ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
По материалам обзорной статьи:
Прим. редактора: Данный обзор опубликован здесь не полностью. Из него исключена 2-я часть о важности разработки иммуносупрессивных препаратов для клинического применения. С этой информацией можно ознакомиться самостоятельно по этой ссылке на полный текст обзора.
Еще недавно самореактивная иммунная активность считалась патологическим признаком. Смена парадигмы теперь привела к признанию аутоиммунных процессов частью естественного поддержания молекулярного гомеостаза. Иммунной системе отводятся дополнительные роли в защите от патогенных организмов. Что касается гуморальной иммунной системы, исследование естественных аутоантител, которые часто обнаруживаются у здоровых людей, привело к дальнейшим гипотезам, включающим естественный аутоиммунитет в другие процессы, такие как очистка от клеточного мусора или уменьшение воспалительных процессов. Однако их роль и происхождение полностью не выяснены, но накопленные доказательства связывают их образование с иммунными реакциями против микробиома кишечника. Предполагается, что антитела, нацеленные на высококонсервативные белки комменсальной микрофлоры, проявляют самореактивные свойства, следуя парадигме молекулярной мимикрии. Здесь мы обсуждаем недавние открытия, которые демонстрируют потенциальные связи комменсальной микрофлоры с иммунологическим гомеостазом и подчеркивают возможные последствия для различных заболеваний. Кроме того, определенные компоненты иммунной системы, особенно антитела, стали центром внимания при лечении различных заболеваний и предоставят привлекательные варианты лечения в будущем. Тем не менее, разработка и оптимизация таких макромолекул по-прежнему представляет собой очень трудоемкую задачу, поскольку потребность в медицинских агентах с простыми структурными свойствами и низкими производственными затратами смещается в сторону увеличения. Синтез только биологически активных участков антител представляет большой интерес для фармацевтической промышленности и предлагает широкий спектр областей терапевтического применения, как это обсуждается во 2-й (не опубликованной здесь) части настоящей обзорной статьи* (*см. прим. редактора выше).
Микробиом кишечника человека (GM) состоит из множества различных таксонов [1]. Кишечник преимущественно заселен бактериями [2], но также сообщалось, что некоторые типы грибов [3], архей [4] и вирусы [5,6] являются общими компонентами комменсальной микрофлоры. Количество и состав меняются в зависимости от расположения в кишечнике [7], но также сильно варьируются в зависимости от возраста и географии [1]. «Здоровый» или нормальный состав GM еще не определен, но проект «Микробиом человека» работает над установлением общих черт, которые действительны для большей части населения [8,9]. Одна из основных проблем при определении универсальных моделей колонизации заключается в том, что микрофлора кишечника очень индивидуальна, даже у субъектов, живущих в той же среде [10,11].
Для изучения состава GM виды микробов обычно идентифицируют путем анализа образцов фекалий, в основном с помощью секвенирования 16s рРНК. Однако отдельные штаммы могут быть идентифицированы только с помощью высокопроизводительных полноразмерных 16s-последовательностей, которые могут быть получены только недавно с требуемой точностью [12]. Хотя это составляет важную информацию, поскольку разные штаммы одного и того же вида могут вызывать разные эффекты для метаболизма или системного иммунного ответа хозяина. Другой более трудоемкий и дорогостоящий метод - это метод метагеномики дробовика, который может предоставить более подробную информацию о микробных штаммах и показать большую сложность GM [13].
Колонизация микробиотой происходит после рождения и в основном зависит от способа родов и грудного вскармливания, но также и другие экологические особенности могут изменять состав микробиома [14]. В первые 2–3 года жизни комменсальная микрофлора нестабильна, но с тех пор, за исключением незначительных изменений, остается постоянной на протяжении всей взрослой жизни [15]. Тем не менее, серьезные изменения GM у взрослых могут происходить, и им в основном способствуют серьезные изменения в диете [16], образе жизни [17,18] или лечении антибиотиками [19].
GM человека играет ключевую роль в образовании и поддержании иммунной системы, особенно в раннем возрасте [20,21]. Иммунная система хозяина и состав GM находятся во взаимном контроле. Кишечная микробиота формирует развитие иммунной системы, в то время как иммунный ответ хозяина контролирует таксономию и количество кишечной колонизации. Природа кишечного микробиома оказывает большое влияние на гуморальный и клеточный иммунитет хозяина. Помимо влияния на реакции Т-клеток, состав репертуара В-клеток и, следовательно, совокупность естественных антител в значительной степени зависят от взаимодействий с комменсальной микрофлорой [22,23]. И изменения в GM, и изменения в репертуаре естественных антител связаны с различными заболеваниями [24,25,26,27,28,29].
Природные антитела определяются как циркулирующие иммуноглобулины, которые являются составляющими физиологического состояния организма и присутствуют без предварительной иммунизации. Антитела IgM изучены наиболее широко [30], но также выявлены антитела классов IgG и IgA как части естественного иммунитета [31,32]. Эти антитела обладают низким сродством к потенциально патогенным организмам, но также связываются с аутоантигенами, которые называются естественными аутоантителами. Происхождение и функция репертуара естественных (ауто) антител все еще находятся в центре внимания текущих исследований, и было разработано несколько гипотез [32,33].
Помимо важности раскрытия сложного и разностороннего взаимодействия между GM и системой иммунной защиты хозяина, реализация иммуномодулирующих терапевтических стратегий стала большим интересом для клинических применений. В частности, коммерческие моноклональные антитела чрезвычайно ценны для лечения различных паттернов заболеваний, от нейродегенеративных и аутовоспалительных заболеваний до высокоагрессивных и метастатических типов рака. Принимая во внимание огромный прогресс в разработке стратегий лечения, в настоящее время наблюдается тенденция к производству небольших лекарственных соединений с повышенной биоактивностью вместо крупных биомолекул, таких как антитела [34,35]. Сосредоточение внимания только на активных сайтах связывания антител, называемых областями, определяющими комплементарность (CDRs), и их синтетических производных стало центром внимания для медицинского лечения различных заболеваний и откроет совершенно новые перспективы в области персонализированной трансляционной медицины.
В первой части настоящей обзорной статьи мы хотим выделить связи между GM и репертуаром естественных антител, уделяя особое внимание системным IgG, а также их влиянию на различные заболевания. Во второй части* (*см. прим. редактора выше) мы даем всесторонний обзор текущих иммуномодулирующих стратегий лечения путем экзогенного добавления сконструированных терапевтических антител или их синтетических CDR-пептидов и обсуждаем их высокоспецифические и универсальные способы действия.
Сразу после рождения новорожденный подвергается воздействию огромного количества микробов, полученных от матери и окружающей среды [36]. Однако пренатальный и неонатальный организм не имеет полностью развитой иммунной системы и в основном зависит от материнских антител для предотвращения кишечного воспаления или других инфекций, которые также могут быть опосредованы развивающимся GM. Репертуар материнского иммуноглобулина доставляется через плаценту или молозиво и обеспечивает новорожденному первую линию защиты от патогенов. Молозиво содержит материнские антитела IgA, IgG и IgM, которые регулируют микробиоту кишечника и предотвращают бактериальную транслокацию у новорожденного [37,38]. Качество колонизации кишечника у взрослых в первую очередь контролируется с помощью секреторных антител IgA, но также было показано, что антимикробные антитела IgG защищают новорожденных мышей от кишечных и системных инфекций Escherichia coli [38]. Эти защитные антитела принадлежат репертуару материнских естественных антител [37,38].
Первые 2–3 года жизни имеют решающее значение для развития здоровой иммунной системы. Различия в колонизации различной микробиоты в раннем возрасте могут изменить иммунитет хозяина и даже повысить предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям и аллергическим реакциям [20]. GM играет ключевую роль в этом процессе, поскольку он постоянно стимулирует иммунный ответ хозяина и тем самым воспитывает слизистую и системный иммунитет. На уровне эпителиальных клеток кишечника, составляющих кишечно-сосудистый барьер, иммунная система постоянно взаимодействует с комменсальной и потенциально патогенной микробиотой и их метаболитами. Эта граница является основной точкой контакта между микробиотой и иммунной системой хозяина и представляет собой тренировочную площадку для развития иммунитета. Установленные здесь взаимодействия необходимы для обучения и правильного развития иммунного ответа, который обеспечивает баланс между толерантностью и защитными механизмами.
Основной задачей для молодого организма-хозяина является формирование толерантности к комменсальной полезной микробиоте при одновременном обучении адаптивного иммунного ответа против патогенов. Наивные Т-клетки дифференцируются в эффекторные Т-клетки или регуляторные Т-клетки (Treg) при контакте с кишечными бактериями. Это зависит от типа бактерий и приводит либо к запуску защитных механизмов, либо к толерантности организма. Таким образом, GM играет ключевую роль в регуляции образования регуляторных и провоспалительных Т-клеток [39]. Treg-клетки активно участвуют в гомеостазе GM и обеспечивают толерантность к комменсальной микробиоте. Нарушение баланса между иммуносупрессивными Treg-клетками и провоспалительными эффекторными клетками Th17 связано с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям [40]. Важность иммунной тренировки кишечной микрофлорой показана на моделях животных, свободных от микробов (GF). Несколько исследований выявили дефицит Th17 и Treg клеток у мышей GF, который может быть устранен путем реколонизации обычными кишечными бактериями [41,42,43].
Однако иммунная толерантность в кишечнике устанавливается не только против микробиоты, но и к пищевым антигенам. Это стимулирование иммунной системы называется оральной толерантностью. Она опосредует активное подавление воспалительных процессов против любых антигенов в желудочно-кишечном тракте, тем самым предотвращая пищевую аллергию. Существует два основных способа развития оральной толерантности. С одной стороны, индукция Treg, а с другой - клональная анергия антигенспецифических Т-клеток. Оба пути не исключают друг друга и оба могут синергетически влиять на иммунную толерантность. Какой из обоих механизмов преобладает, сильно зависит от количества антигена, вводимого перорально. Механизмы пероральной толерантности были исследованы в качестве возможного иммуномодулирующего лечения различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Пероральное введение антигенов для индукции толерантности и предотвращения иммунного ответа называется пероральной иммунной терапией (OIT). Эффективность OIT была исследована в контексте пищевых аллергий, таких как аллергия на арахис [44], а также воспалительных заболеваний глаз [45], диабета 1 типа [46], гемофилии [47] и других, некоторые из которых демонстрируют многообещающие эффекты в ранних клинических исследованиях и / или исследованиях на животных.
Роль антител в формировании иммунной толерантности недостаточно изучена. В настоящее время известно, что у людей обнаруживаются антиген-специфические IgG, IgA и IgM к пищевым антигенам, которые не проявляют очевидного значения для болезни [48]. Недавние исследования предполагают прямую роль IgG в стимулировании пищевой толерантности путем ингибирования IgE-опосредованных тучных клеток и активации базофилов [49]. В частности, считается, что IgG4 способствует поддержанию иммунологической толерантности [50]. Эта гипотеза также подтверждается другими исследованиями, показывающими индукцию пищевой толерантности материнским IgG из молозива у потомства [51,52].
Репертуар продуцирующих антитела В-клеток как таковой находится под сильным влиянием GM и демонстрирует круг взаимного контроля [53]. Одна часть этого взаимодействия состоит из множества B-клеток, продуцирующих IgA в ответ на комменсальные бактерии [54]. IgA слизистой оболочки контролирует разнообразие GM. IgA-секреторные В-клетки могут быть активированы Т-клеточно-независимым образом, но активация, опосредованная Foxp3+ Т-клетками, по-видимому, играет более важную роль в гомеостазе GM, регулируя выделение IgA в патчах Пейера [55]. Влияние комменсальной микрофлоры на разнообразие В-клеток не ограничивается сайтами прямого взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, включая иммунитет слизистой оболочки, но также влияет на системный иммунитет [23]. Колонизация мышей GF различными видами бактерий вызвала изменения в репертуаре B-клеток, что измерено с помощью дифференциально секретируемых иммуноглобулинов. Наибольшее влияние на разнообразие В-клеток было вызвано системным воздействием бактерий, которые также могут возникать в естественных условиях путем бактериальной транслокации, опосредованной нарушением кишечного барьера. Однако небольшие эффекты на пул IgG-секретирующих B-клеток также наблюдались при воздействии только на слизистые оболочки [23]. Другие исследовательские группы также сообщили о примерах влияния GM на системный иммунитет. Более раннее исследование Zeng et al. [56] сообщили, что системный ответ IgG может быть вызван кишечными бактериями в гомеостатических условиях. Кроме того, было показано, что комменсальная микробиота индуцирует системную секрецию IgA в сыворотке мышей [54]. Эти данные предполагают роль GM в формировании и поддержании системного репертуара антител IgG.
Природные антитела - это антитела, которые присутствуют в физиологическом состоянии организма без предварительной иммунизации против антигена. Предполагается, что они либо спонтанно секретируются В-клетками, либо стимулируются внутренними факторами. Их существование и функция не являются бесспорными в сообществе иммунологов. Однако данные, подтверждающие ключевую роль естественных аутоантител в гомеостазе здорового организма, накапливаются. Здесь мы обсуждаем возможные связи между происхождением аутоантител и GM, уделяя особое внимание системному репертуару IgG (рис. 1).
Рисунок 1. Предполагаемое влияние микробиома комменсального кишечника на системный IgG-опосредованный иммунитет. Микробные антигены могут проходить через нарушенный барьер кишечника, представленный кишечным эпителием. Антигены связываются с В-клеточными рецепторами В-клеток, расположенными в собственной пластинке. После распознавания антигена В-клетки дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие IgG. Секретируемые иммуноглобулины могут попадать в кровоток, или плазматические клетки напрямую перемещаются в кровеносные сосуды. Микробиота часто демонстрирует высококонсервативные белки с высокой гомологией последовательностей с теми же белками, экспрессируемыми у высших организмов, включая homo sapiens. Это может привести к перекрестной реактивности антимикробных антител с аутоантигенами в организме хозяина посредством молекулярной мимикрии. Однако микробиом кишечника имеет большое влияние на разнообразие системных антител, независимо от их аутореактивного потенциала. Рисунок был создан с помощью BioRender.com.
У людей только антитела изотипа IgG могут проходить через плаценту и могут передаваться от матери к плоду через неонатальный рецептор Fc (FcRn). Тем не менее иммуноглобулины других классов, особенно IgM, могут быть обнаружены у новорожденных [57]. Природные антитела также обнаруживаются у мышей GF, которые никогда не подвергались антигенному признаку [58], и у потомства крупного рогатого скота, которое не получает материнские иммуноглобулины через плаценту [59]. Можно предположить, что природные антитела секретируются без внешнего воздействия антигенов и образуются либо спонтанно, либо в ответ на внутренние стимулы. Примером такого (полу)внутреннего триггера является комменсальная микрофлора.
Было обнаружено, что репертуар природных антител состоит из иммуноглобулинов классов IgM, IgG и IgA. Природные антитела полиреактивны и связывают свои антигены с низким сродством. Они могут связываться с внешними антигенами, а также с аутоантигенами. Основным источником этих антител являются клетки B1. Клетки B1 - это подмножество B-клеток, которые считаются частью врожденного иммунного ответа. Их главная особенность - способность спонтанно секретировать низкоаффинные антитела без предварительного воздействия антигена [60]. Эта субпопуляция В-клеток была охарактеризована у людей как клетки с маркерным профилем CD20+ CD27+ CD43+ CD70- и может быть далее разделена на CD5+ и CD5- B1 клетки [61]. Репертуар B-клеток, в свою очередь, в значительной степени определяется комменсальной микрофлорой, включая B1-клетки [23,62]. С репертуаром клеток B1 репертуар естественных антител также сильно варьируется. Насколько это связано с огромным индивидуальным разнообразием GM, еще недостаточно исследовано.
Гомеостаз взаимодействия микробной и иммунной систем в кишечнике в основном зависит от секреции IgA слизистой оболочки. Однако GM и его метаболиты не только локально взаимодействуют с иммунитетом хозяина на эпителиальном кишечном барьере в собственной пластинке, но также имеют большое влияние на системный иммунитет. Несколько исследований свидетельствуют о появлении системных IgG против кишечных микробных антигенов. Их возникновение впервые было связано с нарушением барьерной функции эпителиального кишечника, что наблюдается при воспалительном заболевании кишечника, которое приводит к смещению кишечных бактерий [63]; но также больше исследований обнаружили серологический IgG у здоровых людей, что указывает на более далеко идущие эффекты комменсальной микрофлоры на системный иммунитет [64,65].
Во многих центральных исследованиях влияния GM на системный репертуар природных антител в качестве модельных систем использовались мыши GF. Мыши GF демонстрируют общее нарушение развития В-клеток и испытывают дефицит естественных аутоантител, демонстрируя при этом повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям [66]. В раннем исследовании Bos et al. [58], мыши GF, получавшие определенную ультрафильтрованную диету, показали только 5% уровней IgA и IgG в сыворотке по сравнению с мышами обычной линии, в то время как уровни IgM не изменились. Это приводит к заключению, что плазматические клетки, секретирующие IgM, претерпевают изменение класса IgA или IgG только при антигенной стимуляции со стороны GM. Это подразумевает решающую роль GM в развитии и поддержании общего репертуара системных антител и, в частности, формирует разнообразие циркулирующих антител IgA и IgG. Постоянный стимул от GM также объясняет стойкую секрецию естественных антител IgG, которые необходимы для поддержания постоянных уровней этих иммуноглобулинов с периодом полураспада всего 1–3 недели, в зависимости от соответствующего подкласса IgG [67,68]. Ли и др. [23] далее показали, что микробная колонизация слизистой оболочки мышей GF нереплицирующимся штаммом E. coli способна вызывать слабый сывороточный ответ IgG. Они также обнаружили, что эти серологические антитела связываются с антигенами, экспрессируемыми на мембране E. coli, а также с цитозольными антигенами. Среди этих цитозольных белков сывороточные IgG-антитела преимущественно связываются с рибосомными белками. Также было обнаружено, что системный IgG в основном связывается с бактериями типа протеобактерий (proteobacteria) [65].
В целом естественные антитела также являются общей характеристикой. Не исключено, что следует учитывать перекрестную реактивность антимикробных антител и аутоантигенов, поскольку многие белки высококонсервативны и имеют гомологи у высших позвоночных. Например, аутоантитела к белкам теплового шока часто обнаруживаются в сыворотках больных и здоровых людей [69,70]. Это также подтверждает гипотезу о том, что по крайней мере часть репертуара естественных антител, с акцентом на репертуар IgG, может быть отнесена к взаимодействию иммунной системы хозяина и комменсальной микрофлоры.
Известный репертуар иммуноглобулинов комменсальной микробиоты и репертуар природных антител имеют некоторое сходство. Как показано для индуцированных GM иммуноглобулинов [23], природные антитела и аутоантитела также связываются с внутриклеточными антигенами, а также с мембранными белками [71]. Кроме того, было показано, что антитела IgG к штаммам комменсальных бактерий являются поли-реактивными и обладают перекрестной реактивностью с антигенами разных видов [72] и, таким образом, имеют общие характеристики природных аутоантител [73]. Кроме того, естественные аутоантитела IgG в сыворотке крови человека, как сообщается, демонстрируют высокую внутрииндивидуальную стабильность с течением времени [31], в то время как, соответственно, было показано, что ответ IgG на антигены, происходящие из комменсальной микрофлоры, также остается стабильным в зрелом возрасте [74]. Кроме того, на моделях мышей было обнаружено, что антитела естественного аутоиммунитета генерируются клетками B1 независимым от Т-клеток путем, как и антитела, связывающиеся с микробиотой [62].
Человеческий GM примирует иммунную систему хозяина к выработке полиреактивных низкоаффинных антител как неотъемлемого компонента репертуара природных антител, который служит первой широкой линией защиты от потенциальных патогенов. Он является частью врожденной иммунной системы до того, как установится высокоспецифический адаптивный иммунный ответ. Постоянный стимул комменсальной микрофлоры помогает поддерживать этот устойчивый репертуар антител и, следовательно, играет ключевую роль в иммунном гомеостазе. Фактически, было показано, что природные антитела связывают несколько микробных и вирусных антигенов без предварительной иммунизации, что подтверждает гипотезу о функции врожденного защитного механизма [75,76]. Однако природные антитела часто проявляют характеристики самосвязывания. Функция их связывания с аутоантигенами по большей части не исследована. Обсуждается, что естественные аутоантитела вызваны высокополигональной природой общего репертуара природных антител и считаются просто побочным эффектом. И наоборот, изменение количества естественных аутоантител часто связано с различными заболеваниями.
Изменения в GM были связаны с множеством разнообразных состояний, не только касающихся здоровья кишечника. Они варьируются от аутоиммунных заболеваний до нейродегенеративных расстройств и даже связаны с различными злокачественными новообразованиями. Распространенной причиной системных заболеваний, связанных с комменсальной микрофлорой, является возникновение дисбактериоза или транслокации бактерий. Дисбактериоз может быть вызван изменением диеты или использованием антибиотиков, а также патогенными микроорганизмами, вызывающими воспаление и изменение кишечного барьера [77]. Это может не только вызывать расстройства кишечника, но и быть системным признаком, вызывая системный иммунный ответ. Возможным следствием этого является индукция воспалительных процессов в других органах и благоприятное возникновение аутоиммунных заболеваний. В частности, перемещение микробиоты кишечника через нарушенный барьер кишечника может вызвать сильный иммунный ответ. Ослабление кишечного барьера может быть вызвано воспалением кишечника [78], а также интенсивными физическими упражнениями [79] или злоупотреблением наркотиками [80].
Качество колонизации кишечника может быть суррогатом общего состояния здоровья и болезни, что также обсуждается в отношении репертуара естественных антител. В будущих исследованиях необходимо рассмотреть вопрос о том, существует ли общая причинность дисбактериоза кишечника и изменений в репертуаре естественных (ауто) антител. В настоящее время невозможно однозначно определить, имеют ли дисбактериоз и воспаление кишечника с последующими изменениями иммунного гомеостаза прямое влияние на развитие аутоиммунных заболеваний. Причины возникновения аутоиммунных заболеваний остаются неизвестными, а механизмы, приводящие к патологии, окончательно не выяснены. Предполагается, что потеря иммунологической толерантности является результатом генетической предрасположенности в сочетании с различными особенностями окружающей среды. Среди этих факторов окружающей среды наиболее изучено влияние инфекционных процессов. Однако влияние микробиоты, особенно в желудочно-кишечном тракте, также вызывает большой интерес, поскольку изменения GM коррелируют с началом и прогрессированием заболевания [81,82]. Помимо этого, было показано, что природные антитела класса IgM обладают защитным действием против начала патологических аутоиммунных процессов, как показано на моделях мышей, где истощение IgM приводило к увеличению патогенного IgG, что приводило к симптомам, подобным волчанке [57]. Прямую причинность еще предстоит доказать, но, тем не менее, некоторые связи между GM, репертуаром естественных антител и аутоиммунитетом были предложены при изучении нескольких заболеваний в спектре аутоиммунных и нейродегенеративных расстройств.
Ослабленный или нарушенный барьер слизистой оболочки кишечника может привести к возникновению аутоиммунных заболеваний, вызванных транслокацией микробиоты кишечника. Это вызывает системный иммунный ответ на перемещенные микробы путем секреции антител IgG. В некоторых случаях в этом контексте могут возникать аутоиммунные нарушения, когда возникает перекрестная реактивность антител к микробным антигенам и аутоантигенам с высокой целевой специфичностью. Это было недавно поддержано Ruff и коллегами [83], которые сообщили о перекрестной реактивности эпитопа Roseburia кишечника, обычного кишечного колониста, и аутоэпитопа β2-гликопротеина I при антифосфолипидном синдроме. Эта концепция известна как молекулярная мимикрия и считается одной из основных причин возникновения аутоиммунных заболеваний. Молекулярная мимикрия основана на сходстве микробных белков и аутоантигенов. Здесь гомологии последовательностей в высококонсервативных белках, например, в семействе белков теплового шока, особенно подвержены влиянию перекрестной реактивности антител. Однако простое системное воздействие на бактериальные структуры не обязательно вызывает аутоиммунные процессы, поскольку HLA-DR-генотипы хозяина имеют решающее значение для аутоиммуногенного потенциала микробных антигенов [84].
Недавние исследования показали, что не только транслокация кишечной микробиоты может вызвать начало аутоиммунных заболеваний, но и состав микробиома играет важную роль. О корреляции между качеством колонизации кишечника и аутоиммунитетом сообщалось при различных заболеваниях, включая системную красную волчанку (СКВ) [85,86,87], ревматоидный артрит [88] и синдром Шегрена [89,90]. Было обнаружено, что при этих заболеваниях состав GM значительно изменился по сравнению со здоровыми людьми. Это, однако, не означает автоматически, что заболевание вызвано измененным GM. Кроме того, в большинстве исследований изучается взаимодействие GM и аутоиммунитета на животных моделях, а сложные клинические испытания на людях широко не проводятся. Несмотря на то, что GM привлек большое внимание при изучении аутоиммунных заболеваний, лежащие в их основе патомеханизмы все еще недостаточно изучены.
На нейродегенеративные заболевания также влияет дисбаланс кишечной микробиоты и связанная с этим дисрегуляция иммунной системы. Центральная нервная система и кишечная нервная система связаны посредством коммуникации через ось кишечник-мозг [25,91]. Помимо этого, организмы GM способны напрямую модулировать центральную нервную систему [92]. Что касается нейродегенеративных заболеваний, утверждалось, что транслокация кишечной микробиоты вызывает системное воспаление, способное нарушить гематоэнцефалический барьер, в конечном итоге вызывая нейровоспаление, которое, в свою очередь, приводит к нейродегенерации [25]. Нейровоспаление играет важную роль в наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваниях Паркинсона (БП) и болезни Альцгеймера (БА) [93]. При обоих расстройствах наблюдались изменения в GM вместе с изменениями их метаболитов, и нарушение оси микробиота-кишечник-мозг было идентифицировано как ключевые факторы, способствующие нейровоспалению [94,95]. Кроме того, было обнаружено, что уровни IgG к некоторой пародонтальной микробиоте и Heliobacter pylori повышены в сыворотке или спинномозговой жидкости пациентов с БА [96,97,98]. Существуют дополнительные доказательства, показывающие связь между инфекцией H. pylori и БП, также через секрецию связанных аутоантител, обнаруженную в сыворотках пациентов с БП [99,100]. Было показано, что уровни аутоантител, нацеленных на антигены, не связанные с микробиотой, также изменяются при этих заболеваниях и проявляют защитные или патогенные эффекты [101].
Исследования в области офтальмологии предоставляют больше доказательств взаимодействия GM и иммунной системы, которая движет патологией. Текущие исследования по этой теме включают исследования первичной открытоугольной глаукомы (POAG), возрастной дегенерации желтого пятна и диабетической ретинопатии [102]. Исследования на грызунах указывают на возможную корреляцию дисбактериоза комменсальной микрофлоры и патогенеза этих глазных заболеваний [102]. Патогенез другого нейродегенеративного заболевания, особенно глаукомы, связан с изменениями в колонизации кишечника. У пациентов с POAG колонизация кишечника показала значительные изменения для бактериальных родов [103]. Количество Megamonas и Bacteroides plebeius уменьшилось, а количество Escherichia coli, Prevotellaceae и Enterobacteriaceae увеличилось [103]. Другое недавнее исследование Chen et al. [104] показало, что первоначальное примирование иммунной системы микробиотой комменсальной микрофлоры необходимо для иммунного ответа В- и Т-клеток, вызывающего глаукоматозную нейродегенерацию сетчатки. Они показали на модели GF на мышах, что комменсальная микрофлора необходима для развития аутоиммунных Т-клеток, проникающих через сетчатку и вызывающих нейродегенерацию. Эти Т-клетки примированы GM, и их рецепторы могут связываться с человеческими и бактериальными белками теплового шока.
Три расстройства: БП, БА и POAG имеют не только общие черты измененных GM, у пациентов также обнаруживаются изменения в их естественном репертуаре серологических (ауто) антител, которые в дальнейшем были предложены в качестве биомаркеров болезни [71,105,106]. Помимо использования в качестве диагностических инструментов, медицинские вмешательства, модулирующие функциональность репертуара естественных антител и использование их свойств, открывают новые возможности лечения заболеваний различных спектров. Например, некоторые естественные антитела в меньшей степени обнаруживаются при некоторых заболеваниях. Предполагаемая причинно-следственная связь этого открытия заключается в существовании защитной функции этих антител. Снижение потенциально защитных антител часто описывается при возрастных заболеваниях и связано с общим снижением количества естественных антител из-за уменьшения количества B1-клеток у пожилых людей [31,61,107]. Это было исследовано при БА, где потеря нейропротективных естественных аутоантител происходила с возрастом [108]. Добавление уменьшенных защитных антител может иметь положительное влияние на выживаемость нейронов [109] и предоставляет новые возможности лечения. Использование таких терапевтических антител изучается для лечения множества заболеваний [110]. Таким образом, исследуется не только лечение замещенными антителами, но и синтетические фрагменты антител, такие как CDR-пептиды, являются перспективными подходами для улучшения течения различных расстройств, как будет более подробно обсуждаться в следующей главе* (*см. примечание редактора выше).
Вывод
Исследования, представленные в 1-й части этого обзора, подчеркивают важность микробиома кишечника для иммунной системы хозяина. На основании собранных данных предполагается, что комменсальная микрофлора является непрерывным триггером для формирования и поддержания репертуара естественных антител. Нарушения сложного гомеостаза между GM и естественным гуморальным иммунитетом связаны с различными заболеваниями. Явная связь комменсальной микробиоты и естественных антител остается малоизученной, и это предположение, однако, по большей части основано скорее на корреляции, чем на причинной связи. Следовательно, существует острая необходимость обратиться к этой важной теме в будущих исследованиях. Тем не менее, иммуномодулирующие свойства можно использовать в конкретных терапевтических целях.
К разделу: Микробиом, иммунитет и пробиотики
Литература
Комментариев пока нет