Взаимодействие между иммунной системой и микробиотой при воспалительных заболеваниях кишечника

Микробиота кишечника, иммунная система и ВЗК

Взаимодействие между иммунной системой и микробиотой при воспалительных заболеваниях кишечника: нарративный обзор

Резюме

Важность кишечной микробиоты для здоровья человека в настоящее время хорошо известна. Она способствует многим жизненно важным функциям, таким как развитие иммунной системы хозяина, пищеварение и метаболизм, барьер против патогенов или коммуникация мозг-кишечник. Микробная колонизация происходит в младенчестве параллельно с созреванием иммунной системы хозяина, Следовательно, адекватный перекрестный обмен между этими процессами необходим для формирования толерантности к кишечной микробиоте в раннем возрасте, что имеет решающее значение для предотвращения аллергических и иммуноопосредованных заболеваний. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) характеризуются обострением иммунной реакции против кишечной микробиоты. Изменения в количестве определенных микроорганизмов в кишечнике, таких как бактерии, грибы, вирусы и археи, были связаны с ВЗК. Микробы, которые обычно встречаются в большом количестве в здоровых микробиомах кишечника, такие как F. prausnitzii или R. hominis, у пациентов с ВЗК уменьшаются. Кишечная палочка E. coli, которая обычно присутствует в здоровом кишечнике в очень низких концентрациях, увеличивается в кишечнике пациентов с ВЗК. Таксоны микробов влияют на иммунную систему, тем самым влияя на воспалительный статус хозяина. В этом обзоре исследуется профиль микробиома ВЗК и рассматривается ВЗК как модель дисбактериоза.

1. Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это хронические желудочно-кишечные заболевания, которые в настоящее время неизлечимы. Двумя основными типами ВЗК являются язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). ЯК проявляется только в толстой кишке в виде непрерывного воспаления, которое обычно начинается в дистальном отделе толстой кишки, проходит через проксимальный отдел толстой кишки до слепой кишки и может привести к изъязвлениям и кровотечению. С другой стороны, БК может проявляться в виде залатанных поражений в любой части желудочно-кишечного тракта, связанных с воспалением, стенозом и / или свищами. Эти заболевания характеризуются рецидивирующим поведением, проявляющимся в чередовании фаз неактивных состояний, в которых отсутствует воспаление кишечника (так называемая ремиссия или покой), и активных состояний, которые представляют собой воспаление или любые другие симптомы заболевания (активное заболевание) [1]. Кроме того, пациенты с ВЗК часто получают несколько курсов лечения, и реакция на лечение сильно варьируется в зависимости от субъекта, что свидетельствует о необходимости более глубокого понимания болезни, а также инновационных терапевтических подходов. Растущее понимание патофизиологии иммуноопосредованных заболеваний, таких как ВЗК, привело к появлению таргетных методов лечения, которые могут выборочно влиять на важнейшие медиаторы воспалительного процесса [2,3,4,5].

ВЗК - многофакторное заболевание неизвестной этиологии. ВЗК представляет собой дефекты в обнаружении и контроле микробиоты кишечника, связанные с несбалансированными иммунными реакциями, генетическими мутациями, которые придают восприимчивость к заболеванию, и сложными условиями окружающей среды, такими как вестернизированный образ жизни [6,7]. Более того, восприимчивость к ВЗК связана с полиморфизмом сенсорных генов микробов-хозяев, таких как NOD2 и Toll-подобный рецептор (TLR) 4 [8]. Таким образом, в настоящее время наиболее распространенной этиопатогенной теорией является то, что ВЗК вызывается нарушением иммунологической толерантности, что приводит к обострению иммунной реакции против кишечной микробиоты у генетически предрасположенных лиц. Тем не менее, еще предстоит выяснить, являются ли несбалансированные иммунные реакции причиной или следствием дисбактериоза кишечника, наблюдаемого у пациентов с ВЗК.

В желудочно-кишечном тракте человека обитает сложное и динамичное сообщество микробов, а именно архей, эукариот, вирусов и преимущественно бактерий. Это разнообразие микроорганизмов составляет так называемую микробиоту кишечника, тогда как микробиом кишечника включает эти микроорганизмы вместе с их генами. Геном человека состоит примерно из 23 000 генов, тогда как микробиом кодирует более трех миллионов генов, которые заменяют многие функции хозяина, следовательно, влияя на фенотип и здоровье хозяина [9].

Существует большая взаимосвязь между человеком-хозяином и его кишечной микробиотой. Исследования кишечного микробиома выявили три основные функции кишечной микробиоты: (1) Функции питания и метаболизма, обусловленные биохимической активностью микробиоты, которые включают восстановление энергии в виде короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), выработку витаминов и благоприятное влияние на всасывание кальция и железа в толстой кишке; (2) защитные функции, предотвращающие инвазию инфекционных агентов или чрезмерный рост резидентных видов с патогенным потенциалом; и (3) трофические эффекты на пролиферацию и дифференцировку кишечного эпителия, влияющие на нейроэндокринные пути, а также на развитие и модуляцию иммунной системы [10]. Микробиота кишечника является компонентом кишечного барьера, стержневой сложной структуры, которая действует как граница между хозяином и окружающей средой, таким образом регулируя взаимодействие между хозяином и бактериями и регулируя всасывание питательных веществ [11]. Следовательно, любое изменение микробиоты может привести к ряду желудочно-кишечных расстройств и метаболических заболеваний. На рисунке 1 представлены функции микробиома кишечника здоровых взрослых людей.

Рисунок 1. Функции кишечного микробиома у здоровых взрослых. По материалам Aziz et al. (2013) [10] и Rowland et al. (2018) [12]. Сокращения: SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; GALT, лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником.

Достижения в технологиях секвенирования ДНК значительно помогли нам понять сложность этой экосистемы. Фактическая картина показывает, что не существует единого здорового микробиома, поскольку характеристики микробиома различны для каждого человека. В общем, микробный баланс необходим для оптимальной поддержки метаболических и иммунных функций, а также для предотвращения развития заболеваний. В здоровом кишечнике без проблем сосуществуют патогенная и симбиотическая микробиота. Однако любое нарушение этого баланса приводит к дисбактериозу, изменяя тем самым нормальные взаимодействия между микроорганизмами и хозяином. В результате хозяин может стать более восприимчивым к болезням [13]. Хотя нарушение равновесия кишечной среды при ВЗК широко признано, изменения с участием биологических механизмов, приводящих к дисбактериозу, остаются неизвестными, и неясно, является ли дисбактериоз причиной или следствием заболевания.

В этом обзоре мы сосредоточимся на том, как развитие микробиоты и иммунной системы в течение жизни способствует установлению иммунологической толерантности. Кроме того, мы представляем ВЗК как парадигму того, как дефекты этого процесса могут привести к заболеванию.

2. Методы

Данные были получены из статей, опубликованных на английском языке и принадлежащих журналам, проиндексированным в PubMed с момента создания до декабря 2020 года. Включенные поисковые запросы были связаны с (1) созреванием иммунной системы, (2) формированием микробиоты кишечника, (3) дисбактериозом кишечника и ВЗК, и (4) микробиота и модуляция иммунной системы.

3. Развитие микробиоты и иммунной системы кишечника.

Созревание иммунной системы и колонизация микробиоты - это процессы, которые обычно происходят параллельно после рождения. Перед рождением у плода развивается незрелая иммунная система, врожденные иммунные клетки которой (дендритные клетки, моноциты, макрофаги, естественные клетки-киллеры, врожденные лимфоидные клетки, нейтрофилы) генерируются в разные моменты времени во время беременности. Эти врожденные клетки демонстрируют низкую чувствительность к антигенам [14] и сниженную продукцию провоспалительных цитокинов [15]. Эта «приглушенная» иммунная система, вероятно, необходима для обеспечения толерантности к антигенам и антителам, передаваемым от матери к плоду, а также важна для облегчения других физиологических процессов во время внутриутробного развития. При рождении адаптивные иммунные клетки (Т- и В-лимфоциты) в основном наивны, хотя они также включают соответствующее количество регуляторных Т-клеток (Treg). Кроме того, иммунный ответ плода и новорожденного смещен в сторону фенотипа Th2, что усиливает толерогенное поведение иммунной системы [14,15]. Примечательно, что для формирования иммунной памяти необходим контакт с чужеродными антигенами; однако, поскольку внутриутробно плод подвергается воздействию только материнских антигенов, лимфоцитов памяти до рождения мало. Точно так же иммуноглобулин М (IgM) преобладает у новорожденных, поскольку переключение класса иммуноглобулинов в В-клетках редко происходит во время беременности [15].  Кроме того, некоторые вторичные лимфоидные ткани (например, селезенка, лимфоидные узлы и патчи Пейера) развиваются во время беременности, тогда как другие (криптопатчи и изолированные лимфоидные фолликулы) зависят от стимуляции иммунной системы за счет ранней микробной колонизации и, следовательно, образуются после рождения [16].

Микробная колонизация начинается при рождении, хотя может произойти и раньше, поскольку некоторые виды бактерий были обнаружены в плаценте, пуповине и околоплодных водах. На состав этой исходной микробиоты влияют перинатальные условия (способ родов, тип кормления или использование антибиотиков), факторы, связанные с матерью (диета, возраст и метаболический статус), генетика хозяина и образ жизни семьи [17].

Первые колонизаторы - это факультативные анаэробы, которые создают адекватную среду для строгих анаэробов. Кроме того, диета новорожденного, состоящая только из грудного молока или детских смесей, оказывает большое влияние на формирование ранней микробиоты ребенка (в целях этого обзора мы сосредоточимся на влиянии грудного молока). Основными компонентами грудного молока человека являются белки, липиды, олигосахариды (HMOs, олигосахариды грудного молока) и иммунные молекулы, а также некоторые виды бактерий (например, Bifidobacterium), которые могут быть еще одним важным источником микробов для кишечника младенца [18,19]. Хотя в кишечнике человека отсутствуют ферменты для переваривания HMOs, представители видов бифидобактерий могут использовать их в качестве источника энергии. Следовательно, состав HMOs влияет на выбор видов микробов, которые растут в кишечнике младенцев; кроме того, HMOs также способны ингибировать микробную адгезию и вторжение в слизистую оболочку кишечника, обеспечивая дополнительную защиту от инфекций [20].

Бифидобактерии разлагают HMOs на моносахариды и олигосахариды, которые поддерживают рост других микробов, что приводит к созданию микробного сообщества. Следовательно, микробиота распределяется по желудочно-кишечному тракту в зависимости от таких факторов, как кислотность, присутствие кислорода, время прохождения и всасывание питательных веществ [21]. Таким образом, микробы менее многочисленны в желудке (где кислотность ставит под угрозу их выживание) и становятся все более многочисленными в желудочно-кишечном тракте, пока не достигнут своего максимального количества в толстой кишке [22]. Сборка этих микробных сообществ в желудочно-кишечном тракте в молодом возрасте играет важную роль в иммунных, эндокринных и метаболических функциях хозяина, среди прочего [23].

Ферментация HMOs бифидобактериями также производит короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые являются важным источником энергии для энтероцитов и ключевыми сигнальными молекулами для поддержания здоровья кишечника и иммунной толерантности. Кроме того, было высказано предположение, что HMOs обладают противовоспалительными свойствами, которые могут быть вовлечены в развитие и созревание кишечной иммунной системы [20]. Более того, они способны модулировать ответы эпителиальных клеток кишечника, индуцировать апоптоз и способствовать сбалансированной продукции цитокинов Th1 / Th2 [19].

Грудное молоко, как уже упоминалось ранее, также содержит иммунные молекулы и антимикробные компоненты, включая противовоспалительные молекулы (такие как интерлейкины [IL] 1, 6, 8 и 10; трансформирующие факторы роста), молекулы, способные опосредовать рост и дифференцировку В-клеток, а также модуляторы рецепторов распознавания образов (растворимые TLR2 и 4, растворимые CD14), которые могут помочь в первоначальном становлении полезной микробиоты у новорожденного [18]. Кроме того, грудное молоко человека содержит большое количество материнского иммуноглобулина А (IgA), который является его самой распространенной иммунной молекулой, вместе с материнским иммуноглобулином G (IgG). В целом эти молекулы будут пассивно защищать грудного ребенка от инфекций, пока его иммунная система созревает [14,18].

Через несколько месяцев после рождения постепенное введение твердой пищи до завершения отлучения от груди сопровождается изменением состава кишечной микробиоты. Потребляющие молоко бактерии, такие как виды Bifidobacteria, становятся менее многочисленными, в то время как продуценты бутирата, принадлежащие к типам Bacteroidetes и Firmicutes, значительно увеличиваются. Как следствие, в раннем младенчестве состав микробиоты кишечника менее разнообразен и сильно варьируется; однако в возрасте около 2–5 лет состав, разнообразие и функциональные возможности кишечной микробиоты напоминают таковые у взрослых [17].

Первые колонизаторы кишечника способны примировать Т-клетки слизистой оболочки, генерируя не только иммунную память, но также способствуя развитию Т-хелперных клеток (Th1, Th2, Th17) и Treg. После отлучения от груди пассивная защита матери ослабевает, и ребенок становится более уязвимым для инфекций. Затем микробы, антигены окружающей среды и вакцины способствуют постепенному созреванию иммунной системы в младенчестве [14], генерируя иммунную память, которая сохраняется в течение десятилетий. Все эти взаимодействия также способствуют переключению класса изотипа иммуноглобулина и развитию репертуара иммуноглобулинов, обеспечивая длительную гуморальную защиту, опосредованную как плазматическими клетками, так и В-лимфоцитами памяти [14,15].

В зрелом возрасте микробиом относительно стабилен, однако сильно варьирует среди индивидуумов и подвержен возмущениям со стороны жизненных событий, таких как диета, лекарства, воздействие патогенов, возраст, стресс/тревога, физическая активность, употребление табака или алкоголя; затем он снижается к старости [21]:

Нормальная микробиота кишечника человека в основном состоит из двух доминирующих бактериальных типов, Firmicutes и Bacteroidetes, которые составляют более 90% сообщества, и других менее распространенных типов, включая Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia [24]. Несмотря на то, что существует общее ядро, состоящее преимущественно из вышеупомянутых бактериальных типов, состав и разнообразие кишечной микробиоты варьируются по всему желудочно-кишечному тракту, показывая устойчивое увеличение концентрации микробов от небольшого количества в желудке до очень высоких концентраций в толстой кишке. [13,25]. Кроме того, в кишечнике также существует разница в микробных популяциях между поверхностями слизистой оболочки и просветом [26,27]. Микробы на поверхности слизистой оболочки находятся ближе к эпителию кишечника и могут иметь большее влияние на иммунную систему, тогда как микробы просвета / фекалий могут быть более важными для энергетических и метаболических взаимодействий [26].

Состав микробиоты меняется у пожилых людей (старше 65 лет), у которых наблюдается уменьшение количества анаэробных бактерий, таких как Bifidobacterium spp. и увеличение количества Clostridium и Proteobacteria [21]. Старение также связано с процессом иммунного старения, который характеризуется аберрантным иммунным ответом, обычно связанным с воспалением. Эта несбалансированная иммунная реакция у пожилых людей также может влиять на отношения между хозяином и микробиотой, изменяя разнообразие микробиоты, а также нарушая развитие толерантности к аутоантигенам, что приводит к аутоиммунным нарушениям [14].

4. Дисбактериоз кишечника при воспалительном заболевании кишечника.

4.1. Микробный дисбактериоз кишечника

Дисбиоз относится к дисбалансу в изобилии видов микробов, который обычно связан с нарушением барьерной функции кишечника и воспалительной активностью [28]. В то время как некоторые микроорганизмы считаются важными регуляторами иммунной системы, другие могут запускать провоспалительные пути и вызывать заболевания. Основными признаками дисбактериоза являются потеря полезных микробов, распространение патобионтов и потеря микробного разнообразия [13]. Дисбактериоз кишечника связан со многими заболеваниями, включая ВЗК [29], диабет 2 типа [30], сердечно-сосудистые заболевания [31] и нейропсихологические состояния, запускаемые через «ось кишечник-мозг» [32]. Однако его роль и динамика в отношении здоровья и болезней плохо изучены.

На сегодняшний день были проведены многочисленные исследования микробиома для определения профиля микробиома кишечника при ВЗК, особенно с акцентом на различия между профилем пациентов с ВЗК и здоровыми людьми из контрольной группы. Убедительные исследования на животных моделях и на людях предоставили доказательства стойкого дисбаланса микробиома кишечника при ВЗК [29,33-82]. Однако еще предстоит определить, являются ли эти изменения в микробиоме причиной ВЗК или, скорее, результатом воспаления после начала ВЗК. В таблице 1 показаны кардинальные особенности, постоянно обнаруживаемые при дисбактериозе ВЗК.

Таблица 1. Основные характеристики, которые постоянно обнаруживаются в микробиоме кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника. Суммировано из [34-82].

Текущие исследования микробиома в основном сосредоточены на бактериях, однако желудочно-кишечный тракт заселен триллионами микроорганизмов, включая бактерии, археи, грибы и вирусы. Эти небактериальные микробные сообщества также играют жизненно важную роль в здоровье хозяина и болезни [83,84,85]. Хорошо известно, что ВЗК поражается несколькими типами микробов, включая грибы, археи, бактерии и вирусы. Соответственно, расшифровка функции и состава микробиома кишечника человека при прогрессировании хронического воспаления в кишечнике имеет решающее значение для дальнейшего понимания патогенных механизмов ВЗК. В таблице 2 показаны иммунные пути, на которые могут влиять микробные таксоны, измененные при ВЗК.

Таблица 2. Микробиом кишечника при воспалительном заболевании кишечника и его связи с иммунной системой.

Сокращения: Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), инвариантные естественные киллерные Т-клетки (iNKT), Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

В следующих разделах мы кратко рассмотрим дисбактериоз кишечника, связанный с каждым из четырех вышеупомянутых микробных сообществ.

4.2. Бактериальный дисбактериоз

Данные бактериального кишечного микробиома показывают, что наблюдается зависящее от болезни сокращение биоразнообразия и несбалансированный бактериальный состав в кишечнике пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Профиль дисбактериоза кишечника также различается у пациентов с ВЗК, перенесших разную активность заболевания (обострение или ремиссия) [49,53-54,67,100-106].

Основной особенностью дисбактериоза кишечника ВЗК является уменьшение количества полезных бактерий. Количество бактерий, продуцирующих SCFAs, таких как Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia или Eubacterium, снижается, что может привести к заболеванию, поскольку SCFAs укрепляют кишечный барьер и иммунную систему, тем самым способствуя борьбе с патогенами [86-88]. У типа Bacteroidetes постоянно было показано, что Bacteroides fragilis, бактерия, которая может индуцировать рост Treg-клеток и экспрессию цитокинов с защитным действием против колита [89,107], снижается при ВЗК [46,80,108-110]. Истощение Bifidobacterium, другого полезного рода в семействе Actinobacteria, выполняющего важные функции в гомеостазе и здоровье кишечника [90,111], также было зарегистрировано в кишечнике пациентов с ВЗК [59,112-117]. Однако в пределах этого рода были обнаружены противоречивые результаты, поскольку другие авторы также сообщали о его увеличении у пациентов с ВЗК по сравнению с контрольной группой [47,48,63,100]. Правдоподобным объяснением является эффект активности заболевания, поскольку род Bifidobacterium значительно снижен в образцах стула на активные БК и ЯК по сравнению с неактивным состоянием [105,118,119]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить роль этого защитного рода в патогенезе ВЗК.

Параллельно с этим широко сообщалось о значительном увеличении количества некоторых патогенов, таких как Proteobacteria (адгезивно-инвазивные Escherichia coli, Pasteurellaceae), Firmicutes (Veillonellaceae и Ruminococcus gnavus) и видов Fusobacterium. В частности, у пациентов с ВЗК широко сообщалось об увеличении количества протеобактерий, ассоциированных с провоспалительным состоянием [106] и включающих несколько родов, считающихся потенциально патогенными, таких как Escherichia, Salmonella, Yersinia, Desulfovibrio, Helicobacter или Vibrio [35,43-52,79]. Наиболее частым и контрастным результатом является увеличение адгезивно-инвазивной кишечной палочки в кишечнике пациентов с ВЗК; этот инфекционный агент способен прилипать и пересекать слизистый барьер кишечника, вторгаясь в эпителиальный слой кишечника. Более того, этот вид способен выживать и размножаться в макрофагах, что приводит к секреции TNFα и воспалению [92,120].

4.3. Грибковый Дисбактериоз

Грибы составляют примерно 0,1% от общего микробного сообщества в кишечнике [24], однако изменения в кишечной микобиоте также были зарегистрированы у пациентов с ВЗК. Врожденный иммунный ответ против молекул в клеточных стенках грибов сложен и не полностью охарактеризован [84,121]. Грибы взаимодействуют с иммунной системой хозяина через Toll-подобные рецепторы (преимущественно TLR2 и TLR4), дектин-1 (CLEC7A), семейство рецепторов-мусорщиков (CD5, CD36 и SCARF1) и компоненты системы комплемента, которые могут быть активированы компонентами гликопротеинов клеточной стенки грибов, такими как бета-глюканы, хитин и маннаны. Такое взаимодействие приводит к иммунной сигнализации через такие молекулы, как CARD9, IL17, IL22, NF-kB, NFAT и ITAM-содержащие рецепторы [84,97]. Например, мыши с дефицитом дектина-1 проявляют повышенную восприимчивость к химически индуцированному колиту, вероятно, из-за нарушенной способности устанавливать эффективный иммунный ответ против комменсального грибкового сообщества кишечной микробиоты [122].

Исследования изменений грибкового разнообразия между пациентами с ВЗК и контрольной группой показали противоречивые результаты. В то время как в некоторых случаях было показано, что грибковое разнообразие снижается у пациентов с ЯК [69,123], в других случаях разнообразие и богатство было снижено у пациентов с БК [70,72,73,124] и даже не было выявлено различий между пациентами с ВЗК и контрольными группами [68]. Увеличение грибковой нагрузки, особенно у Candida albicans [68,69,70,71,72,73], является наиболее убедительным выводом во всех исследованиях.

Литература показала межцарственную корреляцию между Candida tropicalis, E. coli и Serratia marcescens у пациентов с БК [124]. Эта сеть между бактериями и грибами открывает новые возможности для исследований дисбактериоза кишечного микробиома и может улучшить наше понимание основных механизмов и роли микобиоты кишечника в развитии ВЗК.

4.4. Вирусный дисбиоз

Кишечный виром человека включает в себя разнообразную коллекцию вирусов, непосредственно влияющих на здоровье человека, включая физиологических представителей здоровой кишечной микробиоты, в основном бактериофагов и эукариотических вирусов [83]. Технология секвенирования ДНК показала, что бактериофаги представляют собой наиболее распространенные члены вирома кишечника человека [125]. Вирусы могут снабжать бактерии генами, кодирующими различные функции, и такие межклеточные взаимодействия могут наделять микробиом хозяина генетическими вариациями, которые могут способствовать установлению специфических фенотипов. Это подчеркивает важность кишечного вирома в генотип–фенотипических исследованиях и предполагает решающую роль вирусов в организме хозяина [98].

В образцах стула Norman et al. описал кишечный виром и его специфические изменения при ВЗК. Эти исследователи показали, что Caudovirales и Microviridae - самые многочисленные семейства бактериофагов в кишечном вироме. Они выявили, что ВЗК ассоциирован со значительным расширением Caudovirales [76]. При биопсии кишечника популяции фагов увеличены и значительно отличаются у пациентов с ВЗК по сравнению с контролем [74,75].

Pérez-Brocal et al. провели линейный дискриминантный анализ размера эффекта (LEfSe) с дифференциальными вирусными дискриминантными признаками, показав статистическую значимость для нескольких видов в кале от пациентов с БК по сравнению со здоровым контролем; особенно повышенное количество чрезмерно представленных вирусов наблюдалось в кале пациентов с БК [126]. Они также обнаружили, что модификация вирома кишечника у недавно диагностированных пациентов с ВЗК может быть связана с воспалением и связана с бактериальным дисбиозом. Это наблюдение согласуется с другими исследованиями, в которых наблюдалась обратная корреляция между связанными с ВЗК изменениями вирома и бактериального микробиома, что позволяет предположить возможную модель, в которой изменения вирома кишечника могут влиять на бактериальный дисбиоз и / или воспаление кишечника [75,76]. Кроме того, некоторые эукариотические вирусы могут вызывать воспаление кишечника и вносить вклад в патогенез ВЗК [99,127,128].

4.5. Архейный Дисбактериоз

Прокариоты, образующие домен архей, также могут колонизировать различные ниши в человеческом организме, включая кишечник. Метанообразующие археи (метаногены) играют важную роль в пищеварении, улучшая ферментацию полисахаридов, предотвращая накопление кислот, конечных продуктов реакции и газообразного водорода [129].

Некоторые исследования связывали измененную долю архей с ВЗК. Lecours et al. [130] показали, что обилие Methanosphaera stastmanae в образцах фекалий было значительно выше у пациентов с ВЗК, чем у здоровых испытуемых. Интересно, что только у пациентов с ВЗК развился значительный анти-Msp. stadtmanae IgG-ответ, указывающий на то, что состав архейного микробиома, по-видимому, является важным детерминантом наличия или отсутствия аутоиммунитета. Другое исследование продемонстрировало обратную связь между нагрузкой Methanobrevibacter smithii и восприимчивостью к ВЗК, которая может быть распространена на пациентов с ВЗК в стадии ремиссии, поскольку нагрузка Mbb.smithii была заметно выше среди здоровых субъектов по сравнению с пациентами с ВЗК [131]. Противоречивые результаты были получены Chahoud et al. [132], которые не показали никаких изменений в архейной колонизации кишечника, связанных с ВЗК, и обнаружили, что археи, по-видимому, были редки в педиатрических образцах по сравнению с образцами взрослых.

5. «Гигиеническая гипотеза», Дисбактериоз и Воспалительные заболевания кишечника

«Гигиеническая гипотеза» предполагает, что отсутствие в раннем детстве воздействия симбиотических микроорганизмов и гельминтозных паразитов влияет на развитие иммунитета, повышая восприимчивость к иммунно-опосредованным заболеваниям в более позднем возрасте. Weinstock et al. [133] предположили, что урбанизация и изменения окружающей среды в сторону более гигиенического статуса уменьшили распространенность колонизации гельминтами хозяина, что привело к более высокой заболеваемости ВЗК. Эта гипотеза согласуется с выводами Deepshik et al. [134], которые продемонстрировали, что гельминтозная инфекция защищает мышей NOD2 с дефицитом гена восприимчивости к БК от кишечных изменений путем ингибирования колонизации воспалительными видами Bacteroides. В исследованиях на мышах и людях они продемонстрировали, что инфекции желудочно-кишечных гельминтов могут защитить от ВЗК, вызывая иммунные реакции, которые изменяют баланс комменсальных и патогенных бактерий в кишечнике. Другие паразиты, такие как бластоцисты, встречались значительно реже у больных ЯК по сравнению со здоровыми контрольными группами [135], что подтверждает «гигиеническую гипотезу».

Гельминты и другие паразиты не оцениваются в исследованиях микробиома, поскольку они не попадают в «категорию микроорганизмов», однако их включение может улучшить понимание иммунных механизмов, лежащих в основе патогенеза ВЗК.

Интересным аспектом «гипотезы гигиены» является тот факт, что предполагаемое действие симбиотических микроорганизмов и паразитов на иммунную систему происходит в младенчестве, что является критическим периодом времени, когда между хозяином и кишечником устанавливаются здоровые симбиотические отношения. микробиота. Таким образом, остается спорным вопрос о том, может ли существовать «окно возможностей» [136] для восстановления любых изменений в микробной колонизации и последующем иммунном импринтинге, чтобы предотвратить хронические воспалительные заболевания, такие как ВЗК (хорошо рассмотренные Набхани и Эберлом (2020) [136]).

6. Выводы

Правильное взаимодействие между кишечной микробиотой и хозяином важно для здоровья человека. Микробный баланс имеет решающее значение для метаболических и иммунных функций хозяина, а также для предотвращения развития заболеваний. Нарушение этого баланса вызывает дисбактериоз, делая хозяина восприимчивым к определенным заболеваниям. Микробиота кишечника стимулирует иммунную систему, и измененный состав этой микробиоты в раннем возрасте может привести к недостаточно тренированной иммунной системе, которая может чрезмерно реагировать на комменсальные микробы и приводить к воспалительным заболеваниям.

Недавние исследования предоставили поразительные результаты, подтверждающие, что микробиом кишечника играет важную роль в этиопатогенезе ВЗК. Большинство доступных доказательств поступает из исследований бактерий, тогда как данные о роли грибов, вирусов или архей ограничены. При ВЗК были выявлены модификации конкретных видов микробов, влияющие как на их разнообразие, так и на стабильность.

Эти микробные изменения кишечника могут вызвать дисрегуляцию иммунных реакций слизистой оболочки, приводящую к возникновению ВЗК, поскольку многие из измененных таксонов оказывают прямое воздействие на определенные иммунные пути, особенно благоприятствуя провоспалительной среде. Функциональное значение этих изменений и их патогенетическую роль еще предстоит выяснить.

Сложное взаимодействие между микробиотой, слизистой оболочкой кишечника и иммунной системой подчеркивает важность комплексного подхода к раскрытию механизмов, лежащих в основе дисбактериоза кишечника.

Дополнительная информация:

• Иммуноглобулин А, активный связующий элемент для гомеостаза микробиоты хозяина
• Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) и патогенные бактерии(+ видео)
• Кишечный микробиом, иммунитет и инфекционные заболевания
• Пробиотики регулируют микробиоту кишечника: Эффективный метод повышения иммунитета
• Вклад комменсальной микрофлоры в иммунологический гомеостаз
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Микробиота кишечника и воспаление
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека
• Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
• Регуляция иммунного развития тимуса кишечными микробами в раннем детстве
• МикроРНК, микробиом кишечника и иммунитет (доп. информация)
• Потенциальное влияние короткоцепочечных жирных кислот на эпигенетическую регуляцию врожденной иммунной памяти
• Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики

К разделам:

• Микрофлора ЖКТ
• Микробиом
• Микробиом, иммунитет и пробиотики
• Дисбактериоз кишечника

Литература:

1. Thoreson, R.; Cullen, J.J. Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease: An Overview. Surg. Clin. N. Am. 2007, 87, 575–585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Spagnuolo, R.; Dastoli, S.; Silvestri, M.; Cosco, C.; Garieri, P.; Bennardo, L.; Nisticò, S.P. Anti-interleukin 12/23 in the treatment of erythema nodosum and Crohn disease: A case report. Dermatol. Ther. 2019, 32, 2–3. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Iannone, L.F.; Bennardo, L.; Palleria, C.; Roberti, R.; de Sarro, C.; Naturale, M.D.; Dastoli, S.; Donato, L.; Manti, A.; Valenti, G.; et al. Safety profile of biologic drugs for psoriasis in clinical practice: An Italian prospective pharmacovigilance study. PLoS ONE 2020, 15, e0241575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Baumgart, D.C.; Misery, L.; Naeyaert, S.; Taylor, P.C. Biological therapies in immune-mediated inflammatory diseases: Can biosimilars reduce access inequities? Front. Pharmacol. 2019, 10, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Atreya, R.; Neurath, M.F.; Siegmund, B. Personalizing Treatment in IBD: Hype or Reality in 2020? Can We Predict Response to Anti-TNF? Front. Med. 2020, 7, 517. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Chang, J.T. Pathophysiology of Inflammatory Bowel Diseases. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2652–2664. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Wallace, K.L.; Zheng, L.B.; Kanazawa, Y.; Shih, D.Q. Immunopathology of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 6–21. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Cario, E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: Toll-like receptors and NOD2. Gut 2005, 54, 1182–1193. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Hoyles, L.; Swann, J. Influence of the human gut microbiome on the metabolic phenotype. In The Handbook of Metabolic Phenotyping; Elsevier Inc.: Amsterdam, The Netherlands, 2018; ISBN 9780128122938. [Google Scholar]
10. Aziz, Q.; Dor’w, J.; Emmanuel, A.; Guarner, F.; Quigley, E.M.M. Gut microbiota and gastrointestinal health: Current concepts and future directions. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 25, 4–15. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Scaldaferri, F.; Pizzoferrato, M.; Gerardi, V.; Lopetuso, L.; Gasbarrini, A. The Gut Barrier: New Acquisitions and Therapeutic Approaches. J. Clin. Gastroenterol. 2012, 46, S12–S17. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Rowland, I.; Gibson, G.; Heinken, A.; Scott, K.; Swann, J.; Thiele, I.; Tuohy, K. Gut microbiota functions: Metabolism of nutrients and other food components. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 1–24. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Simon, A.K.; Hollander, G.A.; McMichael, A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc. R. Soc. B Biol. Sci. 2015, 282, 20143085. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Ygberg, S.; Nilsson, A. The developing immune system—From foetus to toddler. Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 2012, 101, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Cupedo, T. Human lymph node development: An inflammatory interaction. Immunol. Lett. 2011, 138, 4–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Rodríguez, J.M.; Murphy, K.; Stanton, C.; Ross, R.P.; Kober, O.I.; Juge, N.; Avershina, E.; Rudi, K.; Narbad, A.; Jenmalm, M.C.; et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Heal. Dis. 2015, 26, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Andreas, N.J.; Kampmann, B.; Mehring Le-Doare, K. Human breast milk: A review on its composition and bioactivity. Early Hum. Dev. 2015, 91, 629–635. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Doare, K.L.; Holder, B.; Bassett, A.; Pannaraj, P.S. Mother’s Milk: A purposeful contribution to the development of the infant microbiota and immunity. Front. Immunol. 2018, 9, 361. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Plaza-Díaz, J.; Fontana, L.; Gil, A. Human milk oligosaccharides and immune system development. Nutrients 2018, 10, 1038. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the healthy gut microbiota composition? A changing ecosystem across age, environment, diet, and diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Mowat, A.M.; Agace, W.W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 667–685. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Tanaka, M.; Nakayama, J. Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol. Int. 2017, 66, 515–522. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Yamada, T.; Mende, D.R.; et al. A human gut microbial gene catalog established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Rajilic-Stojanovic, M.; Figueiredo, C.; Smet, A.; Hansen, R.; Kupcinskas, J.; Rokkas, T.; Andersen, L.; Machado, J.C.; Ianiro, G.; Gasbarrini, A.; et al. Systematic review: Gastric microbiota in health and disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020, 51, 582–602. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Carstens, A.; Roos, A.; Andreasson, A.; Magnuson, A.; Agréus, L.; Halfvarson, J.; Engstrand, L. Differential clustering of fecal and mucosa-associated microbiota in ‘healthy’ individuals. J. Dig. Dis. 2019, 19, 745–752. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Li, G.; Yang, M.; Zhou, K.; Zhang, L.; Tian, L.; Lv, S.; Jin, Y.; Qian, W.; Xiong, H.; Lin, R.; et al. Diversity of duodenal and rectal microbiota in biopsy tissues and luminal contents in healthy volunteers. J. Microbiol. Biotechnol. 2015, 25, 1136–1145. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Bäckhed, F.; Fraser, C.M.; Ringel, Y.; Sanders, M.E.; Sartor, R.B.; Sherman, P.M.; Versalovic, J.; Young, V.; Finlay, B.B. Defining a healthy human gut microbiome: Current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe 2012, 12, 611–622. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Glassner, K.L.; Abraham, B.P.; Quigley, E.M.M. The microbiome and inflammatory bowel disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 145, 16–27. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Larsen, N.; Vogensen, F.K.; Van Den Berg, F.W.J.; Nielsen, D.S.; Andreasen, A.S.; Pedersen, B.K.; Al-Soud, W.A.; Sørensen, S.J.; Hansen, L.H.; Jakobsen, M. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS ONE 2010, 5, e9085. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Yoshida, N.; Yamashita, T.; Hirata, K. Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases. Diseases 2018, 6, 56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Carabotti, M.; Scirocco, A.; Maselli, M.A.; Severi, C. The gut-brain axis: Interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 2015, 28, 203–209. [Google Scholar] [PubMed]
33. Pittayanon, R.; Lau, J.T.; Leontiadis, G.I.; Tse, F.; Yuan, Y.; Surette, M.; Moayyedi, P. Differences in Gut Microbiota in Patients with vs.without Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review. Gastroenterology 2020, 158, 930–946.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Pedamallu, C.S.; Bhatt, A.S.; Bullman, S.; Fowler, S.; Freeman, S.S.; Durand, J.; Jung, J.; Duke, F.; Manzo, V.; Cai, D.; et al. Metagenomic Characterization of Microbial Communities In Situ Within the Deeper Layers of the Ileum in Crohn’s Disease. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 2, 563–566.e5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Moustafa, A.; Li, W.; Anderson, E.L.; Wong, E.H.M.; Dulai, P.S.; Sandborn, W.J.; Biggs, W.; Yooseph, S.; Jones, M.B.; Venter, J.C.; et al. Genetic risk, dysbiosis, and treatment stratification using host genome and gut microbiome in inflammatory bowel disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2018, 9, e132. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Duboc, H.; Rajca, S.; Rainteau, D.; Benarous, D.; Maubert, M.A.; Quervain, E.; Thomas, G.; Barbu, V.; Humbert, L.; Despras, G.; et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and Gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut 2012, 62, 531–539. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Vidal, R.; Ginard, D.; Khorrami, S.; Mora-Ruiz, M.; Munoz, R.; Hermoso, M.; Díaz, S.; Cifuentes, A.; Orfila, A.; Rosselló-Móra, R. Crohn associated microbial communities associated to colonic mucosal biopsies in patients of the western Mediterranean. Syst. Appl. Microbiol. 2015, 38, 442–452. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Borren, N.Z.; Plichta, D.; Joshi, A.D.; Bonilla, G.; Sadreyev, R.; Vlamakis, H.; Xavier, R.J.; Ananthakrishnan, A.N. Multi-“-Omics” Profiling in Patients With Quiescent Inflammatory Bowel Disease Identifies Biomarkers Predicting Relapse. Inflamm. Bowel Dis. 2020, 26, 1524–1532. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Clooney, A.G.; Eckenberger, J.; Laserna-Mendieta, E.; Sexton, K.A.; Bernstein, M.T.; Vagianos, K.; Sargent, M.; Ryan, F.J.; Moran, C.; Sheehan, D.; et al. Ranking microbiome variance in inflammatory bowel disease: A large longitudinal intercontinental study. Gut 2020, 70, 499–510. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Santoru, M.L.; Piras, C.; Murgia, A.; Palmas, V.; Camboni, T.; Liggi, S.; Ibba, I.; Lai, M.A.; Orrù, S.; Blois, S.; et al. Cross sectional evaluation of the gut-microbiome metabolome axis in an Italian cohort of IBD patients. Sci. Rep. 2017, 7, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Lo Sasso, G.; Khachatryan, L.; Kondylis, A.; Battey, J.N.D.; Solovyeva, V.V.; Garanina, E.E.; Kitaeva, K.V.; Ivanov, K.Y. Associated Changes in the Gut: Focus on Kazan Patients. Inflamm. Bowel Dis. 2021, 27, 418–433. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Alam, M.T.; Amos, G.C.A.; Murphy, A.R.J.; Murch, S.; Wellington, E.M.H.; Arasaradnam, R.P. Microbial imbalance in inflammatory bowel disease patients at different taxonomic levels. Gut Pathog. 2020, 12, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Kleessen, B.; Kroesen, A.J.; Buhr, H.J.; Blaut, M. Mucosal and invading bacteria in patients with inflammatory bowel disease compared with controls. Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 1034–1041. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Khan, I.; Ullah, N.; Zha, L.; Bai, Y.; Khan, A.; Zhao, T.; Che, T.; Zhang, C. Alteration of gut microbiota in inflammatory bowel disease (IBD): Cause or consequence? IBD treatment targeting the gut microbiome. Pathogens 2019, 8, 126. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Gophna, U.; Sommerfeld, K.; Gophna, S.; Doolittle, W.F.; Zanten, S.J.O.V. Van Differences between Tissue-Associated Intestinal Microfloras of Patients with Crohn’ s Disease and Ulcerative Colitis. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 4136–4141. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Kang, S.; Denman, S.E.; Morrison, M.; Yu, Z.; Dore, J.; Leclerc, M.; McSweeney, C.S. Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn’s disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 2034–2042. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Willing, B.P.; Dicksved, J.; Halfvarson, J.; Andersson, A.F.; Lucio, M.; Zheng, Z.; Järnerot, G.; Tysk, C.; Jansson, J.K.; Engstrand, L. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology 2010, 139, 1844–1854. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Nishino, K.; Nishida, A.; Inoue, R.; Kawada, Y.; Ohno, M.; Sakai, S.; Inatomi, O.; Bamba, S.; Sugimoto, M.; Kawahara, M.; et al. Analysis of endoscopic brush samples identified mucosa-associated dysbiosis in inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. 2018, 53, 95–106. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Vester-Andersen, M.K.; Mirsepasi-Lauridsen, H.C.; Prosberg, M.V.; Mortensen, C.O.; Träger, C.; Skovsen, K.; Thorkilgaard, T.; Nøjgaard, C.; Vind, I.; Krogfelt, K.A.; et al. Increased abundance of Proteobacteria in aggressive Crohn’s disease seven years after diagnosis. Sci. Rep. 2019, 9, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Rowan, F.; Docherty, N.G.; Murphy, M.; Murphy, B.; Coffey, J.C.; O’Connell, P.R. Desulfovibrio Bacterial Species Are Increased in Ulcerative Colitis. Dis. Colon Rectum 2010, 53, 1530–1536. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Lennon, G.; Balfe, Á.; Bambury, N.; Lavelle, A.; Maguire, A.; Docherty, N.G.; Coffey, J.C.; Winter, D.C.; Sheahan, K.; O’Connell, P.R. Correlations between colonic crypt mucin chemotype, inflammatory grade and Desulfovibrio species in ulcerative colitis. Color. Dis. 2014, 16, 161–169. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Kennedy, N.A.; Lamb, C.A.; Berry, S.H.; Walker, A.W.; Mansfield, J.; Parkes, M.; Simpkins, R.; Tremelling, M.; Nutland, S.; Parkhill, J.; et al. The impact of NOD2 variants on fecal microbiota in Crohn’s disease and controls without gastrointestinal disease. Inflamm. Bowel Dis. 2018, 24, 583–592. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Machiels, K.; Joossens, M.; Sabino, J.; De Preter, V.; Arijs, I.; Eeckhaut, V.; Ballet, V.; Claes, K.; Van Immerseel, F.; Verbeke, K.; et al. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis. Gut 2014, 63, 1275–1283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Varela, E.; Manichanh, C.; Gallart, M.; Torrejon, A.; Borruel, N.; Casellas, F.; Guarner, F.; Antolin, M. Colonisation by Faecalibacterium prausnitzii and maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 38, 151–161. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Ni, J.; Wu, G.D.; Albenberg, L.; Tomov, V.T. Gut microbiota and IBD: Causation or correlation? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 573–584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Pascal, V.; Pozuelo, M.; Borruel, N.; Casellas, F.; Campos, D.; Santiago, A.; Martinez, X.; Varela, E.; Sarrabayrouse, G.; Machiels, K.; et al. A microbial signature for Crohn’s disease. Gut 2017, 66, 813–822. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Chen, L.; Wang, W.; Zhou, R.; Ng, S.C.; Li, J.; Huang, M.; Zhou, F.; Wang, X.; Shen, B.; Kamm, M.A.; et al. Characteristics of fecal and mucosa-associated microbiota in chinese patients with inflammatory bowel disease. Medicine 2014, 93, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Yilmaz, B.; Juillerat, P.; Øyås, O.; Ramon, C.; Bravo, F.D.; Franc, Y.; Fournier, N.; Michetti, P.; Mueller, C.; Geuking, M.; et al. Microbial network disturbances in relapsing refractory Crohn’s disease. Nat. Med. 2019, 25, 323–336. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Sokol, H.; Seksik, P.; Rigottier-gois, L.; Lay, C.; Lepage, P.; Podglajen, I.; Marteau, P. Specificities of the Fecal Microbiota. Inflamm. Bowel Dis. 2006, 12, 106–111. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Sokol, H.; Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Gratadoux, J.J.; Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.P.; Corthier, G.; et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16731–16736. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Zhang, Y.-L.; Cai, L.-T.; Qi, J.-Y.; Lin, Y.-Z.; Dai, Y.-C.; Jiao, N.; Chen, Y.-L.; Zheng, L.; Wang, B.-B.; Zhu, L.-X.; et al. Gut microbiota contributes to the distinction between two traditional Chinese medicine syndromes of ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2019, 25, 3108–3282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Al-Bayati, L.; Fasaei, B.N.; Merat, S.; Bahonar, A. Longitudinal analyses of Gut-associated bacterial microbiota in ulcerative colitis patients. Arch. Iran. Med. 2018, 21, 578–584. [Google Scholar] [PubMed]
63. Takahashi, K.; Nishida, A.; Fujimoto, T.; Fujii, M.; Shioya, M.; Imaeda, H.; Inatomi, O.; Bamba, S.; Andoh, A.; Sugimoto, M. Reduced Abundance of Butyrate-Producing Bacteria Species in the Fecal Microbial Community in Crohn’s Disease. Digestion 2016, 93, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Imhann, F.; Vich Vila, A.; Bonder, M.J.; Fu, J.; Gevers, D.; Visschedijk, M.C.; Spekhorst, L.M.; Alberts, R.; Franke, L.; Van Dullemen, H.M.; et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut 2018, 67, 108–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Altomare, A.; Putignani, L.; Del Chierico, F.; Cocca, S.; Angeletti, S.; Ciccozzi, M.; Tripiciano, C.; Dalla Piccola, B.; Cicala, M.; Guarino, M.P.L. Gut mucosal-associated microbiota better discloses inflammatory bowel disease differential patterns than faecal microbiota. Dig. Liver Dis. 2019, 51, 648–656. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Zhou, M.; He, J.; Shen, Y.; Zhang, C.; Wang, J.; Chen, Y. New Frontiers in Genetics, Gut Microbiota, and Immunity: A Rosetta Stone for the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. Biomed. Res. Int. 2017, 2017, 8201672. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Kumari, R.; Ahuja, V.; Paul, J. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 3404–3414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Liguori, G.; Lamas, B.; Richard, M.L.; Brandi, G.; da Costa, G.; Hoffmann, T.W.; Di Simone, M.P.; Calabrese, C.; Poggioli, G.; Langella, P.; et al. Fungal dysbiosis in mucosa-associated microbiota of Crohn’s disease patients. J. Crohn Colitis 2016, 10, 296–305. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Sokol, H.; Leducq, V.; Aschard, H.; Pham, H.P.; Jegou, S.; Landman, C.; Cohen, D.; Liguori, G.; Bourrier, A.; Nion-Larmurier, I.; et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut 2016, 66, 1039–1048. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Imai, T.; Inoue, R.; Kawada, Y.; Morita, Y.; Inatomi, O.; Nishida, A.; Bamba, S.; Kawahara, M.; Andoh, A. Characterization of fungal dysbiosis in Japanese patients with inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. 2019, 54, 149–159. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Mar, J.S.; Lamere, B.J.; Lin, D.L.; Levan, S.; Nazareth, M.; Mahadevan, U.; Lynch, S.V. Disease severity and immune activity relate to distinct interkingdom gut microbiome states in ethnically distinct ulcerative colitis patients. MBio 2016, 7, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Ott, S.J.; Kühbacher, T.; Musfeldt, M.; Rosenstiel, P.; Hellmig, S.; Rehman, A.; Drews, O.; Weichert, W.; Timmis, K.N.; Schreiber, S. Fungi and inflammatory bowel diseases: Alterations of composition and diversity. Scand. J. Gastroenterol. 2008, 43, 831–841. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Li, Q.; Wang, C.; Tang, C.; He, Q.; Li, N.; Li, J. Dysbiosis of gut fungal microbiota is associated with mucosal inflammation in crohn’s disease. J. Clin. Gastroenterol. 2014, 48, 513–523. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Wang, W.; Jovel, J.; Halloran, B.; Wine, E.; Patterson, J.; Ford, G.; O’Keefe, S.; Meng, B.; Song, D.; Zhang, Y.; et al. Metagenomic analysis of microbiome in colon tissue from subjects with inflammatory bowel diseases reveals interplay of viruses and bacteria. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 1419–1427. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Pérez-Brocal, V.; García-López, R.; Vázquez-Castellanos, J.F.; Nos, P.; Beltrán, B.; Latorre, A.; Moya, A. Study of the viral and microbial communities associated with Crohn’s disease: A metagenomic approach. Clin. Transl. Gastroenterol. 2013, 4, e36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Norman, J.M.; Handley, S.A.; Baldridge, M.T.; Droit, L.; Catherine, Y.; Keller, B.C.; Kambal, A.; Zhao, G.; Stappenbeck, T.S.; Mcgovern, D.P.B.; et al. Disease-specific Alterations in the Enteric Virome in Inflammatory Bowel Disease. Cell 2015, 160, 447–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Zuo, T.; Ng, S.C. The Gut Microbiota in the Pathogenesis and Therapeutics of Inflammatory bowel disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Clooney, A.G.; Sutton, T.D.S.; Shkoporov, A.N.; Holohan, R.K.; Daly, K.M.; O’Regan, O.; Ryan, F.J.; Draper, L.A.; Plevy, S.E.; Ross, R.P.; et al. Whole-Virome Analysis Sheds Light on Viral Dark Matter in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe 2019, 26, 764–778.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Frank, D.N.; St. Amand, A.L.; Feldman, R.A.; Boedeker, E.C.; Harpaz, N.; Pace, N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 13780–13785. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Manichanh, C.; Bonnaud, E.; Gloux, K.; Pelletier, E.; Frangeul, L.; Nalin, R.; Jarrin, C.; Chardon, P.; Marteau, P.; Roca, J.; et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006, 55, 205–211. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Morgan, X.C.; Tickle, T.L.; Sokol, H.; Gevers, D.; Devaney, K.L.; Ward, D.V.; Reyes, J.A.; Shah, S.A.; Leleiko, N.; Snapper, S.B.; et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol. 2012, 13, R79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Mondot, S.; Kang, S.; Furet, J.P.; Aguirre De Carcer, D.; McSweeney, C.; Morrison, M.; Marteau, P.; Doré, J.; Leclerc, M. Highlighting new phylogenetic specificities of Crohn’s disease microbiota. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 185–192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Shkoporov, A.N.; Clooney, A.G.; Sutton, T.D.S.; Ryan, F.J.; Daly, K.M.; Nolan, J.A.; McDonnell, S.A.; Khokhlova, E.V.; Draper, L.A.; Forde, A.; et al. The Human Gut Virome Is Highly Diverse, Stable, and Individual Specific. Cell Host Microbe 2019, 26, 527–541.e5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Underhill, D.M.; Iliev, I.D. The mycobiota: Interactions between commensal fungi and the host immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 405–416. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Belizário, J.E.; Faintuch, J. Microbiome and Gut Dysbiosis. Exp. Suppl. 2018, 109, 459–476. [Google Scholar]
86. Alameddine, J.; Godefroy, E.; Papargyris, L.; Sarrabayrouse, G.; Tabiasco, J.; Bridonneau, C.; Yazdanbakhsh, K.; Sokol, H.; Altare, F.; Jotereau, F. Faecalibacterium prausnitzii Skews Human DC to Prime IL10-Producing T Cells through TLR2/6/JNK Signaling and IL-10, IL-27, CD39, and IDO-1 Induction. Front. Immunol. 2019, 10, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Patterson, A.M.; Mulder, I.E.; Travis, A.J.; Lan, A.; Cerf-Bensussan, N.; Gaboriau-Routhiau, V.; Garden, K.; Logan, E.; Delday, M.I.; Coutts, A.G.P.; et al. Human gut symbiont Roseburia hominis promotes and regulates innate immunity. Front. Immunol. 2017, 8, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Mukherjee, A.; Lordan, C.; Ross, R.P.; Cotter, P.D. Gut microbes from the phylogenetically diverse genus Eubacterium and their various contributions to gut health. Gut Microbes 2020, 12, 1802866. [Google Scholar] [CrossRef]
89. An, D.; Oh, S.F.; Olszak, T.; Neves, J.F.; Avci, F.Y.; Erturk-Hasdemir, D.; Lu, X.; Zeissig, S.; Blumberg, R.S.; Kasper, D.L. Sphingolipids from a symbiotic microbe regulate homeostasis of host intestinal natural killer T cells. Cell 2014, 15, 123–133. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Imaoka, A.; Shima, T.; Kato, K.; Mizuno, S.; Uehara, T.; Matsumoto, S.; Setoyana, H.; Hara, T.; Umesaki, Y. Anti-inflammatory activity of probiotic Bifidobacterium: Enhancement of IL-10 production in peripheral blood mononuclear cells from ulcerative colitis patients and inhibition of IL-8 secretion in HT-29 cells. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 2511–2516. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Bang, C.; Weidenbach, K.; Gutsmann, T.; Heine, H.; Schmitz, R.A. The intestinal archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii activate human dendritic cells. PLoS ONE 2014, 9, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Martinez-Medina, M.; Garcia-Gil, L.J. Escherichia coli in chronic inflammatory bowel diseases: An update on adherent invasive Escherichia coli pathogenicity. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2014, 5, 213. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Shin, N.R.; Whon, T.W.; Bae, J.W. Proteobacteria: Microbial signature of dysbiosis in gut microbiota. Trends Biotechnol. 2015, 33, 496–503. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Henke, M.T.; Kenny, D.J.; Cassilly, C.D.; Vlamakis, H.; Xavier, R.J.; Clardy, J. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn’s disease, produces an inflammatory polysaccharide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019, 116, 12672–12677. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Bashir, A.; Miskeen, A.Y.; Hazari, Y.M.; Asrafuzzaman, S.; Fazili, K.M. Fusobacterium nucleatum, inflammation, and immunity: The fire within human gut. Tumor Biol. 2016, 37, 2805–2810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Engevik, M.; Danhof, H.; Britton, R.; Versalovic, J. Elucidating the role of Fusobacterium Nucleatum in intestinal inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2020, 26, S29. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Gringhuis, S.I.; Wevers, B.A.; Kaptein, T.M.; van Capel, T.M.M.; Theelen, B.; Boekhout, T.; de Jong, E.C.; Geijtenbeek, T.B.H. Selective c-Rel activation via Malt1 controls anti-fungal TH-17 immunity by dectin-1 and dectin-2. PLoS Pathog. 2011, 7, e1001259. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Lopetuso, L.R.; Ianiro, G.; Scaldaferri, F.; Cammarota, G.; Gasbarrini, A. Gut Virome and Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 1708–1712. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Virgin, H.W. The virome in mammalian physiology and disease Herbert. Cell 2014, 157, 142–150. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Wang, W.; Chen, L.; Zhou, R.; Wang, X.; Song, L.; Huang, S.; Wang, G.; Xia, B. Increased Proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus Group and Loss of Butyrate-Producing Bacteria in Inflammatory Bowel. J. Clin. Microbiol. 2014, 52, 398–406. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Sun, M.; Du, B.; Shi, Y.; Lu, Y.; Zhou, Y.; Liu, B. Combined signature of the fecal microbiome and plasma metabolome in patients with ulcerative colitis. Med. Sci. Monit. 2019, 25, 3303–3315. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Braun, T.; Di Segni, A.; Benshoshan, M.; Neuman, S.; Levhar, N.; Bubis, M.; Picard, O.; Sosnovski, K.; Efroni, G.; Farage Barhom, S.; et al. Individualized Dynamics in the Gut Microbiota Precede Crohn’s Disease Flares. Am. J. Gastroenterol. 2019, 114, 1142–1151. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Fite, A.; Macfarlane, S.; Furrie, E.; Bahrami, B.; Cummings, J.H.; Steinke, D.T.; MacFarlane, G.T. Longitudinal analyses of gut mucosal microbiotas in ulcerative colitis in relation to patient age and disease severity and duration. J. Clin. Microbiol. 2013, 51, 849–856. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Park, S.; Kim, H.-N.; Choi, C.H.; Im, J.P.; Cha, J.M.; Eun, C.S.; Kim, T.-O.; Kang, S.-B.; Bang, K.B.; Kim, H.G.; et al. Differentially Abundant Bacterial Taxa Associated with Prognostic Variables of Crohn’s Disease: Results from the IMPACT Study. J. Clin. Med. 2020, 9, 1748. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Zhang, J.; Chen, S.L.; Li, L.B. Correlation between intestinal flora and serum inflammatory factors in patients with Crohn’s disease. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017, 21, 4913–4917. [Google Scholar]
106. Ji, Y.; Li, X.; Zhu, Y.; Li, N.; Zhang, N.; Niu, M. Faecal microRNA as a biomarker of the activity and prognosis of inflammatory bowel diseases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 503, 2443–2450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Troy, E.B.; Kasper, D.L. Beneficial effects of Bacteroides fragilis polysaccharides on the immune system. Front. Biosci. 2010, 15, 25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Scanlan, P.D.; Shanahan, F.; Mahony, C.O.; Marchesi, J.R. Culture-Independent Analyses of Temporal Variation of the Dominant Fecal Microbiota and Targeted Bacterial Subgroups in Crohn’s Disease. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 3980–3988. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Dicksved, J.; Halfvarson, J.; Rosenquist, M.; Järnerot, G.; Tysk, C.; Apajalahti, J.; Engstrand, L.; Jansson, J.K. Molecular analysis of the gut microbiota of identical twins with Crohn’s disease. ISME J. 2008, 2, 716–727. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Schirmer, M.; Franzosa, E.A.; Lloyd-Price, J.; Mciver, L.J.; Schwager, R.; Poon, T.W.; Ananthakrishnan, A.N.; Andrews, E.; Barron, G.; Lake, K.; et al. Dynamics of metatranscription in the inflammatory bowel disease gut microbiome. Nat. Microbiol. 2018, 3, 337–346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Arboleya, S.; Watkins, C.; Stanton, C.; Ross, R.P. Gut bifidobacteria populations in human health and aging. Front. Microbiol. 2016, 7, 1204. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Duranti, S.; Gaiani, F.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Grandi, A.; Bolchi, A.; Santoni, A.; Lugli, G.A.; Ferrario, C.; Mangifesta, M.; et al. Elucidating the gut microbiome of ulcerative colitis: Bifidobacteria as novel microbial biomarkers. FEMS Microbiol. Ecol. 2016, 92, fiw191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Joossens, M.; Huys, G.; Cnockaert, M.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Rutgeerts, P.; Vandamme, P.; Vermeire, S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut 2011, 60, 631–637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Macfarlane, S.; Furrie, E.; Cummings, J.H.; Macfarlane, G.T. Chemotaxonomic Analysis of Bacterial Populations Colonizing the Rectal Mucosa in Patients with Ulcerative Colitis. Clin. Infect. Dis. 2004, 38, 1690–1699. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Dong, L.N.; Wang, M.; Guo, J.; Wang, J.P. Role of intestinal microbiota and metabolites in inflammatory bowel disease. Chin. Med. J. 2019, 132, 1610–1614. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Gong, D.; Gong, X.; Wang, L.; Yu, X.; Dong, Q. Involvement of Reduced Microbial Diversity in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2016, 12–16.d. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Sartor, R.B.; Wu, G.D. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology 2017, 152, 327–339.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Andoh, A.; Kuzuoka, H.; Tsujikawa, T.; Nakamura, S. Multicenter analysis of fecal microbiota profiles in Japanese patients with Crohn’s disease. J. Gastroenterol. 2012, 47, 1298–1307. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Sha, S.; Xu, B.; Wang, X.; Zhang, Y.; Wang, H.; Kong, X.; Zhu, H.; Wu, K. The biodiversity and composition of the dominant fecal microbiota in patients with inflammatory bowel disease. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2013, 75, 245–251. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Chervy, M.; Barnich, N.; Denizot, J. Adherent-invasive E. coli: Update on the lifestyle of a troublemaker in Crohn’s disease. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3734. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Levitz, S.M. Innate recognition of fungal cell walls. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000758. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Iliev, I.D.; Funari, V.A.; Taylor, K.D.; Nguyen, Q.; Reyes, C.N.; Strom, S.P.; Brown, J.; Becker, C.A.; Fleshner, P.R.; Dubinsky, M.; et al. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor dectin-1 influence colitis. Science 2012, 336, 1314–1317. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Qiu, X.; Ma, J.; Jiao, C.; Mao, X.; Zhao, X.; Lu, M.; Wang, K.; Zhang, H. Alterations in the mucosa-associated fungal microbiota in patients with ulcerative colitis. Oncotarget 2017, 8, 107577–107588. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Hoarau, G.; Mukherjee, P.K.; Gower-Rousseau, C.; Hager, C.; Chandra, J.; Retuerto, M.A.; Neut, C.; Vermeire, S.; Clemente, J.; Colombel, J.F.; et al. Bacteriome and mycobiome interactions underscore microbial dysbiosis in familial Crohn’s disease. MBio 2016, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Minot, S.; Bryson, A.; Chehoud, C.; Wu, G.D.; Lewis, J.D.; Bushman, F.D. Rapid evolution of the human gut virome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 12450–12455. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Pérez-Brocal, V.; García-López, R.; Nos, P.; Beltrán, B.; Moret, I.; Moya, A. Metagenomic analysis of Crohn’s disease patients identifies changes in the virome and microbiome related to disease status and therapy, and detects potential interactions and biomarkers. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 2515–2532. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Zuo, T.; Lu, X.J.; Zhang, Y.; Cheung, C.P.; Lam, S.; Zhang, F.; Tang, W.; Ching, J.Y.L.; Zhao, R.; Chan, P.K.S.; et al. Gut mucosal virome alterations in ulcerative colitis. Gut 2019, 68, 1169–1179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Ungaro, F.; Massimino, L.; Furfaro, F.; Rimoldi, V.; Peyrin-Biroulet, L.; D’Alessio, S.; Danese, S. Metagenomic analysis of intestinal mucosa revealed a specific eukaryotic gut virome signature in early-diagnosed inflammatory bowel disease. Gut Microbes 2019, 10, 149–158. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Dridi, B.; Raoult, D.; Drancourt, M. Archaea as emerging organisms in complex human microbiomes. Anaerobe 2011, 17, 56–63. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Blais Lecours, P.; Marsolais, D.; Cormier, Y.; Berberi, M.; Hache, C.; Bourdages, R.; Duchaine, C. Increased Prevalence of Methanosphaera stadtmanae in Inflammatory Bowel Diseases. PLoS ONE 2014, 9, e87734. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Ghavami, S.B.; Rostami, E.; Sephay, A.A.; Shahrokh, S.; Balaii, H.; Aghdaei, H.A.; Zali, M.R. Alterations of the human gut Methanobrevibacter smithii as a biomarker for inflammatory bowel diseases. Microb. Pathog. 2018, 117, 285–289. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Chehoud, C.; Albenberg, L.G.; Judge, C.; Hoffmann, C.; Grunberg, S.; Bittinger, K.; Baldassano, R.N.; Lewis, J.D.; Bushman, F.D.; Wu, G.D. Fungal signature in the gut microbiota of pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 1948–1956. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Weinstock, J.V.; Elliott, D.E. Helminths and the IBD hygiene hypothesis. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15, 128–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Deepshik, R.; Bowcutt, R.; Lee, S.C.; Tang, M.S.; Kurtz, Z.D.; Ding, Y.; Honda, K.; Gause, W.C.; Blaser, M.J.; Bonneau, R.A.; et al. Helminth Infection Promotes Colonization Resistance via Type 2 Immunity. Physiol. Behav. 2016, 352, 608–612. [Google Scholar]
135. Kok, M.; Cekin, Y.; Cekin, A.H.; Uyar, S.; Harmandar, F.; Şahinturk, Y. The role of Blastocystis hominis in the activation of ulcerative colitis. Turkish J. Gastroenterol. 2019, 30, 40–46. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Al Nabhani, Z.; Eberl, G. Imprinting of the immune system by the microbiota early in life. Mucosal. Immunol. 2020, 13, 183–189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]