Регуляция иммунного развития тимуса кишечными микробами в раннем возрасте

Кишечные микробы влияют на развитие лимфоцитов тимуса с раннего детства

Значимость

Растущая кишечная микробиота представляет собой уникальную проблему для развивающейся иммунной системы новорожденного. Обширные перекрестные связи между иммунными клетками слизистой оболочки и микробами необходимы для создания здоровых микробных сообществ и содействия развитию продуктивного иммунитета слизистой оболочки. Однако пока неизвестно, влияют ли кишечные микробы также на развитие самих лимфоцитов в тимусе.

Для справки:

Тимус (вилочковая железа) — орган лимфопоэза человека и многих видов животных, в котором происходит созревание, дифференцировка и иммунологическое «обучение» T-клеток иммунной системы. Вилочковая железа — небольшой орган розовато-серого цвета, мягкой консистенции, поверхность её дольчатая. У новорождённых его размеры составляют в среднем 5 см в длину, 4 см в ширину и 6 мм в толщину, масса — около 15 граммов. Рост органа продолжается до начала полового созревания (в это время его размеры максимальны — до 7,5—16 см в длину, а масса достигает 20—37 граммов). С возрастом тимус подвергается атрофии и в старческом возрасте едва отличим от окружающей его жировой ткани средостения. Тимус расположен в верхней части грудной клетки, сразу за грудиной (верхнее средостение). Отдельные группы долек тимуса встречаются вокруг или в толще ткани щитовидной железы, в мягких тканях шеи, в области миндалин, в жировой клетчатке переднего, реже заднего средостения.

Рис.2. Участие тимуса в иммунитете

Здесь мы сообщаем, что тимическое распределение транскрипционного фактора PLZF-экспрессирующих врожденных лимфоцитов регулируется кишечными микробами в раннем возрасте. Мигрирующие плазмацитоидные дендритные клетки являются одним из транспортеров микробной информации для развивающихся тимических клеток, и нарушение этой энтеро-тимической связи в раннем возрасте влияет на восприимчивость к заболеваниям во взрослом возрасте. Наши данные указывают на новую регуляцию развития тимических лимфоцитов микробиотой раннего возраста.

Краткое описание результатов из статьи в PNAS

Рис. 3. Ранняя энтеро-тимическая связь жизни: сложное взаимодействие между кишечными микробами, хозяином TLR2, pDCs и развивающимися клетками в тимусе 

Тимус генерирует клетки линии Т-клеток, которые питают лимфатическую и кровеносную системы. Регуляторные сети транскрипционных факторов контролируют программирование линий и созревание клеток-предшественников тимуса. Неясно, влияют ли экстратимические антигенные события, такие как микробная колонизация слизистой оболочки, на репертуар тимусных Т-клеток. Мы показываем здесь, что кишечные микробы влияют на тимусный гомеостаз PLZF-экспрессирующих клеток в раннем возрасте. Нарушенное развитие в тимусе PLZF+ врожденных лимфоцитов у безмикробных (GF) новорожденных мышей восстанавливается колонизацией человеческим комменсалом Bacteroides fragilis, но не изогенным штаммом с дефицитом полисахарида A (PSA). Плазмоцитоидные дендритные клетки под влиянием микробов мигрируют из толстой кишки в тимус в раннем возрасте для регуляции гомеостаза PLZF+ клеток. Важно отметить, что нарушения в тимусных PLZF+ клетках, вызванные изменениями в ранней кишечной микробиоте, сохраняются в старшем возрасте и связаны с повышенной восприимчивостью к экспериментальному колиту. Наши исследования выявили пути коммуникации между кишечными микробами и тимусными лимфоцитами в неонатальном периоде, которые могут модулировать восприимчивость хозяина к иммуноопосредованным заболеваниям в более позднем возрасте.

 Об этом же исследовании из материала от Massachusetts General Hospital:

Новая связь между кишечными микробами и развивающимися иммунными клетками в тимусе

 Регуляция иммунного развития тимуса кишечными микробами в раннем возрасте

Исследователи обнаружили, что микробы регулируют развитие специализированных иммунных клеток в тимусе, которые играют важную роль в толерантности слизистой оболочки.

Новорожденные сталкиваются с уникальными иммунологическими проблемами сразу после рождения. Когда они покидают относительно стерильную среду плода, они внезапно подвергаются воздействию множества чужеродных антигенов, основная нагрузка которых заключается в виде микробиоты, вновь колонизирующей желудочно-кишечный тракт. Эти быстро размножающиеся иностранные захватчики представляют, безусловно, самую большую угрозу для иммунной системы новорожденных, которая должна распознавать и классифицировать эти организмы как доброкачественные, комменсальные или патогенные.

Исследования показывают, что эффективные "перекрестные помехи" или связь между ранними микробами и иммунными клетками слизистой оболочки необходимы для формирования здоровых микробных сообществ и развития хорошо функционирующей иммунной системы. Клетки иммунной системы, которые участвуют в иммунитете слизистой оболочки, развиваются в органе, называемом тимусом, расположенном под грудиной над сердцем. До сих пор было неясно, влияют ли кишечные микробы на развитие этих клеток в тимусе в раннем возрасте.

Исследователи из Исследовательского Центра Биологии слизистых оболочек и иммунологии (MIBRC) при Массачусетской больнице общего профиля сообщают, что кишечные микробы регулируют развитие специализированных иммунных клеток в тимусе, которые играют решающую роль в толерантности слизистой оболочки. Результаты их обширного исследования были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Science, USA. Нитья Джайн (Nitya Jain), доктор философии, и ее коллеги сосредоточили свои исследования на подмножестве иммунных клеток, которые экспрессируют фактор транскрипции PLZF. Эти клетки, совместно называемые врожденными и врожденно-подобными лимфоцитами, обычно функционируют на границе слизистого барьера кишечника и обеспечивают иммунную защиту на слизистых участках.

Чтобы изучить развитие этих иммунных клеток в контексте кишечных микробов, исследователи моноколонировали свободных от микробов мышей с моделью комменсала человека, Bacteroides fragilis, и продемонстрировали, что этот единственный вид бактерий может восстанавливать развитие PLZF+ врожденных и врожденно-подобных лимфоцитов в тимусе грудных мышей. В дальнейших исследованиях, подтверждающих концепцию, они показали, что мутант B. fragilis, у которого отсутствует экспрессия полисахарида A (PSA), был неспособен сделать то же самое, предполагая, что специфические микробные антигены могут регулировать этот процесс развития в раннем возрасте. Подобный дефицит в этих клетках наблюдался у мутантных мышей, у которых отсутствовала экспрессия Toll-подобного рецептора 2, рецептора, который распознает бактерии и бактериальные компоненты, включая PSA B. fragilis, чтобы инициировать защитные иммунные ответы хозяина.

Чтобы понять, как это микробное сообщение было доставлено развивающимся клеткам тимуса, группа Джайн использовала новую модель мыши для отслеживания миграции клеток из толстой кишки в тимус. Стратегия фотопреобразования, разработанная с помощью группы профессора Гильермо "Гэри" Тирни (Guillermo J. Tearney) из MGH (Массачусетской больницы общего профиля) в Центре фотомедицины Веллмана, была освещена в Журнале визуализированных экспериментов в 2018 году.

Исследователи показали, что класс антигенпрезентирующих клеток, называемых плазмацитоидными дендритными клетками (pDCs), импринтируется кишечными микробами и мигрирует из кишечника в тимус в раннем возрасте, чтобы регулировать развитие тимических лимфоцитов. Впервые группа Джайн обнаружила "новую связь между кишечными микробами и развивающимися клетками в тимусе", говорит Джайн. - Он формирует иммунный "репертуар" в раннем возрасте и влияет на то, как хозяин будет реагировать на болезнь в течение всей жизни".

Считается, что несбалансированное развитие микробиома кишечника ребенка играет определенную роль в развитии болезни в более позднем возрасте. Например, нарушение микробиоты в младенчестве антибиотиками или диетой связано с повышенным риском развития аллергии, астмы и аутоиммунных заболеваний, включая целиакию и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Группа Джайн демонстрирует одну механистическую основу для этого наблюдения. Они показывают, что тимические PLZF+ клетки не развивались эффективно у мышей, получавших антибиотики широкого спектра действия в раннем возрасте, но мышей, получавших лечение в более позднем возрасте, пощадили.

Джайн говорит, что «казалось, что было раннее окно времени, когда развивающиеся иммунные клетки в тимусе были особенно восприимчивы к микробному воздействию».

Кроме того, исследование показывает, что вызванное микробами измененное развитие врожденных и врожденно-подобных клеток тимуса в раннем возрасте сохраняется во взрослом возрасте и приводит к повышенной восприимчивости к экспериментальному колиту.

Важно отметить, что тяжесть заболевания может быть смягчена передачей клеток PLZF+ от мышей, у которых в молодости развивалась нормальная микробиота, говорит Джейн. Она добавляет: «Это имеет важное значение для разработки стратегий лечения аутоиммунных расстройств, таких как ВЗК. Наши исследования указывают на ранее не изученный путь, который может быть разработан в качестве адоптивной клеточной терапии для пациентов».

Директор MIBRC Алессио Фазано (Alessio Fasano), доктор медицинских наук, отмечает, что все больше данных показывают, что раннее развитие здорового иммунного состояния требует идеальной симбиотической связи между развивающимися младенцами и их сообществом микроорганизмов. «То, как мы "выбираем" наш идеальный микробиом, чтобы научить нашу иммунную систему защищать нас, а не вредить нам, все еще остается большим вопросом. Нитья и ее группа впервые пролили свет на очень ранние механизмы, ответственные за установление здоровых отношений между человеком-хозяином и микробиомом», - говорит Фазано.

Источник: Материалы предоставлены Massachusetts General Hospital. 

Статья в журнале: Nitya Jain et al. Intestinal microbes influence development of thymic lymphocytes in early life. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020

К разделу: Микробиом, иммунитет и пробиотики