Эпигенетика, короткоцепочечные жирные кислоты и врожденная иммунная память

Потенциальное влияние короткоцепочечных жирных кислот на эпигенетическую регуляцию врожденной иммунной памяти

Как известно, короткоцепочечные жирные кислоты являются важными продуктами микробного метаболизма в кишечнике, но их роль в организме намного шире, чем может показаться...

Резюме: Регулирование врожденного иммунитета значительно более «пластично», чем считалось ранее. Врожденная иммунная память (проявляющаяся через тренированный иммунитет и толерантность) - это недавно описанный эпигенетический феномен, который является модельным примером, имеющим широкое значение для инфекционных заболеваний, аллергии и аутоиммунитета. Обучение врожденной иммунной системы борьбе с инфекциями и сдерживанию неадекватных реакций при неинфекционных заболеваниях, вероятно, станет областью интенсивных исследований. Врожденный иммунитет находится под влиянием короткоцепочечных жирных кислот, которые являются естественными продуктами пищеварения кишечной микробиоты, обладающими врожденными свойствами ингибирования гистондеацетилазы. Поэтому, само собой разумеется, что здоровый микробиом кишечника может хорошо влиять на слизистую оболочку и системный тренированный иммунитет с помощью короткоцепочечных жирных кислот. Существует недостаток данных по этой конкретной теме, и мы обсуждаем потенциальные отношения, основанные на имеющихся и предварительных доказательствах. Понимание связи между составом кишечного микробиома, способностью к продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и последующими эффектами на врожденную иммунную память в раннем возрасте будет иметь важное значение для иммунобиологии хозяина. В этом обзоре мы исследуем пересечение между кишечной микробиотой, короткоцепочечными жирными кислотами и эпигенетической регуляцией врожденного иммунитета с акцентом на раннюю жизнь.

 Примечания и пояснения редактора к статье

Примечание №1. Базовые понятия. Т.к. мы публикуем статьи не только для специалистов, то для понимания данной темы рекомендуется иметь базовые представления о ДНК и знать основные понятия об эпигенетике. Последнюю информацию можно найти в разделе: «Эпигенетические, нутрициональные и микробиомные механизмы долголетия»;

Примечание №2: На рисунке выше → представление структуры хроматина, включая гистоны и ДНК, которые становятся доступными для эпигенетических меток (факторов для механизмов метилирования ДНК, модификации гистонов и т.п.) - химических групп, активирующих и инактивирующих гены;

Примечание №3. Эпигенетические метки (факторы для механизмов метилирования ДНК, модификации гистонов и т.п.) - химические группы, активирующие и инактивирующие гены, – позволяют организму производить, например, более 200 типов клеток с использованием одного и того же генетического кода;

Примечание №4. Миелоидные клетки: гранулоциты и моноциты, в совокупности называемые миелоидными клетками, являются дифференцированными потомками общих предшественников, полученных из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в костном мозге. Приверженность к любой линии миелоидных клеток контролируется различными факторами транскрипции с последующей терминальной дифференцировкой в ответ на специфические колониестимулирующие факторы и высвобождением в кровоток. При инвазии патогена миелоидные клетки быстро рекрутируются в местные ткани через различные хемокиновые рецепторы, где они активируются для фагоцитоза, а также секреции воспалительных цитокинов, тем самым играя важную роль в врожденном иммунитете.

1. Введение

Сейчас все больше данных демонстрирует, что определенные субпопуляции миелоидных иммунных клеток могут развивать функционально измененные иммунные ответы при повторном воздействии тех же или даже различных стимулов. Эти адаптивные изменения, известные под общим названием «врожденная иммунная память», могут вызывать умеренно стойкие изменения врожденной функции клеток, включая емкость провоспалительных цитокинов, клеточный метаболизм и эффекторные функции [1]. Две противоположные оси врожденной иммунной памяти - это «толерантность» и «тренированный иммунитет», где первая описывает ослабление реакций провоспалительных цитокинов врожденных клеток, тогда как вторая описывает повышение их способности устранять инфекцию [1,2]. На ядерном уровне врожденная память опосредуется сигнальными событиями рецептора распознавания патогенов (PRR), которые запускают обширное эпигенетическое ремоделирование внутри миелоидных клеток и вместе с сопутствующими транскрипционными и метаболическими изменениями могут приводить к модификации их вторичных реакций и способности устранять инфекцию [3]. Хотя задействованы различные слои эпигенома [4], накопление модификаций гистонов, таких как ацетилирование и метилирование на промоторах иммунных генов, было идентифицировано как кардинальная особенность врожденной иммунной памяти. Новаторская работа в этой области продемонстрировала, что некоторые вакцины могут передавать эти адаптации резидентным клеткам-предшественникам в костном мозге с дальнейшей передачей их своему потомству с системным эффектом, длящимся несколько месяцев и потенциально дольше [5]. Клинические последствия этих механизмов существенны. Врожденная клеточная толерантность является важной опорой гомеостаза кишечника и ключевым медиатором комменсализма хозяина, хотя она также связана с тяжелой иммуносупрессией, наблюдаемой в случаях сепсиса [6,7]. Тренированный иммунитет, с другой стороны, усиливает провоспалительный потенциал и эффекторные функции врожденных клеток, повышая защиту от патогенов и подкрепляя неспецифические положительные эффекты некоторых вакцин [8]. Многое еще предстоит выяснить, чтобы использовать преимущества врожденной памяти, включая естественный онтогенез этих врожденных реакций в контексте иммунного развития человека, роль идентичности, дозы и продолжительности начального воспалительного стимула, а также то, как многочисленные обучающие и толерантные сигналы интегрируются в течение иммунного ответа.

В дополнение к этим вопросам важна роль микробиома кишечника в формировании врожденной иммунной памяти. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), полученные из кишечных бактерий, являются продуктами метаболизма кишечных комменсалов, в частности, типов Bacteroidetes и Firmicutes, которые образуются в качестве конечных продуктов метаболизма бактерий в толстом кишечнике [9]. Они представляют собой встречающиеся в природе ингибиторы деацетилаз гистонов (HDACs), класса ферментов «эпигенетического считывания», которые специфически удаляют ацетильные группы на аминокислотных остатках лизина субъединиц гистона [10,11]. Удаление этих модификаций позволяет ДНК более плотно оборачиваться вокруг гистонов, что обычно связано с репрессией транскрипции. Таким образом, SCFAs являются модификаторами эпигенетических ответов благодаря своей ингибирующей активности в отношении HDACs и могут способствовать накоплению транскрипционно пермиссивных модификаций ацетила в энхансерах и промоторах генов. SCFAs представляют собой первичный источник энергии для колоноцитов, и они секретируются в собственную пластинку, где они могут оказывать мощную иммуномодулирующую активность в отношении резидентных иммунных клеток кишечника. Они обнаруживаются на гораздо более низких уровнях (> 1000 раз) в периферической крови и, вероятно, проявляют пониженную активность в отношении циркулирующих клеток. Следовательно, эти метаболиты являются ключевым звеном между микробиотой и иммунной системой. Поэтому вполне вероятно, что градиент концентраций SCFAs в кишечнике и периферической иммунной системе может влиять на врожденную иммунную память дихотомическим образом. SCFAs фармакологически привлекательны из-за присущей им безопасности и способности влиять на системное воспаление [12]. Биодоступность SCFAs в значительной степени зависит от ряда факторов, связанных с хозяином и окружающей средой, включая состав кишечного микробиома, доступность субстрата и время прохождения через кишечник [9]. Мы стремимся обсудить известные иммуномодулирующие эффекты SCFAs и то, как они могут быть связаны с врожденной иммунной памятью, а также факторы, которые могут влиять на эти процессы. В настоящее время специфические эффекты SCFAs на врожденную память неясны, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что такие факторы, как градиенты доз, метаболическое состояние отвечающих клеток и внутренние факторы хозяина пересекаются, чтобы определить эффекты, которые, вероятно, будут плейотропными в зависимости от ситуации.

2. Эпигенетические механизмы врожденного иммунитета

2.1. Роль гистоновых модификаций и других эпигенетических механизмов в регуляции врожденного иммунитета

Эпигенетика описывает набор посттрансляционных модификаций ДНК или ДНК-ассоциированных белков, которые могут влиять на фенотипические вариации без изменения генетического кода. Эпигенетические механизмы, такие как ковалентные модификации гистонов (например, ацетилирование / деацетилирование остатков лизина) и ремоделирование хроматина, являются критическими регуляторами иммунитета хозяина, лежащими в основе бесчисленных форм дифференцировки и фенотипической изменчивости, которые управляют как врожденными, так и адаптивными ветвями иммунной системы. В контексте врожденной иммунной системы эпигенетические модификации регулируют дифференцировку всех врожденных клеток от общих миелоидных предшественников и ответственны за различные фенотипические вариации, присутствующие в дифференцированных клетках (например, макрофаги M1 по сравнению с макрофагами M2 – см. перепрограммирование макрофагов) [13]. Активность врожденных иммунных клеток определяется сложными сигнальными путями, регулирующими обнаружение антигенов и врожденный иммунный ответ на инфекцию. Активация поверхностных PRR и сигнальных путей цитокинов, опосредованная патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs), влияет на ответы врожденных иммунных клеток посредством инициирования последующих транскрипционных каскадов. Эти каскады эпигенетически регулируются модификациями гистонов, ремоделированием хроматина на уровне генов, микроРНК (миРНК) и метилированием ДНК, что приводит к высокодинамичной экспрессии цитокинов и других медиаторов воспаления, а также множества противоинфекционных эффекторных молекул [2,14– 16].

Ацетилирование / деацетилирование гистонов - это основной эпигенетический механизм, регулирующий экспрессию генов в ядре. Он включает добавление / удаление ацетильных функциональных групп на остатках лизина в N-конце хвоста гистоновых белков. Внутри ядра ДНК наматывается на гистоновые белки, образуя комплекс, называемый хроматином. Хроматин существует в двух формах: в высококонденсированной форме, называемой гетерохроматином, и в развернутой форме, называемой эухроматином. Внутри гетерохроматина ДНК и гистоны плотно упакованы вместе, предотвращая доступ к ДНК различных факторов транскрипции и РНК-полимераз, необходимых для транскрипции, что приводит к репрессии экспрессии генов [17,18]. Эухроматин описывает слабо упакованную конформацию ДНК / гистонов, внутри которой транскрипция генов разрешена. Остатки лизина в N-концевых хвостах гистоновых белков заряжены положительно, притягивая отрицательно заряженные цепи ДНК и способствуя более конденсированной конформации хроматина [19,20]. Ацетилирование этих остатков, которому способствуют гистоновые ацетилтрансферазы (HATs), нейтрализует положительный заряд лизина и позволяет хроматину раскручиваться, способствуя экспрессии генов [21]. Удаление групп ацетилирования гистонов катализируется ферментами HDAC и конденсирует хроматин для подавления экспрессии гена. Ингибиторы ферментов HDAC могут предотвратить этот процесс, способствуя накоплению ацетилирования гистонов в цис-регуляторных элементах генома [15,17,18].

В настоящее время известно, что модификации гистонов и ремоделирование хроматина играют важную роль в регуляции врожденных воспалительных реакций. Исследование in vitro, проведенное Lee et al. на моноцитах и макрофагах человека установило, что экспрессия провоспалительного цитокина TNF-α отдельно регулируется как ацетилированием гистонов, так и ремоделированием хроматина на промоторе гена [22]. Установлено, что ацетилирование гистонов Н3 и Н4 зависит от стадии развития моноцитов человека и не регулируется острыми иммунными стимулами. И наоборот, ремоделирование хроматина вокруг промотора TNF-α индуцировалось острыми воспалительными стимулами, хотя одного ремоделирования хроматина было недостаточно для активации транскрипции TNF-α. Ингибиторы HDAC индуцировали 22-кратное увеличение секреции TNF-α после стимуляции острым воспалительным стимулятором пара-метоксиамфетамином (PMA), что указывает на важную роль ацетилирования гистонов в этом пути [22]. Park et al. сообщалось, что ацетилирование и фосфорилирование гистона Н3 регулирует экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2 или ЦОГ2) в макрофагах, ключевого фермента пролиферации воспалительного ответа на ЛПС [23]. Авторы определили, что ингибирующая активность бутирата в отношении HDAC3 работает синергетически с ЛПС, усиливая продукцию COX-2 обработанными ЛПС макрофагами RAW 264.7. Бутират усиливал ацетилирование Н3 в промоторе для COX-2. Это, в свою очередь, усиливало ЛПС-опосредованное фосфорилирование Н3 на промоторе, повышая экспрессию COX-2. Одни только ЛПС не оказывали влияния на фосфорилирование Н3 [23]. Эта провоспалительная активность бутирата, по-видимому, контрастирует с противовоспалительной активностью, о которой сообщалось в исследованиях, изучающих влияние бутирата на продукцию провоспалительных цитокинов [24,25]. Это очевидное изменение воспалительной активности может быть вызвано вторичной активацией и нацеливанием ядерных репрессорных комплексов на промоторные участки воспалительных генов ацетилированным гистоном Н3, как это было предложено Chang et al. [26].

Метилирование ДНК как регуляторный механизм врожденного иммунного ответа относительно мало изучено из-за убеждения, что метки метилирования очень стабильны в контексте воспаления. Недавние исследования поставили под сомнение эту идею, сообщив о значительных изменениях метилирования ДНК в клетках врожденного иммунитета после инфекции. Было обнаружено, что инфицирование дендритных клеток (DC) и макрофагов человека живыми Mycobacterium tuberculosis приводит к активной потере метилирования ДНК на тысячах энхансеров по всему геному [27,28]. Эти изменения были предиктором измененной экспрессии близлежащих генов, при этом многочисленные исследования сообщают о сходных результатах [29–32], однако в настоящее время недостаточно доказательств, чтобы предположить причинную связь между изменениями метилирования ДНК и изменениями в экспрессии генов в ответ на инфекцию. Pacis et al. сообщили, что подавляющее большинство изменений экспрессии генов в ответ на инфекцию произошло до любых изменений в метилировании ДНК [28]. Эти данные свидетельствуют о том, что изменения в профилях метилирования ДНК иммунных клеток после инфекции, вероятно, являются результатом передачи сигналов нижестоящих поверхностных рецепторов и активации транскрипции.

микроРНК (miRNAs или миРНК) - это небольшие некодирующие РНК, которые играют важную роль в глушении РНК и посттрансляционной регуляции экспрессии генов посредством комплементарного связывания пар оснований с целевыми мРНК. микроРНК могут способствовать развитию врожденной иммунной памяти благодаря сочетанию их длительного периода полураспада [33] и ограниченной пролиферативной способности миелоидных клеток. Эти факторы позволяют микроРНК сохраняться в миелоидных клетках после удаления первичного стимула, где они могут продолжать влиять на иммунный ответ на более поздние стимулы [34]. Одной из таких микроРНК, которая может действовать таким образом, является miR-155, которая активируется в ответ на воспалительные сигналы и связана с гиперактивацией миелоидных клеток. Эта провоспалительная активность, вероятно, связана с опосредованной miR-155 репрессией инозитол-5-фосфатазы 1, содержащей домен Src homology-2 (SHIP1), что приводит к повышенной активации киназы Akt во время клеточного ответа на микробные антигены [35]. Возможно, что устойчивые внутриклеточные уровни miR-155 после воздействия первичного стимула могут привести к тому, что миелоидные клетки приобретут гиперчувствительный фенотип, способствуя усиленному воспалительному ответу при воздействии вторичного стимула.

2.2. Эпигенетические механизмы врожденной иммунной памяти

Клеточная основа врожденной иммунной памяти - это функциональное перепрограммирование клеток врожденного иммунитета и связанные с ним изменения конформации хроматина посредством модификаций гистонов, изменения доступности ДНК для регуляторных элементов, которые управляют транскрипционными и метаболическими изменениями [36]. Стимуляция миелоидных клеток антигеном, липидами и некоторыми вакцинами может оставить эпигенетический «отпечаток» - паттерн эпигенетических изменений в энхансерах и промоторах в генах защиты хозяина, которые могут привести к повышенной реактивности (тренированный иммунитет) или подавленной реактивности (толерантность) при повторной встрече.

Тренированный иммунитет возникает, когда некоторые микробные и вакцинные антигены вызывают адаптационный ответ моноцитов / макрофагов на вторичную нагрузку за счет усиления их провоспалительного цитокинового ответа на широкий спектр микробных стимулов, также известного как гетерологичная защита. Этот патоген-агностический иммунитет лежит в основе неспецифических защитных эффектов вакцины БЦЖ, в том числе [37–39]. Тренированный иммунитет зависит от эпигенетического ремоделирования и изменений внутриклеточных метаболических путей. Активация этих путей побуждает врожденные клетки принимать усиленный провоспалительный фенотип, характеризующийся усилением острых воспалительных цитокиновых ответов, которые могут сохраняться в течение длительного времени [3,14,40,41]. Недавние исследования in vitro и in vivo показали, что состояние тренированного иммунитета индуцируется PAMPs посредством передачи PRR-сигналов [41,42]. Первоначальное исследование на мышах показало, что инфицирование аттенуированным штаммом грибка C. albicans защищает от заражения бактериальным S. aureus. Исследования in vitro показали, что компонент клеточной стенки грибов β-глюкан действует как PAMP, вызывая функциональное репрограммирование и обширное эпигенетическое ремоделирование в врожденных клетках посредством dectin-1 / Raf1-зависимого пути [43,44]. Затем было обнаружено, что прививка здоровых добровольцев вакциной БЦЖ вызывала длительную и неспецифическую регуляцию изолированных моноцитарных провоспалительных цитокиновых реакций ex vivo, причем эти эффекты сохранялись в течение, по крайней мере, трех месяцев после вакцинации. Дальнейшие исследования показали, что эти измененные цитокиновые ответы зависят от передачи сигнала белка NOD2, содержащего нуклеотид-связывающий домен олигомеризации, и эпигенетических модификаций гистонов, способствующих транскрипции провоспалительных генов, и, вероятно, объясняют наблюдаемые положительные эффекты вакцинации БЦЖ на смертность [45–47]. Совсем недавно было обнаружено, что окисленный атерогенными липидами липопротеин низкой плотности (ox-LDL) индуцирует проатерогенный фенотип в моноцитах, увеличивая секрецию проатерогенных цитокинов in vitro. Эта новая, хотя и менее изученная, форма тренированного иммунитета опосредуется передачей сигналов TLR4 / TLR2 и активацией фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к последующим изменениям в метилировании гистонов и транскрипции генов [48, 49]. Широкие защитные свойства β-глюкана и вакцины БЦЖ привели к недавнему всплеску интереса к исследованиям, посвященным изучению тренированного иммунитета у ряда различных организмов и заболеваний [16,50].

Другим молекулярным аспектом врожденной иммунной памяти является толерантность, рефрактерное состояние врожденных клеток, характеризующееся значительно сниженным провоспалительным цитокиновым ответом на инфекцию и играющее кардинальную роль как в здоровье, так и в болезни [16]. Недавние исследования показали, что ЛПС-индуцированная толерантность связана со специфическими эпигеномными изменениями в врожденных моноцитах/макрофагах, характеризующимися различиями в праймированных активных и дистальных геномных элементах. Транскриптомный анализ толерантных моноцитов как от больных сепсисом, так и от мышиных моделей сепсиса позволяет предположить, что толерантный фенотип зависит от ремоделирования хроматина и регуляторных ядерных белков, модулирующих экспрессию толерантных генов [51,52]. Эти выводы были подтверждены в исследовании Novakovic et al. использования in vitro моделей индуцированной ЛПС толерантности в моноцитах человека. Это исследование показало, что метки ацетилирования / метилирования гистонов транскрипционной активности были очень динамичными, сильно варьируя между обработанными ЛПС макрофагами (LPS-Mfs) и необработанными макрофагами (naïve-Mfs) [41]. Эти модификации гистонов влияют на конформацию хроматина в ядре, регулируя транскрипцию эпигенетическим образом. Наиболее динамичным было отмечено ацетилирование 27-го остатка лизина на гистоне 3 (H3K27ac) в промоторах и энхансерах - метке, связанной с активацией транскрипции [53], причем наибольшие вариации были связаны с дифференцировкой моноцитов в макрофаги. В необработанных клетках образовывались активные области, специфичные для дифференцировки макрофагов, в течение 24 часов, в то время как клетки, обработанные ЛПС, демонстрировали замедленную дифференцировку, создавая ряд провоспалительных активных областей, прежде чем «догонять» и устанавливать аналогичные метки дифференцировки после того, как стимул был удален через 24 часа. Анализ сегментации хроматина с помощью метода EpicSeq (Epigenetic Profile Inference from CfDNA Deep Sequencing) подтвердил, что LPS-Mfs поддерживает состояние хроматина, сходное с недифференцированными моноцитами, при этом гены, необходимые для фагоцитоза и высвобождения цитокинов в зрелых макрофагах, становятся неактивными. Это позволяет предположить, что толерантные клетки могут быть формой адаптированных моноцитов, а не просто позднедифференцированными макрофагами [41]. Эти данные демонстрируют, что развитие врожденной иммунной толерантности зависит от специфических эпигенетических механизмов, с посттрансляционными модификациями гистонов, управляющих экспрессией генов, специфичных как для дифференцировки макрофагов, так и для воспаления.

2.3. Короткоцепочечные жирные кислоты: новый класс ингибиторов гистондеацетилазы

SCFAs - это класс метаболитов, которые действуют как связующее звено между микробиотой и развитием и функцией иммунной системы. SCFAs - это карбоновые кислоты с алифатическими хвостами, состоящими из 1–6 атомов углерода, которые образуются в результате ферментации пищевых волокон, углеводов и предшественников пептидов и гликопротеинов [54]. Три основных SCFAs, происходящих из кишечника, ацетат, бутират и пропионат, являются мощными ингибиторами HDACs в врожденных клетках, прежде всего за счет ингибирования гистондеацетилазы 3 (HDAC3) [10,11,55]. Концентрации SCFAs широко варьируются в кишечнике и периферическом кровообращении. Оценки концентраций ацетата, пропионата и бутирата варьируются от 70–140 мМ в проксимальном отделе толстой кишки, 20–70 мМ в дистальном отделе толстой кишки [12] до 0,16–25,05 мкМ в кровотоке. Соотношение ацетат / пропионат / бутират в кишечнике составляет примерно 60/20/20, хотя относительные концентрации пропионата и бутирата намного ниже в кровотоке, при этом бутират циркулирует при ~ 0,16 мкМ, а пропионат циркулирует при ~ 0,62 мкМ по сравнению с ~ 25 мкМ для ацетата [56]. SCFAs оказывают свое действие, действуя в качестве лигандов для G-парных белковых рецепторов (GPCR), пассивной диффузии через клеточную мембрану, стимуляции гистонацетилтрансфераз, ингибирования HDACs и стабилизации индуцируемого гипоксией фактора (HIF) [12,57]. Через эти пути они влияют на широкий спектр клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, хемотаксис, экспрессию генов, эпигенетическое ремоделирование, продукцию цитокинов и апоптоз [12]. Рецепторы, которые усваивают SCFA, проявляют различную экспрессию в клетках и тканях, что частично связано с рядом эффектов на биологию клетки.

В нескольких исследованиях началось изучение терапевтического потенциала SCFAs в клинических испытаниях как естественной альтернативы обычным ингибиторам HDAC. Обычные HDAC-ингибиторы клинически одобрены для лечения рака и, как было обнаружено, вызывают остановку клеточного цикла, дифференцировку, гибель клеток и снижение ангиогенеза в опухолях [58,59]. Хотя они хорошо переносятся по сравнению с классическими химиотерапевтическими средствами, их токсичность ограничивает их применение за пределами онкологии. HDAC-ингибиторы обладают плохой специфичностью в отношении больных клеток, что приводит к широко распространенной аберрантной экспрессии генов вне мишени [60–62]. С другой стороны, SCFAs вырабатываются естественным путем в кишечнике и не токсичны, хорошо переносятся даже в очень высоких (мМ) концентрациях [56]. Наиболее значимо, что SCFAs избирательно нацелены на врожденные иммунные клетки, активируя рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3 (FFAR2 / FFA2 / GPR43) и (FFAR3 / FFA3 / GPR41), экспрессируемые преимущественно на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови (PBMCs), моноцитов и нейтрофилов. FFAR2/3-опосредованная сигнализация обеспечивает высокую степень специфичности противовоспалительных эффектов SCFAs [63,64]. Эти свойства уникальны среди ингибиторов HDAC и делают SCFAs привлекательной мишенью для лечения хронических заболеваний. Клинические подходы к терапии короткоцепочечными жирными кислотами подпадают под категорию либо 1-прямой доставки, либо 2-диетических стратегий вмешательства, которые модулируют микробиоту хозяина с целью повышения биодоступности SCFA, либо в качестве стратегий пренатальной профилактики, либо в качестве терапии. Краткий поиск по PubMed показывает более 100 рандомизированных контролируемых или клинических исследований, опубликованных по короткоцепочечным жирным кислотам, с применением лечения воспалительных заболеваний кишечника и желудочно-кишечного тракта [65-67], диабета и ожирения [68-70], рака [71], недоношенности [72], неврологических заболеваний [73] и психосоциального стресса [74]. Перевод терапии SCFA в клинику в качестве проверенной стратегии профилактики или лечения все еще находится на горизонте, однако уже стало общепринятым поддерживать общие преимущества диеты с высоким содержанием клетчатки для укрепления здоровья кишечника и снижения риска заболеваний.

Влияние SCFAs на метилирование ДНК и микроРНК при врожденном иммунитете изучено недостаточно. Хотя в небольшом числе исследований изучалось влияние SCFAs на метилирование ДНК, эти исследования были сосредоточены на популяциях клеток вне иммунной системы. Этот недостаток иммунологических данных распространяется и на исследования, изучающие влияние SCFAs на микроРНК, причем немногие существующие исследования сосредоточены главным образом на раке. Поскольку современные данные недостаточны, необходимы дальнейшие исследования, прежде чем можно будет определить иммунологическое влияние SCFAs на эти эпигенетические процессы.

2.4. Влияние SCFAs на врожденную иммунную функцию

SCFAs проявляют различные и несколько мощные иммуномодулирующие эффекты на врожденные (и адаптивные) иммунные клетки, расположенные в лимфоидных тканях, связанных со слизистой оболочкой, и в дистальных участках. Эпителиальные клетки являются ключевыми барьерными компонентами врожденной иммунной системы и демонстрируют врожденные характеристики. SCFAs играют важную роль в регуляции физиологии эпителия кишечника, поддерживая барьерные функции, деление клеток и модулируя ответы после инфекции / воспаления. Колоноциты используют SCFAs в качестве основного источника энергии, а бутират, в частности, играет роль в пролиферации и апоптозе колоноцитов [75]. Бутират также увеличивает продукцию антимикробных пептидов эпителиальными клетками кишечника, что указывает на их роль в защите хозяина [76]. SCFAs увеличивают продукцию цитокинов (TNF-a, IL-6) и хемокинов (CXCL10, CXCL1) in vitro [77]. Активация GPCR индуцирует гиперполяризацию мембраны, увеличение притока ионов калия и активацию инфламмасомы NLPR3, увеличивая продукцию IL-18 - ключевого цитокина, регулирующего репарацию и поддержание целостности эпителиального барьера [78]. Было отмечено, что GPCR-независимые эффекты, связанные с ингибирующей активностью HDAC, ослабляют продукцию нейтрофильных хемотаксических хемокинов (CCL20, CXCL8), а также были описаны в моделях эпителиальных клеток кишечника in vitro [79].

Помимо барьерных клеток, многие исследования показали, что на функцию моноцитов и макрофагов также влияют метаболиты микробиоты. Сообщалось, что SCFAs подавляют пролиферативные ответы в макрофагах [80], а также продукцию воспалительных цитокинов [26,81,82], одновременно увеличивая продукцию простагландинов [83] и защитных пептидов хозяина [84]. Клетки макрофагов мышей, подвергнутые воздействию SCFAs, демонстрируют сниженную продукцию ЛПС-индуцированного TNF-a, IL-1B и IL-6 с повышенной продукцией IL-10 [81,82]. Макрофаги, происходящие из костного мозга, подвергшиеся воздействию бутирата in vitro, демонстрировали пониженную продукцию оксида азота и противовоспалительные цитокиновые эффекты, но этого не наблюдалось при применении пропионата или ацетата [26]. В макрофагах бутират проявляет HDAC-ингибирующую активность и увеличение гистона H3K9ac на промоторах Il2, Nos2 и Il12b [26]. Park et al. сообщили об ингибирующей активности бутирата в отношении HDAC3, увеличивающего продукцию COX-2 в ЛПС-обработанных линиях макрофагов RAW 264.7, что происходит за счет накопленного ацетилирования H3 в промоторе COX-2 [23]. Эта провоспалительная активность бутирата, по-видимому, контрастирует с противовоспалительной активностью, о которой сообщалось в исследованиях, изучающих влияние бутирата на выработку провоспалительных цитокинов. Другие исследования показали повышенную продукцию простагландина E2 в моноцитах человека [83] и повышенную продукцию защитных пептидов хозяина [84]. Существуют некоторые расхождения в противовоспалительных эффектах SCFAs на моноциты и макрофаги, которые, вероятно, объясняются, по крайней мере частично, различиями в экспериментальных параметрах, таких как использование первичных культур по сравнению с иммортализованными клеточными линиями, а также изучены различные типы и дозы SCFAs.

Дендритные клетки (DCs) являются центральными компонентами иммунного надзора врожденной иммунной системы, и в настоящее время в нескольких исследованиях изучается влияние SCFAs на CDs. В целом, эти эффекты подавляют DC-экспрессию маркеров активации CD80 и CD83, CD1a и молекул MHC класса II [81], снижая их способность стимулировать ответы Т-клеток [85]. Развитие DC, по-видимому, ослабляется в присутствии бутирата [86], что, как предполагается, происходит за счет активности ингибирования HDAC и супрессии факторов транскрипции PU.1 и RELB, которые играют роль в развитии DC [86]. Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) представляют собой резидентные клетки ткани, которые в большом количестве находятся на поверхности слизистой оболочки и быстро разрастаются в ответ на инфекцию и повреждение ткани. Принятие диеты с высоким содержанием растворимых волокон, таких как пектин и инулин, которые увеличивают метаболизм SCFAs в крови микробиотой, поддерживает расширение субпопуляций ILC в кишечнике мышей [87]. Передача сигналов через рецепторы GPCR может индуцировать экспрессию рецепторов свободных жирных кислот Ffar2 и Ffar3 на ILCs и активирует гликолитический переключатель PIK3-mTOR, чтобы управлять пролиферацией [87]. В дыхательных путях бутират, полученный из пищевых волокон, подавляет выработку ILC2 аллергических воспалительных цитокинов 2 типа посредством подавления фактора транскрипции, определяющего клон GATA3. Этот биологический эффект связан со снижением воспаления легких на мышиных моделях гиперреактивности дыхательных путей [88]. Другие модели аллергического заболевания дыхательных путей сообщили о снижении эозинофильно-опосредованного воспаления 2 типа у мышей, которым вводили бутират [89]. В человеческих эозинофилах SCFAs ослабляет миграцию, адгезию и выживаемость за счет независимых от GPCR механизмов, сопровождаемых повышенным ацетилированием гистонов [89].

3. Роль микробиоты в регуляции короткоцепочечных жирных кислот

3.1. Онтогенез кишечных продуцентов SCFA

Учитывая, что SCFAs являются конечными продуктами метаболизма бактерий в толстом кишечнике, на биодоступность этих метаболитов влияют модели колонизации в кишечнике. SCFAs образуются в основном анаэробными микробами в результате ферментации неперевариваемых крахмалов и полисахаридных субстратов клеточной стенки растений [9]. Таким образом, состав микробиоты является одним из важных факторов, связанных с хозяином, который регулирует продукцию SCFAs. К основным типам, продуцирующим SCFAs, относятся Bacteroidetes и Firmicutes [90], которые начинают колонизировать и доминировать в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в младенчестве и раннем детстве, примерно в то время, когда твердая пища входит в рацион младенца. Исследования микробиома показали, что на пространственно-временную колонизацию микробиома кишечника в раннем возрасте сильно влияют факторы окружающей среды и образа жизни, которые, вероятно, также влияют на регуляцию SCFAs [91].

Первоначальный посев кишечного микробиома может начаться уже в утробе матери [92], а неонатальные факторы, включая способ родоразрешения, могут влиять на разнообразие и характер колонизации в течение первых шести месяцев жизни [93]. Питание матери может влиять на численность некоторых микробных видов у новорожденных [94], а неонатальная антибактериальная терапия является основным препятствием для начальной колонизации [95]. После рождения микробиом кишечника младенца в основном колонизируется бактериями, принадлежащими к роду Enterobacteriaceae, Bifidobacterium и Staphylococcus, которые специализируются на переработке олигосахаридов молока [96]. Как упоминалось выше, продуценты SCFA начинают колонизировать в раннем младенчестве, поскольку диета становится более разнообразной и сложной. Примерно в это время в типе Firmicutes основными бактериями, продуцирующими бутират, являются Faecalibacterium prausnitzii и Clostridium leptum из семейства Ruminococcaceae, а также Eubacterium rectale и Roseburia spp. из семейства Lachnospiraceae [97]. В кишечнике младенца отдельные эндоспоры составляют основные таксоны, продуцирующие бутират. Это сообщество изначально демонстрирует низкое разнообразие и численность (по сравнению со взрослыми) и со временем увеличивается с доступностью пищевых и эндогенных гликанов, что коррелирует с повышенным уровнем бутирата в образцах детского стула [98,99]. В послеродовой период факторы, которые, как известно, влияют на раннее развитие микробиома кишечника младенца, включают использование лекарств, преждевременные роды, кормление смесью, сожительство с домашними животными и братьями и сестрами [100], и вполне вероятно, что уровни SCFA могут варьироваться в популяции в соответствии с этими факторами.

3.2. Влияние микробиома на врожденный и адаптивный иммунитет

В организме человека самые разнообразные и богатые видами микробиомы находятся в ЖКТ. Сообщества микробов в кишечнике могут влиять на ответы хозяина локально на тканевых поверхностях или дистально через секретируемые растворимые факторы, которые циркулируют и влияют на системный иммунитет. Локальные взаимодействия происходят в ткани толстого и тонкого кишечника, которая изобилует как врожденными клетками, так и В- и Т-лимфоцитами. Бактериальная адгезия к эпителию кишечника может влиять на ответы эпителиальных клеток кишечника [101], а постоянная передача сигналов дендритным клеткам слизистой оболочки посредством PRR способствует антиген-специфической толерантности [102]. Секреция SCFAs и других метаболитов, витаминов, сфинголипидов, бактериальной ДНК, пептидов и полисахаридов и транспорт в собственную пластинку оболочки может влиять на популяции резидентных иммунных клеток слизистой оболочки [103]. Возможно, наиболее убедительные доказательства решающей роли кишечной микробиоты в влиянии на местные иммунные реакции получены из исследований на мышах, свободных от микробов. У безмикробных мышей обнаруживаются глубокие морфологические дефекты в структурах лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником, и брыжеечных лимфатических узлов, а также сниженное количество и функция Т- и В-лимфоцитов в собственной пластинке [104]. Это иллюстрирует значительный эффект колонизации ЖКТ на созревание лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой.

Кишечная микробиота также может влиять на системный иммунитет посредством перемещения бактериальных продуктов, таких как липополисахарид (ЛПС) или метаболитов, таких как SCFAs, из ниш слизистой оболочки в системный кровоток. Таким образом, метаболиты, полученные из микробиоты, могут быть обнаружены иммунной системой на дистальных участках и влиять на эти реакции [105]. Такие ткани, как костный мозг, легкие, печень и селезенка, могут реагировать на бактериальные антигены и метаболиты [104]. Таким образом, нарушение микробиоты может иметь самые разные последствия для иммунитета. Мыши, очищенные от микробов и обработанные антибиотиками, обладают пониженной способностью избавляться от вирусной инфекции и ослабленными ответами антител [105]. Ответы антител IgM и IgG на вакцину против сезонного гриппа существенно снижаются и могут быть восстановлены после восстановления микробиоты [106]. Эти исследования предполагают, что микробиота является важным модулятором реакции антител на вакцинацию. Возможно, вопреки интуиции, обработанные антибиотиками мыши демонстрируют усиленные Т-клеточные опосредованные иммунные реакции памяти на вакцинный антиген [107]. Подтверждающие данные у людей наводят на размышления, но не надежны с корреляционными исследованиями, предполагающими ассоциации между кишечной микробиотой и вакцинным иммунитетом. Были отмечены различия между теми, кто реагировал на вакцину, и теми, кто не реагировал на нее после пероральной ротавирусной вакцинации [108,109]. Обилие Bifidobacterium в раннем младенчестве было связано с иммунным ответом на пероральную вакцину против полиомиелита, БЦЖ, столбнячный анатоксин и гепатит B [110]. Хотя на сегодняшний день было предпринято лишь несколько интервенционных исследований, одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование исследовало гипотезу о том, что кишечные патогены могут снижать эффективность пероральной полиовакцины, вводимой младенцам в развивающихся странах [111]. Младенцы в возрасте 6-11 месяцев были рандомизированы для получения 3-дневного курса азитромицина или плацебо перед введением пероральной вакцины против полиомиелита. Не было разницы в выработке сывороточных нейтрализующих антител к полиомиелиту. В этом исследовании сообщалось, что вирусные патогены (которые не были устранены антибиотиками) были связаны со снижением сероконверсии, что свидетельствует о врожденных противовирусных механизмах, которые могут влиять на эффективность вакцины.

Во втором интервенционном исследовании с использованием антибиотиков Hagan et al. [112] вводили антибиотики широкого спектра действия здоровым взрослым в течение 5 дней перед иммунизацией сезонной вакциной против гриппа за 1 день до прекращения курса антибиотиков. Несмотря на значительное снижение микробиоты кишечника, никаких различий в нейтрализации продукции антител после вакцинации не наблюдалось. Во втором исследовании испытуемых, которые ранее не подвергались воздействию вакцины против сезонного гриппа и не имели в анамнезе инфекции гриппом в течение предыдущих 3 лет, введение антибиотиков было связано со снижением специфических титров IgA и IgG1 и способностью нейтрализовать штамм H1N1. В совокупности это исследование предполагает, что ранее существовавший Т-зависимый иммунитет может быть менее зависимым от естественных адъювантных эффектов кишечной микробиоты, в то время как первичные ответы на новый антиген, по-видимому, чувствительны к дисбактериозу кишечника.

4. Влияют ли короткоцепочечные жирные кислоты на тренированный иммунитет?

Текущее состояние области таково, что взаимосвязь между SCFA и врожденной иммунной памятью неясна из-за отсутствия конкретных исследований по этому поводу. Как описано выше, SCFAs проявляют иммуномодулирующий потенциал на многих клетках врожденной иммунной системы. Таким образом, возможно, что эти метаболиты могут влиять на процессы врожденной иммунной памяти (тренированный иммунитет и толерантность), предполагая, что они присутствуют во время первоначального прайминга антигена. В настоящее время нет исследований, специально посвященных этому вопросу. Основываясь на доступной литературе, мы предполагаем, что плеотропные эффекты будут происходить в зависимости от пересечения между встречающейся дозой, метаболическим состоянием иммунных клеток и внутренними факторами, присущими хозяину, такими как состав микробиома.

Градиенты дозы, по-видимому, являются важными потенциальными факторами, влияющими на исходы в отношении врожденной памяти. При исследовании опухолевых колоноцитов было обнаружено, что бутират стимулирует ацетилирование гистонов дозозависимым образом с помощью различных механизмов. При высоких концентрациях, с которыми сталкиваются колоноциты и кишечно-резидентные иммунные клетки, преобладает ингибирование HDAC, что может привести к гиперацетилированию гистонов и транскрипционных факторов, а в раковых клетках - к ингибированию клеточной пролиферации и стимулированию апоптоза [75]. Вполне вероятно, что эти эффекты могут способствовать тренированному иммунитету в врожденных клетках за счет увеличения ацетилирования гистонов в промоторах и энхансерах. При низких концентрациях бутират, метаболизирующийся в митохондриях, превращается в ацетил-КоА, важный фактор ацетилирования гистонов и других белков. Хотя оба механизма увеличивают ацетилирование гистонов, последний механизм, как было показано, увеличивает пролиферацию в колоноцитах посредством отдельной программы экспрессии генов [75]. Как упоминалось ранее, обилие типов Bacteroidetes и Firmicutes в кишечнике (а также других факторов, связанных с хозяином), вероятно, будет влиять на градиенты концентрации SCFAs. Метаболическое состояние иммунных клеток, подвергшихся воздействию метаболитов SCFA, также может определять результаты в отношении врожденной способности памяти. Сильно пролиферативные или активированные типы клеток, как правило, полагаются на глюкозу как на источник энергии (эффект Варбурга). Этот метаболический сдвиг изменяет продукцию ацетил-КоА и, вероятно, вызывает HDAC-ингибирующие эффекты SCFA, тогда как клетки, использующие окислительный метаболизм, могут реагировать по-разному [75]. Комбинация этих эффектов, вероятно, определит, как эти метаболиты влияют на способность врожденной памяти.

В кровообращении уровни SCFAs значительно ниже, а их влияние на системный иммунитет неясно. Наиболее хорошо продемонстрированные ex vivo модели тренированного иммунитета и толерантности в лаборатории выполняются на моноцитах или NK-клетках. Существует мало данных о том, влияет ли на эти ex-vivo модели добавление SCFAs к культуральной среде, и как это может ингибировать / усиливать процессы, несмотря на доказательства иммуномодулирующего действия SCFAs на моноциты и макрофаги. Существует одно клиническое исследование, в котором изучались системные противовоспалительные эффекты добавок бутирата натрия на индукцию тренированного иммунитета [113]. Пероральное введение бутирата натрия в течение 4 недель в когорте из десяти взрослых мужчин с ожирением, демонстрирующих метаболический синдром, и девяти худых мужчин в контрольной группе, ослабило продукцию воспалительных цитокинов (IL-6, TNF-a) в обученных моноцитах. Никаких различий в продукции цитокинов не наблюдалось после прямой стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови (PBMCs) различными убитыми нагреванием микробными патогенами, что свидетельствует о потенциальном селективном ингибировании индукции тренированного иммунитета, причем последний механизм зависит от ацетилирования гистонов. В этом исследовании вмешательство не привело к значительному изменению уровней бутирата, ацетата или пропионата в плазме или фекалиях у субъектов. Следует отметить, что влияние на тренированный иммунитет наблюдалось только в группе с ожирением, что предполагает возможную роль диеты или микробиома в этой группе. Хотя это исследование не было окончательным, оно предполагает, что добавление бутирата может увеличивать локальную концентрацию в кишечнике, где он может влиять на метаболизм циркулирующих моноцитов, но необходимы дополнительные доказательства этого.

5. Выводы

Тренированный иммунитет и толерантность - это два захватывающих режима «врожденной иммунной памяти», процесса, который бросает вызов догме, что врожденные реакции статичны. Эпигенетические процессы, которые вызывают врожденную память, опосредуют пластичность клеточных фенотипов и зависят от таких механизмов, как ацетилирование гистонов, для установления программ экспрессии генов. Существует большой интерес к использованию силы тренированного иммунитета и толерантности для разработки вакцины следующего поколения, для повышения иммунитета хозяина вне зависимости от патогенов и в качестве потенциальной стратегии против сепсиса. Вероятно, что объем врожденной памяти значительно варьируется внутри и между популяциями, и микробиота кишечника, вероятно, будет одним из важных факторов, влияющих на пластичность врожденных иммунных клеток. Стратегии, использующие тренированный иммунитет или толерантность, должны учитывать это как важный фактор, связанный с хозяином, при попытке оптимизировать врожденные реакции. В настоящее время неясно, как SCFAs влияют на врожденную иммунную память, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффекты, вероятно, будут плеотропными в зависимости от градиентов концентрации и метаболического состояния клеток, встречающих эти метаболиты. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.

По теме эпигенетики см. дополнительно: Эпигенетические, нутрициональные и микробиомные механизмы долголетия

К разделу: Короткоцепочечные жирные кислоты

К подразделу: Обзорные материалы (про иммунитет и микробиом)

Литература

1. Netea, M.G.; Joosten, L.A.B.; Latz, E.; Mills, K.H.G.; Natoli, G.; Stunnenberg, H.G.; O’Neill, L.A.J.; Xavier, R.J. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science 2016, 352, 427, doi:10.1126/science.aaf1098.
2. Seeley, J.J.; Ghosh, S. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS. J. Leukoc. Biol. 2017, 101, 107–119, doi:10.1189/jlb.3MR0316-118RR.
3. Arts, R.J.W.; Moorlag, S.J.C.F.M.; Novakovic, B.; Li, Y.; Wang, S.Y.; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, R.J.; Wijmenga, C.; Joosten, L.A.B.; et al. BCG Vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host Microbe 2018, 23, 89–100, doi:10.1016/j.chom.2017.12.010.
4. Fanucchi, S.; Mhlanga, M.M. Lnc-ing Trained Immunity to Chromatin Architecture. Front. Cell Dev. Biol. 2019, 7, 2, doi:10.3389/fcell.2019.00002.
5. Kaufmann, E.; Sanz, J.; Dunn, J.L.; Khan, N.; Mendonça, L.E.; Pacis, A.; Tzelepis, F.; Pernet, E.; Dumaine, A.; Grenier, J.C.; et al. BCG Educates hematopoietic stem cells to generate protective innate immunity against tuberculosis. Cell 2018, 172, 176–190, doi:10.1016/j.cell.2017.12.031.
6. Vachharajani, V.; McCall, C.E. Epigenetic and metabolic programming of innate immunity in sepsis. Innate Immun. 2019, 25, 267–279, doi:10.1177/1753425919842320.
7. Venet, F.; Monneret, G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat. Rev. Nephrol. 2018, 14, 121–137, doi:10.1038/nrneph.2017.165.
8. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, F.E.; Vasquez, A.E.; Lay, M.K.; Riedel, C.A.; González, P.A.; Bueno, S.M.; Kalergis, A.M. BCG-Induced Cross-Protection and Development of Trained Immunity: Implication for Vaccine Design. Front. Immunol. 2019, 10, 1–14, doi:10.3389/fimmu.2019.02806.
9. Macfarlane, S.; Macfarlane, G.T. Regulation of short-chain fatty acid production. Proc. Nutr. Soc. 2003, 62, 67–72, doi:10.1079/PNS2002207.
10. Shakespear, M.R.; Halili, M.A.; Irvine, K.M.; Fairlie, D.P.; Sweet, M.J. Histone deacetylases as regulators of inflammation and immunity. Trends Immunol. 2011, 32, 335–343, doi:10.1016/j.it.2011.04.001.
11. Li, M.; van Esch, B.C.A.M.; Wagenaar, G.T.M.; Garssen, J.; Folkerts, G.; Henricks, P.A.J. Pro- and anti-inflammatory effects of short chain fatty acids on immune and endothelial cells. Eur. J. Pharmacol. 2018, 831, 52–59, doi:10.1016/j.ejphar.2018.05.003.
12. Corrêa-Oliveira, R.; Fachi, J.L.; Vieira, A.; Sato, F.T.; Vinolo, M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 2016, 5, 1–8, doi:10.1038/cti.2016.17.
13. Álvarez-Errico, D.; Vento-Tormo, R.; Sieweke, M.; Ballestar, E. Epigenetic control of myeloid cell differentiation, identity and function. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 7–17, doi:10.1038/nri3777.
14. Smale, S.T.; Tarakhovsky, A.; Natoli, G. Chromatin Contributions to the Regulation of Innate Immunity. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 489–511, doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101303.
15. Chen, Y.; Huang, P.; Ai, W.; Li, X.; Guo, W.; Zhang, J.; Yang, J. Histone deacetylase activity is decreased in peripheral blood monocytes in patients with COPD. J. Inflamm. 2012, 9, 10, doi:10.1186/1476-9255-9-10.
16. Natoli, G.; Ostuni, R. Adaptation and memory in immune responses. Nat. Immunol. 2019, 20, 783–792, doi:10.1038/s41590-019-0399-9.
17. Cosío, B.G.; Mann, B.; Ito, K.; Jazrawi, E.; Barnes, P.J.; Chung, K.F.; Adcock, I.M. Histone acetylase and deacetylase activity in alveolar macrophages and blood mononocytes in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004, 170, 141–147, doi:10.1164/rccm.200305-659OC.
18. Shen, J.; Liu, Y.; Ren, X.; Gao, K.; Li, Y.; Li, S.; Yao, J.; Yang, X. Changes in DNA methylation and chromatin structure of pro-inflammatory cytokines stimulated by LPS in broiler peripheral blood mononuclear cells. Poult. Sci. 2016, 95, 1636–1645, doi:10.3382/ps/pew086.
19. MacDonald, V.E.; Howe, L.J. Histone acetylation: Where to go and how to get there. Epigenetics 2009, 4, 139–143, doi:10.4161/epi.4.3.8484.
20. Klemm, S.L.; Shipony, Z.; Greenleaf, W.J. Chromatin accessibility and the regulatory epigenome. Nat. Rev. Genet. 2019, 20, 207–220, doi:10.1038/s41576-018-0089-8.
21. Haberland, M.; Montgomery, R.L.; Olson, E.N. The many roles of histone deacetylases in development and physiology: Implications for disease and therapy. Nat. Rev. Genet. 2009, 10, 32–42, doi:10.1038/nrg2485.
22. Lee, J.Y.; Kim, N.A.; Sanford, A.; Sullivan, K.E. Histone acetylation and chromatin conformation are regulated separately at the TNF-α promoter in monocytes and macrophages. 2003, doi:10.1189/jlb.1202618.
23. Park, G.Y.; Joo, M.; Pedchenko, T.; Blackwell, T.S.; Christman, J.W. Regulation of macrophage cyclooxygenase-2 gene expression by modifications of histone H3. Am. J. Physiol. Cell. Mol. Physiol. 2004, 286, L956–L962, doi:10.1152/ajplung.00338.2003.
24. Chriett, S.; Dąbek, A.; Wojtala, M.; Vidal, H.; Balcerczyk, A.; Pirola, L. Prominent action of butyrate over β-hydroxybutyrate as histone deacetylase inhibitor, transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule. Sci. Rep. 2019, 9, 1–14, doi:10.1038/s41598-018-36941-9.
25. Li, M.; van Esch, B.C.A.M.; Henricks, P.A.J.; Folkerts, G.; Garssen, J. The anti-inflammatory effects of short chain fatty acids on lipopolysaccharide- or tumor necrosis factor α-stimulated endothelial cells via activation of GPR41/43 and inhibition of HDACs. Front. Pharmacol. 2018, 9, 1–12, doi:10.3389/fphar.2018.00533.
26. Chang, P.V.; Hao, L.; Offermanns, S.; Medzhitov, R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2014, 111, 2247–2252, doi:10.1073/pnas.1322269111.
27. Pacis, A.; Tailleux, L.; Morin, A.M.; Lambourne, J.; MacIsaac, J.L.; Yotova, V.; Dumaine, A.; Danckært, A.; Luca, F.; Grenier, J.C.; et al. Bacterial infection remodels the DNA methylation landscape of human dendritic cells. Genome Res. 2015, 25, 1801–1811, doi:10.1101/gr.192005.115.
28. Pacis, A.; Mailhot-Léonard, F.; Tailleux, L.; Randolph, H.E.; Yotova, V.; Dumaine, A.; Grenier, J.C.; Barreiro, L.B. Gene activation precedes DNA demethylation in response to infection in human dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2019, 116, 6938–6943, doi:10.1073/pnas.1814700116.
29. Bruniquel, D.; Schwartz, R.H. Selective, stable demethylation of the interleukin-2 gene enhances transcription by an active process. Nat. Immunol. 2003, 4, 235–240, doi:10.1038/ni887.
30. Wiencke, J.K.; Butler, R.; Hsuang, G.; Eliot, M.; Kim, S.; Sepulveda, M.A.; Siegel, D.; Houseman, E.A.; Kelsey, K.T. The DNA methylation profile of activated human natural killer cells. Epigenetics 2016, 11, 363–380, doi:10.1080/15592294.2016.1163454.
31. Ichiyama, K.; Chen, T.; Wang, X.; Yan, X.; Kim, B.S.; Tanaka, S.; Ndiaye-Lobry, D.; Deng, Y.; Zou, Y.; Zheng, P.; et al. The Methylcytosine Dioxygenase Tet2 Promotes DNA Demethylation and Activation of Cytokine Gene Expression in T Cells. Immunity 2015, 42, 613–626, doi:10.1016/j.immuni.2015.03.005.
32. Marr, A.K.; MacIsaac, J.L.; Jiang, R.; Airo, A.M.; Kobor, M.S.; McMaster, W.R. Leishmania donovani Infection Causes Distinct Epigenetic DNA Methylation Changes in Host Macrophages. PLoS Pathog 2014, 10, doi:10.1371/journal.ppat.1004419.
33. Krol, J.; Loedige, I.; Filipowicz, W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay. Nat. Rev. Genet. 2010, 11, 597–610, doi:10.1038/nrg2843.
34. Monticelli, S.; Natoli, G. Short-term memory of danger signals and environmental stimuli in immune cells. Nat. Immunol. 2013, 14, 777–784, doi:10.1038/ni.2636.
35. O’Connell, R.M.; Chaudhuri, A.A.; Rao, D.S.; Baltimore, D. Inositol phosphatase SHIP1 is a primary target of miR-155. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 7113–7118, doi:10.1073/pnas.0902636106.
36. Mantovani, A.; Netea, M.G. Trained Innate Immunity, Epigenetics, and Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1078–1080, doi:10.1056/nejmcibr2011679.
37. Flanagan, K.L.; Klein, S.L.; Skakkebaek, N.E.; Marriott, I.; Marchant, A.; Selin, L.; Fish, E.N.; Prentice, A.M.; Whittle, H.; Benn, C.S.; et al. Sex differences in the vaccine-specific and non-targeted effects of vaccines. Vaccine 2011, 29, 2349–2354, doi:10.1016/j.vaccine.2011.01.071.
38. Schaltz-Buchholzer, F.; Biering-Sørensen, S.; Lund, N.; Monteiro, I.; Umbasse, P.; Fisker, A.B.; Andersen, A.; Rodrigues, A.; Aaby, P.; Benn, C.S. Early BCG vaccination, hospitalizations, and hospital deaths: analysis of a secondary outcome in 3 randomized trials from guinea-bissau. J. Infect. Dis. 2019, 219, 624–632, doi:10.1093/infdis/jiy544.
39. Leonhardt, J.; Große, S.; Marx, C.; Siwczak, F.; Stengel, S.; Bruns, T.; Bauer, R.; Kiehntopf, M.; Williams, D.L.; Wang, Z.Q.; et al. Candida albicansβ-glucan differentiates human monocytes into a specific subset of macrophages. Front. Immunol. 2018, 9, 1–13, doi:10.3389/fimmu.2018.02818.
40. Arts, R.J.W.; Carvalho, A.; La Rocca, C.; Palma, C.; Rodrigues, F.; Silvestre, R.; Kleinnijenhuis, J.; Lachmandas, E.; Gonçalves, L.G.; Belinha, A.; et al. Immunometabolic pathways in BCG-induced trained immunity. Cell Rep. 2016, 17, 2562–2571, doi:10.1016/j.celrep.2016.11.011.
41. Novakovic, B.; Habibi, E.; Wang, S.Y.; Arts, R.J.W.; Davar, R.; Megchelenbrink, W.; Kim, B.; Kuznetsova, T.; Kox, M.; Zwaag, J.; et al. β-Glucan Reverses the Epigenetic State of LPS-Induced Immunological Tolerance. Cell 2016, 167, 1354–1368, doi:10.1016/j.cell.2016.09.034.
42. Bekkering, S.; Blok, B.A.; Joosten, L.A.B.; Riksen, N.P.; Van Crevel, R.; Netea, M.G. In Vitro experimental model of trained innate immunity in human primary monocytes. Clin. Vaccine Immunol. 2016, 23, 926–933, doi:10.1128/CVI.00349-16.
43. Quintin, J.; Saeed, S.; Martens, J.H.A.; Giamarellos-Bourboulis, E.J.; Ifrim, D.C.; Logie, C.; Jacobs, L.; Jansen, T.; Kullberg, B.J.; Wijmenga, C.; et al. Candida albicans infection affords protection against reinfection via functional reprogramming of monocytes. Cell Host Microbe 2012, 12, 223–232, doi:10.1016/j.chom.2012.06.006.
44. Saeed, S.; Quintin, J.; Kerstens, H.H.D.; Rao, N.A.; Aghajanirefah, A.; Matarese, F.; Cheng, S.C.; Ratter, J.; Berentsem, K.; Van Der Ent, M.A.; et al. Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science 2014, 345, doi:10.1126/science.1251086.
45. Kleinnijenhuis, J.; Quintin, J.; Preijers, F.; Joosten, L.A.B.; Ifrim, D.C.; Saeed, S.; Jacobs, C.; Van Loenhout, J.; De Jong, D.; Hendrik, S.; et al. Bacille Calmette-Guérin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012, 109, 17537–17542, doi:10.1073/pnas.1202870109.
46. Kleinnijenhuis, J.; Quintin, J.; Preijers, F.; Benn, C.S.; Joosten, L.A.B.; Jacobs, C.; Van Loenhout, J.; Xavier, R.J.; Aaby, P.; Van Der Meer, J.W.M.; et al. Long-lasting effects of bcg vaccination on both heterologous th1/th17 responses and innate trained immunity. J. Innate Immun. 2014, 6, 152–158, doi:10.1159/000355628.
47. Blok, B.A.; Arts, R.J.W.; van Crevel, R.; Benn, C.S.; Netea, M.G. Trained innate immunity as underlying mechanism for the long-term, nonspecific effects of vaccines. J. Leukoc. Biol. 2015, 98, 347–356, doi:10.1189/jlb.5ri0315-096r.
48. Bekkering, S.; Quintin, J.; Joosten, L.A.B.; Van Der Meer, J.W.M.; Netea, M.G.; Riksen, N.P. Oxidized low-density lipoprotein induces long-term proinflammatory cytokine production and foam cell formation via epigenetic reprogramming of monocytes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1731–1738, doi:10.1161/ATVBAHA.114.303887.
49. Bekkering, S.; Joosten, L.A.B.; Van Der Meer, J.W.M.; Netea, M.G.; Riksen, N.P. Trained innate immunity and atherosclerosis. Curr. Opinion Lipidol. 2013, 24, 487–492, doi:10.1097/MOL.0000000000000023.
50. Dominguez-Andres, J.; Netea, M.G. Long-term reprogramming of the innate immune system. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 329–338, doi:10.1002/JLB.MR0318-104R.
51. Shalova, I.N.; Lim, J.Y.; Chittezhath, M.; Zinkernagel, A.S.; Beasley, F.; Hernández-Jiménez, E.; Toledano, V.; Cubillos-Zapata, C.; Rapisarda, A.; Chen, J.; et al. Human monocytes undergo functional re-programming during sepsis mediated by hypoxia-inducible factor-1α. Immunity 2015, 42, 484–498, doi:10.1016/j.immuni.2015.02.001.
52. Foster, S.L.; Hargreaves, D.C.; Medzhitov, R. Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications. Nature 2007, 447, 972–978, doi:10.1038/nature05836.
53. Tie, F.; Banerjee, R.; Stratton, C.A.; Prasad-Sinha, J.; Stepanik, V.; Zlobin, A.; Diaz, M.O.; Scacheri, P.C.; Harte, P.J. CBP-mediated acetylation of histone H3 lysine 27 antagonizes Drosophila Polycomb silencing. Development 2009, 136, 3131–3141, doi:10.1242/dev.037127.
54. Frank, D.N.; St Amand, A.L.; Feldman, R.A.; Boedeker, E.C.; Harpaz, N.; Pace, N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104, 13780–13785, doi:10.1073/pnas.0706625104.
55. Silva, L.G.; Ferguson, B.S.; Avila, A.S.; Faciola, A.P. Sodium propionate and sodium butyrate effects on histone deacetylase (HDAC) activity, histone acetylation, and inflammatory gene expression in bovine mammary epithelial cells. J. Anim. Sci. 2018, 96, 5244–5252, doi:10.1093/jas/sky373.
56. Venegas, D.P.; De La Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short chain fatty acids (SCFAs)mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Front. Immunol. 2019, 10, doi:10.3389/fimmu.2019.00277.
57. Kelly, C.J.; Zheng, L.; Campbell, E.L.; Saeedi, B.; Scholz, C.C.; Bayless, A.J.; Wilson, K.E.; Glover, L.E.; Kominsky, D.J.; Magnuson, A.; et al. Crosstalk between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial HIF Augments Tissue Barrier Function. Cell Host Microbe 2015, 17, 662–671, doi:10.1016/j.chom.2015.03.005.
58. Hesham, H.M.; Lasheen, D.S.; Abouzid, K.A.M. Chimeric HDAC inhibitors: Comprehensive review on the HDAC-based strategies developed to combat cancer. Med. Res. Rev. 2018, 38, 2058–2109, doi:10.1002/med.21505.
59. Eckschlager, T.; Plch, J.; Stiborova, M.; Hrabeta, J. Histone deacetylase inhibitors as anticancer drugs. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1–25, doi:10.3390/ijms18071414.
60. McClure, J.J.; Li, X.; Chou, C.J. Advances and Challenges of HDAC Inhibitors in Cancer Therapeutics, 1st ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2018.
61. Gao, X.; Shen, L.; Li, X.; Liu, J. Efficacy and toxicity of histone deacetylase inhibitors in relapsed/refractory multiple myeloma: Systematic review and meta-analysis of clinical trials. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 1057–1068, doi:10.3892/etm.2019.7704.
62. Cengiz Seval, G.; Beksac, M. A comparative safety review of histone deacetylase inhibitors for the treatment of myeloma. Expert Opinion Drug Saf. 2019, 18, 563–571, doi:10.1080/14740338.2019.1615051.
63. Kobayashi, M.; Mikami, D.; Kimura, H.; Kamiyama, K.; Morikawa, Y.; Yokoi, S.; Kasuno, K.; Takahashi, N.; Taniguchi, T.; Iwano, M. Short-chain fatty acids, GPR41 and GPR43 ligands, inhibit TNF-α-induced MCP-1 expression by modulating p38 and JNK signaling pathways in human renal cortical epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 486, 499–505, doi:10.1016/j.bbrc.2017.03.071.
64. Ang, Z.; Xiong, D.; Wu, M.; Ding, J.L. FFAR2-FFAR3 receptor heteromerization modulates short-chain fatty acid sensing. FASEB J. 2018, 32, 289–303, doi:10.1096/fj.201700252RR.
65. Hustoft, T.N.; Hausken, T.; Ystad, S.O.; Valeur, J.; Brokstad, K.; Hatlebakk, J.G.; Lied, G.A. Effects of varying dietary content of fermentable short-chain carbohydrates on symptoms, fecal microenvironment, and cytokine profiles in patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 29, doi:10.1111/nmo.12969.
66. Demehri, F.R.; Frykman, P.K.; Cheng, Z.; Ruan, C.; Wester, T.; Nordenskjöld, A.; Kawaguchi, A.; Hui, T.T.; Granström, A.L.; Funari, V.; et al. Altered fecal short chain fatty acid composition in children with a history of Hirschsprung-associated enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2016, 51, 81–86, doi:10.1016/j.jpedsurg.2015.10.012.
67. Mazzawi, T.; Hausken, T.; Hov, J.R.; Valeur, J.; Sangnes, D.A.; El-Salhy, M.; Gilja, O.H.; Hatlebakk, J.G.; Lied, G.A. Clinical response to fecal microbiota transplantation in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome is associated with normalization of fecal microbiota composition and short-chain fatty acid levels. Scand. J. Gastroenterol. 2019, 54, 690–699, doi:10.1080/00365521.2019.1624815.
68. van der Beek, C.M.; Canfora, E.E.; Kip, A.M.; Gorissen, S.H.M.; Olde Damink, S.W.M.; van Eijk, H.M.; Holst, J.J.; Blaak, E.E.; Dejong, C.H.C.; Lenaerts, K. The prebiotic inulin improves substrate metabolism and promotes short-chain fatty acid production in overweight to obese men. Metabolism 2018, 87, 25–35, doi:10.1016/j.metabol.2018.06.009.
69. Canfora, E.E.; van der Beek, C.M.; Jocken, J.W.E.; Goossens, G.H.; Holst, J.J.; Olde Damink, S.W.M.; Lenaerts, K.; Dejong, C.H.C.; Blaak, E.E. Colonic infusions of short-chain fatty acid mixtures promote energy metabolism in overweight/obese men: a randomized crossover trial. Sci. Rep. 2017, 7, 2360, doi:10.1038/s41598-017-02546-x.
70. Zhao, L.; Zhang, F.; Ding, X.; Wu, G.; Lam, Y.Y.; Wang, X.; Fu, H.; Xue, X.; Lu, C.; Ma, J.; et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science 2018, 359, 1151–1156, doi:10.1126/science.aao5774.
71. Hague, A.; Elder, D.J.; Hicks, D.J.; Paraskeva, C. Apoptosis in colorectal tumour cells: induction by the short chain fatty acids butyrate, propionate and acetate and by the bile salt deoxycholate. Int. J. Cancer 1995, 60, 400–406, doi:10.1002/ijc.2910600322.
72. Underwood, M.A.; Salzman, N.H.; Bennett, S.H.; Barman, M.; Mills, D.A.; Marcobal, A.; Tancredi, D.J.; Bevins, C.L.; Sherman, M.P. A randomized placebo-controlled comparison of 2 prebiotic/probiotic combinations in preterm infants: impact on weight gain, intestinal microbiota, and fecal short-chain fatty acids. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009, 48, 216–225, doi:10.1097/MPG.0b013e31818de195.
73. Erny, D.; Hrabě de Angelis, A.L.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977, doi:10.1038/nn.4030.
74. Burokas, A.; Arboleya, S.; Moloney, R.D.; Peterson, V.L.; Murphy, K.; Clarke, G.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Targeting the Microbiota-Gut-Brain Axis: Prebiotics Have Anxiolytic and Anfiguretidepressant-like Effects and Reverse the Impact of Chronic Stress in Mice. Biol. Psychiatry 2017, 82, 472–487, doi:10.1016/j.biopsych.2016.12.031.
75. Donohoe, D.R.; Collins, L.B.; Wali, A.; Bigler, R.; Sun, W.; Bultman, S.J. The Warburg effect dictates the mechanism of butyrate-mediated histone acetylation and cell proliferation. Mol. Cell 2012, 48, 612–626, doi:10.1016/j.molcel.2012.08.033.
76. Raqib, R.; Sarker, P.; Mily, A.; Alam, N.H.; Arifuzzaman, A.S.M.; Rekha, R.S.; Andersson, J.; Gudmundsson, G.H.; Cravioto, A.; Agerberth, B. Efficacy of sodium butyrate adjunct therapy in shigellosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. BMC Infect. Dis. 2012, 12, 1, doi:10.1186/1471-2334-12-111.
77. Kim, M.H.; Kang, S.G.; Park, J.H.; Yanagisawa, M.; Kim, C.H. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology 2013, 145, 396–406, doi:10.1053/j.gastro.2013.04.056.
78. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 2015, 6, doi:10.1038/ncomms7734.
79. Asarat, M.; Vasiljevic, T.; Apostolopoulos, V.; Donkor, O. Short-Chain Fatty Acids Regulate Secretion of IL-8 from Human Intestinal Epithelial Cell Lines in vitro. Immunol. Invest. 2015, 44, 678–693, doi:10.3109/08820139.2015.1085389.
80. Bailón, E.; Cueto-Sola, M.; Utrilla, P.; Rodríguez-Cabezas, M.E.; Garrido-Mesa, N.; Zarzuelo, A.; Xaus, J.; Gálvez, J.; Comalada, M. Butyrate in vitro immune-modulatory effects might be mediated through a proliferation-related induction of apoptosis. Immunobiology 2010, 215, 863–873, doi:10.1016/j.imbio.2010.01.001.
81. Liu, L.; Li, L.; Min, J.; Wang, J.; Wu, H.; Zeng, Y.; Chen, S.; Chu, Z. Butyrate interferes with the differentiation and function of human monocyte-derived dendritic cells. Cell. Immunol. 2012, 277, 66–73, doi:10.1016/j.cellimm.2012.05.011.
82. Vinolo, M.A.R.; Rodrigues, H.G.; Festuccia, W.T.; Crisma, A.R.; Alves, V.S.; Martins, A.R.; Amaral, C.L.; Fiamoncini, J.; Hirabara, S.M.; Sato, F.T.; et al. Tributyrin attenuates obesity-associated inflammation and insulin resistance in high-fat-fed mice. Am. J. Physiol. Metab. 2012, 303, E272–E282, doi:10.1152/ajpendo.00053.2012.
83. Cox, M.A.; Jackson, J.; Stanton, M.; Rojas-Triana, A.; Bober, L.; Laverty, M.; Yang, X.; Zhu, F.; Liu, J.; Wang, S.; et al. Short-chain fatty acids act as antiinflammatory mediators by regulating prostaglandin E(2) and cytokines. World J. Gastroenterol. 2009, 15, 5549–5557, doi:10.3748/wjg.15.5549.
84. Zeng, X.; Sunkara, L.T.; Jiang, W.; Bible, M.; Carter, S.; Ma, X.; Qiao, S.; Zhang, G. Induction of porcine host defense peptide gene expression by short-chain fatty acids and their analogs. PLoS One 2013, 8, e72922, doi:10.1371/journal.pone.0072922.
85. Millard, A.L.; Mertes, P.M.; Ittelet, D.; Villard, F.; Jeannesson, P.; Bernard, J. Butyrate affects differentiation, maturation and function of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages. Clin. Exp. Immunol. 2002, 130, 245–255, doi:10.1046/j.0009-9104.2002.01977.x.
86. Singh, N.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Martin, P.M.; Lambert, N.A.; Boettger, T.; Offermanns, S.; Ganapathy, V. Blockade of dendritic cell development by bacterial fermentation products butyrate and propionate through a transporter (Slc5a8)-dependent inhibition of histone deacetylases. J. Biol. Chem. 2010, 285, 27601–27608, doi:10.1074/jbc.M110.102947.
87. Sepahi, A.; Liu, Q.; Friesen, L.; Kim, C.H. Dietary fiber metabolites regulate innate lymphoid cell responses. Mucosal Immunol. 2020, doi:10.1038/s41385-020-0312-8.
88. Lewis, G.; Wang, B.; Shafiei Jahani, P.; Hurrell, B.P.; Banie, H.; Aleman Muench, G.R.; Maazi, H.; Helou, D.G.; Howard, E.; Galle-Treger, L.; et al. Dietary Fiber-Induced Microbial Short Chain Fatty Acids Suppress ILC2-Dependent Airway Inflammation. Front. Immunol. 2019, 10, 2051, doi:10.3389/fimmu.2019.02051.
89. Theiler, A.; Bärnthaler, T.; Platzer, W.; Richtig, G.; Peinhaupt, M.; Rittchen, S.; Kargl, J.; Ulven, T.; Marsh, L.M.; Marsche, G.; et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 764–776, doi:10.1016/j.jaci.2019.05.002.
90. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017, 19, 29–41, doi:10.1111/1462-2920.13589.
91. Adamek, K.; Skonieczna-Żydecka, K.; Węgrzyn, D.; Łoniewska, B. Prenatal and early childhood development of gut microbiota. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 9667–9680, doi:10.26355/eurrev_201911_19461.
92. Perez-Muñoz, M.E.; Arrieta, M.-C.; Ramer-Tait, A.E.; Walter, J. A critical assessment of the “sterile womb” and “in utero colonization” hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome 2017, 5, 48, doi:10.1186/s40168-017-0268-4.
93. Rutayisire, E.; Huang, K.; Liu, Y.; Tao, F. The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2016, 16, 86, doi:10.1186/s12876-016-0498-0.
94. Maher, S.E.; O’Brien, E.C.; Moore, R.L.; Byrne, D.F.; Geraghty, A.A.; Saldova, R.; Murphy, E.F.; Van Sinderen, D.; Cotter, P.D.; McAuliffe, F.M. The association between the maternal diet and the maternal and infant gut microbiome: a systematic review. Br. J. Nutr. 2020, 1–29, doi:10.1017/S0007114520000847.
95. Fjalstad, J.W.; Esaiassen, E.; Juvet, L.K.; van den Anker, J.N.; Klingenberg, C. Antibiotic therapy in neonates and impact on gut microbiota and antibiotic resistance development: a systematic review. J. Antimicrob. Chemother. 2018, 73, 569–580, doi:10.1093/jac/dkx426.
96. Matsuki, T.; Yahagi, K.; Mori, H.; Matsumoto, H.; Hara, T.; Tajima, S.; Ogawa, E.; Kodama, H.; Yamamoto, K.; Yamada, T.; et al. A key genetic factor for fucosyllactose utilization affects infant gut microbiota development. Nat. Commun. 2016, 7, 11939, doi:10.1038/ncomms11939.
97. Louis, P.; Flint, H.J. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol. Lett. 2009, 294, 1–8, doi:10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x.
98. Pham, V.T.; Lacroix, C.; Braegger, C.P.; Chassard, C. Early colonization of functional groups of microbes in the infant gut. Environ. Microbiol. 2016, 18, 2246–2258, doi:10.1111/1462-2920.13316.
99. Appert, O.; Garcia, A.R.; Frei, R.; Roduit, C.; Constancias, F.; Neuzil-Bunesova, V.; Ferstl, R.; Zhang, J.; Akdis, C.; Lauener, R.; et al. Initial butyrate producers during infant gut microbiota development are endospore formers. Environ. Microbiol. 2020, doi:10.1111/1462-2920.15167.
100. Francino, M.P. Early development of the gut microbiota and immune health. Pathog. 2014, 3, 769–790, doi:10.3390/pathogens3030769.
101. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Ando, M.; Kamada, N.; Nagano, Y.; Narushima, S.; Suda, W.; Imaoka, A.; Setoyama, H.; Nagamori, T.; et al. Th17 Cell Induction by adhesion of microbes to intestinal epithelial cells. Cell 2015, 163, 367–380, doi:10.1016/j.cell.2015.08.058.
102. Macpherson, A.J.; Uhr, T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science 2004, 303, 1662–1665, doi:10.1126/science.1091334.
103. de Jong, S.E.; Olin, A.; Pulendran, B. The Impact of the microbiome on immunity to vaccination in humans. Cell Host Microbe 2020, 28, 169–179, doi:10.1016/j.chom.2020.06.014.
104. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323, doi:10.1038/nri2515.
105. Uchiyama, R.; Chassaing, B.; Zhang, B.; Gewirtz, A.T. Antibiotic treatment suppresses rotavirus infection and enhances specific humoral immunity. J. Infect. Dis. 2014, 210, 171–182, doi:10.1093/infdis/jiu037.
106. Oh, J.Z.; Ravindran, R.; Chassaing, B.; Carvalho, F.A.; Maddur, M.S.; Bower, M.; Hakimpour, P.; Gill, K.P.; Nakaya, H.I.; Yarovinsky, F.; et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity 2014, 41, 478–492, doi:10.1016/j.immuni.2014.08.009.
107. Lynn, M.A.; Tumes, D.J.; Choo, J.M.; Sribnaia, A.; Blake, S.J.; Leong, L.E.X.; Young, G.P.; Marshall, H.S.; Wesselingh, S.L.; Rogers, G.B.; et al. Early-Life Antibiotic-Driven Dysbiosis Leads to Dysregulated Vaccine Immune Responses in Mice. Cell Host Microbe 2018, 23, 653–660, doi:10.1016/j.chom.2018.04.009.
108. Harris, V.C.; Armah, G.; Fuentes, S.; Korpela, K.E.; Parashar, U.; Victor, J.C.; Tate, J.; de Weerth, C.; Giaquinto, C.; Wiersinga, W.J.; et al. Significant Correlation Between the Infant Gut Microbiome and Rotavirus Vaccine Response in Rural Ghana. J. Infect. Dis. 2017, 215, 34–41, doi:10.1093/infdis/jiw518.
109. Harris, V.; Ali, A.; Fuentes, S.; Korpela, K.; Kazi, M.; Tate, J.; Parashar, U.; Wiersinga, W.J.; Giaquinto, C.; de Weerth, C.; et al. Rotavirus vaccine response correlates with the infant gut microbiota composition in Pakistan. Gut Microbes 2018, 9, 93–101, doi:10.1080/19490976.2017.1376162.
110. Huda, M.N.; Lewis, Z.; Kalanetra, K.M.; Rashid, M.; Ahmad, S.M.; Raqib, R.; Qadri, F.; Underwood, M.A.; Mills, D.A.; Stephensen, C.B. Stool microbiota and vaccine responses of infants. Pediatrics 2014, 134, e362–e372, doi:10.1542/peds.2013-3937.
111. Grassly, N.C.; Praharaj, I.; Babji, S.; Kaliappan, S.P.; Giri, S.; Venugopal, S.; Parker, E.P.K.; Abraham, A.; Muliyil, J.; Doss, S.; et al. The effect of azithromycin on the immunogenicity of oral poliovirus vaccine: a double-blind randomised placebo-controlled trial in seronegative Indian infants. Lancet Infect. Dis. 2016, 16, 905–914, doi:10.1016/S1473-3099(16)30023-8.
112. Hagan, T.; Cortese, M.; Rouphael, N.; Boudreau, C.; Linde, C.; Maddur, M.S.; Das, J.; Wang, H.; Guthmiller, J.; Zheng, N.-Y.; et al. Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans. Cell 2019, 178, 1313–1328, doi:10.1016/j.cell.2019.08.010.
113. Cleophas, M.C.P.; Ratter, J.M.; Bekkering, S.; Quintin, J.; Schraa, K.; Stroes, E.S.; Netea, M.G.; Joosten, L.A.B. Effects of oral butyrate supplementation on inflammatory potential of circulating peripheral blood mononuclear cells in healthy and obese males. Sci. Rep. 2019, 9, 775, doi:10.1038/s41598-018-37246-7.