Кишечный дисбиоз и иммунометаболические нарушения

Дисбиоз микробиома кишечника и Иммунометаболизм: Новые РУБЕЖИ в лечении метаболических заболеваний

Дисбиоз, изменяя метаболизм микробиома и, следовательно, метаболизм хозяина, влияет на воспалительные реакции и адаптивный иммунитет, а также способствует метаболическим нарушениям

Резюме. Поддержание здорового метаболизма человека зависит от симбиотического консорциума бактерий, архей, вирусов, грибов и эукариотических клеток-хозяев по всему желудочно-кишечному тракту человека. Микробные сообщества обеспечивают ферментативный механизм и метаболические пути, которые способствуют перевариванию пищи, метаболизму ксенобиотиков и производству различных биологически активных молекул. Они включают витамины, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и метаболиты, которые необходимы для взаимосвязанных путей гликолиза, цикла трикарбоновой кислоты/Кребса, окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и метаболизма аминокислот и жирных кислот. Недавние исследования показали, как питательные вещества, питающие метаболические процессы, влияют на то, как иммунные клетки, в частности макрофаги, реагируют на различные стимулы в физиологических и патологических условиях, активируются и приобретают специализированную функцию. Два основных воспалительных фенотипа макрофагов контролируются посредством дифференцированного потребления глюкозы, глутамина и кислорода. Фенотип М1 активируется сигналом поляризации от бактериальных липополисахаридов (ЛПС) и провоспалительных Th1-цитокинов, таких как интерферон-γ, ФНО-α (TNF-α) и Ил-1β (IL-1β), или обоих, в то время как фенотип M2 активируется Th2-цитокинами, такими как интерлейкин-4 и интерлейкин-13, а также противовоспалительными цитокинами, IL-10 и TGFβ, или глюкокортикоидами. Утилизация глюкозы и производство химических медиаторов, включая АТФ, активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO) и НАДФН (NADPH), поддерживают эффекторную активность макрофагов М1. Дисбактериоз - это дисбаланс комменсальных и патогенных бактерий и продукции микробных антигенов и метаболитов. В настоящее время известно, что продукты, полученные из кишечной микробиоты, индуцируют низкосортную воспалительную активацию тканевых резидентных макрофагов и способствуют развитию метаболических и дегенеративных заболеваний, включая диабет, ожирение, метаболический синдром и рак. Здесь мы актуализируем потенциальное взаимодействие дисбиоза микробиома кишечника хозяина и метаболических заболеваний. Мы также обобщаем достижения в области фекальной терапии, пробиотиков, пребиотиков, симбиотиков, питательных веществ и мелкомолекулярных ингибиторов ферментов метаболического пути в качестве профилактических и терапевтических средств при метаболических заболеваниях.

1. Вступление

Микробиомы человека относятся к коллективным геномам бактерий, архей, вирусов, простейших и грибов, которые сосуществуют в различных экосистемах человеческого организма (Bäckhed et al. [1], Belizario and Napolitano [2]). Взрослый человек весом 70 кг может содержать до 3,8×10¹³ бактерий, что равно количеству клеток взрослого человеческого организма (Sender et al. [3]). Бактерии морфологически и биохимически классифицируются на основе различных свойств, включая тип клеточной стенки, форму, потребность в кислороде (анаэробы или аэробы), продукцию эндоспор, подвижность и их метаболизм. Бактерии также классифицируются по филогенетическому разнообразию вариабельных нуклеотидных последовательностей малых субъединиц рибосомных РНК-оперонов или генов 16S и 18S рРНК [1,2].

Проект Human Microbiome Project (HMP) определил критерии для качественного и всестороннего метагеномного анализа генетического материала, полученного непосредственно из различных участков на теле человека, чтобы определить относительное микробное обилие множества штаммов и видов различных типов в физиологических условиях [4-6]. Достижения в области вычислительных методов позволили исследовать общественные метагеномы человека на основе филогенетической кластеризации и сборки бактериальных геномов в таксономическую область, царство, тип, класс, порядок, семейство, род и вид [4-8]. Анализ различных наборов данных микробиома человека показал огромное разнообразие как популяций, так и отдельных особей на протяжении эволюции и всей жизни [7-9]. Микробиота кишечника здоровых людей состоит из постоянных и преходящих видов микробов и подвидов более чем 17 кандидатов бактериальных типов, принадлежащих к Firmicutes (>70%), Bacteroidetes (>30%), Proteobacteria (<5%), Actinobacteria (<2%), Fusobacteria и Verrucomicrobia (<1%) и другим типам. Новая сборка бактериального генома и таксономическое профилирование, основанное на 1550 собранных метагеномах геномов (MAGs), выявили почти 70 000 бактериальных и архейных геномов и новых видов, которые находятся в глубоком исследовании [6-8]. Общий набор распространенных видов микробов, встречающихся в нормальном стуле человека, включает такие виды Clostridiales, как Coprococcus, Ruminococcus, Eubacterium, Bacteroides dorei и fragilis, а также Alistipes finegoldii и onderdonkii [7,8]. Полностью широкое таксономическое распределение, микробная эволюция и метаболизм бактериальных видов в отношении калорийной нагрузки и поглощения питательных веществ послужили объединению видовых филотипов в основные энтеротипы человека [9-12]. Преобладающий энтеротип человека 1-го типа характеризуется высоким уровнем Бактероидов (Bacteroides), а 2-го типа - небольшим количеством Бактероидов, но высоким уровнем Превотеллы (Prevotella). Они, соответственно, связаны с особями, которые потребляют либо высокое содержание животного белка (тип 1), либо углеводы (тип 2).

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) обладает собственной нервной системой, известной как кишечная нервная система. Эта система связывается с центральной нервной системой через нервы, такие как блуждающий нерв, нейромодуляторы и нейромедиаторы симпатической и парасимпатической ветвей вегетативной нервной системы [1]. Бактериальное богатство и разнообразие микробиоты ЖКТ занимают центральное место в норме метаболических и иммунологических функций тканей и органов [1,2]. Здесь мы расскажем о разнообразных исследованиях, изучающих роль микробиомов, питательных веществ и метаболитов в функционировании иммунных клеток, этиологии воспалительных и метаболических заболеваний, включая их широкий спектр механизмов. Мы также описываем, почему и как новые диетические и фармакологические стратегии, включая фекальную трансплантацию, пробиотики, пребиотики и малые молекулы, могут помочь в лечении и модуляции филотипов вида и способствовать восстановлению микробиомов, вызывающих метаболические синдромы.

2. Микробиота кишечника контролирует метаболические физиологические состояния хозяина

Микроорганизмы в кишечнике выполняют свои функции в основном через ферментативные пути, чтобы переваривать сложные пищевые углеводы и белки [13,14]. Кишечная микробиота обеспечивает аминокислотами с разветвленной цепью, такими как лейцин, изолейцин и валин, и особенно глицин, который необходим для синтеза глутатиона - основного внутриклеточного антиоксиданта и детоксицирующего агента, необходимого для многих биологических функций хозяина. Бактерии кишечника синтезируют большое разнообразие сигнальных молекул низкой молекулярной массы, которые включают метан, сероводород и негазообразные метаболиты [13, 14]. Эти продукты способны включать или выключать как гены хозяина, так и гены вирулентности и метаболизма микробов. Микроорганизмы также воспринимают разнообразные сигналы окружающей среды, включая гормоны хозяина и питательные вещества, и реагируют на них посредством дифференциальной регуляции генов и адаптацией ниши [13, 14].

Поддержание стабильной, ферментативной микробиоты кишечника требует рационов, богатых цельными растительными продуктами, особенно богатыми клетчаткой [13, 14]. Эти субстраты обрабатываются ферментами кишечной микробиоты, такими как гликозидгидролазы и полисахаридные ЛиАЗы для получения полиаминов, полифенолов и витаминов группы В и К. В анаэробных условиях виды, принадлежащие к роду Bacteroides, а также к семействам Clostridiaceae и Lactobacillaceae, в частности штаммы Citrobacter и Serratia, продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые являются летучими жирными кислотами, способными пересекать гематоэнцефалический барьер с помощью монокарбоксилатных транспортеров. SCFAs, производимые кишечными бактериями, представляют собой ацетат (2 атома углерода), пропионат (3 атома углерода) и бутират (4 атома углерода), и их молярные соотношения варьируются от 3 : 1 : 1 до 10 : 2 : 1 соответственно. Большая часть SCFAs метаболизируется до CO₂. Бутират действует на колоноциты, бокаловидные клетки и Панет-клетки, обеспечивает энергию для клеточного метаболизма и регулирует апоптоз, клеточную дифференцировку и химическую модификацию ядерных белков и нуклеиновых кислот. Ацетат и пропионат поступают в кровоток и всасываются печенью и периферическими органами, где они могут выступать в качестве субстратов для глюконеогенеза и липогенеза [14,15]. G-белок-связанные рецепторы (GPRs), GPR41 и GPR43, также называемые рецепторами свободных жирных кислот 2 и 3 (FFARs 2/3), присутствующие во многих тканях, включая жировые, кишечные энтероэндокринные клетки и воспалительные клетки, действуют как основные рецепторы SCFAs [14, 15]. При определенных физиологических условиях SCFAs может индуцировать секрецию глюкагоноподобных пептидов (GLP-1 и GLP-2) и пептида YY (PYY). GLP1 стимулирует β-клетки поджелудочной железы вырабатывать инсулин, тогда как PYY подавляет всасывание питательных веществ в просвете кишечника, а также контролирует аппетит. Кишечная микробиота способствует отложению жира через регуляцию ядерного фарнезоидного х-рецептора (FXR), рецептора желчных кислот, который отвечает за регуляцию синтеза желчных кислот и накопление печеночных триглицеридов [16]. Желчные кислоты, например дезоксихолевая кислота, оказывают антимикробное действие на микробы кишечника, а также индуцируют синтез антимикробных пептидов эпителиальной тканью кишечника [17]. Кроме того, микробиота преобразует карнитин и холин в триметиламин и таким образом регулирует непосредственно биодоступность холина и косвенно накопление триглицеридов в печени. Кишечная микробиота также способствует усвоению кальция, магния и железа. Высокая или низкая продукция SCFAs, метаболитов триптофана, ГАМК, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и 5-гидрокситриптамина (серотонина) ассоциируется с различными воспалительными и метаболическими заболеваниями и нервно-психическими расстройствами [18]. Некоторые из этих факторов действуют как основные нейромедиаторы и модуляторы оси мозг-кишечник, а серотонин играет центральную роль в сексуальности, зависимости от психоактивных веществ, аппетите, эмоциях и реакции на стресс [18].

В качестве компонентов метаболома человека были идентифицированы тысячи производных от микробиоты метаболитов с известными и неизвестными функциями [19-21]. Микробиота ЖКТ продуцирует большое количество эпигенетически активных метаболитов, таких как фолиевая кислота и витамины А и в (в том числе рибофлавин (В2), ниацин (В3), пантотеновая кислота (В5), пиридоксин (В6), фолиевая кислота (В9) и кобаламин (В12)), которые регулируют активность хроматин-модулирующих ферментов хозяина и генетические реакции на сигналы окружающей среды [22]. Ацетил-КоА, продуцируемый рядом метаболических процессов, является донором ацетила для модификации гистонов (ацетилирования и деацетилирования), катализируемой гистоновыми ацетилтрансферазами. Глицин, серин и метионин являются субстратами для ферментов метилирования и деметилирования ДНК. Поэтому изменения в микробиоте кишечника могут приводить к эпигеномным изменениям не только непосредственно в соседних клетках кишечника, но и в отдаленных клеточных линиях, таких как гепатоциты и адипоциты [22]. Наконец, бактерии могут подавлять рост своих конкурентов посредством дальней микробной коммуникации, высвобождая метаболиты и чувствительные к кворуму пептиды, которые считаются биологической стратегией поддержания плотности комменсальных видов и элиминации патогенных бактерий [23, 24].

3. Микробиота Кишечника Управляет Иммунологическими Функциями Хозяина

Коллекция из 100-400 × 10¹² бактерий обитает и живет в мутуалистических отношениях в желудочно-кишечном тракте человека [3]. Двойной слой слизи ЖКТ образован сильно О-гликозилированными муциновыми белками, кодируемыми геном MUC2 семейства муциновых белков. Большинство бактерий толстой кишки плотно прикреплены к наружному слою слизи, а внутренний слой образует физический барьер, который ограничивает контакт бактерий с эпителием. Большинство видов микробов в желудочно-кишечном тракте передаются в раннем возрасте младенцам через материнское молоко, содержащее преимущественно бифидобактерии и лактобациллы [25,26]. Наряду с переходом младенчества во взрослую жизнь, увеличение источников пищи приводит к усложнению и разнообразию бактериальных сообществ родов Bacteroides, Parabacteroides (Bacteroidetes) и Clostridium (Firmicutes) [1,2,25,26]. Бактериальная плотность в тощей/подвздошной кишке (<10⁵) и в толстой кишке прогрессивно возрастает по сравнению с желудком и двенадцатиперстной кишкой, а самые высокие таксоны и клеточная плотность присутствуют в толстой кишке, которая содержит 10⁹-10¹² колониеобразующих единиц на мл (99% от общей популяции ЖКТ). Это анаэробы, такие как Bacteroides, Porphyromonas, Bifidobacterium, Lactobacillus и Clostridium. Анаэробные бактерии и чувствительные к кислороду микробы способны производить короткоцепочечные жирные кислоты в 1000 раз больше, чем факультативные аэробные бактерии, такие как кишечная палочка. Нарушение динамической взаимосвязи между хозяином и микробными сообществами вызывает дисбактериоз, представляющий собой бактериальный дисбаланс между соотношениями аэробных и факультативно-анаэробных бактерий [1,2]. Гипоксия препятствует росту патогенных факультативных анаэробов, таких как кишечная палочка и сальмонелла. Разрыв кишечного барьера, спровоцированный дисбактериозом, приводит к местному и системному воспалению [1, 2, 27]. Исследование, проведенное Byndloss et al. недвусмысленно доказано, что дисбактериоз может быть вызван высоким содержанием кислорода и нитратов, которые являются соединениями, способствующими росту видов эшерихий и сальмонелл [28]. Многие заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), диабет, ожирение и Рак, были связаны со специфическим бактериальным дисбактериозом [29-31]. Потенциальные временные сдвиги видов микробиоты, например, за счет уменьшения количества противовоспалительных видов, таких как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila, которые преобладают у здоровых лиц, или за счет пролиферации потенциально провоспалительных бактерий, таких как Bacteroides и Ruminococcus gnavus, могут способствовать прогрессированию заболевания и его хронизации [29-32]. Сравнительные исследования на моделях худых и тучных животных показали, что низкое соотношение Bacteroidetes / Firmicutes является отличительной чертой ожирения [33]. Фирмикуты сильно зависят от пищевых углеводов, в то время как Протеобактерии полагаются на белки в качестве источника углерода. Например, Akkermansia muciniphila - это муцин-деградирующая бактерия в типе Verrucomicrobia, которая присутствует в большом количестве у здоровых людей, но присутствует в уменьшенном количестве у пациентов с воспалительными и желудочно-кишечными заболеваниями, ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД2) [34]. На самом деле, различные микробные сообщества и механизмы могут управлять восприимчивостью хозяина к заболеваниям и влиять на клинические исходы [35].

Кишечная микробиота играет решающую роль в иммунной системе, контролируя развитие и функционирование связанных с кишечником лимфоидных тканей (GALT), включая патчи Пейера, изолированные лимфоидные фолликулы и брыжеечные лимфатические узлы [30,31,36,37]. Микробы и их продукты необходимы иммунной системе для того, чтобы отличать себя от не-себя (захватчиков) в раннем возрасте и активации и поддержания врожденных лимфоидных клеток (ILC1, 2 и 3), естественных киллерных (NK) клеток, а также цитотоксических и нецитотоксических и хелперных лимфоидных клеток [36-39]. NK-клетки и ILC1 продуцируют большое количество IFN-γ, антимикробных пептидов (AMPs), гранулизина, дефензинов, лизоцима и Reg IIIγ, которые вместе играют важнейшие функции в регуляции микробной экологии и иммунном надзоре [24,31,39,40]. Например, метаболиты полисахарида А, α-галактозилцерамида и триптофана, продуцируемые микробными сообществами, стимулируют иммунные клетки продуцировать интерлейкин-22, Reg3γ, IgA и интерлейкин-17 [37]. IgA является одним из важных компонентов врожденного ответа для предотвращения инвазии микроорганизмов в кровоток [30]. Т-хелперные (Th) 17 клетки и регуляторные Т-клетки (Treg) являются антигенспецифичными популяциями, которые реагируют на трансформирующий фактор роста-β и ретиноевую кислоту и контролируют иммунную толерантность [38,39]. Этот контроль иммунной системы всего организма кишечными бактериями представляется весьма деликатным, поскольку потеря определенного вида может привести к чрезмерной реакции или подавлению врожденного иммунного ответа [27,35,36].

Различные мембранные и внутриклеточные рецепторы, называемые "рецепторами распознавания образов" или PRRs, экспрессируемыми на эпителиальных и иммунных клетках, действуют как сенсоры бактериальных и клеточных продуктов, которые называются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs) и поврежденными-ассоциированными молекулярными паттернами (DAMPs) [41, 42]. PAMPs и DAMPs, такие как липополисахариды (ЛПС или LPS), липид А, пептидогликаны, флагеллин, микробная РНК/ДНК, а также компоненты клеток-хозяев, такие как мочевая кислота, HMGB1 (белок группы высокой подвижности B1 или амфотерин), двухцепочечная ДНК и митохондрии, распознаются членами семейства Toll-подобных рецепторов (TLRs) и доменоподобных рецепторов ядерной олигомеризации семейства NOD/NLR [41,42]. Внеклеточные и внутриклеточные комплексы, образованные DAMPs и PAMPs и NOD/NLR рецепторами, составляют инфламмасомы [43]. Эти цитозольные комплексы связываются с адаптерным белком ASC (спек-подобным белком, связанным с апоптозом) и провоспалительными протеазами семейства каспаз каспазы 1, каспазы 11, каспазы 4 и каспазы 5 [43]. Вслед за активацией инфламмасомы происходит выработка интерлейкинов IL-1β и IL-18. Эти цитокины усиливают синтез других цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-17, IL-22 и IL-23, а также нескольких активных химических медиаторов воспаления [43].

Различные исследования с использованием генодефицитных моделей мышей определили прямое и сложное взаимодействие бактериального дисбактериоза с генетическими и средовыми факторами [35, 36, 44]. Многие воспалительные заболевания вызываются мутациями или потерей некоторых генов врожденного ответа в лимфоидной ткани и более мелких Пейеровских патчах и брыжеечных лимфатических узлах [38, 39]. Известно, что компоненты инфламмасом, такие как MyD88, TLRs, NODs, NLrp3/6, ASC, а также каспаза 1 и каспаза 11 играют роль контроля дисбактериоза кишечника [29,38,39,45,46]. Например, трансгенные мыши NOD1^−/− и NOD2^−/− обладают повышенной восприимчивостью не только к воспалительным заболеваниям кишечника, но и к диабету 1-го типа и раку [38,39,45,46]. Условия содержания животных и индуцированный рационом состав микробиоты являются некоторыми примерами, которые могут быть ответственны за фенотипические различия штаммов у трансгенных животных [47, 48]. Мыши без микробов (GF) демонстрируют недоразвитую лимфоидную ткань, нарушение функции Т-  и B-клеток, а также снижение продукции CD4⁺ Т-клеток и антител. Их Th17- и Treg-клетки менее эффективны в борьбе с инфекцией. Колонизация GF-мышей с ограниченным числом видов бактерий (гнотобиотические модели мышей) позволяет восстановить иммунологические функции [47,48]. Фенотипы, наблюдаемые в этих моделях мышей, не всегда наблюдаются в исследованиях на людях. Важно отметить, что 85% видов мышиного микробиома не были обнаружены в микробиомах человека [49, 50]. Кроме того, гуманизация мышиных моделей с человеческими клетками или человеческой микробиотой не может адекватно отображать весь спектр соответствующих фенотипов заболеваний человека [47, 48].

На рис. 1 показаны основные классы молекул, метаболитов и питательных веществ, продуцируемых бактериальными видами, иммунными клетками, тканями и органами, которые регулируют динамическое взаимодействие между клетками хозяина и микробиомом кишечника, а также терапевтические стратегии борьбы с дисбактериозом и болезнями.

Рис.1. Взаимодействие микробиома кишечника-эпителиальных клеток кишечника (энтероцитов, бокаловидных клеток и панет-клеток) и метаболизма хозяина и иммунитета. Комменсальные, симбиотические и патогенные микроорганизмы обеспечивают большое разнообразие питательных веществ и метаболитов для метаболизма хозяина, для энергетического гомеостаза органов и тканей, а также для врожденной и адаптивной активации и функционирования иммунных клеток. Сдвиг в сторону дисбиоза происходит в результате уменьшения количества симбионтов и/или увеличения количества патобионтных бактерий в просвете кишечника. Увеличение содержания нитратов и кислорода (O₂) способствует росту факультативных анаэробных бактерий. Увеличение проницаемости кишечника и высвобождение PAMPs, таких как пептидогликан и LPS, и DAMPs, таких как двухцепочечная РНК, мтДНК и АТФ. Увеличение продукции цитокинов, хемокинов, оксида азота (NO) и активных форм кислорода (АФК или ROS) дендритными клетками и макрофагами вызывает местное и системное воспаление. Хроническое, низкосортное системное воспаление приводит к нарушению действия инсулина, инсулинорезистентности, ожирению, гипертонии и метаболическому синдрому. Пробиотики, пребиотики, фекальная терапия и малые молекулы, нацеленные на гены хозяина и специфические бактериальные виды или типы/классы, могут помочь восстановить гомеостаз тканей и здоровый микробиом. SCFAs: короткоцепочечные жирные кислоты; PAMPs: патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; DAMPs: связанные с повреждением молекулярные паттерны; LPS: липополисахарид; AMPs: антимикробные пептиды; IgA: иммуноглобулин А.

4. Иммунометаболизм и пути перепрограммирования митохондрий

Митохондрии служат энергетическим центром клетки, производя и выпуская критические сигналы в окружающую среду и синтезируя АТФ-энергию организма, необходимую для метаболических процессов [51]. Биоэнергетические пути гликолиза, цикл трикарбоновой кислоты (TCA) (также известный как цикл Кребса и цикл лимонной кислоты), а также метаболизм жирных кислот и аминокислот являются центральными метаболическими процессами для полного окисления всех питательных веществ в митохондриях [51, 52]. Клетки используют аэробный гликолиз для получения производного глюкозы пирувата, который преобразуется в ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА). Молекулы ацетил-КоА, полученные из метаболизма глюкозы, глутамина или жирных кислот, входят в цикл TCA и превращаются в CO₂, NADH (восстановленную форму NAD) и FADH₂ (восстановленную форму FAD) во время окислительного фосфорилирования (OXPHOS). OXPHOS происходит через прохождение электронов вдоль ряда молекул-носителей, называемых электронной транспортной цепью, с помощью электронных носителей, таких как NADPH (НАДФН) и FADH₂, которые служат субстратом для генерации аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриальном матриксе [51, 52]. Электроны передаются от NADH к О₂ через три белковых комплекса: NADH-дегидрогеназу, цитохромредуктазу и цитохромоксидазу. Перенос электронов между комплексами происходит через другие подвижные электронные носители, убихинон и цитохром С. Вновь синтезированный АТФ транспортируется в цитозоль с помощью адениннуклеотидтранслоказы в обмен на АДФ. Ацетил-КоА является предшественником для синтеза холестерина и жирных кислот, которые включены в клеточные плазматические мембраны.

Иммунометаболизм представляет собой концентратор биохимической активности, осуществляемой иммунными клетками для модуляции профиля экспрессии генов и переключения метаболических путей и их ключевых ферментов [53]. После стимуляционного сигнала различные иммунные клетки, в частности макрофаги, дендритные клетки (DCs) и Т-клетки, демонстрируют отчетливое перепрограммирование метаболических путей, способствующих их активации, выживанию и генерации линий [53].

Такое перепрограммирование метаболических путей лучше всего характеризуется в макрофагах и проиллюстрировано на Рис.2.

Основное исследование Newsholme et al. привело к открытию, что скорость потребления глюкозы, глутамина и жирных кислот, а также ферментативная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, цитратсинтазы, оксоглутаратдегидрогеназы и глутаминазы различаются в покоящихся и возбужденных (воспалительных) макрофагах [54]. Их исследование показало, что вся глюкоза, утилизируемая воспалительными макрофагами, превращается в лактат и очень мало окисляется [54, 55]. С тех пор переход от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) к гликолизу и глутаминолизу рассматривается как метаболический путь перепрограммирования воспалительных клеток. Примечательно, что макрофаги, Т-клетки и другие иммунные клетки используют гликолиз для быстрого производства радикальных форм кислорода (АФК), используемых для ограничения инфекции. Гликолиз также обеспечивает быстрое производство АТФ и метаболических промежуточных продуктов для синтеза рибозы для нуклеотидов и аминокислот для биосинтеза РНК и ДНК белков макрофагами. Гликолиз является преимущественным путем активации дендритных клеток, CD4⁺ Т-хелперов 1 (Th1), Th2 и Th17 клеток, NK-клеток и цитотоксических CD8⁺ клеток [51, 52]. Интересно, что эта метаболическая адаптация к аэробному гликолизу (в присутствии кислорода) была впервые описана как признак опухолевых клеток Warburg et al. в основополагающем докладе, опубликованном 60 лет назад [56].

Рис.2. Метаболические пути, поддерживающие перепрограммирование макрофагов в фенотипе М 2 или М1. IL-4-стимулированный Макрофаг М2 использует гликолиз, TCA и митохондриальное окислительное фосфорилирование (OXPHOS) для выработки НАДФН (NADPH) и АТФ (ATP) для получения энергии. G-6-P (глюкозо-6-фосфат)и глутамин используются для генерации UDP-Glc-Nac, необходимого для рецепторов и гликозилирования белка. LPS-стимулированный макрофаг М1 продуцирует G-6-P, который восстанавливается до пирувата (производного пировиноградной кислоты), параллельно NAD⁺ (окисленная форма NAD) восстанавливается до NADPH, и образуются 2 молекулы АТФ. При гипоксии пируват восстанавливается до лактата, восстанавливая NAD⁺ для рециркуляции гликолиза, и, таким образом, OXPHOX расцепляется с гликолизом. Цикл TCA в LPS-стимулированном макрофаге М1 отклонялся после цитрата (производного лимонной кислоты) и после сукцината (производного янтарной кислоты). Цитрат используется для синтеза NO, АФК и простагландинов. Цитрат используется ферментом иммунореактивным геном 1 (IRG1) для получения итаконата, который действует как эндогенный ингибитор SDH (cукцинатдегидрогеназы), а также как антимикробное средство. Сукцинат окисляется SDH и впоследствии используется для получения АФК из комплекса 1 с помощью обратного электронного транспорта (RET). Сукцинат активирует HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа), который, в свою очередь, увеличивает транскрипцию IL-1β. Глутаминолиз обеспечивает NADPH для генерации АФК. SDH: сукцинатдегидрогеназа; UDP-Glc-Nac: уридиндифосфат N-ацетилглюкозамин; NO: оксид азота; ROS: активные формы кислорода (АФК). Стрелки указывали направление реакции и продукты ее протекания.

---

Нестимулированные макрофаги, демонстрирующие фенотип M0 и демонстрирующие маркеры дифференцировки поверхности CD68⁺/CD80/^low/CD206^high, приобретают и отображают фенотип M1(CD68⁺/CD80/^low/CD206^low) или фенотип M2 (CD68⁺/CD80^high/CD206/^low) после переключения их метаболизма и функционируют в ответ на стимулы или сигналы поляризации, которые инициируют про- или противовоспалительный ответ [57]. Клетки M1 демонстрируют Th1-ориентированные провоспалительные эффекторные свойства и способствуют повреждению тканей и устойчивости к противомикробным и противоопухолевым препаратам, тогда как клетки M2 проявляют функции ремоделирования и восстановления тканей, способствуют заживлению ран, ангиогенезу и устойчивости к паразитам и способствуют росту опухолей. Репрограммирующие метаболические пути в макрофагах M1 / ​​M2 изменяют их функции, включая выработку цитокинов, фагоцитоз и представление антигенов [58–60]. Классический путь активации или путь перепрограммирования в макрофагах M1 способствует накоплению цитрата и высокой продукции NO, АФК, цитокинов и простагландинов [60, 61]. Макрофаги M1 высвобождают АФК и NO в фагосомах, где они способствуют уничтожению патогенов. Th2-цитокины, такие как IL-4 и IL-13, регулируют альтернативный путь макрофагов или путь репрограммирования M2. Главная особенность путей репрограммирования М2 заключается в том, что цикл TCA происходит в сочетании с окислительным фосфорилированием, β-окислением жирных кислот и митохондриальным биогенезом. Кроме того, макрофаги М2 не продуцируют NO. Важно учитывать, что макрофаги M2 проявляют различные формы (M2a, b и c) в зависимости от местного тканевого окружения и воздействия раздражителей [57].

Генерация интермедиатов UDP-GlcNAc способствует гликозилированию М2-ассоциированных рецепторов, таких как маннозный рецептор [60]. Таким образом, оба фенотипа макрофагов M1 и M2 могут контролироваться либо кислородом и питательными веществами, либо цитокинами, а также сигналами, опосредованными повреждением и патогеном (DAMP- и PAMP-) [60]. Эти события контролируются сигнальными и транскрипционными путями, индуцированными каноническими регуляторами клеточного метаболизма, такими как фактор транскрипции C-myc, белки-коактиваторы, такие как PPARγ и PGC-1β, и сигнальными путями, управляемыми AMPK (5-аденозин-монофосфат-активируемая протеинкиназа), mTORC1/2 (мишень для комплексов рапамицина у млекопитающих) и STAT6 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции) [51, 52]. Глубокий обзор метаболических путей макрофагов и фенотипических и функциональных результатов описан в другом месте [62].

В 2013 году Tannahil et al. сообщили, что экспрессия мРНК IL-1β в макрофагах M1, стимулированных LPS, приводит к активации фактора транскрипции, индуцированного гипоксией, фактора 1α (HIF-1α), зависимым от гликолиза [63]. HIF1α взаимодействует с изоферментом пируваткиназы M2 (PKM2) и способствует экспрессии HIF1α-индуцированных генов, необходимых для гликолиза [64]. Активация эффекта Варбурга (гликолиз) в LPS-стимулированных макрофагах вызывает накопление промежуточных продуктов цикла TCA, в частности, сукцината, малата и фумарата, из-за отклонения потока или «точки разрыва» пути цикла Кребса ( см. рисунок 2). Сукцинат проявляет множественные иммунологические функции [52, 53, 63]. Окисление сукцината ферментом сукцинатдегидрогеназой (SHD), который превращает сукцинат в фумарат, стимулирует выработку АФК из комплекса II (сукцинатдегидрогеназа) в митохондрии, процесс, называемый обратным электронным транспортом (RET). Макрофаги реагируют на активацию HIF-1α через АФК и повышение экспрессии IL-1β [58]. Ингибирование SDH диметилмалонатом ингибирует экспрессию IL-1β, одновременно увеличивая выработку иммунодепрессивного цитокина IL-10 [52, 63].

Итаконат является одним из важных метаболитов, образующихся во втором отклонении потока или «точке разрыва» пути цикла Кребса во время перехода макрофагов из неактивного в провоспалительное состояние [65]. Итаконат представляет собой ненасыщенную дикарбоновую кислоту, продуцируемую внитохондриальным ферментом цис-аконитат-декарбоксилазой, кодируемой иммунно-чувствительным геном 1 (Irg1). Этот фермент превращает цис-аконитат (полученный из цитрата) в итаконовую кислоту. Одним из замечательных эффектов, наблюдаемых после лечения итаконатом, является снижение экспрессии цитокинов IL-1β, IL-6 и iNOS [65]. Исследования с использованием мышиных макрофагов (BMDM), полученных из костного мозга, и клеток RAW-264.7, стимулированных LPS и цитокинами, показали, что отсутствие (нокдаун) гена Irg приводит к нарушению фосфорилирования субстрата (SLP) митохондрий [66]. SLP представляет собой метаболическую реакцию, которая приводит к образованию АТФ или ГТФ (GTP) путем прямого переноса фосфатной группы в АДФ (аденозиндифосфат) или ГДФ (гуанозиндифосфат) из другого фосфорилированного соединения. Введение итаконата (0,5-2 мМ) полностью изменяет эту реакцию [66]. Исследования с использованием трансгенных мышей и иммунных клеток с дефицитом гена Irg 1 показали, что итаконат действует как эндогенный ингибитор сукцинатдегидрогеназы и что такое ингибирование вызывает накопление сукцината [67]. В совокупности эти исследования подтвердили, что итаконат регулирует уровни сукцината, дыхание митохондрий и выработку воспалительных цитокинов и, следовательно, действует как важный регулятор активации макрофагов. Кроме того, итаконовая кислота обладает антимикробной активностью и непосредственно убивает внутриклеточные Salmonella typhimurium, Legionella pneumophila и Mycobacterium tuberculosis; таким образом, он защищает от инфекции. Цитотоксический эффект связан с ингибированием фермента изоцитрат лиазы [68]. Изоцитратлиаза регулирует бактериальный специфический метаболический путь, известный как глиоксилатный шунт, в котором ацетил-КоА превращается в сукцинат для синтеза углеводов. В этом пути изоцитрат расщепляется ферментом ICL (кодируемым aceA) с образованием глиоксилата и сукцината, которые вновь входят в цикл TCA после окислительных стадий декарбоксилирования. Таким образом, глиоксилатный шунт действует как микробный путь выживания [66–68].

5. Дисбактериоз кишечника, связанный с метаболическими заболеваниями

Исследования взаимосвязи между кишечными микробами, ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом показали сложное взаимодействие между рационом хозяина, генетикой и динамикой состава микробиома [49, 69, 70]. Серия экспериментов показала, что хронический воспалительный процесс путем транслокации бактериальных ЛПС кишечника в кровоток инициирует тихую метаболическую эндотоксемию и, в конечном счете, связанные с ожирением нарушения [71–73]. Отличительными признаками клинических проявлений метаболического синдрома являются центральное ожирение, повышенное артериальное давление, а также высокий уровень сахара в крови и сывороточных триглицеридов, которые являются наиболее значимыми факторами развития инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и жировой болезни печени. Особи, устойчиво колонизированные бактериями и археями родов Faecalibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus, Coprococcus и Methanobrevibacter, имеют значительно меньшую склонность к развитию метаболических нарушений и воспаления и, в свою очередь, сахарного диабета 2-го типа и ишемических сердечно-сосудистых нарушений [49, 73]. Эти виды являются высшими продуцентами SCFAs и перекисей водорода, которые, как известно, ингибируют образование биопленок патогенными видами, включая золотистый стафилококк и кишечную палочку [73]. У особей, колонизированных бактериями и археями родов Faecalibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus, Coprococcus и Methanobrevibacter, значительно меньше склонность к развитию метаболических нарушений и воспалений и, в свою очередь, диабета 2 типа и ишемических сердечно-сосудистых нарушений [49, 73]. Эти виды являются более высокими продуцентами SCFA и перекисей водорода, которые являются соединениями, которые, как известно, ингибируют образование биопленок патогенными видами, включая Staphylococcus aureus и E. coli [73].

Ожирение связано с поведенческими факторами и факторами окружающей среды, такими как чрезмерное потребление продуктов, насыщенных энергией, и сидячий образ жизни [49, 73–75]. Исходные данные о роли микроорганизмов в энергетическом гомеостазе и ожирении появились из исследований на животных без микробов [76]. Несколько важных вопросов о сложном взаимодействии между хозяином и микробами в патофизиологии ожирения остаются без ответа [49, 74, 75]. Исследования на генетических и диетологических моделях мышей с ожирением подтвердили, что отношение Firmicutes к Bacteroidetes увеличено у тучных животных по сравнению с контрольными животными без ожирения [33, 49, 77]. Более высокое отношение Firmicutes к Bacteroidetes было также обнаружено в клинических исследованиях, оценивавших избыточный вес и ожирение здоровых добровольцев [33], в которых было обнаружено высокое общее количество фекальных SCFAs [78]. Мышиная и человеческая модели продемонстрировали обратные связи между колонизацией A. muciniphila и воспалительными состояниями. На самом деле A. muciniphila присутствует в низких концентрациях у людей, страдающих морбидным ожирением, диабетом и кардиометаболическими заболеваниями, что подтверждает их роль в качестве штамма против ожирения [79].

Вклад гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в предрасположенность к ожирению до сих пор не до конца изучен [18, 70]. Недавно одно исследование описало взаимосвязь диеты с высоким содержанием жиров и уровней ацетата, продуцируемых кишечной микробиотой в модели на крысах [80]. Авторы пришли к выводу, что хронический обмен ацетата активирует парасимпатическую нервную систему, которая координирует секрецию стимулированного глюкозой инсулина, грелина и гиперфагии. Они заключают, что вместе эти факторы сотрудничают в продвижении ожирения [80]. Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, приводит также к хроническому слабому воспалению гипоталамуса и активации как микроглии, так и астроцитов [81]. Исследование с использованием мышиной модели предполагает, что ацетат накапливается в гипоталамусе. Это соединение играет центральную роль в предотвращении увеличения веса за счет аноректического эффекта [82]. Нейроиммуноэндокринный путь имеет решающее значение для гомеостаза глюкозы и контроля ожирения у людей с ожирением, восстанавливающихся после бариатрической хирургии [80]. После бариатрической операции по методу Roux-en-Y желудочного шунтирования (RYGB) модели человека и животных изменяют пищевые предпочтения [83, 84]. Обычно производное жирной кислоты под названием олеоилэтаноламид (OEA) образуется после приема жирной пищи. OEA может непосредственно активировать рецепторы PPAR-α, которые отвечают за стимулирование насыщения через блуждающий нерв и высвобождение дофамина в головном мозге [84]. Животные с ожирением, подавляемыми дофамином, обнаруживают низкий уровень OEA в мозге. После операции RYGB эти животные повышают уровни экспрессии OEA и дофаминового рецептора 1 (D1R), что способствует сдвигу в передаче сигналов кишечно-мозговой ости. Это приводит к драматическим изменениям в поведении животных при кормлении, которое включает предпочтение пищи с низким содержанием жира [84]. Известно также, что RYGB оказывает глубокое влияние на секрецию многих желудочно-кишечных гормонов, включая грелин и GLP-1 [83]. Введение экзогенного аналога GLP-1 или GLP-1 способствует снижению веса и регуляции уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Примечательно, что метформин, препарат, используемый для лечения СД2, может увеличить количество бактерий, продуцирующих бутират, и тем самым способствовать восстановлению здорового микробиома [85]. Вместе эти результаты исследований открыли новые перспективы для будущих методов лечения для улучшения здоровья путем воздействия на ключевые клетки-хозяева, микробы и метаболиты, полученные из микробиомов.

6. Нацеливание на дисбактериоз кишечной микробиоты и метаболические пути

6.1. Пробиотики и пребиотики

Иммунолог Илья Мечников был первым, кто доказал, что прием кисломолочного продукта (т. е. йогурта), приготовленного с использованием Bacillus bulgaricus, повышает здоровье и продлевает продолжительность жизни. Он предвосхитил рациональное использование пробиотика из живых микроорганизмов с пользой для здоровья за счет изменения микробиома кишечника [86]. Lactobacillus plantaram и Bifidobacterium - пробиотические бактерии, способные модулировать негативные эффекты высокожировой диеты и даже управлять иммунологическими реакциями, опосредованными воспалительными заболеваниями [25, 38, 45]. Бифидобактерии и лактобациллы являются продуцентами фолиевой кислоты в кишечнике. Lactobacillus rhamnosus в сочетании с Lactobacillus gasseri и Bifidobacterium lactis может снижать прирост массы тела, в частности жировой ткани, у человека [87]. Исследования влияния A. muciniphila на обычных и безмикробных мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров показали, что небольшой белок Amuc_1100 с молекулярной массой 30 кДа активирует TLR2 , что позволяет развивать здоровую иммунную реакцию кишечника [79].

Известно, что диетические пребиотики обеспечивают иммунную и метаболическую пользу хозяину [14, 86]. Плохо усваиваемые углеводы, такие как нерастворимые полисахариды, резистентный крахмал, неперевариваемые олигосахариды (NDOs) и полифенолы, являются источником различных сахаров, включая глюкозу, галактозу, рамнозу и рутинозу. Углеводно-гидролизующие ферменты кишечной микробиоты способствуют ферментации пребиотиков, и они производят водород, метан, углекислый газ и SCFAs. При сочетании пробиотик и пребиотик могут избирательно стимулировать рост и активность полезных для здоровья бактерий [14, 86]. Таким образом, пробиотики и пребиотики могут модулировать метаболические процессы, связанные с СД2 и расстройствами, связанными с ожирением [14, 86]. Прием внутрь инулина или олигофруктозы улучшает метаболические нарушения, связанные с ожирением, в том числе инсулинорезистентность и метаболическую эндотоксемию [34, 71, 79]. Эти эффекты могут быть связаны с восстановлением целостности кишечного барьера и снижением высвобождения ЛПС из грамотрицательных бактерий [25, 88].

6.2. Фекальная микробная трансплантация (FMT)

Применение антибиотиков надолго изменяет микробное сообщество кишечника [89]. Высокие дозы и частота приема антибиотиков, особенно против анаэробов, таких как ванкомицин, могут нарушать и дестабилизировать нормальный кишечный микробиом. Антибиотик расширенного спектра вызывает чрезмерный рост Clostridium difficile и хронический рецидивирующий колит [89]. Фекальная бактериотерапия - это клиническая процедура, при которой жидкая суспензия стула от донора человека (члена семьи или безрецидивного скринированного донора) инокулируется пациентам кишечника для восстановления микробиоты кишечника в рефрактерных случаях колоректальной инфекции Clostridium difficile после антибиотикотерапии. [90, 91]. Эти фекальные препараты могут содержать от 3,0% до 10% жизнеспособных, мертвых бактерий, клеток толстой кишки и других компонентов, которые влияют на исходы трансплантации, усиливая или подавляя иммунную функцию врожденных лимфоидных клеток (ILCs) [92].

Исследования показали, что около 90% пациентов, получавших FMT от инфекции Clostridium difficile, были излечены по сравнению с 31% пациентов, получавших только ванкомицин (van Nood et al. [93]). Известно, что Lactobacillus, Enterococcus, Bifidobacterium и Bacteroides обладают ингибирующей активностью в отношении роста C. difficile. Например, различные вирусы, археи, грибы, паразитические виды и метаболиты переносятся вместе с FMT [92]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их способность потенциально стимулировать кишечный иммунитет хозяина при оптимизации разнообразия микробиомов.

Ряд исследований на животных моделях показал, что кишечный микробиом играет решающую роль в увеличении веса и ожирении [49, 50, 70]. Исследования на мышах и крысах с избыточным весом и ожирением (ob / ob) выявили большую разницу в их кишечной абсорбции и составе микробиомов, что связано с 50%-ным уменьшением Bacteroidetes и пропорциональным увеличением у видов Firmicutes и Archaea [74, 75]. Перенос микробиоты от полных мышей мышам-хозяевам, лишенным микробов, вызывает большее увеличение веса, чем у тех, кто получает микробиоту от худых доноров [49, 50]. Потребление большого количества жиров повышает проницаемость кишечника и диффузию ЛПС, связанных с ожирением. Напротив, введение Bifidobaterium infantis у мышей снижает выработку провоспалительных цитокинов, способствуя приросту белой жировой ткани [68, 71]. Результаты лечения FMT у людей с различными метаболическими нарушениями не были убедительными. Перенос кишечной микробиоты от тощих доноров слабо повышал чувствительность к инсулину у лиц с метаболическим синдромом [94]. Кратковременное воздействие антибиотиков может улучшить периферическую чувствительность к инсулину у небольшого числа пациентов с ожирением [94]. Кроме того, в исследовании с участием 75 тучных и преддиабетических добровольцев, которые прошли 8-дневную антибактериальную терапию (амоксициллин и ванкомицин), вызванный антибиотиками дисбактериоз не изменял проницаемость кишечника, что подтверждается изменением уровня ЛПС и экспрессией ферментов липидного обмена [95]. Такая гетерогенность может отражать сложные взаимодействия между генетическими факторами, образом жизни и факторами окружающей среды, производными от различных модельных систем.

6.3. Малые Молекулы

Ацетат, пропионат и бутират являются наиболее важными SCFAs, которые в конечном итоге вводятся в виде пероральных пищевых добавок. SCFAs, действуя как сигнальные молекулы, производят различные физиологические эффекты у человека [96]. Они связываются с рецепторами GPR41 и GPR43 (рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3, FFARs 2/3) в кишечных L-клетках, сигнализируя о высвобождении GLP-1 и пептида YY [78]. Примечательно, что инъекция пептидов GLP-1 стимулирует сигнализацию инсулина в белых жировых тканях, тем самым уменьшая ожирение. SCFAs также увеличивают секрецию лептина и адипогенез, ингибируя липолиз жировых тканей. В печени пропионат действует как глюконеогенный фактор, а ацетат и бутират - как липогенные факторы [96]. SCFAs, в частности пропионовая (пропионта) и масляная (бутират) кислоты, могут непосредственно предотвращать низкодифференцированную воспалительную реакцию при ожирении, контролируя микробиоту кишечника [88]. Бутират, воздействуя на моноциты человека, дендритные клетки костного мозга и макрофаги, ингибирует продукцию IL-12, снижает экспрессию костимулирующих молекул и блокирует транслокацию NF-kB [37]. Добавление бутирата и структурного аналога и β-гидроксибутирата кетонового тела (также известного как 3-гидроксибутират) может ингибировать активность гистоновых деацетилаз (HDACs) - HDACs способствуют специфическим модификациям гистонов для регуляции транскрипции, репликации и репарации ДНК. Он также оказывает противовоспалительное действие, подавляя активацию NF-kB и STAT1 [22-95]. Сукцинат является хорошо известным ингибитором гистоновых деметилаз (DNMTs) и одиннадцати транслокационных (TET) метилцитозиндиоксигеназ, которые окисляют 5-метилцитозины, способствуя деметилированию ДНК [22].

Несколько низкомолекулярных ингибиторов метаболических путей, таких как 2-дезоксиглюкоза, дихроацетат (производный от дихлоруксусной кислоты), Бис-2-(5-фенилацетамидо-1,2,4-тиадиазол-2-ил) этилсульфид (BPTES), диметилмалонат (DMM), ротенон и метформин определили в качестве перспективных терапевтических средств [51, 52, 60]. Метформин - это препарат первой линии для лечения СД2, который значительно улучшает метаболические параметры, такие как масса тела, уровни инсулина, глюкозы, лептина и С-реактивного белка в плазме [96]. Ингибируя комплекс I в митохондриальной дыхательной цепи, метформин повышает уровень лактата в плазме крови. Молочнокислый ацидоз (лактоацидоз) является критической проблемой в клинической практике. Метформин вызывает переход от OXPHOS к аэробному гликолизу [97]. Таким образом, пользователи метформина имеют более высокий риск лактоацидоза, связанного с метформином. Лечение метформином значительно увеличивает относительную распространенность A. muciniphila в фекальной микробиоте у мышей с ожирением [34]. A. muciniphila является продуцентом ацетата и пропионата посредством деградации муцина, а пациенты с СД2, получающие метформин, увеличивают количество бактерий, продуцирующих бутират и пропионат, что, в свою очередь, может способствовать благоприятному действию метформина [85]. Интересно спросить, связаны ли эффекты метформина с метаболическими путями перепрограммирования макрофагов M1 / ​​M2.

Сукцинат является сильным провоспалительным медиатором [51, 63]. Диметилмалонат (DMM) ингибирует выработку митохондриальных АФК путем ингибирования сукцинатдегидрогеназы (SDA), которая превращает сукцинат в фумарат. Это метаболическое изменение ограничивает выработку IL-1β, одновременно увеличивая синтез иммунодепрессанта IL-10 [67]. TEPP-46 и DASA-58, два низкомолекулярных ингибитора PKM2 (изофермент пируваткиназы 2), ингибируют LPS-индуцированные HIF-1α и IL-1β, тем самым способствуя перепрограммированию макрофагов M1 в M2 [63, 98]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих фармакологических целей и подходов к контролю метаболических нарушений.

7. Выводы и перспективы

За последнее десятилетие секвенирование и анализ большого количества человеческих микробиомов и сборка их метаболических путей расширили наше понимание того, как бактериальные метаболиты участвуют во взаимодействиях микроорганизмов-хозяев в здоровье и болезнях. Функциональные вариации кишечных микробиомов у индивидуумов указывают на анаболические и катаболические пути, имеющие важное значение для поддержания основных структур сообщества для гомеостаза всего тела. Появляющиеся новые биомаркеры обещают специфическую дискриминацию типов и видов, чтобы подтвердить доказательства прямого участия микробов в диабете II типа, ожирении, нарушениях обмена веществ, воспалительных заболеваниях кишечника и даже некоторых видах рака.

Нет сомнений в том, что дисбиоз, изменяя метаболизм микробиома и, следовательно, метаболизм хозяина, не только влияет на воспалительные реакции и адаптивный иммунитет, но также способствует метаболическим нарушениям. Использование инновационных фармацевтических и нутрицевтических продуктов для управления микробной колонизацией и развитием здорового микробного сообщества кишечника в раннем детстве и взрослой жизни может предотвратить возникновение общих воспалительных и метаболических патологий. Наконец, открытие и разработка лекарственных препаратов, которые нацелены на ферменты метаболических путей, а также стимулируют про- и противовоспалительные реакции иммунных клеток, обеспечат в ближайшем будущем следующий рубеж медицины для метаболической терапии.

К разделам:

• Микробиом, иммунитет и пробиотики
• Кишечный дисбактериоз

Дополнительно см.:

• Т-клетки (Т-лимфоциты). Определение, понятие
• Врожденный и адаптивный иммунитет
• Механизм иммунного ответа и иммунные клетки
• Работа клеток иммунной системы
• Цитокины в системе иммунитета.
• Толл-подобные рецепторы и иммунный ответ (+видео)
• Иммунитет, лимфоциты и дендритные клетки
• T-лимфоциты и их циркуляция
• Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) и патогенные бактерии (+ видео)
• Регуляторные Т-клетки - миротворцы иммунной системы
• Развитие и поддержание регуляторных Т-клеток кишечника
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
• Микробиота кишечника и хроническое системное воспаление низкой степени
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
• Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека
• Эпигенетика, короткоцепочечные жирные кислоты и врожденная иммунная память

1. F. Bäckhed, C. M. Fraser, Y. Ringel et al., “Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications,” Cell Host & Microbe, vol. 12, no. 5, pp. 611–622, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
2. J. E. Belizario and M. Napolitano, “Human microbiomes and their roles in dysbiosis, common diseases, and novel therapeutic approaches,” Frontiers in Microbiology, vol. 6, p. 1050, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
3. R. Sender, S. Fuchs, and R. Milo, “Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body,” PLoS Biology, vol. 14, no. 8, article e1002533, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
4. J. Qin, R. Li, J. Raes et al., “A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing,” Nature, vol. 464, no. 7285, pp. 59–65, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
5. J. Li, H. Jia, X. Cai et al., “An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome,” Nature Biotechnology, vol. 32, no. 8, pp. 834–841, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
6. J. Lloyd-Price, G. Abu-Ali, and C. Huttenhower, “The healthy human microbiome,” Genome Medicine, vol. 8, no. 1, p. 51, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
7. J. Lloyd-Price, A. Mahurkar, G. Rahnavard et al., “Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project,” Nature, vol. 550, no. 7674, pp. 61–66, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
8. D. H. Parks, C. Rinke, M. Chuvochina et al., “Recovery of nearly 8,000 metagenome-assembled genomes substantially expands the tree of life,” Nature Microbiology, vol. 2, no. 11, pp. 1533–1542, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
9. M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier et al., “Enterotypes of the human gut microbiome,” Nature, vol. 473, no. 7346, pp. 174–180, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
10. O. Koren, D. Knights, A. Gonzalez et al., “A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets,” PLoS Computational Biology, vol. 9, no. 1, article e1002863, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
11. E. Le Chatelier, T. Nielsen, J. Qin et al., “Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers,” Nature, vol. 500, no. 7464, pp. 541–546, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
12. A. H. Moeller, Y. Li, E. Mpoudi Ngole et al., “Rapid changes in the gut microbiome during human evolution,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 111, no. 46, pp. 16431–16435, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
13. V. Tremaroli and F. Bäckhed, “Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism,” Nature, vol. 489, no. 7415, pp. 242–249, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
14. I. Rowland, G. Gibson, A. Heinken et al., “Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components,” European Journal of Nutrition, vol. 57, no. 1, pp. 1–24, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
15. K. Meijer, P. de Vos, and M. G. Priebe, “Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health?” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 13, no. 6, pp. 715–721, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
16. F. J. Gonzalez, C. Jiang, C. Xie, and A. D. Patterson, “Intestinal farnesoid X receptor signaling modulates metabolic disease,” Digestive Diseases, vol. 35, no. 3, pp. 178–184, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
17. J. M. Ridlon, D. J. Kang, P. B. Hylemon, and J. S. Bajaj, “Bile acids and the gut microbiome,” Current Opinion in Gastroenterology, vol. 30, no. 3, pp. 332–338, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
18. S. M. Collins, M. Surette, and P. Bercik, “The interplay between the intestinal microbiota and the brain,” Nature Reviews Microbiology, vol. 10, no. 11, pp. 735–742, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
19. W. R. Wikoff, A. T. Anfora, J. Liu et al., “Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 106, no. 10, pp. 3698–3703, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
20. N. Pornputtapong, I. Nookaew, and J. Nielsen, “Human metabolic atlas: an online resource for human metabolism,” Database, vol. 2015, article bav068, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
21. S. Abubucker, N. Segata, J. Goll et al., “Metabolic reconstruction for metagenomic data and its application to the human microbiome,” PLoS Computational Biology, vol. 8, no. 6, article e1002358, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
22. Y. Qin and P. A. Wade, “Crosstalk between the microbiome and epigenome: messages from bugs,” Journal of Biochemistry, vol. 163, no. 2, pp. 105–112, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
23. M. B. Miller and B. L. Bassler, “Quorum sensing in bacteria,” Annual Review of Microbiology, vol. 55, no. 1, pp. 165–199, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
24. M. J. Ostaff, E. F. Stange, and J. Wehkamp, “Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology,” EMBO Molecular Medicine, vol. 5, no. 10, pp. 1465–1483, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
25. G. Reid, J. A. Younes, H. C. Van der Mei, G. B. Gloor, R. Knight, and H. J. Busscher, “Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities,” Nature Reviews Microbiology, vol. 9, no. 1, pp. 27–38, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
26. D. J. Palmer, J. Metcalfe, and S. L. Prescott, “Preventing disease in the 21st century: the importance of maternal and early infant diet and nutrition,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 130, no. 3, pp. 733-734, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
27. C. R. Webb, I. Koboziev, K. L. Furr, and M. B. Grisham, “Protective and pro-inflammatory roles of intestinal bacteria,” Pathophysiology, vol. 23, no. 2, pp. 67–80, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
28. M. X. Byndloss, E. E. Olsan, F. Rivera-Chávez et al., “Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion,” Science, vol. 357, no. 6351, pp. 570–575, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
29. J. C. Clemente, L. K. Ursell, L. W. Parfrey, and R. Knight, “The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view,” Cell, vol. 148, no. 6, pp. 1258–1270, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
30. E. M. Brown, M. Sadarangani, and B. B. Finlay, “The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine,” Nature Immunology, vol. 14, no. 7, pp. 660–667, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
31. C. A. Thaiss, N. Zmora, M. Levy, and E. Elinav, “The microbiome and innate immunity,” Nature, vol. 535, no. 7610, pp. 65–74, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
32. A. Swidsinski, V. Loening-Baucke, H. Lochs, and L. P. Hale, “Spatial organization of bacterial flora in normal and inflamed intestine: a fluorescence in situ hybridization study in mice,” World Journal of Gastroenterology, vol. 11, no. 8, pp. 1131–1140, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
33. F. J. Verdam, S. Fuentes, C. de Jonge et al., “Human intestinal microbiota composition is associated with local and systemic inflammation in obesity,” Obesity, vol. 21, no. 12, pp. E607–E615, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
34. A. Everard, C. Belzer, L. Geurts et al., “Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 110, no. 22, pp. 9066–9071, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
35. U. Roy, E. J. C. Gálvez, A. Iljazovic et al., “Distinct microbial communities trigger colitis development upon intestinal barrier damage via innate or adaptive immune cells,” Cell Reports, vol. 21, no. 4, pp. 994–1008, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
36. J. L. Round and S. K. Mazmanian, “The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 9, no. 5, pp. 313–323, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
37. A. J. McDermott and G. B. Huffnagle, “The microbiome and regulation of mucosal immunity,” Immunology, vol. 142, no. 1, pp. 24–31, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
38. L. V. Hooper, D. R. Littman, and A. J. Macpherson, “Interactions between the microbiota and the immune system,” Science, vol. 336, no. 6086, pp. 1268–1273, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
39. K. Honda and D. R. Littman, “The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease,” Nature, vol. 535, no. 7610, pp. 75–84, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
40. A. Fuchs and M. Colonna, “Natural killer (NK) and NK-like cells at mucosal epithelia: mediators of anti-microbial defense and maintenance of tissue integrity,” European Journal of Microbiology and Immunology, vol. 1, no. 4, pp. 257–266, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
41. H. Kono and K. L. Rock, “How dying cells alert the immune system to danger,” Nature Reviews Immunology, vol. 8, no. 4, pp. 279–289, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
42. B. Sangiuliano, N. M. Pérez, D. F. Moreira, and J. E. Belizário, “Cell death-associated molecular-pattern molecules: inflammatory signaling and control,” Mediators of Inflammation, vol. 2014, Article ID 821043, 14 pages, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
43. V. A. K. Rathinam and K. A. Fitzgerald, “Inflammasome complexes: emerging mechanisms and effector functions,” Cell, vol. 165, no. 4, pp. 792–800, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
44. M. Mamantopoulos, F. Ronchi, F. van Hauwermeiren et al., “Nlrp6- and ASC-dependent inflammasomes do not shape the commensal gut microbiota composition,” Immunity, vol. 47, no. 2, pp. 339–348.e4, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
45. C. L. Maynard, C. O. Elson, R. D. Hatton, and C. T. Weaver, “Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system,” Nature, vol. 489, no. 7415, pp. 231–241, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
46. F. R. C. Costa, M. C. S. Françozo, G. G. de Oliveira et al., “Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset,” Journal of Experimental Medicine, vol. 213, no. 7, pp. 1223–1239, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
47. D. Laukens, B. M. Brinkman, J. Raes, M. De Vos, and P. Vandenabeele, “Heterogeneity of the gut microbiome in mice: guidelines for optimizing experimental design,” FEMS Microbiology Review, vol. 40, no. 1, pp. 117–132, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
48. J. V. Fritz, M. S. Desai, P. Shah, J. G. Schneider, and P. Wilmes, “From meta-omics to causality: experimental models for human microbiome research,” Microbiome, vol. 1, no. 1, p. 14, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
49. R. E. Ley, P. J. Turnbaugh, S. Klein, and J. I. Gordon, “Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity,” Nature, vol. 444, no. 7122, pp. 1022-1023, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
50. R. E. Ley, M. Hamady, C. Lozupone et al., “Evolution of mammals and their gut microbes,” Science, vol. 320, no. 5883, pp. 1647–1651, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
51. E. L. Mills, B. Kelly, and L. A. J. O'Neill, “Mitochondria are the powerhouses of immunity,” Nature Immunology, vol. 18, no. 5, pp. 488–498, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
52. K. Ganeshan and A. Chawla, “Metabolic regulation of immune responses,” Annual Review of Immunology, vol. 32, no. 1, pp. 609–634, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. A. J. O'Neill, R. J. Kishton, and J. Rathmell, “A guide to immunometabolism for immunologists,” Nature Reviews Immunology, vol. 16, no. 9, pp. 553–565, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
54. P. Newsholme, R. Curi, S. Gordon, and E. A. Newsholme, “Metabolism of glucose, glutamine, long-chain fatty acids and ketone bodies by murine macrophages,” Biochemical Journal, vol. 239, no. 1, pp. 121–125, 1986.View at: Publisher Site | Google Scholar
55. C. Murphy and P. Newsholme, “Importance of glutamine metabolism in murine macrophages and human monocytes to L-arginine biosynthesis and rates of nitrite or urea production,” Clinical Science, vol. 95, no. 4, pp. 397–407, 1998.View at: Publisher Site | Google Scholar
56. O. Warburg, K. Gawehn, and A. W. Geissler, “Metabolism of leukocytes,” Zeitschrift für Naturforschung B, vol. 13B, pp. 515-516, 1958.View at: Google Scholar
57. A. Sica and A. Mantovani, “Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 122, no. 3, pp. 787–795, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
58. J. Jantsch, D. Chakravortty, N. Turza et al., “Hypoxia and hypoxia-inducible factor-1α modulate lipopolysaccharide-induced dendritic cell activation and function,” The Journal of Immunology, vol. 180, no. 7, pp. 4697–4705, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
59. E. Lachmandas, L. Boutens, J. M. Ratter et al., “Microbial stimulation of different Toll-like receptor signalling pathways induces diverse metabolic programmes in human monocytes,” Nature Microbiology, vol. 2, no. 3, article 16246, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
60. L. A. J. O’Neill and E. J. Pearce, “Immunometabolism governs dendritic cell and macrophage function,” Journal of Experimental Medicine, vol. 213, no. 1, pp. 15–23, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
61. V. Infantino, P. Convertini, L. Cucci et al., “The mitochondrial citrate carrier: a new player in inflammation,” Biochemical Journal, vol. 438, no. 3, pp. 433–436, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
62. R. Curi, R. de Siqueira Mendes, L. A. de Campos Crispin, G. D. Norata, S. C. Sampaio, and P. Newsholme, “A past and present overview of macrophage metabolism and functional outcomes,” Clinical Science, vol. 131, no. 12, pp. 1329–1342, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
63. G. M. Tannahill, A. M. Curtis, J. Adamik et al., “Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α,” Nature, vol. 496, no. 7444, pp. 238–242, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
64. E. M. Palsson-McDermott, A. M. Curtis, G. Goel et al., “Pyruvate kinase M2 regulates Hif-1α activity and IL-1β induction and is a critical determinant of the Warburg effect in LPS-activated macrophages,” Cell Metabolism, vol. 21, no. 1, pp. 65–80, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
65. V. Lampropoulou, A. Sergushichev, M. Bambouskova et al., “Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 1, pp. 158–166, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
66. B. Németh, J. Doczi, D. Csete et al., “Abolition of mitochondrial substrate-level phosphorylation by itaconic acid produced by LPS-induced Irg1 expression in cells of murine macrophage lineage,” The FASEB Journal, vol. 30, no. 1, pp. 286–300, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
67. T. Cordes, M. Wallace, A. Michelucci et al., “Immunoresponsive gene 1 and itaconate inhibit succinate dehydrogenase to modulate intracellular succinate levels,” Journal of Biological Chemistry, vol. 291, no. 27, pp. 14274–14284, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
68. A. Michelucci, T. Cordes, J. Ghelfi et al., “Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 110, no. 19, pp. 7820–7825, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
69. D. Zeevi, T. Korem, N. Zmora et al., “Personalized nutrition by prediction of glycemic responses,” Cell, vol. 163, no. 5, pp. 1079–1094, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
70. I. T. W. Harley and C. L. Karp, “Obesity and the gut microbiome: striving for causality,” Molecular Metabolism, vol. 1, no. 1-2, pp. 21–31, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
71. P. D. Cani, A. M. Neyrinck, F. Fava et al., “Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia,” Diabetologia, vol. 50, no. 11, pp. 2374–2383, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
72. R. S. Kootte, A. Vrieze, F. Holleman et al., “The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus,” Diabetes, Obesity and Metabolism, vol. 14, no. 2, pp. 112–120, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
73. T. Arora and F. Backhed, “The gut microbiota and metabolic disease: current understanding and future perspectives,” Journal of Internal Medicine, vol. 280, no. 4, pp. 339–349, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
74. P. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. A. Mahowald, V. Magrini, E. R. Mardis, and J. I. Gordon, “An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest,” Nature, vol. 444, no. 7122, pp. 1027–1031, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
75. P. J. Turnbaugh, M. Hamady, T. Yatsunenko et al., “A core gut microbiome in obese and lean twins,” Nature, vol. 457, no. 7228, pp. 480–484, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
76. F. Backhed, H. Ding, T. Wang et al., “The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 44, pp. 15718–15723, 2004.View at: Publisher Site | Google Scholar
77. C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola et al., “Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, no. 33, pp. 14691–14696, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
78. A. Schwiertz, D. Taras, K. Schäfer et al., “Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects,” Obesity, vol. 18, no. 1, pp. 190–195, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
79. P. D. Cani and W. M. de Vos, “Next-generation beneficial microbes: the case of Akkermansia muciniphila,” Frontiers in Microbiology, vol. 8, p. 1765, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
80. R. J. Perry, L. Peng, N. A. Barry et al., “Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome,” Nature, vol. 534, no. 7606, pp. 213–217, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
81. J. P. Thaler, C. X. Yi, E. A. Schur et al., “Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 122, no. 1, pp. 153–162, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
82. G. Frost, M. L. Sleeth, M. Sahuri-Arisoylu et al., “The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism,” Nature Communications, vol. 5, no. 1, p. 3611, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
83. R. J. Seeley, A. P. Chambers, and D. A. Sandoval, “The role of gut adaptation in the potent effects of multiple bariatric surgeries on obesity and diabetes,” Cell Metabolism, vol. 21, no. 3, pp. 369–378, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
84. M. K. Hankir, F. Seyfried, C. A. Hintschich et al., “Gastric bypass surgery recruits a gut PPAR-α-striatal D1R pathway to reduce fat appetite in obese rats,” Cell Metabolism, vol. 25, no. 2, pp. 335–344, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
85. K. Forslund, F. Hildebrand, T. Nielsen et al., “Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota,” Nature, vol. 528, no. 7581, pp. 262–266, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
86. M. Roberfroid, “Prebiotics: the concept revisited,” The Journal of Nutrition, vol. 137, no. 3, pp. 830S–837S, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
87. M. C. Mekkes, T. C. Weenen, R. J. Brummer, and E. Claassen, “The development of probiotic treatment in obesity: a review,” Beneficial Microbes, vol. 5, no. 1, pp. 19–28, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
88. P. D. Cani and N. M. Delzenne, “The gut microbiome as therapeutic target,” Pharmacology & Therapeutics, vol. 130, no. 2, pp. 202–212, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
89. L. Dethlefsen, S. Huse, M. L. Sogin, and D. A. Relman, “The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing,” PLoS Biology, vol. 6, no. 11, article e280, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
90. E. Gough, H. Shaikh, and A. R. Manges, “Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection,” Clinical Infectious Diseases, vol. 53, no. 10, pp. 994–1002, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
91. M. Rupnik, “Toward a true bacteriotherapy for clostridium difficile infection,” The New England Journal of Medicine, vol. 372, no. 16, pp. 1566–1568, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
92. D. P. Bojanova and S. R. Bordenstein, “Fecal transplants: what is being transferred?” PLoS Biology, vol. 14, no. 7, article e1002503, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
93. E. van Nood, A. Vrieze, M. Nieuwdorp et al., “Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile,” The New England Journal of Medicine, vol. 368, no. 5, pp. 407–415, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
94. A. Vrieze, C. Out, S. Fuentes et al., “Impact of oral vancomycin on gut microbiota, bile acid metabolism, and insulin sensitivity,” Journal of Hepatology, vol. 60, no. 4, pp. 824–831, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
95. D. Reijnders, G. H. Goossens, G. D. A. Hermes et al., “Effects of gut microbiota manipulation by antibiotics on host metabolism in obese humans: a randomized double-blind placebo-controlled trial,” Cell Metabolism, vol. 24, no. 1, pp. 63–74, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
96. D. J. Morrison and T. Preston, “Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism,” Gut Microbes, vol. 7, no. 3, pp. 189–200, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
97. R. DeFronzo, G. A. Fleming, K. Chen, and T. A. Bicsak, “Metformin-associated lactic acidosis: current perspectives on causes and risk,” Metabolism, vol. 65, no. 2, pp. 20–29, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
98. J. C. Alves-Filho and E. M. Pålsson-McDermott, “Pyruvate kinase M2: a potential target for regulating inflammation,” Frontiers in Immunology, vol. 7, p. 145, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar

Будьте здоровы!