Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики

Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики

Резюме

Вирусные инфекции продолжают вызывать значительную заболеваемость и смертность во всем мире. Недавний рост этих инфекций, вероятно, связан со сложными и многофакторными внешними условиями, включая изменение климата, возросшую мобильность людей и товаров и быстрые демографические изменения, и это лишь некоторые из них. Параллельно с этими внешними факторами мы лучше понимаем внутренние факторы, связанные с вирусным иммунитетом. Все чаще было показано, что микробиом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) играет важную роль в иммунной системе хозяина, действуя как ключевой регулятор иммунитета и механизмов защиты хозяина. Растущее количество доказательств указывает на то, что нарушение гомеостаза между микробиомом ЖКТ и иммунной системой хозяина может отрицательно повлиять на вирусный иммунитет. Этот обзор направлен на то, чтобы пролить свет на наше понимание того, как взаимодействия хозяина и микробиоты формируют иммунную систему, включая факторы раннего периода жизни, воздействие антибиотиков, иммунное старение, диету и воспалительные заболевания. Мы также обсуждаем доказательную базу того, как комменсальные организмы-хозяева и терапевтические средства микробиома могут влиять на профилактику и / или лечение вирусных инфекций, таких как вирусный гастроэнтерит, вирусный гепатит, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (ОРВИ), грипп и SARS-CoV-2. Взаимодействие между микробиомом желудочно-кишечного тракта, инвазивными вирусами и физиологией хозяина является сложным и его еще предстоит полностью охарактеризовать, но все больше данных показывает, что микробиом может влиять на исходы вирусных заболеваний. Несмотря на то, что текущая база данных является информативной, потребуются дальнейшие хорошо спланированные клинические испытания на людях, чтобы полностью понять набор иммунологических механизмов, лежащих в основе этой сложной взаимосвязи.

Вирусы (от латинского «вирус» - яд) являются наиболее распространенными и многочисленными из всех эволюционных сущностей (Norrby, 2008). Возможно, мы никогда не узнаем, сколько уникальных вирусов существует на Земле, однако, по оценкам, ~ 320000 типов вирусов заражают только млекопитающих (~ 5500 видов) (Anthony, 2013), и известно, что более 1000 уникальных вирусов заражают людей (Lasso et al. , 2019). Хотя происхождение вирусов спорно, интересно учитывать, что они, возможно, предшествовали Последнему Универсальному Клеточному Предку (возрасту около 4 миллиардов лет) и сыграли существенную роль в эволюции жизни на Земле; в частности, нашей собственной (не менее 8% генома человека состоит из последовательностей, относящихся к инфекционным ретровирусам) (Moelling and Broecker, 2019).

Вирусные инфекции поражают широкий спектр тканей и органов, включая верхние дыхательные пути и легкие (например, риновирусы и грипп), толстую кишку (например, ротавирус), печень (например, вирус гепатита B), спинной мозг (например, полиовирус), эндотелиальные клетки сосудов (например, Эбола) и лейкоциты (например, ВИЧ). Вирусные инфекции явились причиной поразительного числа смертей в истории человечества. Оспа (вызванная вирусом натуральной оспы), которая была успешно ликвидирована в 1980 году, по оценкам, вызвала 300–500 миллионов смертей только в 20 веке (Thèves et al., 2014). ВИЧ инфицировал 75 миллионов человек и на сегодняшний день убил около 32 миллионов из них (https://www.who.int/gho/hiv/en/). А по состоянию на 1 декабря 2020 года коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) заразил > 63 миллионов, убил > 1,4 миллиона, в то время как случаи заболевания быстро растут. Последствия болезни также наносят серьезный ущерб мировой экономике.

Как и все метазоаны (многоклеточные, митохондриальные эукариоты), мы являемся холобионтами; хозяева с ассоциированными сообществами микроорганизмов (Simon et al., 2019). Набор микроорганизмов (бактерий, архей, низших и высших эукариот, вирусов), присутствующих в определенной среде, определяет термин микробиота. Микробиом относится ко всей среде обитания и условиям окружающей среды данной микробиоты и ее коллективному геному (Marchesi and Ravel, 2015). Один только желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека содержит 4 × 10¹³ бактерий, что немного больше, чем общее количество наших собственных клеток (Sender et al., 2016). Термин «гологеном» (геном холобионта) описывает комбинацию генома хозяина (люди ~ 20 000 генов) и связанных коллективных микробных геномов (> 33 миллионов генов) (Simon et al., 2019); 9 миллионов из которых являются уникальными генами, кодирующими белок (Yang et al., 2009). Таким образом, наши микробные жители существенно расширяют наш генетический репертуар и позволяют нам ориентироваться в окружающей среде способами, которые мы не смогли бы сделать в одиночку.

Проект «Микробиом человека» (HMP), запущенный в 2007 году Национальными институтами здравоохранения, позволил охарактеризовать и понять важность микробиома для здоровья и болезней человека (Turnbaugh et al., 2007). Кроме того, вирусы эукариотической двухцепочечной ДНК (dsDNA) были проанализированы путем изучения данных метагеномной последовательности, генерируемой HMP. Исследование выявило в среднем 5,5 вирусных родов у каждого человека и сообщило о высоком межличностном разнообразии (Wylie et al., 2014). Количество исследований вирома человека относительно ограничено из-за таких проблем, как: отсутствие общих маркеров вирусов, неоднородность элементов вирома, образцы с низкой биомассой, смешение с фоном ДНК хозяина, отсутствие стандартных вычислительных инструментов для анализа вирома и экспоненциально растущая база данных вирома. Однако ограниченное количество исследований вирома предполагает, что вирусы могут оказывать как положительное, так и отрицательное воздействие на здоровье человека, в зависимости от их взаимодействия с хозяином, другими вирусами и бактериями. Например, было замечено, что специфическое распространение Caudovirales (бактериофагов) при болезни Крона было связано со снижением бактериального разнообразия, что подтверждает идею о том, что виром может способствовать воспалению кишечника и бактериальному дисбиозу (Norman et al., 2015). Хотя во многих исследованиях вирома на людях сообщается о корреляции между колебаниями вирома и определенными заболеваниями, понимание механизмов ограничено, и мы не знаем, действительно ли эти измененные виромы вносят вклад в заболевание или просто коррелируют с ним. С другой стороны, некоторые вирусы могут быть защитными; например, новые данные показывают, что вирус гепатита G (HGV) может оказывать защитное действие против заболеваний, связанных с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (Lanteri et al., 2015). Изучение человеческого вирома для целей здоровья и болезней все еще находится в зачаточном состоянии, и знания о точных механизмах, с помощью которых вирусы могут обеспечивать защиту, ограничены. В ряде других недавних обзорных статей, которые выходят за рамки настоящего обзора, изучается роль вирома человека в здоровье и болезнях, что указывает на растущий интерес к вирому человека и на его более широкое влияние (Zou et al., 2016; Neil and Cadwell, 2018; Adiliaghdam and Jeffrey, 2020).

Оставляя человеческий виром в стороне и возвращаясь к более широкому микробиому желудочно-кишечного тракта человека, неоднократно было показано, что это важная переменная в здоровье человека, учитывая его вклад во многие аспекты физиологии человека, включая пищеварение, синтез витаминов, а также развитие и поддержание иммунной системы (Olszak et al., 2012; Yatsunenko et al., 2012). Влияние на здоровье человека и болезни микробиомов в других анатомических нишах, таких как влагалище (Smith and Ravel, 2017), легкие (Dickson and Huffnagle, 2015) и кожа (Byrd et al., 2018), также существенно.

Большое количество факторов влияет на формирование и потенциально разрушает отдельные микробиомы, и их можно в широком смысле разделить на внутренние факторы (или природу), такие как генетика, старение и физиологические параметры (например, pH, уровень кислорода, подвижность, гормональные колебания), и внешние факторы (или воспитание / воздействие), такие как диета, инфекции и лекарства (Levy et al., 2017). Учитывая, что определенные состояния микробиома могут повышать восприимчивость к инфекциям и болезням (Mcburney et al., 2019), вырос интерес к полезности пробиотиков («живых микроорганизмов, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина») (Hill et al., 2014), которые могут положительно изменить микробиом и повысить противовирусный иммунитет.

Этот обзор разделен на три раздела, в которых изучаются: 1) взаимодействие между микробиомом, иммунной системой хозяина и вирусными патогенами, 2) то, как различные воздействия и жизненные события (например, диета, лекарства, старение и т.д.) нарушают микробиом и влияют на вирусные патогенны и иммунитет и 3) как манипуляции с микробиомом с помощью пробиотиков могут предотвратить или облегчить ряд вирусных инфекций. 

I. Микробиом и противовирусные механизмы пробиотиков

Взаимодействие между бактериями, вирусами и физиологией хозяина сложное, и нам еще предстоит многому научиться. Несмотря на это, все больше данных начинает показывать удивительный вклад как комменсалов, так и пробиотических организмов в защиту хозяина от вирусных патогенов (Li N et al., 2019). Когда вирус подвергается воздействию слизистых оболочек (например, влагалища, дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта), они должны преодолеть три широкие линии защиты: слой слизи, врожденную иммунную защиту и адаптивную иммунную защиту (Kumamoto and Iwasaki, 2012). Данные свидетельствуют о том, что различные комменсальные и пробиотические бактерии влияют на каждую из этих линий защиты, что имеет важное значение для ряда вирусных инфекций. Ответственные противовирусные механизмы (суммированные на рисунке 1) являются как прямыми, так и косвенными и включают: 1) усиление барьерной функции слизистой оболочки (Lieleg et al., 2012; Schroeder, 2019), 2) секрецию противовирусных антимикробных пептидов (AMPs) (Torres et al. др., 2013; Quintana et al., 2014); бактериоцинов, 3) ингибирование прикрепления вируса к клеткам-хозяевам (Botić et al., 2007; Su et al., 2013), 4) модуляцию противовирусной врожденной и адаптивной функции лейкоцитов (De Vrese et al., 2005; Jounai et al., 2012).

Рисунок 1. Механизмы противовирусного микробиома: 1. Повышенная барьерная функция слизистой оболочки: влажные эпителиальные поверхности (например, желудочно-кишечный тракт, влагалище, легкие) покрыты слизистым слоем, содержащим гликопротеины, называемые муцинами, которые обеспечивают физический барьер между инвазивными патогенными микроорганизмами и эпителиальными клетками хозяина. На производство муцина влияет состав микробиома, и они, по-видимому, обладают противовирусными свойствами (Lieleg et al., 2012; Schroeder, 2019). Было показано, что многочисленные полезные (непатогенные) бактерии регулируют плотные контакты и, таким образом, поддерживают нормальную проницаемость слизистой оболочки. 2. Противомикробные соединения (бактериоцины), продуцируемые (например, субтилозин) некоторыми бактериями (например, Bacillus spp.), обладают вирулицидным действием (Torres et al., 2013 ; Quintana et al., 2014). 3. Подавление прикрепления вируса к эпителиальным клеткам хозяина различными способами (Botić et al., 2007; Su et al., 2013). 4. Модуляция иммунной системы: пробиотики стимулируют плазматические дендритные клетки для выработки интерферона-альфа (IFN-a), тем самым вызывая цитотоксическую активность естественных клеток-киллеров (NK) (врожденная иммунная система), которые играют решающую роль при вирусной инфекции (Jounai et al., 2012). Было также показано, что штаммы пробиотических бактерий увеличивают выработку противовирусных иммуноглобулинов (продуцируемых В-лимфоцитами - адаптивной иммунной системой) по неизвестному механизму; возможно, через стимуляцию кишечных эпителиальных клеток или иммуноцитов (De Vrese et al., 2005).

Эпителий слизистой оболочки является жизненно важным барьером против патогенных вирусов и бактерий. Первый компонент этого барьера - слизь; пористая биополимерная матрица, которая покрывает все влажные эпителиальные поверхности человеческого тела (например, влагалище, желудочно-кишечный тракт и легкие) (Lieleg et al., 2012). Хотя когда-то слой слизи считался пассивной структурой, строго контролируемой хозяином, недавние исследования показали, что на форму и функцию слоя слизи влияет микробиом (Schroeder, 2019). Например, в желудочно-кишечном тракте микробиота индуцирует экспрессию генов, кодирующих муцин 2; основной компонент гликопротеиновой сети слизи ЖКТ (Schroeder, 2019). Интересно, что муцины желудка свиней предотвращают инфицирование эпителиальных клеток различными вирусами, включая вирус папилломы человека типа 16, полиомавирус клеток Меркеля и штамм вируса гриппа A (Lieleg et al., 2012). Кроме того, состав вагинальной микробиоты, по-видимому, также влияет на цервиковагинальную слизь. Было показано, что микробиота с преобладанием Lactobacillus crispatus препятствует диффузии вирионов ВИЧ-1, в отличие от быстрой диффузии, наблюдаемой с микробиотой с преобладанием Lactobacillus iners, или когда Gardnerella vaginalis присутствует в значительных количествах (Nunn et al., 2015 ).

Влияние микробиома кишечника на проницаемость желудочно-кишечного барьера и, в частности, его связь с повышенной проницаемостью, в просторечии называемой «дырявым кишечником», широко изучалось на множестве моделей заболеваний (Nagpal and Yadav, 2017). Регуляция белков плотного соединения, которые представляют собой мультибелковые комплексы, контролирующие межклеточный транспорт между эпителиальными клетками, микробиотой желудочно-кишечного тракта является хорошо документированным механизмом в этом случае (Al-Asmakh and Hedin, 2015). Кроме того, было обнаружено, что некоторые виды, в том числе Lacticaseibacillus casei и Bifidobacterium adolescentis, косвенно поддерживают проницаемость барьера, производя метаболиты, связанные со сниженной экспрессией ротавирусного токсина NSP4, который нарушает структуру и функцию плотных контактов во время инфекции (Gonzalez-Ochoa и др., 2017). Хотя перенос результатов исследований in vitro и исследований на животных в популяцию людей является сложной задачей, ряд исследований действительно предполагает, что пробиотики способны улучшать барьерную функцию слизистых оболочек (Bron et al., 2017).

Противомикробные пептиды - это защитные соединения, общие практически для всех форм жизни, от бактерий до людей (Jenssen et al., 2006). Бактериальные AMPs, также известные как бактериоцины, продуцируются всеми основными линиями бактерий и традиционно считаются ключевым пробиотическим признаком (Dobson et al., 2012). Противомикробная активность бактериоцинов против бактериальных патогенов хорошо задокументирована (Dobson et al., 2012), однако некоторые из них могут также обладать противовирусными свойствами, хотя механизму действия уделялось гораздо меньше внимания. Судя по имеющимся данным, можно сделать вывод о двух способах действия. С одной стороны, некоторые бактериоцины, по-видимому, проявляют противовирусную активность до проникновения вируса в клетки человека. В связи с этим было обнаружено, что дурамицин, бактериоцин класса 1, продуцируемый Streptomycetes, предотвращает проникновение вируса Зика, блокируя его корецептор TIM1 (Tabata et al., 2016). С другой стороны, некоторые бактериоцины не препятствуют проникновению вируса, но снижают цитопатические эффекты и выход вируса, препятствуя поздним стадиям вирусного цикла. Например, бактериоцин Lactobacillus delbrueckii 5 кДа не влияет на ранние стадии заражения вирусом гриппа, но снижает продукцию вирусных белков в инфицированных клетках (Serkedjieva et al., 2000). Точно так же бактериоцин субтилозин, продуцируемый видами рода Bacillus, разрушает поздние стадии инфекции как HSV типа 1 (Torres et al., 2013), так и HSV типа 2 (Quintana et al., 2014). В частности, не затрагивается репликация вируса до стадии синтеза белка, но изменяется внутриклеточная локализация вирусного гликопротеина gD. Напротив, энтероцин CRL35 из Enterococcus faecium, как было обнаружено, снижает синтез гликопротеина gD (Wachsman et al., 2003), таким образом, по-видимому, нарушая несколько более раннюю стадию инфекционного цикла HSV по сравнению с субтилозином.

Первая стадия вирусной инфекции включает прикрепление вириона к клетке-хозяину (Doms, 2016). На модели клеточной культуры было показано, что штаммы Lactobacillus (sensu lato) и Bifidobacterium препятствуют прикреплению и проникновению вируса везикулярного стоматита в клетки, возможно, из-за стерических препятствий (Botić et al., 2007). Кроме того, Lactobacillus spp. (sensu lato), экспрессирующие CD4-рецепторы в своих клеточных стенках, могут быть способны связывать и захватывать псевдовирус ВИЧ-1, тем самым предотвращая прикрепление и уменьшая вирусную инфекцию CD4⁺ клеток (Su et al., 2013).

Врожденная иммунная система относится к неспецифическим механизмам немедленной защиты, реагирующим на воздействие вирусного антигена. Эта система включает физические барьеры (например, поверхности эпителиальных клеток), клеточные рецепторы (например, толл-подобные рецепторы (TLRs)), антимикробные пептиды (например, дефензины) и врожденные лейкоциты (например, естественные клетки-киллеры (NK) и фагоциты). Эпителиальные клетки, а также макрофаги и дендритные клетки (DCs) постоянно отбирают образцы слизистой оболочки и обнаруживают присутствие вторгшихся вирусов через рецепторы распознавания образов (PRRs) (Holt and Strickland). Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) - это специализированные иммунные клетки, которые распознают как вирусы, так и бактерии, и они играют важную роль в индукции цитотоксической активности NK-клеток через производство интерферона-альфа (IFN-a) - интерфероны - это цитокины, которые ингибируют вирусные репликация путем вмешательства в транскрипцию вирусной нуклеиновой кислоты. В доклиническом исследовании фагоцитоз штамма Lactococcus lactis JCM 5805 с помощью pDC значительно стимулировал продукцию IFN посредством передачи сигналов TLR9 / MyD88 (Jounai et al., 2012). Считается, что у людей NK-клетки играют решающую роль в вирусной инфекции. Недавний обзор шести рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний (РКИ) с различными штаммами и дозировками показал, что пробиотики значительно увеличивают активность NK-клеток у здоровых пожилых людей (Gui et al., 2020). Однако авторы предупредили, что этот вывод не является окончательным, учитывая неоднородность исследований и небольшое количество участников.

Адаптивный иммунитет относится к отсроченным, но высокоспецифичным для патогенов защитным механизмам, таким как продуцирующие антитела В-клетки и Т-клетки типов CD4 (хелперы) и CD8 (цитотоксические), которые обладают способностью вызывать патоген-специфичную память. Пробиотический штамм L. rhamnosus GG (ATCC53103), например, продуцирует белок растворимого фактора Msp2 (или p40), который сигнализирует эпителиальным клеткам кишечника, чтобы стимулировать B-клетки к выработке антител IgA (Wang Y. et al., 2017). Действительно, было показано, что пробиотические штаммы, включая LGG, повышают уровень IgA на животных моделях (Wang Y. et al., 2017) и нейтрализующие вирус сывороточные иммуноглобулины у людей при введении в качестве дополнения к некоторым вирусным вакцинам (De Vrese et al., 2005). 

II. Микробиом, дисбиоз и вирусные инфекции

Дисбиоз в широком смысле определяется как любое изменение состава постоянных комменсальных сообществ по сравнению с таковыми у здоровых людей (Petersen and Round, 2014). Считается, что это изменение нарушает симбиоз между хозяином и микробами с потенциально пагубными последствиями. Что представляет собой здоровый микробиом кишечника человека - это вопрос, на который нет простого ответа, и он недавно был рассмотрен рабочей группой Международного института наук о жизни в Северной Америке (Mcburney et al., 2019). Некоторые из проблем включают высокую степень внутри- и межиндивидуальных вариаций, наблюдаемых в микробиомах человека (микробиомы однояйцевых близнецов, например, едва ли более похожи, чем микробиомы разнояйцевых близнецов (Turnbaugh et al., 2010)), отсутствие подтвержденных биомаркеров для определения и измерения взаимодействий микробиома с хозяином, а также тот факт, что еще предстоит установить, является ли дисбиоз причиной или следствием изменений в физиологии человека и болезни (Mcburney et al., 2019).

Дисбиоз часто описывают таксономически - например, увеличение числа потенциальных патогенных видов (например, Gammaproteobacteria), уменьшение количества организмов, которые считаются полезными (например, виды Bifidobacterium, Akkermansia или Faecalibacterium), или изменение альфа-разнообразия (богатство и равномерность видов) в данном микробиоме); высокое альфа-разнообразие является маркером здоровья в желудочно-кишечном тракте, но, наоборот, маркером дисбиоза в микробиоме влагалища (Borgdorff et al., 2016). Дисбиоз также можно описать в функциональных терминах, таких как образование вредных микробных соединений (например, сероводорода, продуцируемого сульфатредуцирующими бактериями) (Levy et al., 2017). На самом деле функциональность экосистемы, вероятно, более важна, чем наличие или отсутствие конкретных жителей микробиома (Mcburney et al., 2019).

Многочисленные доказательства демонстрируют, что вариации в структуре и функциях микробиома влияют на вирусный иммунитет. В этом разделе будет рассмотрен ряд ключевых тем, имеющих отношение к взаимосвязи дисбиоза и вирусного иммунитета, включая: факторы раннего периода жизни, воздействие антибиотиков, иммунное старение и воспаление, диета и воспалительные заболевания.

Взаимодействие между микробиомом раннего возраста, иммунной системой и вирусными инфекциями

Воздействие дисбиоза на иммунную систему, возможно, наиболее критично в течение первых 1000 дней жизни; время между зачатием и вторым днем ​​рождения ребенка (Robertson et al., 2019). Микробиом очень динамичен в этот период жизни из-за влияния нескольких факторов, связанных с хозяином и окружающей средой, включая способ родоразрешения, диету и воздействие антибиотиков (Tamburini et al., 2016). В раннем периоде жизни происходит процесс экологической установки с преемственностью видов, который в конечном итоге приводит к созданию относительно стабильного сообщества. Вариации этих ранних взаимодействий, по-видимому, задают тон слизистой и системной иммунной системе в детстве и даже во взрослой жизни (Belkaid and Hand, 2014).

Наиболее значительная первоначальная микробная инокуляция новорожденного происходит в послеродовой период и варьируется в зависимости от способа родоразрешения. Младенцы, рожденные с помощью кесарева сечения (КС), как правило, колонизируются общей микробиотой кожи (например, стафилококками, стрептококками или кожными пропионибактериями) (Tamburini et al., 2016) и условно-патогенными микроорганизмами, связанными с больничной средой (например, Enterococcus, Enterobacter и Klebsiella) (Shao et al., 2019), в отличие от исходной численности Lactobacillus spp. (sensu lato) наблюдаемой у младенцев, рожденных естественным путем. Степень этих различных паттернов колонизации со временем становится менее выраженной, однако разнообразие типа Bacteroidetes и разнообразие микробиоты в целом ниже у младенцев, рожденных КС, в течение первых 2 лет жизни (Jakobsson et al., 2014). Это первоначальное различие может иметь важные последствия для вирусного иммунитета, учитывая, что бактериальная колонизация необходима для развития и регуляции иммунной системы. Эпидемиологические исследования показали связь между рождением КС и хроническими иммунными нарушениями, такими как астма (Sevelsted et al., 2015), которые связаны с повышенным риском вирусных инфекций (Juhn, 2014). Таким образом, взаимосвязь между способом родоразрешения, начальной бактериальной колонизацией и аберрантной иммунной функцией, если она является причинной, предполагает возможность ранних профилактических вмешательств. Хотя лечение пробиотиками в раннем возрасте продемонстрировало преимущество в снижении частоты некоторых атопических заболеваний, таких как атопический дерматит (Li L. et al., 2019), результаты лечения астмы на сегодняшний день были менее впечатляющими (Wei et al., 2020).

Раннее вскармливание оказывает большое влияние на состав микробиоты, поскольку у детей, находящихся на грудном вскармливании, постоянно повышается уровень бифидобактерий и в целом меньше разнообразия по сравнению с детьми, вскармливаемыми смесями (Milani et al., 2017). Грудное молоко считается лучшим источником питания для большинства новорожденных и младенцев. Это сложная жидкость, содержащая множество разнообразных микроорганизмов, углеводов и биоактивных компонентов (например, IgA). Некоторые виды бактерий, обнаруживаемые в грудном молоке человека, например Lactobacillus spp. (sensu lato) и Bifidobacterium spp., могут передаваться из кишечника матери через энтеро-молочный путь, недавно обнаруженную форму коммуникации между матерью и новорожденным, и считается, что они защищают от многих респираторных и желудочно-кишечных инфекций (Le Doare et al., 2018). Грудное молоко также содержит > 200 структурно различных олигосахаридов грудного молока (HMOs) (Jost et al., 2015), которые не могут перевариваться младенцем, а скорее способствуют росту отдельных родов, таких как Bifidobacteria и Bacteroides (Marcobal et al. , 2010), которые, как считается, способствуют здоровому развитию желудочно-кишечного тракта и иммунной системы. HMOs только частично перевариваются в тонком кишечнике и в основном достигают толстой кишки, где они ферментируются с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и лактата (Yu et al., 2013). Эти метаболиты создают кислый pH, который, как известно, инактивирует некоторые распространенные кишечные вирусы (Al Kassaa et al., 2014), в то время как иммунная система младенца созревает. Этот pH-зависимый эффект микробиоты проиллюстрировал доказательства роли микробиоты в подавлении вирусной инфекционности и ее роли в качестве «помощника» иммунной системы младенца (Li N. et al., 2019).

Недавнее проспективное исследование долгосрочных ассоциаций грудного вскармливания и инфекций среди 6-летних детей в Соединенных Штатах показывает, что грудное вскармливание может защитить от инфекций уха, горла и носовых пазух далеко за пределами младенческого возраста (Li et al., 2014). Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что грудное вскармливание снижает вероятность детского ожирения (Weng et al., 2012), которое, как известно, увеличивает риск взрослого ожирения; само по себе является фактором риска некоторых вирусных инфекций (Milner and Beck, 2012). Возможное механистическое объяснение взаимосвязи между грудным вскармливанием, микробиомом и вирусным иммунитетом было недавно выявлено у детенышей макак-резус (Ardeshir et al., 2014). Богатство, однородность и разнообразие микробного сообщества были выше в микробиоте животных, находящихся на грудном вскармливании, по сравнению с животными, вскармливаемыми смесями, что положительно коррелировало с клетками TH1, цитотоксическими T-клетками и TH17. Кроме того, у младенцев на грудном вскармливании было значительно больше Prevotella spp. и арахидоновой кислоты. Prevotella spp. экспрессируют фосфолипазу А2, которая способна высвобождать арахидоновую кислоту из фосфолипидных мембран. Это открытие имеет особое значение для вирусных инфекций, поскольку младенцы, получавшие большее количество арахидоновой кислоты, имели более низкий риск заражения ВИЧ от своих ВИЧ+ матерей, а увеличение популяций TH17 было связано со снижением вирусной нагрузки, связанной с заражением вирусом иммунодефицита обезьян (Ardeshir et al., 2014). Другой действительно недавней иллюстрацией этой важной роли микробиоты в младенческий период является исследование связи между составом микробиоты и реакцией на ротавирусную вакцину Rotarix (Harris et al., 2017). В этом исследовании анализировались реакции сывороточных антител IgA на Rotarix® и фекальная микробиота у 78 младенцев из Ганы и сравнивались полученные в результате 39 пар респондентов и не отвечающих на лечение из Ганы с голландскими младенцами. Общий состав микробиома значительно отличался у респондентов и не ответивших на вакцинацию, при этом респонденты из Ганы были больше похожи на здоровых голландских младенцев, чем на неответчиков. Ответы на Rotarix® коррелировали с увеличением численности Streptococcus bovis, а отсутствие ответа коррелировало с высокой численностью типа Bacteroidetes, особенно некоторых бактерий, относящихся к видам из родов Bacteroides и Prevotella. Это исследование выявило корреляцию состава кишечной микробиоты с уровнем сероконверсии у младенцев после вакцинации. Наконец, микробиота вышла на передний план исследований инфекций и иммунитета, поскольку появляется все больше свидетельств того, что микробиота играет важную роль в развитии иммунной системы и иммунитета хозяина, особенно в первые годы жизни.

Дисбиоз, вызванный антибиотиками, и вирусный иммунитет

Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что воздействие антибиотиков в раннем возрасте может увеличить риск развития иммунных заболеваний в более позднем возрасте, таких как астма, экзема и пищевая аллергия (Tamburini et al., 2016). Воздействие антибиотиков на людей в раннем возрасте также, по-видимому, ухудшает противовирусный иммунитет, однако эта взаимосвязь может быть не причинной, а скорее объясняется генетическими вариантами, влияющими на противовирусный иммунитет (Semic-Jusufagic et al., 2014). Исследования с использованием гнотобиотических (стерильных) мышей, леченных антибиотиками, продемонстрировали, что манипуляции с комменсальными бактериями вызывают нарушение развития лимфоидной ткани, нарушение регуляции гомеостаза иммунных клеток и изменение восприимчивости к инфекционным и воспалительным заболеваниям в желудочно-кишечном тракте (Abt et al., 2012). На модели грызунов введение антибиотиков матерям во время беременности и кормления грудью вызывало существенные изменения в микробиоте ЖКТ у них и их потомства (Gonzalez-Perez et al., 2016). Младенцы мышей в этом исследовании испытали повышенную и ускоренную смертность после вирусной инфекции. Было обнаружено, что антигенспецифические цитотоксические CD8⁺ Т-клетки, продуцирующие IFN-γ, уменьшаются у сублетально инфицированных новорожденных мышей. Кроме того, CD8⁺ Т-клетки от неинфицированных новорожденных мышей также продемонстрировали сниженную способность поддерживать продукцию IFN-γ (критический цитокин для противовирусной защиты) после активации in vitro (Gonzalez-Perez et al., 2016). Кроме того, мыши, получавшие антибиотики, демонстрируют нарушенные врожденные и адаптивные противовирусные иммунные ответы и существенно замедляют выведение вируса после воздействия вируса системного лимфоцитарного хориоменингита или вируса гриппа слизистых оболочек (Abt et al., 2012). Это связано с тем, что комменсальные бактерии, по-видимому, излучают тонические сигналы, которые регулируют порог активации и чувствительность врожденной противовирусной иммунной системы. Bradley et al. продемонстрировали, что микробиота желудочно-кишечного тракта сигнализирует стромальным клеткам легких, чтобы поддерживать их в состоянии, активированном IFN, таким образом обеспечивая им защиту от вирусной инфекции гриппа за счет раннего притупления вирусного жизненного цикла (Bradley et al., 2019). В этом исследовании было показано, что пероральное лечение антибиотиками нарушает этот противовирусный механизм у грызунов и, таким образом, увеличивает восприимчивость к вирусным инфекциям. Интересно, что это индуцированное антибиотиком нарушение, как было показано, было обращено трансплантацией фекалий от контрольных мышей (Bradley et al., 2019). В другом исследовании дисбиоз, вызванный пероральным лечением антибиотиками, непосредственно нарушал противовирусный иммунитет после инфицирования слизистой оболочки влагалища вирусом простого герпеса 2 типа (Oh et al., 2016). Авторы сообщили, что истощение комменсальных бактерий было связано с секрецией IL-33 из вагинального эпителия, что подавляло местный противовирусный иммунитет, блокируя миграцию эффекторных Т-клеток в ткань влагалища, тем самым подавляя продукцию IFN-γ.

Возрастной дисбиоз и вирусный иммунитет

С возрастом многие функции нашего тела постепенно снижаются. Это идет рука об руку с изменениями в состоянии здоровья, образе жизни и диете. Помимо более очевидного снижения моторики и познавательных способностей, есть также изменения в составе и активности кишечной микробиоты и связанных с ней иммунных ответах. Помимо часто упоминаемого сокращения фекальных бифидобактерий, наблюдались другие изменения в составе фекальной микробиоты. Сообщалось о снижении количества продуцирующих бутират организмов из кластера XIVa Clostridium, а также о снижении количества противовоспалительных организмов, таких как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila (Mangiola et al., 2018). Это важно, учитывая, что поддержание микробного разнообразия фекалий считается полезным для здорового старения (Kim and Jazwinski, 2018). Снижение иммунной функции, связанное со старением, старением иммунитета, приводит к нарушению врожденного иммунитета, со снижением активности естественных киллеров (NK) и фагоцитарной активности. Это может привести к снижению реакции на вирусные инфекции и вакцинацию (Przemska-Kosicka et al., 2018). Сообщалось, что пробиотики улучшают NK-реакцию и фагоцитарную реакцию у пожилых людей (Miller et al., 2019).

Несмотря на снижение некоторых аспектов иммунной системы, характерных для иммунного старения, у пожилых людей также наблюдается повышенный провоспалительный статус; часто упоминается как «воспаление». (Kim and Jazwinski, 2018). Считается, что микробиом желудочно-кишечного тракта играет ключевую роль в этом процессе, поскольку он важен для надлежащего поддержания кишечного барьера с помощью различных механизмов, например, продукции SCFAs (Bron et al., 2017), а также метаболитов триптофана (Rothhammer and Quintana, 2019). Снижение барьерной функции кишечника связано с перемещением провоспалительных продуктов бактериального происхождения, таких как липополисахариды (LPS), в организм (Mangiola et al., 2018). Это, в свою очередь, связано с повышенным уровнем циркулирующих воспалительных маркеров, таких как интерлейкин IL-1, белок антагониста рецептора IL-1 (IL-1RN), IL-6, и IL-8, IL-13, IL-18, С-реактивный белок (CRP) и фактор некроза опухоли TNF-α, а также иммунорегулирующие цитокины, такие как трансформирующий фактор роста TGF-β (Ctoi et al., 2020). Это хроническое воспаление низкого уровня усугубляет или поддерживает повышенную проницаемость кишечного барьера, которая в сочетании с повышенным образованием активных форм кислорода (АФК) способствует снижению функции Т-клеток (Pinti et al., 2016) и, следовательно, возможному ухудшению вирусного клиренс  а во время инфекции. Существуют убедительные доказательства того, что пробиотики способны поддерживать кишечный барьер (Bron et al., 2017), что может ослаблять повышенный воспалительный тонус, наблюдаемый при старении, и усиливать иммунный ответ на вирусные инфекции и вакцинацию. Однако еще предстоит окончательно доказать, что такие вмешательства клинически эффективны (Aiello et al., 2019).

Связанный с диетой дисбиоз и вирусный иммунитет

Наше отличие от шимпанзе около шести миллионов лет назад сопровождалось значительной потерей разнообразия кишечных бактерий (Moeller, 2017). Ранний переход от питания растительной пищи к животным тканям, вероятно, инициировал эту бактериальную недостаточность, однако это резко ускорилось за последние ~ 200 лет (то есть после промышленной революции) с широким введением рафинированной муки и сахара в наш рацион. (Adler et al., 2013). Поскольку микробиом желудочно-кишечного тракта глубоко интегрирован с иммунной системой млекопитающих-хозяев, быстрое и существенное сокращение разнообразия, являющееся следствием современного образа жизни, может увеличить риск инфекций и заболеваний, связанных с иммунитетом (Moeller, 2017). Известно, что диета оказывает существенное краткосрочное и долгосрочное влияние на профиль микробиома (David et al., 2014). Исследования на людях, сравнивающие микробиомы детей из сельской Африки и городской Европы, показали, что первый из них характеризуется: I) более высоким микробным богатством и биоразнообразием, II) значительным обогащением Bacteroidetes и истощением Firmicutes, III) значительно меньшим количеством патогенных Enterobacteriaceae (Shigella и Escherichia) и IV) специфической численностью бактерий из рода Prevotella и Xylanibacter, которые содержат гены переваривания пищевых волокон; неудивительно, что это связано со значительно большим количеством короткоцепочечных жирных кислот (De Filippo et al., 2010). Было показано, что западные диеты с высоким содержанием обработанных пищевых продуктов и животных жиров и низким содержанием элементов растительного происхождения изменяют микробиом, способствуют воспалению и пагубно влияют на иммунитет, что имеет важные последствия для здоровья (Tilg and Moschen, 2015). В частности, недостаток ферментируемой клетчатки в рационе приводит к снижению продукции SCFAs, обусловленной микробиотой, которые, как известно, играют важную роль как в адаптивном, так и в врожденном иммунитете (Krautkramer et al., 2016). У мышей истощение бифидобактерий, продуцирующих ацетат, увеличивало восприимчивость к инфекциям и способствовало воспалению желудочно-кишечного тракта (Tilg and Moschen, 2015), а диета с высоким содержанием жиров, независимо от ожирения, изменяла состав кишечного микробиома (Hildebrandt, 2009). Более того, в модели грызунов лишение животных энтерального питания (например, парентеральное питание – внутривенное питание) значительно изменяет колонизацию кишечных бактерий (например, увеличивает уровни протеобактерий (Demehri et al., 2015)) и вызывает дефекты специфического иммунитета слизистой оболочки (например, пониженные уровни секреторного IgA). Эти изменения связаны с усилением кишечной бактериальной транслокации и потерей респираторной противовирусной защиты у мышей (Renegar et al., 2001). Таким образом, изменения в пищевых волокнах и результирующих профилях SCFAs, а также способ обеспечения энергией влияют на микробиом и потенциально могут повлиять на вирусный иммунитет.

Связанный с болезнями дисбиоз и вирусный иммунитет

Нарушение симбиоза человека и микробиома связано и может способствовать увеличению распространенности многочисленных хронических заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ожирение, ревматоидный артрит (РА) и астму (Lloyd-Price et al., 2016). Эти заболевания характеризуются значительными изменениями микробиома, которые, как считается, играют роль в возникновении устойчивых признаков местного и системного воспаления (Hand et al., 2016). Возможно, неудивительно, что риск вирусных инфекций может быть выше при этих хронических воспалительных заболеваниях, как недавно было подчеркнуто пандемией COVID-19 и ожирением (Finer et al., 2020). Кроме того, хронические заболевания, такие как РА, характеризующиеся иммунной дисфункцией и дисбиозом, представляют большой клинический и механистический интерес, поскольку они дают представление о патофизиологии вирусных инфекций (Schett et al., 2020). Центральная роль микробиома кишечника в вирусном иммунитете подчеркивается в исследованиях вакцинации людей в контексте дисбиоза: было показано, что модуляция микробиома кишечника антибиотиками изменяет иммунный ответ на вакцинацию против ротавируса (Harris et al., 2017). При гриппе вызванный антибиотиками дисбиоз кишечника нарушает ответ на вакцинацию H1N1 (Hagan et al., 2019) с усилением воспаления. Это может быть связано с зондированием микробиоты через TLR5 (Oh et al., 2014). Интересно, что вариации генов TLR5 связаны с рядом воспалительных заболеваний (Leifer et al., 2014).

Здесь обсуждается ряд хронических воспалительных заболеваний, чтобы дополнительно проиллюстрировать возможные связи между воспалением, микробиомом и вирусными инфекциями.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Пациенты с ВЗК, будь то язвенный колит (ЯК) или болезнь Крона (БК), подвергаются более высокому риску вирусных инфекций и поэтому нуждаются в специфической противовирусной терапии, включая серологический надзор, вакцинацию и противоинфекционные методы лечения. Этот повышенный риск связан с иммунологическим нарушением, вызванным как патофизиологией заболевания, так и иммуномодулирующими препаратами (Marín et al., 2015; Magro et al., 2017). Считается, что это влияет на сниженную иммуногенность вакцин против HBV и гриппа у пациентов с ВЗК, для которых основной патомеханизм еще предстоит выяснить (Marín et al., 2015). Дисрегулируемая динамика иммунной микробиоты, вероятно, играет существенную роль в многофакторной этиологии ВЗК. Микробиомы пациентов с ВЗК, как правило, демонстрируют большую нестабильность и меньшее разнообразие по сравнению со здоровыми субъектами (Halfvarson et al., 2017). Присутствие некоторых патогенных микробов (например, инвазивной Escherichia coli) активирует клетки Т-хелперов 1 и Т-хелперов 17, тем самым вызывая повреждение слизистой оболочки (Sartor and Wu, 2017). Это приводит к увеличению поглощения антигенов микробного происхождения и транслокации жизнеспособных кишечных микроорганизмов, которые продолжают способствовать нарушению регуляции иммунного ответа. Метагеномы ЖКТ пациентов с ВЗК также заметно отличаются от контрольных групп без ВЗК, демонстрируя повышенную толерантность к окислительному стрессу и корреляцию с маркерами воспаления (Franzosa et al., 2019). Пробиотики могут дать возможность смягчить некоторые связанные с микробиомом эффекты при ВЗК и помочь восстановить нормальную иммунную функцию, например, воздействуя на целостность кишечного барьера (Sartor and Wu, 2017). Результаты текущих клинических исследований предполагают роль пробиотиков в поучите и легком / умеренном ЯК, но не в БК (Abraham and Quigley, 2017). Недавний метаанализ потребовал более тщательного исследования ЯК (Kaur et al., 2020).

Ожирение. Многочисленные исследования показали, что ожирение является предиктором худших исходов от инфицирования пандемическим штаммом гриппа A (H1N1) 2009 г. (Milner and Beck, 2012). Ожирение также связано с более длительным выделением вируса гриппа A (Maier et al., 2018) и более тяжелыми формами инфекций COVID-19 (Stefan et al., 2020). Кроме того, данные свидетельствуют о том, что ожирение связано с нарушенной реакцией на вакцинацию (Milner and Beck, 2012). Поперечные исследования показали, что определенные популяции бактерий, такие как A. muciniphila, F. prausnitzii, Methanobrevibacter smithii и Christensenellaceae, лучше представлены у худых людей по сравнению с теми, кто имеет избыточный вес или метаболически нездоров (Stenman et al., 2016). Многочисленные исследования показали, что дисбиоз, наблюдаемый при ожирении, связан с системным воспалением слабой степени (Hartstra et al., 2015), которое может быть причиной нарушения вирусного иммунитета. Интересно, что метаанализ показал, что штаммы пробиотиков из определенных таксонов (Bifidobacterium breve, B. Longum, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, L. delbrueckii и Lacticaseibacillus casei) могут положительно влиять на антропометрические исходы и факторы метаболического риска, такие как уровень глюкозы натощак или инсулин при нарушениях обмена веществ (Koutnikova et al., 2019). Могут быть задействованы определенные механизмы, опосредуемые в кишечнике проглоченными пробиотиками, такие как переваривание и абсорбция сахара или повышенное производство короткоцепочечных жирных кислот (Panwar et al., 2014; Stenman et al., 2016).

Астма. Частично астма вызвана рецидивирующими вирусными инфекциями в раннем детстве. Астма характеризуется недостаточным противовирусным иммунитетом, а обострения вызываются респираторными вирусами (Altman et al., 2020). В результате пациенты с астмой, как полагают, более подвержены заражению SARS-CoV-2 и имеют повышенный риск тяжелой инфекции. Однако в настоящее время неясно, действительно ли астма является фактором риска осложнений COVID-19 (Hosoki et al., 2020), и исследования до сих пор не подтвердили ожидаемого роста заболеваемости. Цитокиновый профиль Th-2 при астме или сопутствующей терапии может объяснить это очевидное противоречие (Liu S et al., 2020). В соответствии с ассоциациями, обнаруженными у лиц с ожирением, уровни A. muciniphila и F. prausnitzii в кишечной микробиоте детей с аллергической астмой снижены по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (Demirci et al., 2019). Доступные данные исследований вмешательства на людях ограничены ранним детством, где, например, синбиотики показали положительный эффект при астме, связанный с увеличением количества бифидобактерий (Wopereis et al., 2014; Zhao et al., 2019).

Ревматоидный артрит (РА). Пациенты с РА подвержены повышенному риску инфицирования по сравнению с населением в целом из-за связанного с заболеванием нарушения функции иммунной системы и иммуносупрессантов (Listing et al., 2013; Favalli et al., 2020). Что касается конкретно вирусных инфекций, исследования указывают на повышенный риск заражения вирусными патогенами верхних дыхательных путей, вирусами простого герпеса и опоясывающего герпеса (Widdifield et al., 2013; Arleevskaya et al., 2017). Метагеномное секвенирование с дробовиком и анализ ассоциации в масштабе всего метагенома микробиомов полости рта и фекалий пациентов с РА выявили обогащение грамположительными бактериями и истощение грамотрицательных бактерий по сравнению со здоровым контролем, однако общее богатство и разнообразие были сопоставимы между группами (Zhang et al. др., 2015). Модифицирующие заболевание противоревматические препараты (например, метотрексат), по-видимому, частично восстанавливают характеристики микробиома по сравнению со здоровым контролем (Zhang et al., 2015). Недавний метаанализ четырех испытаний пробиотиков при РА выявил некоторые улучшения, однако из-за нехватки данных необходимы дальнейшие окончательные исследования (Aqaeinezhad Rudbane et al., 2018).

В целом, хотя существует повышенный риск вирусной инфекции при определенных хронических воспалительных заболеваниях, эта связь не носит систематического характера и варьируется в зависимости от заболевания и вирусного патогена. Паттерны дисбиоза также различаются в зависимости от различных воспалительных заболеваний, и механизмы, связывающие эти особенности микробиома с восприимчивостью к вирусным инфекциям, в настоящее время неизвестны. Тем не менее вмешательства, направленные на поддержание или восстановление микробиомов кишечника и легких в воспалительном контексте (например, таких как пробиотики, пребиотики и синбиотики), являются рациональными и могут косвенно способствовать усилению иммунного ответа как на острые, так и на будущие вирусные инфекции.

III. Пробиотики и вирусные инфекции

Пробиотики чаще всего представляют собой виды бактерий из родов Lactobacillus (sensu lato) и Bifidobacterium. Такие организмы часто используются для лечения состояний с воспалительным компонентом (например, инфекционная диарея, атопический дерматит, ВЗК, мигрень), однако их истинная функциональность более тонкая, поскольку было показано, что они вызывают как про- (Chiba et al., 2010), так и противовоспалительные (Plaza-diaz et al., 2013) реакции. Методы лечения, которые оказывают свое воздействие через микробиом (например, пробиотики, пребиотики и постбиотики; нежизнеспособные микробные клетки, микробные фракции или лизаты клеток (Aguilar-Toalá et al., 2018) широко доступны и имеют долгую историю использования для многих различных диагнозов.

В этом заключительном разделе будут рассмотрены доказательства применения пробиотиков при ряде ключевых вирусных инфекций, включая: вирусный гастроэнтерит, вирусный гепатит, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (ОРВИ), инфекцию гриппа и вакцинацию, инфекцию SARS-CoV-2 и в связи с интенсивной больничной помощью.

Механизмы, с помощью которых выбранные штаммы пробиотиков могут вызывать эту противовирусную активность, полностью не изучены. Однако существуют гипотезы об этих механизмах. Подобно эндогенной микробиоте, пробиотики могут улучшать барьерную функцию слизистой оболочки, ограничивая способность вирусных частиц преодолевать этот физический барьер и поддерживать этот барьер во время вирусного заболевания (Bron et al., 2017). Для отдельных пробиотических лактобацилл наблюдались прямые вирулицидные эффекты, такие как первичные метаболиты, такие как перекись водорода или снижение рН органическими кислотами (Zabihollahi et al., 2012). Кроме того, было отмечено, что некоторые бактериоцины проявляют противовирусную активность в дополнение к их хорошо известной антибактериальной активности (Torres et al., 2013; Quintana et al., 2014). Адгезия вируса к поверхности слизистой оболочки - первый шаг заражения. Было показано, что экзополисахариды, продуцируемые молочнокислыми бактериями, эффективно препятствуют этому этапу, например, против аденовируса (Biliavska et al., 2019). Также другие метаболиты и фрагменты бактериальных клеток могут мешать связыванию вируса (Martín et al., 2010), а фрагменты клеточной стенки Levilactobacillus brevis, как сообщается, ингибируют репликацию простого герпеса (Mastromarino et al., 2011). Однако наиболее хорошо задокументированный противовирусный эффект пробиотиков - это модуляция иммунной системы. Сообщалось, что выбранные пробиотики увеличивают активность естественных клеток-киллеров и цитотоксическую активность (Miller et al., 2019). Сообщалось также о противовирусных цитокиновых ответах, таких как IFN-γ, IL-2, IL-12 и IL-18, а также об улучшенных ответах антител (Lehtoranta et al., 2020). Не исключено, что многие из этих и других механизмов работают параллельно и / или последовательно. 

Вирусный гастроэнтерит и пробиотики

Известно, что более 20 вирусов, бактерий и паразитов вызывают острый гастроэнтерит. Во всем мире ротавирус является наиболее частой причиной гастроэнтерита, и ежегодно более 450 000 случаев смерти связаны с ротавирусной инфекцией (Allen et al., 2010; Gonzalez-Ochoa et al., 2017). Астровирус, норовирус, саповирус и аденовирус - другие важные причины острого вирусного гастроэнтерита.

Было показано, что белки ротавируса NSP1 и NSP4 играют важную роль в патогенезе ротавирусного гастроэнтерита (Gonzalez-Ochoa et al., 2017). Было показано, что NSP1 ингибирует продукцию IFN, что приводит к подавлению воспалительных цитокинов (Gonzalez-Ochoa et al., 2017). Белок NSP4 представляет собой вирусный токсин, который влияет на структуру слизистой оболочки кишечника (воздействует на плотные соединительные комплексы) и влияет на относительный внутри- и внеклеточный баланс электролитов и в конечном итоге приводит к секреторной диарее. Интересно, что существуют доказательства того, что пробиотики могут приводить к снижению выделения вируса, препятствуя прикреплению, проникновению и репликации ротавируса в энтероцитах (Rigo-Adrover et al., 2017). Недавние исследования также показали, что метаболиты Lacticaseibacillus casei и Bifidobacterium adolescentis были связаны со сниженной экспрессией вирусного токсина NSP4 (Gonzalez-Ochoa et al., 2017).

Традиционное лечение ротавирусного гастроэнтерита заключается в применении растворов для пероральной регидратации (ORS) для восполнения потерь жидкости и электролитов при рвоте и диарее. Добавки цинка также рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения, поскольку было показано, что они улучшают пероральную регидратацию. Несмотря на то, что первая ротавирусная вакцина была лицензирована в 1998 году, ее широкое распространение в мире еще не получено (Offit, 2018). Мы надеемся, что всеобщий доступ к ротавирусной вакцине снизит глобальное значение этого вируса, однако до тех пор важность эффективных стратегий лечения для общественного здравоохранения сохранится.

Пробиотики давно используются при диарейных заболеваниях, и существует множество хорошо спланированных РКИ, чтобы установить их эффективность при лечении инфекционных диарейных заболеваний. В 2010 году Кокрановская группа опубликовала систематический обзор и метаанализ 63 РКИ, включая в общей сложности 8014 участников (Allen et al., 2010). Этот всеобъемлющий анализ, включающий множество различных возбудителей болезни и несколько различных типов лечения пробиотиками, обеспечивает чрезвычайно полезный обзор пробиотиков при остром гастроэнтерите. Этот метаанализ продемонстрировал явное, статистически значимое уменьшение диарейных симптомов: пробиотики сокращали среднюю продолжительность диарейных симптомов на 24,76 ч (95% ДИ 15,9 - 33,6 ч) по сравнению с плацебо. Кроме того, в обзоре 2016 года сделан вывод о том, что отдельные штаммы пробиотиков сокращают как продолжительность диареи, так и госпитализацию примерно на 24 часа (Vandenplas, 2016). Подобные метаанализы имеют некоторые важные ограничения, включая присущую им слабость итоговых выводов, основанных на существенно разнородных формулировках и часто неподтвержденных, а значит, и, возможно, переменных, ответственных патогенных микроорганизмах. Однако, несмотря на эти предостережения, пробиотики начинают становиться основным направлением лечения. Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) опубликовало в 2020 году руководство, согласно которому определенные штаммы пробиотиков (например, Saccharomyces boulardii и L. rhamnosus GG) с четкой доказательной базой из многочисленных клинических испытаний можно безопасно использовать в качестве дополнительного лечения при остром гастроэнтерите у ранее здоровых младенцев и детей (Szajewska et al., 2020). Кроме того, Канадское педиатрическое общество рекомендует использовать пробиотики для сокращения продолжительности симптомов вирусного гастроэнтерита (Marchand et al., 2012). Напротив, Американская гастроэнтерологическая ассоциация недавно выступила против такого использования, утверждая, что большинство исследований, документирующих влияние пробиотиков на острый гастроэнтерит у младенцев, проводились за пределами Северной Америки (Su G. et al., 2020). Клинические исследования пробиотиков в лечении острого гастроэнтерита относительно продвинуты по сравнению с другими показаниями, однако ясно, что необходимы дополнительные окончательные доказательства для понимания наиболее эффективных штаммов или комбинаций штаммов и дозировок.

Вирусный гепатит и пробиотики

Инфекция гепатита B (HepB) - глобальная проблема здравоохранения, особенно в развивающихся странах. Патогенное взаимодействие между вирусом и иммунной системой хозяина приводит к повреждению печени и, возможно, к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме (Wang J. et al., 2017). Было показано, что дисбаиоз микробиоты желудочно-кишечного тракта через ось кишечник-печень (Milosevic et al., 2019) приводит к развитию тяжелых форм печеночной недостаточности, включая воспаление и накопление патогенных метаболитов, связанных с хроническим гепатитом B (ХГВ) (Wang J . et al., 2017). Дисбиоз, связанный с инфекцией HepB, по-видимому, связан с увеличением количества потенциально патогенных бактерий (например, некоторых Enterobacteriaceae) и потерей потенциально полезных бактерий; а именно видов Bifidobacterium (Zeng et al., 2020). Защитные механизмы, предлагаемые бифидобактериями, включают снижение уровней эндотоксинов (ЖКТ и плазма), композиционную модуляцию микробиоты кишечника, производство антимикробных компонентов, усиление барьерной функции ЖКТ и модуляцию местного и системного иммунитета (Zeng et al., 2020). Эта ситуация предлагает возможные терапевтические стратегии для мониторинга и изменения дисбиоза кишечника у пациентов с ХГВ. В клеточной модели in vitro (HepG2.2.15 - содержит интегрированную ДНК HBV и секретирует HBsAg) клеточный экстракт B. adolescentis SPM0212 ингибирует HBV, и его противовирусный механизм связан с путем Mx GTPase; один из четырех основных эффекторных путей IFN-опосредованного противовирусного ответа (Lee D. K. et al., 2013). Кроме того, в исследовании, опубликованном в 2010 году, младенцы, у которых график вакцинации против гепатита С (две дозы моновалентной + одна комбинация доз) был дополнен пробиотиками (в течение первых 6 месяцев жизни), продемонстрировали повышенную выработку поверхностных антител к вирусу гепатита (HBsAb) иммуноглобулина G по сравнению с плацебо (Soh и др., 2010).

Как и в случае ХГВ, микробиота кишечника, по-видимому, также связана с прогрессированием хронического гепатита С (ХГС) и связанных с ним осложнений (Inoue et al., 2018). Бактериальное альфа-разнообразие ЖКТ значительно снижается у пациентов с ХГС по сравнению со здоровыми людьми и связано с тяжестью клинической стадии (Inoue et al., 2018). Интересно, что у конкретного вида, Streptococcus salivarius, было обнаружено резкое увеличение в связи с прогрессированием ХГС (Inoue et al., 2018).

Известно, что микробиом кишечника метаболизирует и регулирует фармакокинетику и фармакодинамику ряда фармацевтических препаратов. Интересно, что делеобувир, экспериментальный ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B вируса гепатита С (ингибитор вируса гепатита С), показал различные метаболические профили после инкубации с микросомами печени человека по сравнению с гомогенатами кала, что указывает на бактериальную модуляцию (McCabe et al., 2015).

Хроническая инфекция вирусами гепатита B и C вызывает повреждение печени, ведущее к прогрессирующему фиброзу и циррозу печени. Прогрессирование цирроза печени связано с повышенной кишечной проницаемостью, избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике и бактериальной транслокацией. Эта ситуация позволяет соединениям микробного происхождения (например, этанолу, ацетальдегиду, липополисахариду) проникать в печень через портальную циркуляцию, стимулируя выработку провоспалительных цитокинов, которые способствуют воспалению печени, фиброгенезу и, в конечном итоге, циррозу (Wang et al., 2019). Печеночная энцефалопатия (ПЭ), характеризующаяся изменениями личности, двигательными нарушениями и пониженным уровнем сознания, представляет собой опасное для жизни осложнение, встречающееся у 30-45% пациентов с циррозом печени. Точные механизмы, лежащие в основе ПЭ у пациентов с циррозом, остаются неясными, но считается, что решающую роль играют гипераммонемия и системное воспаление. Интересно, что исследования показали значительное увеличение Alcaligenaceae, Porphyromonadaceae, Veillonellaceae, Enterococcus, Megasphaera и Burkholderia в микробиомах ЖКТ пациентов с циррозом печени и ПЭ. Этот таксономический сдвиг был связан с гипераммонемией и системным воспалением, способствующими обострению симптомов ПЭ (Sung et al., 2019). В ходе открытого рандомизированного контролируемого исследования пробиотики оказались эффективными для вторичной профилактики ПЭ у пациентов с циррозом (36% случаев связаны с вирусным гепатитом) (Agrawal et al., 2012). Кроме того, в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено, что пробиотики также эффективны в первичной профилактике ПЭ у пациентов с циррозом (26,3% случаев связаны с вирусным гепатитом) (Lunia et al., 2014). Пробиотики могут действовать, замещая патогенные провоспалительные организмы, продуцирующие уреазу, тем самым предотвращая развитие ПЭ.

Вирус иммунодефицита человека, вагинальный микробиом и пробиотики

Здоровый микробный состав влагалища характеризуется, в отличие от других ниш слизистой оболочки, низким микробным разнообразием и часто в нем преобладает один вид Lactobacillus (sensu lato). Достижения в области молекулярных технологий в последние годы показали, что микробиомы влагалища женщин репродуктивного возраста можно в целом разделить на пять различных типов состояния сообщества (CST) (Smith and Ravel, 2017). Ключевой общностью является то, что CST делятся на две четкие группы: (i) доминантные Lactobacillus (sensu lato), где один или несколько видов Lactobacillus (sensu lato) составляют > 90% от общего числа копий или считываний секвенирования (L. crispatus CST-I, L. gasseri CST-II, L. iners CST-III и L. jensenii CST-V) и (ii) не-Lactobacillus (sensu lato) доминантный (CST-IV), в котором Lactobacillus (sensu lato) составляет <30% полимикробной смеси строгих и факультативных анаэробов (например, видов родов Gardnerella) и других таксонов в отряде Clostridiales (Smith and Ravel, 2017). Дисбиоз влагалища состоит из длительного отклонения от низкоразнообразного микробиома с преобладанием Lactobacillus (sensu lato); бактериальный вагиноз (БВ), анаэробное полимикробное заболевание, связанное с субклиническим воспалением влагалища, является наиболее распространенным типом (De Seta et al., 2019). БВ обычно лечат антибиотиками (метронидазолом или клиндамицином), однако из-за их неспособности эффективно проникать через биопленки эффективность часто оказывается неоптимальной, а частота рецидивов высока (Bradshaw and Brotman, 2015). Кроме того, длительное использование антибиотиков увеличивает риск побочных эффектов и устойчивости к лекарствам. В недавнем систематическом обзоре изучалось влияние пробиотиков на основе Lactobacillus (sensu lato), применяемых вагинально, на микробиом влагалища в 34 клинических исследованиях (van de Wijgert and Verwijs, 2020). Авторы пришли к выводу, что пробиотики перспективны для лечения и профилактики БВ, однако высокая гетерогенность и неоптимальное качество многих исследований не позволяют сделать окончательные выводы. Механизмы, с помощью которых пробиотики могут улучшить БВ, включают устойчивость к колонизации против патогенов, провоспалительных, образующих биопленку бактерий (например, Gardnerella vaginalis), поддержание здоровой среды с низким pH (производство молочной кислоты), повышение уровня противомикробных соединений и модуляция иммунитета слизистой оболочки шейки матки и влагалища (van de Wijgert and Verwijs, 2020). Состояние вагинального микробиома имеет важное значение для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). БВ ассоциируется с повышенным риском заражения ВИЧ-инфекцией у женщин, возможно, на целых 60% (Atashili et al., 2008), и увеличением выделения ВИЧ (Bolton et al., 2008), поэтому лечение БВ может помочь снизить ВИЧ-передачу различными способами. Кроме того, исследование 004 CAPRISA (Центр программы исследований СПИДа в Южной Африке) показало, что антиретровирусный препарат тенофовир (применяемый в виде вагинального геля) в целом снижает риск заражения ВИЧ примерно на 39% (Karim, 2010). Интересно, что исследователи определили, что тенофовир снижает заболеваемость ВИЧ на 61% (P = 0,013) у женщин с доминированием Lactobacillus (sensu lato) и только на 18% (P = 0,644) у женщин с L. jensenii CST-V (Klatt et al., 2017). Было обнаружено, что G. vaginalis и другие анаэробные бактерии метаболизируют тенофовир и, следовательно, истощают его быстрее, чем клетки-мишени переводят его в фармакологически активное состояние (Klatt et al., 2017). Взятые вместе, эти результаты подчеркивают потенциальную полезность оценки и регулирования микробиоты влагалища как нового подхода к снижению передачи ВИЧ.

Вирус папилломы человека, вагинальный микробиом и пробиотики

Вирус папилломы человека (ВПЧ), разновидность ДНК-вируса, по оценкам, инфицирует до 80% сексуально активных женщин к 50 годам (Moscicki, 2005). Хотя большинство инфекций ВПЧ проходят со временем, стойкая инфекция может вызвать катастрофическую нестабильность клеточного цикла и в конечном итоге привести к инвазивному раку; преимущественно цервикальная интраэпителиальная неоплазия и аденокарцинома шейки матки. Тем не менее одного наличия ВПЧ недостаточно для образования рака. Индивидуальные факторы, уникальные для поверхности слизистой оболочки, такие как целостность эпителиальной поверхности, секреция слизистой оболочки и иммунная регуляция, вероятно, играют роль в сохранении ВПЧ и прогрессировании до рака (Pyeon et al., 2009; Schiffman et al., 2016). Дополнительные данные указывают на то, что микробиота шейки матки и влагалища играет существенную роль в сохранении и регрессии вируса и, таким образом, имеет важные последствия для последующего заболевания (Chang and Parsonnet, 2010; Mitra et al., 2016). Дисбиотическая или разнообразная вагинальная микробиота в сочетании с хроническим субклиническим воспалением, что является признаком БВ, коррелирует с более высокой частотой, распространенностью и устойчивостью инфекции ВПЧ (Gillet et al., 2011; Guo et al., 2012). Недавние обсервационные поперечные исследования подтверждают концепцию, что CST III и IV, в частности, часто связаны с наличием инфекции ВПЧ и развитием прединвазивных состояний шейки матки (Lee J.E. et al., 2013; Brotman et al., 2014; Mitra et al., 2015).

Похоже, что за счет выработки определенных ферментов и метаболитов микробы, ассоциированные с БВ, нарушают барьерную функцию эпителия шейки матки, которая обычно препятствует проникновению ВПЧ в базальные кератиноциты (Borgdorff et al., 2016). Кроме того, они действуют на несколько клеточных путей, которые вызывают стойкую и продуктивную вирусную инфекцию (Hedges et al., 2006; Cheriyan et al., 2009). Все эти бактериальные, слизистые и иммунные осложнения, связанные с БВ, могут привести к повышенной восприимчивости к инфекции ВПЧ и развитию интраэпителиальных поражений высокой степени. Это важно, поскольку из этого следует, что вагинальные Lactobacillus spp. (sensu lato) ограничивают колонизацию БВ-ассоциированных микробов и, таким образом, расширяют защиту от вышеупомянутых вредоносных вирусных эффектов за счет поддержания низкого pH (Breshears et al., 2015) и производства бактериоцина (Stoyancheva et al., 2014). Более глубокий взгляд на защитные эффекты вагинальной микробиоты показывает, что тип профиля Lactobacillus (sensu lato) оказывается решающим. Влагалищная микробиота с преобладанием L. crispatus продуцирует высокие концентрации D-лактата, который, как недавно было показано, увеличивает вязкость цервиковагинальной слизи и усиливает ее потенциал улавливания вирусных частиц (Nunn et al., 2015), что, как правило, имеет наименьшую вероятность вирусных инфекций из всех CST (Borgdorff et al., 2014).

Пробиотики изучались в контексте ВПЧ, и результаты исследований были направлены на повышение клиренса генитального вируса и качество мазка из шейки матки. Проспективное контролируемое исследование с участием 54 женщин с ВПЧ и диагнозом плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени в их PAP-мазке прослеживалось в течение 6 месяцев (Verhoeven et al., 2013). После ежедневного употребления пробиотического напитка в экспериментальной группе вероятность устранения цитологических аномалий была вдвое выше, чем в контрольной группе (60 против 31%, P = 0,05). ВПЧ был очищен у 19% пациентов из контрольной группы по сравнению с 29% пациентов, принимавших пробиотики (P = 0,41). Трехмесячное применение двух пробиотических штаммов, Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1 и Limosilactobacillus reuteri RC-14, в двойном слепом РКИ с участием 121 женщины с генитальной инфекцией ВПЧ высокого риска (HR-HPV) не повлияло на генитальный клиренс HR-HPV, но смогло снизить частоту получения слегка ненормальных и неудовлетворительных мазков из шейки матки (P = 0,017) (Ou et al., 2019). Интересно, что длительное добавление вагинальных пробиотиков продемонстрировало превосходную способность снижать цитологические аномалии (P = 0,041) и увеличивать клиренс ВПЧ (P = 0,044) по сравнению с краткосрочным введением пробиотиков (Palma et al., 2018). Независимо от подхода или продолжительности лечения, оказывается, что функциональная поддержка пробиотиками и возможное восстановление защитной микробиоты влагалища являются критическими элементами для успешной борьбы с инфекциями ВПЧ. 

Вирусные инфекции верхних дыхательных путей и пробиотики

Верхние дыхательные пути состоят из ноздрей, носовой полости, ротовой полости, миндалин, глотки и гортани. Инфекция верхних дыхательных путей (URTIs) - это общий термин, который охватывает ряд патогенных поражений, поражающих эти структуры, например, простуду (в первую очередь поражающую нос), тонзиллит, фарингит, ларингит, острый средний отит (инфекция среднего уха) и синусит. Вирусные URTIs чаще всего вызываются риновирусами, респираторно-синцитиальным вирусом, аденовирусами, коронавирусами, вирусами гриппа, вирусами парагриппа и метапневмовирусом человека (Bosch et al., 2013). Острые URTIs являются наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью в США и во всем мире (Cherry et al., 2003). Ежегодно в США возникает около миллиарда обычных простудных заболеваний, в среднем от двух до шести эпизодов на человека в год. На URTIs приходится до 75% всего использования антибиотиков в некоторых странах, что, учитывая, что такие инфекции в основном вирусные по происхождению, подчеркивает поразительное злоупотребление этими ценными лекарствами и масштаб всего одной проблемы, подпитывающей кризис устойчивости к антибиотикам (Fendrick et al., 2001; Hao et al., 2015).

В значительном количестве клинических испытаний изучалась эффективность пробиотиков в профилактике URTIs. Вообще говоря, считается, что пробиотики предотвращают инфекции дыхательных путей аналогично профилактике инфекций желудочно-кишечного тракта - посредством модуляции местного и системного иммунитета. Специфические эффекты могут включать усиление фагоцитарной активности периферических лейкоцитов, увеличение секреции иммуноглобулинов (IgA, IgG и IgM) и увеличение продукции цитокинов (например, интерлейкинов, TNF-α и интерферона-α) (Hao et al., 2015). Будущие исследования должны быть нацелены на достижение более четкого понимания основных механизмов действия конкретных пробиотических штаммов и смесей штаммов, ответственных за улучшения, наблюдаемые в клинических конечных точках (Ozen et al., 2015).

В Кокрановском обзоре 2015 года было рассмотрено 12 рандомизированных контролируемых испытаний пробиотиков для профилактики URTIs, в которых приняли участие в общей сложности 3720 участников (Hao et al., 2015). Исследования включали данные по всем возрастным группам - детям, взрослым и пожилым людям – из Европы, Северной Америки, Южной Америки и Азии. Авторы пришли к выводу, что пробиотики были лучше, чем плацебо, при измерении числа участников, испытывающих эпизоды острой крапивницы (по крайней мере, один эпизод: отношение шансов (OR) 0,53; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,76, значение Р < 0,001); средняя продолжительность эпизода острой URTIs [средняя разница (MD) -1,89; 95% ДИ от -2,03 до -1,75, значение Р <0,001]; снижение частоты назначения антибиотиков при острой URTIs (OR 0,65; 95% ДИ 0,45-0,94) и отсутствии в школе, связанном с простудой (OR 0,10; 95% ДИ 0,02-0,47).

Как и во всех метаанализах, существуют ограничения для обобщения общих результатов эффективности. Однако даже несмотря на то, что в исследованиях, включенных в этот анализ, использовались гетерогенные вмешательства (различные штаммы пробиотиков или комбинации штаммов), при различных дозировках и продолжительности, по крайней мере, представляется многообещающая терапевтическая польза от приема пробиотиков для профилактики URTIs, что подтверждено штамм-специфическим метаанализом (Poon et al., 2020). Кроме того, в исследовании экономического моделирования, примененном к населению США, с использованием тех же данных Кокрановского обзора, был сделан вывод о том, что использование пробиотиков может привести к сокращению на 54 миллиона дней инфицирования, более чем на 2 миллиона предотвращенных курсов антибиотиков и более чем на 4 миллиона предотвращенных пропущенных рабочих дней (Lenoir-Wijnkoop и др., 2019). Выгода от этого с точки зрения экономии средств, в пересчете только на население США, составит примерно 1,4 миллиарда долларов США в год. Продолжение исследований, направленных на то, чтобы понять, какие штаммы пробиотиков или комбинации штаммов обеспечивают наиболее надежную и надежную модуляцию иммунной системы, а также каковы оптимальные режимы дозирования и сроки вмешательства, позволят разработать более эффективные пробиотические методы лечения инфекций верхних дыхательных путей и в конечном итоге еще больше улучшить эти показатели.

Инфекция гриппа человека, вакцина и пробиотики

Вирусы гриппа человека A, B и C представляют собой РНК-вирусы семейства Orthomyxoviridae (Bouvier and Palese, 2008). Эти вирусы в основном прикрепляются к респираторным эпителиальным клеткам и размножаются внутри них, идя от верхних отделов (носовая полость, ротовая полость, глотка, гортань) до нижних дыхательных путей (трахеи, бронхи, бронхиолы и альвеолы) (Kalil and Thomas, 2019). Грипп обычно вызывает только легкое и неосложненное заболевание, и большинство людей выздоравливают без медицинского вмешательства. Преобладающим фактором, определяющим тяжесть сопутствующего заболевания, является степень поражения нижних дыхательных путей вирусом, факторы риска для которого включают крайний возраст (<5 лет и >65 лет) и сопутствующие хронические кардиореспираторные диагнозы (Kalil and Thomas, 2019). Заболевание встречается во всем мире, а в северном полушарии ежегодные эпидемии гриппа (вызванные вирусами гриппа A и B) происходят осенью и зимой, поражая примерно 5–15% населения (Goeijenbier et al., 2017). Известно, что только вирусы гриппа А вызывают пандемии гриппа. Недавнее исследование показало, что 291 243-645 832 случая смерти от респираторных заболеваний, связанных с сезонным гриппом (4·0-8·8 на 100 000 человек) происходит ежегодно во всем мире, причем самые высокие показатели смертности наблюдаются среди людей в возрасте 75 лет и старше (51·3-99·4 на 100 000 человек) (Iuliano et al., 2018).

Данные свидетельствуют о том, что желудочно-кишечный тракт и дыхательная система, а также их соответствующие микробиомы взаимодействуют и влияют друг на друга - взаимосвязь, широко известная как ось кишечник-легкие (см. Рисунок 2) (Dumas et al., 2018).

Рисунок 2. Перекрестные помехи (взаимодействия) по оси кишечник-легкие в контексте вирусных респираторных инфекций: здоровый микробиом кишечника обеспечивает защиту от респираторной инфекции, поддерживая нормальный иммунный ответ. Это может быть достигнуто посредством передачи сигналов между органами с помощью множества иммуномодулирующих соединений бактериального происхождения [например, липополисахаридов (LPS), пептидогликанов и короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs)]. Дисбиоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызванный, например, инфекцией или воздействием антибиотиков, может изменить эти генерируемые микробиомом сигналы (например, через кровь) и потенциально ухудшить противовирусные иммунные ответы в легких. Введение полезных бактерий (например, пробиотиков) может помочь укрепить или восстановить эффективную иммунную функцию в желудочно-кишечном тракте, а также косвенно в легких.

Особый интерес представляет наблюдение, что изменения в микробиоме желудочно-кишечного тракта, по-видимому, влияют на легочный иммунитет, связанный с вирусными инфекциями (Dumas et al., 2018). Что касается инфекции гриппа, данные о людях, разъясняющие точную природу этого явления, еще не получены (Enaud et al., 2020). Однако многообещающие данные, полученные на модели грызунов с инфекцией гриппа, показали, что прием пробиотического штамма L. paracasei CNCM I-1518 снижает восприимчивость к инфекции гриппа, уменьшает инфильтраты воспалительных клеток в легких и увеличивает скорость выведения вируса (Belkacem et al., 2017). Кроме того, очищенные пептидогликаны (основные компоненты клеточной стенки) из штамма были способны частично воспроизводить эффект интактных клеток. Авторы предположили, что механизм, с помощью которого эти соединения могут контролировать вирусные инфекции, связан с привлечением дендритных клеток в легкие. Дополнительные исследования на грызунах показали роль микробиома в опосредовании сигнатур IFN в легочной ткани, которая может создавать среду, невосприимчивую к ранней репликации вируса гриппа, таким образом подавляя раннюю вирусную инфекцию (Bradley et al., 2019). Более того, исследования как на мышах, так и на людях показали, что антибиотики снижают выработку легочного IgA и повышают риск пневмонии (Libertucci and Young, 2019). Действительно, исследования на животных показали, что устранение антибиотиками микробиома желудочно-кишечного тракта может нарушать как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы и приводить к нарушению функции CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток (Chen et al., 2017). Кроме того, вызванный антибиотиками дисбиоз у грызунов снижает экспрессию toll-подобного рецептора 7 (TLR7) и мРНК NF-kB, что приводит к нарушению противовирусного иммунитета, что отменяется введением пробиотических штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus (sensu lato) (Wu et al., 2013). Хотя нам следует проявлять осторожность, прежде чем напрямую экстраполировать данные с мышиных моделей на иммунную систему человека, это исследование действительно демонстрирует интригующее взаимодействие между микробиомом желудочно-кишечного тракта и легочной иммунной системой.

Меры общественного здравоохранения, в том числе поощрение людей с респираторными симптомами к социальному дистанцированию и соблюдению правил гигиены рук, имеют жизненно важное значение для сокращения передачи гриппа, однако вакцинация остается наиболее эффективной мерой предотвращения инфекции. Вакцинация заставляет адаптивную иммунную систему распознавать патогены до заражения, что позволяет быстро реагировать, если и когда произойдет последующее заражение. Вакцины обычно можно разделить на две широкие категории: живые аттенуированные вакцины (такие как вакцина против ротавируса) и инактивированные вакцины, из которых существует ряд подгрупп. Инактивированные вакцины можно далее подразделить на: i) цельные убитые вакцины (например, полиомиелит); ii) токсоидные вакцины, в которых вакцины изготовлены из инактивированных версий токсинов, продуцируемых патогеном (например, дифтерии); iii) конъюгированные вакцины (например, против менингита с); и iv) рекомбинантные вакцины (например, против гепатита B и HPV). Вакцины существенно снизили бремя заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. В развитых странах полное искоренение ряда инфекционных заболеваний, в том числе оспы, стало возможным благодаря вакцинации. Более того, согласно оценкам, благодаря вакцинации ежегодно спасается 3 миллиона жизней (Toumi and Ricciardi, 2015). Важно понимать, что на эффективность вакцины влияют многочисленные факторы, включая питание, пол, возраст, генетику и состояние здоровья (Vlasova et al., 2019).

К сожалению, вакцинация часто не обеспечивает адекватной защиты от инфекции; особенно у пожилых людей. В Европе только 44% лиц из группы риска фактически ежегодно проходят вакцинацию против гриппа; это далеко от целевого уровня охвата 75%, установленного Рекомендацией Совета ЕС в 2009 г. (Совет Европейского Союза, 2009 г.). Более того, недавний обзор показал, что эффективность вакцины у взрослых в возрасте > 65 лет составляла всего 37% по сравнению с 51% для взрослых трудоспособного возраста (Rondy et al., 2017). Причины снижения эффективности у пожилых людей часто связывают со старением иммунитета. Как подробно описано ранее, этот процесс включает уменьшение количества ключевых типов иммунных клеток (например, Т-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров, количества дендритных клеток и потери разнообразия В-клеток). Это приводит к снижению способности опосредовать эффективные иммунные ответы на вакцинацию и вторжение патогенов, что увеличивает восприимчивость к инфекционным заболеваниям (Pera et al., 2015).

Один из подходов к улучшению противогриппозных и других вакцин - это включение адъювантов; веществ, которые усиливают иммунный ответ (Tregoning et al., 2018). Такие вещества обычно добавляют в вакцину, например соли алюминия. Наряду с этим проявился интерес к использованию пробиотиков (живых микроорганизмов, оказывающих благотворное влияние на человека-хозяина) для усиления ответа на вакцинацию на основании значительных доклинических данных, определяющих их иммуномодулирующие свойства (Rizzardini et al., 2012). В подтверждение этого недавний систематический обзор клинических испытаний на людях, изучающих влияние пробиотиков на реакцию вакцины, обнаружил доказательства того, что определенные пробиотики усиливают иммунный ответ на вакцинацию против гриппа, что увеличивает потенциальную пользу для пожилых людей, у которых реакция на вакцинацию (сероконверсия) нарушена (Zimmermann and Curtis, 2017).

В последующем систематическом обзоре и метаанализе клинических испытаний с использованием пробиотиков в качестве адъювантов для вакцинации против гриппа были изучены титры антител к ингибированию гемагглютинации (HI) (Yeh et al., 2018). Было показано, что тест титра HI-антител на антитела к вирусу гриппа в сыворотке крови человека близко соответствует тестам, полученным в результате анализа нейтрализации вируса, и является прогностическим показателем защиты. В этом мета-анализе авторы обнаружили значительно более высокие титры HI в группе пробиотиков по сравнению с контролем как для штамма A/H1N1, A/H3N2, так и для штамма B, с увеличением на 20%, 19,5% и 13,6% соответственно. Эти данные свидетельствуют о многообещающей роли манипуляций с микробиомом для усиления противовирусного иммунитета хозяина.

Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), микробиом и пробиотики

Рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), с которыми SARS-CoV-2 связывается и проникает в клетки человека, экспрессируются не только в дыхательных путях, но и в эпителии желудочно-кишечного тракта, и ранние отчеты показали, что РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в стуле значительной части пациентов (Wu et al., 2020). Продуктивная инфекция была продемонстрирована в органоидах энтероцитов in vitro (Lamers et al., 2020), а недавний метаанализ 17 исследований подтвердил, что мРНК SARS-CoV-2 обнаруживается в стуле пациентов почти в половине случаев заболевания коронавирусом 2019 г. (COVID-19); уровень выявления заметно выше в тяжелых случаях и у пациентов с симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (Gao et al., 2020). Диарея, по-видимому, является наиболее частым желудочно-кишечным симптомом у детей и взрослых со средней продолжительностью 4,1 ± 2,5 дня, в то время как рвота, по-видимому, более выражена у детей (Tian et al., 2020). Следует отметить, что обнаружение вирусной мРНК в стуле, по-видимому, сохраняется у некоторых пациентов после того, как респираторные образцы становятся отрицательными (Wu et al., 2020).

Эти наблюдения повышают вероятность того, что микробиом желудочно-кишечного тракта может быть переменным в заболевании. Фактически, в ранней ограниченной серии случаев заболевания COVID-19 в Китае было обнаружено уменьшение числа представителей рода Lactobacillus (sensu lato) и Bifidobacterium (Xu et al., 2020). Два последующих исследования, сравнивающих пациентов с COVID-19 как со здоровыми людьми из контрольной группы, так и с госпитализированными пациентами с другими респираторными инфекциями, обнаружили значительные нарушения микробиоты кишечника пациентов с COVID-19 (Zuo et al., 2020; Gu et al., 2020). В частности, условно-патогенные микроорганизмы, такие как Actinomyces, Erysipelaclostridium, Streptococcus, Veillonella, Rothia и Enterobacter, были связаны с диагнозом и /или тяжестью COVID-19 в исследованиях. И наоборот, полезные бутират-продуциующие бактерии, такие как Faecalibacterium и Anaerostipes, а также Bifidobacterium, обратно коррелировали с диагнозом COVID-19 и / или тяжестью в обоих исследованиях. Более того, четыре специфических бактерии (Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis и Bacteroides ovatus), которые, как известно, подавляют экспрессию ACE2 в толстой кишке мыши, были обратно коррелированы с нагрузкой мРНК SARS-CoV-2 в кале (Zuo et al., 2020 ). Использование пациентов, госпитализированных по поводу других состояний, в качестве контроля в этих исследованиях придает методологическую силу этим результатам, и в одном из исследований также учитывалась совместная терапия антибиотиками. Однако причинную роль нарушений микробиоты в тяжести COVID-19 еще предстоит подтвердить.

Какими бы ни были преимущества пробиотиков, они вряд ли окажут прямое влияние на инфекцию SARS-CoV-2. В этом отношении пробиотики могут способствовать коррекции нарушений микробиоты, наблюдаемых в некоторых случаях COVID-19, путем подавления роста специфических условно-патогенных бактерий и / или облегчения восстановления полезных бактерий. Более того, пробиотики могут повысить активность иммунной системы за счет прямого перекрестного взаимодействия с иммунными клетками и / или снижения кишечной проницаемости, что было предложено в качестве одного из механизмов положительного воздействия пробиотиков на инфекции дыхательных путей (Baud et al., 2020). Следует отметить, что проникновение SARS-CoV и SARS-CoV-2 в клетки приводит к подавлению регуляции ACE2 (Verdecchia et al., 2020), а дефицит ACE2 приводит к нарушению гомеостаза триптофана (Hashimoto et al., 2012). Метаболизм триптофана по серотониновым, кинурениновым и индольным путям, которые находятся под контролем микробиоты (Agus et al., 2018), оказывает сильное влияние на иммунитет слизистой оболочки и многочисленные системные эффекты. Следовательно, триптофан-зависимые пути могут стать мишенью для конкретных вмешательств микробиоты при COVID-19. В связи с этим недавно было показано, что введение пробиотика L. plantarum DR7 здоровым субъектам, по сравнению с плацебо, вызывает определенные изменения в микробиоте и изменяет пути метаболизма триптофана в сыворотке (Liu G et al., 2020). Однако следует подчеркнуть, что на момент написания ни один пробиотический штамм не прошел рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у пациентов с COVID-19, и поэтому их использование остается экспериментальным.

Микробиом, вирусные инфекции и пробиотики в интенсивной терапии

За тяжелобольными пациентами ухаживают в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). У таких пациентов высока распространенность по крайней мере одной органной недостаточности (51–72%) в какой-то момент во время их пребывания в ОИТ, при этом респираторная недостаточность является наиболее распространенной (составляет 87% пациентов с органной недостаточностью) (Pedersen et al., 2017). Органная недостаточность определяется как дисфункция органа до такой степени, что гомеостаз не может поддерживаться без внешнего клинического вмешательства. Например, пациенты с дыхательной недостаточностью могут быть не в состоянии дышать самостоятельно, и поэтому им требуется искусственная вентиляция легких.

Синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) - это состояние, при котором легкие страдают серьезным, широко распространенным повреждением, чаще всего из-за сепсиса, что приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности. Пневмония - самая частая причина сепсиса (Dickson, 2017). ОРДС был самым смертоносным осложнением пневмонии, вызванной тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и вирусными эпидемиями гриппа H1N1 (Hendrickson and Matthay, 2013). Одним из наиболее опасных последствий инфекции гриппа является вторичная бактериальная инфекция (это бактериальная инфекция, которая возникает во время или после заражения другим патогеном; обычно вирусами) (Morris et al., 2017) и, как следствие, ОРДС (из-за значительного увеличения заболеваемости и смертности). Дыхательная недостаточность также может быть вызвана обострением хронических заболеваний дыхательных путей (например, астмы, хронической обструктивной болезни легких и кистозного фиброза), и в то время как бактерии играют противоречивую роль в их патогенезе, вирусы однозначно являются провоцирующими факторами (Dickson, 2017). Интересно, что пероральное употребление пробиотического штамма (Lactocaseibacillus paracasei CNCM I-1518) мышами, инфицированными вирусом гриппа A H3N2, снижает бремя вторичной бактериальной инфекции, вызванной Neisseria meningitidis (Belkacem et al., 2018).

Недавние исследования продемонстрировали существенные дисбалансы фекального микробиома у пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии (т.е. дисбиоз - дисбаланс между присутствующими видами или функциональными возможностями этих видов в определенной экологической нише) (Wiersinga, 2017). Это понятное последствие как критического заболевания, так и вмешательств в отделениях интенсивной терапии (например, антибиотики, ингибиторы протонной помпы, диетические изменения, нарушение циркадного ритма, поддержка искусственной вентиляции легких и т.д.). Помимо воздействия на постоянные популяции микроорганизмов в организме, вмешательства в ОИТ также увеличивают проницаемость кишечника (например, нестероидные противовоспалительные препараты и парентеральное питание) и бактериальную транслокацию - перемещение бактерий через слизистую оболочку кишечника к обычно стерильным тканям (Dickson, 2017). Эта ситуация может усугубить нарушение иммунной регуляции, возникающее при критическом заболевании, тем самым увеличивая бремя заболеваемости и смертности. Однако дисфункция кишечного барьера и дисбиоз при критическом заболевании представляют собой потенциальные терапевтические цели. Многочисленные доклинические исследования показали, что пероральные пробиотики способны положительно влиять на барьерную функцию кишечника и системный иммунитет, и, таким образом, в случае пневмонии, могут повышать способность хозяина подавлять и выводить воспроизводящиеся легочные патогены по мере их появления (Bron et al., 2017) (Forsythe, 2014). Действительно, существуют некоторые многообещающие доказательства терапевтического увеличения микробиома при критических заболеваниях (Schuijt et al., 2013). В недавних обзорах был сделан вывод о том, что частота пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (VAP - определяется как инфекционно-воспалительная реакция легких, возникающая после механической вентиляции в течение > 48 ч), была безопасно снижена у пациентов, принимающих пробиотики (van Ruissen et al., 2019; Su М. et al., 2020). Однако необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования, учитывая ограниченность имеющихся в настоящее время данных.

Даже после выживания после ОРДС и сепсиса пациенты, к сожалению, имеют высокий риск повторной госпитализации в течение нескольких месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии (Dickson, 2017). В недавней публикации была рассмотрена госпитализация почти 11000 пациентов (американцы, средний возраст 77 лет) и сообщается ряд интригующих результатов: 1) частота тяжелого сепсиса была в 3,3 раза выше в течение 90 дней после госпитализации (при госпитализации по всем причинам), чем во все времена до или после этого периода, и 2) повторная госпитализация в больницу по поводу тяжелого сепсиса была значительно выше (на 30-70% больше) у тех пациентов, которые были госпитализированы первоначально из-за инфекции (Prescott et al., 2015). Дисбиоз, хорошо известный результат как инфекции, так и антибиотиков, может частично объяснить эту последнюю связь. Авторы предполагают, что периоды дисбиоза во время и после госпитализации могут нарушить нормальную способность микробиома модулировать иммунитет и привести к увеличению количества патогенных организмов, что в сочетании с подавляющим воспалительным ответом хозяина приводит к тяжелому сепсису. Механизмы, лежащие в основе этого так называемого постинтенсивного синдрома, плохо изучены, но необходимо изучить вклад постоянно изменяющегося микробиома (Dickson, 2017). Хорошо известно, что даже короткие курсы антибиотиков могут вызывать изменения микробиома, которые сохраняются в течение недель и месяцев (Dethlefsen and Relman, 2011), а пробиотики, по-видимому, предлагают некоторый многообещающий потенциал для восстановления микробиома после антимикробного воздействия (Mcfarland, 2014). Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить, насколько быстро и полностью микробиом восстанавливается после тяжелого заболевания, и можно ли дополнить этот процесс пробиотиками для получения клинически значимых преимуществ.

Выводы

Достижения в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний в 21 веке принесли огромные социальные, экономические и политические выгоды. Однако только инфекции дыхательных путей, ВИЧ и инфекционный гастроэнтерит, по прогнозам, приведут к примерно 6,8 миллионам преждевременных смертей (0-69 лет) в 2030 году (Norheim et al., 2015). Поэтому инфекционные заболевания остаются серьезной угрозой для человечества, требующей бдительности, эпиднадзора и новых мер вмешательства. По сравнению с антибиотиками для лечения бактериальных инфекций, для борьбы с вирусными инфекциями было разработано относительно мало противовирусных препаратов. Это явно свидетельствует о существенной неудовлетворенной медицинской потребности, для решения которой не будет достаточно одного подхода. В данном случае недавние исследования показывают, что состояние микробиома человека в различных нишах имеет отношение к вирусному патогенезу. Например, кишечный микробиом, по-видимому, функционирует как центр передачи сигналов, который благодаря одновременной интеграции экологических, генетических и иммунных сигналов способен влиять на метаболизм хозяина, иммунитет и реакцию на инфекцию (Thaiss et al., 2016). Кроме того, недавние достижения в нашем понимании осей кишечник-легкие и кишечник-печень (Milosevic et al., 2019) предлагают новые средства защиты от вирусных патогенов, нацеленных на внекишечные органы, путем манипулирования микробиомом желудочно-кишечного тракта (Dumas et al., 2018). Профиль вагинального микробиома также, по-видимому, имеет большое значение для вирусных патогенов, таких как ВИЧ и ВПЧ, и, таким образом, представляет собой новую цель для снижения разрушительного бремени этих заболеваний.

В первой части этого обзора мы представили доказательства ряда прямых и косвенных механизмов, с помощью которых бактериальные штаммы могут защищать млекопитающих-хозяев от вирусных инфекций, такие как модулирование элементов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Мы надеемся, что дальнейший прогресс в выявлении и использовании этих механизмов у людей позволит нам еще больше снизить передачу, заболеваемость и смертность от многих печально известных вирусных инфекций.

Во второй части этого обзора мы изучили исследование, имеющее отношение к вирусным инфекциям, продемонстрировав чувствительность микробного компонента холобионта млекопитающих к разным стрессовым факторам, включая факторы раннего возраста (например, кесарево сечение и ограничение грудного вскармливания) (Tamburini et al., 2016), воздействие антибиотиков (Dethlefsen and Relman, 2011), процесс старения (например, старение иммунитета и воспаление) (Mangiola et al., 2018), нездоровый хронический режим питания и некоторые воспалительные заболевания (например, ВЗК, ожирение и РА). Перспектива укрепления противовирусного иммунитета путем манипулирования микробиомом в этих случаях заманчива, однако причинно-следственные связи в значительной степени еще предстоит доказать у людей.

В третьем разделе мы рассмотрели текущие клинические данные на людях о пробиотиках в профилактике и лечении ряда вирусных инфекций, относящихся к желудочно-кишечному тракту (ротавирус), печени (гепатиты B и C), цервиковагинальному эпителию (ВИЧ и ВПЧ) и респираторной системе (вирусные возбудители URTIs, особое внимание уделяется гриппу и SARS-CoV-2). Среди этих показаний пробиотики наиболее широко изучались при лечении вирусной диареи (Szajewska et al., 2020) и URTIs (Hao et al., 2015), и в целом доказательства, подтверждающие их эффективность и безопасность, положительны. Однако доказательства эффективности пробиотиков в лечении вирусных инфекций, подробно описанные в этом разделе, требуют дальнейших окончательных исследований.

Человеческая жизнь находится под постоянной угрозой сезонных эпидемий гриппа и спорадических пандемий, подобных той, которую мы сейчас переживаем с COVID-19. Очевидно, что помимо социальных и гигиенических мер для обеспечения окончательной защиты необходимы эффективные вакцины, однако прошлый опыт показывает, что желаемый иммунный ответ на такие вмешательства может быть разочаровывающим (Rondy et al., 2017). Таким образом, доказательства того, что пробиотики могут действовать как адъюванты для усиления иммунного ответа на некоторые вакцины, являются многообещающими и должны быть изучены в будущих крупномасштабных испытаниях. Наконец, мы исследовали влияние интенсивной терапии в больнице на микробиом, учитывая, что респираторные вирусные патогены прямо или косвенно ответственны за значительное количество таких госпитализаций. Понимание динамики этой взаимосвязи открывает новые пути лечения, потенциально способные снизить заболеваемость и смертность этих пациентов (van Ruissen et al., 2019; Su M. et al., 2020). Учитывая превосходные показатели безопасности и рентабельность пробиотиков, перспектива достижения даже минимально клинически значимых преимуществ делает целесообразным их дальнейшее исследование.

Дополнительная информация по теме вирусов:

• Роль микробиоты в вирусных инфекциях
• Непереносимость глютена оказалась связанной с кишечными вирусами
• Пробиотики против вирусных инфекций
• Восприимчивость кишечника к вирусной инвазии
• Кишечные бактерии защищают от вирусных инфекций, вызывающих рассеянный склероз
• Полезные манипуляции с кишечными бактериями могут быть результатом использования КрАссфагов
• Пробиотики нового поколения и их метаболиты при COVID-19
• Микробиом и COVID-19
• Без сероконверсии: Т-клетки сформировали иммунитет против COVID-19
• Как кишечные микробы защищают от гриппа
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции
• Является ли микробиом кишечника мишенью для адъювантного лечения COVID-19?
• Пробиотики эффективны в лечении ротавирусной инфекции
• Связь между региональным статусом селена и исходами случаев COVID-19
• Пищевые соединения могут вызывать образование полезных фагов
• Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19
• Фаготерапия в области гастроэнтерологии
• Сегментированные филаментные бактерии защищают от ротавируса
• Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19
• Микробиота и ось кишечник-легкие
• Селен, селенопротеины и вирусная инфекция

К разделу:

• Микробиом, иммунитет и пробиотики

Литература

1. Abraham B. P., Quigley E. M. M. (2017). Probiotics in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol. Clin. North Am. 46, 769–782.  10.1016/j.gtc.2017.08.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Abt M. C., Osborne L. C., Monticelli L. A., Doering T. A., Alenghat T., Sonnenberg G. F., et al. . (2012). Commensal Bacteria Calibrate the Activation Threshold of Innate Antiviral Immunity. Immunity 37, 158–170.  10.1016/j.immuni.2012.04.011 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Adiliaghdam F., Jeffrey K. L. (2020). Illuminating the human virome in health and disease. Genome Med. 12, 66.  10.1186/s13073-020-00766-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Adler C. J., Dobney K., Weyrich L. S., Kaidonis J., Walker A. W., Haak W., et al. . (2013). Sequencing ancient calcified dental plaque shows changes in oral microbiota with dietary shifts of the Neolithic and Industrial revolutions. Nat. Genet. 45, 450–455.  10.1038/ng.2536 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Agrawal A., Sharma B. C., Sharma P., Sarin S. K. (2012). Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: An open-label, randomized controlled trial of lactulose, probiotics, and no therapy. Am. J. Gastroenterol. 107, 1043–1050.  10.1038/ajg.2012.113 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Aguilar-Toalá J. E., Garcia-Varela R., Garcia H. S., Mata-Haro V., González-Córdova A. F., Vallejo-Cordoba B., et al. . (2018). Postbiotics: An evolving term within the functional foods field. Trends Food Sci. Technol. 75, 105–114.  10.1016/j.tifs.2018.03.009 [CrossRef] [Google Scholar]
7. Agus A., Planchais J., Sokol H. (2018). Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe 23, 716–724.  10.1016/j.chom.2018.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Aiello A., Farzaneh F., Candore G., Caruso C., Davinelli S., Gambino C. M., et al. . (2019). Immunosenescence and its hallmarks: How to oppose aging strategically? A review of potential options for therapeutic intervention. Front. Immunol. 10, 1–19.  10.3389/fimmu.2019.02247 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Al Kassaa I., Hober D., Hamze M., Chihib N. E., Drider D. (2014). Antiviral Potential of Lactic Acid Bacteria and Their Bacteriocins. Probiotics Antimicrob. Proteins 6, 177–185.  10.1007/s12602-014-9162-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Al-Asmakh M., Hedin L. (2015). Microbiota and the control of blood-tissue barriers. Tissue Barriers 3, 1–7.  10.1080/21688370.2015.1039691 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Allen S. J., Martinez E. G., Gregorio G. V., Dans L. F. (2010). Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst. Rev. 2010 (11), CD003048.  10.1002/14651858.CD003048.pub3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Altman M. C., Beigelman A., Ciaccio C., Gern J. E., Heymann P. W., Jackson D. J., et al. . (2020). Evolving concepts in how viruses impact asthma: A Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J. Allergy Clin. Immunol. 145, 1332–1344.  10.1016/j.jaci.2019.12.904 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Anthony S. (2013). A Strategy To Estimate Unknown Viral Diversity in Mammals. MBio 4, 1–15.  10.1128/mBio.00598-13 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Aqaeinezhad Rudbane S. M., Rahmdel S., Abdollahzadeh S. M., Zare M., Bazrafshan A., Mazloomi S. M. (2018). The efficacy of probiotic supplementation in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Inflammopharmacology 26, 67–76.  10.1007/s10787-017-0436-y [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Ardeshir A., Narayan N. R., Méndez-Lagares G., Lu D., Rauch M., Huang Y., et al. . (2014). Breast-fed and bottle-fed infant rhesus macaques develop distinct gut microbiotas and immune systems. Sci. Transl. Med. 6 (252), 252ra120.  10.1126/scitranslmed.3008791 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Arleevskaya M. I., Shafigullina A. Z., Filina Y. V., Lemerle J., Renaudineau Y. (2017). Associations between viral infection history symptoms, granulocyte reactive oxygen species activity, and active rheumatoid arthritis disease in untreated women at Onset: Results from a longitudinal cohort study of tatarstan women. Front. Immunol. 8, 1725.  10.3389/fimmu.2017.01725 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Atashili J., Poole C., Ndumbe P. M., Adimora A. A., Smith J. S. (2008). Bacterial vaginosis and HIV acquisition: A meta-analysis of published studies. AIDS 22, 1493–1501.  10.1097/QAD.0b013e3283021a37 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Baud D., Dimopoulou Agri V., Gibson G. R., Reid G., Giannoni E. (2020). Using Probiotics to Flatten the Curve of Coronavirus Disease COVID-2019 Pandemic. Front. Public Heal. 8, 1–5.  10.3389/fpubh.2020.00186 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Belkacem N., Serafini N., Wheeler R., Derrien M., Boucinha L., Couesnon A., et al. . (2017). Lactobacillus paracasei feeding improves immune control of influenza infection in mice. PLoS One 12, e0184976.  10.1371/journal.pone.0184976 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Belkacem N., Bourdet-Sicard R., Taha M. K. (2018). Lactobacillus paracasei feeding improves the control of secondary experimental meningococcal infection in flu-infected mice. BMC Infect. Dis. 18, 1–9.  10.1186/s12879-018-3086-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Belkaid Y., Hand T. W. (2014). Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 157, 121–141.  10.1016/j.cell.2014.03.011 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Biliavska L., Pankivska Y., Povnitsa O., Zagorodnya S. (2019). Antiviral activity of exopolysaccharides produced by lactic acid bacteria of the genera Pediococcus, Leuconostoc and Lactobacillus against human adenovirus type 5. Medicina 55 (9), 519.  10.3390/medicina55090519 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Bolton M., van der Straten A., Cohen C. R. (2008). Probiotics: potential to prevent HIV and sexually transmitted infections in women. Sex Transm. Dis. 35, 214–225.  10.1097/OLQ.0b013e31815b017a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Borgdorff H., Tsivtsivadze E., Verhelst R., Marzorati M., Jurriaans S., Ndayisaba G. F., et al. . (2014). Lactobacillus-dominated cervicovaginal microbiota associated with reduced HIV/STI prevalence and genital HIV viral load in african women. ISME J. 8, 1781–1793.  10.1038/ismej.2014.26 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Borgdorff H., Gautam R., Armstrong S. D., Xia D., Ndayisaba G. F., Van Teijlingen N. H., et al. . (2016). Cervicovaginal microbiome dysbiosis is associated with proteome changes related to alterations of the cervicovaginal mucosal barrier. Mucosal Immunol. 9, 621–633.  10.1038/mi.2015.86 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Bosch A. A. T. M., Biesbroek G., Trzcinski K., Sanders E. A. M., Bogaert D. (2013). Viral and Bacterial Interactions in the Upper Respiratory Tract. PLoS Pathog. 9 (1), e1003057.  10.1371/journal.ppat.1003057 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Botić T., Klingberg T. D́., Weingartl H., Cencič A. (2007). A novel eukaryotic cell culture model to study antiviral activity of potential probiotic bacteria. Int. J. Food Microbiol. 115, 227–234.  10.1016/j.ijfoodmicro.2006.10.044 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Bouvier N. M., Palese P. (2008). The biology of influenza viruses. Vaccine 26, 49–53.  10.1016/j.vaccine.2008.07.039 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Bradley K. C., Finsterbusch K., Schnepf D., Crotta S., Llorian M., Davidson S., et al. . (2019). Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection. Cell Rep. 28 (1), 245–256.e4.  10.1016/j.celrep.2019.05.105 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Bradshaw C. S., Brotman R. M. (2015). Making inroads into improving treatment of bacterial vaginosis - striving for long-term cure. BMC Infect. Dis. 15, 1–12.  10.1186/s12879-015-1027-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Breshears L. M., Edwards V. L., Ravel J., Peterson M. L. (2015). Lactobacillus crispatus inhibits growth of Gardnerella vaginalis and Neisseria gonorrhoeae on a porcine vaginal mucosa model. BMC Microbiol. 15, 1–12.  10.1186/s12866-015-0608-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Bron P. A., Kleerebezem M., Brummer R. J., Cani P. D., Mercenier A., MacDonald T. T., et al. . (2017). Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function? Br. J. Nutr. 117, 93–107.  10.1017/S0007114516004037 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Brotman R. M., Shardell M. D., Gajer P., Tracy J. K., Zenilman J. M., Ravel J., et al. . (2014). Interplay between the temporal dynamics of the vaginal microbiota and human papillomavirus detection. J. Infect. Dis. 210, 1723–1733.  10.1093/infdis/jiu330 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Byrd A. L., Belkaid Y., Segre J. A. (2018). The human skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 16, 143–155.  10.1038/nrmicro.2017.157 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Chang A. H., Parsonnet J. (2010). Role of bacteria in oncogenesis. Clin. Microbiol. Rev. 23, 837–857.  10.1128/CMR.00012-10 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Chen C. J., Wu G. H., Kuo R. L., Shih S. R. (2017). Role of the intestinal microbiota in the immunomodulation of influenza virus infection. Microbes Infect. 19 (12), 570–579.  10.1016/j.micinf.2017.09.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Cheriyan V. T., Krishna S. M., Kumar A., Jayaprakash P. G., Balaram P. (2009). Signaling defects and functional impairment in T-cells from cervical cancer patients. Cancer Biother. Radiopharm. 24, 667–673.  10.1089/cbr.2009.0660 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Cherry D. K., Burt C. W., Woodwell D. A. (2003). National Ambulatory Medical Care Survey: 2001 summary. Adv. Data 337, 1–44. [PubMed] [Google Scholar]
39. Chiba Y., Shida K., Nagata S., Wada M., Bian L., Wang C., et al. . (2010). Well-controlled proinflammatory cytokine responses of Peyer’s patch cells to probiotic Lactobacillus casei. Immunology 130, 352–362.  10.1111/j.1365-2567.2009.03204.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Council of the European Union (2009). Council Recommendation of 22 December 2009 on seasonal influenza vaccination. Off. J. Eur. Union L348, 0071–0072. [Google Scholar]
41. Ctoi A. F., Corina A., Katsiki N., Vodnar D. C., Andreicuţ A. D., Stoian A. P., et al. . (2020). Gut microbiota and aging-A focus on centenarians. Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 1866 (7), 165765.  10.1016/j.bbadis.2020.165765 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. David L. A., Maurice C. F., Carmody R. N., Gootenberg D. B., Button J. E., Wolfe B. E., et al. . (2014). Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505, 559–563.  10.1038/nature12820 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J. B., Massart S., et al. . (2010). Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 14691–14696.  10.1073/pnas.1005963107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. De Seta F., Campisciano G., Zanotta N., Ricci G., Comar M. (2019). The vaginal community state types microbiome-immune network as key factor for bacterial vaginosis and aerobic vaginitis. Front. Microbiol. 10, 2451. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
45. De Vrese M., Rautenberg P., Laue C., Koopmans M., Herremans T., Schrezenmeir J. (2005). Probiotic bacteria stimulate virus-specific neutralizing antibodies following a booster polio vaccination. Eur. J. Nutr. 44, 406–413.  10.1007/s00394-004-0541-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Demehri F. R., Barrett M., Teitelbaum D. H. (2015). Changes to the intestinal microbiome with parenteral nutrition: Review of a murine model and potential clinical implications. Nutr. Clin. Pract. 30, 798–806.  10.1177/0884533615609904 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Demirci M., Tokman H. B., Uysal H. K., Demiryas S., Karakullukcu A., Saribas S., et al. . (2019). Reduced Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii levels in the gut microbiota of children with allergic asthma. Allergol. Immunopathol. (Madr) 47, 365–371.  10.1016/j.aller.2018.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Dethlefsen L., Relman D. A. (2011). Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 108 Suppl, 4554–4561.  10.1073/pnas.1000087107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Dickson R. P., Huffnagle G. B. (2015). The Lung Microbiome: New Principles for Respiratory Bacteriology in Health and Disease. PLoS Pathog. 11, 1–5.  10.1371/journal.ppat.1004923 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Dickson R. P. (2017). The microbiome and critical illness. Lancet Respir. Med. 4, 59–72.  10.1016/S2213-2600(15)00427-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Dobson A., Cotter P. D., Paul Ross R., Hill C. (2012). Bacteriocin production: A probiotic trait? Appl. Environ. Microbiol. 78, 1–6.  10.1128/AEM.05576-11 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Doms R. W. (2016). “A Step-by-Step Guide to Viral Infection,” in Viral Pathogenesis, 29–40. 10.1016/B978-0-12-800964-2.00003-3 [CrossRef] [Google Scholar]
53. Dumas A., Bernard L., Poquet Y., Lugo-Villarino G., Neyrolles O. (2018). The role of the lung microbiota and the gut–lung axis in respiratory infectious diseases. Cell. Microbiol 20 (12), e12966.  10.1111/cmi.12966 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Enaud R., Prevel R., Ciarlo E., Beaufils F., Wieërs G., Guery B., et al. . (2020). The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Front. Cell. Infect. Microbiol. 10, 1–11.  10.3389/fcimb.2020.00009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Favalli E. G., Ingegnoli F., De Lucia O., Cincinelli G., Cimaz R., Caporali R. (2020). COVID-19 infection and rheumatoid arthritis: Faraway, so close! Autoimmun. Rev. 19, 102523.  10.1016/j.autrev.2020.102523 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Fendrick A. M., Saint S., Brook I., Jacobs M. R., Pelton S., Sethi S. (2001). Diagnosis and treatment of upper respiratory tract infections in the primary care setting. Clin. Ther 23 (10), 1683–1706.  10.1016/S0149-2918(01)80137-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Finer N., Garnett S. P., Bruun J. M. (2020). COVID-19 and obesity. Clin. Obes. 10, 1–2.  10.1111/cob.12365 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Forsythe P. (2014). Probiotics and lung immune responses. Ann. Am. Thorac. Soc. 11, 33–37.  10.1513/AnnalsATS.201306-156MG [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Franzosa E. A., Sirota-Madi A., Avila-Pacheco J., Fornelos N., Haiser H. J., Reinker S., et al. . (2019). Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 4, 293–305.  10.1038/s41564-018-0306-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Gao Q. Y., Chen Y. X., Fang J. Y. (2020). 2019 Novel coronavirus infection and gastrointestinal tract. J. Dig. Dis. 21, 125–126.  10.1111/1751-2980.12851 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Gillet E., Meys J. F. A., Verstraelen H., Bosire C., De Sutter P., Temmerman M., et al. . (2011). Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: A meta-analysis. BMC Infect. Dis. 11, 10.  10.1186/1471-2334-11-10 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Goeijenbier M., van Sloten T. T., Slobbe L., Mathieu C., van Genderen P., Beyer W. E. P., et al. . (2017). Benefits of flu vaccination for persons with diabetes mellitus: A review. Vaccine 35, 5095–5101.  10.1016/j.vaccine.2017.07.095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Gonzalez-Ochoa G., Flores-Mendoza L. K., Icedo-Garcia R., Gomez-Flores R., Tamez-Guerra P. (2017). Modulation of rotavirus severe gastroenteritis by the combination of probiotics and prebiotics. Arch. Microbiol.  10.1007/s00203-017-1400-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Gonzalez-Perez G., Hicks A. L., Tekieli T. M., Radens C. M., Williams B. L., Lamousé-Smith E. S. N. (2016). Maternal Antibiotic Treatment Impacts Development of the Neonatal Intestinal Microbiome and Antiviral Immunity. J. Immunol. 196, 3768–3779.  10.4049/jimmunol.1502322 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Gu S., Chen Y., Wu Z., Chen Y., Gao H., Lv L., et al. . (2020). Alterations of the Gut Microbiota in Patients with COVID-19 or H1N1 Influenza. Clin. Infect. Dis. ciaa709.  10.1093/cid/ciaa709 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Gui Q., Wang A., Zhao X., Huang S., Tan Z., Xiao C., et al. . (2020). Effects of probiotic supplementation on natural killer cell function in healthy elderly individuals: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Clin. Nutr. 74 (12), 1630–l1637.  10.1038/s41430-020-0670-z [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Guo Y. L., You K., Qiao J., Zhao Y. M., Geng L. (2012). Bacterial vaginosis is conducive to the persistence of HPV infection. Int. J. STD AIDS 23, 581–584.  10.1258/ijsa.2012.011342 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Hagan T., Cortese M., Rouphael N., Boudreau C., Linde C., Maddur M. S., et al. . (2019). Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans. Cell 178, 1313–1328.  10.1016/j.cell.2019.08.010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Halfvarson J., Brislawn C. J., Lamendella R., Vázquez-Baeza Y., Walters W. A., Bramer L. M., et al. . (2017). Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 2, 1–7.  10.1038/nmicrobiol.2017.4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Hand T. W., Vujkovic-Cvijin I., Ridaura V. K., Belkaid Y. (2016). Linking the Microbiota, Chronic Disease, and the Immune System. Trends Endocrinol. Metab. 27, 831–843.  10.1016/j.tem.2016.08.003 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Hao Q., Br D., Wu T. (2015). Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev (2), CD006895.  10.1002/14651858 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Harris V. C., Armah G., Fuentes S., Korpela K. E., Parashar U., Victor J. C., et al. . (2017). Significant Correlation Between the Infant Gut Microbiome and Rotavirus Vaccine Response in Rural Ghana. J. Infect. Dis. 215, 34–41.  10.1093/infdis/jiw518 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Hartstra A. V., Bouter K. E. C., Bäckhed F., Nieuwdorp M. (2015). Insights into the role of the microbiome in obesity and type 2 diabetes. Diabetes Care 38, 159–165.  10.2337/dc14-0769 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Hashimoto T., Perlot T., Rehman A., Trichereau J., Ishiguro H., Paolino M., et al. . (2012). ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature 487, 477–481.  10.1038/nature11228 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
75. Hedges S. R., Barrientes F., Desmond R. A., Schwebke J. R. (2006). Local and Systemic Cytokine Levels in Relation to Changes in Vaginal Flora. J. Infect. Dis. 193, 556–562.  10.1086/499824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. Hendrickson C., Matthay M. (2013). Viral Pathogens and Acute Lung Injury: Investigations Inspired by the SARS Epidemic and the 2009 H1N1 Influenza Pandemic. Semin. Respir. Crit. Care Med. 34, 475–486.  10.1055/s-0033-1351122 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Hildebrandt M. (2009). High-fat diet determines the composition of the murine gut microbiome independently of obesity. Gastroenterology 137, 1716–1724.  10.1053/j.gastro.2009.08.042 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G. R., Merenstein D. J., Pot B., et al. . (2014). Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 506–514.  10.1038/nrgastro.2014.66 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Holt P., Strickland D. MW-NR, 2008 undefined. Regulation of immunological homeostasis in the respiratory tract. Available at: https://www.nature.com/articles/nri2236 (Accessed April 28, 2020). nature.com.
80. Hosoki K., Chakraborty A., Sur S. (2020). Molecular mechanisms and epidemiology of COVID-19 from an allergist’s perspective. J. Allergy Clin. Immunol. 146 (2), 285–299. 10.1016/j.jaci.2020.05.033 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
81. Inoue T., Nakayama J., Moriya K., Kawaratani H., Momoda R., Ito K., et al. . (2018). Gut dysbiosis associated with hepatitis C virus infection. Clin. Infect. Dis. 67, 869–877.  10.1093/cid/ciy205 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Iuliano A. D., Roguski K. M., Chang H. H., Muscatello D. J., Palekar R., Tempia S., et al. . (2018). Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet 391, 1285–1300.  10.1016/S0140-6736(17)33293-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Jakobsson H. E., Abrahamsson T. R., Jenmalm M. C., Harris K., Quince C., Jernberg C., et al. . (2014). Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by Caesarean section. Gut 63, 559–566.  10.1136/gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Jenssen H., Hamill P., Hancock R. E. W. (2006). Peptide antimicrobial agents. Clin. Microbiol. Rev. 19, 491–511.  10.1128/CMR.00056-05 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Jost T., Lacroix C., Braegger C., Chassard C. (2015). Impact of human milk bacteria and oligosaccharides on neonatal gut microbiota establishment and gut health. Nutr. Rev. 73, 426–437.  10.1093/nutrit/nuu016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Jounai K., Ikado K., Sugimura T., Ano Y., Braun J., Fujiwara D. (2012). Spherical lactic acid bacteria activate plasmacytoid dendritic cells immunomodulatory function via tlr9-dependent crosstalk with myeloid dendritic cells. PLoS One 7 (4), e32588.  10.1371/journal.pone.0032588 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Juhn Y. J. (2014). Risks for infection in patients with asthma (or other atopic conditions): Is asthma more than a chronic airway disease? J. Allergy Clin. Immunol. 134, 247–257.  10.1016/j.jaci.2014.04.024 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Kalil A. C., Thomas P. G. (2019). Influenza virus-related critical illness: pathophysiology and epidemiology. Crit. Care 23, 1–7.  10.1186/s13054-019-2539-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
89. Karim Q. A. (2010). Effectiveness and Safety of Tenofovir Gel, an Antiretroviral Microbicide, for the Prevention of HIV Infection in Women. Science (80-) 329, 1168–1174.  10.1126/science.1193748 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Kaur L., Gordon M., Baines P. A., Iheozor-Ejiofor Z., Sinopoulou V., Akobeng A. K. (2020). Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005573.  10.1002/14651858.CD005573.pub3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Kim S., Jazwinski S. M. (2018). The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review. Gerontology 64, 513–520.  10.1159/000490615 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Klatt N. R., Cheu R., Birse K., Zevin A. S., Perner M., Noël-romas L., et al. . (2017). Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women. Science (80-) 356, 938–945.  10.1126/science.aai9383 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Koutnikova H., Genser B., Monteiro-Sepulveda M., Faurie J.-M., Rizkalla S., Schrezenmeir J., et al. . (2019). Impact of bacterial probiotics on obesity, diabetes and non-alcoholic fatty liver disease related variables: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 9, e017995.  10.1136/bmjopen-2017-017995 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Krautkramer K. A., Kreznar J. H., Romano K. A., Vivas E. I., Barrett-Wilt G. A., Rabaglia M. E., et al. . (2016). Diet-Microbiota Interactions Mediate Global Epigenetic Programming in Multiple Host Tissues. Mol. Cell 64, 982–992.  10.1016/j.molcel.2016.10.025 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Kumamoto Y., Iwasaki A. (2012). Unique features of antiviral immune system of the vaginal mucosa. Curr. Opin. Immunol. 24, 411–416.  10.1016/j.coi.2012.05.006 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Lamers M. M., Beumer J., van der Vaart J., Knoops Kèvin, Puschhof J., Breugem T. I, et al. . (2020). SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science (80-) 3, eabc1669.  10.1126/science.abc1669 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Lanteri M. C., Vahidnia F., Tan S., Stapleton J. T., Norris P. J., Heitman J., et al. . (2015). Downregulation of cytokines and chemokines by GB virus C after transmission via blood transfusion in HIV-positive blood recipients. J. Infect. Dis. 211, 1585–1596.  10.1093/infdis/jiu660 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Lasso G., Mayer S. V., Winkelmann E. R., Chu T., Elliot O., Patino-Galindo J. A., et al. . (2019). A Structure-Informed Atlas of Human-Virus Interactions. Cell 178, 1526–1541.e16.  10.1016/j.cell.2019.08.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Le Doare K., Holder B., Bassett A., Pannaraj P. S. (2018). Mother’s Milk: A purposeful contribution to the development of the infant microbiota and immunity. Front. Immunol. 9, 361.  10.3389/fimmu.2018.00361 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Lee D. K., Kang J. Y., Shin H. S., Park I. H., Ha N. J. (2013). Antiviral activity of Bifidobacterium adolescentis SPM0212 against Hepatitis B virus. Arch. Pharm. Res. 36, 1525–1532.  10.1007/s12272-013-0141-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Lee J. E., Lee S., Lee H., Song Y. M., Lee K., Han M. J., et al. . (2013). Association of the Vaginal Microbiota with Human Papillomavirus Infection in a Korean Twin Cohort. PLoS One 8 (5), e63514.  10.1371/journal.pone.0063514 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Lehtoranta L., Latvala S., Lehtinen M. J. (2020). Role of probiotics in stimulating the immune system in viral respiratory tract infections: A narrative review. Nutrients 12, 1–19.  10.3390/nu12103163 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
103. Leifer C. A., McConkey C., Li S., Chassaing B., Gewirtz A. T., Ley R. E. (2014). Linking genetic variation in human Toll-like receptor 5 genes to the gut microbiome’s potential to cause inflammation. Immunol. Lett. 162, 3–9.  10.1016/j.imlet.2014.07.017 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Lenoir-Wijnkoop I., Merenstein D., Korchagina D., Broholm C., Sanders M. E., Tancredi D. (2019). Probiotics reduce health care cost and societal impact of flu-like respiratory tract infections in the USA: An economic modeling study. Front. Pharmacol. 10, 1–9.  10.3389/fphar.2019.00980 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
105. Levy M., Kolodziejczyk A. A., Thaiss C. A., Elinav E. (2017). Dysbiosis and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 17, 219–232.  10.1038/nri.2017.7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Li R., Dee D., Li C. M., Hoffman H. J., Grummer-Strawn L. M. (2014). Breastfeeding and risk of infections at 6 years. Pediatrics 134, S13–S20.  10.1542/peds.2014-0646D [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. Li L., Han Z., Niu X., Zhang G., Jia Y., Zhang S., et al. . (2019). Probiotic Supplementation for Prevention of Atopic Dermatitis in Infants and Children: A Systematic Review and Meta-analysis. Am. J. Clin. Dermatol. 20, 367–377.  10.1007/s40257-018-0404-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
108. Li N., Ma W. T., Pang M., Fan Q. L., Hua J. L. (2019). The commensal microbiota and viral infection: A comprehensive review. Front. Immunol. 10, 1551.  10.3389/fimmu.2019.01551 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Libertucci J., Young V. B. (2019). The role of the microbiota in infectious diseases. Nat. Microbiol. 4, 35–45.  10.1038/s41564-018-0278-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. Lieleg O., Lieleg C., Bloom J., Buck C. B., Ribbeck K. (2012). Mucin biopolymers as broad-spectrum antiviral agents. Biomacromolecules 13, 1724–1732.  10.1021/bm3001292 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
111. Listing J., Gerhold K., Zink A. (2013). The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatol. (United Kingdom) 52, 53–61.  10.1093/rheumatology/kes305 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. Liu G., Chong H. X., Chung F. Y. L., Li Y., Liong M. T. (2020). Lactobacillus plantarum DR7 modulated bowel movement and gut microbiota associated with dopamine and serotonin pathways in stressed adults. Int. J. Mol. Sci. 21(13), 4608. 10.3390/ijms21134608. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
113. Liu S., Zhi Y., Ying S. (2020). COVID-19 and Asthma: Reflection During the Pandemic. Clin. Rev. Allergy Immunol. 59 (1), 78–88.  10.1007/s12016-020-08797-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. Lloyd-Price J., Abu-Ali G., Huttenhower C. (2016). The healthy human microbiome. Genome Med. 8, 1–11.  10.1186/s13073-016-0307-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. Lunia M. K., Sharma B. C., Sharma P., Sachdeva S., Srivastava S. (2014). Probiotics Prevent Hepatic Encephalopathy in Patients With Cirrhosis: A Randomized Controlled Trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 12, 1003–1008.e1.  10.1016/j.cgh.2013.11.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Magro F., Gionchetti P., Eliakim R., Ardizzone S., Armuzzi A., Barreiro-de Acosta M., et al. . (2017). Third European evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 1: Definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance, surgery, and ileo-anal pouch disorders. J. Crohn’s Colitis 11, 649–670.  10.1093/ecco-jcc/jjx008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Maier H. E., Lopez R., Sanchez N., Ng S., Gresh L., Ojeda S., et al. . (2018). Obesity increases the duration of influenza a virus shedding in adults. J. Infect. Dis. 218, 1378–1382.  10.1093/infdis/jiy370 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Mangiola F., Nicoletti A., Gasbarrini A., Ponziani F. R. (2018). Gut microbiota and aging. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 22 (21), 7404–7413. 10.26355/eurrev_201811_16280 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
119. Marchand V., Boctor D. L., Critch J. N., Gowrishankar M., Roth D., Unger S. L., et al. . (2012). Using probiotics in the paediatric population. Paediatr. Child Heal. 17, 575.  10.1093/pch/17.10.575 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
120. Marchesi J. R., Ravel J. (2015). The vocabulary of microbiome research: a proposal. Microbiome 3, 31.  10.1186/s40168-015-0094-5 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Marcobal A., Barboza M., Froehlich J. W., Block D. E., German J.B., Lebrilla C. B., et al. . (2010). Consumption of human milk oligosaccharides by gut-related microbes. J. Agric. Food Chem. 58, 5334–5340.  10.1021/jf9044205 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
122. Marín A. C., Gisbert J. P., Chaparro M. (2015). Immunogenicity and mechanisms impairing the response to vaccines in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 21, 11273–11281.  10.3748/wjg.v21.i40.11273 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
123. Martín V., Maldonado A., Fernández L., Rodríguez J. M., Connor R. I. (2010). Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by lactic acid bacteria from human breastmilk. Breastfeed Med. 5, 153–158.  10.1089/bfm.2010.0001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
124. Mastromarino P., Cacciotti F., Masci A., Mosca L. (2011). Antiviral activity of Lactobacillus brevis towards herpes simplex virus type 2: Role of cell wall associated components. Anaerobe 17, 334–336.  10.1016/j.anaerobe.2011.04.022 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
125. Mcburney M. I., Davis C., Fraser C. M., et al. . (2019). Establishing What Constitutes a Healthy Human Gut Microbiome: State of the Science, Regulatory Considerations, and Future Directions. J. Nutr 149 (11), 1882–1895.  10.1093/jn/nxz174 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. McCabe M., Sane R. S., Keith-Luzzi M., Xu J., King I., Whitcher-Johnstone A., et al. . (2015). Special section on drug metabolism and the microbiome: Defining the role of gut bacteria in the metabolism of deleobuvir: In vitro and in vivo studies. Drug Metab. Dispos. 43, 1612–1618.  10.1124/dmd.115.064477 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Mcfarland L. V. (2014). Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events : a systematic review. BMJ 4, e005047.  10.1136/bmjopen-2014-005047 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
128. Milani C., Duranti S., Bottacini F., Casey E., Turroni F., Mahony J., et al. . (2017). The First Microbial Colonizers of the Human Gut: Composition, Activities, and Health Implications of the Infant Gut Microbiota. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 81, 1–67.  10.1128/MMBR.00036-17 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Miller L. E., Lehtoranta L., Lehtinen M. J. (2019). Short-term probiotic supplementation enhances cellular immune function in healthy elderly: systematic review and meta-analysis of controlled studies. Nutr. Res. 64, 1–8.  10.1016/j.nutres.2018.12.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Milner J. J., Beck M. A. (2012). The impact of obesity on the immune response to infection. Proc. Nutr. Soc. 71, 298–306.  10.1017/S0029665112000158 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
131. Milosevic I., Vujovic A., Barac A., Djelic M., Korac M., Radovanovic Spurnic A., et al. . (2019). Gut-liver axis, gut microbiota, and its modulation in the management of liver diseases: A review of the literature. Int. J. Mol. Sci. 20, 1–16.  10.3390/ijms20020395 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
132. Mitra A., MacIntyre D. A., Lee Y. S., Smith A., Marchesi J. R., Lehne B., et al. . (2015). Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci. Rep. 5, 1–11.  10.1038/srep16865 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
133. Mitra A., MacIntyre D. A., Marchesi J. R., Lee Y. S., Bennett P. R., Kyrgiou M. (2016). The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: What do we know and where are we going next? Microbiome 4, 1–15.  10.1186/s40168-016-0203-0 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
134. Moeller A. H. (2017). The shrinking human gut microbiome. Curr. Opin. Microbiol. 38, 30–35.  10.1016/j.mib.2017.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
135. Moelling K., Broecker F. (2019). Viruses and evolution - Viruses first? A personal perspective. Front. Microbiol. 10, 1–13.  10.3389/fmicb.2019.00523 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
136. Morris D. E., Cleary D. W., Clarke S. C. (2017). Secondary bacterial infections associated with influenza pandemics. Front. Microbiol. 8, 1–17.  10.3389/fmicb.2017.01041 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
137. Moscicki A. B. (2005). Human papilloma virus, papanicolaou smears, and the college female. Pediatr. Clin. North Am. 52, 163–177.  10.1016/j.pcl.2004.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
138. Nagpal R., Yadav H. (2017). Bacterial translocation from the gut to the distant organs: An overview. Ann. Nutr. Metab. 71, 11–16.  10.1159/000479918 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
139. Neil J. A., Cadwell K. (2018). The Intestinal Virome and Immunity. J. Immunol. 201, 1615–1624.  10.4049/jimmunol.1800631 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
140. Norheim O. F., Jha P., Admasu K., Godal T., Hum R. J., Kruk M. E., et al. . (2015). Avoiding 40% of the premature deaths in each country, 2010-30: Review of national mortality trends to help quantify the un Sustainable Development Goal for health. Lancet 385, 239–252.  10.1016/S0140-6736(14)61591-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
141. Norman J. M., Handley S. A., Baldridge M. T., Droit L., Liu C. Y., Keller B. C., et al. . (2015). Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell 160, 447–460.  10.1016/j.cell.2015.01.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
142. Norrby E. (2008). Nobel Prizes and the emerging virus concept. Arch. Virol. 153, 1109–1123.  10.1007/s00705-008-0088-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
143. Nunn K. L., Wang Y. Y., Harit D., Humphrys M. S., Ma B., Cone R., et al. . (2015). Enhanced trapping of hiv-1 by human cervicovaginal mucus is associated with lactobacillus crispatus-dominant microbiota. MBio 6, 1–9.  10.1128/mBio.01084-15 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Offit P. A. (2018). Challenges to Developing a Rotavirus Vaccine. Viral Immunol. 31 (2), 104–108.  10.1089/vim.2017.0121 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Oh J. Z., Ravindran R., Chassaing B., Carvalho F. A., Maddur M. S., Bower M., et al. . (2014). TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity 41, 478–492.  10.1016/j.immuni.2014.08.009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Oh J. E., Kim B. C., Chang D. H., Kwon M., Young Lee S., Kang D., et al. . (2016). Dysbiosis-induced IL-33 contributes to impaired antiviral immunity in the genital mucosa. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 113, E762–E771.  10.1073/pnas.1518589113 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Olszak T., An D., Zeissig S., Pinilla Vera M., Richter J., Franke A., et al. . (2012). Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science (80-) 336, 489–493.  10.1126/science.1219328 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
148. Ou Y. C., Fu H. C., Tseng C. W., Wu C. H., Tsai C. C., Lin H. (2019). The influence of probiotics on genital high-risk human papilloma virus clearance and quality of cervical smear: a randomized placebo-controlled trial. BMC Womens Health 19, 103.  10.1186/s12905-019-0798-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
149. Ozen M., Sandal G. K., Dinleyici E. C. (2015). Probiotics for the prevention of pediatric upper respiratory tract infections: A systematic review. Expert Opin. Biol. Ther. 15, 9–20.  10.1517/14712598.2015.980233 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Palma E., Recine N., Domenici L., Giorgini M., Pierangeli A., Panici P. B. (2018). Long-term Lactobacillus rhamnosus BMX 54 application to restore a balanced vaginal ecosystem: a promising solution against HPV-infection. BMC Infect. Dis. 18, 13.  10.1186/s12879-017-2938-z [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Panwar H., Calderwood D., Grant I. R., Grover S., Green B. D. (2014). Lactobacillus strains isolated from infant faeces possess potent inhibitory activity against intestinal alpha- and beta-glucosidases suggesting anti-diabetic potential. Eur. J. Nutr. 53, 1465–1474.  10.1007/s00394-013-0649-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Pedersen P. B., Hrobjartsson A., Nielsen D. L., Henriksen D. P., Brabrand M., Lassen A. T. (2017). Prevalence and prognosis of acutely ill patients with organ failure at arrival to hospital: Protocol for a systematic review. Syst. Rev. 6, 1–5.  10.1186/s13643-017-0622-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Pera A., Campos C., López N., Hassouneh F., Alonso C., Tarazona R., et al. . (2015). Immunosenescence: Implications for response to infection and vaccination in older people. Maturitas 82, 50–55.  10.1016/j.maturitas.2015.05.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Petersen C., Round J. L. (2014). Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell Microbiol. 16, 1024–1033.  10.1111/cmi.12308 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Pinti M., Appay V., Campisi J., Frasca D., Fülöp T., Sauce D., et al. . (2016). Aging of the immune system: Focus on inflammation and vaccination. Eur. J. Immunol. 46, 2286–2301.  10.1002/eji.201546178 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
156. Plaza-diaz J., Gomez-llorente C., Campaña-martin L., Matencio E., Ortuño I., Martínez-Silla R., et al. . (2013). Safety and Immunomodulatory Effects of Three Probiotic Strains Isolated from the Feces of Breast-Fed Infants in Healthy Adults: SETOPROB Study 8 (10), e78111.  10.1371/journal.pone.0078111 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
157. Poon T., Juana J., Noori D., Jeansen S., Pierucci-Lagha A., Musa-Veloso K. (2020). Effects of a Fermented Dairy Drink Containing Lacticaseibacillus paracasei subsp. paracasei CNCM I-1518 (Lactobacillus casei CNCM I-1518) and the Standard Yogurt Cultures on the Incidence, Duration, and Severity of Common Infectious Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 12, 3443.  10.3390/nu12113443 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
158. Prescott H. C., Dickson R. P., Rogers M. A. M., Langa K. M., Iwashyna T. J. (2015). Hospitalization type and subsequent severe sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 192, 581–588.  10.1164/rccm.201503-0483OC [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Przemska-Kosicka A., Childs C. E., Maidens C., Dong H., Todd S., Gosney M. A., et al. . (2018). Age-related changes in the natural killer cell response to seasonal influenza vaccination are not influenced by a synbiotic: A randomised controlled trial. Front. Immunol. 8, 1–9.  10.3389/fimmu.2018.00591 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Pyeon D., Pearce S. M., Lank S. M., Ahlquist P., Lambert P. F. (2009). Establishment of human papillomavirus infection requires cell cycle progression. PLoS Pathog 5 (2), e1000318.  10.1371/journal.ppat.1000318 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Quintana V. M., Torres N. I., Wachsman M. B., Sinko P. J., Castilla V., Chikindas M. (2014). Antiherpes simplex virus type 2 activity of the antimicrobial peptide subtilosin. J. Appl. Microbiol. 117, 1253–1259.  10.1111/jam.12618 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Renegar K. B., Kudsk K. A., Dewitt R. C., Wu Y., King B. K. (2001). Impairment of mucosal immunity by parenteral nutrition: Depressed nasotracheal influenza-specific secretory IgA levels and transport in parenterally fed mice. Ann. Surg. 233, 134–138.  10.1097/00000658-200101000-00019 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Rigo-Adrover M., Pérez-Berezo T., Ramos-Romero S., van Limpt K., Knipping K., Garssen J., et al. . (2017). A fermented milk concentrate and a combination of short-chain galacto-oligosaccharides/long-chain fructo-oligosaccharides/pectin-derived acidic oligosaccharides protect suckling rats from rotavirus gastroenteritis. Br. J. Nutr. 117 (2), 209–217.  10.1017/S0007114516004566 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Rizzardini G., Eskesen D., Calder P. C., Capetti A., Jespersen L., Clerici M. (2012). Evaluation of the immune benefits of two probiotic strains Bifidobacterium animalis ssp. lactis, BB-12® and Lactobacillus paracasei ssp. paracasei, L. casei 431® in an influenza vaccination model: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr. 107, 876–884.  10.1017/S000711451100420X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
165. Robertson R. C., Manges A. R., Finlay B. B., Prendergast A. J. (2019). The Human Microbiome and Child Growth – First 1000 Days and Beyond. Trends Microbiol. 27, 131–147.  10.1016/j.tim.2018.09.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
166. Rondy M., El Omeiri N., Thompson M. (2017). Effectiveness of influenza vaccines in preventing severe influenza illness among adults: A systematic review and meta- analysis of test-negative design case-control studies. J. Infect. 75, 381–394.  10.1016/j.jinf.2017.09.010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Rothhammer V., Quintana F. J. (2019). The aryl hydrocarbon receptor: an environmental sensor integrating immune responses in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 19, 184–197.  10.1038/s41577-019-0125-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Sartor R. B., Wu G. D. (2017). Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology 152, 327–339.e4.  10.1053/j.gastro.2016.10.012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Schett G., Manger B., Simon D., Caporali R. (2020). COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 16, 465–470.  10.1038/s41584-020-0451-z [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Schiffman M., Doorbar J., Wentzensen N., de Sanjosé S., Fakhry C., Monk B. J., et al. . (2016). Carcinogenic human papillomavirus infection. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16086.  10.1038/nrdp.2016.86 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Schroeder B. O. (2019). Fight them or feed them: How the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol. Rep. 7, 3–12.  10.1093/gastro/goy052 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Schuijt T. J., van der Poll T., de Vos W. M., Wiersinga W. J. (2013). The intestinal microbiota and host immune interactions in the critically ill. Trends Microbiol. 21, 221–229.  10.1016/j.tim.2013.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
173. Semic-Jusufagic A., Belgrave D., Pickles A., Telcian A. G., Bakhsoliani E., Sykes A., et al. . (2014). Assessing the association of early life antibiotic prescription with asthma exacerbations, impaired antiviral immunity, and genetic variants in 17q21: A population-based birth cohort study. Lancet Respir. Med. 2, 621–630.  10.1016/S2213-2600(14)70096-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
174. Sender R., Fuchs S., Milo R. (2016). Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 14, 1–14.  10.1371/journal.pbio.1002533 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
175. Serkedjieva J., Danova S., Ivanova I. (2000). Antiinfluenza virus activity of a bacteriocin produced by Lactobacillus delbrueckii. Appl. Biochem. Biotechnol. 88, 285–298. 10.1385/ABAB:88:1-3:285. [CrossRef] [Google Scholar]
176. Sevelsted A., Stokholm J., Bønnelykke K., Bisgaard H. (2015). Cesarean section chronic immune disorders. Pediatrics 135, e92–e98.  10.1542/peds.2014-0596 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
177. Shao Y., Forster S. C., Tsaliki E., Vervier K., Strang A., Simpson N., et al. . (2019). Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature 574, 117–121.  10.1038/s41586-019-1560-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
178. Simon J. C., Marchesi J. R., Mougel C., Selosse M. A. (2019). Host-microbiota interactions: From holobiont theory to analysis. Microbiome 7, 1–5.  10.1186/s40168-019-0619-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
179. Smith S. B., Ravel J. (2017). The vaginal microbiota, host defence and reproductive physiology. J. Physiol. 595, 451–463.  10.1113/JP271694 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
180. Soh S. E., Ong D. Q. R., Gerez I., Zhang X., Chollate P., Shek L. P. C., et al. . (2010). Effect of probiotic supplementation in the first 6 months of life on specific antibody responses to infant Hepatitis B vaccination. Vaccine 28, 2577–2579.  10.1016/j.vaccine.2010.01.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
181. Stefan N., Birkenfeld A. L., Schulze M. B., Ludwig D. S. (2020). Obesity and impaired metabolic health in patients with COVID-19. Nat. Rev. Endocrinol. 16, 341–342.  10.1038/s41574-020-0364-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
182. Stenman L. K., Lehtinen M. J., Meland N., Christensen J. E., Yeung N., Saarinen M. T., et al. . (2016). Probiotic With or Without Fiber Controls Body Fat Mass, Associated With Serum Zonulin, in Overweight and Obese Adults—Randomized Controlled Trial. EBioMedicine 13, 190–200.  10.1016/j.ebiom.2016.10.036 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
183. Stoyancheva G., Marzotto M., Dellaglio F., Torriani S. (2014). Bacteriocin production and gene sequencing analysis from vaginal Lactobacillus strains. Arch. Microbiol. 196, 645–653.  10.1007/s00203-014-1003-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
184. Su Y., Zhang B., Su L. (2013). CD4 detected from Lactobacillus helps understand the interaction between Lactobacillus and HIV. Microbiol. Res. 168, 273–277.  10.1016/j.micres.2012.12.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
185. Su G., Ko C., Bercik P., Falck-Ytter Y., Sultan S., Weizman A. V., et al. . (2020). AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 159 (2), 697–705.  10.1053/j.gastro.2020.05.059 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
186. Su M., Jia Y., Li Y., Zhou D., Jia J. (2020). Probiotics for the Prevention of Ventilator-Associated Pneumonia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Respir. Care 65 (5), 673–685.  10.4187/respcare.07097 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
187. Sung C. M., Chen K. F., Lin Y. f., Ke H. M., Huang H. Y., Gong Y. N., et al. . (2019). Predicting Clinical Outcomes of Cirrhosis Patients With Hepatic Encephalopathy From the Fecal Microbiome. Cmgh 8, 301–318.  10.1016/j.jcmgh.2019.04.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
188. Szajewska H., Guarino A., Hojsak I., Indrio F., Kolacek S., Orel R., et al. . (2020). Use of Probiotics for the Management of Acute Gastroenteritis in Children. An Update. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. Publish Ah, 261–269.  10.1097/MPG.0000000000002751 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
189. Tabata T., Petitt M., Puerta-Guardo H., Michlmayr D., Wang C., Fang-Hoover J., et al. . (2016). Zika Virus Targets Different Primary Human Placental Cells, Suggesting Two Routes for Vertical Transmission. Cell Host Microbe 20, 155–166.  10.1016/j.chom.2016.07.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
190. Tamburini S., Shen N., Wu H. C., Clemente J. C. (2016). The microbiome in early life: Implications for health outcomes. Nat. Med. 22, 713–722.  10.1038/nm.4142 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
191. Thaiss C. A., Zmora N., Levy M., Elinav E. (2016). The microbiome and innate immunity. Nature 535, 65–74.  10.1038/nature18847 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
192. Thèves C., Biagini P., Crubézy E. (2014). The rediscovery of smallpox. Clin. Microbiol. Infect. 20, 210–218.  10.1111/1469-0691.12536 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
193. Tian Y., Rong L., Nian W., He Y. (2020). Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment Pharmacol. Ther. 51, 843–851.  10.1111/apt.15731 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
194. Tilg H., Moschen A. R. (2015). Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterology 148, 1107–1119.  10.1053/j.gastro.2014.12.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
195. Torres N. I., Noll K. S., Xu S., Li J., Huang Q., Sinko P. J., et al. . (2013). Safety, Formulation and In Vitro Antiviral Activity of the Antimicrobial Peptide Subtilosin Against Herpes Simplex Virus Type 1. Probiotics Antimicrob. Proteins 5, 26–35.  10.1007/s12602-012-9123-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
196. Toumi M., Ricciardi W. (2015). The Economic Value of Vaccination: Why Prevention is Wealth. J. Mark, Access Health Policy 3, 10.3402/jmahp.v3.29414.  10.3402/jmahp.v3.29204 [CrossRef] [Google Scholar]
197. Tregoning J. S., Russell R. F., Kinnear E. (2018). Adjuvanted influenza vaccines. Hum. Vaccin. Immunother. 14, 550–564.  10.1080/21645515.2017.1415684 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
198. Turnbaugh P., Ley R., Hamady M., Fraser-Liggett C. M., Knight R., Gordon J. I. (2017) The Human Microbiome Project. Nature 449, 804–810. 10.1038/nature06244 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
199. Turnbaugh P. J., Quince C., Faith J. J., McHardy A. C., Yatsunenko T., Niazi F., et al. . (2010). Organismal, genetic, and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 7503–7508.  10.1073/pnas.1002355107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
200. van de Wijgert J. H. H. M., Verwijs M. C. (2020). Lactobacilli-containing vaginal probiotics to cure or prevent bacterial or fungal vaginal dysbiosis: a systematic review and recommendations for future trial designs. BJOG Int. J. Obstet. Gynaecol. 127, 287–299.  10.1111/1471-0528.15870 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
201. van Ruissen M. C. E., Bos L. D., Dickson R. P., Dondorp A. M., Schultsz C., Schultz M. J. (2019). Manipulation of the microbiome in critical illness—probiotics as a preventive measure against ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. Exp. 7 (Suppl 1), 37. 10.1186/s40635-019-0238-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
202. Vandenplas Y. (2016). Probiotics and prebiotics in infectious gastroenteritis. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 30, 49–53.  10.1016/j.bpg.2015.12.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
203. Verdecchia P., Cavallini C., Spanevello A., Angeli F. (2020). The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Intern. Med. 76, 14–20.  10.1016/j.ejim.2020.04.037 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
204. Verhoeven V., Renard N., Makar A., Van Royen P., Bogers J. P., Lardon F., et al. . (2013). Probiotics enhance the clearance of human papillomavirus-related cervical lesions: A prospective controlled pilot study. Eur. J. Cancer Prev. 22, 46–51.  10.1097/CEJ.0b013e328355ed23 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
205. Vlasova A. N., Takanashi S., Miyazaki A., Rajashekara G., Saif L. J. (2019). How the gut microbiome regulates host immune responses to viral vaccines. Curr. Opin. Virol. 37, 16–25.  10.1016/j.coviro.2019.05.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
206. Wachsman M. B., Castilla V., De Ruiz Holgado A. P., De Torres R. A., Sesma F., Coto C. E. (2003). Enterocin CRL35 inhibits late stages of HSV-1 and HSV-2 replication in vitro. Antiviral Res. 58, 17–24.  10.1016/S0166-3542(02)00099-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
207. Wang Y., Pan C. Q., Xing H. (2019). Advances in Gut Microbiota of Viral Hepatitis Cirrhosis. BioMed. Res. Int. 2019, 9726786.  10.1155/2019/9726786 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
208. Wang J., Wang Y., Zhang X., Liu J., Zhang Q., Zhao Y., et al. . (2017). Gut microbial dysbiosis is associated with altered hepatic functions and serum metabolites in chronic hepatitis B patients. Front. Microbiol. 8, 1–12.  10.3389/fmicb.2017.02222 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
209. Wang Y., Liu L., Moore D. J., Shen X., Peek R. M., Acra S. A., et al. . (2017). An LGG-derived protein promotes IgA production through upregulation of APRIL expression in intestinal epithelial cells. Mucosal Immunol. 10, 373–384.  10.1038/mi.2016.57 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
210. Wei X., Jiang P., Liu J., Sun R., Zhu L. (2020). Association between probiotic supplementation and asthma incidence in infants: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Asthma 57, 167–178.  10.1080/02770903.2018.1561893 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
211. Weng S. F., Redsell S. A., Swift J. A., Yang M., Glazebrook C. P. (2012). Systematic review and meta-analyses of risk factors for childhood overweight identifiable during infancy. Arch. Dis. Child 97, 1019–1026.  10.1136/archdischild-2012-302263 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
212. Widdifield J., Bernatsky S., Paterson J. M., Gunraj N., Carter Thorne J., Pope J., et al. . (2013). Serious infections in a population-based cohort of 86,039 seniors with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken) 65, 353–361.  10.1002/acr.21812 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
213. Wiersinga W. J. (2017). The gut microbiome takes center stage in critical care. Curr. Opin. Crit. Care 23, 140–142.  10.1097/MCC.0000000000000390 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
214. Wopereis H., Oozeer R., Knipping K., Belzer C., Knol J. (2014). The first thousand days - intestinal microbiology of early life: Establishing a symbiosis. Pediatr. Allergy Immunol. 25, 428–438.  10.1111/pai.12232 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
215. Wu S., Jiang Z. Y., Sun Y. F., Yu B., Chen J., Dai C. Q., et al. . (2013). Microbiota regulates the TLR7 signaling pathway against respiratory tract influenza a virus infection. Curr. Microbiol. 67 (4), 414–422.  10.1007/s00284-013-0380-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
216. Wu Y., Guo C., Tang L., Hong Z., Zhou J., Dong X., et al. . (2020). Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 434–435.  10.1016/S2468-1253(20)30083-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
217. Wylie K. M., Mihindukulasuriya K. A., Zhou Y., Sodergren E., Storch G. A., Weinstock G. M. (2014). Metagenomic analysis of double-stranded DNA viruses in healthy adults. BMC Med. 12, 71.  10.1186/s12915-014-0071-7 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
218. Xu K., Cai H., Shen Y., Ni Q., Chen Y., Hu S., et al. . (2020). Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. J. Zhejiang Univ. Med. Sci. 49 (1), 147–157. 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.02 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
219. Yang X., Xie L., Li Y., Wei C. (2009). More than 9,000,000 unique genes in human gut bacterial community: Estimating gene numbers inside a human body. PLoS One 4, 0–7.  10.1371/journal.pone.0006074 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
220. Yatsunenko T., Rey F. E., Manary M. J., Trehan I., Dominguez-Bello M. G., Contreras M., et al. . (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486, 222–227.  10.1038/nature11053 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
221. Yeh T. L., Shih P. C., Liu S. J., Lin C. H., Liu J. M., Lei W. T., et al. . (2018). The influence of prebiotic or probiotic supplementation on antibody titers after influenza vaccination: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Des. Devel. Ther 12, 217–230.  10.2147/DDDT.S155110 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
222. Yu Z. T., Chen C., Newburg D. S. (2013). Utilization of major fucosylated and sialylated human milk oligosaccharides by isolated human gut microbes. Glycobiology 23, 1281–1292.  10.1093/glycob/cwt065 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
223. Zabihollahi R., Motevaseli E., Sadat S. M., Azizi-Saraji A. R., Asaadi-Dalaie S., Modarressi M. H. (2012). Inhibition of HIV and HSV infection by vaginal lactobacilli in vitro and in vivo. DARU J. Pharm. Sci. 20 (1), 53.  10.1186/2008-2231-20-53 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
224. Zeng Y., Chen S., Fu Y., Wu W., Chen T., Chen J., et al. . (2020). Gut microbiota dysbiosis in patients with hepatitis B virus–induced chronic liver disease covering chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma J. Viral Hepat. 27 (2), 143–155.  10.1111/jvh.13216 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
225. Zhang X., Zhang D., Jia H., Feng Q., Wang D., Liang D., et al. . (2015). The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat. Med. 21, 895–905.  10.1038/nm.3914 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
226. Zhao W., Ho H., Bunyavanich S. (2019). The gut microbiome in food allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 122, 276–282.  10.1016/j.anai.2018.12.012 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
227. Zimmermann P., Curtis N. (2017). The influence of probiotics on vaccine responses – A systematic review. Vaccine 36 (2), 207–213.  10.1016/j.vaccine.2017.08.069 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
228. Zou S., Caler L., Colombini-Hatch S., Glynn S., Srinivas P. (2016). Research on the human virome: Where are we and what is next. Microbiome 4 (1), 32.  10.1186/s40168-016-0177-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
229. Zuo T., Zhang F., Lui G. C. Y., Yeoh Y. K., Li A., Zhan H., et al. . (2020). Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 159 (3), 944–955.e8.  10.1053/j.gastro.2020.05.048 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Будьте здоровы!