Роль микробиоты кишечника в иммунитете и воспалении

Микробиота кишечника и воспаление

Резюме

Микробиота кишечника включает в себя разнообразное сообщество бактерий, которые выполняют различные функции, влияя на общее состояние здоровья хозяина. Они включают метаболизм питательных веществ, регуляцию иммунной системы и естественную защиту от инфекции. Присутствие определенных бактерий связано с воспалительными молекулами, которые могут вызывать воспаление в различных тканях организма. Воспаление лежит в основе многих хронических мультисистемных состояний, включая ожирение, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа и воспалительные заболевания кишечника. Воспаление может быть вызвано структурными компонентами бактерий, что может привести к каскаду воспалительных путей с участием интерлейкинов и других цитокинов. Точно так же побочные продукты метаболических процессов у бактерий, включая некоторые короткоцепочечные жирные кислоты, могут играть роль в подавлении воспалительных процессов. В этом обзоре мы стремились дать обзор взаимосвязи между микробиотой кишечника и воспалительными молекулами и выделить соответствующие пробелы в знаниях в этой области. Основываясь на текущей литературе, представляется, что, поскольку состав кишечной микробиоты у разных людей различается и зависит от множества факторов, таких как диета и генетика, у некоторых людей могут быть бактерии, связанные с провоспалительным действием, в то время как у других могут быть бактерии с противовоспалительным эффектом. Последние технологические достижения позволили разработать более совершенные методы характеристики микробиоты кишечника. Дальнейшие исследования, направленные на постоянное улучшение нашего понимания воспалительных путей, которые взаимодействуют с бактериями, могут пролить свет на причины, лежащие в основе различных проявлений одного и того же заболевания и различных реакций на одно и то же лечение у разных людей. Кроме того, это может использоваться в клинической практике, поскольку противовоспалительные микробы могут использоваться в пробиотической терапии или использоваться для определения подходящей пребиотической терапии.

1. Введение

Понимание симбиотических отношений между кишечными бактериями человека и общим функционированием организма значительно углубилось и расширилось, с ускорением результатов исследований в этой области. В то время как первоначальные исследования в основном изучали состав микробиоты и его связь с проявлением болезни, в последнее время произошел более заметный сдвиг в сторону понимания механизмов, посредством которых изменение микробиоты может приводить к проявлению болезни [1]. Уточнение этих механизмов может дать информацию при разработке новых методов лечения и оптимизировать клиническую практику. Более того, определение структуры и функции микробиоты становится все более важным в эпоху точной медицины, поскольку это позволяет индивидуализировать лечение для улучшения клинических результатов [2]. В этом обзоре представлено краткое введение в микробиоту кишечника, факторы, влияющие на микробиоту, методы анализа микробиома и интерпретацию результатов. За ними следует обзор недавней литературы о взаимодействии микробиоты кишечника, метаболических заболеваний и воспалений. Мы исследуем потенциальные основные патофизиологические факторы и промежуточные биомаркеры, связанные с кишечными бактериями и воспалительными заболеваниями. Наконец, обсуждаются ограничения исследований микробиома и даются рекомендации по направлениям будущих исследований.

2. Что такое микробиота кишечника?

Микробиота кишечника относится к микроорганизмам, населяющим желудочно-кишечный тракт человека. Это динамическое сообщество преимущественно включает виды из прокариотической области (включая бактерии и другие одноклеточные микробы, лишенные специализированных органелл) и, в меньшей степени, грибы, паразиты и археи. Вирусы также являются составной частью этой среды. Генетический и функциональный профиль микробных видов называется микробиомом кишечника [3]. В более широком плане людей можно классифицировать в соответствии с их энтеротипами, которые отчетливо похожи на состав кишечных микробов, которые можно наблюдать в определенных популяциях [4]. Было показано, что у одного человека обитающие в кишечнике виды микробов в совокупности содержат 3,3 миллиона генов, что по сравнению с ~ 23000 генами в геноме человека, демонстрирует абсолютную величину и потенциальное влияние этих видов на здоровье человека [5]. Более того, человеческий организм содержит почти столько же бактериальных клеток, сколько человеческих клеток [6].

Бактерии можно классифицировать с помощью филогенетической номенклатуры на различные уровни групп, называемых таксономическими рангами, в зависимости от генетического сходства. Организмы, принадлежащие к одной и той же группе более низкого таксономического ранга, имеют большее сходство генетических последовательностей, что свидетельствует о более позднем эволюционном расхождении [7]. Современная система классификации проиллюстрирована на рисунке 1. Члены одного и того же вида наиболее похожи.

Рисунок 1. Таксономическая классификационная система и классификация человека и Lactobacillus delbrueckii в качестве примера [8]. Организмы классифицируются по этой иерархической системе, где наиболее общая и всеобъемлющая группа находится на уровне домена. Организмы одного и того же вида генетически наиболее похожи.

3. Методы изучения микрофлоры кишечника

Исследователи изучают микробиоту кишечника с помощью различных подходов, и именно сочетание этих различных методов позволяет всесторонне построить знания, касающиеся микробиоты кишечника и здоровья. В исследованиях на людях наиболее распространенным методом характеристики микробиома кишечника является отбор образцов стула, поскольку он легко доступен, неинвазивен и густо заселен микробами, представляющими микробиоту просвета кишечника [9,10].

После сбора образцы фекалий замораживают и сразу же хранят, как правило, при -80 °C [11]. ДНК извлекается из фекалий в два основных этапа. Во-первых, образец очищается с помощью нескольких реагентов и центрифугирования, что позволяет микробам быть очищенными от других компонентов фекалий. Последующая стадия включает лизис бактериальных клеток путем инкубации образцов с лизисным буфером с перемешиванием, таким как энергичное встряхивание с шариками или без них, и проведение дальнейшего центрифугирования [12]. После этого полученная ДНК амплифицируется с использованием таких подходов, как многократная амплификация замещения [11]. Выбирают праймер 16S рРНК и используют для секвенирования гена. Полученные данные последовательности проходят фильтрацию, чтобы гарантировать соблюдение пороговых значений качества. Впоследствии количество последовательностей нормализуется перед анализом операционных таксономических единиц (OTU); метод, с помощью которого группируются родственные бактерии. Алгоритм кластеризации OTU применяется для идентификации родов и видов бактерий [11]. Общий протокол кратко представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Шаги, обычно предпринимаемые при анализе микробиома стула.

Микробное разнообразие оценивается по двум параметрам; альфа и бета разнообразие. Альфа-разнообразие относится к вариациям в пределах одной выборки, в то время как бета-разнообразие относится к вариациям между выборками [13]. Обычно они определяются в порядке возрастания родства, от типа к роду, хотя в некоторых исследованиях также используется анализ на уровне видов [14]. Платформы, облегчающие этот анализ, включают QIIME, бесплатный программный инструмент, который оценивает последовательности 16S рРНК [13]. Однако использование этой классификации более низкого ранга может привести к ненадежным выводам; большинство исследований обычно оценивают только одну часть гена 16S рРНК, в отличие от изучения всей длины гена [15]. Это ставит под угрозу надежность классификации на уровне видов, поскольку небольшая часть гена может иметь сильно изменчивую способность обнаруживать виды [15]. Поскольку реагенты, используемые на этих этапах, могут вводить контаминанты (загрязняющие вещества), важно провести тест на контаминацию с помощью амплификации гена 16S рРНК и вычислительным способом стереть последовательности загрязненных видов из общих полученных последовательностей [11].

Более репрезентативный снимок микробиоты кишечника может быть получен путем взятия проб слизистой оболочки дистального отдела желудочно-кишечного тракта; однако этот метод имеет различные ограничения и поэтому менее часто используется в исследованиях [16]. Одним из таких ограничений является то, что по сравнению с отбором проб Кала, где загрязнение клеток человека минимально, анализ образцов биопсии слизистой оболочки должен учитывать наличие человеческих клеток и генетического материала, поскольку они могут помешать получению результатов [10]. Другие методы, менее часто используемые, включают промывание и забор мазка, однако они не были широко оценены с точки зрения согласованности протокола и того, насколько репрезентативны полученные результаты для микробного сообщества кишечника [17].

Исследования с использованием животных моделей являются ключевыми и частыми в этой области исследований, поскольку они позволяют получить более полное представление о некоторых аспектах роли микробиоты кишечника в здоровье. Конфаундеры (возмущающие факторы) могут быть более жестко контролированы в моделях животных, включая грызунов, рыб и насекомых, чтобы лучше понять экспериментальные переменные и их эффекты, а также взаимодействие хозяина и микробиоты [10,18]. Это особенно актуально в исследованиях, направленных на изучение факторов, влияющих на микробиоту кишечника, или влияния кишечных микробов на ткани или системы. Модели животных без микробов были использованы для оценки микробиотонезависимого функционирования по сравнению с нормальными моделями животных [19]. Кроме того, в этой области исследований используются гнотобиотические модели, где животных, как правило, грызунов, готовят с использованием определенных известных штаммов или комбинаций бактерий и часто генетически изменяют для определения последующих эффектов определенных бактериальных продуктов или связанных продуктов [20,21, 22,23,24]. Тем не менее, результаты исследований на моделях гнотобиотиков следует интерпретировать с осторожностью, поскольку иммунная система этих животных изменяется с ранних стадий развития.

Системы клеточных культур также важны здесь, поскольку их можно использовать для дальнейшего изучения контролируемых взаимодействий между кишечными микробами и другими переменными. Эти методы могут включать культивирование кишечных микробов человека, человеческих или искусственных тканей [10].

4. Факторы, связанные с составом микробиоты

Микробиота кишечника в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) развивается в младенчестве. Процесс микробной колонизации зависит от множества факторов хозяина, более подробно описанных ниже. Кроме того, разные области желудочно-кишечного тракта имеют разную химическую среду, которая позволяет одним микробам процветать больше, чем другим. Разнообразие и стабильность постоянно увеличиваются на протяжении всего раннего развития, достигая определенного состава с возрастом [25]. Этот состав может модулироваться различными факторами и жизненными событиями, которые могут взаимодействовать друг с другом для большего разнообразия [1]. Важно отметить, что здесь большее разнообразие обычно связано с лучшими результатами для здоровья, хотя были некоторые сообщения об увеличении разнообразия при определенных болезненных состояниях [26,27]. Факторы, влияющие на кишечную среду, в свою очередь, вносят свой вклад в характерную микробную экосистему кишечника, тем самым вызывая наблюдаемые нами межиндивидуальные различия.

4.1. Способ родоразрешения и кормление

Виды, которые участвуют в начальной колонизации желудочно-кишечного тракта, различаются в зависимости от способа рождения новорожденного [28]. И кесарево сечение, и вагинальный режим связаны с воздействием микробов, однако существуют различия в отношении источника этих микробов. При родах через естественные родовые пути новорожденный подвергается воздействию материнских вагинальных бактерий, и поэтому их первоначальный состав микробиоты имеет тенденцию отражать эту область [29]. В частности, эти бактерии являются частью родов Lactobacillus, Prevotella и Sneathia. Напротив, младенцы, перенесшие кесарево сечение, в значительной степени зависят от кожной флоры матери и, как правило, имеют менее разнообразную микробиоту [29,30]. Таким образом, они содержат более высокую долю микробов, обитающих в коже, включая виды Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium [29]. Кроме того, показано, что внутриутробное применение антибиотиков во время кесарева сечения влияет на микробиоту кишечника новорожденных [31]. В целом, наблюдается большая степень сходства микробиоты кишечника между новорожденными, рожденными естественным путем, и их матерями, по сравнению с детьми, рожденными с помощью кесарева сечения [32]. Роль микробиоты имеет решающее значение в развитии иммунной системы, поэтому различия в микробиоте кишечника могут объяснить, почему последняя категория имеет больший риск развития инфекций или аллергии [33,34].

В дополнение к способу родоразрешения, тип молока, потребляемого в раннем возрасте, также влияет на микробиоту кишечника. Грудное молоко отличается от молочных смесей, поскольку оно содержит собственные бактерии и различные биологически активные соединения и питательные вещества. Определенные виды бактерий могут быть лучше приспособлены к кишечнику, богатому их предпочтительными питательными веществами, например, пищевыми волокнами, поскольку они способны извлекать из них свою энергию [35]. По этой причине виды Bifidobacterium преобладают в микробиоте детей, находящихся на грудном вскармливании, тогда как виды Enterobacteriaceae чаще встречаются у детей, вскармливаемых смесью [30]. Кроме того, дети на искусственном вскармливании имеют более разнообразную микробиоту, чем их сверстники на грудном вскармливании, что позволяет предположить, что польза грудного молока может быть обусловлена факторами, не связанными с микробиотой кишечника [32]. Важно отметить, что микробное сообщество кишечника претерпевает множество изменений на начальном этапе развития новорожденного, и что воздействие внутренних и внешних факторов может привести лишь к временным и эфемерным структурным изменениям [36].

4.2. Диета

Диетическое поведение может привести к тому, что одни штаммы будут доминировать в кишечнике больше, чем другие, что приведет к специфическим фенотипическим характеристикам хозяина. Модификации рациона сделают различные питательные вещества более доступными, следовательно, изменят доминирующие штаммы, способствуя динамической природе микробиоты [37]. Было обнаружено, что у людей, потребляющих больше мяса в своем рационе, микробиомы кишечника значительно отличаются от тех, кто придерживается рациона с преобладанием растений, из-за того, что некоторые бактерии процветают в изобилии белка [38,39]. Например, виды Bacteroides имеют тенденцию преобладать в желудочно-кишечном тракте тех, кто потребляет животный белок, а виды Prevotella связаны с диетами на основе растений [40]. Более того, влияние диеты на микробиоту кишечника можно увидеть в этнографических исследованиях, где культура влияет на общие виды потребляемой пищи и, следовательно, на коллективные энтеротипы [41]. Это можно наблюдать среди азиатского населения, которое потребляет много крахмалосодержащих продуктов, таких как рис; энтеротипы этих популяций характеризуются особенно высокой численностью Bifidobacterium, рода, который, как известно, продуцирует большие количества ферментов, метаболизирующих крахмал [4]. Западная диета, богатая насыщенными жирами, но с низким содержанием ненасыщенных жиров, была тщательно изучена и обнаружила положительную связь с анаэробными микроорганизмами и конкретными видами, включая Bacteroides и Bilophila [42]. В дополнение к воздействию определенных макро- и микронутриентов в рационе человека на микробиоту кишечника, некоторые исследования на животных отметили, что добавки, обычно встречающиеся в западной диете, связаны с измененным составом микробиоты и ее воспалительным потенциалом [43].

4.3. Возраст, пол и индекс массы тела

Отмечены различия в составе микробиоты в зависимости от возраста. В поперечном исследовании 367 здоровых участников в Японии аналогичные типы наблюдались в микробиоме кишечника в возрастных группах от 0 до 104 лет, хотя и в разных пропорциях [44]. Одна из отмеченных тенденций заключалась в связи между возрастом и обилием актинобактерий (Actinobacteria), причем увеличение возраста было связано с уменьшением обилия. Микроорганизмы типа Firmicutes стали обильными в микробиотах особей после отъема (отлучения от груди), особенно после 4-летнего возраста, в то время как обратное наблюдалось в популяции актинобактерий. Бактериоидеты (Bacteroidetes) поддерживали стабильный уровень численности в разных возрастных группах, хотя у лиц старше 70 лет уровень этих микробов был выше [44]. Паттерны, обнаруженные в этом исследовании, могут быть отнесены к различным событиям, происходящим в течение жизни, включая различные воздействия окружающей среды на микроорганизмы, возникновение заболеваний, гормональные изменения и функционирование иммунной системы, что усложняет влияние возраста на микробиоту кишечника [44,45].

Было отмечено, что половые различия, хотя и изучены гораздо меньше, чем другие факторы, влияют на состав микробиоты [46]. Различия становятся более очевидными при исследовании микробов на уровне рода или вида. В экспериментальном исследовании Baars et al. [47], связанные с полом различия были обнаружены в том, как кишечная микробиота взаимодействует с хозяином. Используя мышей, они определили, что различия в составе и транскрипции очевидны. В свою очередь, это повлияло на различия в липидном обмене, наблюдаемые между самцами и самками мышей.

Haro et al. [48] ​​обнаружили, что Bacteroides caccae более многочисленны у самок, чем у самцов, в то время как обратное наблюдалось для вида Bacterioides plebeius. Интересно, что эти половые различия взаимосвязаны с индексом массы тела (ИМТ). В том же исследовании Haro et al. [48], половые различия стали более заметными при увеличении ИМТ. Например, у мужчин с ИМТ, превышающим 33, численность Firmicutes была ниже, чем у мужчин с более низким ИМТ, однако у женщин эта тенденция не наблюдалась. Напротив, численность Firmicutes оставалась высокой независимо от ИМТ у женщин-участниц [48]. Предполагается, что эти наблюдения связаны с гормональными различиями, однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять точные механизмы [49]. В целом, сообщалось о связи с ИМТ и разнообразием кишечных бактерий, причем модель демонстрирует, что увеличение ИМТ сильно коррелирует со снижением разнообразия [50]. Кроме того, при ожирении снижается доля представителей типа Bacteroidetes по сравнению с Firmicutes, а после потери веса это соотношение возвращается к норме [51].

4.4. Генотип хозяина

Конкретные генотипы хозяев связаны с различиями в микробном разнообразии кишечника, а также со специфическими структурами сообщества [52]. Поскольку гены влияют на функционирование иммунной системы и восприимчивость к заболеваниям, определенные аллели связаны с определенными композициями. Например, люди с вариантом rs651821 гена APOA5 с большей вероятностью будут иметь представителей родов Lactobacillus, Sutterella и Methanobrevibacter в своей микробиоте, что впоследствии коррелирует с более высоким риском метаболических нарушений [52]. В ряде исследований было показано, что конкретные варианты генов, связанных с микробиомом, связаны с такими состояниями, как ожирение, шизофрения, диабет 2 типа, боковой амиотрофический склероз и воспалительные заболевания кишечника [53]. Одним из таких примеров является ген SLIT3; этот ген, по-видимому, играет роль в воспалении, вызванном микробным продуктом, и в исследовании ассоциации на уровне всего генома были обнаружены варианты этого гена, связанные с ИМТ, что предполагает вероятную связь между геном, его молекулярным продуктом, микробиомом человека и ожирением [53].

Одним из полиморфных аспектов генетики человека, связанных с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям, является человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), который представляет собой белки клеточной поверхности, кодируемые кластером генов. Было показано, что изменение структуры HLA и лежащей в ее основе генетики коррелирует с отчетливыми изменениями в микробиоте кишечника [54]. Например, связь между вариантом HLA-B27 и воспалительным состоянием анкилозирующего спондилита хорошо документирована в литературе [55]. Одно исследование, изучавшее людей с этим конкретным генотипом, показало, что существует отчетливый микробный профиль кишечника, связанный с HLA-B27, предполагая, что анкилозирующий спондилит может быть частично обусловлен генетической предрасположенностью к специфическим иммунологическим процессам, опосредованным кишечной микробиотой [56].

Следует также отметить, что существующие данные подтверждают идею о том, что на состав микробиоты кишечника человека влияют в основном негенетические факторы [57]. Тем не менее, эта область исследований все еще находится в зачаточном состоянии, и проводятся дальнейшие исследования в более крупных когортах, чтобы лучше понять, как взаимосвязаны микробиота кишечника и геном человека.

4.5. Применение антибиотиков

При воздействии антибиотиков, в зависимости от типа и регулярности использования, микробиота хозяина может быстро изменять свою структуру. Частым исходом является состояние, известное как дисбактериоз кишечной микробиоты, при котором наблюдается дисбаланс микрофлоры, что, как следствие, нарушает ее функционирование [58]. Другие факторы, включая диету, инфекцию и существующие нарушения, также могут вызывать дисбактериоз. Человек с дисбиозом столкнется с повышенным риском множества заболеваний, а именно инфекции, поскольку здоровая, сбалансированная микробиота служит препятствием для потенциальных патогенных штаммов, конкурируя за ресурсы и предотвращая рост вторгшихся микробов [59]. Другие исходы, связанные с дисбактериозом, относятся к иммунной системе и нарушению регуляции метаболизма. Результаты крупного международного перекрестного исследования 74 946 человек иллюстрируют эффекты вызванного антибиотиками дисбактериоза; было обнаружено, что использование антибиотиков в течение первого года жизни у субъектов мужского пола способствовало нарушению регуляции метаболизма и, следовательно, увеличению ИМТ на более поздних стадиях детства, но не у женщин [60].

5. Роль микробиоты кишечника в иммунитете и воспалении

Микробы обладают множеством функций, которые влияют на их способность расти и колонизировать, в то же время вызывая нисходящие эффекты для хозяина, которые могут быть полезными или нет [61]. Люди не способны переваривать некоторые компоненты пищевых волокон из-за отсутствия необходимых ферментов для расщепления и использования энергии этих углеводов [62]. Некоторые виды микробов продуцируют специфические ферменты, которые обеспечивают ферментацию питательных веществ в абсорбируемые формы, включая ферментацию неперевариваемых углеводов в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [62,63]. Эти SCFAs могут оказывать противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [63]. SCFAs - это лишь малая часть общей картины, поскольку, в дополнение к ферментам и другим производимым метаболитам, компоненты самих бактерий, включая липополисахариды, углеводы клеточных капсул и другие эндотоксины, также могут высвобождаться и приводить к вторичным эффектам для хозяина. Эти эффекты включают поддержание эпителия кишечника (и, следовательно, целостности стенки кишечника), выработку витаминов и взаимодействие с несколькими ключевыми сигнальными молекулами и клетками иммунной системы, активирующими и ингибирующими специфические реакции [1]. В дополнение к метаболизму питательных веществ кишечные микроорганизмы влияют на аспекты фармакокинетики, поскольку они осуществляют метаболизм лекарств [64]. Они обеспечивают естественную защиту от патогенных видов за счет конкуренции и поддержания слизистой оболочки. Именно через их контакт с иммунной системой микроорганизмы, населяющие кишечник, могут вызвать или предотвратить воспаление. Они могут быть связаны с противовоспалительными механизмами, стимулирующими регуляторные клетки иммунной системы для подавления воспаления [65]. С другой стороны, поскольку бактерии регулируют проницаемость кишечника, некоторые виды могут способствовать «дырявой кишке», где метаболиты, связанные с микробами, покидают кишечник и попадают в кровоток. В ответ организм вырабатывает цитокины и другие медиаторы, эффективно запускающие воспалительную реакцию [66]. Точно так же клетки эпителиальной ткани кишечника доставляют бактериальные метаболиты иммунным клеткам, способствуя воспалению как в местном, так и в системном масштабе. Персистирование (сохранение) этого состояния может привести к подострому или хроническому воспалению, которое впоследствии может привести к развитию таких заболеваний, как воспалительные заболевания кишечника, диабет или сердечно-сосудистые заболевания [65].

6. Предложенные механизмы и взаимосвязи между микробиотой кишечника и маркерами воспаления

6.1. Липополисахариды

Липополисахариды (ЛПС), также известные как эндотоксин, формируют ключевой компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Повышенный уровень ЛПС наблюдается при ожирении и других метаболических нарушениях, а также при воспалении жировой ткани и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы [23,67,68,69]. В нормальных условиях кишечный барьер, включающий эпителиальный и слизистый слой кишечника, минимизирует движение ЛПС из кишечника в системный кровоток [70]. Нарушение этого барьера такими факторами, как диета или патогенные бактерии, может привести к дислокации ЛПС и перемещению его между соединениями  кишечного барьера в кровоток [70]. Эта негерметичность и нарушенная проницаемость кишечника означает, что макрофаги могут проникать в эту область, продуцировать и активировать воспалительные цитокины, приводя к местному воспалению [70]. Кроме того, ЛПС связывается с toll-подобным рецептором 4 (TLR-4), обнаруженным на иммунных клетках, и при этом может активировать провоспалительные каскады как локально в кишечнике, так и в отдаленных участках [67]. В исследовании Cani et al. [71], у мышей, получавших высокожирную диету, было обнаружено высокое количество ЛПС, циркулирующего в их кровотоке, проявляющееся эндотоксемией, однако при введении антибиотиков этот повышенный уровень ЛПС не был обнаружен. Это демонстрирует, что микробиота кишечника, индуцированная диетой с высоким содержанием жиров, высвобождает ЛПС, а при нацеливании на антибиотики последующие эффекты ЛПС могут быть предотвращены. Здесь предполагается, что антибиотики уничтожают большую часть микробиоты, включая бактерии, секретирующие ЛПС, в местах, отличных от желудочно-кишечного тракта.

После инъекции ЛПС здоровым людям Mehta et al. [72] обнаружили повышенную инсулинорезистентность, поскольку рецепторы инсулина в жировой ткани подавлялись, хотя функция бета-клеток поджелудочной железы не была нарушена. Кроме того, исследование Tian et al. [73] сообщили, что пробиотическая терапия с Lactobacillus paracasei уменьшала и обращала вспять эффекты ЛПС-ассоциированной патологии у грызунов, в частности, уменьшая механизмы, связанные с диабетом 2 типа, такие как дисфункция бета-клеток. Однако стоит отметить, что не все представители рода Lactobacillus обладают антидиабетическими свойствами, поскольку в исследовании на людях было обнаружено, что уровень Lactobacillus gasseri был повышен у пациентов с диабетом 2 типа [74].

6.2. Короткоцепочечные жирные кислоты

Как указано выше, кишечные бактерии обладают способностью метаболизировать сложные углеводы, которые иначе не перевариваются хозяином, в короткоцепочечные жиные кислоты (SCFAs). SCFAs играют решающую роль во взаимодействии между диетой, микробиотой кишечника и последующей активацией или ингибированием воспалительных каскадов. Кроме того, они способствуют гомеостатическому контролю энергии и регуляции аппетита за счет своего воздействия на метаболические пути [75]. В зависимости от типа и концентрации SCFAs их влияние на воспаление различается, а уровни SCFAs могут различаться у тучных и худых фенотипов [76]. Во многих исследованиях на животных, бутират (представитель SCFA) ассоциировался с множеством функций, препятствующих возникновению метаболических нарушений [40]. Благодаря эпигенетическим взаимодействиям бутират способствует липолизу и функционированию митохондрий в адипоцитах, что позволяет увеличить расход энергии и предотвратить возникновение или поддержание ожирения [77,78]. Бутират - противовоспалительный метаболит, который, как известно, ингибирует метаболические пути, ведущие к выработке провоспалительных цитокинов [79,80]. В клиническом исследовании 13 пациентов с болезнью Крона было обнаружено, что пероральный прием бутирата уменьшает воспаление у девяти пациентов [81]. Кроме того, бутират сводит к минимуму риск развития инсулинорезистентности, поскольку улучшает передачу сигналов инсулина [82]. Также было показано, что бутират минимизирует транслокацию ЛПС в кишечнике, тем самым снижая эффекты, связанные с ЛПС [40]. Faecalibacterium prausnitzii был идентифицирован как бактерия, продуцирующая бутират, с обратной зависимостью от различных провоспалительных маркеров [83]. У лиц с ожирением численность F. prausnitzii снижена по сравнению с людьми со здоровой массой тела [84].

Ацетат, еще один представитель SCFA, является важной молекулой для процессов липогенеза и глюконеогенеза. Ацетат может служить субстратом для синтеза холестерина, тем самым способствуя повышению уровня холестерина в сыворотке крови [85]. В исследовании на крысах, в отличие от бутирата, было обнаружено, что ацетат коррелирует с большей инсулинорезистентностью и увеличением секреции грелина в результате его активации парасимпатической нервной системой [86]. Поскольку грелин является гормоном, стимулирующим аппетит, связанным с большим потреблением пищи, ацетат, следовательно, может быть связан с увеличением веса [86].

Хотя существует определенный консенсус в отношении SCFAs и их метаболических свойств, полученные результаты были противоречивыми [87]. Что касается потенциальной роли ацетата в ожирении, то исследование, проведенное Frost et al. [88], показало, что ацетат связан с подавлением аппетита и, следовательно, более низким риском ожирения. Однако Perry et al. [86] сообщили, что ацетат был связан с повышенным риском ожирения. Различия между участниками исследования, применяемыми методами исследования и аналитическими методами могут быть объяснены этими наблюдаемыми различиями. Тем не менее существует явная необходимость в дальнейших исследованиях для выяснения точных механизмов, с помощью которых SCFAs связаны с изменениями воспаления, состава микробиоты и последующим развитием метаболических нарушений.

6.3. Желчные кислоты

Желчные кислоты играют в организме целый ряд ролей - от эмульгирования липидов до их абсорбции организмом и функционирования в качестве сигнальных лигандов [67]. Превращение первичных желчных кислот во вторичные осуществляется кишечными бактериями. Изменения в микробиоте кишечника влияют на типы синтезируемых вторичных желчных кислот, которые, в свою очередь, могут влиять на секрецию гормонов аппетита из кишечника, приводя к различным склонностям к аппетиту [89].

Особое значение для этого обзора имеет то, что желчные кислоты, активируя сигнальный путь фарнезоидного Х-рецептора (FXR) в энтероцитах и адипоцитах, вызывают воспаление [90]. Parséus et al. [20] обнаружили, что мыши, лишенные функциональных FXRs, не накапливают жировую ткань таким же образом, как мыши с рецептором, предполагая, что кишечная микробиота может способствовать возникновению ожирения через вторичное образование желчных кислот.

6.4. С-реактивный белок

С-реактивный белок (СРБ) - это реагент острой фазы, связанный с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом 2 типа и ожирением [21]. Когда макрофаги и Т-клетки секретируют интерлейкин IL-6, эта молекула впоследствии высвобождается в больших количествах в кровоток [91]. В исследовании, проведенном Xu и Song [21], доля Akkermansia muciniphila снижалась у мышей с ожирением с повышенным уровнем СРБ в плазме. Однако это не объясняет, модулирует ли СРБ микробиоту кишечника или же кишечные микроорганизмы способствуют повышению СРБ.

Обилие представителей рода Phascolarctobacterium было связано с более низким уровнем СРБ [92]. Эта взаимосвязь может потенциально прояснить, почему снижение доли этого рода связано с воспалением толстой кишки [93]: Phascolarctobacterium являются продуцентами пропионата, SCFA, который ингибирует провоспалительные каскады, подавляя активность провоспалительного регулятора ядерного фактора «каппа-Би» (NF-κB) (см. Раздел 6.5) [94,95]. Точно так же количество Faecalibacterium обратно коррелирует с уровнями СРБ [81,96]. Таким образом, СРБ является нижележащим маркером воспаления, который может подавляться под действием противовоспалительных продуктов метаболизма определенных кишечных микробов. Оценка исходных данных по сыворотке крови и микробиоте здоровых субъектов с ИМТ более 25 показала, что у лиц с более высоким уровнем СРБ было значительно меньшее количество бактерий из родов Lactobacillus и Bifidobacterium, но более высокое количество Escherichia и Bacteroides [97].

6.5. Цитокины

Цитокины - это сигнальные молекулы, секретируемые иммунными клетками, которые влияют на многочисленные процессы в организме, включая иммуномодуляцию [98]. Многие транскрипционные факторы регулируют продукцию цитокинов, однако основное внимание в этом обзоре будет уделено NF-kB, регулятору, считающемуся прототипическим и участвующему в активации различных генов, связанных с воспалением [99]. Цитокины обычно классифицируются как провоспалительные или противовоспалительные по своим побочным эффектам, хотя эта бинарная классификация является упрощенной и не учитывает тот факт, что конкретные цитокины могут играть противоположные роли во многих процессах и зависят от контекста [100]. Подробное описание доказательств, относящихся ко всем цитокинам и микробиоте кишечника, выходит за рамки этого обзора. В следующих разделах мы представляем некоторые из установленных корреляций между микробиотой кишечника и TNF-альфа и интерлейкином-6, двумя наиболее часто изучаемыми цитокинами.

В таблице 1 представлены общие тенденции различных цитокинов, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях.

Таблица 1. Воспалительная природа цитокинов [98,101,102].

* Контрастные механизмы демонстрируют, что этот цитокин участвует как в ПРО-, так и в противовоспалительных процессах [101,103].

6.5.1. Фактор некроза опухоли-альфа

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α или TNF-α) является ключевым цитокином, который, как известно, вызывает воспаление. Было показано, что повышенные уровни этой молекулы связаны с резистентностью к инсулину и непереносимостью глюкозы, поскольку TNF-α способен активировать различные сигнальные пути, включая путь mTOR, что делает его критической молекулой в развитии метаболических нарушений [104]. Gwozdziewiczová et al. [105] сообщили, что TNF-α был выше у женщин, чем у мужчин, предполагая, что могут быть связанные с полом различия в том, как TNF-α управляет заболеванием; однако в исследовании была небольшая выборка (n = 70), разделенная на более мелкие группы в зависимости от пола, и результаты требуют подтверждения в более крупных когортах. При ожирении TNF-α секретируется макрофагами жировой ткани [106] и связан с различными видами кишечных микробов. Например, Schirmer et al. [107] показали, что у людей с более высокой численностью Bifidobacterium adolescentis продукция TNF-α была ниже.

6.5.2. Интерлейкин-6

Когда адипоциты начинают аберрантно функционировать, обычно из-за увеличения инфильтрации макрофагами в жировой ткани, они высвобождают цитокин IL-6 [104]. Эта молекула управляет воспалением, способствуя инсулинорезистентности и метаболической дисрегуляции [108]. В различных исследованиях изучалась взаимосвязь между IL-6 и диабетом 2 типа, и было обнаружено, что IL-6 является предиктором его возникновения [109, 110]. Более того, IL-6 положительно коррелирует с численностью видов Lactobacillus [111], но неясно, является ли это специфическим микробным составом кишечника, который приводит к повышению уровня IL-6, или наоборот. Обилие Faecalibacterium было отрицательно связано с уровнем IL-6, связь, которая может быть объяснена продукцией бутирата родом и его последующим ингибированием NF-kB [81]. Аналогичным образом, исследование, в котором изучалась популяция людей с ожирением, показало обратную связь между Faecalibacterium и IL-6 как у диабетиков, так и у недиабетиков [96].

6.6. Триметиламин N-оксид (ТМАО)

Диетический холин, карнитин и бетаин, соединения, присутствующие в красном мясе, рыбе и других источниках животного происхождения, метаболизируются микробами кишечника в триметиламин (ТМА), который затем превращается в ТМАО под действием флавинмонооксигеназ печени хозяина [112,113]. Примеры бактерий, продуцирующих ТМА, включают представителей родов Clostridium, Proteus и Escherichia; однако они могут отличаться в зависимости от субстратов, которые они используют для производства ТМА [114]. Когда ТМАО присутствует в высоких сывороточных уровнях, он связан с вредными эффектами, включая эндотелиальную дисфункцию, которая, в свою очередь, способствует воспалению сосудов, атеросклерозу и другим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний [113,115,116,117]. Эти эффекты можно объяснить иммуномодулирующими эффектами ТМАО, о которых сообщалось в различных исследованиях на животных и людях. Например, Seldin et al. [118] обнаружили, что повышенные уровни ТМАО в сыворотке индуцировали повышение продукции IL-6 и TNF-α сигнальным путем NF-κB в культурах клеток мыши и человека. Более того, Rohrmann et al. [119] выявили положительную связь между уровнями ТМАО и TNF-α, но не IL-6 у людей. Исследование в здоровой популяции обнаружило положительную корреляцию между уровнями ТМАО и СРБ, однако следует отметить, что в этом исследовании также оценивалась продукция ТМАО в ответ на прием яиц [120]. Аналогичная взаимосвязь ТМАО и СРБ была отмечена в другом исследовании, изучавшем популяцию пациентов с сердечной недостаточностью [121]. Исследования, изучающие TMAO и воспаление, обычно используют образец с определенной диетой (например, диета с высоким содержанием белка) или с лежащими в основе хроническими заболеваниями [117,119,120,121]. Таким образом, роль микробиоты кишечника независимо от диеты трудно определить из имеющихся данных.

7. Взаимодействие микробиоты кишечника, воспаления и болезней

Постоянно повышенные уровни медиаторов воспаления могут инициировать патологические процессы, которые могут привести к нескольким хроническим заболеваниям [65]. Как показано на рисунке 3, хотя предполагается, что микробиота вносит вклад в подострое системное воспаление, она также может быть сформирована исходом, усиливая болезненное состояние. Таким образом, трудно определить единственный причинный путь. Системное воспаление может вызывать различные состояния, включая метаболический синдром, воспалительные заболевания кишечника и рак, которые были связаны с измененной микробиотой кишечника и широко изучались в исследованиях как на животных, так и на людях [20,23,27,71,122,123,124].

Рисунок 3. Взаимосвязь между микробиотой кишечника, воспалением и воспалительными состояниями. Микробиота кишечника формируется различными факторами и имеет двунаправленную связь с питанием и ИМТ. Она также имеет двунаправленную связь с воспалением и в зависимости от своего состава может ингибировать или стимулировать воспалительные пути. Они, в свою очередь, могут способствовать возникновению различных воспалительных состояний.

7.1. Метаболический синдром и сопутствующие расстройства

Факторы риска, включая инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы, гипергликемию, высокое кровяное давление, дислипидемию и ожирение, коррелируют с изменениями состава микробиоты [122,125,126,127,128,129]. Собирательный термин для этих состояний-метаболический синдром [130]. Это включает в себя кластер нарушений, которые являются предшественниками сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний [130].

Исследования на животных и людях выявили циркулирующие уровни ЛПС как одно из ключевых звеньев между микробиотой кишечника и воспалением при метаболическом синдроме [131,132,133]. Дислоцированные ЛПС могут стимулировать провоспалительные пути через активацию рецептора TLR4 на адипоцитах и повышенную регуляцию NF-kB, что, в свою очередь, способствует резистентности к инсулину [23,131]. Лица с СД2, ожирением и непереносимостью глюкозы имеют более высокие циркулирующие уровни ЛПС по сравнению с теми, кто не подвержен этим состояниям [132]. Повышенный уровень ЛПС в сыворотке крови также ассоциирован с провоспалительными цитокинами, включая TNF-α и IL-6 [133]. Циркулирующие провоспалительные цитокины могут подавлять передачу сигналов инсулина, способствуя инсулинорезистентности [91]. ЛПС структурно различается среди микробов в отношении его способности активировать воспалительные каскады, однако, в частности, известно, что члены грамотрицательного типа Proteobacteria, особенно семейства Enterobacteriaceae, обладают высокоиммуностимулирующим ЛПС [134, 135]. В одном исследовании Enterobacteriaceae, выделенные из микробиоты кишечника человека с ожирением, использовали для разработки модели гнотобиотических мышей, содержащей только этот микроб [136]. По сравнению с безмикробными мышами, подвергшимися воздействию тех же условий, гнотобиотические мыши демонстрировали повышенный уровень ЛПС и развивали инсулинорезистентность и ожирение, в то время как их безмикробные коллеги демонстрировали нормальные фенотипы. Это демонстрирует связь между кишечными микробами, которые запускают выработку провоспалительных медиаторов, и последующими эффектами воспалительных и метаболических нарушений [136]. Напротив, бактерии, которые, как известно, стимулируют противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и IL-22, были связаны с антидиабетическими эффектами на животных моделях [137]. Например, вид Roseburia intestinalis положительно ассоциирован с IL-22, который, как было показано, улучшает чувствительность к инсулину у мышей, и отрицательно ассоциирован с СД2 [137,138,139].

7.2. Рак

Взаимодействие между микробиотой кишечника, воспалением и раком было отмечено в нескольких исследованиях. Об изменении микробиоты, связанной с хроническим воспалением, сообщалось при различных типах рака, включая рак поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, печени, груди и простаты [123]. Имеются убедительные доказательства влияния кишечных микробов на образование опухолей в желудочно-кишечном тракте и на реакцию на лечение рака [140]. Исследование мышей с раком толстой кишки показало, что развитие опухоли снижается при введении антибиотиков, что указывает на ключевую роль микробиоты [141]. Микробиота кишечника может влиять на развитие опухолей множеством способов, в том числе путем выработки метаболитов, вызывающих генетическую нестабильность в клетках-хозяевах [142]. Однако для целей этого обзора в контексте рака будут рассматриваться только связи между микробиотой и воспалением. Провоспалительные микросреды обычно связаны с усилением развития многих видов рака [143]. Это может прояснить, почему длительность ВЗК является сильным фактором риска развития колоректального рака [144, 145]. Дисбиоз был отмечен у пациентов с колоректальным раком, где наблюдается тенденция к уменьшению микробного разнообразия по сравнению со здоровыми людьми, однако таксоны микробов, которые слишком представлены или недопредставлены, варьируются в зависимости от случая [146, 147, 148]. Одной из связанных с воспалением механистических связей между микробиотой и раком является путь NF-κB, что продемонстрировано исследованием мышей с дефицитом TLR-4 (рецептор ЛПС и вышестоящий регулятор NF-κB), в результате чего развитие опухоли было снижено по сравнению с мышам дикого типа [149]. Точно так же микробиота кишечника может влиять на экспрессию CCL5, который регулирует передачу сигналов IL-6, обеспечивая пролиферацию эпителиальных клеток, которые могут развиваться в опухоли при колоректальном раке [150]. Кроме того, состав микробиоты кишечника может влиять на присутствие иммунных клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, могут способствовать созданию провоспалительной среды, которая считается стимулятором развития опухоли [151].

8. Ограничения в текущих доказательствах

Несмотря на растущее число исследований, посвященных изучению микробиоты в связи с воспалением и метаболическими заболеваниями, в современной доказательной базе остается ряд ограничений. Во-первых, большинство исследований используют фекалии для понимания микробиома кишечника. Фекалии содержат много примесей, связанных с микробами, влияющих на качество ДНК, полученной в фазе экстракции, что влияет на интерпретацию альфа-разнообразия образца [12]. Более того, поскольку содержимое кишечника изменяется по всему желудочно-кишечному тракту, микробное сообщество, присутствующее в фекалиях, более приспособлено к обедненной питательной среде последних областей желудочно-кишечного тракта [152]. Таким образом, результаты исследования фекальной микробиоты следует рассматривать как моментальные снимки микробиоты кишечника, чтобы признать динамическую природу этого экологического сообщества. Кроме того, различия в консистенции стула, плотного или рыхлого при сборе, могут дополнительно влиять на интерпретацию микробной активности кишечника и поэтому должны приниматься во внимание. Исследование на людях показало, что консистенция стула является более важным фактором в изменении фекальной микробиоты по сравнению с использованием лекарств, событиями в раннем возрасте и диетой [153].

Кроме того, существует потребность в оптимизации стандартного протокола, включая наборы для сбора фекалий, условия транспортировки, статус хранения и методы выделения ДНК, чтобы обеспечить лучшее сравнение исследований. Это предложение распространяется и на исследования на животных, поскольку существуют различия в методиках между разными лабораториями, включая диету, стресс и циркадные ритмы, испытываемые животными [154]. Например, точный состав диеты с высоким содержанием жиров, подробно описанный в одном исследовании на грызунах, может значительно отличаться от другого. Поскольку разные источники жира приводят к разным результатам пищеварения, необходимо создать стандарт для настройки и контроля экспериментальных животных. Точно так же среда, в которой содержатся грызуны, также может играть роль в составе фекального микробиома, поскольку было замечено, что некоторые летучие соединения, присутствующие в подстилке, могут влиять на окончательные микробиологические показатели [154]. Экстраполяцию результатов, полученных в ходе исследований на животных, следует проводить с осторожностью, поскольку микробиомы кишечника человека и грызунов различаются. Более того, когда стерильные грызуны готовятся к исследованию, развитие их иммунной системы также изменяется, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью. Исследования на животных могут расширить наше понимание этой области, поскольку они обеспечивают большую гибкость и дополнительные возможности, недоступные в исследованиях на людях, такие как возможность эвтаназии грызунов для оценки образцов микробиома слепой кишки. Хотя это полезно, это создает дополнительные сложности при экстраполяции результатов, затрудняя установление потенциального сходства между исследованиями человека и грызунов во взаимодействии между микробиотой и воспалением.

В очень небольшом числе исследований был проведен анализ широкого спектра маркеров воспаления в связи с микробиотой кишечника. Многие описали изменения микробного состава кишечника при дисбактериозе в различных условиях, но механизмы, включающие уровни цитокинов в отношении конкретных таксонов бактерий в определенных фенотипических популяциях, не были тщательно изучены. В тех немногих исследованиях, которые оценивают эту связь, ограничения дизайна исследования, включая наличие сопутствующих заболеваний у участников или использование лекарств, а также нескорректированный анализ смешанных переменных, таких как диета и физическая активность, усиливают необходимость проведения дополнительных исследований для подтверждения этих ассоциаций.

9. Выводы и будущие направления

Воспаление лежит в основе многих заболеваний, включая СД2, сердечно-сосудистые заболевания, ВЗК и рак, которые вносят значительный вклад в глобальную заболеваемость и смертность. Обширные исследования на животных и людях показали критическое взаимодействие между микробиотой кишечника и воспалением, которое может послужить основой для терапевтического вмешательства для лечения этих расстройств. В настоящее время некоторые биомаркеры воспаления не считаются хорошими предикторами хронического воспаления [155,156]. Более надежные биомаркеры, которые описывают начало или степень прогрессирования заболевания, могут быть идентифицированы путем дальнейшего понимания механизмов, связывающих микробиоту кишечника, воспаление и заболеваемость.

Некоторые виды микроорганизмов были тесно связаны с противовоспалительной ролью, в частности, Faecalibacterium prausnitzii. Эти микробы могут быть дополнительно исследованы в крупных проспективных исследованиях, которые, в свою очередь, потенциально могут служить основой для исследований в области пребиотической и пробиотической терапии для улучшения условий, вызванных воспалением. Важно подчеркнуть, что маркеры воспаления являются компонентами сложных двунаправленных регуляторных механизмов и участвуют в многочисленных перекрывающихся процессах, связанных с инфекцией и поддержанием гомеостаза в организме. Таким образом, динамические роли цитокинов, хемокинов и транскрипционных факторов требуют дальнейшего изучения с помощью механистических исследований.

Учитывая различия в методологии большинства проведенных исследований в этой области, существует необходимость в создании стандартных оперативных процедур, позволяющих лучше сопоставлять исследования, в т.ч. ускорять их и разработки в этой области. В будущем вполне вероятно, что эта область исследований будет опираться на коллективные усилия исследователей в области питания, эпидемиологии, медицины, иммунологии и микробиологии, что потребует более широкого междисциплинарного сотрудничества для обеспечения более полного понимания сложных взаимодействий между хозяином и кишечной микробиотой.

К подразделу: Обзорные материалы (про иммунитет и микробиом)

Литература

1. Jack, A.G.; Martin, J.B.; Caporaso, J.G.; Janet, K.J.; Susan, V.L.; Rob, K. Current understanding of the human microbiome. Nat. Med. 2018, 24, 392. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Petrosino, J.F. The microbiome in precision medicine: The way forward. Genome Med. 2018, 10, 12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Ursell, L.K.; Metcalf, J.L.; Parfrey, L.W.; Knight, R. Defining the human microbiome. Nutr. Rev. 2012, 70 (Suppl. 1), S38–S44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Mobeen, F.; Sharma, V.; Tulika, P. Enterotype Variations of the Healthy Human Gut Microbiome in Different Geographical Regions. Bioinformation 2018, 14, 560–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016, 164, 337–340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Parks, D.H.; Chuvochina, M.; Waite, D.W.; Rinke, C.; Skarshewski, A.; Chaumeil, P.-A.; Hugenholtz, P. A standardized bacterial taxonomy based on genome phylogeny substantially revises the tree of life. Nat. Biotechnol. 2018, 36, 996. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. LPSN. Lactobacillus delbrueckii. Available online: https://lpsn.dsmz.de/species/lactobacillus-delbrueckii (accessed on 19 September 2020).
9. Yasuda, K.; Oh, K.; Ren, B.; Tickle, T.L.; Franzosa, E.A.; Wachtman, L.M.; Miller, A.D.; Westmoreland, S.V.; Mansfield, K.G.; Vallender, E.J.; et al. Biogeography of the intestinal mucosal and lumenal microbiome in the rhesus macaque. Cell Host Microbe 2015, 17, 385–391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. Environmental Chemicals, the Human Microbiome, and Health Risk: A Research Strategy; The National Academies Press: Washington, DC, USA, 2018; p. 122. [Google Scholar]
11. Goodrich, J.K.; Di Rienzi, S.C.; Poole, A.C.; Koren, O.; Walters, W.A.; Caporaso, J.G.; Knight, R.; Ley, R.E. Conducting a Microbiome Study. Cell 2014, 158, 250–262. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Kumar, J.; Kumar, M.; Gupta, S.; Ahmed, V.; Bhambi, M.; Pandey, R.; Chauhan, N.S. An Improved Methodology to Overcome Key Issues in Human Fecal Metagenomic DNA Extraction. Genom. Proteom. Bioinform. 2016, 14, 371–378. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Kuczynski, J.; Stombaugh, J.; Walters, W.A.; González, A.; Caporaso, J.G.; Knight, R. Using QIIME to analyze 16S rRNA gene sequences from microbial communities. Curr. Protoc. Bioinform. 2011, 36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Wakita, Y.; Shimomura, Y.; Kitada, Y.; Yamamoto, H.; Ohashi, Y.; Matsumoto, M. Taxonomic classification for microbiome analysis, which correlates well with the metabolite milieu of the gut. BMC Microbiol. 2018, 18, 188. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Johnson, J.S.; Spakowicz, D.J.; Hong, B.-Y.; Petersen, L.M.; Demkowicz, P.; Chen, L.; Leopold, S.R.; Hanson, B.M.; Agresta, H.O.; Gerstein, M.; et al. Evaluation of 16S rRNA gene sequencing for species and strain-level microbiome analysis. Nat. Commun. 2019, 10, 5029. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Morgan, X.C.; Tickle, T.L.; Sokol, H.; Gevers, D.; Devaney, K.L.; Ward, D.V.; Reyes, J.A.; Shah, S.A.; LeLeiko, N.; Snapper, S.B.; et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol. 2012, 13, R79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Tong, M.; Jacobs, J.P.; McHardy, I.H.; Braun, J. Sampling of intestinal microbiota and targeted amplification of bacterial 16S rRNA genes for microbial ecologic analysis. Curr. Protoc. Immunol. 2014, 107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Kostic, A.D.; Howitt, M.R.; Garrett, W.S. Exploring host-microbiota interactions in animal models and humans. Genes Dev. 2013, 27, 701–718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Yi, P.; Li, L. The germfree murine animal: An important animal model for research on the relationship between gut microbiota and the host. Vet. Microbiol. 2012, 157, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Parséus, A.; Sommer, N.; Sommer, F.; Caesar, R.; Molinaro, A.; Ståhlman, M.; Greiner, T.U.; Perkins, R.; Bäckhed, F. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut 2017, 66, 429. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Xu, W.; Song, Q. Abstract 19614: C-reactive Protein Re-shapes the Composition of Gut Microbiota and Causes Obesity. Circulation 2017, 136, A19614. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Garrett, W.S.; Gallini, C.A.; Yatsunenko, T.; Michaud, M.; DuBois, A.; Delaney, M.L.; Punit, S.; Karlsson, M.; Bry, L.; Glickman, J.N.; et al. Enterobacteriaceae Act in Concert with the Gut Microbiota to Induce Spontaneous and Maternally Transmitted Colitis. Cell Host Microbe 2010, 8, 292–300. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Hayashi, A.; Sato, T.; Kamada, N.; Mikami, Y.; Matsuoka, K.; Hisamatsu, T.; Hibi, T.; Roers, A.; Yagita, H.; Ohteki, T.; et al. A single strain of Clostridium butyricum induces intestinal IL-10-producing macrophages to suppress acute experimental colitis in mice. Cell Host Microbe 2013, 13, 711–722. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Guittar, J.; Shade, A.; Litchman, E. Trait-based community assembly and succession of the infant gut microbiome. Nat. Commun. 2019, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Larsen, O.F.A.; Claassen, E. The mechanistic link between health and gut microbiota diversity. Sci. Rep. 2018, 8, 2183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Sommer, F.; Anderson, J.M.; Bharti, R.; Raes, J.; Rosenstiel, P. The resilience of the intestinal microbiota influences health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 630–638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Sordillo, J.E.; Zhou, Y.; McGeachie, M.J.; Ziniti, J.; Lange, N.; Laranjo, N.; Savage, J.R.; Carey, V.; Connor, G.; Sandel, M.; et al. Factors influencing the infant gut microbiome at age 3-6 months: Findings from the ethnically diverse Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART). J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 482–491.e14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Dominguez-Bello, M.G.; Costello, E.K.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Matamoros, S.; Gras-Leguen, C.; Le Vacon, F.; Potel, G.; de La Cochetiere, M.F. Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol. 2013, 21, 167–173. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Chu, D.M.; Ma, J.; Prince, A.L.; Antony, K.M.; Seferovic, M.D.; Aagaard, K.M. Maturation of the infant microbiome community structure and function across multiple body sites and in relation to mode of delivery. Nat. Med. 2017, 23, 314–326. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Backhed, F.; Roswall, J.; Peng, Y.; Feng, Q.; Jia, H.; Kovatcheva-Datchary, P.; Li, Y.; Xia, Y.; Xie, H.; Zhong, H.; et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe 2015, 17, 690–703. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Negele, K.; Heinrich, J.; Borte, M.; von Berg, A.; Schaaf, B.; Lehmann, I.; Wichmann, H.E.; Bolte, G. Mode of delivery and development of atopic disease during the first 2 years of life. Pediatric Allergy Immunol. Off. Publ. Eur. Soc. Pediatric Allergy Immunol. 2004, 15, 48–54. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, J.V.; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, A.H.; Bindl, L.; et al. Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential. Nat. Commun. 2018, 9, 5091. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Patel, S.; Goyal, A. The current trends and future perspectives of prebiotics research: A review. 3 Biotech 2012, 2, 115–125. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Timmerman, H.M.; Rutten, N.B.M.M.; Boekhorst, J.; Saulnier, D.M.; Kortman, G.A.M.; Contractor, N.; Kullen, M.; Floris, E.; Harmsen, H.J.M.; Vlieger, A.M.; et al. Intestinal colonisation patterns in breastfed and formula-fed infants during the first 12 weeks of life reveal sequential microbiota signatures. Sci. Rep. 2017, 7, 8327. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Chen, J.; He, X.; Huang, J. Diet effects in gut microbiome and obesity. J. Food Sci. 2014, 79, R442–R451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Pak, H.H.; Cummings, N.E.; Green, C.L.; Brinkman, J.A.; Yu, D.; Tomasiewicz, J.L.; Yang, S.E.; Boyle, C.; Konon, E.N.; Ong, I.M.; et al. The Metabolic Response to a Low Amino Acid Diet is Independent of Diet-Induced Shifts in the Composition of the Gut Microbiome. Sci. Rep. 2019, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Hartstra, A.V.; Bouter, K.E.C.; Bäckhed, F.; Nieuwdorp, M. Insights into the Role of the Microbiome in Obesity and Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015, 38, 159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. De Filippo, C.; Cavalieri, D.; Di Paola, M.; Ramazzotti, M.; Poullet, J.B.; Massart, S.; Collini, S.; Pieraccini, G.; Lionetti, P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 14691–14696. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med. 2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Zinöcker, M.K.; Lindseth, I.A. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients 2018, 10, 365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Odamaki, T.; Kato, K.; Sugahara, H.; Hashikura, N.; Takahashi, S.; Xiao, J.-Z.; Abe, F.; Osawa, R. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: A cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016, 16, 90. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Nagpal, R.; Mainali, R.; Ahmadi, S.; Wang, S.; Singh, R.; Kavanagh, K.; Kitzman, D.W.; Kushugulova, A.; Marotta, F.; Yadav, H. Gut microbiome and aging: Physiological and mechanistic insights. Nutr. Healthy Aging 2018, 4, 267–285. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Taneja, V. Chapter 39—Microbiome: Impact of Gender on Function & Characteristics of Gut Microbiome. In Principles of Gender-Specific Medicine (Third Edition); Legato, M.J., Ed.; Academic Press: San Diego, CA, USA, 2017; pp. 569–583. [Google Scholar]
47. Baars, A.; Oosting, A.; Lohuis, M.; Koehorst, M.; El Aidy, S.; Hugenholtz, F.; Smidt, H.; Mischke, M.; Boekschoten, M.V.; Verkade, H.J.; et al. Sex differences in lipid metabolism are affected by presence of the gut microbiota. Sci. Rep. 2018, 8, 13426. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Haro, C.; Rangel-Zúñiga, O.A.; Alcalá-Díaz, J.F.; Gómez-Delgado, F.; Pérez-Martínez, P.; Delgado-Lista, J.; Quintana-Navarro, G.M.; Landa, B.B.; Navas-Cortés, J.A.; Tena-Sempere, M.; et al. Intestinal Microbiota Is Influenced by Gender and Body Mass Index. PLoS ONE 2016, 11, e0154090. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. RodrÍguez, J.M.; Murphy, K.; Stanton, C.; Ross, R.P.; Kober, O.I.; Juge, N.; Avershina, E.; Rudi, K.; Narbad, A.; Jenmalm, M.C.; et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26050. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Yun, Y.; Kim, H.-N.; Kim, S.E.; Heo, S.G.; Chang, Y.; Ryu, S.; Shin, H.; Kim, H.-L. Comparative analysis of gut microbiota associated with body mass index in a large Korean cohort. BMC Microbiol. 2017, 17, 151. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Lim, M.Y.; You, H.J.; Yoon, H.S.; Kwon, B.; Lee, J.Y.; Lee, S.; Song, Y.-M.; Lee, K.; Sung, J.; Ko, G. The effect of heritability and host genetics on the gut microbiota and metabolic syndrome. Gut 2017, 66, 1031. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Goodrich, J.K.; Davenport, E.R.; Clark, A.G.; Ley, R.E. The Relationship Between the Human Genome and Microbiome Comes into View. Annu. Rev. Genet. 2017, 51, 413–433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Russell, J.T.; Roesch, L.F.W.; Ördberg, M.; Ilonen, J.; Atkinson, M.A.; Schatz, D.A.; Triplett, E.W.; Ludvigsson, J. Genetic risk for autoimmunity is associated with distinct changes in the human gut microbiome. Nat. Commun. 2019, 10, 3621. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Chen, B.; Li, J.; He, C.; Li, D.; Tong, W.; Zou, Y.; Xu, W. Role of HLA-B27 in the pathogenesis of ankylosing spondylitis (Review). Mol. Med. Rep. 2017, 15, 1943–1951. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Asquith, M.; Sternes, P.R.; Costello, M.E.; Karstens, L.; Diamond, S.; Martin, T.M.; Li, Z.; Marshall, M.S.; Spector, T.D.; le Cao, K.A.; et al. HLA Alleles Associated with Risk of Ankylosing Spondylitis and Rheumatoid Arthritis Influence the Gut Microbiome. Arthritis Rheumatol. 2019, 71, 1642–1650. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Francino, M.P. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front. Microbiol. 2016, 6, 1543. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Bien, J.; Palagani, V.; Bozko, P. The intestinal microbiota dysbiosis and Clostridium difficile infection: Is there a relationship with inflammatory bowel disease? Ther. Adv. Gastroenterol. 2012, 6, 53–68. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Murphy, R.; Stewart, A.W.; Braithwaite, I.; Beasley, R.; Hancox, R.J.; Mitchell, E.A. Antibiotic treatment during infancy and increased body mass index in boys: An international cross-sectional study. Int. J. Obes. 2014, 38, 1115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut Microbiota: The Neglected Endocrine Organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Duncan, S.H.; Louis, P.; Forano, E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes 2012, 3, 289–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Tan, J.; McKenzie, C.; Potamitis, M.; Thorburn, A.N.; Mackay, C.R.; Macia, L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. Adv. Immunol. 2014, 121, 91–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Nageshwar Reddy, D. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 8787–8803. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Hakansson, A.; Molin, G. Gut microbiota and inflammation. Nutrients 2011, 3, 637–682. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Brandsma, E.; Kloosterhuis Niels, J.; Koster, M.; Dekker Daphne, C.; Gijbels Marion, J.J.; van der Velden, S.; Ríos-Morales, M.; van Faassen Martijn, J.R.; Loreti Marco, G.; de Bruin, A.; et al. A Proinflammatory Gut Microbiota Increases Systemic Inflammation and Accelerates Atherosclerosis. Circ. Res. 2019, 124, 94–100. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Janssen, A.W.F.; Kersten, S. Potential mediators linking gut bacteria to metabolic health: A critical view. J. Physiol. 2017, 595, 477–487. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Davis, C.D. The Gut Microbiome and Its Role in Obesity. Nutr. Today 2016, 51, 167–174. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Greiner, T.; Bäckhed, F. Effects of the gut microbiota on obesity and glucose homeostasis. Trends Endocrinol. Metab. 2011, 22, 117–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Ghosh, S.S.; Wang, J.; Yannie, P.J.; Ghosh, S. Intestinal Barrier Dysfunction, LPS Translocation, and Disease Development. J. Endocr. Soc. 2020, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Mehta, N.N.; McGillicuddy, F.C.; Anderson, P.D.; Hinkle, C.C.; Shah, R.; Pruscino, L.; Tabita-Martinez, J.; Sellers, K.F.; Rickels, M.R.; Reilly, M.P. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes 2010, 59, 172–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Tian, P.; Li, B.; He, C.; Song, W.; Hou, A.; Tian, S.; Meng, X.; Li, K.; Shan, Y. Antidiabetic (type 2) effects of Lactobacillus G15 and Q14 in rats through regulation of intestinal permeability and microbiota. Food Funct. 2016, 7, 3789–3797. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Karlsson, F.H.; Tremaroli, V.; Nookaew, I.; Bergstrom, G.; Behre, C.J.; Fagerberg, B.; Nielsen, J.; Backhed, F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013, 498, 99–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Hu, J.; Lin, S.; Zheng, B.; Cheung, P.C.K. Short-chain fatty acids in control of energy metabolism. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 1243–1249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Ernsting, C.; Dombrowski, S.U.; Oedekoven, M.; O’Sullivan, J.L.; Kanzler, E.; Kuhlmey, A.; Gellert, P. Using smartphones and health apps to change and manage health behaviors: A population-based survey. J. Med. Internet Res. 2017, 19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Jia, Y.; Hong, J.; Li, H.; Hu, Y.; Jia, L.; Cai, D.; Zhao, R. Butyrate stimulates adipose lipolysis and mitochondrial oxidative phosphorylation through histone hyperacetylation-associated β3-adrenergic receptor activation in high-fat diet-induced obese mice. Exp. Physiol. 2017, 102, 273–281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Turnbaugh, P.J.; Gordon, J.I. The core gut microbiome, energy balance and obesity. J. Physiol. 2009, 587, 4153–4158. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Segain, J.P.; Raingeard de la Blétière, D.; Bourreille, A.; Leray, V.; Gervois, N.; Rosales, C.; Ferrier, L.; Bonnet, C.; Blottière, H.M.; Galmiche, J.P. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappaB inhibition: Implications for Crohn’s disease. Gut 2000, 47, 397–403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Lührs, H.; Gerke, T.; Schauber, J.; Dusel, G.; Melcher, R.; Scheppach, W.; Menzel, T. Cytokine-activated degradation of inhibitory kappaB protein alpha is inhibited by the short-chain fatty acid butyrate. Int. J. Colorectal Dis. 2001, 16, 195–201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Di Sabatino, A.; Cazzola, P.; Ciccocioppo, R.; Morera, R.; Biancheri, P.; Rovedatti, L.; Cantoro, L.; Vanoli, A.; Tinozzi, F.P.; Tinozzi, S.; et al. Efficacy of butyrate in the treatment of mild to moderate Crohn’s disease. Dig. Liver Dis. Suppl. 2007, 1, 31–35. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J.; Ward, R.E.; Martin, R.J.; Lefevre, M.; Cefalu, W.T.; Ye, J. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009, 58, 1509–1517. [Google Scholar] [CrossRef]
83. van den Munckhof, I.C.L.; Kurilshikov, A.; Ter Horst, R.; Riksen, N.P.; Joosten, L.A.B.; Zhernakova, A.; Fu, J.; Keating, S.T.; Netea, M.G.; de Graaf, J.; et al. Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: A systematic review of human studies. Obes. Rev. Off. J. Int. Assoc. Study Obes. 2018, 19, 1719–1734. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Ryan, P.M.; Delzenne, N.M. Chapter 18—Gut Microbiota and Metabolism. In The Gut-Brain Axis; Hyland, N., Stanton, C., Eds.; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 2016; pp. 391–401. [Google Scholar]
85. Schwiertz, A.; Taras, D.; Schafer, K.; Beijer, S.; Bos, N.A.; Donus, C.; Hardt, P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010, 18, 190–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Perry, R.J.; Peng, L.; Barry, N.A.; Cline, G.W.; Zhang, D.; Cardone, R.L.; Petersen, K.F.; Kibbey, R.G.; Goodman, A.L.; Shulman, G.I. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 2016, 534, 213–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Hernández, M.A.G.; Canfora, E.E.; Jocken, J.W.E.; Blaak, E.E. The Short-Chain Fatty Acid Acetate in Body Weight Control and Insulin Sensitivity. Nutrients 2019, 11, 1943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Frost, G.; Sleeth, M.L.; Sahuri-Arisoylu, M.; Lizarbe, B.; Cerdan, S.; Brody, L.; Anastasovska, J.; Ghourab, S.; Hankir, M.; Zhang, S.; et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 2014, 5, 3611. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Long, S.L.; Gahan, C.G.M.; Joyce, S.A. Interactions between gut bacteria and bile in health and disease. Mol. Asp. Med. 2017, 56, 54–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Just, S.; Mondot, S.; Ecker, J.; Wegner, K.; Rath, E.; Gau, L.; Streidl, T.; Hery-Arnaud, G.; Schmidt, S.; Lesker, T.R.; et al. The gut microbiota drives the impact of bile acids and fat source in diet on mouse metabolism. Microbiome 2018, 6, 134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Patel, H.; H Patel, V. Inflammation and Metabolic Syndrome: An Overview. Curr Res Nutr Food Sci. 2015, 3, 263–268. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Citronberg, J.S.; Curtis, K.R.; White, E.; Newcomb, P.A.; Newton, K.; Atkinson, C.; Song, X.; Lampe, J.W.; Hullar, M.A. Association of gut microbial communities with plasma lipopolysaccharide-binding protein (LBP) in premenopausal women. ISME J. 2018, 12, 1631–1641. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Bajer, L.; Kverka, M.; Kostovcik, M.; Macinga, P.; Dvorak, J.; Stehlikova, Z.; Brezina, J.; Wohl, P.; Spicak, J.; Drastich, P. Distinct gut microbiota profiles in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 4548–4558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Wu, F.; Guo, X.; Zhang, J.; Zhang, M.; Ou, Z.; Peng, Y. Phascolarctobacterium faecium abundant colonization in human gastrointestinal tract. Exp. Ther. Med. 2017, 14, 3122–3126. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Tedelind, S.; Westberg, F.; Kjerrulf, M.; Vidal, A. Anti-inflammatory properties of the short-chain fatty acids acetate and propionate: A study with relevance to inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 2826–2832. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Furet, J.P.; Kong, L.C.; Tap, J.; Poitou, C.; Basdevant, A.; Bouillot, J.L.; Mariat, D.; Corthier, G.; Doré, J.; Henegar, C.; et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: Links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes 2010, 59, 3049–3057. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Rajkumar, H.; Mahmood, N.; Kumar, M.; Varikuti, S.R.; Challa, H.R.; Myakala, S.P. Effect of probiotic (VSL#3) and omega-3 on lipid profile, insulin sensitivity, inflammatory markers, and gut colonization in overweight adults: A randomized, controlled trial. Mediat. Inflamm. 2014, 2014, 348959. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Macrophage cytokines: Involvement in immunity and infectious diseases. Front. Immunol. 2014, 5, 491. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Lawrence, T. The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009, 1, a001651. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Cavaillon, J.M. Pro- versus anti-inflammatory cytokines: Myth or reality. Cell. Mol. Biol. (Noisy-Le-Grand Fr.) 2001, 47, 695–702. [Google Scholar]
101. Tilg, H.; Peschel, C. Interferon-alpha and its effects on the cytokine cascade: A pro- and anti-inflammatory cytokine. Leuk. Lymphoma 1996, 23, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Deshmane, S.L.; Kremlev, S.; Amini, S.; Sawaya, B.E. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): An overview. J. Interferon Cytokine Res. 2009, 29, 313–326. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Tanaka, T.; Narazaki, M.; Kishimoto, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014, 6, a016295. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Srikanthan, K.; Feyh, A.; Visweshwar, H.; Shapiro, J.I.; Sodhi, K. Systematic Review of Metabolic Syndrome Biomarkers: A Panel for Early Detection, Management, and Risk Stratification in the West Virginian Population. Int. J. Med. Sci. 2016, 13, 25–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Gwozdziewiczova, S.; Lichnovska, R.; Ben Yahia, R.; Chlup, R.; Hrebicek, J. TNF-alpha in the development of insulin resistance and other disorders in metabolic syndrome. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czechoslov. 2005, 149, 109–117. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Weisberg, S.P.; McCann, D.; Desai, M.; Rosenbaum, M.; Leibel, R.L.; Ferrante, A.W., Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Investig. 2003, 112, 1796–1808. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Schirmer, M.; Smeekens, S.P.; Vlamakis, H.; Jaeger, M.; Oosting, M.; Franzosa, E.A.; Ter Horst, R.; Jansen, T.; Jacobs, L.; Bonder, M.J.; et al. Linking the Human Gut Microbiome to Inflammatory Cytokine Production Capacity. Cell 2016, 167, 1125–1136.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Weiss, T.W.; Arnesen, H.; Seljeflot, I. Components of the interleukin-6 transsignalling system are associated with the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and arterial stiffness. Metab. Clin. Exp. 2013, 62, 1008–1013. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Bertoni, A.G.; Burke, G.L.; Owusu, J.A.; Carnethon, M.R.; Vaidya, D.; Barr, R.G.; Jenny, N.S.; Ouyang, P.; Rotter, J.I. Inflammation and the incidence of type 2 diabetes: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Diabetes Care 2010, 33, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Pradhan, A.D.; Manson, J.E.; Rifai, N.; Buring, J.E.; Ridker, P.M. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001, 286, 327–334. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Cooper, D.; Kim, E.B.; Marco, M.; Rust, B.; Welch, L.; Horn, W.; Martin, R.; Keim, N. Relationship between Human Gut Microbiota and Interleukin 6 Levels in Overweight and Obese Adults. FASEB J. 2016, 30, 146. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Janeiro, M.H.; Ramírez, M.J.; Milagro, F.I.; Martínez, J.A.; Solas, M. Implication of Trimethylamine N-Oxide (TMAO) in Disease: Potential Biomarker or New Therapeutic Target. Nutrients 2018, 10, 1398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Fennema, D.; Phillips, I.R.; Shephard, E.A. Trimethylamine and Trimethylamine N-Oxide, a Flavin-Containing Monooxygenase 3 (FMO3)-Mediated Host-Microbiome Metabolic Axis Implicated in Health and Disease. Drug Metab. Dispos. Biol. Fate Chem. 2016, 44, 1839–1850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Ma, G.; Pan, B.; Chen, Y.; Guo, C.; Zhao, M.; Zheng, L.; Chen, B. Trimethylamine N-oxide in atherogenesis: Impairing endothelial self-repair capacity and enhancing monocyte adhesion. Biosci. Rep. 2017, 37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Al-Obaide, M.A.I.; Singh, R.; Datta, P.; Rewers-Felkins, K.A.; Salguero, M.V.; Al-Obaidi, I.; Kottapalli, K.R.; Vasylyeva, T.L. Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine-N-oxide and Serum Biomarkers in Patients with T2DM and Advanced CKD. J. Clin. Med. 2017, 6, 86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Seldin, M.M.; Meng, Y.; Qi, H.; Zhu, W.; Wang, Z.; Hazen, S.L.; Lusis, A.J.; Shih, D.M. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear Factor-κB. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Rohrmann, S.; Linseisen, J.; Allenspach, M.; von Eckardstein, A.; Müller, D. Plasma Concentrations of Trimethylamine-N-oxide Are Directly Associated with Dairy Food Consumption and Low-Grade Inflammation in a German Adult Population. J. Nutr. 2015, 146, 283–289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Miller, C.A.; Corbin, K.D.; da Costa, K.A.; Zhang, S.; Zhao, X.; Galanko, J.A.; Blevins, T.; Bennett, B.J.; O’Connor, A.; Zeisel, S.H. Effect of egg ingestion on trimethylamine-N-oxide production in humans: A randomized, controlled, dose-response study. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 100, 778–786. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Tang, W.H.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Jiao, N.; Baker, S.S.; Nugent, C.A.; Tsompana, M.; Cai, L.; Wang, Y.; Buck, M.J.; Genco, R.J.; Baker, R.D.; Zhu, R.; et al. Gut microbiome may contribute to insulin resistance and systemic inflammation in obese rodents: A meta-analysis. Physiol. Genom. 2018, 50, 244–254. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Armstrong, H.; Bording-Jorgensen, M.; Dijk, S.; Wine, E. The Complex Interplay between Chronic Inflammation, the Microbiome, and Cancer: Understanding Disease Progression and What We Can Do to Prevent It. Cancers 2018, 10, 83. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Francescone, R.; Hou, V.; Grivennikov, S.I. Microbiome, inflammation, and cancer. Cancer J. (Sudbury Mass) 2014, 20, 181–189. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Zhang, X.; Shen, D.; Fang, Z.; Jie, Z.; Qiu, X.; Zhang, C.; Chen, Y.; Ji, L. Human Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance. PLoS ONE 2013, 8, e71108. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Mell, B.; Jala, V.R.; Mathew, A.V.; Byun, J.; Waghulde, H.; Zhang, Y.; Haribabu, B.; Vijay-Kumar, M.; Pennathur, S.; Joe, B. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol. Genom. 2015, 47, 187–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Junjie, Q.; Yingrui, L.; Zhiming, C.; Shenghui, L.; Jianfeng, Z.; Fan, Z.; Suisha, L.; Wenwei, Z.; Yuanlin, G.; Dongqian, S.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Castaner, O.; Goday, A.; Park, Y.-M.; Lee, S.-H.; Magkos, F.; Shiow, S.-A.T.E.; Schröder, H. The Gut Microbiome Profile in Obesity: A Systematic Review. Int. J. Endocrinol. 2018, 2018, 4095789. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Caesar, R.; Nygren, H.; Oresic, M.; Backhed, F. Interaction between dietary lipids and gut microbiota regulates hepatic cholesterol metabolism. J. Lipid Res. 2016, 57, 474–481. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Mazidi, M.; Rezaie, P.; Kengne, A.P.; Mobarhan, M.G.; Ferns, G.A. Gut microbiome and metabolic syndrome. Diabetes Metab. Syndr. Clin. Res. Rev. 2016, 10, S150–S157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Chung, S.; Lapoint, K.; Martinez, K.; Kennedy, A.; Boysen Sandberg, M.; McIntosh, M.K. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes. Endocrinology 2006, 147, 5340–5351. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Harte, A.L.; Varma, M.C.; Tripathi, G.; McGee, K.C.; Al-Daghri, N.M.; Al-Attas, O.S.; Sabico, S.; O’Hare, J.P.; Ceriello, A.; Saravanan, P.; et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2012, 35, 375–382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Ghanim, H.; Abuaysheh, S.; Sia, C.L.; Korzeniewski, K.; Chaudhuri, A.; Fernandez-Real, J.M.; Dandona, P. Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of Toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: Implications for insulin resistance. Diabetes Care 2009, 32, 2281–2287. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Erridge, C.; Duncan, S.H.; Bereswill, S.; Heimesaat, M.M. The induction of colitis and ileitis in mice is associated with marked increases in intestinal concentrations of stimulants of TLRs 2, 4, and 5. PLoS ONE 2010, 5, e9125. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Hiippala, K.; Jouhten, H.; Ronkainen, A.; Hartikainen, A.; Kainulainen, V.; Jalanka, J.; Satokari, R. The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation. Nutrients 2018, 10, 988. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Fei, N.; Zhao, L. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice. ISME J. 2013, 7, 880–884. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Gurung, M.; Li, Z.; You, H.; Rodrigues, R.; Jump, D.B.; Morgun, A.; Shulzhenko, N. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine 2020, 51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Wang, X.; Ota, N.; Manzanillo, P.; Kates, L.; Zavala-Solorio, J.; Eidenschenk, C.; Zhang, J.; Lesch, J.; Lee, W.P.; Ross, J.; et al. Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes. Nature 2014, 514, 237–241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Zhu, C.; Song, K.; Shen, Z.; Quan, Y.; Tan, B.; Luo, W.; Wu, S.; Tang, K.; Yang, Z.; Wang, X. Roseburia intestinalis inhibits interleukin-17 excretion and promotes regulatory T cells differentiation in colitis. Mol. Med. Rep. 2018, 17, 7567–7574. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Gopalakrishnan, V.; Helmink, B.A.; Spencer, C.N.; Reuben, A.; Wargo, J.A. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell 2018, 33, 570–580. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Klimesova, K.; Kverka, M.; Zakostelska, Z.; Hudcovic, T.; Hrncir, T.; Stepankova, R.; Rossmann, P.; Ridl, J.; Kostovcik, M.; Mrazek, J.; et al. Altered gut microbiota promotes colitis-associated cancer in IL-1 receptor-associated kinase M-deficient mice. Inflamm. Bowel Dis. 2013, 19, 1266–1277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Wang, X.; Huycke, M.M. Extracellular superoxide production by Enterococcus faecalis promotes chromosomal instability in mammalian cells. Gastroenterology 2007, 132, 551–561. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Singh, N.; Baby, D.; Rajguru, J.P.; Patil, P.B.; Thakkannavar, S.S.; Pujari, V.B. Inflammation and cancer. Ann. Afr. Med. 2019, 18, 121–126. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Greten, F.R.; Eckmann, L.; Greten, T.F.; Park, J.M.; Li, Z.W.; Egan, L.J.; Kagnoff, M.F.; Karin, M. IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer. Cell 2004, 118, 285–296. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Bernstein, C.N.; Blanchard, J.F.; Kliewer, E.; Wajda, A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: A population-based study. Cancer 2001, 91, 854–862. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Mira-Pascual, L.; Cabrera-Rubio, R.; Ocon, S.; Costales, P.; Parra, A.; Suarez, A.; Moris, F.; Rodrigo, L.; Mira, A.; Collado, M.C. Microbial mucosal colonic shifts associated with the development of colorectal cancer reveal the presence of different bacterial and archaeal biomarkers. J. Gastroenterol. 2015, 50, 167–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Sobhani, I.; Tap, J.; Roudot-Thoraval, F.; Roperch, J.P.; Letulle, S.; Langella, P.; Corthier, G.; Tran Van Nhieu, J.; Furet, J.P. Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients. PLoS ONE 2011, 6, e16393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Sun, J.; Kato, I. Gut microbiota, inflammation and colorectal cancer. Genes Dis. 2016, 3, 130–143. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Fukata, M.; Chen, A.; Vamadevan, A.S.; Cohen, J.; Breglio, K.; Krishnareddy, S.; Hsu, D.; Xu, R.; Harpaz, N.; Dannenberg, A.J.; et al. Toll-like receptor-4 promotes the development of colitis-associated colorectal tumors. Gastroenterology 2007, 133, 1869–1881. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Hu, B.; Elinav, E.; Huber, S.; Strowig, T.; Hao, L.; Hafemann, A.; Jin, C.; Wunderlich, C.; Wunderlich, T.; Eisenbarth, S.C.; et al. Microbiota-induced activation of epithelial IL-6 signaling links inflammasome-driven inflammation with transmissible cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9862–9867. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Ivanov, I.I.; Frutos Rde, L.; Manel, N.; Yoshinaga, K.; Rifkin, D.B.; Sartor, R.B.; Finlay, B.B.; Littman, D.R. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine. Cell Host Microbe 2008, 4, 337–349. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Raes, J. Richness and ecosystem development across faecal snapshots of the gut microbiota. Nat. Microbiol. 2018, 3, 526. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Falony, G.; Joossens, M.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Darzi, Y.; Faust, K.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Valles-Colomer, M.; Vandeputte, D.; et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 2016, 352, 560–564. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Ericsson, A.C.; Gagliardi, J.; Bouhan, D.; Spollen, W.G.; Givan, S.A.; Franklin, C.L. The influence of caging, bedding, and diet on the composition of the microbiota in different regions of the mouse gut. Sci. Rep. 2018, 8, 4065. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Calder, P.C.; Ahluwalia, N.; Albers, R.; Bosco, N.; Bourdet-Sicard, R.; Haller, D.; Holgate, S.T.; Jönsson, L.S.; Latulippe, M.E.; Marcos, A.; et al. A consideration of biomarkers to be used for evaluation of inflammation in human nutritional studies. Br. J. Nutr. 2013, 109 (Suppl. 1), S1–S34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Furman, D.; Campisi, J.; Verdin, E.; Carrera-Bastos, P.; Targ, S.; Franceschi, C.; Ferrucci, L.; Gilroy, D.W.; Fasano, A.; Miller, G.W.; et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat. Med. 2019, 25, 1822–1832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]