Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА В ИММУНОПАТОЛОГИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

---

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ХОЗЯИНА И КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В ИММУНОПАТОЛОГИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Резюме

Воспаление является ключом к возникновению и прогрессированию атеросклероза. Накапливающиеся данные показывают, что измененный микробиом кишечника (дисбиоз) вызывает как местное, так и системное воспаление, вызывая хронические воспалительные заболевания, включая атеросклероз. Были предложены некоторые связанные с микробиомом провоспалительные механизмы, указывающие на взаимосвязь между дисбактериозом и атеросклерозом, такие как нарушение проницаемости кишечника, запуск врожденного иммунитета от липополисахарида (ЛПС) и образование проатерогенных метаболитов, таких как триметиламина N-оксид (TMAO). Между тем, иммунные реакции, такие как активация инфламмасом и выработка цитокинов, могут изменить как состав, так и функцию микробиоты. Фактически, иммунная система тонко регулирует взаимодействие между микробиотой и атерогенезом. Недавние клинические испытания подтвердили потенциал иммуномодуляции как стратегии лечения атеросклероза. В этом обзоре мы представляем текущие знания о роли микробиоты в патогенезе атеросклероза и подчеркиваем трансляционные перспективы, обсуждая взаимное влияние микробиоты и иммунной системы на атерогенез.

1. Введение

Атеросклероз - это заболевание артерий, характеризующееся субэндотелиальным накоплением бляшек в стенке артерии и сужением просвета. Атеросклероз может привести к многочисленным сердечно-сосудистым осложнениям, включая инсульт и ишемическую болезнь сердца (ИБС), все из которых связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. Атерогенез - сложный, многоэтапный процесс, который остается не до конца изученным [1]. Было показано, что активация макрофагов и образование пенистых клеток играют важную роль в образовании бляшек на различных стадиях сосудистого воспаления [2]. Все больше данных свидетельствует о том, что дисбактериоз, состояние дисбаланса микробиоты в кишечнике, в значительной степени способствует развитию воспаления сосудов [3,4]. В связи с этим микробиота кишечника, которая теперь рассматривается как динамический эндокринный орган, взаимодействует с хозяином на поверхности кишечника и отправляет сообщения в отдаленные органы через многочисленные медиаторы, генерируемые микробами, включая множественные микробные продукты и несколько цитокинов, индуцированных бактериями [5].

Атерогенное воспалительное состояние может быть инициировано нездоровой микробиотой кишечника и стимулироваться последующим нарушением регуляции местных и системных иммунных ответов. Макрофаги, находящиеся в собственной пластинке кишечника и слое интимы артерии, могут быть активированы посредством приема нескольких типов сигналов от кишечной микробиоты, включая транслоцированные живые бактерии, структурные компоненты мертвых бактерий (например, липополисахариды (ЛПС), пептидогликан, флагеллин и бактериальная ДНК) и функциональные метаболиты микробного происхождения (например, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), желчные кислоты (BAs) и триметиламин N-оксид (TMAO)) [6]. Эти микробиологические небольшие молекулы могут передаваться из просвета кишечника в организм через межклеточные или параклеточные пути, в то время как более крупные молекулы, такие как ЛПС, могут перемещаться через нарушенный барьер кишечника. Иммунные клетки реагируют на эти бактериальные сигналы локально и системно и продуцируют различные цитокины и белки, такие как IL-1, IL-17, IL-18, IL-22, антимикробные пептиды и иммуноглобулин A (IgA), чтобы проявлять защитные ответы или иммунную толерантность к микробиоте кишечника [7]. Более того, иммунные клетки, инициированные в кишечнике кишечной микробиотой, могут мигрировать в дистальные сосуды и органы, чтобы вызвать иммунопатогенез [8]. Следовательно, гармония между хозяином и его кишечными бактериями служит для баланса про- и противовоспалительных состояний [9]. Учитывая, что микробиота кишечника является важным и управляемым экологическим медиатором здоровья человека, понимание атеросклеротической иммунопатологии, вызванной несбалансированными взаимодействиями хозяин-микроб, может привести к выявлению новых мишеней для профилактики и лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний [10]. В этом обзоре мы обсуждаем потенциальную иммунопатологию атеросклероза, вызванную последствиями взаимодействия между кишечной микробиотой и иммунной системой кишечника, а также атерогенезом бляшек, вызванным продуктами, генерируемыми микробами.

2. Роль микробиоты полости рта и кишечника в сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ)

Микробиота кишечника, являясь крупнейшим эндокринным органом, участвует во многих физиологических процессах и способствует их развитию. Её связь с метаболическими состояниями, такими как ожирение, диабет 2 типа и атеросклероз, хорошо изучена [11]. Ранние исследования, демонстрирующие связь микробиоты кишечника с ожирением и инсулинорезистентностью, заложили основу для дальнейших исследований метаболических нарушений и атеросклероза [12]. Вклад микробиоты кишечника в развитие атеросклероза дополнительно подтверждается наличием бактериальной ДНК в атеросклеротической бляшке человека, где количество бактериальной ДНК коррелирует с их количеством в полости рта [13]. В других исследованиях сообщалось о различиях в микробных сообществах кишечника между пациентами с симптоматическим атеросклерозом и здоровыми людьми из контрольной группы [14,15,16,17]. Кроме того, было обнаружено, что обилие определенных микроорганизмов позволяет предсказать риск ССЗ [14,15,16,17]. Эти данные открыли новые возможности для исследования связей кишечник–сердце и кишечник–сосуды.

Накапливающиеся данные показывают, что микробиота кишечника влияет на предрасположенность к атерогенности. Было отмечено, что образование атеросклеротических поражений может быть значительно ослаблено у свободных от микробов (GF) мышей по сравнению с обычно выращенными ApoE^−/− мышами (т.е. с дефицитом по аполипротеину Е – ред.)  [18]. Это подтверждается снижением тромбогенности у Tlr2^−/− мышей (т.е. Tlr2-дефицитных – ред.) по сравнению с мышами дикого типа, в то время как никакой разницы в тромбообразовании в модели GF после повреждения сонной артерии не было [19]. С другой стороны, сбалансированное сообщество комменсальных бактерий кишечника может играть защитную роль в развитии атеросклероза [20]. Сообщалось, что у мышей, выращиваемых традиционным способом, атеросклеротические бляшки значительно уменьшались, чем у мышей без микробов, при кормлении обычной пищей [21]. Поэтому несбалансированный статус микробиоты кишечника, так называемый дисбактериоз, рассматривается как фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза; и может быть независимым от традиционных факторов риска, таких как курение сигарет, дислипидемия, сахарный диабет и гипертония. Brown et al. построили модель, описывающую роль кишечной флоры в прогрессировании атеросклеротических ССЗ [22]. Кроме того, постулируется несколько механизмов, связывающих дисбактериоз и атеросклероз (рис. 1). К ним относятся синдром «дырявого кишечника», связанный с воспалением, и кардиометаболические фенотипы, связанные с транслокацией метаболитов, опосредованных микробиотой, или нарушением регуляции метаболизма желчных кислот. В частности, синдром «дырявого кишечника» относится к нарушению и повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, что делает возможным попадание ЛПС и пептидогликана, компонентов мембраны грамотрицательных бактерий, в кровоток. Иммунные клетки распознают ЛПС, используя Toll-подобные рецепторы (TLRs), чтобы вызвать воспаление за счет активации выработки провоспалительных цитокинов [23]. Присутствие этих бактериальных компонентов в кровотоке может вызывать гиперлипидемию, инсулинорезистентность и воспаление сосудов, все из которых могут вызывать атерогенез [22].

Рисунок 1. Связанные с микробиотой пути развития атеросклероза.

Микробиота в основном влияет на атеросклероз двумя основными путями. Во-первых, иммунная система, активируемая бактериальной транслокацией и структурными компонентами бактерий, индуцирует воспалительную реакцию. Бактерии из кишечника или полости рта непосредственно проникают в атеросклеротическую бляшку или индуцируют проатерогенный ответ путем транслокации микроб-ассоциированного молекулярного паттерна (MAMPs), такого как липополисахарид (ЛПС). Это увеличивает выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов и еще больше усугубляет атеросклероз. Во-вторых, специфический микробный метаболизм пищевых компонентов может привести к образованию как полезных, так и вредных малых молекул. Эти метаболиты могут способствовать развитию атеросклеротических бляшек или усиливать заболевание. Например, триметиламин N-оксид (TMAO), производный микробиотой метаболит из холина и карнитина, ингибирует обратный транспорт холестерина (RCT) и индуцирует системное воспаление. Как фенилацетилглутамин (PAGln), метаболит фенилаланина, полученный из микробиоты, так и ТМАО вызывают гиперактивность тромбоцитов, увеличивая образование тромбов. С другой стороны, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), полученные в результате ферментации пищевых волокон, усиливают кишечный барьер и уменьшают системное воспаление, что ингибирует атерогенез.

Микробиота кишечника также является критическим компонентом метаболизма хозяина, продуцируя или облегчая производство множества основных метаболитов, некоторые из которых (например, TMAO, SCFAs и фенилацетилглутамин (PAGln)) связаны с патогенезом атеросклероза. ТМАО, метаболит, продуцируемый микробным метаболизмом диетического карнитина и холина, был хорошо известен своим вкладом в прогрессирование атеросклероза путем либо косвенного добавления холина / карнитина, либо прямого добавления ТМАО в рацион мышей [24,25]. Было показано, что ТМАО увеличивает образование и прогрессирование атеросклеротических бляшек и способствует гиперчувствительности тромбоцитов, тромбозу и воспалению сосудов. В одном исследовании сообщается о тесной связи между высоким уровнем ТМАО в плазме натощак и основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE) [26]. Микробиота кишечника также регулирует метаболизм пищевых волокон и незаменимых аминокислот, расщепляя пищевые волокна с образованием SCFAs (например, ацетата, пропионата и бутирата), которые контролируют кровяное давление и участвуют в восстановлении сердца после инфаркта миокарда [27,28]. Недавно было обнаружено, что PAGln, метаорганический метаболит, полученный из метаболизма фенилаланина, способствует гиперреактивности тромбоцитов и тромбозу [29]. Кроме того, исследования показали связь высокого уровня PAGln в плазме с повышенным риском ССЗ и MACE [29,30]. Кроме того, связанные с белками уремические токсины п-крезилсульфат (pCS) и индоксилсульфат, метаболизируемые из тирозина и триптофана, соответственно [31,32], вызывают фиброз почек за счет увеличения производства активных форм кислорода в эпителиальных клетках почечных канальцев, и было продемонстрировано, что они связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью у пациентов с хроническим заболеванием почек [33,34,35]. В дополнение к производству метаболитов из пищевых компонентов, микробиота кишечника преобразует первичные желчные кислоты (BAs) во вторичный BAs посредством 7α-дигидроксилирования и гидролиза желчных солей. BAs регулируют многочисленные метаболические пути, такие как метаболизм липидов и глюкозы, посредством взаимодействия с ядерным фарнезоидным X-рецептором (FXR) и мембранным рецептором TGR5, которые включают пути ингибирования или стимулирования воспаления и атерогенеза [36,37,38]. Эти исследования подтвердили предположение, что микробиота кишечника критически регулирует атерогенез.

Описаны также ассоциации между микробиотой полости рта и развитием атеросклероза. Метаанализ семи когорт показал более высокий риск ССЗ у людей с такими заболеваниями пародонта, как пародонтит, потеря зубов, гингивит и потеря костной массы [39]. Другие исследования установили, что плохая гигиена полости рта повышает риск развития ССЗ и острого инфаркта миокарда [40,41,42]. Бактериальная ДНК Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Tannerella forsythia (ранее Actinobacillus actinomycetemcomitans и Tannerella forsythensis), а также Porphyromonas gingivalis были обнаружены в атероматозной бляшке, что позволяет предположить, что эти пероральные патогены могут достигать сосудистого субэндотелия и увеличивать накопление атеросклеротической бляшки [43,44]. Эти данные также предполагают, что патогены пародонта, присутствующие в атеросклеротической бляшке, могут приводить к развитию атеросклероза и ССЗ.

Сильная связь между дисбактериозом и атеросклерозом указывает на потенциал манипуляции кишечной микробиотой в качестве варианта лечения атеросклероза. Современные стратегии включают диетическое вмешательство, трансплантацию фекальной микробиоты (FMT) и введение антимикробных препаратов, ингибиторов бактериальных ферментов, пребиотиков или пробиотиков, а также ингибиторов ферментов хозяина, которые еще не продемонстрировали терапевтическую эффективность при атеросклерозе в исследованиях на людях. Антимикробная терапия рассматривается как потенциальный метод вмешательства в микробиоту кишечника. Как у мышей, так и у людей пероральные антибиотики подавляют микробиоту кишечника, что приводит к значительному снижению уровня триметиламина (ТМА) и ТМАО в плазме крови. Однако сообщалось, что они только улучшают ТМА - или ТМАО-индуцированные атеросклеротические фенотипы у мышей [25,26,45]. Помимо неубедительной эффективности в исследованиях на людях и риска серьезных побочных эффектов, противомикробное лечение атеросклероза может оказаться невозможным из-за потенциального появления штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. Эти находки указывают на сложность взаимодействий кишечник-хозяин, а лучшее понимание иммунопатогенеза между микробиотой и хозяином дает представление о разработке новых терапевтических мишеней.

3. Роль воспаления при атеросклерозе.

Атеросклероз, как воспалительное заболевание, характеризуется инфильтрацией моноцитов и макрофагов в артериальную стенку и экспрессией провоспалительных цитокинов [46,47]. Влияние как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа на атеросклероз хорошо задокументировано [48]. Моноциты, макрофаги и цитокины являются решающими участниками таких реакций.

Макрофаги обладают высокой функциональной пластичностью и вызывают или подавляют воспаление в ответ на различные цитокины и микробные продукты [49]. Подробные исследования по картированию судеб и отслеживанию клонов позволили обнаружить четыре типа популяций макрофагов в тканях во время устойчивого или болезненного состояния, включая резидентные в тканях самообновляющиеся макрофаги; воспалительные макрофаги, происходящие из моноцитов; конститутивные тканевые макрофаги исключительно моноцитарного происхождения (не самообновляющиеся); и моноциты, мигрирующие по тканям [50]. И тканевые макрофаги, и макрофаги, происходящие из моноцитов, жизненно важны для инициирования и поддержания воспалительных реакций. Атеросклероз развивается в результате многофазной численной эскалации моноцитарно-макрофагальной линии; это предполагает, что понимание кинетики моноцитов-макрофагов является фундаментальным для изучения биологии атеросклеротических бляшек. Формирование атеросклеротических бляшек инициируется интрамуральной задержкой атерогенных липопротеинов [51]. Накопление этих модифицированных липопротеинов запускает активацию резидентных в тканях макрофагов и рекрутирование макрофагов, происходящих из моноцитов, в субэндотелиальное пространство, где они поглощают нормальные и модифицированные липопротеины. Хотя изначально эти макрофаги полезны, они насыщаются липидами, превращаясь в пенистые клетки [46]. При использовании аналога тимидина 5-бром-2'-дезоксиуридина для мечения и парабиоза было обнаружено, что роль макрофагов в атеросклерозе начинается с циркулирующих моноцитов, инфильтрирующих в стенки артерий и дифференцирующихся в макрофаги, которые пролиферируют и локально увеличивают свое количество в бляшках [52]. Методы переноса клеток, в том числе мечение циркулирующих моноцитов флуоресцентными шариками [53], продемонстрировали, что удерживание макрофагов может быть обращено вспять с помощью строго регулируемого процесса, баланса удерживания (например, молекулы нейрогидратации netrin 1) и сигналов эмиграции (например, пар хемокиновых рецепторов) [54,55,56,57]. Следовательно, бляшки макрофагов представляют собой баланс между привлечением моноцитов крови, удержанием пролиферации, а также эмиграцией и гибелью дифференцированных тканевых макрофагов. Что еще более важно, макрофаги также являются ключом к пути обратного транспорта холестерина (RCT) при атеросклерозе, с помощью которого холестерин выходит из клеток в атеросклеротических бляшках, попадает в кровоток и выводится с калом. Чтобы предотвратить токсичность холестерина, макрофаги или пенистые клетки инициируют свободный выброс холестерина через АТФ-связывающую кассету подсемейства A член 1 (ABCA1), АТФ-связывающую кассету подсемейства G член 1 (ABCG1) и другие пути движения холестерина после активации LXR [58]. Это критический и начальный этап RCT при атеросклеротических бляшках и обеспечивает новые терапевтические стратегии снижения пролиферации и внутриклеточной холестериновой нагрузки макрофагов, такие как доставка наночастиц симвастатина или липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [59]. Однако избирательное нацеливание макрофагов на снижение атеросклероза затруднено тем фактом, что динамические процессы регуляции атеросклеротической нагрузки варьируют в зависимости от стадии заболевания.

Иммунная система также регулирует вызванные воспалением атерогенные повреждения за счет активации про- и противовоспалительных медиаторов. Интерлейкин (IL)-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) являются ключевыми провоспалительными медиаторами, вызывающими острый ответ, в то время как IL-10 и аннексин A1 являются цитокинами, активно опосредующими разрешение [60] . Активация цитокинов направляет поляризацию макрофагов M1 или M2 [61,62]. В частности, в присутствии высоких уровней провоспалительных цитокинов и модифицированных липопротеинов рекрутированные макрофаги поляризуются в сторону провоспалительного фенотипа, макрофагов типа M1 [63]. Это увеличивает их фагоцитарную способность. Во время разрешения макрофаги поляризуются в сторону M2-типа, про-разрешающего фенотипа, вносят критический вклад в эффероцитоз и участвуют в восстановлении тканей и производстве внеклеточного матрикса. Атеросклероз характеризуется стойким воспалением и нарушением регуляции реакции разрешения. Макрофаги способствуют развитию атеросклероза через несколько механизмов. Например, активация гладкомышечных клеток сосудов макрофагами приводит к усиленному синтезу провоспалительных цитокинов и внеклеточных матриц, что, в свою очередь, способствует дальнейшему удержанию липопротеинов и нарушению эффероцитоза [64,65]. Локальный дисбаланс между медиаторами, способствующими разрешению, и провоспалительными факторами также является обратной связью трансформации макрофагов. Эффероцитоз активирует несколько противовоспалительных и способствующих рассасыванию путей. Опосредованный макрофагами эффероцитоз стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) [66]. Поглощение апоптотических телец увеличивает синтез специализированных про-разрешающих медиаторов (SPMs) и одновременно снижает генерацию лейкотриенов [67,68]. Протонкогеновая тирозинкиназа Mer (MerTK), рецептор эффероцитоза, регулирует синтез SPM во время воспалительного статуса и переключает фенотипы макрофагов в сторону про-разрешающего или провоспалительного пути [69]. Исследования с использованием мышей с нокаутом MerTK и мышей с макрофагами, устойчивыми к расщеплению MerTK, продемонстрировали, что MerTK увеличивает биосинтез про-разрешающего медиатора липоксина A4 за счет активации ядерной транслокации 5-липоксгеназы, и наблюдались улучшение разрешения воспаления и регрессии бляшек. По мере прогрессирования атеросклеротического поражения уровни MerTK на поверхности макрофагов снижались из-за их расщепления доменом 17 металлопептидазы ADAM (DAM17). Кроме того, у ЛПНП^−/− мышей с устойчивыми к расщеплению MerTK макрофагами атеросклеротические поражения демонстрировали более высокие уровни макрофагальной MerTK, более низкие уровни растворимой Mer (продукта расщепления), улучшенный эффероцитоз, меньшие некротические ядра, более толстые фиброзные оболочки и более высокие соотношения про-разрешающих и провоспалительных липидных медиаторов [70].

Эти исследования показывают, что дисбаланс цитокинов, макрофагов и медиаторов, способствующих разрешению эффероцитоза и воспалительного процесса, приводит к серьезному атеропрогрессированию (рис. 2). Следовательно, методы лечения, восстанавливающие баланс воспалительных цитокинов, могут иметь потенциал для уменьшения атеросклероза. В Исследовании Результатов Противовоспалительного Тромбоза Канакинумаба (CANTOS) сообщается, что лечение канакинумабом, моноклональным антителом против IL-1β, привело к снижению нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с высоким риском, что не зависело от эффекта гиполипидемических средств [71]. Это было первое клиническое испытание, которое показало, что прямое воздействие на воспаление может снизить клинические сердечно-сосудистые события. Примечательно, что наблюдалось увеличение числа смертельных инфекций, что, вероятно, связано с иммуносупрессивным действием канакинумаба. Совсем недавно исследование колхицина по сердечно-сосудистым исходам (COLCOT) и исследование низких доз колхицина (LoDoCo2) показали, что колхицин, который подавляет воспаление путем предотвращения образования цитоскелетных микротрубочек и ингибирования нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации, богатого лейцином повтора и пиринового домена, содержащего 3 (NLRP3) инфламмасомы, значительно снижает риск ишемических сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавним инфарктом миокарда и хронической коронарной болезнью соответственно [72,73]. Как и в исследовании CANTOS, частота инфекций, особенно пневмонии, чаще встречалась в группе, принимавшей колхицин. С другой стороны, исследование по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления показало, что низкие дозы метотрексата, иммуносупрессанта, не уменьшали сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильным атеросклерозом, если не снижали уровни IL-1β, IL-6 и C-реактивного белка [74]. Исследования подчеркивают механистическое разнообразие воспалительных путей при атеросклерозе, а также проблемы, связанные с исследованием лежащих в их основе механизмов и отбором идеальных пациентов. Эти результаты и их значение служат ориентиром для будущих исследований, направленных на изучение новых воспалительных путей для предотвращения сердечно-сосудистых событий, связанных с атеросклерозом.

Рисунок 2. Роль макрофагов в развитии атеросклероза.

Атеросклероз характеризуется задержкой окисленного холестерина ЛПНП (ox-LDL-C) в стенке артерии. Эти модифицированные липопротеины активируют макрофаги, в основном дифференцированные и рекрутируемые из циркулирующих моноцитов, которые поглощают депонированные ox-LDL, превращаясь в «пенистые клетки». Эти пенистые клетки претерпевают два пути: ретенцию, либо эффероцитоз. Через тирозинкиназу протоонкогена Mer (MerTK), рецептор эффероцитоза, в макрофагах сильно регулируется синтез специализированных про-разрешающих медиаторов (SPM). Как только про-разрешающая передача сигналов и цитокины становятся доминирующими, происходит опосредованное эффероцитозом разрешение атеросклероза. Более того, макрофаги или пенистые клетки могут обратить вспять атерогенез, инициируя отток свободного холестерина в циркулирующий липопротеин высокой плотности (ЛПВП) через АТФ-связывающую кассету подсемейства A член 1 (ABCA1), АТФ-связывающую кассету подсемейства G член 1 (ABCG1) - опосредованный обратный транспорт холестерина (RCT). С другой стороны, если преобладают провоспалительные сигналы и цитокины, отсутствие эффероцитоза макрофагов и их эгрессия ведет к прогрессированию образования атеросклеротических бляшек.

4. Кишечный барьер регулирует как местные, так и системные иммунные реакции.

Интерфейс, отделяющий желудочно-кишечный микробиом от лежащей в основе ткани хозяина, является ключевым сигнальным узлом между этими двумя компартментами, и нарушение этого интерфейса было связано с пагубными метаболическими последствиями [75]. Кишечный гомеостаз достигается, когда кишечный эпителий и субэпителиальные иммунные клетки действуют совместно с кишечной микробиотой [76]. Кишечный барьер служит в качестве привратника для поддержания гармоничных коммуникаций между хозяином и микробом путем создания физического барьера, состоящего из внутренних и внешних слоев слизи, а также химических и клеточных барьеров, таких как антимикробные пептиды (AMPs), иммуноглобулин А (IgA) и субэпителиальные врожденные лимфоидные клетки (ILCs). В толстой кишке слизистый слой является жизненно важным компонентом, который отделяет микробиоту от эпителия. Толщина и состав слоев слизи, которые секретируются бокаловидными клетками, имеют решающее значение для предотвращения патоген- и комменсально-индуцированного воспаления и для поддержания сбалансированной комменсальной популяции [77]. В тонком кишечнике, где слизистый слой секретируется прерывисто и не имеет четких внутренних и наружных слоев, гомеостаз в основном поддерживается AMPs, мембраносвязанными рецепторами распознавания образов (PRRs), секреторными IgA, CD103⁺ дендритными клетками, регуляторными Т-клетками и цитокинами, такими как IL-33, IL-10 и TGF-β [78]. Кроме того, усилители, продуцируемые Панет-клетками (специализированными эпителиальными клетками тонкого кишечника), такими как дефензины и лектины С-типа, образуют биохимический барьер, предотвращающий прямой контакт между клетками-хозяевами и кишечной микробиотой [79,80]. Потеря сегрегации бактерий–хозяев у мышей RegIIIy^−/− (Regiiy - секретируемый антибактериальный лектин) увеличивала бактериальную колонизацию поверхности кишечного эпителия и усиливала активацию адаптивных иммунных реакций кишечника микробиотой [79]. TLRs и ядерные олигомеризационные домены (NOD)–подобные рецепторы (NLRs) являются важнейшими рецепторами распознавания образов (PRRs) для идентификации микроб-ассоциированных молекулярных паттернов (MAMPs), таких как ЛПС и пептидогликан, которые регулируют иммунные реакции кишечника и могут формировать кишечную микробиоту. Например, исследования показали, что дефицит TLR5 приводит к повышенной транслокации комменсалов в печень и селезенку, повышенной восприимчивости к колиту и метаболическим нарушениям [81,82], а также к долгосрочным изменениям микробного состава. Эти данные свидетельствуют о том, что дефицит TLR приводит к барьерному дефекту в комменсальной локализации, что подчеркивает важность TLRs как для поддержания кишечного барьера, так и для формирования состава микробиоты.

ILCs, клетки врожденного иммунитета без маркеров клонального происхождения, быстро реагируют на сигналы цитокинов, происходящих из эпителия, и имеют решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника [83,84]. Обнаруженные как в лимфоидных, так и нелимфоидных тканях, ILCs, которые в основном являются резидентными клетками ткани, особенно многочисленны в подслизистой оболочке кишечника и легких, но крайне редко встречаются в периферической крови [85,86]. ILCs делятся на три основные группы, а именно ILC1, ILC2 и ILC3, на основании их фенотипа, путей развития и сигнатурных цитокинов, которые они продуцируют [84]. ILC3s, наиболее распространенная субпопуляция ILCs как в кишечнике плода, так и в кишечнике взрослого человека, продуцируют IL-22 и IL-17 в ответ на кишечные патогены через арилуглеводородный рецептор [87,88]. IL-22 помогает поддерживать целостность кишечного барьера, стимулируя секрецию AMPs эпителиальными клетками и выработку слизи бокаловидными клетками [89,90,91]. Мыши с дефицитом связанного с рецептором ретиноевой кислоты орфанного рецептора-yt (RORγt), приводящего к дефекту ILC3, продуцировали недостаточный IgA для поддержания гомеостаза взаимодействий хозяина и микроба [92] и демонстрировали высокие титры антител иммуноглобулина G в крови к кишечным бактериям, предполагая, что нарушение кишечного барьера могло вызвать системный иммунный ответ на микробиоту [93]. Исследование с использованием Rag1^−/− мышей, лишенных зрелых В- и Т-лимфоцитов, показало, что истощение ILC3 приводит к периферической диссеминации комменсальных бактерий и системному воспалению через блокаду IL-22 [94]. Эти результаты подчеркивают решающий вклад ILCs в поддержание гомеостаза кишечника.

Факторы питания, такие как диета с высоким содержанием жиров и сахара, могут влиять на проницаемость кишечника [95,96,97]. TLRs на поверхности иммунных клеток являются основными рецепторами, которые распознают ЛПС, и активация TLR сигнальных путей, особенно TLR4 / MyD88-зависимых сигнальных путей, вызывает провоспалительное состояние [23,98]. В одном знаменательном исследовании диета с высоким содержанием жиров (HFD) изменила микробиом кишечника мышей и вызвала приток ЛПС, полученного из бактерий, в системный кровоток. Инфузия ЛПС вызвала метаболические процессы, аналогичные тем, которые были вызваны HFD, включая гипергликемию, гиперинсулинемию и увеличение веса (явное увеличение процента жира в составе тела) [99]. Вывод о том, что HFD нарушает проницаемость кишечника, также был подтвержден несколькими другими отчетами [100]. Интересно, что внутрибрюшинное введение TAK-242 (ингибитора пути LPS-TLR4) ослабляет эффекты разрушения кишечного барьера [101]. Соответственно, гомеостатический и защитный барьер кишечника формируется перекрестными взаимодействиями между иммунитетом слизистой оболочки, микробиотой и кишечным эпителием, которые строго регулируются посредством сложных механизмов.

5. Иммунная система формирует микробиом кишечника, регулируя атерогенез.

Иммунная система, важнейший медиатор микробиоты кишечника, отвечает за поддержание гомеостаза микробов и хозяев в кишечнике; он должен сохранять бдительность в отношении инвазивных микробов и одновременно ограничивать явные воспалительные реакции против комменсалов. Регулирование местных защитных реакций и модуляция системных эффектов зависят от связи между иммунной системой и микробиотой кишечника. Связанное с атерогенезом перекрестное взаимодействие между иммунными и негематопоэтическими клетками в артериальной стенке в первую очередь опосредуется различными цитокинами и инфламмасомами [102]. Эти медиаторы воспаления также могут регулировать атерогенез, формируя микробиоту кишечника.

5.1. Сигнализация IL-22 и IL-23

IL-22, в основном продуцируемый ILC3s в ответ на микробиоту, усиливается IL-23 и IL-1β, которые продуцируются воспалительными моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. IL-23, член семейства IL-12, состоит из двух субъединиц, а именно IL-12p40 и IL-23p19, и управляет механизмами, лежащими в основе нескольких хронических воспалительных заболеваний [103,104]. Исследования на атеросклеротических мышах могут представлять потенциально защитные эффекты от атеросклероза через ось IL-23-IL-22. Исследование показало, что как глобальная, так и специфическая делеция рецептора IL-23 (IL-23R) в CD4⁺ Т-клетках снижает продукцию IL-17, но не улучшает атеросклероз у мышей ЛПНП^−/−, получавших 10-недельную HFD [105]. Напротив, показано, что делеция IL-23 и IL-22 в гематопоэтических клетках способствует прогрессированию атеросклероза, не влияя на экспрессию IL-17 в аортальной бляшке мышей ЛПНП^−/−, получавших 16-недельную HFD. Более того, дефицит IL-23R в гемопоэтических клетках приводил к значительному усилению прогрессирования атеросклероза. Примечательно, что атеросклеротический фенотип усугублялся FMT от IL-23-дефицитных мышей по сравнению с мышами дикого типа (WT), предполагая, что инактивация пути IL-23-IL22 приводит к атерогенезу через индукцию дисбактериоза кишечника [106]. В том же исследовании было механистически продемонстрировано, что IL-23 и IL-22 изменяют микробиоту, регулируя антимикробные пептиды (например, Reg3b и Reg3g), чтобы ограничить полуинвазивные бактерии с проатерогенными свойствами. Эти положительные эффекты также могут быть достигнуты за счет снижения продукции ЛПС, ингибирования биосинтеза TMAO, снижения экспрессии проатерогенного остеопонтина [107] и инактивации моноцитов Ly6C^hi и макрофагов аорты [106]. Важно отметить, что недавние клинические исследования с использованием антицитокиновых антител для лечения аутоиммунных заболеваний подтвердили вышеуказанные результаты. Бриакинумаб и устекинумаб, антитела к p40, которые нацелены как на IL-12, так и на IL-23, использовались для лечения пациентов с тяжелым псориазом, но значительно увеличили частоту MACE [108,109,110]. Однако в другом исследовании рисанкизумаб, селективное антитело против IL23p19, не усиливал неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хроническим бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени [111]. Расхождения в этих результатах можно объяснить сложностью и индивидуальными вариациями во взаимодействии между путями IL22-IL23 и кишечной микробиотой. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние путей IL22-IL23 на микробный состав и функцию, атерозащиту и поддержание кишечного барьера.

5.2. Инфламмасомы

Инфламмасомы - это цитоплазматические мультибелковые сигнальные платформы, которые контролируют воспалительную реакцию и координируют антимикробную защиту хозяина. Они активируют воспалительные каспазы, вырабатывающие цитокины и вызывающие пироптотическую гибель клеток [112]. Инфламмасомы в миелоидном и кишечном эпителиальных компартментах восстанавливают ткань и частично нейтрализуют инфекции и травмы за счет поддержания здоровой микробиоты. Активация инфламмасом также способствует развитию и прогрессированию атеросклероза за счет регуляции воспалительной реакции [113].

Инфламмасомы можно разделить на канонические и неканонические инфламмасомы. Канонические инфламмасомы служат платформами для активации каспазы-1, тогда как неканонические инфламмасомы активируют каспазу-11 и каспазы 4 или 5 у мышей и людей соответственно [114,115,116]. Неканоническая функция инфламмасом определяется как активация каспазы, не зависящая от каспазы 1. Каноническая активация инфламмасом включает цитозольные PRRs, которые определяют молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMPs), или молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (DAMPs). Сборка инфламмасомы, которая является иерархической, требует в основном сенсорного белка, адаптивного белка и эффекторного белка [117]. Как только начинается образование инфламмасом, сборка сильно усиливает начальный сигнал активации [118]. Апоптоз-ассоциированный пятнышкообразный белок, содержащий домен рекрутирования каспазы (ASC) и эффекторный белок каспаза 1, имеют решающее значение для сборки инфламмасом, ответа на пироптоз и продукции IL-1β и IL-18.

Хотя NLRP инфламмасомы очень гомологичны, различные инфламмасомы могут играть разные роли в ответе на заболевание или стимул. И NLRP3, и NLRP6 являются важными регуляторами кишечного гомеостаза, но их ответы на микробиоту различаются [119, 120]. NLRP6 широко распространен в эпителии кишечника, особенно в энтероцитах и ​​секреторных бокаловидных клетках [120,121,122]. Он необходим для самообновления и разрастания слизистых оболочек и в решающей степени способствует поддержанию гомеостаза кишечника и здоровой микробиоты кишечника. В исследовании сообщается, что микробиота кишечника мышей ex-GF Nlrp6^−/−, заключенных в конкретный свободный от патогенов виварий, стала существенно отличаться от микробиоты их коллег ex-GF WT уже через 3 недели после начала спонтанной стандартизации [123]. Модулируемые микробиотой метаболиты, включая таурин, гистамин и спермин, вызывают активацию инфламмасом NLRP6, увеличивая индуцированную IL-18 AMP-секрецию. Напротив, дисбаланс программы AMP, вызванный дефицитом инфламмасомы NLRP6, привел к дисбактериозу, который модулировал и перехватывал передачу сигналов инфламмасомы у когорты мышей WT (дикого типа) посредством фекального переноса. В модели колита, индуцированного декстран-сульфатом натрия (DSS), дефицит ASC, каспазы 1 или NLRP6 в эпителиальных клетках толстой кишки мышей снижал сывороточные уровни IL-18, но не IL-1. Это также привело к изменениям в фекальной микробиоте, которая характеризовалась увеличением количества Bacteroidetes (Prevotellaceae) и TM7, что привело к развитию более тяжелого колита, который передавался мышам, живущим вместе [121]. Однако роль инфламмасомы NLRP3 в воспалении кишечника остается неясной. Другие исследования инфламмасомы NLRP3, в которых использовалась модель колита, индуцированного DSS, сообщили о смешанных результатах (например, об обострении и облегчении колита) [124, 125, 126]. Исследования, в которых использовалась мышиная модель оксазолон-индуцированного колита или проблема с прикрепляющимся/стирающим кишечным патогеном Citrobacter rodentium, продемонстрировали обострение колита и увеличение бактериальной колонизации и дисперсии у мышей Nlrp3^−/− [127,128]. Некоторые из этих данных свидетельствуют о том, что после возникновения колита у мышей Nlrp3^−/− снижается продукция IL-1β, IL-18 и противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-β, что, в свою очередь, может препятствовать механизмам репарации и повышать проницаемость кишечного эпителия.

Поскольку инфламмасома NLRP3 связана с метаболическими нарушениями и воспалением, она находится в центре внимания большинства исследований, посвященных инфламмасомам, связанным с атерогенезом. NLRP3, ASC, каспаза 1, IL-1β и IL-18 более экспрессируются в ткани атеросклеротической бляшки сонных артерий человека, чем в неатеросклеротических брыжеечных или подвздошных артериях [129,130]. Инфламмасома NLRP3 активируется накоплением холестерина, особенно кристаллического холестерина, который увеличивает продукцию IL-1β и IL-18 [131,132]. Исследование показало, что дефицит NLRP3, ASC, IL1a или Il1β в кроветворных клетках значительно снижает атеросклероз у ЛПНП^−/− мышей [132]. Кроме того, значительное снижение атеросклеротической бляшки наблюдалось у ЛПНП^−/− мышей, трансплантированных с костным мозгом каспаза-1/11^−/− мышей по сравнению с таковыми у ЛПНП^−/− мышей, пересаженных с контрольным костным мозгом [133]. Однако у мышей ЛПНП^−/−, получавших FMT от каспаза-1/11^−/− мышей-доноров, наблюдался прогрессирующий атеросклероз, что позволяет предположить, что микробиота кишечника может быть дополнительно сформирована кишечными инфламмасомами для регулирования атеросклероза. Введение микробиоты каспаза-1^−/− и ЛПНП^−/− мышей ЛПНП^−/− мышам при 13-недельной HFD привело к снижению численности SCFA-продуцирующих бактерий, что привело к увеличению образования атеросклеротических бляшек [134]. В мышиной модели неалкогольной жировой болезни печени, вызванной диетой с дефицитом метионина и холина, NLRP6 и NLRP3 инфламмасомы и IL-18 изменили конфигурацию кишечной микробиоты, чтобы негативно регулировать прогрессирование стеатоза печени и воспаление, ингибируя приток агонистов TLR4 и TLR9 (например, ЛПС и флагеллин) в портальную циркуляцию. Кроме того, кишечная активация NLRP6 индуцировала образование слизистого слоя путем поддержания экзоцитоза слизистых гранул [120]. Чтобы защитить крипту толстой кишки от бактериальной инвазии, сторожевые бокаловидные клетки, локализованные у ее входа, реагировали на агонисты TLR, активируя NLRP6-опосредованную инфламмасомой секрецию муцина 2 для сегрегации бактерий [135]. Таким образом, инфламмасома служит важным регулятором гомеостаза микробиоты и здоровья сосудов.

6. Микробиота кишечника регулирует иммунный ответ при атерогенезе.

Микробиота кишечника играет жизненно важную роль в иммунной системе, регулируя развитие ассоциированных с кишечником лимфоидных тканей (GALT), включая патчи Пейера, изолированные лимфоидные фолликулы (ILFs) и мезентериальные лимфатические узлы. Микробиота кишечника имеет решающее значение для созревания врожденной и адаптивной иммунной системы. Было показано, что у мышей GF (свободных от микробов – ред.) обнаруживаются незрелые лимфоидные ткани, нарушение функций Т- и В-клеток, меньшее количество CD4⁺ Т-клеток и сниженная продукция иммуноглобулина, что делает мышей GF менее эффективными в борьбе с инфекцией [136]. Кишечные микроорганизмы могут стабильно находиться в просвете кишечника в условиях толерантности слизистой оболочки, при которой изменение микробного сообщества кишечника может стать индуктором некоторых хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз [137,138,139]. Также было показано, что лечение антибиотиками нарушает барьер кишечника, изменяет микробный состав кишечника, снижает концентрацию SCFAs и активирует инфламмасому NLRP3 [140]. Взятые вместе, эти результаты показывают, что комменсальные бактерии толстой кишки человека могут оказывать атеропротекторный эффект, предотвращая дисфункцию кишечного барьера и соответствующее воспаление.

Было показано, что у пациентов с ИБС соотношение Firmicutes к Bacteroidetes, которые составляют более 90% бактериальных таксонов в кишечнике человека, выше, чем у здорового контроля и популяции Bacteroidetes, особенно Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei был ниже [16,141]. Обилие B. vulgatus и B. dorei отрицательно коррелировало с уровнем ЛПС в кале у пациентов с ИБС. Пероральный желудочный зонд мышей ApoE^−/− с живыми B. vulgatus и B. dorei существенно снижал как фекальные, так и плазменные концентрации ЛПС и ослаблял образование атеросклеротических поражений [141]. Кроме того, введение HFD-обработанным ApoE^−/− мышам с живой Akkermansia muciniphila улучшало проницаемость кишечника, снижало фекальный и циркулирующий ЛПС и улучшало атеросклероз аорты, который не зависел от липидного обмена [142]. Механистически это показало, что введение A. muciniphila предотвращало истончение слоя слизи у мышей, получавших HFD, и увеличивало экспрессию окклюдина и ZO-1, двух белков плотного соединения, в подвздошной кишке.

Считается, что сигналы, поступающие от кишечной микробиоты, модулируют дифференцировку и функциональную активность макрофагов в периваскулярной ткани и атеросклеротической бляшке. Макрофаги могут регулироваться компонентами и метаболитами кишечной микробиоты, такими как ТМАО и SCFAs [143,144]. Более того, было обнаружено, что компартмент макрофагов толстой кишки зависит от постоянного притока классического моноцита Ly6C^hi из циркулирующих моноцитов, и этот процесс в первую очередь управляется микробиотой кишечника [145, 146]. У мышей GF было обнаружено меньшее количество как происходящих из моноцитов, так и резидентных в ткани макрофагов. Секвенирование одноклеточной РНК показало, что комменсальная микробиота влияет на развитие, экспрессию генов и разнообразие макрофагов толстой кишки, особенно макрофагов двух популяций (т.е. CD11c⁺ CD206^intCD121b⁺ и CD11c^-CD206^hiCD169⁺) с уникальными пространственными и функциональными ролями, локализованными в собственной пластинке [147]. В ответ на внешние угрозы эти макрофаги CD11c⁺CD206^intCD121b⁺ экспрессировали гены с иммунными эффекторными функциями. Макрофаги CD11c^-CD206^hiCD169⁺ сосредоточены, прежде всего, на рекрутинге клеток, их очистке и регенерации тканей, которые особенно важны для образования атеросклеротических бляшек. Микробиота кишечника может влиять на абсорбцию кишечных млечных липидов через регуляцию макрофагов ворсинок. Исследование продемонстрировало, что микробиота, обедненная антибиотиками, снижает секрецию фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C) макрофагами ворсинок кишечника по MyD88-зависимому пути. Снижение VEGF-C привело к регрессу и потере целостности молочных желез (лимфатических узлов в ворсинках – ред.) и последующему снижению всасывания липидов, нарушению системы иммунного надзора и дисфункции кишечного барьера [148, 149, 150]. Другие исследования показали, что дефектные лимфатические сосуды нарушают обратный транспорт холестерина макрофагами (RCT) из атеросклеротической бляшки и повышают уровень атерогенных липопротеинов [151, 152]. В целом, эти результаты показывают, что микробиота кишечника модулирует как количество, так и функцию макрофагов, регулируя целостность кишечника и передавая иммунные ответы в дистальные органы. Кроме того, связь хозяина и микроба влияет не только на резидентные макрофаги в кишечнике, но и на макрофаги в дистальных органах. Например, в одном исследовании сообщалось, что истощение кишечной микробиоты снижает фагоцитотическую способность альвеолярных макрофагов и циркулирующих нейтрофилов и их клеточную чувствительность к ЛПС, что приводит к увеличению бактериального распространения, воспаления, повреждения органов и тяжести пневмококковой пневмонии по сравнению с контрольной группой [153]. В других исследованиях было обнаружено, что ЛПС, полученный из кишечной микробиоты, способствует накоплению макрофагов в жировой ткани и увеличивает пролиферацию резидентных макрофагов в жировой ткани посредством CD14-зависимого пути [154,155]. В модели ApoE^−/− мыши активная иммунизация против белка наружной мембраны Klebsiella pneumonia, присутствующего в кишечнике, усиливала местный и системный иммунный контроль, улучшала HFD-ассоциированное воспаление, снижала количество воспалительных клеток и увеличивала поляризацию макрофагов М2 в атеросклеротической бляшке [156].

Эти данные демонстрируют важность перекрестных помех между микробиотой кишечника и иммунным ответом. Исследования показали, что активация инфламмасом с помощью PAMPs и DAMPs приводит к продукции IL-1β и IL-18, которые усиливают дифференцировку клеток TH17 и активность IL-22 и ряда химических медиаторов воспаления [157,158]. В свою очередь, эти медиаторы воспаления и цитокины могут формировать состав микробиоты и ремоделировать иммунные реакции. Таким образом, как местные, так и системные реакции от взаимодействия между кишечной микробиотой и иммунной системой помогают модулировать хронические воспалительные заболевания, такие как атеросклероз.

7. Микробные метаболиты и атеросклероз.

Большой объем доказательств указывает на то, что микробиота кишечника передает сообщения хозяину через свои биоактивные метаболиты, такие как SCFAs, BAs и TMAO, которые обычно образуются в результате метаболизма диета-микробиота-хозяин [149]. Метаболиты, продуцируемые в просвете кишечника, могут служить сигналами для реакции на GALT в подслизистой оболочке или передаваться для регулирования иммунных клеток, находящихся в дистальных тканях [159]. Иммунные клетки, примированные в GALT, могут продуцировать циркулирующие цитокины или мигрировать на периферию, чтобы повлиять на системный иммунитет, включая иммунопатологию атеросклероза [160]. То есть, по крайней мере, некоторые микробные метаболиты могут служить иммуномодуляторами, способствующими развитию или уменьшению атеросклероза. Следовательно, биоактивные микробные метаболиты, продуцируемые в кишечнике, могут стать ключом к расшифровке воспалительных механизмов атеросклероза и предоставить возможности для разработки новых терапевтических средств (таблица 1) [161].

Таблица 1. Действие микробных метаболитов на атеросклероз.

Мета-болит	Прекурсор	Микробный метаболизм кишечника	Сайт Действия	Эффект атеросклероза	Физиологическое действие	Механизм атеросклероза
Желчная кислота	Первичные желчные кислоты [162 163]	Дегидро-ксилирование, деконъюгация, дегидрирование, эпимеризация, [162 163]	FXR [164]	Неопределен	Повышение инсулино-резистентности; Повышение уровня триглицеридов и холестерина в печени и сыворотке  [165, 166]	FXR- зависимый [167]
			TGR5 [164]		Повышение инсулино-резистентности; Повышение (дополнительного) метаболизма в печени ЛПОНП и жирных кислот [168,169]
TMAO	Холин L-карнитин [24]	ТМА-лиаза (CutC / D и другие) [24 170]		Проатеро-генный [26,171,172]	Индуцируют сосудистое воспаление [24]; Индуцируют образование пенистых клеток макрофагов [24]; Активация тромбоцитов [24,173]	Активизирует множественные рецепторы поглотителей макрофагов [24]; Подавляют обратный транспорт холестерина макрофагами [25]
SCFA	Пищевые волокна [27 174]	Путь Вуда – Льюнгдаля [27 175] Сукцинатный путь, пропандиоловый путь, акрилатный путь [27,175]	Olfr78 [176] Gpr43 [177]	Атеро- протекторный [178,179]	Снижение артериального давления [176], Снижение массы тела [180], Снижение аппетита [180], Улучшение стеатоза печени [181]	Индуцируют GLP-1 [180,182]; Уменьшают миграцию макрофагов в бляшки [178]
PAGln	Фенил-аланин [183]	Пируват ферредоксин, оксидоредуктаза A (PorA) [183 184]	Адренерги-ческие рецепторы [29]	Проатеро-генный [29,30]	Повышение реактивности тромбоцитов [29,185]	Индуцируют тромбоз [29,185]

FXR: фарнезоидный X-рецептор, GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1, PAGln: фенилацетилглутамин, PPARy: Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, RCT: обратный транспорт холестерина, SCFA: короткоцепочечная жирная кислота, TGR5: Такеда G-белок-связанный рецептор желчных кислот, TMAO: триметиламин N-оксид, VEGF-C: сосудистый эндотелиальный фактор роста C.

7.1. Желчные кислоты (BAs - Bile Acids)

Первичные BAs синтезируются и конъюгируются с глицином или таурином в печени. После приема пищи BAs выводятся из желчного пузыря в кишечник для облегчения эмульгирования липидов и всасывания пищевых липидов и жирорастворимых витаминов. В кишечнике первичные BAs трансформируются во вторичные BAs посредством ряда процессов, опосредованных микробами, включая деконъюгацию, дегидрирование, дигидроксилирование и эпимеризацию [162, 163]. Эти процессы превращают BAs в гидрофобную форму, которая выводится с фекалиями, что является основным путем выведения холестерина с желчью. Микробная регуляция метаболизма BAs может влиять на обмен холестерина и жиров, а также на развитие сердечно-сосудистых заболеваний [186].

BAs также действуют как сигнальные молекулы, которые регулируют метаболизм глюкозы и липидов, связываясь с ядерными рецепторами FXR и TGR5 [164]. Повышенные уровни многочисленных 12α-гидроксилированных BAs в плазме, в том числе таурохолевой кислоты, тауродезоксихолевой кислоты, гликодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты и 3-кетодезоксихолевой кислоты, связаны с повышенной инсулинорезистентностью при диабете 2 типа [165]. Это подтверждается ассоциацией между повышенным уровнем 12α-гидроксилированных BAs в плазме и инсулинорезистентностью в клиническом исследовании [166]. Исследование показало, что акарбоза, лекарство от диабета 2 типа, модулирует микробиоту кишечника, увеличивая количество Lactobacillus и Bifidobacterium и истощая Bacteroides, тем самым изменяя количество микробных генов, участвующих в метаболизме BAs.

В свою очередь, микробный состав кишечника модулируется BAs как через прямые антимикробные свойства [187,188], так и через косвенные микробные свойства - через FXR-индуцированные антимикробные пептиды [189]. Кроме того, BAs используют петлю обратной связи, чтобы контролировать синтез из холестерина, и различные уровни BAs будут способствовать росту различных микробиомов, все из которых производят токсичные конечные продукты [190,191]. Используя модели Fxr-дефицитных мышей и GF-мышей, было показано, что и микробиота кишечника, и FXR регулируют развитие HFD-индуцированного ожирения и жирового воспаления [192]. Воздействие микробиоты кишечника привело к метаболическому синдрому, провоспалительной реакции в белой жировой ткани и усилению стеатоза печени у этих мышей. Эти условия были менее тяжелыми у Fxr^−/− мышей. Примечательно, что FXR-опосредованное ожирение и метаболические фенотипы были воспроизведены путем трансплантации фекалий от традиционно выращенных мышей WT мышам GF. Это подтверждается положительной корреляцией между холестерином липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови и высоким чреспеченочным рефлюксом желчных кислот, который приводит к активации FXR-α [167]. Однако также было показано, что активация FXR-α может снижать уровни триглицеридов в сыворотке, например, при метаболическом синдроме, сахарном диабете или ожирении [168, 169]. Тем не менее, FXR-нулевые мыши на моделях атерогенных мышей показали противоречивые результаты [193,194,195], которые отражают разнообразие состава BAs, сложность метаболизма BAs и тонкий баланс BAs при формировании состава микробиоты. Это также подчеркивает вклад FXR в регулирование развития ожирения и метаболического синдрома через изменения в составе микробиоты [192,196,197].

TGR5, еще один BA-чувствительный рецептор, участвующий в метаболическом контроле, особенно метаболизме глюкозы, активируется главным образом вторичными BAs [198]. Активация сигнального пути BA – TGR5 – цАМФ – D2 увеличивает расход энергии в коричневой жировой ткани, предотвращая ожирение и инсулинорезистентность [199]. В одном исследовании передача сигналов TGR5 регулировала гомеостаз глюкозы, индуцируя высвобождение кишечного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) у мышей с ожирением [200]. Эти данные указывают на атеропротекторные эффекты BAs через рецептор TGR5. BA подавляла инфламмасому макрофагов NLRP3 посредством убиквитинирования, опосредованного передачей сигналов TGR5, для уменьшения непереносимости глюкозы и инсулинорезистентности, вызванной HFD, подчеркивая координацию микробиоты и иммунного ответа для регулирования метаболических заболеваний и дальнейшего атеросклероза [201].

7.2. Триметиламин N-оксид (TMAO)

ТМАО, хорошо зарекомендовавший себя атерогенный микробный метаболит, получается из пищевого холина и карнитина, которые метаболизируются в ТМА кишечной флорой через кластер микробных генов, таких как гены утилизации холина (cut). Триметиламин окисляется до ТМАО печеночной флавинмонооксигеназой 3 (FMO3) [24]. Повышенный ТМАО коррелирует с ранним атеросклерозом [171], более высокой распространенностью ССЗ [172], повышенным риском MACE [26], а также более тяжелым статусом сердечной недостаточности [202] и более высоким риском долгосрочной смертности у людей с сердечной недостаточностью [202, 203]. Холин, ТМАО и бетаин, которые являются метаболитами фосфатидилхолина, предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний у человека [24]. В исследовании гиперлипидемических мышей, трансгенно экспрессирующих человеческий ApoE-Leiden и белок-переносчик сложного эфира холестерина, уровень ТМАО в сыворотке положительно коррелировал с атеросклерозом [204]. В других исследованиях сообщалось о сопутствующем подавлении микробиоты кишечника и ингибировании атеросклероза, вызванного ТМАО [24,25]. В соответствии с предпосылкой, что TMAO способствует атерогенезу, атеросклеротические поражения аорты увеличиваются, когда ApoE^−/− мыши получали трансплантацию микробиоты от линии мышей, продуцирующей высокие уровни TMAO [205].

Атерогенные механизмы TMAO остаются неясными. Согласно исследованию, в котором подавление кишечной микробиоты значительно ингибировало образование пищевых холин-индуцированных пенистых клеток и атеросклероз у грызунов, ТМАО может усиливать регуляцию многочисленных рецепторов-поглотителей макрофагов, связанных с атеросклерозом [24]. Кроме того, он ингибировал обратный транспорт холестерина макрофагами и снижал экспрессию холестерина ЛПВП. Уровни экспрессии FMO3 отрицательно коррелировали с уровнями холестерина ЛПВП в плазме крови в мышиной модели [24], а пищевые добавки с ТМАО снижали обратный транспорт холестерина макрофагами, который является важным механизмом регрессии бляшек [25]. ТМАО также индуцирует сосудистое воспаление, как в эндотелиальных, так и в гладкомышечных клетках, посредством активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и сигнального каскада ядерного фактора NF-kB [206]. Прямое воздействие ТМАО на тромбоциты приводило к усилению субмаксимальной стимул-зависимой активации тромбоцитов, что приводило к модуляции гиперреактивности тромбоцитов и риску тромбоза [173].

7.3. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA)

SCFAs (например, ацетат, пропионат и бутират) получают в результате ферментации пищевых волокон в толстой кишке, которая происходит по нескольким метаболическим путям [27,174]. SCFAs трансактивируются и связываются с PPAR-γ [175], который усиливает энергетический обмен и регулирует липидный обмен [207]. SCFAs также играют важную роль в качестве субстратов для центрального метаболизма углерода, глюкозы, липидов и холестерина [181]. Они регулируют метаболизм глюкозы, вызывая секрецию инкретинового гормона GLP-1 через активацию рецептора свободных жирных кислот 2 (FFAR2), который связан с G-белком, на L-клетках [182]. Высвобождение GLP-1 также участвует в регуляции аппетита, поддержании массы тела и распределении ожирения [180].

В гладкомышечных клетках сосудов и юкстагломерулярном аппарате SCFAs ингибируют высвобождение ренина и вызывают расслабление сосудов посредством рецепторов, связанных с G-белком, таких как обонятельный рецептор 78, для снижения артериального давления (АД) [176]. Этот эффект был отменен опосредованным антибиотиками истощением пула SCFAs. Этот вывод был подтвержден клиническим испытанием, которое продемонстрировало снижение АД с помощью пищевых волокон [208], и другим исследованием, которое доказало переносимость гипертонических фенотипов с помощью FMT [209]. Другое исследование показало, что бутират, в частности имплантация производящей бутират бактерии Roseburia intestinalis, уменьшал атеросклеротические поражения как у ApoE^−/− мышей, так и у гуманизированных гнотобиотических мышей. Бутират усиливает барьерную функцию кишечника и уменьшает системное воспаление, включая инфильтрацию макрофагальных бляшек, не влияя на уровень сывороточного холестерина или ТМАО [178]. В эпидемиологическом исследовании на людях потребление пищевых волокон снижало риск развития ССЗ, что подтверждает предположение о том, что SCFAs облегчают атеросклероз [179]. Пищевые волокна и SCFAs воздействовали на рецептор GPR43 эпителиальных клеток толстой кишки, связанный с G-белком, для активации инфламмасомы NLRP3 и дальнейшего улучшения DSS-индуцированного колита посредством IL-18-опосредованного гомеостаза кишечника [177]. Интересно, что другая инфламмасома, NLRP1, усугубляла DSS-индуцированный колит за счет уменьшения количества клостридий, продуцирующих SCFAs [210]. SCFAs способствуют выработке IL-22 CD4⁺Т-клетками и ILCs как in vitro, так и in vivo, повышая уровень экспрессии AhR и HIF-1α для подавления воспаления кишечника [211]. Следовательно, SCFAs являются основными медиаторами между микробиотой и иммунным ответом и могут быть терапевтической мишенью для иммуномодуляции.

7.4. Фенилацетилглютамин (PAGln)

PAGln, который выводится из фенилаланина микробиотой толстой кишки [183], является недавно идентифицированным микробным метаболитом, коррелирующим с MACE у пациентов с диабетом и без него [29]. В толстой кишке микробиота кишечника содержит пируват-ферредоксин оксидоредуктазу А (пируватсинтазу – ред.), которая превращает фенилаланин в фенилуксусную кислоту, а затем в PAGln и фенилацетилглицин [183,184]. Мышиные модели FeCl₃-индуцированного повреждения сонной артерии показали, что PAGln обеспечивает клеточные реакции через α2A-, α2B- и β2-адренорецепторы (ADR) [29], основные регуляторы сердечно-сосудистой функции и агрегации тромбоцитов [185,212,213]; это активирует тромбоциты и индуцирует потенциал тромбоза в цельной крови и изолированных тромбоцитах. Введение β-блокатора (карведилола) ослабляло PAGln-триггерные сигнальные события ADR и тромбоз in vivo [29], что перекликается с клиническим открытием ингибирующего действия карведилола на агрегацию тромбоцитов [214]. Полученные данные свидетельствуют о том, что PAGln является перспективной мишенью для лечения тромбоза и атеросклероза.

8. Выводы

Микробиота является важным иммуномодулятором для укрепления здоровья человека. Дисбактериоз приводит как к местной воспалительной реакции, такой как воспалительное заболевание кишечника, так и к провоспалительному статусу в дистальных органах/тканях, например, к атеросклерозу. Микробиота и ее метаболиты широко изучаются при системных воспалительных заболеваниях и атеросклерозе. Однако до сих пор применение антибиотиков, пробиотиков или пребиотиков для изменения состава микробиоты еще не было продемонстрировано в качестве терапевтических вариантов лечения атеросклероза. Вероятно, это связано с тем, что сложность взаимодействий между микробиотой и иммунными реакциями препятствует этой терапевтической попытке. Недавние фундаментальные исследования показали, что специфические цитокины (такие как IL-22 и IL-18), инфламмасомы (такие как NLRP3 и NLRP6) и микробные метаболиты (такие как TMAO, PAGln, SCFAs) могут быть потенциальными фармакологическими мишенями (Рис. 3). Недавние важные клинические испытания, CANTOS, COLCOT и LoDoCo2, также дают многообещающие доказательства использования иммуномодуляции в качестве нового терапевтического подхода для лечения атеросклероза. Благодаря лучшему пониманию динамического и сложного взаимодействия между микробиотой и иммунными реакциями (Таблица 2), как локально, так и системно, в ближайшем будущем может появиться новый уровень терапевтических стратегий лечения атеросклероза.

Рис. 3. Взаимное взаимодействия микробиоты и иммунной системы в атерогенезе.

Кишечный барьер состоит из комменсальных кишечных бактерий, слизистого слоя, врожденных лимфоидных клеток (ILCs) и антимикробных пептидов (AMPs). Иммунные клетки, такие как нейтрофилы и макрофаги, цитокины, такие как IL-18 и IL-22, и инфламмасомы, такие как NLRP3 и NLRP6, помогают формировать состав микробиоты кишечника, которая, в свою очередь, поддерживает метаболический гомеостаз и подавляет воспаление. Важно отметить, что эти иммунные клетки и цитокины взаимодействуют с микробиотой и ее метаболитами, регулируя атерогенез и регрессию бляшек. Когда возникает дисбиоз (правая панель рисунка), структурные компоненты мертвых бактерий, например, ЛПС, микробиота-производные функциональные метаболиты, например, триметиламин N-оксид (TMAO) и фенилацетилглутамин (PAGln), и воспалительные цитокины высвобождаются в локальную микросреду и системное кровообращение, чтобы вызвать несколько атерогенных реакций, таких как ингибирование обратного транспорта холестерина (RCT), гиперхолестеринемия, активация тромбоцитов и воспалительная реакция. Дисбиоз также нарушает целостность молочных желез (лимфатических узлов в ворсинках – ред.) и подавляет RCT за счет снижения секреции фактора роста эндотелия сосудов С (VEGF-C), важного регулятора роста лимфатических сосудов, из макрофагов кишечных ворсинок. (LPS: липополисахарид, SCFA: короткоцепочечная жирная кислота).

Таблица 2. Краткое изложение важных исследований.

Ref.	Модель	Цель исследования	Дизайн эксперимента	Главный вывод
[24]	Человек Мышь	Зависящий от кишечной флоры метаболизм пищевого фосфатидилхолина в патогенезе ССЗ	Метаболомический подход в когорте людей; Питание мышей изотопным индикатором холина	Пищевые добавки с Холином или ТМАО способствуют усилению регуляции рецепторов-поглотителей макрофагов, связанных с атеросклерозом, и усугубляют атеросклероз
[25]	Человек Мышь	Роль микробиоты кишечника в производстве ТМАО из пищевого L-карнитина и взаимосвязь ТМАО и риска ССЗ	Метаболомический подход; Анализ микробиоты человека / мыши; Кормление мышей изотопным L-карнитином	Добавление L-карнитина значительно изменило микробный состав слепой кишки, заметно усилило синтез ТМА/ТМАО и усилило атеросклероз
[29]	Человек Мышь Микро-организм	Выявление новых путей, связанных с ССЗ	Метаболомический подход у пациентов с ССЗ по сравнению с пациентами без ССЗ; Модель FeCl3-индуцированного тромбоза in vivo	PAGln представляет собой новый зависимый от микробиоты кишечника метаболит, способствующий развитию сердечно-сосудистых заболеваний, который передает сигналы через адренергические рецепторы.
[55]	Мышь	Механизм ЛПВП, способствующий регрессу атеросклероза	Трансплантация аорты; Анализ липидов и липопротеинов	ЛПВП как регулятор миграции и воспаления клеток, происходящих из моноцитов, в атеросклеротических бляшках мышей
[59]	Мышь	Влияние симвастатина на макрофаги и регрессию бляшек	Доставка симвастатина на основе наночастиц мышам с прогрессирующими атеросклеротическими бляшками	Фармакологическое подавление локальной пролиферации макрофагов может эффективно лечить воспаление при атеросклерозе.
[71]	Человек	Возможность уменьшения воспаления для снижения риска ССЗ клинически	Канакинумаб 150 мг каждые 3 месяца, рандомизированное контролируемое и двойное слепое исследование	Противовоспалительная терапия, направленная на IL-1β, привела к значительному снижению частоты повторных сердечно-сосудистых событий.
[79]	Мышь	Роль RegIIIγ в бактериальной колонизации поверхности слизистой оболочки	RegIIIγ−/− и Myd88−/− по сравнению с однопометником дикого типа; FISH-анализ пространственных отношений между микробиотой и поверхностью слизистой оболочки хозяина	RegIIIγ - это фундаментальный иммунный механизм, который способствует мутуализму бактерий и хозяев, регулируя пространственные отношения между микробиотой и хозяином.
[106]	Мышь	Роль IL-23 при атеросклерозе	Удаление IL-23 в костном мозге; FMT	Передача сигналов IL-23-IL-22 как регулятор атеросклероза, сдерживающая рост проатерогенной микробиоты
[134]	Мышь	Влияние микробиоты мышей Casp1−/− на атерогенез у мышей Ldlr−/−	FMT от мышей Casp1−/− к мышам Ldlr−/− после лечения антибиотиками	FMT провоспалительной микробиоты Casp1−/− в мышей Ldlr−/− усиливает системное воспаление и ускоряет атерогенез
[142]	Мышь	Роль Akkermansia muciniphila в патогенезе атеросклероза	ApoE−/− мыши, получавшие A. muciniphila через ежедневный пероральный зонд	A. muciniphila ослабляет атеросклеротические поражения за счет уменьшения воспаления, вызванного метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера
[173]	Человек Мышь	Роль ТМАО в активности тромбоцитов и тромбозе	Модель тромбоза, индуцированного FeCl3 in vivo; Метагеномный анализ путем секвенирования рибосомальной РНК 16S в микробиоте слепой кишки; FMT; Активность тромбоцитов в образцах человека.	Кишечные микробы через генерацию ТМАО могут непосредственно модулировать гиперреактивность тромбоцитов и скорость образования тромбов in vivo
[178]	Мышь	Влияние бактерий, продуцирующих бутират, на атеросклероз	FMT микробиоты человека с низким или высоким содержанием бутирата для мышей GF	Колонизация бутират-продуцирующим R. intestinalis, снижает уровень маркеров воспаления и атеросклероза в зависимости от диеты
[205]	Мышь	Влияние трансплантации кишечных микробов от мышей с высоким или низким уровнем ТМАО на восприимчивость к атеросклерозу	FMT от мышей с высоким уровнем ТМАО к мышам с низким уровнем	Восприимчивость к атеросклерозу может передаваться через трансплантацию кишечной микробиоты

ССЗ: сердечно-сосудистые заболевания, FISH: флуоресцентная гибридизация in situ, FMT: фекальная микробная трансплантация, GF: без микробов, HDL: липопротеины высокой плотности, LDLR: рецептор липопротеинов низкой плотности, PAGln: фенилацетилглутамин, TMAO: триметиламин N-оксид.

К подразделам:

Пробиотики и атеросклероз

Влияние кишечной микробиоты на уровень холестерина в крови

Дисбиоз кишечника при атеросклеротических ССЗ (ACVD)

Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Литература

1. Moore, K.J.; Koplev, S.; Fisher, E.A.; Tabas, I.; Bjorkegren, J.L.M.; Doran, A.C.; Kovacic, J.C. Macrophage Trafficking, Inflammatory Resolution, and Genomics in Atherosclerosis: JACC Macrophage in CVD Series (Part 2). J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 72, 2181–2197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Chinetti-Gbaguidi, G.; Colin, S.; Staels, B. Macrophage subsets in atherosclerosis. Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 10–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Chistiakov, D.A.; Bobryshev, Y.V.; Kozarov, E.; Sobenin, I.A.; Orekhov, A.N. Role of gut microbiota in the modulation of atherosclerosis-associated immune response. Front. Microbiol. 2015, 6, 671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Ponziani, F.R.; Scaldaferri, F.; Petito, V.; Paroni Sterbini, F.; Pecere, S.; Lopetuso, L.R.; Palladini, A.; Gerardi, V.; Masucci, L.; Pompili, M.; et al. The Role of Antibiotics in Gut Microbiota Modulation: The Eubiotic Effects of Rifaximin. Dig. Dis. 2016, 34, 269–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut microbiota: The neglected endocrine organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Brown, J.M.; Hazen, S.L. Microbial modulation of cardiovascular disease. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 171–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Tilg, H.; Zmora, N.; Adolph, T.E.; Elinav, E. The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 40–54. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Ma, J.; Li, H. The Role of Gut Microbiota in Atherosclerosis and Hypertension. Front. Pharmacol. 2018, 9, 1082. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492–506. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Tang, W.H.W.; Li, D.Y.; Hazen, S.L. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat. Rev. Cardiol. 2019, 16, 137–154. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Fan, Y.; Pedersen, O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2020, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Backhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Koren, O.; Spor, A.; Felin, J.; Fak, F.; Stombaugh, J.; Tremaroli, V.; Behre, C.J.; Knight, R.; Fagerberg, B.; Ley, R.E.; et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108 (Suppl. 1), 4592–4598. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Karlsson, F.H.; Fak, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Backhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012, 3, 1245. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Emoto, T.; Yamashita, T.; Kobayashi, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; et al. Characterization of gut microbiota profiles in coronary artery disease patients using data mining analysis of terminal restriction fragment length polymorphism: Gut microbiota could be a diagnostic marker of coronary artery disease. Heart Vessel. 2017, 32, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Emoto, T.; Yamashita, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Mizoguchi, T.; et al. Analysis of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease Patients: A Possible Link between Gut Microbiota and Coronary Artery Disease. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 908–921. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Jie, Z.; Xia, H.; Zhong, S.L.; Feng, Q.; Li, S.; Liang, S.; Zhong, H.; Liu, Z.; Gao, Y.; Zhao, H.; et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun. 2017, 8, 845. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Kasahara, K.; Tanoue, T.; Yamashita, T.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Emoto, T.; Mizoguchi, T.; Hayashi, T.; Kitano, N.; Sasaki, N.; et al. Commensal bacteria at the crossroad between cholesterol homeostasis and chronic inflammation in atherosclerosis. J. Lipid Res. 2017, 58, 519–528. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Jackel, S.; Kiouptsi, K.; Lillich, M.; Hendrikx, T.; Khandagale, A.; Kollar, B.; Hormann, N.; Reiss, C.; Subramaniam, S.; Wilms, E.; et al. Gut microbiota regulate hepatic von Willebrand factor synthesis and arterial thrombus formation via Toll-like receptor-2. Blood 2017, 130, 542–553. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Stepankova, R.; Tonar, Z.; Bartova, J.; Nedorost, L.; Rossman, P.; Poledne, R.; Schwarzer, M.; Tlaskalova-Hogenova, H. Absence of microbiota (germ-free conditions) accelerates the atherosclerosis in ApoE-deficient mice fed standard low cholesterol diet. J. Atheroscler. Thromb. 2010, 17, 796–804. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Lindskog Jonsson, A.; Caesar, R.; Akrami, R.; Reinhardt, C.; Fak Hallenius, F.; Boren, J.; Backhed, F. Impact of Gut Microbiota and Diet on the Development of Atherosclerosis in Apoe(-/-) Mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2318–2326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Brown, J.M.; Hazen, S.L. The gut microbial endocrine organ: Bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases. Annu. Rev. Med. 2015, 66, 343–359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Hug, H.; Mohajeri, M.H.; La Fata, G. Toll-Like Receptors: Regulators of the Immune Response in the Human Gut. Nutrients 2018, 10, 203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Backhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Tang, T.W.H.; Chen, H.C.; Chen, C.Y.; Yen, C.Y.T.; Lin, C.J.; Prajnamitra, R.P.; Chen, L.L.; Ruan, S.C.; Lin, J.H.; Lin, P.J.; et al. Loss of Gut Microbiota Alters Immune System Composition and Cripples Postinfarction Cardiac Repair. Circulation 2019, 139, 647–659. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Nemet, I.; Saha, P.P.; Gupta, N.; Zhu, W.; Romano, K.A.; Skye, S.M.; Cajka, T.; Mohan, M.L.; Li, L.; Wu, Y.; et al. A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors. Cell 2020, 180, 862–877.e22. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Bogiatzi, C.; Gloor, G.; Allen-Vercoe, E.; Reid, G.; Wong, R.G.; Urquhart, B.L.; Dinculescu, V.; Ruetz, K.N.; Velenosi, T.J.; Pignanelli, M.; et al. Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis. Atherosclerosis 2018, 273, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Gryp, T.; Vanholder, R.; Vaneechoutte, M.; Glorieux, G. p-Cresyl Sulfate. Toxins 2017, 9, 52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Sallee, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. The aryl hydrocarbon receptor-activating effect of uremic toxins from tryptophan metabolism: A new concept to understand cardiovascular complications of chronic kidney disease. Toxins 2014, 6, 934–949. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Barreto, F.C.; Barreto, D.V.; Liabeuf, S.; Meert, N.; Glorieux, G.; Temmar, M.; Choukroun, G.; Vanholder, R.; Massy, Z.A.; European Uraemic Toxin Work Group. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc Nephrol. 2009, 4, 1551–1558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Liabeuf, S.; Barreto, D.V.; Barreto, F.C.; Meert, N.; Glorieux, G.; Schepers, E.; Temmar, M.; Choukroun, G.; Vanholder, R.; European Uraemic Toxin Work Group; et al. Free p-cresylsulphate is a predictor of mortality in patients at different stages of chronic kidney disease. Nephrol. Dial Transpl. 2010, 25, 1183–1191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress by activation of NADPH oxidase. Kidney Int. 2013, 83, 582–592. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Pols, T.W.; Nomura, M.; Harach, T.; Lo Sasso, G.; Oosterveer, M.H.; Thomas, C.; Rizzo, G.; Gioiello, A.; Adorini, L.; Pellicciari, R.; et al. TGR5 activation inhibits atherosclerosis by reducing macrophage inflammation and lipid loading. Cell Metab. 2011, 14, 747–757. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Mencarelli, A.; Renga, B.; Distrutti, E.; Fiorucci, S. Antiatherosclerotic effect of farnesoid X receptor. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009, 296, H272–H281. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Kuipers, F.; Bloks, V.W.; Groen, A.K. Beyond intestinal soap--bile acids in metabolic control. Nat. Rev. Endocrinol. 2014, 10, 488–498. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Humphrey, L.L.; Fu, R.; Buckley, D.I.; Freeman, M.; Helfand, M. Periodontal disease and coronary heart disease incidence: A systematic review and meta-analysis. J. Gen. Intern. Med. 2008, 23, 2079–2086. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Trevisan, M.; Dorn, J. The relationship between periodontal disease (pd) and cardiovascular disease (cvd). Mediterr J. Hematol. Infect. Dis. 2010, 2, e2010030. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Mattila, K.J.; Nieminen, M.S.; Valtonen, V.V.; Rasi, V.P.; Kesaniemi, Y.A.; Syrjala, S.L.; Jungell, P.S.; Isoluoma, M.; Hietaniemi, K.; Jokinen, M.J. Association between dental health and acute myocardial infarction. BMJ 1989, 298, 779–781. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. de Oliveira, C.; Watt, R.; Hamer, M. Toothbrushing, inflammation, and risk of cardiovascular disease: Results from Scottish Health Survey. BMJ 2010, 340, c2451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Figuero, E.; Sanchez-Beltran, M.; Cuesta-Frechoso, S.; Tejerina, J.M.; del Castro, J.A.; Gutierrez, J.M.; Herrera, D.; Sanz, M. Detection of periodontal bacteria in atheromatous plaque by nested polymerase chain reaction. J. Periodontol. 2011, 82, 1469–1477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Haraszthy, V.I.; Zambon, J.J.; Trevisan, M.; Zeid, M.; Genco, R.J. Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques. J. Periodontol. 2000, 71, 1554–1560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Andraws, R.; Berger, J.S.; Brown, D.L. Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients with coronary artery disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005, 293, 2641–2647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Ross, R. Atherosclerosis—An inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 115–126. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420, 868–874. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, J.M. Immunobiology of Atherosclerosis: A Complex Net of Interactions. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Mantovani, A.; Sica, A.; Sozzani, S.; Allavena, P.; Vecchi, A.; Locati, M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol. 2004, 25, 677–686. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Williams, J.W.; Giannarelli, C.; Rahman, A.; Randolph, G.J.; Kovacic, J.C. Macrophage Biology, Classification, and Phenotype in Cardiovascular Disease: JACC Macrophage in CVD Series (Part 1). J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 72, 2166–2180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Moore, K.J.; Tabas, I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell 2011, 145, 341–355. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Robbins, C.S.; Hilgendorf, I.; Weber, G.F.; Theurl, I.; Iwamoto, Y.; Figueiredo, J.L.; Gorbatov, R.; Sukhova, G.K.; Gerhardt, L.M.; Smyth, D.; et al. Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation in atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 1166–1172. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Tacke, F.; Alvarez, D.; Kaplan, T.J.; Jakubzick, C.; Spanbroek, R.; Llodra, J.; Garin, A.; Liu, J.; Mack, M.; van Rooijen, N.; et al. Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J. Clin. Investig. 2007, 117, 185–194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Feig, J.E.; Parathath, S.; Rong, J.X.; Mick, S.L.; Vengrenyuk, Y.; Grauer, L.; Young, S.G.; Fisher, E.A. Reversal of hyperlipidemia with a genetic switch favorably affects the content and inflammatory state of macrophages in atherosclerotic plaques. Circulation 2011, 123, 989–998. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Feig, J.E.; Rong, J.X.; Shamir, R.; Sanson, M.; Vengrenyuk, Y.; Liu, J.; Rayner, K.; Moore, K.; Garabedian, M.; Fisher, E.A. HDL promotes rapid atherosclerosis regression in mice and alters inflammatory properties of plaque monocyte-derived cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 7166–7171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. van Gils, J.M.; Derby, M.C.; Fernandes, L.R.; Ramkhelawon, B.; Ray, T.D.; Rayner, K.J.; Parathath, S.; Distel, E.; Feig, J.L.; Alvarez-Leite, J.I.; et al. The neuroimmune guidance cue netrin-1 promotes atherosclerosis by inhibiting the emigration of macrophages from plaques. Nat. Immunol. 2012, 13, 136–143. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Trogan, E.; Choudhury, R.P.; Dansky, H.M.; Rong, J.X.; Breslow, J.L.; Fisher, E.A. Laser capture microdissection analysis of gene expression in macrophages from atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2234–2239. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ouimet, M.; Barrett, T.J.; Fisher, E.A. HDL and Reverse Cholesterol Transport. Circ Res. 2019, 124, 1505–1518. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Tang, J.; Lobatto, M.E.; Hassing, L.; van der Staay, S.; van Rijs, S.M.; Calcagno, C.; Braza, M.S.; Baxter, S.; Fay, F.; Sanchez-Gaytan, B.L.; et al. Inhibiting macrophage proliferation suppresses atherosclerotic plaque inflammation. Sci. Adv. 2015, 1, e1400223. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Fredman, G.; Tabas, I. Boosting Inflammation Resolution in Atherosclerosis: The Next Frontier for Therapy. Am. J. Pathol. 2017, 187, 1211–1221. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Russell, D.G.; Huang, L.; VanderVen, B.C. Immunometabolism at the interface between macrophages and pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2019, 19, 291–304. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Bobryshev, Y.V.; Ivanova, E.A.; Chistiakov, D.A.; Nikiforov, N.G.; Orekhov, A.N. Macrophages and Their Role in Atherosclerosis: Pathophysiology and Transcriptome Analysis. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 9582430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Colin, S.; Chinetti-Gbaguidi, G.; Staels, B. Macrophage phenotypes in atherosclerosis. Immunol. Rev. 2014, 262, 153–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Williams, K.J.; Tabas, I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15, 551–561. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Tabas, I.; Williams, K.J.; Boren, J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: Update and therapeutic implications. Circulation 2007, 116, 1832–1844. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Alciato, F.; Sainaghi, P.P.; Sola, D.; Castello, L.; Avanzi, G.C. TNF-alpha, IL-6, and IL-1 expression is inhibited by GAS6 in monocytes/macrophages. J. Leukoc. Biol. 2010, 87, 869–875. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Doran, A.C.; Yurdagul, A., Jr.; Tabas, I. Efferocytosis in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 254–267. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Dalli, J.; Serhan, C.N. Specific lipid mediator signatures of human phagocytes: Microparticles stimulate macrophage efferocytosis and pro-resolving mediators. Blood 2012, 120, e60–e72. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Cai, B.; Thorp, E.B.; Doran, A.C.; Subramanian, M.; Sansbury, B.E.; Lin, C.S.; Spite, M.; Fredman, G.; Tabas, I. MerTK cleavage limits proresolving mediator biosynthesis and exacerbates tissue inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, 6526–6531. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Cai, B.; Thorp, E.B.; Doran, A.C.; Sansbury, B.E.; Daemen, M.J.; Dorweiler, B.; Spite, M.; Fredman, G.; Tabas, I. MerTK receptor cleavage promotes plaque necrosis and defective resolution in atherosclerosis. J. Clin. Investig. 2017, 127, 564–568. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Ridker, P.M.; Everett, B.M.; Thuren, T.; MacFadyen, J.G.; Chang, W.H.; Ballantyne, C.; Fonseca, F.; Nicolau, J.; Koenig, W.; Anker, S.D.; et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1119–1131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Tardif, J.C.; Kouz, S.; Waters, D.D.; Bertrand, O.F.; Diaz, R.; Maggioni, A.P.; Pinto, F.J.; Ibrahim, R.; Gamra, H.; Kiwan, G.S.; et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2497–2505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Nidorf, S.M.; Fiolet, A.T.L.; Mosterd, A.; Eikelboom, J.W.; Schut, A.; Opstal, T.S.J.; The, S.H.K.; Xu, X.F.; Ireland, M.A.; Lenderink, T.; et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N. Engl. J. Med. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Ridker, P.M.; Everett, B.M.; Pradhan, A.; MacFadyen, J.G.; Solomon, D.H.; Zaharris, E.; Mam, V.; Hasan, A.; Rosenberg, Y.; Iturriaga, E.; et al. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 752–762. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Dabke, K.; Hendrick, G.; Devkota, S. The gut microbiome and metabolic syndrome. J. Clin. Investig. 2019, 129, 4050–4057. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Garrett, W.S.; Gordon, J.I.; Glimcher, L.H. Homeostasis and inflammation in the intestine. Cell 2010, 140, 859–870. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Allaire, J.M.; Morampudi, V.; Crowley, S.M.; Stahl, M.; Yu, H.; Bhullar, K.; Knodler, L.A.; Bressler, B.; Jacobson, K.; Vallance, B.A. Frontline defenders: Goblet cell mediators dictate host-microbe interactions in the intestinal tract during health and disease. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2018, 314, G360–G377. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Brown, E.M.; Sadarangani, M.; Finlay, B.B. The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine. Nat. Immunol. 2013, 14, 660–667. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Vaishnava, S.; Yamamoto, M.; Severson, K.M.; Ruhn, K.A.; Yu, X.; Koren, O.; Ley, R.; Wakeland, E.K.; Hooper, L.V. The antibacterial lectin RegIIIgamma promotes the spatial segregation of microbiota and host in the intestine. Science 2011, 334, 255–258. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Selsted, M.E.; Ouellette, A.J. Mammalian defensins in the antimicrobial immune response. Nat. Immunol. 2005, 6, 551–557. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Vijay-Kumar, M.; Aitken, J.D.; Carvalho, F.A.; Cullender, T.C.; Mwangi, S.; Srinivasan, S.; Sitaraman, S.V.; Knight, R.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science 2010, 328, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Vijay-Kumar, M.; Sanders, C.J.; Taylor, R.T.; Kumar, A.; Aitken, J.D.; Sitaraman, S.V.; Neish, A.S.; Uematsu, S.; Akira, S.; Williams, I.R.; et al. Deletion of TLR5 results in spontaneous colitis in mice. J. Clin. Investig. 2007, 117, 3909–3921. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Spits, H.; Di Santo, J.P. The expanding family of innate lymphoid cells: Regulators and effectors of immunity and tissue remodeling. Nat. Immunol. 2011, 12, 21–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Panda, S.K.; Colonna, M. Innate Lymphoid Cells in Mucosal Immunity. Front. Immunol. 2019, 10, 861. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Mjosberg, J.; Spits, H. Human innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 138, 1265–1276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Ebbo, M.; Crinier, A.; Vely, F.; Vivier, E. Innate lymphoid cells: Major players in inflammatory diseases. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 665–678. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Spits, H.; Cupedo, T. Innate lymphoid cells: Emerging insights in development, lineage relationships, and function. Annu. Rev. Immunol. 2012, 30, 647–675. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Qiu, J.; Heller, J.J.; Guo, X.; Chen, Z.M.; Fish, K.; Fu, Y.X.; Zhou, L. The aryl hydrocarbon receptor regulates gut immunity through modulation of innate lymphoid cells. Immunity 2012, 36, 92–104. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Aujla, S.J.; Chan, Y.R.; Zheng, M.; Fei, M.; Askew, D.J.; Pociask, D.A.; Reinhart, T.A.; McAllister, F.; Edeal, J.; Gaus, K.; et al. IL-22 mediates mucosal host defense against Gram-negative bacterial pneumonia. Nat. Med. 2008, 14, 275–281. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Zheng, Y.; Valdez, P.A.; Danilenko, D.M.; Hu, Y.; Sa, S.M.; Gong, Q.; Abbas, A.R.; Modrusan, Z.; Ghilardi, N.; de Sauvage, F.J.; et al. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat. Med. 2008, 14, 282–289. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Sugimoto, K.; Ogawa, A.; Mizoguchi, E.; Shimomura, Y.; Andoh, A.; Bhan, A.K.; Blumberg, R.S.; Xavier, R.J.; Mizoguchi, A. IL-22 ameliorates intestinal inflammation in a mouse model of ulcerative colitis. J. Clin. Investig. 2008, 118, 534–544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Reboldi, A.; Arnon, T.I.; Rodda, L.B.; Atakilit, A.; Sheppard, D.; Cyster, J.G. IgA production requires B cell interaction with subepithelial dendritic cells in Peyer’s patches. Science 2016, 352, aaf4822. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Lochner, M.; Ohnmacht, C.; Presley, L.; Bruhns, P.; Si-Tahar, M.; Sawa, S.; Eberl, G. Microbiota-induced tertiary lymphoid tissues aggravate inflammatory disease in the absence of RORgamma t and LTi cells. J. Exp. Med. 2011, 208, 125–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Sonnenberg, G.F.; Monticelli, L.A.; Alenghat, T.; Fung, T.C.; Hutnick, N.A.; Kunisawa, J.; Shibata, N.; Grunberg, S.; Sinha, R.; Zahm, A.M.; et al. Innate lymphoid cells promote anatomical containment of lymphoid-resident commensal bacteria. Science 2012, 336, 1321–1325. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Ding, S.; Chi, M.M.; Scull, B.P.; Rigby, R.; Schwerbrock, N.M.; Magness, S.; Jobin, C.; Lund, P.K. High-fat diet: Bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS ONE 2010, 5, e12191. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Thaiss, C.A.; Levy, M.; Grosheva, I.; Zheng, D.; Soffer, E.; Blacher, E.; Braverman, S.; Tengeler, A.C.; Barak, O.; Elazar, M.; et al. Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection. Science 2018, 359, 1376–1383. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Guo, S.; Nighot, M.; Al-Sadi, R.; Alhmoud, T.; Nighot, P.; Ma, T.Y. Lipopolysaccharide Regulation of Intestinal Tight Junction Permeability Is Mediated by TLR4 Signal Transduction Pathway Activation of FAK and MyD88. J. Immunol. 2015, 195, 4999–5010. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Stenman, L.K.; Holma, R.; Korpela, R. High-fat-induced intestinal permeability dysfunction associated with altered fecal bile acids. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 923–929. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Horioka, K.; Tanaka, H.; Isozaki, S.; Konishi, H.; Fujiya, M.; Okuda, K.; Asari, M.; Shiono, H.; Ogawa, K.; Shimizu, K. Acute Colchicine Poisoning Causes Endotoxemia via the Destruction of Intestinal Barrier Function: The Curative Effect of Endotoxin Prevention in a Murine Model. Dig. Dis. Sci. 2020, 65, 132–140. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Hansson, G.K.; Hermansson, A. The immune system in atherosclerosis. Nat. Immunol. 2011, 12, 204–212. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Tang, C.; Chen, S.; Qian, H.; Huang, W. Interleukin-23: As a drug target for autoimmune inflammatory diseases. Immunology 2012, 135, 112–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Wiekowski, M.T.; Leach, M.W.; Evans, E.W.; Sullivan, L.; Chen, S.C.; Vassileva, G.; Bazan, J.F.; Gorman, D.M.; Kastelein, R.A.; Narula, S.; et al. Ubiquitous transgenic expression of the IL-23 subunit p19 induces multiorgan inflammation, runting, infertility, and premature death. J. Immunol. 2001, 166, 7563–7570. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Engelbertsen, D.; Depuydt, M.A.C.; Verwilligen, R.A.F.; Rattik, S.; Levinsohn, E.; Edsfeldt, A.; Kuperwaser, F.; Jarolim, P.; Lichtman, A.H. IL-23R Deficiency Does Not Impact Atherosclerotic Plaque Development in Mice. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Fatkhullina, A.R.; Peshkova, I.O.; Dzutsev, A.; Aghayev, T.; McCulloch, J.A.; Thovarai, V.; Badger, J.H.; Vats, R.; Sundd, P.; Tang, H.Y.; et al. An Interleukin-23-Interleukin-22 Axis Regulates Intestinal Microbial Homeostasis to Protect from Diet-Induced Atherosclerosis. Immunity 2018, 49, 943–957.e9. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Lok, Z.S.Y.; Lyle, A.N. Osteopontin in Vascular Disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 613–622. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Langley, R.G.; Papp, K.; Gottlieb, A.B.; Krueger, G.G.; Gordon, K.B.; Williams, D.; Valdes, J.; Setze, C.; Strober, B. Safety results from a pooled analysis of randomized, controlled phase II and III clinical trials and interim data from an open-label extension trial of the interleukin-12/23 monoclonal antibody, briakinumab, in moderate to severe psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013, 27, 1252–1261. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Ryan, C.; Leonardi, C.L.; Krueger, J.G.; Kimball, A.B.; Strober, B.E.; Gordon, K.B.; Langley, R.G.; de Lemos, J.A.; Daoud, Y.; Blankenship, D.; et al. Association between biologic therapies for chronic plaque psoriasis and cardiovascular events: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2011, 306, 864–871. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Tzellos, T.; Kyrgidis, A.; Trigoni, A.; Zouboulis, C.C. Association of anti-IL-12/23 biologic agents ustekinumab and briakinumab with major adverse cardiovascular events. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013, 27, 1586–1587. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Al-Janabi, A.; Jabbar-Lopez, Z.K.; Griffiths, C.E.M.; Yiu, Z.Z.N. Risankizumab vs. ustekinumab for plaque psoriasis: A critical appraisal. Br. J. Dermatol. 2019, 180, 1348–1351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Broz, P.; Dixit, V.M. Inflammasomes: Mechanism of assembly, regulation and signalling. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 407–420. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Grebe, A.; Hoss, F.; Latz, E. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circ. Res. 2018, 122, 1722–1740. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Gao, W.; Ding, J.; Li, P.; Hu, L.; Shao, F. Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS. Nature 2014, 514, 187–192. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Zanoni, I.; Tan, Y.; Di Gioia, M.; Broggi, A.; Ruan, J.; Shi, J.; Donado, C.A.; Shao, F.; Wu, H.; Springstead, J.R.; et al. An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells. Science 2016, 352, 1232–1236. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Kayagaki, N.; Wong, M.T.; Stowe, I.B.; Ramani, S.R.; Gonzalez, L.C.; Akashi-Takamura, S.; Miyake, K.; Zhang, J.; Lee, W.P.; Muszynski, A.; et al. Noncanonical inflammasome activation by intracellular LPS independent of TLR4. Science 2013, 341, 1246–1249. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Latz, E.; Xiao, T.S.; Stutz, A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 397–411. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Lu, A.; Wu, H. Structural mechanisms of inflammasome assembly. FEBS J. 2015, 282, 435–444. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Zhen, Y.; Zhang, H. NLRP3 Inflammasome and Inflammatory Bowel Disease. Front. Immunol. 2019, 10, 276. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Wlodarska, M.; Thaiss, C.A.; Nowarski, R.; Henao-Mejia, J.; Zhang, J.P.; Brown, E.M.; Frankel, G.; Levy, M.; Katz, M.N.; Philbrick, W.M.; et al. NLRP6 inflammasome orchestrates the colonic host-microbial interface by regulating goblet cell mucus secretion. Cell 2014, 156, 1045–1059. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Elinav, E.; Strowig, T.; Kau, A.L.; Henao-Mejia, J.; Thaiss, C.A.; Booth, C.J.; Peaper, D.R.; Bertin, J.; Eisenbarth, S.C.; Gordon, J.I.; et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 2011, 145, 745–757. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Gremel, G.; Wanders, A.; Cedernaes, J.; Fagerberg, L.; Hallstrom, B.; Edlund, K.; Sjostedt, E.; Uhlen, M.; Ponten, F. The human gastrointestinal tract-specific transcriptome and proteome as defined by RNA sequencing and antibody-based profiling. J. Gastroenterol. 2015, 50, 46–57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Zeevi, D.; Dohnalova, L.; Zilberman-Schapira, G.; Mahdi, J.A.; David, E.; Savidor, A.; Korem, T.; Herzig, Y.; et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell 2015, 163, 1428–1443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Hirota, S.A.; Ng, J.; Lueng, A.; Khajah, M.; Parhar, K.; Li, Y.; Lam, V.; Potentier, M.S.; Ng, K.; Bawa, M.; et al. NLRP3 inflammasome plays a key role in the regulation of intestinal homeostasis. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 1359–1372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Bauer, C.; Duewell, P.; Mayer, C.; Lehr, H.A.; Fitzgerald, K.A.; Dauer, M.; Tschopp, J.; Endres, S.; Latz, E.; Schnurr, M. Colitis induced in mice with dextran sulfate sodium (DSS) is mediated by the NLRP3 inflammasome. Gut 2010, 59, 1192–1199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Zaki, M.H.; Boyd, K.L.; Vogel, P.; Kastan, M.B.; Lamkanfi, M.; Kanneganti, T.D. The NLRP3 inflammasome protects against loss of epithelial integrity and mortality during experimental colitis. Immunity 2010, 32, 379–391. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Itani, S.; Watanabe, T.; Nadatani, Y.; Sugimura, N.; Shimada, S.; Takeda, S.; Otani, K.; Hosomi, S.; Nagami, Y.; Tanaka, F.; et al. NLRP3 inflammasome has a protective effect against oxazolone-induced colitis: A possible role in ulcerative colitis. Sci. Rep. 2016, 6, 39075. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Song-Zhao, G.X.; Srinivasan, N.; Pott, J.; Baban, D.; Frankel, G.; Maloy, K.J. Nlrp3 activation in the intestinal epithelium protects against a mucosal pathogen. Mucosal Immunol. 2014, 7, 763–774. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Shi, X.; Xie, W.L.; Kong, W.W.; Chen, D.; Qu, P. Expression of the NLRP3 Inflammasome in Carotid Atherosclerosis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2015, 24, 2455–2466. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Paramel, V.G.; Folkersen, L.; Strawbridge, R.J.; Halvorsen, B.; Yndestad, A.; Ranheim, T.; Krohg-Sorensen, K.; Skjelland, M.; Espevik, T.; Aukrust, P.; et al. NLRP3 Inflammasome Expression and Activation in Human Atherosclerosis. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, e003031. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Westerterp, M.; Fotakis, P.; Ouimet, M.; Bochem, A.E.; Zhang, H.; Molusky, M.M.; Wang, W.; Abramowicz, S.; la Bastide-van Gemert, S.; Wang, N.; et al. Cholesterol Efflux Pathways Suppress Inflammasome Activation, NETosis, and Atherogenesis. Circulation 2018, 138, 898–912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Duewell, P.; Kono, H.; Rayner, K.J.; Sirois, C.M.; Vladimer, G.; Bauernfeind, F.G.; Abela, G.S.; Franchi, L.; Nunez, G.; Schnurr, M.; et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 2010, 464, 1357–1361. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Hendrikx, T.; Jeurissen, M.L.; van Gorp, P.J.; Gijbels, M.J.; Walenbergh, S.M.; Houben, T.; van Gorp, R.; Pottgens, C.C.; Stienstra, R.; Netea, M.G.; et al. Bone marrow-specific caspase-1/11 deficiency inhibits atherosclerosis development in Ldlr(-/-) mice. FEBS J. 2015, 282, 2327–2338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Brandsma, E.; Kloosterhuis, N.J.; Koster, M.; Dekker, D.C.; Gijbels, M.J.J.; van der Velden, S.; Rios-Morales, M.; van Faassen, M.J.R.; Loreti, M.G.; de Bruin, A.; et al. A Proinflammatory Gut Microbiota Increases Systemic Inflammation and Accelerates Atherosclerosis. Circ. Res. 2019, 124, 94–100. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Birchenough, G.M.; Nystrom, E.E.; Johansson, M.E.; Hansson, G.C. A sentinel goblet cell guards the colonic crypt by triggering Nlrp6-dependent Muc2 secretion. Science 2016, 352, 1535–1542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Fritz, J.V.; Desai, M.S.; Shah, P.; Schneider, J.G.; Wilmes, P. From meta-omics to causality: Experimental models for human microbiome research. Microbiome 2013, 1, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Chistiakov, D.A.; Bobryshev, Y.V.; Kozarov, E.; Sobenin, I.A.; Orekhov, A.N. Intestinal mucosal tolerance and impact of gut microbiota to mucosal tolerance. Front. Microbiol. 2014, 5, 781. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Belizario, J.E.; Faintuch, J.; Garay-Malpartida, M. Gut Microbiome Dysbiosis and Immunometabolism: New Frontiers for Treatment of Metabolic Diseases. Mediat. Inflamm. 2018, 2018, 2037838. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Kim, D.; Zeng, M.Y.; Nunez, G. The interplay between host immune cells and gut microbiota in chronic inflammatory diseases. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e339. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Feng, Y.; Huang, Y.; Wang, Y.; Wang, P.; Song, H.; Wang, F. Antibiotics induced intestinal tight junction barrier dysfunction is associated with microbiota dysbiosis, activated NLRP3 inflammasome and autophagy. PLoS ONE 2019, 14, e0218384. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Yoshida, N.; Emoto, T.; Yamashita, T.; Watanabe, H.; Hayashi, T.; Tabata, T.; Hoshi, N.; Hatano, N.; Ozawa, G.; Sasaki, N.; et al. Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei Reduce Gut Microbial Lipopolysaccharide Production and Inhibit Atherosclerosis. Circulation 2018, 138, 2486–2498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Li, J.; Lin, S.; Vanhoutte, P.M.; Woo, C.W.; Xu, A. Akkermansia Muciniphila Protects Against Atherosclerosis by Preventing Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in Apoe-/- Mice. Circulation 2016, 133, 2434–2446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Wu, K.; Yuan, Y.; Yu, H.; Dai, X.; Wang, S.; Sun, Z.; Wang, F.; Fei, H.; Lin, Q.; Jiang, H.; et al. The gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide aggravates GVHD by inducing M1 macrophage polarization in mice. Blood 2020, 136, 501–515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Schulthess, J.; Pandey, S.; Capitani, M.; Rue-Albrecht, K.C.; Arnold, I.; Franchini, F.; Chomka, A.; Ilott, N.E.; Johnston, D.G.W.; Pires, E.; et al. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity 2019, 50, 432–445.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Varol, C.; Landsman, L.; Fogg, D.K.; Greenshtein, L.; Gildor, B.; Margalit, R.; Kalchenko, V.; Geissmann, F.; Jung, S. Monocytes give rise to mucosal, but not splenic, conventional dendritic cells. J. Exp. Med. 2007, 204, 171–180. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Bain, C.C.; Bravo-Blas, A.; Scott, C.L.; Perdiguero, E.G.; Geissmann, F.; Henri, S.; Malissen, B.; Osborne, L.C.; Artis, D.; Mowat, A.M. Constant replenishment from circulating monocytes maintains the macrophage pool in the intestine of adult mice. Nat. Immunol. 2014, 15, 929–937. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Kang, B.; Alvarado, L.J.; Kim, T.; Lehmann, M.L.; Cho, H.; He, J.; Li, P.; Kim, B.H.; Larochelle, A.; Kelsall, B.L. Commensal microbiota drive the functional diversification of colon macrophages. Mucosal Immunol. 2020, 13, 216–229. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Suh, S.H.; Choe, K.; Hong, S.P.; Jeong, S.H.; Makinen, T.; Kim, K.S.; Alitalo, K.; Surh, C.D.; Koh, G.Y.; Song, J.H. Gut microbiota regulates lacteal integrity by inducing VEGF-C in intestinal villus macrophages. EMBO Rep. 2019, 20, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Bernier-Latmani, J.; Petrova, T.V. Intestinal lymphatic vasculature: Structure, mechanisms and functions. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 510–526. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Cifarelli, V.; Eichmann, A. The Intestinal Lymphatic System: Functions and Metabolic Implications. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 7, 503–513. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Martel, C.; Li, W.; Fulp, B.; Platt, A.M.; Gautier, E.L.; Westerterp, M.; Bittman, R.; Tall, A.R.; Chen, S.H.; Thomas, M.J.; et al. Lymphatic vasculature mediates macrophage reverse cholesterol transport in mice. J. Clin. Investig. 2013, 123, 1571–1579. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Aspelund, A.; Robciuc, M.R.; Karaman, S.; Makinen, T.; Alitalo, K. Lymphatic System in Cardiovascular Medicine. Circ. Res. 2016, 118, 515–530. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Schuijt, T.J.; Lankelma, J.M.; Scicluna, B.P.; de Sousa e Melo, F.; Roelofs, J.J.; de Boer, J.D.; Hoogendijk, A.J.; de Beer, R.; de Vos, A.; Belzer, C.; et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut 2016, 65, 575–583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Caesar, R.; Reigstad, C.S.; Backhed, H.K.; Reinhardt, C.; Ketonen, M.; Lunden, G.O.; Cani, P.D.; Backhed, F. Gut-derived lipopolysaccharide augments adipose macrophage accumulation but is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice. Gut 2012, 61, 1701–1707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Luche, E.; Cousin, B.; Garidou, L.; Serino, M.; Waget, A.; Barreau, C.; Andre, M.; Valet, P.; Courtney, M.; Casteilla, L.; et al. Metabolic endotoxemia directly increases the proliferation of adipocyte precursors at the onset of metabolic diseases through a CD14-dependent mechanism. Mol. Metab. 2013, 2, 281–291. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Saita, D.; Ferrarese, R.; Foglieni, C.; Esposito, A.; Canu, T.; Perani, L.; Ceresola, E.R.; Visconti, L.; Burioni, R.; Clementi, M.; et al. Adaptive immunity against gut microbiota enhances apoE-mediated immune regulation and reduces atherosclerosis and western-diet-related inflammation. Sci. Rep. 2016, 6, 29353. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Huber, S.; Gagliani, N.; Zenewicz, L.A.; Huber, F.J.; Bosurgi, L.; Hu, B.; Hedl, M.; Zhang, W.; O’Connor, W., Jr.; Murphy, A.J.; et al. IL-22BP is regulated by the inflammasome and modulates tumorigenesis in the intestine. Nature 2012, 491, 259–263. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Komada, T.; Muruve, D.A. The role of inflammasomes in kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2019, 15, 501–520. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Kamada, N.; Seo, S.U.; Chen, G.Y.; Nunez, G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 321–335. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Kazemian, N.; Mahmoudi, M.; Halperin, F.; Wu, J.C.; Pakpour, S. Gut microbiota and cardiovascular disease: Opportunities and challenges. Microbiome 2020, 8, 36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Wahlstrom, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.U.; Backhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Foley, M.H.; O’Flaherty, S.; Barrangou, R.; Theriot, C.M. Bile salt hydrolases: Gatekeepers of bile acid metabolism and host-microbiome crosstalk in the gastrointestinal tract. PLoS Pathog. 2019, 15, e1007581. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Lefebvre, P.; Cariou, B.; Lien, F.; Kuipers, F.; Staels, B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol. Rev. 2009, 89, 147–191. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Choucair, I.; Nemet, I.; Li, L.; Cole, M.A.; Skye, S.M.; Kirsop, J.D.; Fischbach, M.A.; Gogonea, V.; Brown, J.M.; Tang, W.H.W.; et al. Quantification of bile acids: A mass spectrometry platform for studying gut microbe connection to metabolic diseases. J. Lipid Res. 2020, 61, 159–177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Haeusler, R.A.; Astiarraga, B.; Camastra, S.; Accili, D.; Ferrannini, E. Human insulin resistance is associated with increased plasma levels of 12alpha-hydroxylated bile acids. Diabetes 2013, 62, 4184–4191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Schoenfield, L.J.; Lachin, J.M. Chenodiol (chenodeoxycholic acid) for dissolution of gallstones: The National Cooperative Gallstone Study. A controlled trial of efficacy and safety. Ann. Intern. Med. 1981, 95, 257–282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Watanabe, M.; Houten, S.M.; Wang, L.; Moschetta, A.; Mangelsdorf, D.J.; Heyman, R.A.; Moore, D.D.; Auwerx, J. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J. Clin. Investig. 2004, 113, 1408–1418. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Fiorucci, S.; Rizzo, G.; Donini, A.; Distrutti, E.; Santucci, L. Targeting farnesoid X receptor for liver and metabolic disorders. Trends Mol. Med. 2007, 13, 298–309. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
170. Witkowski, M.; Weeks, T.L.; Hazen, S.L. Gut Microbiota and Cardiovascular Disease. Circ. Res. 2020, 127, 553–570. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Randrianarisoa, E.; Lehn-Stefan, A.; Wang, X.; Hoene, M.; Peter, A.; Heinzmann, S.S.; Zhao, X.; Konigsrainer, I.; Konigsrainer, A.; Balletshofer, B.; et al. Relationship of Serum Trimethylamine N-Oxide (TMAO) Levels with early Atherosclerosis in Humans. Sci. Rep 2016, 6, 26745. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
172. Mente, A.; Chalcraft, K.; Ak, H.; Davis, A.D.; Lonn, E.; Miller, R.; Potter, M.A.; Yusuf, S.; Anand, S.S.; McQueen, M.J. The Relationship Between Trimethylamine-N-Oxide and Prevalent Cardiovascular Disease in a Multiethnic Population Living in Canada. Can. J. Cardiol. 2015, 31, 1189–1194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Zhu, W.; Gregory, J.C.; Org, E.; Buffa, J.A.; Gupta, N.; Wang, Z.; Li, L.; Fu, X.; Wu, Y.; Mehrabian, M.; et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016, 165, 111–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013, 54, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. Alex, S.; Lange, K.; Amolo, T.; Grinstead, J.S.; Haakonsson, A.K.; Szalowska, E.; Koppen, A.; Mudde, K.; Haenen, D.; Al-Lahham, S.; et al. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Mol. Cell Biol. 2013, 33, 1303–1316. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Pluznick, J.L.; Protzko, R.J.; Gevorgyan, H.; Peterlin, Z.; Sipos, A.; Han, J.; Brunet, I.; Wan, L.X.; Rey, F.; Wang, T.; et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 4410–4415. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 2015, 6, 6734. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Kasahara, K.; Krautkramer, K.A.; Org, E.; Romano, K.A.; Kerby, R.L.; Vivas, E.I.; Mehrabian, M.; Denu, J.M.; Backhed, F.; Lusis, A.J.; et al. Interactions between Roseburia intestinalis and diet modulate atherogenesis in a murine model. Nat. Microbiol. 2018, 3, 1461–1471. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Bazzano, L.A.; He, J.; Ogden, L.G.; Loria, C.M.; Whelton, P.K. Dietary fiber intake and reduced risk of coronary heart disease in US men and women: The National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Arch. Intern. Med. 2003, 163, 1897–1904. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Chambers, E.S.; Viardot, A.; Psichas, A.; Morrison, D.J.; Murphy, K.G.; Zac-Varghese, S.E.; MacDougall, K.; Preston, T.; Tedford, C.; Finlayson, G.S.; et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut 2015, 64, 1744–1754. [Google Scholar] [CrossRef]
181. den Besten, G.; Lange, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Muller, M.; Groen, A.K.; Hooiveld, G.J.; Bakker, B.M.; et al. Gut-derived short-chain fatty acids are vividly assimilated into host carbohydrates and lipids. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2013, 305, G900–G910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
182. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
183. Liu, Y.; Hou, Y.; Wang, G.; Zheng, X.; Hao, H. Gut Microbial Metabolites of Aromatic Amino Acids as Signals in Host-Microbe Interplay. Trends Endocrinol. Metab. 2020, 31, 818–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. Dodd, D.; Spitzer, M.H.; Van Treuren, W.; Merrill, B.D.; Hryckowian, A.J.; Higginbottom, S.K.; Le, A.; Cowan, T.M.; Nolan, G.P.; Fischbach, M.A.; et al. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites. Nature 2017, 551, 648–652. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
185. Grant, J.A.; Scrutton, M.C. Novel alpha2-adrenoreceptors primarily responsible for inducing human platelet aggregation. Nature 1979, 277, 659–661. [Google Scholar] [CrossRef]
186. Rodriguez-Morato, J.; Matthan, N.R. Nutrition and Gastrointestinal Microbiota, Microbial-Derived Secondary Bile Acids, and Cardiovascular Disease. Curr. Atheroscler. Rep. 2020, 22, 47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
187. Hofmann, A.F.; Hagey, L.R. Bile acids: Chemistry, pathochemistry, biology, pathobiology, and therapeutics. Cell. Mol. Life Sci. 2008, 65, 2461–2483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Begley, M.; Gahan, C.G.; Hill, C. The interaction between bacteria and bile. FEMS Microbiol. Rev. 2005, 29, 625–651. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Inagaki, T.; Moschetta, A.; Lee, Y.K.; Peng, L.; Zhao, G.; Downes, M.; Yu, R.T.; Shelton, J.M.; Richardson, J.A.; Repa, J.J.; et al. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 3920–3925. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Islam, K.B.; Fukiya, S.; Hagio, M.; Fujii, N.; Ishizuka, S.; Ooka, T.; Ogura, Y.; Hayashi, T.; Yokota, A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology 2011, 141, 1773–1781. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Ridlon, J.M.; Alves, J.M.; Hylemon, P.B.; Bajaj, J.S. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota: Unraveling a complex relationship. Gut Microbes 2013, 4, 382–387. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
192. Parseus, A.; Sommer, N.; Sommer, F.; Caesar, R.; Molinaro, A.; Stahlman, M.; Greiner, T.U.; Perkins, R.; Backhed, F. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut 2017, 66, 429–437. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Hanniman, E.A.; Lambert, G.; McCarthy, T.C.; Sinal, C.J. Loss of functional farnesoid X receptor increases atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice. J. Lipid Res. 2005, 46, 2595–2604. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Zhang, Y.; Wang, X.; Vales, C.; Lee, F.Y.; Lee, H.; Lusis, A.J.; Edwards, P.A. FXR deficiency causes reduced atherosclerosis in Ldlr-/- mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2316–2321. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. Guo, G.L.; Santamarina-Fojo, S.; Akiyama, T.E.; Amar, M.J.; Paigen, B.J.; Brewer, B., Jr.; Gonzalez, F.J. Effects of FXR in foam-cell formation and atherosclerosis development. Biochim. Biophys. Acta 2006, 1761, 1401–1409. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Fang, S.; Suh, J.M.; Reilly, S.M.; Yu, E.; Osborn, O.; Lackey, D.; Yoshihara, E.; Perino, A.; Jacinto, S.; Lukasheva, Y.; et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance. Nat. Med. 2015, 21, 159–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
197. Ma, K.; Saha, P.K.; Chan, L.; Moore, D.D. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J. Clin. Investig. 2006, 116, 1102–1109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
198. Maruyama, T.; Miyamoto, Y.; Nakamura, T.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, T.; Itadani, H.; Tanaka, K. Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714–719. [Google Scholar] [CrossRef]
199. Watanabe, M.; Houten, S.M.; Mataki, C.; Christoffolete, M.A.; Kim, B.W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J.W.; Ezaki, O.; Kodama, T.; et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006, 439, 484–489. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009, 10, 167–177. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Guo, C.; Xie, S.; Chi, Z.; Zhang, J.; Liu, Y.; Zhang, L.; Zheng, M.; Zhang, X.; Xia, D.; Ke, Y.; et al. Bile Acids Control Inflammation and Metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome. Immunity 2016, 45, 802–816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Tang, W.H.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
203. Tang, W.H.; Wang, Z.; Shrestha, K.; Borowski, A.G.; Wu, Y.; Troughton, R.W.; Klein, A.L.; Hazen, S.L. Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites, diastolic dysfunction, and adverse clinical outcomes in chronic systolic heart failure. J. Card. Fail. 2015, 21, 91–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
204. Bennett, B.J.; Davis, R.C.; Civelek, M.; Orozco, L.; Wu, J.; Qi, H.; Pan, C.; Packard, R.R.; Eskin, E.; Yan, M.; et al. Genetic Architecture of Atherosclerosis in Mice: A Systems Genetics Analysis of Common Inbred Strains. PLoS Genet. 2015, 11, e1005711. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
205. Gregory, J.C.; Buffa, J.A.; Org, E.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Zhu, W.; Wagner, M.A.; Bennett, B.J.; Li, L.; DiDonato, J.A.; et al. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J. Biol. Chem. 2015, 290, 5647–5660. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
206. Seldin, M.M.; Meng, Y.; Qi, H.; Zhu, W.; Wang, Z.; Hazen, S.L.; Lusis, A.J.; Shih, D.M. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear Factor-kappaB. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J.; Ward, R.E.; Martin, R.J.; Lefevre, M.; Cefalu, W.T.; Ye, J. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009, 58, 1509–1517. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Whelton, S.P.; Hyre, A.D.; Pedersen, B.; Yi, Y.; Whelton, P.K.; He, J. Effect of dietary fiber intake on blood pressure: A meta-analysis of randomized, controlled clinical trials. J. Hypertens 2005, 23, 475–481. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Li, J.; Zhao, F.; Wang, Y.; Chen, J.; Tao, J.; Tian, G.; Wu, S.; Liu, W.; Cui, Q.; Geng, B.; et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome 2017, 5, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Tye, H.; Yu, C.H.; Simms, L.A.; de Zoete, M.R.; Kim, M.L.; Zakrzewski, M.; Penington, J.S.; Harapas, C.R.; Souza-Fonseca-Guimaraes, F.; Wockner, L.F.; et al. NLRP1 restricts butyrate producing commensals to exacerbate inflammatory bowel disease. Nat. Commun. 2018, 9, 3728. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Yang, W.; Yu, T.; Huang, X.; Bilotta, A.J.; Xu, L.; Lu, Y.; Sun, J.; Pan, F.; Zhou, J.; Zhang, W.; et al. Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nat. Commun. 2020, 11, 4457. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
212. Woo, A.Y.; Xiao, R.P. beta-Adrenergic receptor subtype signaling in heart: From bench to bedside. Acta Pharmacol. Sin. 2012, 33, 335–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
213. Wang, J.; Gareri, C.; Rockman, H.A. G-Protein-Coupled Receptors in Heart Disease. Circ. Res. 2018, 123, 716–735. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
214. Ilardi, F.; Gargiulo, G.; Schiattarella, G.G.; Giugliano, G.; Paolillo, R.; Menafra, G.; De Angelis, E.; Scudiero, L.; Franzone, A.; Stabile, E.; et al. Effects of Carvedilol Versus Metoprolol on Platelet Aggregation in Patients With Acute Coronary Syndrome: The PLATE-BLOCK Study. Am. J. Cardiol. 2018, 122, 6–11. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!