; et al. Epigenetic alterations in longevity regulators, reduced life span, and exacerbated aging-related pathology in old father offspring mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, E2348–E2357. [Google Scholar] [CrossRef]
  178. Heijmans, B.T.; Tobi, E.W.; Stein, A.D.; Putter, H.; Blauw, G.J.; Susser, E.S.; Slagboom, P.E.; Lumey, L.H. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 17046–17049. [Google Scholar] [CrossRef]
  179. Tobi, E.W.; Lumey, L.H.; Talens, R.P.; Kremer, D.; Putter, H.; Stein, A.D.; Slagboom, P.E.; Heijmans, B.T. DNA methylation differences after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex-specific. Hum. Mol. Genet. 2009, 18, 4046–4053. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  180. Steegers-Theunissen, R.P.; Obermann-Borst, S.A.; Kremer, D.; Lindemans, J.; Siebel, C.; Steegers, E.A.; Slagboom, P.E.; Heijmans, B.T. Periconceptional maternal folic acid use of 400 μg per day is related to increased methylation of the IGF2 gene in the very young child. PLoS ONE 2009, 4, e7845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  181. Hahn, O.; Grönke, S.; Stubbs, T.M.; Ficz, G.; Hendrich, O.; Krueger, F.; Andrews, S.; Zhang, Q.; Wakelam, J.M.; Beyer, A.; et al. Dietary restriction protects from age-associated DNA methylation and induces epigenetic reprogramming of lipid metabolism. Genome Biol. 2017, 18, 56. [Google Scholar] [CrossRef]
  182. Hass, B.S.; Hart, R.W.; Lu, M.H.; Lyn-Cook, B.D. Effects of caloric restriction in animals on cellular function, oncogene expression, and DNA methylation in vitro. Mutat. Res. 1993, 295, 281–289. [Google Scholar] [CrossRef]
  183. Chouliaras, L.; van den Hove, D.L.A.; Kenis, G.; Dela Cruz, J.; Lemmens, M.A.; van Os, J.; Steinbusch, H.W.; Schmitz, C.; Rutten, B.P. Caloric restriction attenuates age-related changes of DNA methyltransferase 3a in mouse hippocampus. Brain Behav. Immun. 2011, 25, 616–623. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  184. Li, Y.; Liu, L.; Tollefsbol, T.O. Glucose restriction can extend normal cell lifespan and impair precancerous cell growth through epigenetic control of hTERT and p16 expression. FASEB J. 2010, 24, 1442–1453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  185. Cacabelos, R.; Torrellas, C. Epigenetics of aging and Alzheimer’s disease: Implications for pharmacogenomics and drug response. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 30483–30543. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  186. Miyamura, Y.; Tawa, R.; Koizumi, A.; Uehara, Y.; Kurishita, A.; Sakurai, H.; Kamiyama, S.; Ono, T. Effects of energy restriction on age-associated changes of DNA methylation in mouse liver. Mutat. Res. 1993, 295, 63–69. [Google Scholar] [CrossRef]
  187. Van Straten, E.M.; Bloks, V.W.; Huijkman, N.C.; Baller, J.F.; Meer, H.; Lutjohann, D.; Kuipers, F.; Plosch, T. The liver X-receptor gene promoter is hypermethylated in a mouse model of prenatal protein restriction. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2010, 298, R275–R282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  188. Davis, C.D.; Uthus, E.O. Dietary Folate and Selenium Affect Dimethylhydrazine-Induced Aberrant Crypt Formation, Global DNA Methylation and One-Carbon Metabolism in Rats. J. Nutr. 2003, 133, 2907–2914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  189. Davis, C.D.; Uthus, E.O.; Finley, J.W. Dietary Selenium and Arsenic Affect DNA Methylation In Vitro in Caco-2 Cells and In Vivo in Rat Liver and Colon. J. Nutr. 2000, 130, 2903–2909. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  190. Nandakumar, V.; Vaid, M.; Katiyar, S.K. (−)-Epigallocatechin-3-gallate reactivates silenced tumor suppressor genes, Cip1/p21 and p16INK4a, by reducing DNA methylation and increasing histones acetylation in human skin cancer cells. Carcinogenesis 2011, 32, 537–544. [Google Scholar] [CrossRef]
  191. Chung, S.; Yao, H.; Caito, S.; Hwang, J.W.; Arunachalam, G.; Rahman, I. Regulation of SIRT1 in cellular functions: Role of polyphenols. Arch Biochem. Biophys. 2010, 501, 79–90. [Google Scholar] [CrossRef]
  192. Liu, Z.; Xie, Z.; Jones, W.; Pavlovicz, R.E.; Liu, S.; Yu, J.; Li, P.K.; Lin, J.; Fuchs, J.R.; Marcucci, G.; et al. Curcumin is a potent DNA hypomethylation agent. Bioorganic Med. Chem. Lett. 2009, 19, 706–709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  193. Ayissi, V.B.O.; Ebrahimi, A.; Schluesenner, H. Epigenetic effects of natural polyphenols: A focus on SIRT1-mediated mechanisms. Mol. Nutr. Food Res. 2014, 58, 22–32. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  194. Fang, M.Z.; Wang, Y.; Ai, N.; Hou, Z.; Sun, Y.; Lu, H.; Welsh, W.; Yang, C.S. Tea Polyphenol (−)-Epigallocatechin-3-Gallate Inhibits DNA Methyltransferase and Reactivates Methylation-Silenced Genes in Cancer Cell Lines. Cancer Res. 2003, 63, 7563–7570. [Google Scholar] [PubMed]
  195. Handel, M.L.; Watts, C.K.; DeFazio, A.; Day, R.O.; Sutherland, R.L. Inhibition of AP-1 binding and transcription by gold and selenium involving conserved cysteine residues in Jun and Fos. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 4497–4501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  196. Spyrou, G.; Björnstedt, M.; Kumar, S.; Holmgren, A. AP-1 DNA-binding activity is inhibited by selenite and selenodiglutathione. FEBS Lett. 1995, 368, 59–63. [Google Scholar] [CrossRef]
  197. Xiang, N.; Zhao, R.; Song, G.; Zhong, W. Selenite reactivates silenced genes by modifying DNA methylation and histones in prostate cancer cells. Carcinogenesis 2008, 29, 2175–2181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  198. Lee, W.J. Mechanisms for the Inhibition of DNA Methyltransferases by Tea Catechins and Bioflavonoids. Mol. Pharm. 2005, 68, 1018–1030. [Google Scholar] [CrossRef]
  199. Tan, S.; Wang, C.; Lu, C.; Zhao, B.; Cui, Y.; Shi, X. and Ma, X. Quercetin is able to demethylate the p16INK4a gene promoter. Chemotherapy 2009, 55, 6–10. [Google Scholar] [CrossRef]
  200. Wolff, G.L.; Kodell, R.L.; Moore, S.R.; Cooney, C.A. Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice. FASEB J. 1998, 12, 949–957. [Google Scholar] [CrossRef]
  201. Dolinoy, D.C.; Weidman, J.R.; Waterland, R.A.; Jirtle, R.L. Maternal genistein alters coat color and protects Avy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome. Environ. Health Perspect. 2006, 114, 567–572. [Google Scholar] [CrossRef]
  202. Waterland, R.A.; Travisano, M.; Tahiliani, K.G.; Rached, M.T.; Mirza, S. Methyl donor supplementation prevents transgenerational amplification of obesity. Int. J. Obes. 2008, 32, 1373–1379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  203. Harkness, R.W.; Mittermaier, A.K. G-quadruplex dynamics. Biochim. Biophys. Acta Proteins Proteom. 2017, 1865, 1544–1554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  204. François, M.; Leifert, W.; Tellam, R.; Fenech, M. G-quadruplexes: A possible epigenetic target for nutrition. Mutat. Res. 2015, 764, 101–107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  205. Qin, W.; Zhu, W.; Shi, H.; Hewett, J.E.; Ruhlen, R.L.; MacDonald, R.S.; Rottinghaus, G.E.; Chen, Y.C.; Sauter, E.R. Soy isoflavones have an antiestrogenic effect and alter mammary promoter hypermethylation in healthy premenopausal women. Nutr. Cancer 2009, 61, 238–244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  206. Majid, S.; Dar, A.A.; Shahryari, V.; Hirata, H.; Ahmad, A.; Saini, S.; Tanaka, Y.; Dahiya, A.V.; Dahiya, R. Genistein reverses hypermethylation and induces active histone modifications in tumor suppressor gene B-cell translocation gene 3 in prostate cancer. Cancer 2010, 116, 66–76. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  207. Sundaram, M.K.; Ansari, M.Z.; Al Mutery, A.; Ashraf, M.; Nasab, R.; Rai, S.; Rais, N.; Hussain, A. Genistein induces alterations of epigenetic modulatory signatures in human cervical cancer cells. Anticancer Agents Med. Chem. 2018, 18, 412–421. [Google Scholar] [CrossRef]
  208. Priyadarsini, R.V.; Vinothini, G.; Murugan, R.S.; Manikandan, P.; Nagini, S. The flavonoid quercetin modulates the hallmark capabilities of hamster buccal pouch tumors. Nutr. Cancer 2011, 63, 218–226. [Google Scholar] [CrossRef]
  209. Hong, K.S.; Park, J.I.; Kim, M.J.; Kim, H.B.; Lee, J.W.; Dao, T.T.; Oh, W.K.; Kang, C.D.; Kim, S.H. Involvement of SIRT1 in hypoxic down-regulation of c-Myc and β-catenin and hypoxic preconditioning effect of polyphenols. Toxicol. Appl. Pharm. 2012, 259, 210–218. [Google Scholar] [CrossRef]
  210. Attoub, S.; Hassan, A.H.; Vanhoecke, B.; Iratni, R.; Takahashi, T.; Gaben, A.M.; Bracke, M.; Awad, S.; John, A.; Kamalboor, H.A.; et al. Inhibition of cell survival, invasion, tumor growth and histone deacetylase activity by the dietary flavonoid luteolin in human epithelioid cancer cells. Eur. J. Pharm. 2011, 651, 18–25. [Google Scholar] [CrossRef]
  211. Kang, S.K.; Cha, S.H.; Jeon, H.G. Curcumin-induced Histone Hypoacetylation Enhances Caspase-3-dependent Glioma Cell Death and Neurogenesis of Neural Progenitor Cells. Stem Cells Dev. 2006, 15, 165–174. [Google Scholar] [CrossRef]
  212. Teiten, M.H.; Dicato, M.; Diederich, M. Curcumin as a regulator of epigenetic events. Mol. Nutr. Food Res. 2013, 57, 1619–1629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  213. Grabowska, W.; Suszek, M.; Wnuk, M.; Lewinska, A.; Wasiak, E.; Sikora, E.; Bielak-Zmijewska, A. Curcumin elevates sirtuin level but does not postpone in vitro senescence of human cells building the vasculature. Oncotarget 2016, 7, 19201–19213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  214. Choi, K.C.; Myung, G.J.; Lee, Y.H.; Yoon, J.C.; Kwon, S.H.; Kang, H.B.; Kim, M.J.; Cha, J.H.; Kim, Y.J.; Jun, W.J.; et al. Epigallocatechin-3-gallate, a histone acetyltransferase inhibitor, inhibits EBV-induced B lymphocyte transformation via suppression of RelA acetylation. Cancer Res. 2009, 69, 583–592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  215. Pandey, M.; Shukla, S.; Gupta, S. Promoter demethylation and chromatin remodeling by green tea polyphenols leads to re-expression of GSTP1 in human prostate cancer cells. Int. J. Cancer 2010, 126, 2520–2533. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  216. Xiao, X.; Shi, D.; Liu, L.; Wang, J.; Xie, X.; Kang, T.; Deng, W. Quercetin suppresses cyclooxygenase-2 expression and angiogenesis through inactivation of P300 signaling. PLoS ONE 2011, 6, e22934. [Google Scholar] [CrossRef]
  217. Lee, W.J.; Chen, Y.R.; Tseng, T.H. Quercetin induces FasL-related apoptosis, in part, through promotion of histone H3 acetylation in human leukemia HL-60 cells. Oncol. Rep. 2011, 25, 583–591. [Google Scholar] [PubMed]
  218. Lin, C.; Kang, J.; Zheng, R. Oxidative stress is involved in inhibition of copper on histone acetylation in cells. Chem. Biol. Interact 2005, 151, 167–176. [Google Scholar] [CrossRef]
  219. Balasubramanian, S.; Adhikary, G.; Eckert, R.L. The Bmi-1 polycomb protein antagonizes the (-)-epigallocatechin-3-gallate-dependent suppression of skin cancer cell survival. Carcinogenesis 2010, 31, 496–503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  220. Pogribny, I.P.; Tryndyak, V.P.; Muskhelishvili, L.; Rusyn, I.; Ross, S.A. Methyl deficiency, alterations in global histone modifications, and carcinogenesis. J. Nutr. 2007, 137, 216S–222S. [Google Scholar] [CrossRef]
  221. Giblin, W.; Skinner, M.E.; Lombard, D.B. Sirtuins: Guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014, 30, 271–286. [Google Scholar] [CrossRef]
  222. Jayasena, T.; Poljak, A.; Smythe, G.; Braidy, N.; Münch, G.; Sachdev, P. The role of polyphenols in the modulation of sirtuins and other pathways involved in Alzheimer’s disease. Ageing Res. Rev. 2013, 12, 867–883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  223. Hubbard, B.P.; Sinclair, D.A. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases. Trends Pharm. Sci. 2014, 35, 146–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  224. Greathouse, K.L.; Samuels, M.; DiMarco, N.M.; Criswell, D.S. Effects of increased dietary fat and exercise on skeletal muscle lipid peroxidation and antioxidant capacity in male rats. Eur. J. Nutr. 2005, 44, 429–435. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  225. Radak, Z.; Chung, H.Y.; Koltai, E.; Taylor, A.W.; Goto, S. Exercise, oxidative stress and hormesis. Ageing Res. Rev. 2008, 44, 153–159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  226. Radak, Z.; Chung, H.Y.; Goto, S. Systemic adaptation to oxidative challenge induced by regular exercise. Free Radic Biol. Med. 2008, 44, 153–159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  227. Vaiserman, A.M.; Lushchak, O.V.; Koliada, A.K. Anti-aging pharmacology: Promises and pitfalls. Ageing Res. Rev. 2016, 31, 9–35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  228. Kang, H.L.; Benzer, S.; Min, K.T. Life extension in Drosophila by feeding a drug. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 838–843. [Google Scholar] [CrossRef]
  229. Tao, D.; Lu, J.; Sun, H.; Zhao, Y.M.; Yuan, Z.G.; Li, X.X.; Huang, B.Q. Trichostatin A Extends the Lifespan of Drosophila melanogaster by Elevating hsp22 Expression. Acta Biochim. Biophys. Sin. 2004, 36, 618–622. [Google Scholar] [CrossRef]
  230. Zhao, Y.; Sun, H.; Lu, J.; Li, X.; Chen, X.; Tao, D.; Huang, W.; Huang, B. Lifespan extension and elevated hsp gene expression in Drosophila caused by histone deacetylase inhibitors. J. Exp. Biol. 2005, 208, 697–705. [Google Scholar] [CrossRef]
  231. Christensen, D.P.; Dahllöf, M.; Lundh, M.; Rasmussen, D.N.; Nielsen, M.D.; Billestrup, N.; Grunnet, L.G.; Mandrup-Poulsen, T. Histone deacetylase (HDAC) inhibition as a novel treatment for diabetes mellitus. Mol. Med. Camb. Mass 2011, 17, 378–390. [Google Scholar] [CrossRef]
  232. Penney, J.; Tsai, L.H. Histone deacetylases in memory and cognition. Sci. Signal 2014, 7, re12. [Google Scholar] [CrossRef]
  233. Ganai, S.A.; Ramadoss, M.; Mahadevan, V. Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors—Emerging roles in neuronal memory, learning, synaptic plasticity and neural regeneration. Curr. Neuropharmacol. 2016, 14, 55–71. [Google Scholar] [CrossRef]
  234. Wang, L.; Yu, C.; Yu, G.; Lu, X.; Yu, D. Histone Acetylation Modifiers in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Front. Cell Neurosci. 2015, 9, 226. [Google Scholar]
  235. Sharma, S.; Taliyan, R. Targeting Histone Deacetylases: A Novel Approach in Parkinson’s Disease. Parkinsons Dis. 2015, 2015, 303294. [Google Scholar] [CrossRef]
  236. Chakrabarti, M.; Khandkar, M.; Banik, N.L.; Ray, S.K. Alterations in expression of specific microRNAs by combination of 4-HPR and EGCG inhibited growth of human malignant neuroblastoma cells. Brain Res. 2012, 1454, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  237. Boesch-Saadatmandi, C.; Wagner, A.E.; Wolffram, S.; Rimbach, G. Effect of quercetin on inflammatory gene expression in mice liver in vivo—Role of redox factor 1, miRNA-122 and miRNA-125b. Pharm. Res. 2012, 65, 523–530. [Google Scholar] [CrossRef]
  238. Li, Y.; Vandenboom, T.G.; Kong, D.; Wang, Z.; Ali, S.; Philip, P.A.; Sarkar, F.H. Up-regulation of miR-200 and let-7 by natural agents leads to the reversal of epithelial-to-mesenchymal transition in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Cancer Res. 2009, 69, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
  239. Sun, M.; Estrov, Z.; Ji, Y.; Coombes, K.R.; Harris, D.H.; Kurzrock, R. Curcumin (diferuloylmethane) alters the expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells. Mol. Cancer 2008, 7, 464–473. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  240. Ying, H.Z.; Zang, J.N.; Deng, L.L.; Wang, Z.Y.; Yu, C.H. Pentamethylquercetin reduces fat deposition via Sirt1-mediated pathways in male obese mice induced by a high fat diet. Food Chem. Toxicol. 2013, 62, 463–469. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  241. Barrès, R.; Yan, J.; Egan, B.; Treebak, J.T.; Rasmussen, M.; Fritz, T.; Caidahl, K.; Krook, A.; O’Gorman, D.J.; Zierath, J.R. Acute exercise remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell Metab. 2012, 15, 405–411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  242. Barrès, R.; Kirchner, H.; Rasmussen, M.; Yan, J.; Kantor, F.R.; Krook, A.; Näslund, E.; Zierath, J.R. Weight Loss after Gastric Bypass Surgery in Human Obesity Remodels Promoter Methylation. Cell Rep. 2013, 3, 1020–1027. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  243. Jacobsen, S.C.; Gillberg, L.; Bork-Jensen, J.; Ribel-Madsen, R.; Lara, E.; Calvanese, V.; Ling, C.; Fernandez, A.F.; Fraga, M.F.; Poulsen, P.; et al. Young men with low birthweight exhibit decreased plasticity of genome-wide muscle DNA methylation by high-fat overfeeding. Diabetologia 2014, 57, 1154–1158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  244. Rönn, T.; Volkov, P.; Davegárdh, C.; Dayeh, T.; Hall, E.; Olsson, A.H.; Nilsson, E.; Tornberg, A.; Dekker Nitert, M.; Eriksson, K.F.; et al. A Six Months Exercise Intervention Influences the Genome-wide DNA Methylation Pattern in Human Adipose Tissue. PLoS Genet. 2013, 9, e1003572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  245. Weems, J.C.; Griesel, B.A.; Olson, A.L. Class II histone deacetylases downregulate GLUT4 transcription in response to increased cAMP signaling in cultured adipocytes and fasting mice. Diabetes 2012, 61, 1404–1414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  246. McGee, S.L.; Fairlie, E.; Garnham, A.P.; Hargreaves, M. Exercise-induced histone modifications in human skeletal muscle. J. Physiol. 2009, 587, 5951–5958. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  247. Watson, P.J.; Fairall, L.; Schwabe, J.W.R. Nuclear hormone receptor co-repressors: Structure and function. Mol. Cell Endocrinol. 2012, 348, 440–449. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  248. Franks, A.L.; Slansky, J.E. Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and cancer. Anticancer Res. 2012, 32, 41119–41136. [Google Scholar]
  249. Flowers, E.; Won, G.Y.; Fukuoka, Y. MicroRNAs associated with exercise and diet: A systematic review. Physiol. Genom. 2014, 47, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
  250. Cummins, J.M.; He, Y.; Leary, R.J.; Pagliarini, R.; Diaz, L.A.; Sjoblom, T.; Barad, O.; Bentwich, Z.; Szafranska, A.E.; Labourier, E.; et al. The colorectal microRNAome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 3687–3692. [Google Scholar] [CrossRef]
  251. Rowlands, D.S.; Page, R.A.; Sukala, W.R.; Giri, M.; Ghimbovschi, S.D.; Hayat, I.; Cheema, B.S.; Lys, I.; Leikis, M.; Sheard, P.W.; et al. Multi-omic integrated networks connect DNA methylation and miRNA with skeletal muscle plasticity to chronic exercise in Type 2 diabetic obesity. Physiol. Genom. 2014, 46, 747–765. [Google Scholar] [CrossRef]
  252. Denham, J.; O’Brien, B.J.; Marques, F.Z.; Charchar, F.J. Changes in the leukocyte methylome and its effect on cardiovascular-related genes after exercise. J. Appl. Physiol. 2015, 118, 475–488. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  253. Laker, R.C.; Wlodek, M.E.; Connelly, J.J.; Yan, Z. Epigenetic origins of metabolic disease: The impact of the maternal condition to the offspring epigenome and later health consequences. Food Sci. Hum. Wellness 2013, 2, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
  254. Zhang, S.; Chen, N. Regulatory role of microRNAs in muscle atrophy during exercise intervention. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 405. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  255. Mancini, A.; Vitucci, D.; Labruna, G.; Imperlini, E.; Randers, M.B.; Schmidt, J.F.; Hagman, M.; Andersen, T.R.; Russo, R.; Orrù, S.; et al. Effect of lifelong football training on the expression of muscle molecular markers involved in healthy longevity. Eur. J. Appl. Physiol. 2017, 117, 721–730. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  256. Lew, J.K.S.; Pearson, J.T.; Schwenke, D.O.; Katare, R. Exercise mediated protection of diabetic heart through modulation of microRNA mediated molecular pathways. Cardiovasc. Diabetol. 2017, 16, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  257. Lapierre, L.R.; Kumsta, C.; Sandri, M.; Ballabio, A.; Hansen, M. Transcriptional and epigenetic regulation of autophagy in aging. Autophagy 2015, 6, 867–880. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  258. Salminen, A.; Kaarniranta, K. SIRT1: Regulation of longevity via autophagy. Cell Signal 2009, 21, 1356–1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  259. Artal-Martinez de Narvajas, A.; Gomez, T.S.; Zhang, J.J.S.; Mann, A.O.; Taoda, Y.; Gorman, J.A.; Herreros-Villanueva, M.; Gress, T.M.; Ellenrieder, V.; Bujanda, L.; et al. Epigenetic Regulation of Autophagy by the Methyltransferase G9a. Mol. Cell Biol. 2013, 33, 3983–3993. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  260. Wu, Y.; Li, X.; Zhu, J.X.; Xie, W.; Le, W.; Fan, Z.; Jankovic, J.; Pan, T. Resveratrol-activated AMPK/SIRT1/autophagy in cellular models of Parkinson’s disease. Neurosignals 2011, 19, 163–174. [Google Scholar] [CrossRef]
  261. Eisenberg, T.; Schroeder, S.; Andryushkova, A.; Pendl, T.; Küttner, V.; Bhukel, A.; Mariño, G.; Pietrocola, F.; Harger, A.; Zimmermann, S.; et al. Nucleocytosolic depletion of the energy metabolite acetyl-coenzyme A stimulates autophagy and prolongs lifespan. Cell Metab. 2014, 19, 431–444. [Google Scholar] [CrossRef]
  262. Eisenberg, T.; Knauer, H.; Schauer, A.; Büttner, S.; Ruckenstuhl, C.; Carmona-Gutierrez, D.; Ring, J.; Schroeder, S.; Magnes, C.; Antonacci, L.; et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat. Cell Biol. 2009, 11, 1305–1314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  263. Khanna, A.; Muthusamy, S.; Liang, R.; Sarojini, H.; Wang, E. Gain of survival signaling by down-regulation of three key miRNAs in brain of calorie-restricted mice. Aging 2011, 3, 223–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  264. Yang, J.; Chen, D.; He, Y.; Melendez, A.; Feng, Z.; Hong, Q.; Bai, X.; Li, Q.; Cai, G.; Wang, J.; et al. MiR-34 modulates Caenorhabditis elegans lifespan via repressing the autophagy gene atg9. Age 2013, 35, 11–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  265. Yamakuchi, M.; Ferlito, M.; Lowenstein, C.J. miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 13421–13426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  266. Perez-Muñoz, M.E.; Arrieta, M.C.; Ramer-Tait, A.E.; Walter, J. A critical assessment of the “sterile womb” and “in utero colonization” hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome 2017, 5, 48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  267. Collado, M.C.; Rautava, S.; Aakko, J.; Isolauri, E.; Salminen, S. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci. Rep. 2016, 6, 23129. [Google Scholar] [CrossRef]
  268. Walker, R.W.; Clemente, J.C.; Peter, I.; Loos, R.J.F. The prenatal gut microbiome: Are we colonized with bacteria in utero? Pediatr. Obes. 2017, 12, 3–17. [Google Scholar] [CrossRef]
  269. Lim, E.S.; Rodriguez, C.; Holtz, L.R. Amniotic fluid from healthy term pregnancies does not harbor a detectable microbial community. Microbiome 2018, 6, 87. [Google Scholar] [CrossRef]
  270. Rehbinder, E.M.; Lødrup Carlsen, K.C.; Staff, A.C.; Angell, I.L.; Landrø, L.; Hilde, K.; Gaustad, P.; Rudi, K. Is amniotic fluid of women with uncomplicated term pregnancies free of bacteria? Am. J. Obs. Gynecol. 2018, 219, e1–e289. [Google Scholar] [CrossRef]
  271. Mackie, R.I.; Sghir, A.; Gaskins, H.R. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 1035S–1045S. [Google Scholar] [CrossRef]
  272. Li, H.; Wang, J.; Wu, L.; Luo, J.; Liang, X.; Xiao, B.; Zhu, Y. The impacts of delivery mode on infant’s oral microflora. Sci. Rep. 2018, 8, 11938. [Google Scholar] [CrossRef]
  273. Rodríguez, J.M.; Murphy, K.; Stanton, C.; Ross, R.P.; Kober, O.I.; Juge, N.; Avershina, E.; Rudi, K.; Narbad, A.; Jenmalm, M.C.; et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Heal Dis. 2015, 26, 26050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  274. Goodrich, J.K.; Waters, J.L.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Koren, O.; Blekhman, R.; Beaumont, M.; Van Treuren, W.; Knight, R.; Bell, J.T.; et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014, 159, 789–799. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  275. Ying, S.; Zeng, D.N.; Chi, L.; Tan, Y.; Galzote, C.; Cardona, C.; Lax, S.; Gilbert, J.; Quan, Z.X. The influence of age and gender on skin-associated microbial communities in urban and rural human populations. PLoS ONE 2015, 10, e0141842. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  276. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  277. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  278. Codella, R.; Luzi, L.; Terruzzi, I. Exercise has the guts: How physical activity may positively modulate gut microbiota in chronic and immune-based diseases. Dig. Liver Dis. 2018, 50, 331–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  279. Mach, N.; Fuster-Botella, D. Endurance exercise and gut microbiota: A review. J. Sport Heal Sci. 2017, 6, 179–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  280. Palleja, A.; Mikkelsen, K.H.; Forslund, S.K.; Kashani, A.; Allin, K.H.; Nielsen, T.; Hansen, T.H.; Liang, S.; Feng, Q.; Zhang, C.; et al. Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure. Nat. Microbiol. 2018, 3, 1255–1265. [Google Scholar] [CrossRef]
  281. Maier, L.; Pruteanu, M.; Kuhn, M.; Zeller, G.; Telzerow, A.; Anderson, E.E.; Brochado, A.R.; Fernandez, K.C.; Dose, H.; Mori, H.; et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 2018, 555, 623–628. [Google Scholar] [CrossRef]
  282. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  283. Tasnim, N.; Abulizi, N.; Pither, J.; Hart, M.M.; Gibson, D.L. Linking the gut microbial ecosystem with the environment: Does gut health depend on where we live? Front. Microbiol. 2017, 8, 1935. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  284. Salazar, N.; Arboleya, S.; Valdés, L.; Stanton, C.; Ross, P.; Ruiz, L.; Gueimonde, M.; de los Reyes-Gavilan, C.G. The human intestinal microbiome at extreme ages of life. Dietary intervention as a way to counteract alterations. Front. Genet. 2014, 5, 406. [Google Scholar] [CrossRef]
  285. Rolhion, N.; Chassaing, B. When pathogenic bacteria meet the intestinal microbiota. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2016, 371, 20150504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  286. Pascal, M.; Perez-Gordo, M.; Caballero, T.; Escribese, M.M.; Lopez Longo, M.N.; Luengo, O.; Manso, L.; Matheu, V.; Seoane, E.; Zamorano, M.; et al. Microbiome and allergic diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  287. De la Cuesta-Zuluaga, J.; Corrales-Agudelo, V.; Velásquez-Mejía, E.P.; Carmona, J.A.; Abad, J.M.; Escobar, J.S. Gut microbiota is associated with obesity and cardiometabolic disease in a population in the midst of Westernization. Sci. Rep. 2018, 8, 11356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  288. Jiang, H.; Ling, Z.; Zhang, Y.; Mao, H.; Ma, Z.; Yin, Y.; Wang, W.; Tang, W.; Tan, Z.; Shi, J.; et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav. Immun. 2015, 48, 186–194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  289. Luna, R.A.; Foster, J.A. Gut brain axis: Diet microbiota interactions and implications for modulation of anxiety and depression. Curr. Opin. Biotechnol. 2015, 32, 35–41. [Google Scholar] [CrossRef]
  290. Kataoka, K. The intestinal microbiota and its role in human health and disease. J. Med. Investig. 2016, 63, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef]
  291. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef]
  292. Clark, A.; Mach, N. The crosstalk between the gut microbiota and mitochondria during exercise. Front. Physiol. 2017, 8, 319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  293. Turnbaugh, P.J.; Gordon, J.I. The core gut microbiome, energy balance and obesity. J. Physiol. 2009, 587, 4153–4158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  294. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  295. Ticinesi, A.; Lauretani, F.; Milani, C.; Nouvenne, A.; Tana, C.; Del Rio, D.; Maggio, M.; Ventura, M.; Meschi, T.; Lauretani, F.; et al. Aging gut microbiota at the cross-road between nutrition, physical frailty, and sarcopenia: Is there a gut–muscle axis? Nutrients 2017, 9, 1303. [Google Scholar] [CrossRef]
  296. Tran, L.; Greenwood-Van Meerveld, B. Age-associated remodeling of the intestinal epithelial barrier. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2013, 68, 1045–1056. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  297. Holt, P.R. Intestinal malabsorption in the elderly. Dig. Dis. 2007, 25, 144–150. [Google Scholar] [CrossRef]
  298. Bottazzi, B.; Riboli, E.; Mantovani, A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018, 40, 74–82. [Google Scholar] [CrossRef]
  299. Zinger, A.; Cho, W.C.; Ben-Yehuda, A. Cancer and Aging—The Inflammatory Connection. Aging Dis. 2018, 8, 611–627. [Google Scholar] [CrossRef]
  300. Mayer, E.A.; Tillisch, K.; Gupta, A. Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Investig. 2015, 125, 926–938. [Google Scholar] [CrossRef]
  301. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroenterol. Clin. North Am. 2017, 46, 77–89. [Google Scholar] [CrossRef]
  302. Claesson, M.J.; Cusack, S.; O’Sullivan, O.; Greene-Diniz, R.; de Weerd, H.; Flannery, E.; Marchesi, J.R.; Falush, D.; Dinan, T.; Fitzgerald, G.; et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4586–4591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  303. Claesson, M.J.; Jeffery, I.B.; Conde, S.; Power, S.E.; O’Connor, E.M.; Cusack, S.; Harris, H.M.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; O’Sullivan, O.; et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012, 488, 178–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  304. Odamaki, T.; Kato, K.; Sugahara, H.; Hashikura, N.; Takahashi, S.; Xiao, J.Z.; Abe, F.; Osawa, R. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: A cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016, 16, 90. [Google Scholar] [CrossRef]
  305. Jackson, M.; Jeffery, I.B.; Beaumont, M.; Bell, J.T.; Clark, A.G.; Ley, R.E.; O’Toole, P.W.; Spector, T.D.; Steves, C.J. Signatures of early frailty in the gut microbiota. Genome Med. 2016, 8, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  306. Aidy, S.E.; van den Bogert, B.; Kleerebezem, M. The small intestine microbiota, nutritional modulation and relevance for health. Curr. Opin. Biotechnol. 2015, 32, 14–20. [Google Scholar] [CrossRef]
  307. Amer, S.; Manzar, H.S. Small intestinal bacterial overgrowth in older people. Rev. Clin. Gerontol. 2015, 25, 81–85. [Google Scholar] [CrossRef]
  308. Sicard, J.F.; Le Bihan, G.; Vogeleer, P.; Jacques, M.; Harel, J. Interactions of Intestinal Bacteria with Components of the Intestinal Mucus. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 387. [Google Scholar] [CrossRef]
  309. Quigley, E.M.M. Gut bacteria in health and disease. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 9, 560–569. [Google Scholar]
  310. O’Toole, P.W.; Claesson, M.J. Gut microbiota: Changes throughout the lifespan from infancy to elderly. Int. Dairy J. 2010, 20, 281–291. [Google Scholar] [CrossRef]
  311. Hopkins, M.J.; Sharp, R.; Macfarlane, G.T. Variation in human intestinal microbiota with age. Dig. Liver Dis. 2002, 34, S12–S18. [Google Scholar] [CrossRef]
  312. König, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; García-Ródenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.J. Human intestinal barrier function in health and disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  313. Herrou, J.; Choi, V.M.; Bubeck Wardenburg, J.; Crosson, S. Activation Mechanism of the Bacteroides fragilis Cysteine Peptidase, Fragipain. Biochemistry 2016, 55, 4077–4084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  314. Antoni, L.; Nuding, S.; Wehkamp, J.; Stange, E.F. Intestinal barrier in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 1165–1179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  315. Mulak, A.; Bonaz, B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 10609–10620. [Google Scholar] [CrossRef]
  316. Kowalski, K.; Mulak, A. Brain-gut-microbiota axis in Alzheimer’s disease. J. Neurogastroenterol. Motil. 2019, 25, 48–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  317. Raskov, H.; Burcharth, J.; Pommergaard, H.C. Linking gut microbiota to colorectal cancer. J. Cancer 2017, 8, 3378–3395. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  318. Bischoff, S.C.; Barbara, G.; Buurman, W.; Ockhuizen, T.; Schulzke, J.D.; Serino, M.; Tilg, H.; Watson, A.; Wells, J.M. Intestinal permeability—A new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014, 14, 189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  319. Mihajlovski, A.; Doré, J.; Levenez, F.; Alric, M.; Brugère, J.F. Molecular evaluation of the human gut methanogenic archaeal microbiota reveals an age-associated increase of the diversity. Environ. Microbiol. Rep. 2010, 2, 272–280. [Google Scholar] [CrossRef]
  320. Pimentel, M.; Lin, H.C.; Enayati, P.; van den Burg, B.; Lee, H.R.; Chen, J.H.; Park, S.; Kong, Y.; Conklin, J. Methane, a gas produced by enteric bacteria, slows intestinal transit and augments small intestinal contractile activity. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, G1089–G1095. [Google Scholar] [CrossRef]
  321. Grice, E.A.; Kong, H.H.; Conlan, S.; Deming, C.B. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009, 324, 1190–1192. [Google Scholar] [CrossRef]
  322. Jugé, R.; Rouaud-Tinguely, P.; Breugnot, J.; Servaes, K.; Grimaldi, C.; Roth, M.P.; Coppin, H.; Closs, B. Shift in skin microbiota of Western European women across aging. J. Appl. Microbiol. 2018, 125, 907–916. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  323. Shibagaki, N.; Suda, W.; Clavaud, C.; Bastien, P.; Takayasu, L.; Iioka, E.; Kurokawa, R.; Yamashita, N.; Hattori, Y.; Shindo, C.; et al. Aging-related changes in the diversity of women’s skin microbiomes associated with oral bacteria. Sci. Rep. 2017, 7, 10567. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  324. Leyden, J.J.; McGinley, K.J.; Mills, O.H.; Kligman, A.M. Age related changes in the resident bacterial flora of the human face. J. Investig. Derm. 1975, 65, 379–381. [Google Scholar] [CrossRef]
  325. Ravn, A.H.; Thyssen, J.P.; Egeberg, A. Skin disorders in Parkinson’s disease: Potential biomarkers and risk factors. Clin. Cosmet. Investig. Derm. 2017, 10, 87–92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  326. Trivedi, D.K.; Sinclair, E.; Xu, Y.; Sarkar, D.; Walton-Doyle, C.; Liscio, C.; Banks, P.; Milne, J.; Silverdale, M.; Kunath, T.; et al. Discovery of volatile biomarkers of Parkinson ’ s disease from sebum. ACS Central Sci. 2019, 5, 599–606. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  327. Besa, V.; Teschler, H.; Kurth, I.; Khan, A.M.; Zarogoulidis, P.; Baumbach, J.I.; Sommerwerck, U.; Freitag, L.; Darwiche, K. Exhaled volatile organic compounds discriminate patients with chronic obstructive pulmonary disease from healthy subjects. Int. J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2015, 10, 399–406. [Google Scholar]
  328. Bari, M.R.; Hiron, M.M.; Zaman, S.M.; Rahman, M.M.; Ganguly, K.C. Microbes responsible for acute exacerbation of COPD. Mymensingh Med. J. 2010, 19, 576–585. [Google Scholar]
  329. Shaw, J.G.; Vaughan, A.; Dent, A.G.; O’Hare, P.E.; Goh, F.; Bowman, R.V.; Fong, K.M.; Yang, I.A. Biomarkers of progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J. Thorac. Dis. 2014, 6, 1532–1547. [Google Scholar]
  330. Shukla, S.D.; Budden, K.F.; Neal, R.; Hansbro, P.M. Microbiome effects on immunity, health and disease in the lung. Clin. Transl. Immunol. 2017, 6, e133. [Google Scholar] [CrossRef]
  331. Coburn, B.; Wang, P.W.; Diaz Caballero, J.; Clark, S.T.; Brahma, V.; Donaldson, S.; Zhang, Y.; Surendra, A.; Gong, Y.; Elizabeth Tullis, D.; et al. Lung microbiota across age and disease stage in cystic fibrosis. Sci. Rep. 2015, 5, 10241. [Google Scholar] [CrossRef]
  332. Preza, D.; Olsen, I.; Willumsen, T.; Grinde, B.; Paster, B.J. Diversity and site-specificity of the oral microflora in the elderly. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2009, 28, 1033–1040. [Google Scholar] [CrossRef]
  333. Socransky, S.S.; Haffajee, A.D.; Cugini, M.A.; Smith, C.; Kent, R.L. Microbial complexes in subgingival plaque. J. Clin. Periodontol. 1998, 25, 134–144. [Google Scholar] [CrossRef]
  334. Feres, M.; Teles, F.; Teles, R.; Figueiredo, L.C.; Faveri, M. The subgingival periodontal microbiota of the aging mouth. Periodontol. 2000 2016, 72, 30–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  335. Dominy, S.S.; Lynch, C.; Ermini, F.; Benedyk, M.; Marczyk, A.; Konradi, A.; Nguyen, M.; Haditsch, U.; Raha, D.; Griffin, C.; et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci. Adv. 2019, 5, eaau3333. [Google Scholar] [CrossRef]
  336. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
  337. Backhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  338. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  339. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef]
  340. Wang, D.; Xia, M.; Yan, X.; Li, D.; Wang, L.; Xu, Y.; Jin, T.; Ling, W. Gut microbiota metabolism of anthocyanin promotes reverse cholesterol transport in mice via repressing miRNA-10b. Circ. Res. 2012, 111, 967–981. [Google Scholar] [CrossRef]
  341. Ohno, M.; Nishida, A.; Sugitani, Y.; Nishino, K.; Inatomi, O.; Sugimoto, M.; Kawahara, M.; Andoh, A. Nanoparticle curcumin ameliorates experimental colitis via modulation of gut microbiota and induction of regulatory T cells. PLoS ONE 2017, 12, e0185999. [Google Scholar] [CrossRef]
  342. Zhang, Z.; Chen, Y.; Xiang, L.; Wang, Z.; Xiao, G.G.; Hu, J. Effect of curcumin on the diversity of gut microbiota in ovariectomized rats. Nutrients 2017, 9, E1146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  343. Shen, L.; Liu, L.; Ji, H.F. Regulative effects of curcumin spice administration on gut microbiota and its pharmacological implications. Food Nutr. Res. 2017, 61, 1361780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  344. Mayta-Apaza, A.C.; Pottgen, E.; De Bodt, J.; Papp, N.; Marasini, D.; Howard, L.; Abranko, L.; Van de Wiele, T.; Lee, S.O.; Carbonero, F. Impact of tart cherries polyphenols on the human gut microbiota and phenolic metabolites in vitro and in vivo. J. Nutr. Biochem. 2018, 59, 160–172. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  345. Tomás-Barberán, F.A.; Selma, M.V.; Espín, J.C. Interactions of gut microbiota with dietary polyphenols and consequences to human health. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2016, 19, 471–476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  346. Dueñas, M.; Muñoz-González, I.; Cueva, C.; Jiménez-Girón, A.; Sánchez-Patán, F.; Santos-Buelga, C.; Moreno-Arribas, M.V.; Bartolomé, B. A survey of modulation of gut microbiota by dietary polyphenols. BioMed Res. Int. 2015, 2015, 850902. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  347. Peterson, C.T.; Vaughn, A.R.; Sharma, V.; Chopra, D.; Mills, P.J.; Peterson, S.N.; Sivamani, R.K. Effects of Turmeric and Curcumin Dietary Supplementation on Human Gut Microbiota: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Study. J. Evid. Based Integr. Med. 2018, 23, 399–406. [Google Scholar] [CrossRef]
  348. Zam, W. Gut Microbiota as a Prospective Therapeutic Target for Curcumin: A Review of Mutual Influence. J. Nutr. Metab. 2018, 2018, 1367984. [Google Scholar] [CrossRef]
  349. Perez, A.; Gonzalez-Manzano, S.; Jimene, z.R.; Perez-Abud, R.; Haro, J.M.; Osuna, A.; Santos-Buelga, C.; Duarte, J.; Perez-Vizcaino, F. The flavonoid quercetin induces acute vasodilator effects in healthy volunteers: Correlation with beta-glucuronidase activity. Pharm. Res. 2014, 89, 11–18. [Google Scholar] [CrossRef]
  350. Menendez, C.; Dueñas, M.; Galindo, P.; González-Manzano, S.; Jimenez, R.; Moreno, L.; Zarzuelo, M.J.; Rodríguez-Gómez, I.; Duarte, J.; Santos-Buelga, C.; et al. Vascular deconjugation of quercetin glucuronide: The flavonoid paradox revealed? Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55, 1780–1790. [Google Scholar] [CrossRef]
  351. Sasaki, H.; Sunagawa, Y.; Takahashi, K.; Imaizumi, A.; Fukuda, H.; Hashimoto, T.; Wada, H.; Katanasaka, Y.; Kakeya, H.; Fujita, M.; et al. Innovative preparation of curcumin for improved oral bioavailability. Biol. Pharm. Bull. 2011, 34, 660–665. [Google Scholar] [CrossRef]
  352. Mukkavilli, R.; Yang, C.; Tanwar, R.S.; Saxena, R.; Gundala, S.R.; Zhang, Y.; Ghareeb, A.; Floyd, S.D.; Vangala, S.; Kuo, W.W.; et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlations in the development of ginger extract as an anticancer agent. Sci. Rep. 2018, 8, 3056. [Google Scholar] [CrossRef]
  353. Kaneko, A.; Matsumoto, T.; Matsubara, Y.; Sekiguchi, K.; Koseki, J.; Yakabe, R.; Aoki, K.; Aiba, S.; Yamasaki, K. Glucuronides of phytoestrogen flavonoid enhance macrophage function via conversion to aglycones by β-glucuronidase in macrophages. Immun. Inflamm. Dis. 2017, 5, 265–279. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  354. Szymusiak, M.; Hu, X.; Leon Plata, P.A.; Ciupinski, P.; Wang, Z.J.; Liu, Y. Bioavailability of curcumin and curcumin glucuronide in the central nervous system of mice after oral delivery of nano-curcumin. Int. J. Pharm. 2016, 511, 415–423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  355. McIntosh, F.M.; Maison, N.; Holtrop, G.; Young, P.; Stevens, V.J.; Ince, J.; Johnstone, A.M.; Lobley, G.E.; Flint, H.J.; Louis, P. Phylogenetic distribution of genes encoding β-glucuronidase activity in human colonic bacteria and the impact of diet on faecal glycosidase activities. Environ. Microbiol. 2012, 14, 1876–1887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  356. Takahashi, M.; Uechi, S.; Takara, K.; Asikin, Y.; Wada, K. Evaluation of an oral carrier system in rats: Bioavailability and antioxidant properties of liposome-encapsulated curcumin. J. Agric Food Chem. 2009, 57, 9141–9146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  357. Wellman, A.S.; Metukuri, M.R.; Kazgan, N.; Xu, X.; Xu, Q.; Ren, N.S.X.; Czopik, A.; Shanahan, M.T.; Kang, A.; Chen, W.; et al. Intestinal Epithelial Sirtuin 1 Regulates Intestinal Inflammation During Aging in Mice by Altering the Intestinal Microbiota. Gastroenterology 2017, 153, 772–786. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  358. Zhang, Y.; Wang, X.L.; Zhou, M.; Kang, C.; Lang, H.D.; Chen, M.T.; Hui, S.C.; Wang, B.; Mi, M.T. Crosstalk between gut microbiota and Sirtuin-3 in colonic inflammation and tumorigenesis. Exp. Mol. Med. 2018, 50, 21. [Google Scholar] [CrossRef]
  359. Vikram, A.; Kim, Y.R.; Kumar, S.; Li, Q.; Kassan, M.; Jacobs, J.S.; Irani, K. Vascular microRNA-204 is remotely governed by the microbiome and impairs endothelium-dependent vasorelaxation by downregulating Sirtuin1. Nat. Commun. 2016, 7, 12565. [Google Scholar] [CrossRef]
  360. Lakhan, S.E.; Kirchgessner, A. Gut inflammation in chronic fatigue syndrome. Nutr. Metab. 2010, 7, 79. [Google Scholar] [CrossRef]
  361. Den Besten, G.; Gerding, A.; Van Dijk, T.H.; Ciapaite, J.; Bleeker, A.; van Eunen, K.; Havinga, R.; Groen, A.K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. Protection against the metabolic syndrome by guar gum-derived short-chain fatty acids depends on peroxisome proliferator-activated receptorγ And Glucagon-like peptide-1. PLoS ONE 2015, 10, e0136364. [Google Scholar] [CrossRef]
  362. Walsh, M.E.; Bhattacharya, A.; Sataranatarajan, K.; Qaisar, R.; Sloane, L.; Rahman, M.M.; Kinter, M.; Van Remmen, H. The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging. Aging Cell 2015, 14, 957–970. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  363. LeBlanc, J.G.; Milani, C.; de Giori, G.S.; Sesma, F.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: A gut microbiota perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013, 24, 160–168. [Google Scholar] [CrossRef]
  364. Dukes, A.; Davis, C.; El Refaey, M.; Upadhyay, S.; Mork, S.; Arounleut, P.; Johnson, M.H.; Hill, W.D.; Isales, C.M.; Hamrick, M.W. The aromatic amino acid tryptophan stimulates skeletal muscle IGF1/p70s6k/mTor signaling in vivo and the expression of myogenic genes in vitro. Nutrition 2015, 31, 1018–1024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  365. Liu, J.; Liu, J.; Xu, H.; Zhang, Y.; Chu, L.; Liu, Q.; Song, N.; Yang, C. Novel tumor-targeting, self-assembling peptide nanofiber as a carrier for effective curcumin delivery. Int. J. Nanomed. 2013, 9, 197–207. [Google Scholar] [CrossRef]
  366. Salazar, N.; López, P.; Valdés, L.; Margolles, A.; Suárez, A.; Patterson, A.M.; Cuervo, A.; de los Reyes-Gavilán, C.G.; Ruas-Madiedo, P.; Gonzalez, S.; et al. Microbial Targets for the Development of Functional Foods Accordingly with Nutritional and Immune Parameters Altered in the Elderly. J. Am. Coll. Nutr. 2013, 32, 399–406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

ссылки к основным разделам

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить