Кишечный микробиом, иммунитет и инфекционные заболевания

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Взаимодействие микробиома кишечника и иммунной системы в контексте инфекционных заболеваний на протяжении всей жизни и роль питания в оптимизации стратегий лечения

Резюме

Инфекционные заболевания и инфекции остаются основной причиной смерти в странах с низким уровнем доходов и серьезным риском для уязвимых групп, таких как младенцы и пожилые люди. Иммунная система играет решающую роль в восприимчивости, устойчивости и исчезновении этих инфекций. Поскольку в кишечнике присутствует 70–80% иммунных клеток, существует сложное взаимодействие между кишечной микробиотой, кишечным эпителиальным слоем и местной иммунной системой слизистой оболочки. В дополнение к местным иммунным ответам слизистой оболочки кишечника все более широко признается, что микробиом кишечника также влияет на системный иммунитет. Клиницисты все больше и больше используют новые знания об этих сложных взаимодействиях между иммунной системой, микробиомом кишечника и патогенами человека. Теперь хорошо известное влияние питания на состав кишечной микробиоты и иммунной системы проливает свет на ту роль, которую питание может играть в улучшении здоровья. В этом обзоре описываются механизмы, участвующие в поддержании сложного баланса между микробиотой, здоровьем кишечника, местным иммунным ответом и системным иммунитетом, связывая это с инфекционными заболеваниями на протяжении всей жизни, и подчеркивается влияние питания на профилактику и лечение инфекционных заболеваний.

1. Инфекции

В западном мире заболеваемость инфекционными заболеваниями значительно снизилась за последние десятилетия благодаря улучшению гигиены, вакцинации и использованию антибиотиков [1]. Однако в развивающихся странах почти одна треть смертей по-прежнему связана с инфекционными заболеваниями. Кроме того, инфекции по-прежнему представляют значительный риск для уязвимых людей, таких как младенцы и пожилые люди. Инфекции верхних дыхательных путей - наиболее частое заболевание, при котором люди обращаются за медицинской помощью, а у пожилых людей грипп и пневмония по-прежнему являются частой причиной смерти [1]. Всемирная организация здравоохранения заявляет, что инфекционные кишечные заболевания являются одной из основных причин смерти, и, согласно исследованию глобального бремени болезней, травм и факторов риска 2015 г., инфекционная диарея является основной причиной смерти во всем мире, причем значительный процент из этих смертей приходится на возрастную группу до 5 лет [2,3].

2. Защита от инфекций желудочно-кишечного тракта: кишечная микробиота и эпителиальный барьер.

Существует три основных препятствия, которые патогенам необходимо преодолеть, чтобы вызвать инфекцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ): микробиота кишечника, эпителиальный слой кишечника и иммунная система слизистых оболочек [4].

Микробиота кишечника состоит из многовидового микробного сообщества, состоящего из бактерий, грибов и вирусов, живущих в определенной нише в синергии с хозяином [5]. Кишечные микробы и млекопитающие эволюционировали одновременно, поэтому, пока микробы получают среду обитания для цветения, микробы регулируют различные физиологические функции хозяина, включая регулирование защитного иммунитета против патогенов [6]. На состав микробиоты кишечника влияют многие факторы, такие как генетика; пол; возраст; социально-экономические факторы; питание; стресс; и факторы окружающей среды, такие как загрязнители, антибиотики и др. - так называемый экспозом [7]. Факторы, нарушающие структуру и функцию микробного сообщества, такие как использование антибиотиков, дают условно-патогенным микроорганизмам место для колонизации, роста и сохранения [8]. Существует несколько механизмов, при которых микробиота обеспечивает предотвращение колонизации, чрезмерного роста, вызванного патогенами повреждения и последующего заражения хозяина. Один из механизмов называется колонизационной резистентностью, когда комменсальная микробиота и вторгающиеся микроорганизмы конкурируют за доступность ресурсов или нишевые возможности либо с точки зрения питательного, либо функционального пространства [8,9,10]. Чтобы обеспечить такую конкуренцию, бактериальные клетки непрерывно воспринимают окружающую среду, используя сигнальные молекулы, накопленные во время бактериальной репликации, таким образом контролируя плотность популяции и соответствующим образом регулируя экспрессию своих генов (механизм, называемый зондированием кворума) [5,11]. Химические сигналы приводят к фенотипическим изменениям бактерий, которые связаны с адгезией, подвижностью и плотностью в кишечнике или с выделением защитных соединений. Механизм определения кворума используется комменсалами для обеспечения гомеостаза кишечника, но также используется патогенами для минимизации иммунных ответов хозяина и повышения патогенности [4]. Изменения в структуре сообщества микробиоты или неблагоприятный состав микробиоты, потенциально вызванные диетой, стрессом, лечением антибиотиками и лекарствами, изменяют общую динамику между микробиотой и хозяином, приводя к низкосортному воспалению, снижению устойчивости к колонизации и изменению восприимчивости к инфекции [12].

Наряду с кишечной микробиотой, эпителиальный барьер кишечника играет решающую роль в защите хозяина от инфекций, вызываемых патогенами [13]. Этот физический барьер, который отделяет комменсальные бактерии в кишечнике от нижележащих тканей, представляет собой монослой клеток, соединенных посредством белковых комплексов плотного соединения. Сборка комплексов с плотными соединениями - это динамический процесс, который может быть нарушен некоторыми бактериями путем высвобождения токсинов [8]. Кроме того, слой эпителиальных клеток усилен слоем слизи. Эта слизистая оболочка эпителиального барьера является одним из первых защитных механизмов кишечного эпителия от бактериальной инвазии, предотвращая прямое взаимодействие микробов просвета и слизистой оболочки с эпителиальными клетками [4]. Помимо своей функции биофизического барьера, слизь также действует как резервуар для продуцируемых хозяином антимикробных молекул, таких как секреторный IgA и дефензины [14]. Производство и деградация слизи регулируются сложным взаимодействием между хозяином и микробами, которое регулируется посредством распознавания хозяином ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (MAMPs) и бактериальных метаболитов, и поэтому они чувствительны к изменениям в составе местной микробиоты [15]. Между слизью и микробами существует взаимная взаимосвязь, при которой как изменения воспалительного состояния хозяина, так и изменения в составе микробиоты могут способствовать изменениям в производстве и составе слизи, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекции [16].

Непрерывное взаимодействие между кишечной микробиотой и кишечным эпителием приводит к постоянной иммунной передаче сигналов [17]. Регулирование этого иммунного ответа вместе с целостностью и проницаемостью эпителиального барьера в присутствии комменсальных бактерий и вторгающихся патогенов имеет важное значение для поддержания гомеостаза кишечника. Если этот процесс нарушен, это может привести к воспалению и инфекции.

3. Защита от инфекций: взаимодействие между кишечной микробиотой и местной иммунной системой.

Иммунный ответ играет решающую роль в восприимчивости, сохранении и исчезновении инфекций. Иммунная система состоит из двух частей: врожденной иммунной системы и адаптивной иммунной системы [18]. Врожденная иммунная система обеспечивает неспецифическую защиту с помощью нескольких защитных механизмов, которые включают физические барьеры, такие как кожа и слизистые оболочки; химические барьеры, такие как ферменты и антимикробные белки; и клетки врожденного иммунитета, включая гранулоциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры [19]. Клетки адаптивной иммунной системы, Т- и В-лимфоциты, распознают специфические чужеродные антигены и отвечают на них. Т-клетки распознают инфекционные агенты, проникшие в клетки-хозяева. Этот тип адаптивного иммунитета зависит от прямого участия клеток и поэтому называется клеточным иммунитетом. Кроме того, Т-клетки играют важную роль в регулировании функции В-клеток, которые секретируют антитела и белки, распознающие специфические антигены. Поскольку антитела циркулируют через гуморальные клетки (то есть жидкости организма), защита, индуцируемая В-клетками, называется гуморальным иммунитетом [20].

Развитие иммунной системы и эффективность иммунного ответа идут рука об руку с развитием и составом микробиоты кишечника. Доказательства этого исходят из сравнения мышей, выращенных без микробов, одинаковых по возрасту и полу, без комменсальной микрофлоры, с животными того же штамма, выращиваемыми традиционным способом, и с мышами, выращенными без микробов, с определенной микробиотой, так называемыми гнотобиотическими мышами. В частности, использование мышей-гнотобиотов позволило нам лучше понять влияние отдельных бактериальных штаммов, консорциума штаммов, специфических генов, экспрессируемых микробами, и метаболитов, продуцируемых микробами, на гомеостаз кишечника, а также на местный и системный иммунитет [21]. Выводы из этих исследований подчеркивают, что врожденный иммунитет играет ключевую роль в первом распознавании продуктов, полученных из микробиоты, и ответной реакции на них. Врожденный иммунитет в кишечнике начинается с единственного слоя кишечных эпителиальных клеток (IECs), которые напрямую подвергаются воздействию содержимого просвета и микробных продуктов. Решающее равновесие между хозяином и микробами обеспечивается благодаря распознаванию микроорганизмов через рецепторы распознавания образов (PRRs). PRRs составляют большое семейство внеклеточных и внутриклеточных рецепторов, которые распознают специфические молекулярные паттерны, связанные с микробами (MAMPs). PRRs включают TLRs, рецепторы лектина C-типа (CLRs), нуклеотидсвязывающие олигомеризационные домены (NOD)-подобные рецепторы (NLRs), и цитозольные сенсоры ДНК и РНК. Активация PPRs приводит к индукции хемокинов и цитокинов, необходимых для организации защитного иммунного ответа [22]. MyD88 - важная адапторная молекула, расположенная ниже передачи сигналов PRRs, связывающая активацию PRRs с активацией фактора транскрипции NF-ĸB, который является главным регулятором воспаления. Таким образом, дефицит MyD88 приводит к ослаблению иммунного ответа и повышенной восприимчивости к инфекциям [23,24,25]. Однако неправильная активация PRRs может привести к чрезмерным иммунным ответам и даже к воспалительным заболеваниям и аутоиммунитету; следовательно, ответы PRRs жестко регулируются посредством петель положительной и отрицательной обратной связи и перекрестной регуляции, которые были описаны в предыдущем обзоре [26]. Кроме того, IECs секретируют антимикробные пептиды (AMPs), которые представляют собой эффекторные молекулы врожденного иммунитета с бактерицидными, противовоспалительными и антиэндотоксическими свойствами [27]. AMPs являются важными компонентами врожденной иммунной защиты и работают, чтобы ограничить взаимодействие патогенов с эпителием. Их экспрессия может подавляться определенными патогенами и усиливаться присутствием определенных микроорганизмов, и, следовательно, состав микробиоты является ключевым в формировании врожденного иммунного ответа [4,8].

Другой механизм, посредством которого микробиота управляет иммунным ответом, - это образование метаболитов, продуцируемых микробиомом кишечника из пищевых компонентов, продуктов хозяина или других микробных метаболитов [28]. Широкий ассортимент микробных метаболитов обеспечивает многие защитные функции комменсальных бактерий. Метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), метаболиты триптофана и производные желчных кислот, обладают иммунопротекторными способностями. SCFAs усиливают продукцию антимикробных пептидов и слизи специализированными кишечными эпителиальными клетками и стимулируют созревание и разрастание регуляторных Т-клеток (Treg) толстой кишки, которые подавляют местные воспалительные реакции на микробиоту [29]. SCFAs поддерживают гомеостаз кишечника в толстой кишке, модулируя эпителиальный барьер и поддерживая восстановление клеток кишечника за счет индукции пролиферации и дифференцировки этих клеток [5]. Кроме того, SCFAs играют важную роль в пролиферации врожденных лимфоидных клеток (ILC3), которые высвобождают IL22, важный в индукции антимикробных молекул эпителиальными клетками [30].

Метаболиты триптофана и особенно индолы образуются в результате комменсальной ферментации диетического триптофана и действуют как лиганды для арилуглеводородного рецептора (AhR), рецептора, важного для поддержания гомеостаза кишечника, и потеря этих метаболитов связана с возникновением воспалительных заболеваний кишечника [31,32].

Производные желчных кислот поддерживают гомеостаз кишечника и влияют на множество функций хозяина за счет активации фарнезоидного X-рецептора (FXR) и рецептора желчных кислот, связанных с G-белком (TGR5) [33]. Производные желчных кислот метаболически образуются из желчных кислот под действием бактериальных гидролаз желчных солей (BSHs), которые экспрессируются определенными типами бактерий, и потеря большого количества BSH-генов связана с возникновением воспалительного заболевания кишечника [34].

Вышеизложенное указывает на то, что гомеостаз слизистой оболочки кишечника представляет собой тонкий баланс между микробиотой кишечника, микробными метаболитами и факторами хозяина. Это постоянное взаимодействие приводит к жестко регулируемому физиологическому воспалительному статусу низкой степени, поддерживая оптимальную защиту хозяина, что влияет на восприимчивость к инфекциям [35,36].

4. Защита от инфекций: влияние кишечной микробиоты на системный иммунитет.

Все более широко признается, что микробиом кишечника, помимо регуляции местной иммунной системы слизистой оболочки, также влияет на врожденные и опосредованные адаптивными клетками системные иммунные ответы посредством множества механизмов [37]. Один из механизмов включает высвобождение растворимых продуктов микробов, которые перемещаются в кровоток и влияют на активацию иммунных клеток на периферии [29]. Действительно, резидентные иммунные клетки в органах, удаленных от кишечника, могут непосредственно ощущать циркулирующие микробные производные факторы, а отсутствие сигнальных молекул микробиоты вызывает изменения в иммунной функции, которые приводят к восприимчивости к системной инфекции [5].

В настоящее время, возможно, наиболее хорошо охарактеризованным механизмом, с помощью которого микробиом кишечника влияет на системный иммунный ответ, является его влияние на Т-клеточный компартмент адаптивной иммунной системы [38]. Было показано, что микробиота желудочно-кишечного тракта может влиять на дифференциацию популяций Т-клеток в Т-хелперные (Th) клетки Th1, Th2 и Th17 или в Т-клетки с регуляторным фенотипом [39,40]. В частности, бутират как SCFA способствует этой дифференцировке периферически индуцированных регуляторных Т-клеток и, таким образом, способен подавлять развитие системного воспаления [41]. SCFAs также способны перепрограммировать метаболическую активность клеток, приводя к индукции регуляторных В-клеток и ингибируя генерацию Th17-клеток пентаноатом, что может быть актуально как при воспалительных заболеваниях кишечника, так и при аутоиммунных заболеваниях [42]. Кроме того, АТФ, полученный из микробиоты, может вызывать рост клеток Th17, продукты распада триптофана могут приводить к увеличению интраэпителиальных CD4⁺CD8αα⁺Т-клеток, а бактериальные полисахариды могут инициировать регуляторные Т-клетки [43]. Благодаря своей способности индуцировать регуляторные популяции, микробиом может поддерживать подавление воспалительных реакций [44].

Изучая взаимодействия хозяин-патоген, было показано, что комменсальная активация Т-клеток памяти и их доставка в воспаленные участки необходимы для защиты от заражения бактериальными патогенами [45]. Более того, активный контроль IL10-опосредованных противовоспалительных реакций с помощью комменсалов важен для защиты от инфекционного инсульта. Этот эффект может быть воспроизведен с использованием агонистов специфических толл-подобных рецепторов (TLRs), которые снижают выработку IL10, делая мышей более устойчивыми к инфекции за счет увеличения бактериального клиренса и обеспечивая надлежащие воспалительные реакции [46].

Способность сигнальных молекул, высвобождаемых микробиотой, проникать в кровоток также позволяет резидентным бактериям в кишечнике уже модулировать иммунную систему во время развития иммунных клеток во время кроветворения и, таким образом, влиять на реакцию на инфекцию [1,47]. Действительно, было показано, что бутират способствует дифференцировке моноцитов костного мозга от воспалительного фенотипа к более толерогенному фенотипу [48]. Клетки костного мозга также экспрессируют множество PRRs и чувствительны к циркулирующим MAMPs с различными эффектами, обусловленными экспрессией PRRs и доступностью MAMPs [49]. Например, активация CLR-дектина-1 на гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках (HSPCs) приводит к индукции тренированного иммунитета, уже описанного для моноцитов и макрофагов [50,51]. Напротив, активация TLR2 на HSPCs скорее приводит к появлению толерантных макрофагов с высокой ко-стимулирующей способностью к презентации антигена [52]. Было показано, что активация HSPCs через AhR-лиганды приводит к генерации миелоидных супрессорных клеток, способных к иммуносупрессии [53].

В дополнение к влиянию на развитие и функцию Т-клеток, полученные из микробиоты кишечника сигналы также модулируют врожденную иммунную защиту путем лимфоидной стимуляции в селезенке, модуляции миграции и функции нейтрофилов, индукции и активации макрофагов и стимуляции созревания функций естественных киллеров (NK) [29,39,40,47,54]. Совсем недавно было показано, что определенные виды бактерий также регулируют воспалительные реакции посредством снижения уровня кортикостерона в плазме, противовоспалительного стероида, который важен для контроля воспалительной реакции на повреждение слизистой оболочки [55].

Взятые вместе, благодаря механизмам, описанным выше, ясно, что дисбактериоз микробиоты кишечника может привести к снижению способности индуцировать подходящий местный и системный иммунный ответ, что приводит к местным воспалительным заболеваниям, а также к заболеваниям в дистальных отделах. Один дистальный участок, представляющий особый интерес, - это дыхательные пути, и эта конкретная прямая связь между этими двумя участками упоминается как ось кишечник – легкие [56,57,58]. Действительно, как на животных, так и на людях было показано, что изменение микробиоты кишечника, вызванное антибиотиками, может быть связано с развитием атопических проявлений, аллергических заболеваний дыхательных путей и повышенным риском развития астмы [59,60,61,62,63]. Помимо влияния на развитие аллергических заболеваний дыхательных путей, было показано, что микробиота кишечника играет решающую роль в защите от бактериальных и вирусных респираторных инфекций, поскольку микробиота кишечника напрямую управляет врожденным и адаптивным иммунным ответом [64,65,66]. Действительно, в нескольких клинических испытаниях на людях было показано, что использование пробиотиков было связано с более низкой частотой респираторных инфекций и улучшением их исходов [67,68,69]. Другой механизм, посредством которого события в кишечнике могут влиять на заболевание в легких, - это общая иммунная система слизистой оболочки, при которой антигенспецифические В-клетки, примированные в кишечнике, могут мигрировать в эффективный дистальный участок через грудной проток [57]. Однако следует иметь в виду, что в исследованиях микробиоты кишечника и легких, как и во многих других областях исследования микробиоты, сложно определить, являются ли изменения микробиоты кишечника причиной или следствием заболевания [56]. Кроме того, необходимы продольные исследования, чтобы лучше понять влияние микробиоты кишечника на тяжесть и течение установленного заболевания легких.

5. Развитие иммунной системы и кишечной микробиоты в раннем возрасте.

Младенцы и пожилые люди особенно уязвимы к инфекциям. У этих двух популяций есть одна общая черта: в обеих этих популяциях иммунная система не функционирует оптимально.

Иммунная система младенца не полностью функциональна при рождении, а это означает, что его врожденные и адаптивные иммунологические реакции значительно подавлены. Внутриутробная среда требует, чтобы иммунная система плода активно подавлялась и была толерантна к антигенам матери, чтобы избежать иммунологических реакций, которые могут привести к прерыванию беременности. Однако после рождения воздействие антигенов окружающей среды, многие из которых происходят из кишечной микробиоты, требует быстрого изменения иммунной реакции для защиты младенца от вторжения патогенов [70]. В первые месяцы жизни защита от многих инфекций обеспечивается материнскими антителами IgG, которые передаются от матери младенцу; однако, когда эти уровни антител уменьшаются, младенец становится более уязвимым для инфекций [71]. К счастью, клетки врожденного иммунитета, которые обеспечивают раннюю первую линию защиты от вторжения патогенов, уже развиваются и созревают в течение внутриутробной жизни; однако это происходит в разное время, и функция всех компонентов врожденного иммунитета у новорожденных по-прежнему слаба по сравнению с более поздними периодами жизни. Адаптивная иммунная система также быстро развивается в первые месяцы жизни под воздействием антигена, что приводит к развитию иммунологической памяти [70].

Микробиота и иммунная система тесно связаны. Следовательно, повышенная частота инфекций, наблюдаемая у младенцев, также может быть коррелирована с изменениями в микробиоме. Первоначально младенец может подвергаться воздействию бактерий в утробе матери, а после рождения быстро появляется кишечная колонизация. На образец колонизации влияют, среди прочего, способ рождения, генетика, то, находится ли ребенок на грудном вскармливании, география и использование антибиотиков [17]. Было высказано предположение, что первые 24 месяца жизни представляют собой решающее окно развития для создания микробиома и могут даже определять состав кишечной микробиоты на протяжении всей жизни [72]. Поскольку определенные бактерии необходимы для развития или созревания частей иммунной системы, эти два процесса неразрывно связаны [73]. Действительно, комменсальные микроорганизмы необходимы для того, чтобы иммунная система была обучена различать комменсальные бактерии, которые становятся переносимыми антигенами, и патогенные бактерии [74,75]. Дефектная иммунологическая толерантность способствует обострению аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как аллергия [5]. Было показано, что состав кишечной микробиоты у атопических и здоровых детей различается, а снижение бактериального разнообразия и дисбактериоз связаны с развитием атопических заболеваний [76,77].

6. Иммунная система старения и кишечная микробиота.

На другом конце возрастного диапазона иммунная система также функционирует неоптимально. Это биологическое старение иммунной системы, характеризующееся прогрессирующим снижением как врожденного, так и адаптивного иммунитета, необратимо и называется «иммуносарением». Было показано, что связанные с возрастом изменения в сигнальных путях в дендритных клетках (DCs) влияют на их функцию, приводя к измененному паттерну секреции цитокинов в ответ на патогены [78]. Кроме того, эти изменения приводят к снижению фагоцитоза и нарушению способности презентировать антигены, а также отрицательно влияют на способность DCs мигрировать [79]. Аналогичным образом было показано, что циркулирующие моноциты, макрофаги и мигрирующие нейтрофилы у пожилых людей демонстрируют нарушенный фагоцитоз [80]. В моноцитах, DCs и нейтрофилах экспрессия и функция TLRs снижаются с возрастом [81,82,83]. Кроме того, нарушение локализации TLRs может вызывать изменение продукции цитокинов. Единственным исключением является экспрессия TLR5 на моноцитах пожилых людей, которая на самом деле повышена по сравнению с уровнями экспрессии TLR5, обнаруженными в моноцитах более молодых людей, и приводит к увеличению продукции цитокинов у пожилых людей [84,85]. Кроме того, с возрастом в Т-клетках происходят сложные изменения, в том числе эпигенетические и метаболические изменения, которые влияют на наивные Т-клетки, Т-клетки памяти и эффекторные Т-клетки [86,87]. Кроме того, уменьшается репертуар Т-клеточных рецепторов (TCRs) и увеличивается частота стареющих или истощенных Т-клеток, которые функционально неактивны. Происхождение связанных с возрастом изменений Т-клеток может лежать в регулировке продукции цитокинов, поскольку цитокины имеют решающее значение в опосредовании ответов Т-клеток. Действительно, было показано, что Т-клетки пожилых людей в основном проявляют Th2-подобный фенотип [88]. Также, по-видимому, наблюдается увеличение соотношения Th17 и регуляторных Т-клеток, что, как предполагается, связано со сниженным ответом на инфекции у пожилых людей [89]. Помимо изменений в компартменте Т-клеток, у пожилых людей менее разнообразный репертуар В-клеток, что может способствовать тому, что пожилые люди более восприимчивы к инфекциям.

Иммунное старение сопровождается хроническим стерильным воспалением слабой степени [90]. Есть несколько активаторов врожденной иммунной системы, которые способствуют этому воспалению. Такие стимулы включают стойкие вирусные и бактериальные инфекции, продукты распада клеток и неправильно свернутые белки [91,92,93]. Сочетание иммунного старения и воспаления приводит к увеличению распространенности инфекций, рака, аутоиммунных и хронических заболеваний и плохой реакции на вакцинацию у пожилых людей [94].

По сравнению с исследованиями микробиоты кишечника у младенцев и влиянием микробиоты на иммунную систему, меньшее количество исследований сосредоточено на филогенетических и функциональных изменениях, которые происходят в микробиоте кишечника во время старения. Несмотря на то, что микробиота кишечника пожилых людей сильно различается, считается, что здоровая микробиота кишечника взрослого человека достаточно стабильна до тех пор, пока процесс старения не начнет влиять на гомеостаз микробиоты [95]. Получающееся в результате снижение биоразнообразия, особенно характеризующееся уменьшением количества противовоспалительных SCFA-продуцирующих бактерий, а также снижение стабильности кишечной микробиоты, часто были связаны с повышенной восприимчивостью к инфекциям [96]. Кроме того, хроническое воспаление слабой степени, связанное с изменением микробиоты кишечника и иммуносарением, способствует росту патобионтов, небольшой части здоровой микробиоты кишечника, которая в воспаленной среде может догнать рост симбионтов и привести к инфекции [35].

Поскольку население мира быстро стареет, здоровье пожилых людей будет вызывать все большую озабоченность. Считается, что из-за пониженной иммунной функции пожилые люди подвергаются повышенному риску развития инфекций с более высокой степенью тяжести и смертности по сравнению с более молодыми людьми. Профилактика инфекций имеет решающее значение, особенно в учреждениях по уходу за престарелыми, где инфекции легко распространяются среди жителей [35].

7. Инфекционные заболевания и микробиом кишечника в клинике.

Традиционно в центре внимания специалистов-инфекционистов было выявление и лечение отдельных патогенов. Одной из наиболее эффективных стратегий лечения было использование антибиотиков; однако рост числа устойчивых к антибиотикам патогенов увеличил потребность в альтернативных стратегиях [17,29]. Помимо стимуляции роста устойчивых к антибиотикам патогенов, антибиотики также нарушают структуру и функцию микробного сообщества, что позволяет потенциальным патогенам колонизировать, расти и сохраняться. В результате увеличения знаний о сложном балансе и взаимодействиях между иммунной системой, кишечной микробиотой и патогенами, в области инфекционных заболеваний и клинической микробиологии в настоящее время происходит изменение парадигмы, и теперь врачи начинают использовать эту научную информацию в своих клиниках [17].

Наиболее ярким примером взаимосвязи между микробиотой кишечника и инфекционными заболеваниями является инфекция кишечной палочки Clostridium difficile после применения антибиотиков. Во время лечения антибиотиками чувствительные к антибиотикам бактерии погибают, что приводит к снижению передачи сигналов микробиоты и уменьшению иммунных ответов на C. difficile [97]. Кроме того, C. difficile использует повышенное количество питательных веществ, доступных из-за отсутствия других бактерий, что приводит к увеличению скорости заселения участков, очищенных от бактерий с помощью ряда антибиотиков. Эта тесная взаимосвязь между использованием антибиотиков и C. difficile делает эту инфекцию интересной мишенью для терапии на основе микробиома [97]. Аналогичным образом было показано, что несколько кишечных вирусов, включая ротавирус, норовирус и полиовирус, используют бактериальный микробиом для уклонения от иммунитета, поддерживая проникновение и репликацию в кишечнике, и, таким образом, увеличивают частоту инфицирования [8,17].

Микробиом кишечника обладает доказанной способностью влиять на системную вирусную инфекцию с использованием системных иммунных механизмов, описанных выше. Например, было описано, что полученные из микробиоты SCFAs обладают защитным действием против инфекции гриппа, изменяя ответы Т-клеток [98]. Кроме того, более высокая численность кишечных лактобацилл у пациентов с ВИЧ, как было показано, имеет отрицательную связь с вирусной нагрузкой, что указывает на то, что микробиота может прямо или косвенно модулировать патологию ВИЧ-инфекций [99].

Микробиом также может влиять на реакции на вакцины и метаболизм лекарств, что в настоящее время является областью особого исследовательского интереса; однако это, вероятно, будет специфичным для препарата или вакцины [100,101]. В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) 2017 г., посвященных изучению влияния пребиотиков и пробиотиков на иммуногенность и эффективность вакцин, было проведено сравнение тринадцати испытаний с использованием пробиотиков и шести испытаний с использованием пребиотиков [102]. Однако общий результат этого метаанализа следует интерпретировать с осторожностью, поскольку он объединяет данные об ответах на вакцины после использования различных пребиотиков и штаммов пробиотиков. Глядя на эффекты в отдельных исследованиях, которые иногда показывают отсутствие эффекта, а иногда и положительный эффект вмешательства, подчеркивается, что результаты сильно зависят от вмешательства [102].

8. Влияние питания на микробиом кишечника, иммунную систему и инфекционные заболевания.

Хорошо известно, что питание оказывает большое влияние на состав кишечной микробиоты и иммунную систему и, следовательно, может играть важную роль в развитии здоровья и болезней [103]. Например, западная диета была связана с усилением воспалительных реакций, индуцируя эпигенетическое и транскрипционное перепрограммирование миелоидных предшественников, тем самым непосредственно влияя на развитие ряда неинфекционных заболеваний [36]. Дальнейшее углубление нашего понимания взаимосвязей между микробиотой кишечника, реакциями хозяина и другими микроорганизмами дает возможность модулировать эту триаду, например, с помощью питания, чтобы помочь поддерживать гомеостаз кишечника и устойчивость к инфекции. Следует учитывать, что различные пищевые компоненты, такие как минералы, углеводы, витамины, липиды и белки, обладают специфическими свойствами, которые по-разному влияют на взаимодействие между хозяином и патогенами, как прямо, так и опосредованно через микробиом. Установление механистической связи между этими питательными веществами дает множество возможностей влиять на здоровье [12]. Поэтому диетическое вмешательство следует рассматривать как ценный инструмент для модуляции риска инфекционных заболеваний, предотвращения инвазии патогенных микроорганизмов, смягчения тяжести инфекций и поддержки лечения инфекционных заболеваний; однако необходимы дальнейшие исследования в этой быстро развивающейся области [103].

Несмотря на то, что существует множество пищевых соединений, которые, как известно, влияют на микробиом хозяина и иммунную систему, большое внимание уделяется пищевым волокнам, пребиотикам и пробиотикам.

Пребиотики - это неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые благотворно влияют на хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность одного или ограниченного числа видов бактерий в толстой кишке [104]. Это означало бы, что не все пищевые волокна являются пребиотиками, если нет доказательств того, что клетчатка избирательно используется организмами-хозяевами, дающими пользу для здоровья. Типичными пребиотиками могут быть олигосахариды грудного молока (HMOs), инулин, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды. Пищевые волокна, которые не являются типичными пребиотиками, но обладают пребиотическими свойствами, - это, например, бета-глюканы, арабиноксиланы, пектины и устойчивые крахмалы. Пребиотики и специфические пищевые волокна способствуют росту полезных бактерий в кишечнике, выступая в качестве субстрата для ферментации, и в то же время подавляют рост патогенов за счет исключения ниш. Доминирующими продуктами ферментации являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые, как описано выше, оказывают большое влияние на иммунную систему и, таким образом, могут подавлять развитие инфекционных заболеваний. Помимо SCFAs, пребиотики и пищевые волокна могут также напрямую предотвращать инфекцию желудочно-кишечного тракта за счет исключения и антимикробной активности, как недавно было рассмотрено Asadpoor ​​et al. [105]. Кроме того, прямое взаимодействие пребиотиков и пищевых волокон с эпителиальными и иммунными клетками также способствует предотвращению инфекции. Было показано, что пищевые волокна, такие как бета-глюканы и арабиноксиланы, активируют CLR дектин-1, важный рецептор, участвующий в индукции тренированного иммунитета, который увеличивает иммунный ответ против вторичных инфекций [51,106,107]. HMOs, арабиноксиланы и пектины также взаимодействуют с TLRs, что приводит к повышению эффективности DCs, индукции толерогенных DCs через эпителиальные клетки кишечника и защите желудочно-кишечного тракта от усиленной передачи сигналов TLRs, а также поддерживает разрешение воспаления после инфекций ЖКТ [108,109,110,111].

Пробиотики - это живые бактерии, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [112]. Обоснование использования пробиотиков в основном основано на их способности изменять микробиоту кишечника, поддерживая рост комменсальных бактерий по сравнению с ростом патогенных бактерий [113]. Пробиотики формируют микробиоту, конкурируя с патогенами за пищевые и функциональные ресурсы, а также за счет производства антимикробных веществ. Во многих исследованиях изучалась потенциальная роль пробиотиков в профилактике и лечении инфекционных заболеваний; однако не все данные совпадают. В Кокрановском систематическом обзоре эффективности пробиотиков при острой диарее авторы пришли к выводу, что пробиотики имеют явный положительный эффект за счет сокращения продолжительности острой инфекционной диареи и снижения средней частоты стула [114]. Что касается инфекций дыхательных путей, исследования показали, что у детей, принимающих пробиотики, было меньше рецидивов респираторных инфекций в первый год жизни, а также снизилась частота пневмонии и тяжелых острых инфекций нижних дыхательных путей. Однако другие исследования не обнаружили влияния на частоту инфекций нижних дыхательных путей [113]. Например, в одном исследовании не было обнаружено различий в частоте возникновения среднего отита между группой, получавшей Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), и контрольной группой [115]; однако другое исследование с 72 младенцами показало, что значительно меньше детей, получавших комбинацию LGG и Bifidobacterium lactis, испытали эпизод среднего отита по сравнению с контрольной группой [116]. Данные, проанализированные в 13 РКИ, описанных в Кокрановском систематическом обзоре, показали, что пробиотики значительно снижают количество эпизодов острых инфекций верхних дыхательных путей и использование антибиотиков [117]. Неоднородность данных, в основном из-за различий в штаммах, дозах, условиях исследования и измеряемых результатах, ограничивает научно обоснованные рекомендации по широкому использованию пробиотиков для предотвращения инфекций.

Одной из причин противоречивых результатов исследований о влиянии пищевых компонентов, таких как пре- и пробиотики, может быть то, что клинические исследования, изучающие влияние питания, обычно проводятся аналогично исследованиям, изучающим влияние фармацевтических соединений. Такой фармацевтический подход может не подходить для выявления индивидуальных ответов на диетическое лечение, которое может быть более многофакторным по сравнению с целевыми эффектами фармацевтического соединения. Не сообщая об индивидуальной реакции на вмешательство в питание, мы можем упустить информацию, которая имеет решающее значение для лучшего понимания взаимодействия между питанием, микробиомом и хозяином, что потребовалось бы для разработки индивидуального подхода к питанию [118,119]. Сетевой анализ, системная биология и методы машинного обучения, которые могут интегрировать несколько функций на основе ранее существовавших больших наборов когортных данных, могут дать представление о влиянии конкретных питательных веществ на конкретные результаты в отношении здоровья человека. Например, Zeevi et al. предложили алгоритм машинного обучения для прогнозирования гликемических реакций на реальные приемы пищи [120]. Однако, поскольку общий результат для здоровья человека зависит от многих процессов и реакций, для получения общей картины состояния здоровья человека требуется множество крупных начинаний, подобных усилиям Zeevi et al. по исследованию гликемических реакций.

Кроме того, на реакцию человека на пищевое соединение влияет генетический профиль человека [121]. Например, однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в воспалительных генах (например, для IL1β, IL6 и TNFα), которые приводят к дифференциальной воспалительной реакции, могут частично объяснять наблюдаемые различия в чувствительности к пищевым соединениям [122]. Также появляется все больше доказательств того, что генетический профиль человека имеет ключевое значение для обеспечения колонизации кишечника полезными бактериями, которые влияют на иммунную систему, общее состояние здоровья хозяина и инфекционные заболевания.

Помимо раздельного использования пребиотиков и пробиотиков, существуют также концепции питания, в которых пребиотики и пробиотики объединяются в смесь синбиотиков. Принимая во внимание ограничения клинических исследований, как описано выше, синбиотики показали клинический успех и, следовательно, являются многообещающим вариантом лечения в будущем. Это стало очевидным в недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в сельских районах Индии, которое показало значительное снижение сепсиса и последующей смерти у новорожденных, получавших семидневное вмешательство с концепцией синбиотиков. Поскольку сепсис является основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных в развивающихся странах, эта концепция может внести большой вклад в здоровье детей [123].

9. Выводы

По мере того как мы узнаем больше о сложных механизмах, с помощью которых микробиота кишечника может влиять на местный, врожденный и системный иммунитет, ученые и клиницисты начинают использовать эту информацию для разработки подходов, направленных на эти процессы, поддерживая конечную цель улучшения стратегий профилактики и лечения инфекционных заболеваний. Такие интервенционные стратегии должны учитывать значительные различия как в микробиоме, так и в иммунных реакциях между людьми, и, следовательно, потребуют индивидуального подхода. Тот факт, что диетические вмешательства могут вызвать быстрое изменение функции микробиома и последующих иммунных реакций, можно использовать для разработки индивидуальных концепций питания, которые могут повлиять на развитие и успех лечения инфекционных заболеваний.

См. дополнительно:

• Пробиотики защищают недоношенных детей от некротизирующего энтероколита и сепсиса
• Индийский эксперимент с пропионовокислыми бактериями для детей

См. к разделу "Микробиом, иммунитет и пробиотики":

• Иммуноглобулин А, активный связующий элемент для гомеостаза микробиоты хозяинаВрожденные лимфоидные клетки (ILCs) и патогенные бактерии (+ видео)
• Пробиотики регулируют микробиоту кишечника: Эффективный метод повышения иммунитета
• Вклад комменсальной микрофлоры в иммунологический гомеостаз
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Микробиота кишечника и воспаление
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Взаимодействие между иммунной системой и микробиотой при воспалительных заболеваниях кишечника
• Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека
• Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
• Регуляция иммунного развития тимуса кишечными микробами в раннем детстве
• МикроРНК, микробиом кишечника и иммунитет (доп. информация)
• Потенциальное влияние короткоцепочечных жирных кислот на эпигенетическую регуляцию врожденной иммунной памяти
• Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики

Литература

1. Van den Elsen, L.W.; Poyntz, H.C.; Weyrich, L.S.; Young, W.; Forbes-Blom, E.E. Embracing the gut microbiota: The new frontier for inflammatory and infectious diseases. Clin. Transl. Immunol. 2017, 6, e125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Kirk, M.D.; Pires, S.M.; Black, R.E.; Caipo, M.; Crump, J.A.; Devleesschauwer, B.; Döpfer, D.; Fazil, A.; Fischer-Walker, C.L.; Hald, T.; et al. World Health Organization Estimates of the Global and Regional Disease Burden of 22 Foodborne Bacterial, Protozoal, and Viral Diseases, 2010: A Data Synthesis. PLoS Med. 2015, 12, e1001921. [Google Scholar]
3. Troeger, C.; Forouzanfar, M.; Rao, P.C.; Khalil, I.; Brown, A.; Reiner, R.C., Jr.; Fullman, N.; Thompson, R.L.; Abajobir, A.; Ahmed, M.; et al. Estimates of global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of diarrhoeal diseases: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Infect. Dis. 2017, 17, 909–948. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Iacob, S.; Iacob, D.G.; Luminos, L.M. Intestinal Microbiota as a Host Defense Mechanism to Infectious Threats. Front. Microbiol. 2018, 9, 3328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Lazar, V.; Ditu, L.-M.; Pircalabioru, G.G.; Gheorghe, I.; Curutiu, C.; Holban, A.M.; Picu, A.; Petcu, L.; Chifiriuc, M.C. Aspects of Gut Microbiota and Immune System Interactions in Infectious Diseases, Immunopathology, and Cancer. Front. Immunol. 2018, 9, 1830. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Slack, E.; Hapfelmeier, S.; Stecher, B.; Velykoredko, Y.; Stoel, M.; Lawson, M.A.E.; Geuking, M.B.; Beutler, B.; Tedder, T.F.; Hardt, W.-D.; et al. Innate and adaptive immunity cooperate flexibly to maintain host-microbiota mutualism. Science 2009, 325, 617–620. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Vineis, P.; Robinson, O.; Chadeau-Hyam, M.; Dehghan, A.; Mudway, I.; Dagnino, S. What is new in the exposome? Environ. Int. 2020, 143, 105887. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Libertucci, J.; Young, V.B. The role of the microbiota in infectious diseases. Nat. Microbiol. 2019, 4, 35–45. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Lawley, T.D.; Walker, A.W. Intestinal colonization resistance. Immunology 2013, 138, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Chiu, L.; Bazin, T.; Truchetet, M.-E.; Schaeverbeke, T.; Delhaes, L.; Pradeu, T. Protective Microbiota: From Localized to Long-Reaching Co-Immunity. Front. Immunol. 2017, 8, 1678. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Thompson, J.A.; Oliveira, R.A.; Xavier, K.B. Chemical conversations in the gut microbiota. Gut Microbes 2016, 7, 163–170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Forgie, A.J.; Fouhse, J.M.; Willing, B.P. Diet-Microbe-Host Interactions That Affect Gut Mucosal Integrity and Infection Resistance. Front. Immunol. 2019, 10, 1802. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Okumura, R.; Takeda, K. Roles of intestinal epithelial cells in the maintenance of gut homeostasis. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Chairatana, P.; Nolan, E.M. Defensins, lectins, mucins, and secretory immunoglobulin A: Microbe-binding biomolecules that contribute to mucosal immunity in the human gut. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2017, 52, 45–56. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Johansson, M.E.; Jakobsson, H.E.; Holmén-Larsson, J.; Schütte, A.; Ermund, A.; Rodríguez-Piñeiro, A.M.; Arike, L.; Wising, C.; Svensson, F.; Bäckhed, F.; et al. Normalization of Host Intestinal Mucus Layers Requires Long-Term Microbial Colonization. Cell Host Microbe 2015, 18, 582–592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Schroeder, B.O. Fight them or feed them: How the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol. Rep. 2019, 7, 3–12. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Harris, V.C.; Haak, B.W.; Van Hensbroek, M.B.; Wiersinga, W.J. The Intestinal Microbiome in Infectious Diseases: The Clinical Relevance of a Rapidly Emerging Field. Open Forum Infect. Dis. 2017, 4, ofx144. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Parkin, J.; Cohen, B. An overview of the immune system. Lancet 2001, 357, 1777–1789. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Hillion, S.; Arleevskaya, M.I.; Blanco, P.; Bordron, A.; Brooks, W.H.; Cesbron, J.Y.; Kaveri, S.; Vivier, E.; Renaudineau, Y. The Innate Part of the Adaptive Immune System. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020, 58, 151–154. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Bonilla, F.A.; Oettgen, H.C. Adaptive immunity. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, 125, S33–S40. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Fiebiger, U.; Bereswill, S.; Heimesaat, M.M. Dissecting the Interplay between Intestinal Microbiota and Host Immunity in Health and Disease: Lessons Learned from Germfree and Gnotobiotic Animal Models. Eur. J. Microbiol. Immunol. 2016, 6, 253–271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Fukata, M.; Arditi, M. The role of pattern recognition receptors in intestinal inflammation. Mucosal Immunol. 2013, 6, 451–463. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Frantz, A.L.; Rogier, E.W.; Weber, C.R.; Shen, L.; Cohen, D.A.; Fenton, L.A.; Bruno, M.E.C.; Kaetzel, C.S. Targeted deletion of MyD88 in intestinal epithelial cells results in compromised antibacterial immunity associated with downregulation of polymeric immunoglobulin receptor, mucin-2, and antibacterial peptides. Mucosal Immunol. 2012, 5, 501–512. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Araki, A.; Kanai, T.; Ishikura, T.; Makita, S.; Uraushihara, K.; Iiyama, R.; Totsuka, T.; Takeda, K.; Akira, S.; Watanabe, M. MyD88-deficient mice develop severe intestinal inflammation in dextran sodium sulfate colitis. J. Gastroenterol. 2005, 40, 16–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Kubinak, J.L.; Petersen, C.; Stephens, W.Z.; Soto, R.; Bake, E.; O’Connell, R.M.; Round, J.L. MyD88 signaling in T cells directs IgA-mediated control of the microbiota to promote health. Cell Host Microbe 2015, 17, 153–163. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Cao, X. Self-regulation and cross-regulation of pattern-recognition receptor signalling in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 35–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Vandamme, D.; Landuyt, B.; Luyten, W.; Schoofs, L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cell. Immunol. 2012, 280, 22–35. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Chen, F.; Stappenbeck, T.S. Microbiome control of innate reactivity. Curr. Opin. Immunol. 2019, 56, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Schnupf, P.; Gaboriau-Routhiau, V.; Cerf-Bensussan, N. Modulation of the gut microbiota to improve innate resistance. Curr. Opin. Immunol. 2018, 54, 137–144. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Chun, E.; Lavoie, S.; Fonseca-Pereira, D.; Bae, S.; Michaud, M.; Hoveyda, H.R.; Fraser, G.L.; Comeau, C.A.G.; Glickman, J.N.; Fuller, M.H.; et al. Metabolite-Sensing Receptor Ffar2 Regulates Colonic Group 3 Innate Lymphoid Cells and Gut Immunity. Immunity 2019, 51, 871–884. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Rannug, A. How the AHR Became Important in Intestinal Homeostasis-A Diurnal FICZ/AHR/CYP1A1 Feedback Controls Both Immunity and Immunopathology. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5681. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Lloyd-Price, J.; IBDMDB Investigators; Arze, C.; Ananthakrishnan, A.N.; Schirmer, M.; Avila-Pacheco, J.; Poon, T.W.; Andrews, E.; Ajami, N.J.; Bonham, K.S.; et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature 2019, 569, 655–662. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Baars, A.; Oosting, A.; Knol, J.; Garssen, J.; Van Bergenhenegouwen, J. The Gut Microbiota as a Therapeutic Target in IBD and Metabolic Disease: A Role for the Bile Acid Receptors FXR and TGR5. Microorganisms 2015, 3, 641–666. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Labbé, A.; Ganopolsky, J.G.; Martoni, C.J.; Prakash, S.; Jones, M.L. Bacterial bile metabolising gene abundance in Crohn’s, ulcerative colitis and type 2 diabetes metagenomes. PLoS ONE 2014, 9, e115175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Biagi, E.; Candela, M.; Turroni, S.; Garagnani, P.; Franceschi, C.; Brigidi, P. Ageing and gut microbes: Perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacol. Res. 2013, 69, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Negi, S.; Das, D.K.; Pahari, S.; Nadeem, S.; Agrewala, J.N. Potential Role of Gut Microbiota in Induction and Regulation of Innate Immune Memory. Front. Immunol. 2019, 10, 2441. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Blander, J.M.; Longman, R.S.; Iliev, I.D.; Sonnenberg, G.F.; Artis, D. Regulation of inflammation by microbiota interactions with the host. Nat. Immunol. 2017, 18, 851–860. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Honda, K.; Littman, D.R. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature 2016, 535, 75–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Francino, M.P. Early development of the gut microbiota and immune health. Pathogens 2014, 3, 769–790. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Owaga, E.; Hsieh, R.-H.; Mugendi, B.; Masuku, S.; Shih, C.-K.; Chang, J.-S. Th17 Cells as Potential Probiotic Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 20841–20858. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; Van Der Veeken, J.; DeRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Luu, M.; Pautz, S.; Kohl, V.; Singh, R.; Romero, R.; Lucas, S.; Hofmann, J.; Raifer, H.; Vachharajani, N.; Carrascosa, L.C.; et al. The short-chain fatty acid pentanoate suppresses autoimmunity by modulating the metabolic-epigenetic crosstalk in lymphocytes. Nat. Commun. 2019, 10, 760. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Ahern, P.P.; Maloy, K.J. Understanding immune-microbiota interactions in the intestine. Immunology 2020, 159, 4–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Grainger, J.; Daw, R.; Wemyss, K. Systemic instruction of cell-mediated immunity by the intestinal microbiome. F1000Research 2018, 7, 1910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Mittrücker, H.W.; Seidel, D.; Bland, P.W.; Zarzycka, A.; Kaufmann, S.H.; Visekruna, A.; Steinhoff, U. Lack of microbiota reduces innate responses and enhances adaptive immunity against Listeria monocytogenes infection. Eur. J. Immunol. 2014, 44, 1710–1715. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Fagundes, C.T.; Amaral, F.A.; Vieira, A.T.; Soares, A.C.; Pinho, V.; Nicoli, J.R.; Vieira, L.Q.; Teixeira, M.M.; Souza, D.G. Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice. J. Immunol. 2012, 188, 1411–1420. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Khosravi, A.; Yáñez, A.; Price, J.G.; Chow, A.; Merad, M.; Goodridge, H.S.; Mazmanian, S.K. Gut microbiota promote hematopoiesis to control bacterial infection. Cell Host Microbe 2014, 15, 374–381. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Gao, Y.; Zhou, J.; Qi, H.; Wei, J.; Yang, Y.; Yue, J.; Liu, X.; Zhang, Y.; Yang, R. LncRNA lncLy6C induced by microbiota metabolite butyrate promotes differentiation of Ly6C(high) to Ly6C(int/neg) macrophages through lncLy6C/C/EBPβ/Nr4A1 axis. Cell Discov. 2020, 6, 87. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Yáñez, A.; Goodridge, H.S.; Gozalbo, D.; Gil, M.L. TLRs control hematopoiesis during infection. Eur. J. Immunol. 2013, 43, 2526–2533. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Bono, C.; Martínez, A.; Megías, J.; Gozalbo, D.; Yáñez, A.; Gil, M.L. Dectin-1 Stimulation of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Occurs In Vivo and Promotes Differentiation Toward Trained Macrophages via an Indirect Cell-Autonomous Mechanism. mBio 2020, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Divangahi, M.; Aaby, P.; Khader, S.A.; Barreiro, L.B.; Bekkering, S.; Chavakis, T.; Van Crevel, R.; Curtis, N.; Dinardo, A.R.; Dominguez-Andres, J.; et al. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: Distinct immunological processes. Nat. Immunol. 2021, 22, 2–6. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Martínez, A.; Bono, C.; Gozalbo, D.; Goodridge, H.S.; Gil, M.L.; Yáñez, A. TLR2 and Dectin-1 Signaling in Mouse Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Impacts the Ability of the Antigen Presenting Cells They Produce to Activate CD4 T Cells. Cells 2020, 9, 1317. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Neamah, W.H.; Singh, N.P.; Alghetaa, H.; Abdulla, O.; Chatterjee, S.; Busbee, P.B.; Nagarkatti, M.; Nagarkatti, P. AhR Activation Leads to Massive Mobilization of Myeloid-Derived Suppressor Cells with Immunosuppressive Activity through Regulation of CXCR2 and MicroRNA miR-150-5p and miR-543-3p That Target Anti-Inflammatory Genes. J. Immunol. 2019, 203, 1830–1844. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Gorjifard, S.; Goldszmid, R.S. Microbiota-myeloid cell crosstalk beyond the gut. J. Leukoc. Biol. 2016, 100, 865–879. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Menezes-Garcia, Z.; Arifa, R.D.D.N.; Acúrcio, L.; Brito, C.B.; Gouvea, J.O.; Lima, R.L.; Bastos, R.W.; Dias, A.C.F.; Dourado, L.P.A.; Bastos, L.F.S.; et al. Colonization by Enterobacteriaceae is crucial for acute inflammatory responses in murine small intestine via regulation of corticosterone production. Gut Microbes 2020, 11, 1531–1546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Budden, K.F.; Gellatly, S.L.; Wood, D.L.A.; Cooper, M.A.; Morrison, M.; Hugenholtz, P.; Hansbro, P.M. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 55–63. [Google Scholar] [CrossRef]
57. He, Y.; Wen, Q.; Yao, F.; Xu, D.; Huang, Y.; Wang, J. Gut-lung axis: The microbial contributions and clinical implications. Crit. Rev. Microbiol. 2017, 43, 81–95. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Dang, A.T.; Marsland, B.J. Microbes, metabolites, and the gut-lung axis. Mucosal Immunol. 2019, 12, 843–850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Russell, S.L.; Gold, M.J.; Hartmann, M.; Willing, B.P.; Thorson, L.; Wlodarska, M.; Gill, N.; Blanchet, M.; Mohn, W.W.; McNagny, K.M.; et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Rep. 2012, 13, 440–447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Russell, S.L.; Gold, M.J.; Willing, B.P.; Thorson, L.; McNagny, K.M.; Finlay, B.B. Perinatal antibiotic treatment affects murine microbiota, immune responses and allergic asthma. Gut Microbes 2013, 4, 158–164. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Korpela, K.; Salonen, A.; Virta, L.J.; Kekkonen, R.A.; Forslund, K.; Bork, P.; De Vos, W.M. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children. Nat. Commun. 2016, 7, 10410. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Noverr, M.C.; Falkowski, N.R.; McDonald, R.A.; McKenzie, A.N.; Huffnagle, G.B. Development of allergic airway disease in mice following antibiotic therapy and fungal microbiota increase: Role of host genetics, antigen, and interleukin-13. Infect. Immun. 2005, 73, 30–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Arrieta, M.-C.; Stiemsma, L.T.; Dimitriu, P.A.; Thorson, L.; Russell, S.; Yurist-Doutsch, S.; Kuzeljevic, B.; Gold, M.J.; Britton, H.M.; Lefebvre, D.L.; et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 2015, 7, 307ra152. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Ichinohe, T.; Pang, I.K.; Kumamoto, Y.; Peaper, D.R.; Ho, J.H.; Murray, T.S.; Iwasaki, A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 5354–5359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Chen, L.-W.; Chen, P.-H.; Hsu, C.-M. Commensal microflora contribute to host defense against Escherichia coli pneumonia through Toll-like receptors. Shock 2011, 36, 67–75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Schuijt, T.J.; Lankelma, J.M.; Scicluna, B.P.; Melo, F.D.S.E.; Roelofs, J.J.T.H.; De Boer, J.D.; Hoogendijk, A.J.; De Beer, R.; De Vos, A.; Belzer, C.; et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut 2016, 65, 575–583. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Jespersen, L.; Tarnow, I.; Eskesen, D.; Morberg, C.M.; Michelsen, B.; Bugel, S.; Dragsted, L.O.; Rijkers, G.T.; Calder, P.C. Effect of Lactobacillus paracasei subsp. paracasei, L. casei 431 on immune response to influenza vaccination and upper respiratory tract infections in healthy adult volunteers: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 101, 1188–1196. [Google Scholar] [CrossRef]
68. King, S.; Glanville, J.; Sanders, M.E.; Fitzgerald, A.; Varley, D. Effectiveness of probiotics on the duration of illness in healthy children and adults who develop common acute respiratory infectious conditions: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Nutr. 2014, 112, 41–54. [Google Scholar] [CrossRef]
69. West, N.P.; Horn, P.L.; Pyne, D.B.; Gebski, V.J.; Lahtinen, S.J.; Fricker, P.A.; Cripps, A.W. Probiotic supplementation for respiratory and gastrointestinal illness symptoms in healthy physically active individuals. Clin. Nutr. 2014, 33, 581–587. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Zhang, X.; Zhivaki, D.; Lo-Man, D.Z.R. Unique aspects of the perinatal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 495–507. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Yang, X.; Zhang, C.; Chen, G.; Sun, C.; Li, J. Antibodies: The major participants in maternal-fetal interaction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018, 45, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Renz, H.; Adkins, B.D.; Bartfeld, S.; Blumberg, R.S.; Farber, D.L.; Garssen, J.; Ghazal, P.; Hackam, D.J.; Marsland, B.J.; McCoy, K.D.; et al. The neonatal window of opportunity-early priming for life. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141, 1212–1214. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Gaufin, T.; Tobin, N.H.; Aldrovandi, G.M. The importance of the microbiome in pediatrics and pediatric infectious diseases. Curr. Opin. Pediatr. 2018, 30, 117–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016, 535, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Nakanishi, Y.; Sato, T.; Ohteki, T. Commensal Gram-positive bacteria initiates colitis by inducing monocyte/macrophage mobilization. Mucosal Immunol. 2015, 8, 152–160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Wopereis, H.; Oozeer, R.; Knipping, K.; Belzer, C.; Knol, J. The first thousand days-intestinal microbiology of early life: Establishing a symbiosis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014, 25, 428–438. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Wopereis, H.; Sim, K.; Shaw, A.; Warner, J.O.; Knol, J.; Kroll, J.S. Intestinal microbiota in infants at high risk for allergy: Effects of prebiotics and role in eczema development. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141, 1334–1342. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Oh, S.-J.; Lee, J.K.; Shin, O.S. Aging and the Immune System: The Impact of Immunosenescence on Viral Infection, Immunity and Vaccine Immunogenicity. Immune Netw. 2019, 19, e37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Wenisch, C.; Patruta, S.; Daxböck, F.; Krause, R.; Hörl, W. Effect of age on human neutrophil function. J. Leukoc. Biol. 2000, 67, 40–45. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Metcalf, T.U.; Cubas, R.A.; Ghneim, K.; Cartwright, M.J.; Van Grevenynghe, J.; Richner, J.M.; Olagnier, D.P.; Wilkinson, P.A.; Cameron, M.J.; Park, B.S.; et al. Global analyses revealed age-related alterations in innate immune responses after stimulation of pathogen recognition receptors. Aging Cell 2015, 14, 421–432. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Van Duin, D.; Mohanty, S.; Thomas, V.; Ginter, S.; Montgomery, R.R.; Fikrig, E.; Allore, H.G.; Medzhitov, R.; Shaw, A.C. Age-associated defect in human TLR-1/2 function. J. Immunol. 2007, 178, 970–975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Panda, A.; Qian, F.; Mohanty, S.; Van Duin, D.; Newman, F.K.; Zhang, L.; Chen, S.; Towle, V.; Belshe, R.B.; Fikrig, E.; et al. Age-associated decrease in TLR function in primary human dendritic cells predicts influenza vaccine response. J. Immunol. 2010, 184, 2518–2527. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Montgomery, R.R.; Shaw, A.C. Paradoxical changes in innate immunity in aging: Recent progress and new directions. J. Leukoc. Biol. 2015, 98, 937–943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Qian, F.; Wang, X.; Zhang, L.; Chen, S.; Piecychna, M.; Allore, H.; Bockenstedt, L.; Malawista, S.; Bucala, R.; Shaw, A.C.; et al. Age-associated elevation in TLR5 leads to increased inflammatory responses in the elderly. Aging Cell 2012, 11, 104–110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Lim, J.S.; Nguyen, K.C.T.; Han, J.M.; Jang, I.-S.; Fabian, C.; Cho, K.A. Direct Regulation of TLR5 Expression by Caveolin-1. Mol. Cells 2015, 38, 1111–1117. [Google Scholar] [PubMed]
86. Goronzy, J.J.; Hu, B.; Kim, C.; Jadhav, R.R.; Weyand, C.M. Epigenetics of T cell aging. J. Leukoc. Biol. 2018, 104, 691–699. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Dixit, V.D. Impact of immune-metabolic interactions on age-related thymic demise and T cell senescence. Semin. Immunol. 2012, 24, 321–330. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Mansfield, A.S.; Nevala, W.K.; Dronca, R.S.; Leontovich, A.A.; Shuster, L.; Markovic, S.N. Normal ageing is associated with an increase in Th2 cells, MCP-1 (CCL1) and RANTES (CCL5), with differences in sCD40L and PDGF-AA between sexes. Clin. Exp. Immunol. 2012, 170, 186–193. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Schmitt, V.; Rink, L.; Uciechowski, P. The Th17/Treg balance is disturbed during aging. Exp. Gerontol. 2013, 48, 1379–1386. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Franceschi, C.; Garagnani, P.; Parini, P.; Giuliani, C.; Santoro, A. Inflammaging: A new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 2018, 14, 576–590. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Franceschi, C.; Campisi, J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014, 69, S4–S9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Franceschi, C.; Capri, M.; Monti, D.; Giunta, S.; Olivieri, F.; Sevini, F.; Panourgia, M.P.; Invidia, L.; Celani, L.; Scurti, M.; et al. Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007, 128, 92–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Ebersole, J.L.; Graves, C.L.; Gonzalez, O.A.; Dawson, D.; Morford, L.A.; Huja, P.E.; Hartsfield, J.K.; Huja, S.S.; Pandruvada, S.; Wallet, S.M. Aging, inflammation, immunity and periodontal disease. Periodontology 2000 2016, 72, 54–75. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Yaqoob, P. Ageing alters the impact of nutrition on immune function. Proc. Nutr. Soc. 2017, 76, 347–351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Biagi, E.; Nylund, L.; Candela, M.; Ostan, R.; Bucci, L.; Pini, E.; Nikkïla, J.; Monti, D.; Satokari, R.; Franceschi, C.; et al. Through ageing, and beyond: Gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS ONE 2010, 5, e10667. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Biagi, E.; Candela, M.; Fairweather-Tait, S.; Franceschi, C.; Brigidi, P. Aging of the human metaorganism: The microbial counterpart. Age 2012, 34, 247–267. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Britton, R.A.; Young, V.B. Role of the intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile. Gastroenterology 2014, 146, 1547–1553. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Pattaroni, C.; Lopez-Mejia, I.C.; Riva, E.; Pernot, J.; Ubags, N.; Fajas, L.; Nicod, L.P.; Marsland, B.J. Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c(-) Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8(+) T Cell Metabolism. Immunity 2018, 48, 992–1005. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Pérez-Santiago, J.; Gianella, S.; Massanella, M.; Spina, C.A.; Karris, M.Y.; Var, S.R.; Patel, D.; Jordan, P.S.; Young, J.A.; Little, S.J.; et al. Gut Lactobacillales are associated with higher CD4 and less microbial translocation during HIV infection. Aids 2013, 27, 1921–1931. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Harris, V.C.; Armah, G.; Fuentes, S.; Korpela, K.E.; Parashar, U.; Victor, J.C.; Tate, J.; De Weerth, C.; Giaquinto, C.; Wiersinga, W.J.; et al. Significant Correlation Between the Infant Gut Microbiome and Rotavirus Vaccine Response in Rural Ghana. J. Infect. Dis. 2017, 215, 34–41. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Klatt, N.R.; Cheu, R.; Birse, K.; Zevin, A.S.; Perner, M.; Noël-Romas, L.; Grobler, A.; Westmacott, G.; Xie, I.Y.; Butler, J.; et al. Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women. Science 2017, 356, 938–945. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Lei, W.-T.; Shih, P.-C.; Liu, S.-J.; Lin, C.-Y.; Yeh, T.-L. Effect of Probiotics and Prebiotics on Immune Response to Influenza Vaccination in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2017, 9, 1175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Venter, C.; Eyerich, S.; Sarin, T.; Klatt, K.C. Nutrition and the Immune System: A Complicated Tango. Nutrients 2020, 12, 818. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Asadpoor, M.; Peeters, C.; Henricks, P.A.J.; Varasteh, S.; Pieters, R.J.; Folkerts, G.; Braber, S. Anti-Pathogenic Functions of Non-Digestible Oligosaccharides In Vitro. Nutrients 2020, 12, 1789. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Brown, G.D.; Herre, J.; Williams, D.L.; Willment, J.A.; Marshall, A.S.; Gordon, S. Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans. J. Exp. Med. 2003, 197, 1119–1124. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Sahasrabudhe, N.M.; Schols, H.A.; Faas, M.M.; De Vos, P. Arabinoxylan activates Dectin-1 and modulates particulate β-glucan-induced Dectin-1 activation. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 458–467. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Lin, C.C.; Chen, H.H.; Chen, Y.K.; Chang, H.C.; Lin, P.Y.; Pan, I.-H.; Chen, D.-Y.; Chen, C.M.; Lin, S.Y. Rice bran feruloylated oligosaccharides activate dendritic cells via Toll-like receptor 2 and 4 signaling. Molecules 2014, 19, 5325–5347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Bermudez-Brito, M.; Rösch, C.; Schols, H.A.; Faas, M.M.; De Vos, P. Resistant starches differentially stimulate Toll-like receptors and attenuate proinflammatory cytokines in dendritic cells by modulation of intestinal epithelial cells. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 1814–1826. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Sodhi, C.P.; Wipf, P.; Yamaguchi, Y.; Fulton, W.B.; Kovler, M.; Niño, D.F.; Zhou, Q.; Banfield, E.; Werts, A.D.; Ladd, M.R.; et al. The human milk oligosaccharides 2′-fucosyllactose and 6′-sialyllactose protect against the development of necrotizing enterocolitis by inhibiting toll-like receptor 4 signaling. Pediatr. Res. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Sahasrabudhe, N.M.; Beukema, M.; Tian, L.; Troost, B.; Scholte, J.; Bruininx, E.; Bruggeman, G.; Berg, M.V.D.; Scheurink, A.; Schols, H.A.; et al. Dietary Fiber Pectin Directly Blocks Toll-Like Receptor 2-1 and Prevents Doxorubicin-Induced Ileitis. Front. Immunol. 2018, 9, 383. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Weichert, S.; Schroten, H.; Adam, R. The role of prebiotics and probiotics in prevention and treatment of childhood infectious diseases. Pediatr. Infect. Dis. J. 2012, 31, 859–862. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Allen, S.J.; Martinez, E.G.; Gregorio, G.V.; Dans, L.F. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 2010, Cd003048. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Hatakka, K.; Blomgren, K.; Pohjavuori, S.; Kaijalainen, T.; Poussa, T.; Leinonen, M.; Korpela, R.; Pitkäranta, A. Treatment of acute otitis media with probiotics in otitis-prone children-a double-blind, placebo-controlled randomised study. Clin. Nutr. 2007, 26, 314–321. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Rautava, S.; Salminen, S.; Isolauri, E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy—A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr. 2009, 101, 1722–1726. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Hao, Q.; Dong, B.R.; Wu, T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev. 2015, 2015, CD006895. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Dey, M. Toward a Personalized Approach in Prebiotics Research. Nutrients 2017, 9, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Lee, Y. Personalized Probiotics Based on Phenotypes and Dietary Habit: A Critical Evaluation. J. Probiotics Health 2018, 6, 1–4. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Zeevi, D.; Korem, T.; Zmora, N.; Israeli, D.; Rothschild, D.; Weinberger, A.; Ben-Yacov, O.; Lador, D.; Avnit-Sagi, T.; Lotan-Pompan, M.; et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell 2015, 163, 1079–1094. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Ramos-Lopez, O.; Milagro, F.I.; Allayee, H.; Chmurzynska, A.; Choi, M.S.; Curi, R.; De Caterina, R.; Ferguson, L.R.; Goni, L.; Kang, J.X.; et al. Guide for Current Nutrigenetic, Nutrigenomic, and Nutriepigenetic Approaches for Precision Nutrition Involving the Prevention and Management of Chronic Diseases Associated with Obesity. J. Nutr. Nutr. 2017, 10, 43–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Lombardi, V.R.; Carrera, I.; Corzo, L.; Cacabelos, R. Role of bioactive lipofishins in prevention of inflammation and colon cancer. Semin. Cancer Biol. 2019, 56, 175–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Panigrahi, P.; Parida, S.; Sailajanandan, P.; Satpathy, R.; Pradhan, L.; Chandel, D.S.; Baccaglini, L.; Mohapatra, A.; Mohapatra, S.S.; Misra, P.R.; et al. A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India. Nature 2017, 548, 407–412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]