Микро-РНК, микробиом кишечника и иммунитет

МикроРНК, кишечный микробиом и иммунитет

МикроРНК регулируют иммунитет кишечника и микробиоту кишечника для здоровья желудочно-кишечного тракта

Примечание редактора: Для лучшего понимания (закрепления данных) материала статьи о микроРНК в иммунорегуляции, в конце основного материала, в дополнительной информации, даны краткие выдержки из других работ с иллюстрациями, посвященные изучению роли микроРНК в формировании микробиоты, развитии рака и т.п. Также рекомендуется иметь базовые представления о терминологии, связанной с темой ДНК.

Резюме

МикроРНК (англ. microRNA или miRNA) представляют собой небольшие некодирующие РНК, регулирующие экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Регуляция экспрессии микроРНК в кишечнике постепенно признается одним из важнейших факторов гомеостаза кишечника и общего состояния здоровья. Недавние исследования показали, что как эндогенные в кишечнике, так и экзогенные из рациона микроРНК могут играть важную роль в модулировании микробной колонизации и кишечного иммунитета. В этом обзоре мы обсуждаем биологические функции микроРНК в регулировании гомеостаза кишечника путем модуляции иммунных ответов кишечника и микробиоты кишечника. Мы уделяем особое внимание изучению микроРНК-зависимой коммуникации и взаимодействия между микроРНК, кишечной микробиотой и кишечной иммунной системой. Кроме того, мы также суммируем роль микроРНК, полученных из рациона, в гомеостазе микробиома хозяина и их преимущества для здоровья кишечника. Лучшее понимание взаимосвязи между кишечными расстройствами, микроРНК и другими факторами, влияющими на здоровье кишечника, может облегчить применение терапевтических средств на основе микроРНК при желудочно-кишечных заболеваниях.

1. Вступление

МикроРНК (миРНК) - это класс малых некодирующих РНК длиной 20-22 нуклеотида, расположенных во внутригенных и межгенных областях генома и образующих разнообразную и сложную регуляторную сеть, регулирующую экспрессию генов и участвующую в различных биологических функциях [1]. МикроРНК транскрибируются РНК-полимеразой II в виде длинных первичных транскриптов, называемых первичными микроРНК (pri-miRNA), которые содержат шпильки и фланкирующие последовательности. Структура шпилька из при-миРНК впоследствии расщепляется РНК-полимеразой III. Фермент Drosha (доша) и эссенциальный кофактор DGCR8 высвобождают одну или несколько шпилек из 70–90 нуклеотидов в пре-миРНК (от англ. precursor — предшественник, т.е. pre-miRNA), которые транспортируются в цитоплазму для дальнейшего расщепления ферментами Dicer с образованием зрелой миРНК. Зрелая миРНК впоследствии включается вкомплекс миРНК-индуцированного сайленсинга (или в т.н. миРНК-индуцированный комплекс глушения (miRISC)) и может связываться со специфической UTR (нетранслируемой областью) молекул мРНК с комплементарными сайтами, что гарантирует, что миРНК может глушить (подавлять) экспрессию генов. Предполагается, что миРНК могут подавлять широкий спектр экспрессии мРНК посредством репрессии трансляции или стимуляции деградации мРНК. Комплекс miRISC вызывает деградацию мРНК и репрессию трансляции путем присоединения к 3'-нетранслируемой области целевых мРНК неполным или полностью комплементарным образом [2,3,4,5]. МикроРНК играют важную и важную роль в посттранскрипционной регуляции генов, которая способствует дифференцировке, пролиферации и апоптозу клеток, а также участвует в развитии множественных желудочно-кишечных заболеваний [6].

Кишечник человека заселен сложной симбиотической микрофлорой, несущей примерно 10¹⁴ микробов, и эти микробы обитают в пищеварительном тракте и играют решающую роль в функциях пищеварения-абсорбции, а также в широком спектре других физиологических процессов [7]. Эти микробы обычно динамичны и чувствительны ко многим факторам организма-хозяина, включая возраст, генетику, диету, лечение антибиотиками, кишечную инфекцию и иммунную систему. Считается, что изменения кишечной микробиоты являются важным фактором кишечных заболеваний или внекишечных заболеваний [8]. В последнее время проводится все больше исследований по изучению механизмов, с помощью которых кишечная микробиота влияет на заболевания человека, и связанные с ними исследования показали, что микроРНК может играть важную регулирующую роль во взаимодействиях человека и микробиоты [9,10,11].

Кишечный эпителий является мостом между кишечными микробами, облегчая их симбиоз с кишечной иммунной системой для их функций по презентации антигена, стимуляции иммунитета 2-го типа, дифференцировки и созревания иммунных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки и лимфоидных тканях, связанных со слизистой оболочкой, и запуском последующих иммунных ответов [12].

Ряд исследований показал, что микробиота кишечника и микроРНК могут взаимодействовать друг с другом для регулирования экспрессии генов хозяина [10,13]. Фактически, микроРНК обладают широким спектром воздействия на иммунную систему кишечника, а также играют важную роль в патогенезе заболеваний кишечника [14]. Недавно было высказано предположение, что микроРНК хозяина участвуют в инвазии и инфицировании кишечных патогенов в желудочно-кишечном тракте [15]. Кроме того, все большее количество исследований демонстрирует функциональную роль микроРНК в соединении коммуникации между кишечными микробами и эпителиальными клетками кишечника хозяина [16,17].

Было установлено, что большинство фекальных микроРНК происходит из эпителиальных клеток кишечника, особенно из Hopx-экспрессирующих клеток, которые могут влиять на состав и распределение кишечной микробиоты [11]. Например, miR-101, miR-515-5p, miR-876-5p, miR-325, miR-1253, miR-1224-5p, miR-1226-5p и miR-623 все могут модулировать и способствовать росту специфических бактерий в кишечнике [11]. Кроме того, недавние исследования показали, что фекальные микроРНК являются потенциальными биомаркерами кишечных заболеваний, таких как колоректальный рак и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [18,19]. Треугольные отношения между микроРНК, кишечной микробиотой кишечника и иммунитетом хозяина являются решающими для гомеостаза или дисбактериоза желудочно-кишечной среды [20].

В следующих разделах обзора мы суммируем и обсуждаем исследования био-функций микроРНК в кишечном микроокружении кишечника, в котором они служат связующим звеном между иммунной системой кишечника и микробным сообществом. Репрезентативные микроРНК, активные во влиянии на кишечный иммунитет и гомеостаз, суммированы в Таблице 1 и на Рисунке 1, а их регуляторная роль в желудочно-кишечном тракте рассматривается дополнительно. Кроме того, также описаны модулирующие эффекты экзогенных микроРНК на микробиом кишечника. Кроме того, кратко обсуждается потенциал микроРНК в кишечнике в качестве биомаркеров и возможных терапевтических мишеней для желудочно-кишечных заболеваний.

Рисунок 1. Влияние микроРНК на регуляцию иммунных клеток в кишечнике.

Таблица 1. Типичные микроРНК и их функции в кишечнике.

микроРНК	Цель	Функция	Ref.
miR-21	Rho-ассоциированная протеинкиназа 1	Регулирует белки плотного соединения; Защищает кишечный барьер от дисфункции	[21]
miR-21	Сигнальный путь PTEN/PI3K/AKT	Регулирует проницаемость плотных соединений кишечника; Сохраняет кишечный барьер	[22]
miR-31	Сигнальный путь Wnt / Hippo; GP130; IL7R	Способствует пролиферации кишечных эпителиальных клеток	[23]
miR156	Сигнальный путь Wnt / β-катенин	Подавляет пролиферацию кишечных клеток	[24]
miR-181c	TNF-α (Фактор некроза опухолей - альфа)	Регулирует TNF-α; Уменьшает повреждение кишечного барьера	[25]
miR-191a	Zonula occludens-1 (белок плотного соединения 1)	Регулирует белки плотного соединения; Уменьшает повреждение, вызванное TNF-α	[26]
miR-200b	Киназа легкой цепи миозина	Подавляет TNF-α-индуцированную секрецию IL-8; Подавляет разрыв плотного соединения	[27]
miR-212	Zonula occludens-1 (белок плотного соединения 1)	Регулирует белки плотного соединения; Уменьшает проницаемость кишечника	[28]
miR-301a	BTG антипролиферативный фактор 1	Стимулирует активацию NF-κB; Способствует воспалению слизистой оболочки и онкогенезу	[29]

 2. МикроРНК в регуляции иммунной системы кишечника.

2.1. МикроРНК и врожденный иммунитет кишечника

Гомеостаз кишечной среды зависит от нескольких факторов, включая генетику хозяина, кишечную иммунную систему, кишечную микробиоту и метаболиты, а также целостность и функции кишечного барьера [30]. Что касается защиты хозяина от кишечных патогенов, иммунная система, связанная со слизистой оболочкой, защищает кишечник на ранней стадии за счет динамических функций и скоординированного клеточного взаимодействия эпителиальных клеток, дендритных клеток и макрофагов для распознавания чужеродных захватчиков [31,32]. Более того, кишечные комменсальные бактерии необходимы для созревания врожденной иммунной системы. Фактически, взаимодействия между дендритными клетками и естественными клетками-киллерами могут инициировать иммунные ответы кишечника, активируя дендритные клетки и макрофаги с помощью различных молекулярных паттернов, связанных с патогенами [33,34]. Ряд недавних исследований показал, что микроРНК оказывает значительное влияние на иммунные клетки и иммунные ответы, защиту от патогенных микроорганизмов [30], барьер слизистой оболочки кишечника и развитие эпителиальных клеток кишечника [35], которые в значительной степени влияют на гомеостаз кишечника, и широко связаны с аутоиммунными заболеваниями. Врожденная иммунная система рассматривается как первая линия защиты от чужеродных антигенов и патогенов [36]. Все больше данных свидетельствует о том, что микроРНК незаменима для определения судьбы эпителиальных клеток, таких как пролиферация, дифференцировка или аутофагия, посредством воздействия на целевые сигнальные пути [35,37,38]. Напр., сигнальный путь Wnt тесно связан с иммунным гомеостазом слизистых оболочек и дифференцировкой кишечного эпителия [39]. Недавно было идентифицировано, что miR156 обладает важными функциями в ингибировании пролиферации кишечных клеток посредством регулирования пути передачи сигналов Wnt / β-катенина, в котором miR156 может подавлять экспрессию Wnt10b и, таким образом, повышать фосфорилирование β-катенина на модели мышей [24]. В другом исследовании было обнаружено, что miR-31 усиливает регенерацию эпителиальных клеток посредством регулирования пути передачи сигналов Wnt / Hippo, подавления иммунных ответов и, таким образом, способствуя пролиферации эпителиальных клеток кишечника для противодействия воспалительным заболеваниям кишечника [23]. Более того, индуцированная воспалением кишечная секреция miR-31 может подавлять экспрессию нескольких рецепторов, таких как GP130, IL17RA и IL7R, которые участвуют в активации STAT3, и предотвращать разрушение или повреждение кишечного эпителия [23]. Сверхэкспрессия miR-146a в эпителиальных клетках кишечника в ответ на бактериальный антигеноподобный липополисахарид (LPS) или цитокины зависит от активации TLR4 / MyD88 / NF-kB, может индуцировать иммунную толерантность и ингибировать продукцию цитокинов в ответ на LPS и IL-1β в эпителиальных клетках кишечника на мышиной модели с колитом. [40]. Более того, miR-375-3p является одной из чувствительных к микробиоте микроРНК, которая может регулировать пролиферацию эпителиальных стволовых клеток кишечника (IESC). Было обнаружено, что miR-375-3p высоко экспрессируется в IESC и может действовать как регулятор для снижения пролиферации IESC [41].

Защитная система врожденного кишечного иммунитета против вторжения кишечных патогенов инициируется патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs); микроРНК в значительной степени связаны с двумя общими классами PAMPs, нуклеотид-связывающим белком, содержащим домен олигомеризации NOD2 и Toll-подобным рецептором (TLR) [42,43].

NOD2 является членом семейства NOD-подобных рецепторов, которые кодируются на 16-й хромосоме  человека и могут распознавать мурамилдипептид, который функционирует как внутриклеточный сенсор для патогенов [44]. NOD2 считается одним из генетических факторов риска в патогенезе ВЗК, а также признан наиболее сильным локусом генетической предрасположенности при болезни Крона [45]. Биогенез микроРНК и их функциональная роль в адаптации и регуляции NOD2 рассматриваются как критические факторы для инициации врожденных иммунных ответов [44]. Обычно считается, что взаимодействие между NOD2 и микроРНК, такими как miR-20, miR-122, miR-192, miR-146a и miR-320, в основном связано с патогенезом ВЗК [38,46,47,48,49]. МикроРНК регулируют гомеостаз кишечника, взаимодействуя с NOD2, воздействуя на эпителиальные клетки кишечника и активируя иммунные клетки [44,50]. Pierdomenico et al. показали, что miR-320 может нацеливаться на NOD2 и что её экспрессия отрицательно коррелирует с экспрессией NOD2 у пациентов с ВЗК [51]. Кроме того, подавление miR-320 может также усиливать активность NF-kB и продукцию воспалительных цитокинов в клеточных линиях HT-29. Напротив, NOD2 может также регулировать экспрессию miR-21 в дендритных клетках для секреции IL-23, иммуномодулирующий механизм которого участвует в патогенезе болезни Крона [50].

TLR работает как датчик врожденного иммунитета, идентифицируя PAMPs и обнаруживая вторгшиеся патогены, что в значительной степени связано с аномальными иммунными ответами у пациентов с ВЗК [52]. МикроРНК считаются сотрудниками и регуляторами активации TLRs. Например, повышающая регуляция экспрессии miR-146a-5p индуцировалась при стимуляции TLR4 с помощью LPS для активации нижележащего сигнального пути NF-kB, который играет важную роль в защите кишечника хозяина от микробных инфекций [53]. Zhen et al. сообщили, что сигнальный путь let-7b / TLR4 может быть активирован инфекцией прикрепленной инвазивной Escherichia coli. Подавление let-7b приводило к стимулированию TLR4 и увеличению секреции провоспалительных факторов, таких как IL-6, IL-8 и TNF-α, для дальнейшей стимуляции эпителиальных клеток кишечника и обострения кишечного воспаления [54].

2.2. МикроРНК и адаптивный иммунитет кишечника.

Созревание адаптивной иммунной системы кишечника контролируется сложной сетью передачи сигналов, а дифференциация и формирование почти всех адаптивных иммунных клеток, например, Т-клеток и В-клеток, могут регулироваться микроРНК хозяина в кишечнике [55]. Аномальная экспрессия этих микроРНК приводит к иммунологическим нарушениям и даже к аутоиммунным заболеваниям [56]. Наивные Т-клетки в кишечнике и лимфатических узлах могут дифференцироваться в разные подтипы Т-клеток. Кишечная микробиота играет важную роль в различных процессах развития Т-клеток как внутри, так и вне кишечника. Несколько конкретных видов бактерий могут индуцировать дифференцировку Т-клеток в определенные подтипы [56,57]. Клетки Th17 и Treg особенно важны для регулирования аутоиммунитета в кишечнике. Клетки Th17 значительно коррелируют как с язвенным колитом, так и с болезнью Крона, и они индуцируют экспрессию транскрипционного фактора RORγt⁺ для производства цитокинов, связанных с ВЗК, таких как IL-17, IL-22 и IL-23 [58,59,60, 61]. Регуляторные Т (Treg)-клетки представляют собой группу CD4⁺ Т-клеток, которые могут регулировать активность Т-клеток и всей иммунной системы в кишечнике и играть важную роль в подавлении секреции воспалительных цитокинов и подавлении чрезмерных иммунных ответов.

CD4⁺ Т-клетки могут распознавать антигены или патогены и адаптироваться к ним, чтобы дифференцироваться в различные подмножества Т-клеток. T-bet, обнаруженный в клетках Th1, является ключевым регулятором развития и функции Th1, что позволяет им продуцировать цитокины 1 типа, включая IFN-γ, IL-6 и IL-12 [62]. Непрерывная экспрессия GATA3 необходима для дифференцировки CD4⁺ Т-клеток в клетки Th2 и индуцирует продукцию Th2-цитокинов, опосредованную GATA3 (IL-4, IL-5 и IL-13) [63].

Согласно предыдущим исследованиям, болезнь Крона тесно связана с Th1, в то время как язвенный колит, как правило, вызывается Th2 [64,65]. МикроРНК кишечника действительно могут участвовать в этих двух кишечных заболеваниях, регулируя дифференцировку CD4⁺ Т-клеток. Wu et al. указывают на то, что miR-17-92 может регулировать дифференцировку CD4⁺ Т-клеток в Th1, а не в Th2, хотя избыточная экспрессия miR-17-92 может увеличивать продукцию IFN-γ, способствуя дифференцировке CD4⁺ Т-клеток. Между тем, сверхэкспрессия miR-17-92 может стимулировать секрецию IFN-γ, что дополнительно способствует дифференцировке CD4⁺ T-Th1 клеток. Было продемонстрировано, что кишечные miR-146a, miR-29, miR-128 и miR-126 влияют на индукцию Th1 в кишечнике [66, 67, 68, 69]. Кроме того, чрезмерная экспрессия кишечного miR-155 может способствовать дифференцировке CD4⁺ T-Th1 клеток, нокдаун miR-155 может ингибировать распространение CD4⁺ Т-клеток к эффекторным сайтам в толстой кишке человека, а нокаут miR-155 может способствовать дифференцировке CD4⁺ T-Th2 клеток [70,71,72]. Кроме того, было обнаружено, что кишечный miR-21 индуцирует дифференцировку CD4⁺ T-Th2 клеток, участвуя таким образом в патогенности ВЗК [46].

Дифференцировка Th17 является важным регулятором гомеостаза кишечника, которым можно манипулировать, отвечая на резидентную микрофлору или микроРНК с помощью различных регуляторных механизмов [72]. Например, кишечная miR-155 была идентифицирована как способствующая секреции цитокинов дендритными клетками для дальнейшего регулирования дифференцировки клеток Th17 и иммунологических функций, которые были тесно связаны с развитием хронического воспаления кишечника и аутоиммунных заболеваний [73]. Напротив, нокдаун miR-155 снижает плотность клеток Th17 и индуцирует функциональные дефекты продукции воспалительных цитокинов, которые дополнительно нацелены на арилуглеводородные рецепторы (AhR) для подавления иммунных ответов слизистых оболочек и улучшения колита [74]. Кроме того, miR-106a, miR-18b и miR-363-3p могут ингибировать дифференцировку Th17 и снижать секрецию цитокинов, особенно IL-17, в кишечнике [75]. MiR-125a высоко экспрессируется в кишечных Т-клетках для регуляции их функций, а подавленная экспрессия miR-125a может влиять на дифференцировку клеток Th1 / Th17 в кишечных иммунных ответах на мышиной модели [76]. Этот эффект отражается на мышах с нокаутом miR-125, у которых индуцированная инфильтрация клеток Th1 и Th17 серьезно повреждает барьер кишечника и стимулирует колит [76]. Более того, miR-34a может защищать кишечник от Citrobacter-индуцированного рака толстой кишки, посредством нацеливания на IL-6R и IL-23R для ингибирования дифференцировки клеток Th17 и их инфильтрации, что подавляет индуцированную воспалением пролиферацию раковых стволовых клеток [77].

Было обнаружено, что кишечные микроРНК также действуют как факторы влияния на дифференцировку и созревание Treg-клеток. Основываясь на модели на мышах, изменение кишечного микробиома, вызванное антибиотиками, влияет на секрецию кишечных микроРНК, что, в свою очередь, может влиять на иммунорегулирующую арматуру и энергетический метаболизм в желудочно-кишечном тракте [78]. Показано, что miR-141 или miR-200a способны регулировать дифференцировку клеток Th17 и образование Treg-клеток у пациентов с рассеянным склерозом (РС), подавляя, таким образом, аутоиммунные заболевания в кишечнике [79]. MiR-155 может регулировать баланс клеток Th17 / Treg путем ингибирования экспрессии цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4, а сверхэкспрессия miR-155 снижает фолликулярные Treg-клетки, в то время как центральные Treg-клетки и miR-155-5p дополнительно нацелены на сиртуин-1, поддерживая баланс клеток Th17 / Treg [80]. Кроме того, miR-122a, miR-146a, miR-155 и miR-181a высоко экспрессируются в Т-клетках с тесной связью с Treg-клетками, которые могут нацеливаться на регуляторный фактор 4 интерферона для подавления секреции IL-6 и индукции IL-17A, таким образом помогая в смягчении ВЗК [81,82,83,84]. Кроме того, сверхэкспрессия miR-125a может ингибировать дифференцировку CD4⁺ Т-клеток в клетки Th1 или Th17, что также способствует иммунной регуляции [85].

3. МикроРНК в модуляции кишечной микробиоты.

3.1. Взаимодействие микроРНК и микробиоты при здоровье и заболеваниях кишечника

Кишечная иммунная система, кишечная микробиота и слизистый барьер - все это важные компоненты в поддержании динамического баланса кишечного микроокружения, в то время как кишечные микробные сообщества вносят значительный вклад в сложную и жестко регулируемую систему в динамическом кишечном равновесии [86,87,88]. Пробиотики - важнейшие составляющие микрофлоры кишечника, которые могут подавлять и исключать колонизацию патогенных бактерий с помощью различных механизмов [89, 90, 91]. Например, они обладают уникальной ролью в поддержании и активации кишечного иммунитета, особенно иммунных ответов слизистых оболочек [92]. Активируя врожденный или адаптивный иммунитет в желудочно-кишечном тракте, пробиотики могут конкурентно ингибировать патогены, атакующие слизистую оболочку кишечника, и повышать целостность кишечного эпителиального барьера [92,93]. Они взаимодействуют с кишечными эпителиальными клетками для обеспечения иммунитета слизистых оболочек, инициируя провоспалительные или противовоспалительные реакции, что в целом способствует поддержанию гомеостаза кишечника [86]. В последнее время был достигнут ряд успехов в идентификации роли эндогенных кишечных микроРНК в манипулировании кишечной микробиотой, особенно патогенными бактериями и комменсальной флорой, которые связаны с прогрессированием кишечных заболеваний [94]. На Рисунке 2 и Таблице 2 мы суммируем ассоциацию между кишечной микробиотой и экспрессией микроРНК в кишечнике хозяина, а также важную роль в регуляции кишечного гомеостаза.

Рисунок 2. Резюме взаимодействия микроРНК и микробиоты в кишечнике и решающей роли в регуляции гомеостаза кишечника посредством множества механизмов. МикроРНК, секретируемые эпителиальными клетками кишечника, высвобождаются в просвет, модулируя рост кишечных микробов и состав кишечной микробиоты. На микробиом кишечника хозяина также могут влиять микроРНК, полученные из рациона, тогда как кишечная микробиота, в свою очередь, может регулировать экспрессию микроРНК кишечника в организме хозяина.

Таблица 2. Взаимодействие микроРНК и микробиоты в кишечнике хозяина.

Бактерии / миРНК	Цель	Эффект	Ref.
E. coli Nissle 1917	miR-223, miR-155 miR-150 miR-143, miR-375	Повышающее регулирование Понижающее регулирование	[106]
Saccharomyces boulardii	miR-155, miR-223	Понижающее регулирование	[107]
L. fermentum	miR-150, miR-155, miR-223 miR-143	Понижающее регулирование Повышающее регулирование	[105]
L. salivarius	miR-155, miR-223	Понижающее регулирование	[105]
Listeria monocytogenes	miR-143, miR-148a miR-200b, miR-200c	Понижающее регулирование	[108]
F. nucleatum	microRNA-21	Повышающее регулирование	[109]
L. acidophilus B. bifidum	miR-135b, miR-155 miR-26b, miR-18a	Понижающее регулирование Повышающее регулирование	[110]
B. longum	miR-145, miR-15a miR-146a	Повышающее регулирование Понижающее регулирование	[111]
miR-515-5p	F. nucleatum	Содействие росту бактерий	[11]
miR-1226-5p	E. coli	Содействие росту бактерий	[11]
gma-miR396e	L. rhamnosus	Содействие росту бактерий	[112]

Ранее Guillaume et al. раскрыли потенциальный механизм регуляции кишечной микробиотой экспрессии генов хозяина, который возможен через коннектор микроРНК [11]. В другом исследовании дифференциально экспрессируемые микроРНК у мышей без микробов и мышей, выращиваемых традиционным способом, связаны с кишечной клеточной коммуникацией, сигнальной трансдукцией, воспалительными реакциями и влиянием на экспрессию генов, связанных со слизистым барьером, что еще раз подтверждает, что эндогенная кишечная микробиота ассоциируется с микроРНК в модуляции экспрессии кишечных генов [95]. Изменение структуры и обилия кишечной микробиоты приведет к изменению профиля кишечной микроРНК, что свидетельствует о том, что кишечный микробиом может влиять на эпителиальные клетки толстой кишки несколькими способами, такими как повреждение ДНК, метилирование ДНК, изменение структуры хроматина, особенно взаимосвязью между кишечным микробиомом и некодирующими РНК [96].

Кроме того, микроРНК опосредуют модуляцию состава микробиома кишечника и секрецию ими вторичных метаболитов; аберрантная экспрессия микроРНК и дисбиоз кишечной микробиоты сильно коррелируют с различными кишечными заболеваниями, особенно с ВЗК и колоректальным раком [97, 98, 99]. Исследования miR-194-5p, miR-148-3p и miR-27b-3p показывают, что эти микроРНК могут быть промежуточными звеньями между Enterobacteriaceae и воспалением кишечника, и они имеют сильную корреляцию с Proteobacteria, которые, как ранее сообщалось, были в большом количестве у мышей с нокаутом по IL-10 и пациентов с ВЗК, что указывает на их роль в патогенезе протеобактерий и воспалении кишечника [11,100]. Опираясь на трансплантацию фекальной микробиоты, мыши без микробов получили кишечные микробы от донора дикого типа, который продемонстрировал значительную разницу в профилях фекальных микроРНК, и нескольких других микроРНК, таких как miR-144, miR-519 и miR-211, были рассмотрены как важные модуляторы микробиоты кишечника и биомаркеры болезни Крона (БК), подтвержденные у взрослых пациентов с БК [101]. Более того, в исследовании, основанном на модели DSS-индуцированного колита на мышах, miR-21 упоминалась как фактор патогенности воспалительных заболеваний кишечника и колоректального рака, связанного с колитом, в первую очередь за счет стимуляции IL-10 и простагландина E2, которые дополнительно ингибируют противоопухолевый адаптивный иммунитет [102]. В то время как Fusobacterium nucleatum может значительно регулировать экспрессию miR-21 через путь TLR4/MYD88/NF-kB и способствовать прогрессированию колит-ассоциированного колоректального рака (CRC) [102], с другой стороны, у пациентов с CRC кишечная микробиота также может влиять на экспрессию хозяйственных генов кишечных микроРНК, что способствует защите кишечного гомеостаза и ослаблению воспаления кишечника [103, 104]. Например, два пробиотических штамма, Lactobacillus fermentum и Lactobacillus salivarius, могут восстанавливать пониженно регулируемые экспрессии miR-155 и miR-223, которые улучшают дисбиоз микробиоты, сохраняют функцию слизистого барьера и облегчают DSS-индуцированный колит в мышиной модели [105].

3.2. МикроРНК пищевого происхождения в качестве модуляторов микробиома кишечника

Было высказано предположение, что диета служит главным модулятором микробиоты кишечника хозяина, поскольку пища является основным источником энергии не только для хозяина, но и для кишечных микробов [113,114,115]. Большое количество экспериментальных данных и клинических результатов показали, что диета также является одним из наиболее важных регуляторов, прямо или косвенно, экспрессии микроРНК хозяина в кишечнике [116], который включает микроРНК, полученные из пищевых источников или пищевых метаболитов [117]. Интерактивный анализ взаимосвязи между кишечным микробиомом и микроРНК, полученными из рациона питания, показал, что miR-21, miR-146a и miR-155 являются потенциальными факторами, сосуществующими в организме хозяина и пищевых продуктах, которые играют центральную роль в клеточном старении, повреждении ДНК и воспалительных реакциях [118,119]. Также предполагается, что пищевые волокна в крестоцветных овощах могут быть использованы кишечными микробами для генерации микроэлементов и вторичных метаболитов, которые дополнительно изменяют профили кишечных микроРНК хозяина, регулируют экспрессию связанных с раком микроРНК и в конечном итоге ингибируют множественные связанные с раком онкогенные сигнальные пути [120,121]. Более того, профили микроРНК в периферической крови могут служить биомаркерами для оценки индивидуального пищевого статуса и диетических привычек [122]. Исследования также показали, что потребление воды может улучшить эпителиальные клетки и слизистые барьеры в желудочно-кишечном тракте путем повышения регуляции содержания miR-1968-5p. MiR-1968-5p может быть нацелен на MyD88, чтобы ингибировать экспрессию MyD88 в кишечных эпителиальных клетках для уменьшения кишечного воспаления, которое модулирует сообщество кишечной микрофлоры хозяина в мышиной модели [123].

Внеклеточные везикулы присутствуют в большинстве типов эукариотических и прокариотических клеток, которые вносят вклад в перенос и транспортировку белков, РНК (мРНК, микроРНК, днРНК и другие виды РНК) и ДНК [124]. Они способствуют всасыванию микроРНК из переваренной внешней пищи в пищеварительном тракте хозяина в различных условиях [125]. Экзосомы защищают целостность и стабильность микроРНК от вредных воздействий кишечной среды, таких как пищеварительные ферменты и низкий pH, путем окружения их внеклеточными фосфолипидными двухслойными везикулами [125]. Более того, экзосомы, несущие микроРНК из молока, абсорбируются эпителиальными криптоподобными клетками кишечника через пищеварительную систему. Было подтверждено, что микроРНК, богатая в грудном молоке, тесно связана с воспалением и иммунным ответом [126], что благоприятно сказывается на кишечном иммунитете и питании младенцев, а также на росте недоношенных детей на раннем этапе развития [127].

Было показано, что экзосомальные микроРНК растительного происхождения могут влиять на гомеостаз кишечника и служить потенциальными терапевтическими мишенями для лечения ВЗК и колоректального рака [128]. Недавнее исследование показало, что экзосомальные микроРНК, генерируемые после кишечной абсорбции растительной диеты, могут регулировать и формировать состав и распределение кишечной микробиоты, что дополнительно подавляет воспаление кишечника и восстанавливает кишечный барьер для ингибирования колита у мышей [112]. Кроме того, полученные из пищи микроРНК могут взаимодействовать с кишечным микробиомом для поддержания общего здорового состояния желудочно-кишечного тракта. Анализ профилей экспрессии кишечных микроРНК показывает, что диета с резистентным крахмалом может индуцировать пониженную регуляцию онкогенной miR-17-92 толстой кишки, которая значительно обогащает Ruminococcus bromii, Lactobacillus gasseri и Parabecteroides distasonis, одновременно снижая относительное обилие Bilophila и Sutterella, способствуя общей продукции бутирата кишечной микробиотой и ограничивая негативные эффекты, вызванные высоким содержанием мяса в диете модельных крыс [129,130].

3.3. МикроРНК опосредуют перекрестные помехи между эпителиальными клетками кишечника, кишечными микробами и иммунными ответами кишечника

Предыдущие исследования показали, что микроРНК считаются важными регуляторами в поддержании функции эпителиального барьера [131], апоптоза клеток [132], пролиферации и дифференцировки клеток [133, 134] и иммунных функций [135, 136]. Было обнаружено, что микроРНК могут запускать апоптоз и дифференцировку эпителиальных клеток кишечника и иммунных клеток, которые модулируют общий иммунитет кишечника для поддержания тонко сбалансированного состояния кишечной среды [137,138,139]. Кроме того, также сообщалось, что микроРНК, секретируемые клетками кишечника хозяина, могут регулировать рост микробов и численность кишечной микрофлоры посредством обмена ДНК, воздействуя на бактерии-мишени на уровне ДНК. Liu et al. обнаружили, что микроРНК, секретируемая эпителиальными клетками кишечника, может связываться с одноцепочечными нуклеотидными последовательностями ДНК-мишени в бактериях, чтобы регулировать транскрипты бактериальных генов, рост и подвижность бактерий [11]. Между тем кишечная микробиота может обратным образом модулировать микроРНК кишечника хозяина и регулировать белки плотного соединения кишечного эпителия, которые в конечном счете функционируют в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета кишечника, в мышиных моделях с колитами и клеточными линиями IEC [140]. MiR-146a экспрессируется в подвздошной кишке и дистальном отделе толстой кишки, что, как было показано, является ключевой молекулой для перекрестного взаимодействия между кишечными иммунными ответами и микробиотой кишечника, ограничивая распространение Th17 и Treg-клеток и модулируя микрофлору кишечника [40]. Более того, miR-146a в эпителиальных клетках кишечника может сильно индуцироваться провоспалительными цитокинами и ЛПС посредством передачи сигналов TLR4 / MyD88 / NF-kB-Akt для подавления активации кишечного иммунитета и облегчения иммунной толерантности эпителиальных клеток кишечника [40].

Кишечный микробиом может эффективно связываться с иммунной системой и регулировать экспрессию микроРНК хозяина, чтобы модулировать гомеостаз кишечника [141]. Предыдущие исследования показали, что кишечная микробиота может негативно регулировать экспрессию miR-10a в дендритных клетках (DC) посредством взаимодействия с сигнальным путем TLR [142], подтвержденным у пациентов с ВЗК и первичными клетками DC человека, в конечном итоге поддерживая гомеостаз кишечника и подавляя развитие хронических ВЗК путем нацеливания на экспрессию IL-12 / 23p40 [143]. Johnston et al. ранее сообщалось, что мыши с дефицитом miR-21 могут уменьшать воспаление кишечника во время острого колита, что связано с изменениями состава кишечной микрофлоры [144]. Кроме того, пероральное введение miR-30d может нацеливаться и регулировать экспрессию β-галактозидазы AMUC_RS06985 в Akkermansia muciniphila, способствуя увеличению количества Akkermansia в кишечнике, что дополнительно стимулирует Treg-клетки для подавления экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, что указывает на потенциал miR-30d. для лечения рассеянного склероза [145]. Доказано, что питательные вещества в молоке играют роль в развитии младенца за счет регулируемой экспрессии генов. Молоко, богатое лактоферрином, играет важную роль в развитии младенца, пролиферации клеток и формировании иммунных функций. Некоторые исследования показали, что лактоферрин может регулировать транскриптом клеток крипт и тесно связан с секрецией остеопонтина, критически вовлеченного в функцию NKT-клеток, и играет роль в иммунном ответе [127, 146]. Кроме того, кишечные микроРНК также вовлечены в кишечные микробные инфекции и последующие иммунные реакции. Например, Salmonella может модулировать экспрессию miR-128 в кишечнике, чтобы уменьшить рекрутирование макрофагов за счет регулирования M-CSF, тем самым избегая кишечного иммунитета для выживания и инфекции [147]. Listeria может также подавлять экспрессию нескольких кишечных микроРНК, таких как miR-192, miR-200b и miR-215, в то время как Lactobacillus paracasei CNCM I-3689 и Lactobacillus casei BL23 способны восстанавливать эти уровни микроРНК во время инфекции Listeria для поддержания эффективного кишечного иммунитета и общего гомеостаза кишечника [148]. Кроме того, повышающая регуляция miR-146 в макрофагах также может быть индуцирована инфекцией Listeria monocytogenes, которая затем опосредует кишечные врожденные иммунные ответы, передачу сигналов и аутофагию [149].

4. Выводы

Предполагается, что кишечные микроРНК играют ключевую роль в поддержании здоровой среды желудочно-кишечного тракта. С одной стороны, эти микроРНК регулируют иммунную систему кишечника. Например, они влияют на врожденный кишечный иммунитет посредством регуляции NOD2 и TLR, двух важнейших PAMPs; различные микроРНК также могут способствовать дифференцировке клеток Th1, Th2, Th17 или Treg, таким образом участвуя в адаптивном кишечном иммунитете. МикроРНК кишечника из эпителиальных клеток кишечника или внешнего питания взаимодействуют с кишечными микробами и регулируют состав и распределение микробной экосистемы кишечника. Сложные, но эффективные перекрестные помехи между микробиотой кишечника, кишечными эпителиальными клетками и кишечным иммунитетом, опосредованные микроРНК, имеют решающее значение для поддержания общего здоровья кишечника и предотвращения / улучшения желудочно-кишечных заболеваний, таких как ВЗК и колоректальный рак (Рисунок 1). Следовательно, целенаправленное вмешательство микроРНК может быть потенциальным терапевтическим средством для дисбиотического микробиома кишечника и хронического воспаления кишечника.

---

Дополнительная информация для лучшего понимания темы микроРНК

На рисунке: микроРНК блокирует синтез белка

Поскольку кишечные микробы играют важную роль в метаболизме и иммунитете хозяина, а также в болезнях, важно понять механизмы, с помощью которых микробиота регулируется хозяином, и определить способы манипулирования микробиомом. Результаты предыдущих исследований раскрыли защитный механизм хозяина и выделили микроРНК как стратегию манипулирования микробиомом для здоровья хозяина.

Хозяин формирует микробиоту кишечника с помощью фекальной микроРНК

Микробиота кишечника хозяина варьируется в зависимости от вида и индивидуума, но относительно стабильна в течение долгого времени внутри индивидуума. Как хозяин избирательно формирует микробиоту, в значительной степени неясно. Здесь мы показываем, что фекальная микроРНК (miRNA)-опосредованная межвидовая регуляция генов облегчает хозяину контроль кишечной микробиоты. микроРНК в изобилии содержатся в образцах фекалий мышей и человека и присутствуют во внеклеточных везикулах. Клеточно-специфическая потеря фермента, обрабатывающего миРНК, Dicer, идентифицировала кишечные эпителиальные клетки (IEC) и Hopx-позитивные клетки как преобладающие источники фекальной миРНК. Эти микроРНК могут проникать в бактерии, такие как F. nucleatum и E. coli, специфически регулировать транскрипты бактериальных генов и влиять на рост бактерий. Мыши с дефицитом IEC-miRNA (Dicer1^ΔIEC) демонстрируют неконтролируемую кишечную микробиоту и обострение колита, а трансплантация фекальной miRNA WT (дикого типа) восстанавливает фекальные микробы и улучшает колит. Эти данные указывают как на физиологическую роль, с помощью которой фекальная микроРНК формирует микробиоту кишечника, так и на потенциальную стратегию манипулирования микробиомом.

Рисунок S1. То, как хозяин формирует микробиоту, до конца непонятно. Эта визуальная аннотация описывает результаты работы Liu et al., которые идентифицируют миРНК хозяина в фекалиях и показывают, что эти миРНК преимущественно продуцируются клетками кишечника и Hopx⁺ клетками. Эти микроРНК могут регулировать экспрессию и рост бактериальных генов, а их потеря приводит к дисбалансу микробиоты и обострению колита. 

Взаимодействие микроРНК и микробиоты в развитии рака: роль и терапевтические возможности

Рисунок S2. Взаимодействие между микробиомом и микроРНК.

Несколько работ, по-видимому, подтверждают наличие тесной связи между микробиотой и микроРНК. Хотя основные литературные данные касаются корреляций между микробиотой, микроРНК и раком толстой кишки, ряд исследований выявил наличие связей с другими типами опухолей, включая опухоль яичников, рак шейки матки, рак печени, неопластические патологии центральной нервной системы и возможное влияние системы микробиота-микроРНК на ответ на лечение неопластических патологий (в обзоре обобщаются физиологические и патологические функции микробиоты при возникновении рака, путем регуляции выработки миРНК).

МикроРНК тоже подвергаются редактированию

Исследование, выполненное в 2005 г. в американском биомедицинском исследовательском институте им. Вайстара (Wistar Institute), обнаружило неожиданное взаимодействие двух разных механизмов регуляции экспрессии генов — микроРНК и редактирования РНК.

В первом приближении механизм работы генетического аппарата клетки выглядит так. Гены, содержащиеся в молекулах ДНК, считываются, порождая молекулы РНК (матричные) — этот процесс называется транскрипцией. Затем эти РНК выходят из ядра клетки и попадают в рибосомы, где подвергаются трансляции — по ним, как по матрице, собираются из аминокислот закодированные в генах белки. Весь процесс от считывания гена до порождения соответствующего белка называется экспрессией гена.

Поскольку в каждый момент в клетке активны далеко не все гены, очевидно, что процесс экспрессии как-то регулируется. Первоначально основным механизмом регуляции считалась работа так называемых факторов транскрипции — ферментов, которые могут стимулировать или блокировать транскрипцию конкретных генов.

Позднее стало ясно, что регуляция может осуществляться и на других этапах процесса экспрессии генов. Один из таких механизмов состоит в том, что молекула РНК на пути к рибосоме может подвергнуться редактированию. Особые ферменты на ходу производят строго определенные изменения в коде. Это приводит к тому, что по одному и тому же гену могут быть построены хоть и похожие, но все-таки разные белки.

Другой, относительно недавно открытый механизм регуляции связан с так называемыми микроРНК. Эти короткие молекулы содержат код, дополнительный к определенному фрагменту матричной РНК. Благодаря этому, сблизившись с матричной РНК, микроРНК соединяется с ней и блокирует ее трансляцию, приводя к так называемому молчанию гена. Таким образом, регуляция экспрессии может производиться за счет синтеза редактирующих ферментов и микроРНК

И вот исследование, проведенное в институте Вайстара, показало, что последние два способа регуляции могут вдобавок ко всему еще и взаимодействовать между собой. В работе, опубликованной в журнале Nature Structural & Molecular Biology, описан случай, когда редактированию подвергается микроРНК, которая в результате теряет способность блокировать экспрессию своего целевого гена...(ссылка отстутствует). P.S. МикроРНК продолжают изучаться, и потому прогнозируются новые захватывающие открытия.

К разделу: Микробиом и иммунитет

Литература к основной статье

1. Ambros, V. Micrornas: Tiny regulators with great potential. Cell 2001, 107, 823–826. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Bartel, D.P. Micrornas: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004, 116, 281–297. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Ameres, S.L.; Zamore, P.D. Diversifying microrna sequence and function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2013, 14, 475–488. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Huntzinger, E.; Izaurralde, E. Gene silencing by micrornas: Contributions of translational repression and mrna decay. Nat. Rev. Genet. 2011, 12, 99–110. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Jonas, S.; Izaurralde, E. Towards a molecular understanding of microrna-mediated gene silencing. Nat. Rev. Genet. 2015, 16, 421–433. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Friedman, R.C.; Farh, K.K.; Burge, C.B.; Bartel, D.P. Most mammalian mrnas are conserved targets of micrornas. Genome Res. 2009, 19, 92–105. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the healthy gut microbiota composition? A changing ecosystem across age, environment, diet, and diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Lin, L.; Zhang, J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 2017, 18, 2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Jostins, L.; Ripke, S.; Weersma, R.K.; Duerr, R.H.; McGovern, D.P.; Hui, K.Y.; Lee, J.C.; Schumm, L.P.; Sharma, Y.; Anderson, C.A.; et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 2012, 491, 119–124. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Dalmasso, G.; Nguyen, H.T.; Yan, Y.; Laroui, H.; Charania, M.A.; Ayyadurai, S.; Sitaraman, S.V.; Merlin, D. Microbiota modulate host gene expression via micrornas. PLoS ONE 2011, 6, e19293. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Liu, S.; da Cunha, A.P.; Rezende, R.M.; Cialic, R.; Wei, Z.; Bry, L.; Comstock, L.E.; Gandhi, R.; Weiner, H.L. The host shapes the gut microbiota via fecal microrna. Cell Host Microbe 2016, 19, 32–43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Kaser, A.; Zeissig, S.; Blumberg, R.S. Inflammatory bowel disease. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28, 573–621. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Moein, S.; Vaghari-Tabari, M.; Qujeq, D.; Majidinia, M.; Nabavi, S.M.; Yousefi, B. Mirnas and inflammatory bowel disease: An interesting new story. J. Cell Physiol. 2019, 234, 3277–3293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Kalla, R.; Ventham, N.T.; Kennedy, N.A.; Quintana, J.F.; Nimmo, E.R.; Buck, A.H.; Satsangi, J. Micrornas: New players in ibd. Gut 2015, 64, 504–517. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Aguilar, C.; Mano, M.; Eulalio, A. Micrornas at the host-bacteria interface: Host defense or bacterial offense. Trends Microbiol. 2019, 27, 206–218. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Belcheva, A. Micrornas at the epicenter of intestinal homeostasis. Bioessays 2017, 39. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Takeda, N.; Jain, R.; LeBoeuf, M.R.; Wang, Q.; Lu, M.M.; Epstein, J.A. Interconversion between intestinal stem cell populations in distinct niches. Science 2011, 334, 1420–1424. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Yuan, C.; Burns, M.B.; Subramanian, S.; Blekhman, R. Interaction between host micrornas and the gut microbiota in colorectal cancer. mSystems 2018, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Ji, Y.; Li, X.; Zhu, Y.; Li, N.; Zhang, N.; Niu, M. Faecal microrna as a biomarker of the activity and prognosis of inflammatory bowel diseases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 503, 2443–2450. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Viennois, E.; Chassaing, B.; Tahsin, A.; Pujada, A.; Wang, L.; Gewirtz, A.T.; Merlin, D. Host-derived fecal micrornas can indicate gut microbiota healthiness and ability to induce inflammation. Theranostics 2019, 9, 4542–4557. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Liu, Z.; Li, C.; Chen, S.; Lin, H.; Zhao, H.; Liu, M.; Weng, J.; Liu, T.; Li, X.; Lei, C.; et al. Microrna-21 increases the expression level of occludin through regulating rock1 in prevention of intestinal barrier dysfunction. J. Cell Biochem. 2019, 120, 4545–4554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Zhang, L.; Shen, J.; Cheng, J.; Fan, X. Microrna-21 regulates intestinal epithelial tight junction permeability. Cell Biochem. Funct. 2015, 33, 235–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Tian, Y.; Xu, J.; Li, Y.; Zhao, R.; Du, S.; Lv, C.; Wu, W.; Liu, R.; Sheng, X.; Song, Y.; et al. Microrna-31 reduces inflammatory signaling and promotes regeneration in colon epithelium, and delivery of mimics in microspheres reduces colitis in mice. Gastroenterology 2019, 156, 2281–2296.e2286. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Li, M.; Chen, T.; Wang, R.; Luo, J.Y.; He, J.J.; Ye, R.S.; Xie, M.Y.; Xi, Q.Y.; Jiang, Q.Y.; Sun, J.J.; et al. Plant mir156 regulates intestinal growth in mammals by targeting the wnt/beta-catenin pathway. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2019, 317, C434–C448. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Shen, S.; Zhao, J.; Dai, Y.; Chen, F.; Zhang, Z.; Yu, J.; Wang, K. Methamphetamine-induced alterations in intestinal mucosal barrier function occur via the microrna-181c/ tnf-alpha/tight junction axis. Toxicol. Lett. 2020, 321, 73–82. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Wang, L.; Zhang, R.; Chen, J.; Wu, Q.; Kuang, Z. Baicalin protects against tnf-alpha-induced injury by down-regulating mir-191a that targets the tight junction protein zo-1 in iec-6 cells. Biol. Pharm. Bull. 2017, 40, 435–443. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Shen, Y.; Zhou, M.; Yan, J.; Gong, Z.; Xiao, Y.; Zhang, C.; Du, P.; Chen, Y. Mir-200b inhibits tnf-alpha-induced il-8 secretion and tight junction disruption of intestinal epithelial cells in vitro. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G123–G132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Tang, Y.; Zhang, L.; Forsyth, C.B.; Shaikh, M.; Song, S.; Keshavarzian, A. The role of mir-212 and inos in alcohol-induced intestinal barrier dysfunction and steatohepatitis. Alcohol Clin. Exp. Res. 2015, 39, 1632–1641. [Google Scholar] [CrossRef]
29. He, C.; Yu, T.; Shi, Y.; Ma, C.; Yang, W.; Fang, L.; Sun, M.; Wu, W.; Xiao, F.; Guo, F.; et al. Microrna 301a promotes intestinal inflammation and colitis-associated cancer development by inhibiting btg1. Gastroenterology 2017, 152, 1434–1448.e1415. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492–506. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Allaire, J.M.; Crowley, S.M.; Law, H.T.; Chang, S.Y.; Ko, H.J.; Vallance, B.A. The intestinal epithelium: Central coordinator of mucosal immunity. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Geremia, A.; Biancheri, P.; Allan, P.; Corazza, G.R.; Di Sabatino, A. Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease. Autoimmun. Rev. 2014, 13, 3–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Hugot, J.P.; Chamaillard, M.; Zouali, H.; Lesage, S.; Cezard, J.P.; Belaiche, J.; Almer, S.; Tysk, C.; O’Morain, C.A.; Gassull, M.; et al. Association of nod2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to crohn’s disease. Nature 2001, 411, 599–603. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Travassos, L.H.; Carneiro, L.A.; Ramjeet, M.; Hussey, S.; Kim, Y.G.; Magalhaes, J.G.; Yuan, L.; Soares, F.; Chea, E.; Le Bourhis, L.; et al. Nod1 and nod2 direct autophagy by recruiting atg16l1 to the plasma membrane at the site of bacterial entry. Nat. Immunol. 2010, 11, 55–62. [Google Scholar] [CrossRef]
35. van der Flier, L.G.; Clevers, H. Stem cells, self-renewal, and differentiation in the intestinal epithelium. Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 241–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Marshall, J.S.; Warrington, R.; Watson, W.; Kim, H.L. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2018, 14, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Ding, S.; Liu, G.; Jiang, H.; Fang, J. Microrna determines the fate of intestinal epithelial cell differentiation and regulates intestinal diseases. Curr. Protein Pept. Sci. 2019, 20, 666–673. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Wang, S.; Huang, Y.; Zhou, C.; Wu, H.; Zhao, J.; Wu, L.; Zhao, M.; Zhang, F.; Liu, H. The role of autophagy and related micrornas in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2018, 2018, 7565076. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Fevr, T.; Robine, S.; Louvard, D.; Huelsken, J. Wnt/beta-catenin is essential for intestinal homeostasis and maintenance of intestinal stem cells. Mol. Cell Biol. 2007, 27, 7551–7559. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Anzola, A.; Gonzalez, R.; Gamez-Belmonte, R.; Ocon, B.; Aranda, C.J.; Martinez-Moya, P.; Lopez-Posadas, R.; Hernandez-Chirlaque, C.; Sanchez de Medina, F.; Martinez-Augustin, O. Mir-146a regulates the crosstalk between intestinal epithelial cells, microbial components and inflammatory stimuli. Sci. Rep. 2018, 8, 17350. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Peck, B.C.; Mah, A.T.; Pitman, W.A.; Ding, S.; Lund, P.K.; Sethupathy, P. Functional transcriptomics in diverse intestinal epithelial cell types reveals robust microrna sensitivity in intestinal stem cells to microbial status. J. Biol. Chem. 2017, 292, 2586–2600. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Bayraktar, R.; Bertilaccio, M.T.S.; Calin, G.A. The interaction between two worlds: Micrornas and toll-like receptors. Front. Immunol. 2019, 10, 1053. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Prakhar, P.; Holla, S.; Ghorpade, D.S.; Gilleron, M.; Puzo, G.; Udupa, V.; Balaji, K.N. Correction: Ac2pim-responsive mir-150 and mir-143 target receptor-interacting protein kinase 2 and transforming growth factor beta-activated kinase 1 to suppress nod2-induced immunomodulators. J. Biol. Chem. 2019, 294, 19446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Martinez-Torres, R.J.; Chamaillard, M. The ubiquitin code of nods signaling pathways in health and disease. Front. Immunol. 2019, 10, 2648. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Cuthbert, A.P.; Fisher, S.A.; Mirza, M.M.; King, K.; Hampe, J.; Croucher, P.J.; Mascheretti, S.; Sanderson, J.; Forbes, A.; Mansfield, J.; et al. The contribution of nod2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002, 122, 867–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Wu, F.; Dong, F.; Arendovich, N.; Zhang, J.; Huang, Y.; Kwon, J.H. Divergent influence of microrna-21 deletion on murine colitis phenotypes. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 1972–1985. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Inoue, E.; Hata, K.; Kimura, H.; Yamaguchi, K.; Nojima, M.; Endo, I.; Shinozaki, M. Altered expression of micrornas in patients with pouchitis after restorative proctocolectomy. Surg. Today 2017, 47, 1484–1491. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Ghorpade, D.S.; Sinha, A.Y.; Holla, S.; Singh, V.; Balaji, K.N. Nod2-nitric oxide-responsive microrna-146a activates sonic hedgehog signaling to orchestrate inflammatory responses in murine model of inflammatory bowel disease. J. Biol. Chem. 2013, 288, 33037–33048. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Chen, Y.; Wang, C.; Liu, Y.; Tang, L.; Zheng, M.; Xu, C.; Song, J.; Meng, X. Mir-122 targets nod2 to decrease intestinal epithelial cell injury in crohn’s disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013, 438, 133–139. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Brain, O.; Owens, B.M.; Pichulik, T.; Allan, P.; Khatamzas, E.; Leslie, A.; Steevels, T.; Sharma, S.; Mayer, A.; Catuneanu, A.M.; et al. The intracellular sensor nod2 induces microrna-29 expression in human dendritic cells to limit il-23 release. Immunity 2013, 39, 521–536. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Pierdomenico, M.; Cesi, V.; Cucchiara, S.; Vitali, R.; Prete, E.; Costanzo, M.; Aloi, M.; Oliva, S.; Stronati, L. Nod2 is regulated by mir-320 in physiological conditions but this control is altered in inflamed tissues of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 315–326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Xavier, R.J.; Podolsky, D.K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007, 448, 427–434. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Chen, Y.; Zeng, Z.; Shen, X.; Wu, Z.; Dong, Y.; Cheng, J.C. Microrna-146a-5p negatively regulates pro-inflammatory cytokine secretion and cell activation in lipopolysaccharide stimulated human hepatic stellate cells through inhibition of toll-like receptor 4 signaling pathways. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1076. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Guo, Z.; Cai, X.; Guo, X.; Xu, Y.; Gong, J.; Li, Y.; Zhu, W. Let-7b ameliorates crohn’s disease-associated adherent-invasive e coli induced intestinal inflammation via modulating toll-like receptor 4 expression in intestinal epithelial cells. Biochem. Pharmacol. 2018, 156, 196–203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Ghisi, M.; Corradin, A.; Basso, K.; Frasson, C.; Serafin, V.; Mukherjee, S.; Mussolin, L.; Ruggero, K.; Bonanno, L.; Guffanti, A.; et al. Modulation of microrna expression in human t-cell development: Targeting of notch3 by mir-150. Blood 2011, 117, 7053–7062. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Sonkoly, E.; Pivarcsi, A. Advances in micrornas: Implications for immunity and inflammatory diseases. J. Cell Mol. Med. 2009, 13, 24–38. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of intestinal th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Sakaguchi, S.; Yamaguchi, T.; Nomura, T.; Ono, M. Regulatory t cells and immune tolerance. Cell 2008, 133, 775–787. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Bhaumik, S.; Basu, R. Cellular and molecular dynamics of th17 differentiation and its developmental plasticity in the intestinal immune response. Front. Immunol. 2017, 8, 254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Annunziato, F.; Romagnani, C.; Romagnani, S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 135, 626–635. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; et al. The intestine harbors functionally distinct homeostatic tissue-resident and inflammatory th17 cells. Immunity 2019, 51, 77–89.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Kallies, A.; Good-Jacobson, K.L. Transcription factor t-bet orchestrates lineage development and function in the immune system. Trends Immunol. 2017, 38, 287–297. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Nakayama, T.; Hirahara, K.; Onodera, A.; Endo, Y.; Hosokawa, H.; Shinoda, K.; Tumes, D.J.; Okamoto, Y. Th2 cells in health and disease. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 53–84. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Wallace, K.L.; Zheng, L.B.; Kanazawa, Y.; Shih, D.Q. Immunopathology of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 6–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Randhawa, P.K.; Singh, K.; Singh, N.; Jaggi, A.S. A review on chemical-induced inflammatory bowel disease models in rodents. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 279–288. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Chandiran, K.; Lawlor, R.; Pannuti, A.; Perez, G.G.; Srinivasan, J.; Golde, T.E.; Miele, L.; Osborne, B.A.; Minter, L.M. Notch1 primes cd4 t cells for t helper type i differentiation through its early effects on mir-29. Mol. Immunol. 2018, 99, 191–198. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Specjalski, K.; Jassem, E. Micrornas: Potential biomarkers and targets of therapy in allergic diseases? Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz) 2019, 67, 213–223. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Baumjohann, D.; Heissmeyer, V. Posttranscriptional gene regulation of t follicular helper cells by rna-binding proteins and micrornas. Front. Immunol. 2018, 9, 1794. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Cui, P.; Hu, Y.; Tao, Y.; Chen, C.; Zhao, J.; Guo, M.; Zhou, Y.; Xu, L. Mir-126 knockdown enhances the activity of murine cd4+ t cells in vivo and promotes their differentiation into th1 cells. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi = Chin. J. Cell. Mol. Immunol. 2016, 32, 347–351. [Google Scholar]
70. Baumjohann, D.; Ansel, K.M. Microrna-mediated regulation of t helper cell differentiation and plasticity. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 666–678. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Rodriguez-Galan, A.; Fernandez-Messina, L.; Sanchez-Madrid, F. Control of immunoregulatory molecules by mirnas in t cell activation. Front. Immunol. 2018, 9, 2148. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Sethi, A.; Kulkarni, N.; Sonar, S.; Lal, G. Role of mirnas in cd4 t cell plasticity during inflammation and tolerance. Front. Genet. 2013, 4, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Zhou, H.; Li, J.; Gao, P.; Wang, Q.; Zhang, J. Mir-155: A novel target in allergic asthma. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Seddiki, N.; Brezar, V.; Ruffin, N.; Levy, Y.; Swaminathan, S. Role of mir-155 in the regulation of lymphocyte immune function and disease. Immunology 2014, 142, 32–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Honardoost, M.A.; Naghavian, R.; Ahmadinejad, F.; Hosseini, A.; Ghaedi, K. Integrative computational mrna-mirna interaction analyses of the autoimmune-deregulated mirnas and well-known th17 differentiation regulators: An attempt to discover new potential mirnas involved in th17 differentiation. Gene 2015, 572, 153–162. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Ge, Y.; Sun, M.; Wu, W.; Ma, C.; Zhang, C.; He, C.; Li, J.; Cong, Y.; Zhang, D.; Liu, Z. Microrna-125a suppresses intestinal mucosal inflammation through targeting ets-1 in patients with inflammatory bowel diseases. J. Autoimmun. 2019, 101, 109–120. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Wang, L.; Wang, E.; Wang, Y.; Mines, R.; Xiang, K.; Sun, Z.; Zhou, G.; Chen, K.Y.; Rakhilin, N.; Chao, S.; et al. Mir-34a is a microrna safeguard for citrobacter-induced inflammatory colon oncogenesis. eLife 2018, 7, e39479. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Tanoue, T.; Atarashi, K.; Honda, K. Development and maintenance of intestinal regulatory t cells. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 295–309. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Naghavian, R.; Ghaedi, K.; Kiani-Esfahani, A.; Ganjalikhani-Hakemi, M.; Etemadifar, M.; Nasr-Esfahani, M.H. Mir-141 and mir-200a, revelation of new possible players in modulation of th17/treg differentiation and pathogenesis of multiple sclerosis. PLoS ONE 2015, 10, e0124555. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Chao, G.; Li, X.; Ji, Y.; Zhu, Y.; Li, N.; Zhang, N.; Feng, Z.; Niu, M. Mir-155 controls follicular treg cell-mediated humoral autoimmune intestinal injury by inhibiting ctla-4 expression. Int. Immunopharmacol. 2019, 71, 267–276. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Robertson, S.A.; Zhang, B.; Chan, H.; Sharkey, D.J.; Barry, S.C.; Fullston, T.; Schjenken, J.E. Microrna regulation of immune events at conception. Mol. Reprod. Dev. 2017, 84, 914–925. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Zeng, Q.; Liu, W.; Luo, R.; Lu, G. Microrna-181a and microrna-155 are involved in the regulation of the differentiation and function of regulatory t cells in allergic rhinitis children. Pediatr. Allergy Immunol. 2019, 30, 434–442. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Beres, N.J.; Szabo, D.; Kocsis, D.; Szucs, D.; Kiss, Z.; Muller, K.E.; Lendvai, G.; Kiss, A.; Arato, A.; Sziksz, E.; et al. Role of altered expression of mir-146a, mir-155, and mir-122 in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 327–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Ghaebi, M.; Abdolmohammadi-Vahid, S.; Ahmadi, M.; Eghbal-Fard, S.; Dolati, S.; Nouri, M.; Talebi, M.; Hamdi, K.; Marofi, F.; Aghebati-Maleki, L.; et al. T cell subsets in peripheral blood of women with recurrent implantation failure. J. Reprod. Immunol. 2019, 131, 21–29. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Pan, W.; Zhu, S.; Dai, D.; Liu, Z.; Li, D.; Li, B.; Gagliani, N.; Zheng, Y.; Tang, Y.; Weirauch, M.T.; et al. Mir-125a targets effector programs to stabilize treg-mediated immune homeostasis. Nat. Commun. 2015, 6, 7096. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Yousefi, B.; Eslami, M.; Ghasemian, A.; Kokhaei, P.; Salek Farrokhi, A.; Darabi, N. Probiotics importance and their immunomodulatory properties. J. Cell Physiol. 2019, 234, 8008–8018. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Belkaid, Y.; Harrison, O.J. Homeostatic immunity and the microbiota. Immunity 2017, 46, 562–576. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Wang, G.; Huang, S.; Wang, Y.; Cai, S.; Yu, H.; Liu, H.; Zeng, X.; Zhang, G.; Qiao, S. Bridging intestinal immunity and gut microbiota by metabolites. Cell. Mol. Life Sci. 2019, 76, 3917–3937. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Peng, M.; Tabashsum, Z.; Patel, P.; Bernhardt, C.; Carrion, M.; Biswas, D. Prevention of enteric bacterial infections and modulation of cecal microbiota with conjugated linoleic acids producing lactobacillus in mice. Gut Microbes 2019, 11, 433–452. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Tokuhara, D.; Kurashima, Y.; Kamioka, M.; Nakayama, T.; Ernst, P.; Kiyono, H. A comprehensive understanding of the gut mucosal immune system in allergic inflammation. Allergol. Int. 2019, 68, 17–25. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Peng, M.; Reichmann, G.; Biswas, D. Lactobacillus casei and its byproducts alter the virulence factors of foodborne bacterial pathogens. J. Funct. Foods 2015, 15, 418–428. [Google Scholar] [CrossRef]
92. van de Pavert, S.A.; Ferreira, M.; Domingues, R.G.; Ribeiro, H.; Molenaar, R.; Moreira-Santos, L.; Almeida, F.F.; Ibiza, S.; Barbosa, I.; Goverse, G.; et al. Maternal retinoids control type 3 innate lymphoid cells and set the offspring immunity. Nature 2014, 508, 123–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Sommer, F.; Backhed, F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Goodrich, J.K.; Waters, J.L.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Koren, O.; Blekhman, R.; Beaumont, M.; Van Treuren, W.; Knight, R.; Bell, J.T.; et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014, 159, 789–799. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Singh, N.; Shirdel, E.A.; Waldron, L.; Zhang, R.H.; Jurisica, I.; Comelli, E.M. The murine caecal microrna signature depends on the presence of the endogenous microbiota. Int. J. Biol. Sci. 2012, 8, 171–186. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Zou, L.; Xiong, X.; Wang, K.; Yin, Y. Micrornas in the intestine: Role in renewal, homeostasis, and inflammation. Curr. Mol. Med. 2018, 18, 190–198. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Dong, J.; Tai, J.W.; Lu, L.F. Mirna-microbiota interaction in gut homeostasis and colorectal cancer. Trends Cancer 2019, 5, 666–669. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Hu, S.; Dong, T.S.; Dalal, S.R.; Wu, F.; Bissonnette, M.; Kwon, J.H.; Chang, E.B. The microbe-derived short chain fatty acid butyrate targets mirna-dependent p21 gene expression in human colon cancer. PLoS ONE 2011, 6, e16221. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Thanikachalam, K.; Khan, G. Colorectal cancer and nutrition. Nutrients 2019, 11, 164. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Sanctuary, M.R.; Huang, R.H.; Jones, A.A.; Luck, M.E.; Aherne, C.M.; Jedlicka, P.; de Zoeten, E.F.; Collins, C.B. Mir-106a deficiency attenuates inflammation in murine ibd models. Mucosal Immunol. 2019, 12, 200–211. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Rojas-Feria, M.; Romero-Garcia, T.; Fernandez Caballero-Rico, J.A.; Pastor Ramirez, H.; Aviles-Recio, M.; Castro-Fernandez, M.; Chueca Porcuna, N.; Romero-Gomicronmez, M.; Garcia, F.; Grande, L.; et al. Modulation of faecal metagenome in crohn’s disease: Role of micrornas as biomarkers. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 5223–5233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Nosho, K.; Sukawa, Y.; Adachi, Y.; Ito, M.; Mitsuhashi, K.; Kurihara, H.; Kanno, S.; Yamamoto, I.; Ishigami, K.; Igarashi, H.; et al. Association of fusobacterium nucleatum with immunity and molecular alterations in colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 557–566. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Tomkovich, S.; Gharaibeh, R.Z.; Dejea, C.M.; Pope, J.L.; Jiang, J.; Winglee, K.; Gauthier, J.; Newsome, R.C.; Yang, Y.; Fodor, A.A.; et al. Human colon mucosal biofilms and murine host communicate via altered mrna and microrna expression during cancer. mSystems 2020, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Tarallo, S.; Ferrero, G.; Gallo, G.; Francavilla, A.; Clerico, G.; Realis Luc, A.; Manghi, P.; Thomas, A.M.; Vineis, P.; Segata, N.; et al. Altered fecal small rna profiles in colorectal cancer reflect gut microbiome composition in stool samples. mSystems 2019, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Rodriguez-Nogales, A.; Algieri, F.; Garrido-Mesa, J.; Vezza, T.; Utrilla, M.P.; Chueca, N.; Garcia, F.; Olivares, M.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; Galvez, J. Differential intestinal anti-inflammatory effects of lactobacillus fermentum and lactobacillus salivarius in dss mouse colitis: Impact on micrornas expression and microbiota composition. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Rodriguez-Nogales, A.; Algieri, F.; Garrido-Mesa, J.; Vezza, T.; Utrilla, M.P.; Chueca, N.; Fernandez-Caballero, J.A.; Garcia, F.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; Galvez, J. The administration of escherichia coli nissle 1917 ameliorates development of dss-induced colitis in mice. Front. Pharmacol. 2018, 9, 468. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Rodriguez-Nogales, A.; Algieri, F.; Garrido-Mesa, J.; Vezza, T.; Utrilla, M.P.; Chueca, N.; Garcia, F.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; Galvez, J. Intestinal anti-inflammatory effect of the probiotic saccharomyces boulardii in dss-induced colitis in mice: Impact on micrornas expression and gut microbiota composition. J. Nutr. Biochem. 2018, 61, 129–139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Archambaud, C.; Sismeiro, O.; Toedling, J.; Soubigou, G.; Becavin, C.; Lechat, P.; Lebreton, A.; Ciaudo, C.; Cossart, P. The intestinal microbiota interferes with the microrna response upon oral listeria infection. mBio 2013, 4, e00707-13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Yang, Y.; Weng, W.; Peng, J.; Hong, L.; Yang, L.; Toiyama, Y.; Gao, R.; Liu, M.; Yin, M.; Pan, C.; et al. Fusobacterium nucleatum increases proliferation of colorectal cancer cells and tumor development in mice by activating toll-like receptor 4 signaling to nuclear factor-kappab, and up-regulating expression of microrna-21. Gastroenterology 2017, 152, 851–866.e824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Heydari, Z.; Rahaie, M.; Alizadeh, A.M.; Agah, S.; Khalighfard, S.; Bahmani, S. Effects of lactobacillus acidophilus and bifidobacterium bifidum probiotics on the expression of micrornas 135b, 26b, 18a and 155, and their involving genes in mice colon cancer. Probiot. Antimicrob. Proteins 2019, 11, 1155–1162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Fahmy, C.A.; Gamal-Eldeen, A.M.; El-Hussieny, E.A.; Raafat, B.M.; Mehanna, N.S.; Talaat, R.M.; Shaaban, M.T. Bifidobacterium longum suppresses murine colorectal cancer through the modulation of oncomirs and tumor suppressor mirnas. Nutr. Cancer 2019, 71, 688–700. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Teng, Y.; Ren, Y.; Sayed, M.; Hu, X.; Lei, C.; Kumar, A.; Hutchins, E.; Mu, J.; Deng, Z.; Luo, C.; et al. Plant-derived exosomal micrornas shape the gut microbiota. Cell Host Microbe 2018, 24, 637–652.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Peng, M.; Biswas, D. Short chain and polyunsaturated fatty acids in host gut health and foodborne bacterial pathogen inhibition. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 3987–4002. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Conlon, M.A.; Bird, A.R. The impact of diet and lifestyle on gut microbiota and human health. Nutrients 2014, 7, 17–44. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Peng, M.; Bitsko, E.; Biswas, D. Functional properties of peanut fractions on the growth of probiotics and foodborne bacterial pathogens. J. Food Sci. 2015, 80, M635–M641. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Riaz Rajoka, M.S.; Jin, M.; Haobin, Z.; Li, Q.; Shao, D.; Huang, Q.; Shi, J. Impact of dietary compounds on cancer-related gut microbiota and microrna. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018, 102, 4291–4303. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Philip, A.; Ferro, V.A.; Tate, R.J. Determination of the potential bioavailability of plant micrornas using a simulated human digestion process. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 1962–1972. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Olivieri, F.; Rippo, M.R.; Procopio, A.D.; Fazioli, F. Circulating inflamma-mirs in aging and age-related diseases. Front. Genet. 2013, 4, 121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Teodori, L.; Petrignani, I.; Giuliani, A.; Prattichizzo, F.; Gurau, F.; Matacchione, G.; Olivieri, F.; Coppari, S.; Albertini, M.C. Inflamm-aging micrornas may integrate signals from food and gut microbiota by modulating common signalling pathways. Mech. Ageing Dev. 2019, 182, 111127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Pan, J.H.; Abernathy, B.; Kim, Y.J.; Lee, J.H.; Kim, J.H.; Shin, E.C.; Kim, J.K. Cruciferous vegetables and colorectal cancer prevention through microrna regulation: A review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 2026–2038. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Hu, S.; Liu, L.; Chang, E.B.; Wang, J.Y.; Raufman, J.P. Butyrate inhibits pro-proliferative mir-92a by diminishing c-myc-induced mir-17-92a cluster transcription in human colon cancer cells. Mol. Cancer 2015, 14, 180. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Rome, S. Use of mirnas in biofluids as biomarkers in dietary and lifestyle intervention studies. Genes Nutr. 2015, 10, 483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Xiao, H.W.; Li, Y.; Luo, D.; Dong, J.L.; Zhou, L.X.; Zhao, S.Y.; Zheng, Q.S.; Wang, H.C.; Cui, M.; Fan, S.J. Hydrogen-water ameliorates radiation-induced gastrointestinal toxicity via myd88’s effects on the gut microbiota. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Zhang, H.; Wang, L.; Li, C.; Yu, Y.; Yi, Y.; Wang, J.; Chen, D. Exosome-induced regulation in inflammatory bowel disease. Front. Immunol. 2019, 10, 1464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Munir, J.; Lee, M.; Ryu, S. Exosomes in food: Health benefits and clinical relevance in diseases. Adv. Nutr. 2020, 11, 687–696. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Victora, C.G.; Bahl, R.; Barros, A.J.; Franca, G.V.; Horton, S.; Krasevec, J.; Murch, S.; Sankar, M.J.; Walker, N.; Rollins, N.C.; et al. Breastfeeding in the 21st century: Epidemiology, mechanisms, and lifelong effect. Lancet 2016, 387, 475–490. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Mirza, A.H.; Kaur, S.; Nielsen, L.B.; Storling, J.; Yarani, R.; Roursgaard, M.; Mathiesen, E.R.; Damm, P.; Svare, J.; Mortensen, H.B.; et al. Breast milk-derived extracellular vesicles enriched in exosomes from mothers with type 1 diabetes contain aberrant levels of micrornas. Front. Immunol. 2019, 10, 2543. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Zhang, M.; Viennois, E.; Prasad, M.; Zhang, Y.; Wang, L.; Zhang, Z.; Han, M.K.; Xiao, B.; Xu, C.; Srinivasan, S.; et al. Edible ginger-derived nanoparticles: A novel therapeutic approach for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and colitis-associated cancer. Biomaterials 2016, 101, 321–340. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Nielsen, T.S.; Bendiks, Z.; Thomsen, B.; Wright, M.E.; Theil, P.K.; Scherer, B.L.; Marco, M.L. High-amylose maize, potato, and butyrylated starch modulate large intestinal fermentation, microbial composition, and oncogenic mirna expression in rats fed a high-protein meat diet. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2137. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Diosdado, B.; van de Wiel, M.A.; Terhaar Sive Droste, J.S.; Mongera, S.; Postma, C.; Meijerink, W.J.; Carvalho, B.; Meijer, G.A. Mir-17-92 cluster is associated with 13q gain and c-myc expression during colorectal adenoma to adenocarcinoma progression. Br. J. Cancer 2009, 101, 707–714. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Bian, Z.; Li, L.; Cui, J.; Zhang, H.; Liu, Y.; Zhang, C.Y.; Zen, K. Role of mir-150-targeting c-myb in colonic epithelial disruption during dextran sulphate sodium-induced murine experimental colitis and human ulcerative colitis. J. Pathol. 2011, 225, 544–553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Tsukamoto, Y.; Nakada, C.; Noguchi, T.; Tanigawa, M.; Nguyen, L.T.; Uchida, T.; Hijiya, N.; Matsuura, K.; Fujioka, T.; Seto, M.; et al. Microrna-375 is downregulated in gastric carcinomas and regulates cell survival by targeting pdk1 and 14-3-3zeta. Cancer Res. 2010, 70, 2339–2349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Johnnidis, J.B.; Harris, M.H.; Wheeler, R.T.; Stehling-Sun, S.; Lam, M.H.; Kirak, O.; Brummelkamp, T.R.; Fleming, M.D.; Camargo, F.D. Regulation of progenitor cell proliferation and granulocyte function by microrna-223. Nature 2008, 451, 1125–1129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Sun, W.; Shen, W.; Yang, S.; Hu, F.; Li, H.; Zhu, T.H. Mir-223 and mir-142 attenuate hematopoietic cell proliferation, and mir-223 positively regulates mir-142 through lmo2 isoforms and cebp-beta. Cell Res. 2010, 20, 1158–1169. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Belz, G.T. Mir-142 keeps cd4+ dcs in balance. Blood 2013, 121, 871–872. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Mildner, A.; Chapnik, E.; Manor, O.; Yona, S.; Kim, K.W.; Aychek, T.; Varol, D.; Beck, G.; Itzhaki, Z.B.; Feldmesser, E.; et al. Mononuclear phagocyte mirnome analysis identifies mir-142 as critical regulator of murine dendritic cell homeostasis. Blood 2013, 121, 1016–1027. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Garrido-Mesa, J.; Rodriguez-Nogales, A.; Algieri, F.; Vezza, T.; Hidalgo-Garcia, L.; Garrido-Barros, M.; Utrilla, M.P.; Garcia, F.; Chueca, N.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; et al. Immunomodulatory tetracyclines shape the intestinal inflammatory response inducing mucosal healing and resolution. Br. J. Pharmacol. 2018, 175, 4353–4370. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Chivukula, R.R.; Shi, G.; Acharya, A.; Mills, E.W.; Zeitels, L.R.; Anandam, J.L.; Abdelnaby, A.A.; Balch, G.C.; Mansour, J.C.; Yopp, A.C.; et al. An essential mesenchymal function for mir-143/145 in intestinal epithelial regeneration. Cell 2014, 157, 1104–1116. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly, Y.M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Chang, C.S.; Kao, C.Y. Current understanding of the gut microbiota shaping mechanisms. J. Biomed. Sci. 2019, 26, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Williams, M.R.; Stedtfeld, R.D.; Tiedje, J.M.; Hashsham, S.A. Micrornas-based inter-domain communication between the host and members of the gut microbiome. Front. Microbiol. 2017, 8, 1896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Wu, W.; He, C.; Liu, C.; Cao, A.T.; Xue, X.; Evans-Marin, H.L.; Sun, M.; Fang, L.; Yao, S.; Pinchuk, I.V.; et al. Mir-10a inhibits dendritic cell activation and th1/th17 cell immune responses in ibd. Gut 2015, 64, 1755–1764. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Xue, X.; Feng, T.; Yao, S.; Wolf, K.J.; Liu, C.G.; Liu, X.; Elson, C.O.; Cong, Y. Microbiota downregulates dendritic cell expression of mir-10a, which targets il-12/il-23p40. J. Immunol. 2011, 187, 5879–5886. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Johnston, D.G.W.; Williams, M.A.; Thaiss, C.A.; Cabrera-Rubio, R.; Raverdeau, M.; McEntee, C.; Cotter, P.D.; Elinav, E.; O’Neill, L.A.J.; Corr, S.C. Loss of microrna-21 influences the gut microbiota, causing reduced susceptibility in a murine model of colitis. J. Crohns Colitis 2018, 12, 835–848. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Liu, S.; Rezende, R.M.; Moreira, T.G.; Tankou, S.K.; Cox, L.M.; Wu, M.; Song, A.; Dhang, F.H.; Wei, Z.; Costamagna, G.; et al. Oral administration of mir-30d from feces of ms patients suppresses ms-like symptoms in mice by expanding akkermansia muciniphila. Cell Host Microbe 2019, 26, 779–794.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Diao, H.; Kon, S.; Iwabuchi, K.; Kimura, C.; Morimoto, J.; Ito, D.; Segawa, T.; Maeda, M.; Hamuro, J.; Nakayama, T.; et al. Osteopontin as a mediator of nkt cell function in t cell-mediated liver diseases. Immunity 2004, 21, 539–550. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Zhang, T.; Yu, J.; Zhang, Y.; Li, L.; Chen, Y.; Li, D.; Liu, F.; Zhang, C.Y.; Gu, H.; Zen, K. Salmonella enterica serovar enteritidis modulates intestinal epithelial mir-128 levels to decrease macrophage recruitment via macrophage colony-stimulating factor. J. Infect. Dis. 2014, 209, 2000–2011. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Archambaud, C.; Nahori, M.A.; Soubigou, G.; Becavin, C.; Laval, L.; Lechat, P.; Smokvina, T.; Langella, P.; Lecuit, M.; Cossart, P. Impact of lactobacilli on orally acquired listeriosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 16684–16689. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Mannala, G.K.; Izar, B.; Rupp, O.; Schultze, T.; Goesmann, A.; Chakraborty, T.; Hain, T. Listeria monocytogenes induces a virulence-dependent microrna signature that regulates the immune response in galleria mellonella. Front. Microbiol. 2017, 8, 2463. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!