Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – частный случай стеатогепатоза, возникающего у людей, не злоупотребляющих алкоголем. НАЖБП связан с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Лечение включает в себя снижение веса, приём сахароснижающих препаратов. Стеатогепатоз - это заболевание печени, сопровождающееся ожирением печёночных клеток. ... Возможно развитие жирового гепатоза вследствие нарушения выведения жира из печени. Это происходит при снижении количества веществ, участвующих в переработке жиров (белок, липотропные факторы). Гепатозы - это группа заболеваний печени, в основе которых лежит нарушение обмена веществ в печёночных клетках (гепатоцитах) и развитие в клетках печени дистрофических изменений. При этом воспалительные явления отсутствуют или слабо выражены. Наиболее тяжёлая форма НЖБП - неалкогольный стеатогепатит (НАГС), приводящий к циррозу печени.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – это поражение печени, объединяющее жировую дистрофию, воспаление и повреждение клеток, фиброз. НАСГ включает повреждение печени, которое гистологически не отличается от алкогольного гепатита.

Алкогольный гепатит - это гепатит (воспаление печени), вызванный чрезмерным употреблением алкоголя, он обычно обнаруживается в сочетании с жировой печенью, ранней стадией алкогольной болезни печени, и может способствовать прогрессированию фиброза, приводя к циррозу. Признаки и симптомы алкогольного гепатита включают желтуху, асцит (скопление жидкости в брюшной полости), усталость и печеночную энцефалопатию (дисфункцию головного мозга вследствие печеночной недостаточности). Тяжелые случаи имеют высокий риск смерти.

Недавний прорыв в нашем понимании относительно патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) указал на нарушение регуляции или нарушение микробиома кишечника, также известного как дисбиоз. Это привело к растущему интересу к пробиотическим добавкам в качестве потенциального метода лечения НАЖБП из-за их способности задерживать и / или обращать вспять дисбактериоз и восстанавливать нормальную кишечную флору. Тщательный обзор медицинской литературы был завершен до 10 июля 2018 года в базе данных PubMed путем поиска ключевых терминов, таких как НАЖБП, пробиотики, дисбиоз, синбиотики и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Все изученные исследования показывают, что пробиотики оказывали благотворное влияние на пациентов с НАЖБП и с его подгруппой НАСГ. Результаты варьировались между исследованиями, но были доказательства, демонстрирующие улучшения в ферментах печени, печеночном воспалении, печеночном стеатозе, и печеночном фиброзе. Никаких серьезных побочных эффектов отмечено не было. В настоящее время нет руководств, касающихся использования пробиотиков в условиях НАЖБП. Однако пробиотики представляются перспективным вариантом лечения НАЖБП. Дальнейшие исследования необходимы для оценки эффективности пробиотиков у пациентов с НАЖБП.

Прим. ред: Стеатоз печени (жировой гепатоз, жировая инфильтрация печени) - наиболее распространённый гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира. Накопление жира может быть реакцией печени на различные токсические воздействия, иногда этот процесс связан с некоторыми заболеваниями и патологическими состояниями организма.

Прим. ред.: Фиброз печени - это диффузное (обширное) заболевание печени, при котором происходит постепенная замена ее ткани на грубую рубцовую (процесс фиброза). При этом происходит образование мелких узлов из рубцовой ткани, которые постепенно изменяют структуру печени. Основным отличием фиброза от цирроза является сохранение правильного строения ткани печени без разрушения печеночных долек (элементов печени, отвечающих за выполнение ее функций), и, в отличие от цирроза, который, в свою очередь, является тяжелым необратимым заболеванием печени, фиброз при правильном лечении может быть вылечен.

1. Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и ее прогрессирующая подгруппа, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), поражают значительную часть населения. Однако в настоящее время нет лекарств, одобренных для лечения НАЖБП; Основным терапевтическим вмешательством является изменение образа жизни с помощью диеты и физических упражнений [1,2,3]. Целью данной статьи является обзор роли кишечного микробиома и пробиотиков у пациентов с НАЖБП и прогрессирующим неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Недавние исследования связывают изменения в микробиоме кишечника с патогенезом НАЖБП [4]. Способность пробиотиков восстанавливать естественный и здоровый кишечный микробиом делает их многообещающим терапевтическим вариантом для пациентов с НАЖБП; Тем не менее, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) в настоящее время не имеют руководств по роли пробиотиков у пациентов с НАЖБП и / или НАСГ [2].

2. Кишечный микробиом

Ассортимент всех микроорганизмов, которые обитают на нашем теле и внутри него, в совокупности известен как микробиом человека [31]. Эта коллекция настолько велика, что она превосходит человеческие клетки в 10 раз [31]. Большинство из них входят в микробиом кишечника, который состоит из сообщества микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт, вмещающих более 1000 видов и их миллионы генов [31]. Его часто называют «забытым органом» из-за его решающей роли в физиологии здоровых людей и из-за отсутствия глубокого изучения до недавнего времени [31]. Кроме того, сообщество микробиома кишечника, состоящее в основном из баланса между микроорганизмами типов Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria (у здоровых взрослых), является обязательным для правильного функционирования и регуляции иммунной системы, детоксикации и пищеварения [31]. Тем не менее, многие факторы могут влиять и изменять состав нашего кишечного микробиома, такие как возраст, болезнь, диета, гормональные изменения, путешествия и терапия [31]. Микробиом кишечника связан со многими заболеваниями, включая ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, недоедание, остеопороз, колоректальный рак, инфекцию Clostridium difficile и диабет 2 типа [32].

2.1. Дисбактериоз кишечника у пациентов с НАЖБП

Когда микробиом кишечника отличается от такового у здорового человека, т.е. нарушен или несбалансирован, то такое изменение называется дисбиозом (или дисбактериозом). Это изменение может заключаться в чрезмерном росте или отсутствии роста определенных микроорганизмов, так что виды, которые обычно являются большинством или преобладающими, вытесняются и уменьшаются. Недавно было отмечено, что у пациентов с НАЖБП и НАСГ изменен микробиом кишечника [5,11,12,14,16,17,20,22,24,25,27]. В исследовании Zhu et al. микробиомы здоровых людей, а также страдающих ожирением и пациентов с НАСГ сравнивались с использованием метода секвенирования рибосомальной РНК 16S, и были отмечены различия на уровне типов, семейства и рода между здоровой группой и двумя другими [5]. У пациентов с ожирением и НАСГ наблюдались разные соотношения Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria по сравнению со здоровыми пациентами, и было больше болезнетворных бактериальных штаммов, способных заменить их, таких как Clostridium [5]. Пациенты с НАСГ также имели повышенное количество этанол-продуцирующих бактерий, которые повышали уровень алкоголя в сыворотке и окислительный стресс [5]. Liu et al. отметили, что диеты с высоким содержанием жиров, вызывающие НАЖБП, могут также изменить кишечный микробиом, чтобы вызвать патогенез НАЖБП - в исследовании, в котором для мышей использовали разные диеты, мыши на диете с высоким содержанием жиров имели микробиомы, сходные с таковыми у мышей с НАЖБП [20].

Подобные изменения в микробиоме кишечника у педиатрических пациентов (у детей) были обнаружены Del Chierico et al., когда они сравнивали НАЖБП, НАСГ и ожирение педиатрических пациентов со здоровым контролем [24]. Пациенты с НАЖБП имели повышенный уровень Anaerococcus (Анаэрококка), Bradyrhizobium (Брадиризобия), Dorea (Дореи), Peptoniphilus (Пептонифила), Propionibacterium acnes (Пропионибактерии акне), и Ruminococcus (Руминококка), а также сниженные пропорции Oscillospira и Rikenellaceae по сравнению со здоровыми контролями, что не сильно отличалось от микробиоты пациентов с НАСГ и детей с ожирением [24]. Более того, Boursier et al. пришли к выводу, что дисбактериоз кишечника может быть использован в качестве предиктора тяжести и прогрессирования НАЖБП [27]. В исследовании с участием 57 пациентов с НАЖБП с помощью многомерного анализа было определено, что Bacteroides (бактероиды) независимо связаны с НАСГ, а Ruminococcus - с фиброзом [27]. Хотя не было проведено однозначных исследований, указывающих на прямую причинную связь, в следующем разделе указаны возможные пути, по которым эти различные бактериальные штаммы могут привести к патогенезу НАЖБП.

2.2. Дисбактериоз кишечника в патогенезе НАЖБП

Текущее исследование показало, что существует четкая связь между дисбиозом кишечника и возникновением НАЖБП; тем не менее, в будущем необходима ясность относительно того, является ли эта связь причинной и механизмом, с помощью которого дисбиоз играет роль в патогенезе НАЖБП. Основные предполагаемые пути заболевания от дисбактериоза проходят через «кишечно-печеночную ось», (gut–liver axis), что приводит к усилению воспаления, стеатоза и фиброза [25]. Воспаление происходит главным образом через активированные Toll-подобные рецепторы (TLR) различных клеток печени [18]. Эти TLR обычно неактивны в здоровых клетках печени и являются образ-распознающими рецепторами, которые связывают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMPs) [21]. Эти молекулы попадают в печень через портальную циркуляцию и могут активировать TLR, вызывая воспалительный ответ в печени [18]. Липополисахарид (LPS) является бактериальным компонентом эндотоксина, который является одним из наиболее заметных активаторов TLR (TLR4) и может инициировать воспалительный каскад из клеток Купфера и активацию воспалительных процессов [18]. Повышенные уровни LPS в печеночной портальной циркуляции из-за дисбиотического состояния приводят к повышению уровня липополисахарид-связывающего белка (LBP) и эндотоксина у пациентов и прогрессированию НАЖБП через усиление воспаления и фиброза [15,16,18]. В частности, было показано, что более высокие уровни LBP связаны с НАСГ по сравнению с НАЖБП, а уровни как LBP, так и эндотоксина коррелируют с увеличением фиброза, что измеряется с помощью транзиентной эластографии [15]. В другом исследовании повторные инъекции LPS мышам ob / ob привели к стеатогепатиту [33]. Другие бактериальные компоненты, такие как бактериальная ДНК, пептидогликан и флагеллин, могут активировать TLR2, TLR5 и TLR9, которые также широко изучались в качестве воспалительных агентов НАЖБП [9,10,18]. Кроме того, активация TLR усиливается за счет увеличения проницаемости кишечника вследствие состояния дисбиоза [14,22]. Кишечный барьер, который учитывает иммунологическую толерантность гепатоцитов (особенно клеток Купфера) к PAMPs и DAMPs, разрушается [14]. Это происходит главным образом благодаря действию этанола от интродуцированных этанол-продуцирующих бактерий (Escherichia), а также токсинов от бактерий Clostridia, которые связываются с белками плотного соединения и препятствуют их функционированию [5,7,30]. Кроме того, увеличение производства эндогенного алкоголя из бактерий увеличивает метаболизм алкоголя в печени, выработку активных форм кислорода (АФК) и окислительный стресс, что приводит к воспалению печени [5].

Эндогенное производство этанола было связано с повышенной печеночной активностью цитохрома P450-2E1 (CYP2E1) [34]. CYP2E1 обладает высокой каталитической активностью в отношении алкоголя [35], в процессе которого генерируется значительное количество свободных радикалов и активных форм кислорода, которые впоследствии вызывают повреждение клеток, дисфункцию митохондрий и воспаление печени [34,36,37,38,39]. В НАЖБП и НАСГ, в частности, было показано, что у мышей цитохром CYP2E1 индуцируется диетой с высоким содержанием жиров [40], что повышает окислительный и нитрозативный стресс, который вносит вклад в НАСГ, при этом CYP2E1-нулевые мыши были несколько защищены [41]. У людей экспрессия и активность CYP2E1 повышается у пациентов с НАЖБП и даже выше у пациентов с НАСГ [42]. Помимо печени, есть данные, позволяющие предположить, что кишечный CYP2E1 играет роль в обеспечении индуцированной алкоголем проницаемости кишечника в модели хронического употребления алкоголя [43]. Тем не менее, взаимодействие между CYP2E1, микробиомом и НАЖБП все еще недостаточно изучено, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить влияние кишечной микробиоты на кишечный и печеночный CYP2E1 и, в конечном счете, патогенез НАЖБП и НАСГ.

Кроме того, дисбиоз кишечника может усиливать стеатоз за счет метаболической модуляции [14]. Бактериальная ферментация неусвояемых углеводов и белков позволяет производить короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые действуют как источники энергии и сигнальные молекулы в организме человека [13]. Эти SCFAs, в основном бутират, пропионат и ацетат, составляют примерно 30% энергии, получаемой из рациона [8]. Из них ацетат продуцируется Bacteroidetes (Бактероидетами), усваивается в наибольшей степени и является жирогенным (способствующим ожирению), вызывая липогенез и синтез холестерина в жировой ткани и печени [19]. С другой стороны, считается, что бутират обладает антижирогенным эффектом, повышая чувствительность к инсулину, нормализуя проницаемость кишечника и повышая уровень лептина [14]. Однако при дисбактериозе кишечника происходят изменения в соотношении Bacteroidetes / Firmicutes, а также повышается продукция ацетата и общая продукция SCFAs, которые способствуют стеатозу [14]. Стеатоз также усиливается во время состояния дисбактериоза из-за его ингибирующего действия на натощак индуцированный жировой фактор (FIAF или ANGPTL4) и аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу (AMPK) [28,29]. Ингибирование FIAF приводит к увеличению активности липопротеинлипазы и поглощению жирных кислот жировой тканью и печенью, в то время как ингибирование AMPK приводит к снижению окисления периферических жирных кислот и накоплению жировой ткани [28,29]. Метаболизм желчных кислот, которые имеют решающее значение для переваривания и усвоения жиров / жирорастворимых витаминов, а также передачи сигналов через фарнезоидный X-рецептор (FXR) и рецептор 1 желчной соли, связанный с G-белком (TGR5), затрагивается во время дисбиотического состояния [6]. Его сигнальные эффекты изменяют печеночный липогенез, глюконеогенез, экспорт липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтез гликогена, выработку желчных кислот и чувствительность к инсулину, что может привести к воспалению печени, окислительному стрессу и даже фиброзу [23]. Наконец, метаболизм холина также нарушается при дисбактериозе [26]. Холин имеет решающее значение для синтеза ЛПОНП и экспорта липидов в печени; однако при дисбактериозе микроорганизмы в кишечнике метаболизируют холин в триметиламин (ТМА), который окисляется в печени, превращаясь в триметиламин-N-оксид (ТМАО) [26]. Это приводит к воспалению печени, фиброзу и стеатозу из-за нарушений метаболизма глюкозы и липидов в печени [26]. Хотя у пациентов с НАЖБП отмечаются дисбиотические изменения, которые негативно влияют на печень, необходимы дальнейшие исследования для определения связи между дисбиозом кишечника и НАЖБП. Неясно, является ли дисбактериоз кишечника причиной НАЖБП, в частности, или же образ жизни и диета, связанная с НАЖБП у пациентов, также приводят к дисбактериозу кишечника.

2.3. Предлагаемая терапевтическая роль пробиотиков и опыты на животных

Дисбиотические изменения, наблюдаемые у пациентов с НАЖБП, указывают на возможную роль кишечного микробиома в патогенезе НАЖБП, что делает его оптимальной мишенью для медикаментозного вмешательства - пробиотиков. Это живые микроорганизмы, которые при потреблении или применении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина [44]. Таким образом, по определению они должны улучшать здоровье хозяина, чтобы считаться пробиотиком [44]. Кроме того, пробиотики должны быть в состоянии пережить транзит в кишечник, а также иметь возможность расти и размножаться в кишечнике, чтобы передать свои преимущества хозяину [44]. Чтобы противодействовать дисбиозу, наблюдаемому у пациентов с НАЖБП, пробиотики могут нормализовать кишечную микробиоту до здорового состояния и обратить вспять неблагоприятные изменения кишечной микробиоты, чтобы обеспечить правильное функционирование физиологических систем [44].

Многочисленные экспериментальные исследования показали терапевтическое действие пробиотиков на мышах. Xin et al. проведено исследование с мышами, которых кормили высокожировой диетой, где введение пробиотика Lactobacillus johnsonii BS15 смогло предотвратить наступление печеночного стеатоза и апоптоза за счет уменьшения печеночного воспаления и окислительного стресса [45]. В другом экспериментальном исследовании, проведенном Liang et al., которые давали мышам с НАЖБП сложные пробиотики высокожировой диетой, было отмечено, что у мышей дисбактериоз кишечника, а также отложение липидов в печени [46]. В экспериментальном исследовании, проведенном Cortez-Pinto et al. с НАЖБП-индуцированными мышами, получавшими пробиотики, наблюдались улучшение состояния при фиброзе и снижение эндотоксемии [47]. Наиболее изученной пробиотической терапией, применяемой при НАЖБП, в которой путь действия был четко подтвержден, является бактериальная смесь VSL#3 [48]. Это мультивидовая терапия, в которой используются восемь штаммов бактерий (Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus thermophilus). В исследованиях на мышах было показано, что VSL#3 оказывает противовоспалительное действие посредством модуляции ядерного фактора «каппа-би» (NF-κB) и фактора некроза опухоли (TNF), а также антифиброзные эффекты посредством модификации трансформирующего ростового фактора бета (TGF-β) и экспрессии коллагена [49,50]. Эти положительные результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что пробиотическая терапия может оказывать терапевтический эффект на пациентов с НАЖБП, хотя эксперименты с моделями животных без микробов помогли бы лучше выяснить механизмы, с помощью которых они дают свои полезные преимущества. На рисунке 1 обсуждается предполагаемая роль пробиотиков как метода, позволяющего обратить вспять патогенные эффекты, связанные с дисбиотическим состоянием, наблюдаемым у пациентов с НАЖБП.

Рисунок 1. Предполагаемая роль пробиотиков в терапии НАЖБП [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30]. АФК = активные формы кислорода; TMAO = триметиламин N-оксид; FXR = фарнезоидный X-рецептор; TGR5 = рецептор 1 желчной соли, связанный с G-белком; TLR = Toll-подобный рецептор; ЛПОНП = липопротеины очень низкой плотности; НАЖБП = неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ = неалкогольный стеатогепатит.

3. Клиническое применение пробиотиков у пациентов с НАЖБП и НАСГ

Не много клинических исследований было проведено, чтобы исследовать роль пробиотиков как возможной терапии для пациентов с НАЖБП и НАСГ, из-за ее новизны в качестве метода лечения. Для измерения результатов использовались различные методы: биохимические параметры (уровень ферментов печени) и гистология печени (стеатоз, лобулярное (дольковое) воспаление, баллонирующая дегенерация и фиброз). Это различие важно, потому что, хотя ферменты печени обычно используются для оценки эффективности лечения НАСГ, они являются плохими предикторами НАСГ и его прогноза. Эти клинические исследования изучали эффективность пробиотиков, а также альтернативные пробиотические подходы. Разнообразные методы терапии включали также пребиотики и синбиотики. Пребиотики используются для питания здоровых бактерий и повышения эффективности пробиотической терапии. При их введении Гибсоном и Роберфроидом (Gibson and Roberfroid) они были описаны как «неперевариваемый пищевой ингредиент, который благотворно влияет на хозяина, избирательно стимулируя рост и / или активность одного вида или ограниченного числа видов бактерий в толстой кишке» - по существу, ростовые агенты для пробиотиков [51]. Синбиотики - это комбинированное использование пребиотиков и пробиотиков [44]. Исследования ясно показывают, что пробиотики оказывают положительное влияние на различные показатели НАЖБП у пациентов; однако механизм, с помощью которого это происходит, требует дальнейшего выяснения.

3.1. Биохимические исследования

По крайней мере, шесть клинических исследований, в которых оценивались уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови для оценки функции печени, продемонстрировали значительное улучшение при пробиотическом и симбиотическом лечении [52,53,54,55,56,57].

Прим. ред.: В норме лишь небольшая часть указанных выше ферментов попадает в кровь. Повышение уровня является маркером повреждения органов (или разрушения клеток), в частности, печени.

Ранее, в своем исследовании, Aller et al. пролили свет на эффект от использования пилюли с 5х10⁸ Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus 1 раз в день у пациентов с НАЖБП по сравнению с таблеткой плацебо, отметив значительное улучшение обоих ферментов функции печени (АСТ и АЛТ) в группе с пробиотиками и отсутствие изменений в контроле [52]. Другое двойное слепое исследование, проведенное Wong et al., в котором 20 пациентов с НАСГ случайным образом разделили на контрольную и пробиотическую группы, показало, что в группе, где получали пробиотическую формулу Лепикол (Lepicol), содержащую Lactobacillus plantarum, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium bifidum в течение шести месяцев, было отмечено улучшение уровня АСТ, что предположительно может улучшить лечение стеатоза в будущих исследованиях [54]. В двойном слепом исследовании с участием 72 пациентов с НАЖБП, проведенном Nabavi et al., при сравнении лечения НАЖБП с использованием 300 г / день пробиотического йогурта (с Lactobacillus acidophilus La5 и Bifidobacterium lactis Bb12) и обычного йогурта было отмечено, что пробиотики улучшили печеночные ферменты, общий холестерин и холестерин ЛПНП [55]. Международные исследования также обнаружили аналогичные результаты [56]. В египетском исследовании, проведенном Абделем Монемом совместно с Загазигским Университетом, в котором рандомизировали пациентов с НАСГ для групп, принимающих в течение 17 месяцев пробиотическую капсулу Acidophilus (2х10⁹ Lactobacillus acidophilus) или плацебо, измеренные АСТ и АЛТ были улучшены у пролеченных пациентов [56]. Wang et al. сравнивали эффективность различных пробиотиков с контролем у 200 больных НАЖБП и измеряли значительно улучшенные показатели функции печени во всех группах пробиотиков по сравнению с контролем, но между ними не было достоверности [57]. При этом, в группах пробиотикотерапии использовались Bifidobacterium, Lactobacillus и порошок Enterococcus, Bacillus subtilis и порошок Enterococcus или комбинированная терапия обоими пробиотиками [57]. Интересно, что комбинированная терапия была не лучше и не хуже любой индивидуальной терапии [57]. Мета-анализ исследований с биохимическими измерениями также показал, что пробиотики были полезны [58,59]. В обоих исследованиях было рассчитано улучшение ферментов печени, общего холестерина и воспалительных факторов [58,59].

3.2. Гистологические исследования

Несколько исследований измеряли печеночную гистологию при оценке эффективности пробиотиков, включая оценку воспаления печени, стеатоза и фиброза [60,61,62,63,64,65,66,67]. Пилотное исследование Elsamparast et al. были изучены эффекты синбиотиков в дополнение к лекарственным лайфстайл-препаратам в сравнении с модификацией образа жизни только у пациентов с НАЖБП [62]. Результаты этого исследования показали, что симбиотические добавки превосходят только модификацию образа жизни при улучшении ферментов печени и фиброза у пациентов [62]. В другом исследовании, проведенном Manzhalii et al., рандомизированные пациенты с НАСГ в течение 12 недель получали низкокалорийную / нежирную диету для приема плацебо или пероральной комбинации Lactobacilli, Bifidobacteria и Streptococcus thermophilus [64]. Пациенты, получавшие пробиотики, имели сниженные АЛТ, воспаление печени и жесткость печени [64]. Анализ кала у пролеченных пациентов выявил сдвиг в микробиоме кишечника в сторону нормального состава [64]. Mofdi et al. рандомизировали пациентов с НАЖБП, на 2 группы, получавшие в течение 28 недель симбиотическое лечение либо плацебо [65]. В конце исследования у пролеченных пациентов наблюдалось не только снижение маркеров воспаления, но также значительное снижение фиброза и стеатоза печени [65]. В 24-недельном исследовании с участием 102 пациентов с НАЖБП, проведенном Bakhshimoghaddam et al., пациенты были рандомизированы на три группы - контрольную и две с вмешательствами (300 г синбиотического йогурта, содержащего 10⁸ КОЕ Bifidobacterium animalis или обычный йогурт) [66]. Ультрасонографические оценки НАЖБП были значительно снижены в группе с синбиотиками (также как АСТ, АЛТ и стеатоза печени) по сравнению с другими группами [66]. В двойном слепом одноцентровом исследовании пациентов с НАЖБП лечили мульти-пробиотиком «Симбитером», содержащим концентрированную биомассу из 14 различных штаммов пробиотических бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Propionibacterium и Acetobacter, и сравнивали результаты с контролем после восьми недель приема [67]. У пациентов, получавших мультиштаммовый пробиотик, наблюдались снижение показателей жировой дистрофии печени (снижение стеатоза), снижение ферментов печени и снижение маркеров воспаления [67]. Несколько исследований показали, что пробиотики также эффективны у детей и подростков [61,63]. Alisi et al. изучали эффекты VSL#3, обычно используемого пробиотика для синдрома раздраженного кишечника, который содержит восемь штаммов Bifidobacterium и Lactobacillis, у пациентов с НАЖБП, страдающих ожирением, и отмечали снижение стеатоза и улучшение ферментов печени после четырех месяцев лечения [61]. Faouri et al. использовали пробиотическую капсулу, содержащую Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis и Lactobacillus rhamnosus, у детей и подростков с НАЖБП и отметили улучшение ферментов печени и нормализацию сонографии печени после лечения [63]. Также, на основании фактических данных в отчете Nursalim et al. были собраны данные шести критически оцененных исследований и сделан вывод о том, что пробиотики уменьшают воспаление печени и ферменты печени [68]. Наконец, метаанализ семи исследований с пробиотиками и НАЖБП показал, что терапия улучшила АСТ, АЛТ и ультразвуковую оценку стеатоза печени [69]. В таблице 1 приведены краткие результаты проведенных клинических исследований.

Таблица 1. Основные клинические исследования с использованием пробиотической терапии для НАЖБП / НАСГ (N – количество испытуемых в группе пробиотиков)

Ссылка	N	Используемые Пробиотические Штаммы	Продолжи-тельность	По сравнению с контролем / плацебо
Ссылка	N	Используемые Пробиотические Штаммы	Продолжи-тельность	Биохимическое улучшение	Гистологическое улучшение
Aller [52]	14	Lactobacillus bulgaricus Streptococcus thermophilus	3 месяца	AST, ALT	N/A
Shavakhi [53]	32	Lactobacillus acidophilus Lactobacillus casei Lactobacillus rhamnosus Lactobacillus bulgaricus Bifidobacterium breve Bifidobacterium longum Streptococcus thermophilus	6 месяцев	AST, ALT	N/A
Wong [54]	10	Lactobacillus plantarum Lactobacillus bulgaricus Lactobacillus acidophilus Lactobacillus rhamnosus Bifidobacterium bifidum	6 месяцев	АСТ	N/A
Nabvi [55]	28	Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium lactis	8 недель	AST, ALT	N/A
Abdel Monem [56]	15	Lactobacillus acidophilus	17 месяцев	AST, ALT	N/A
Wang [57]	150	Bifidobacterium Lactobacillus Enterococcus Bacillus subtilis	1-месячный	AST, ALT	N/A
Loguercio [60]	22	VSL #3	4 месяца	AST, ALT	N/A
Alisi [61]	22	VSL #3	4 месяца	NS	St
Eslamparast [62]	52	Lactobacillus acidophilus Lactobacillus casei Lactobacillus rhamnosus Lactobacillus bulgaricus Bifidobacterium breve Bifidobacterium longum Streptococcus thermophilus	7 месяцев	AST, ALT	Fi
Famouri [63]	32	Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium lactis Bifidobacterium bifidum Lactobacillus rhamnosus	12 недель	AST, ALT	St
Manzhalii [64]	37	Лактобактерии, Бифидобактерии Streptococcus thermophilus	12 недель	ALT	LI, Fi
Mofidi [65]	25	Lactobacillus acidophilus Lactobacillus casei Lactobacillus rhamnosus Lactobacillus bulgaricus Bifidobacterium breve Bifidobacterium longum Streptococcus thermophilus	28 недель	AST, ALT	St, Fi
Bakhshi-moghaddam [66]	34	Bifidobacterium animalis	24 недели	AST, ALT	St
Kobyliak [67]	29	Bifidobacterium Lactobacillus Lactococcus Propionibacterium Acetobacter	8 недель	AST	St

В таблице: AST = аспартатаминотрансфераза (АСТ); ALT = аланинаминотрансфераза (АЛТ); NS = незначимо; N/A = не применимо; St = стеатоз; LI = лобулярное (дольковое) воспаление; Fi = фиброз.

4. Безопасность и переносимость пробиотических составов.

Все рассмотренные исследования не выявили побочных эффектов или проблем безопасности при клиническом применении пробиотиков у пациентов с НАЖБП [52,53,54,55,56,57,60,61,62,63,64,65,66,67]. При оценке этих исследований потенциальным недостатком было отмечено отсутствие надлежащей продолжительности исследования для наблюдения каких-либо долгосрочных эффектов использования пробиотиков и того, вернуло ли прекращение приема пробиотиков кишечный микробиом к его предыдущему состоянию до начала лечения. Более глубокое понимание долгосрочного профиля безопасности имеет особое значение при НАЖБП и НАСГ, поскольку у пациентов часто бывают множественные сопутствующие заболевания, требующие применения нескольких лекарств, каждое из которых потенциально может привести к лекарственному повреждению печени [70]. Например, появляется все больше доказательств того, что гепатотоксичность лекарств может быть более частой и тяжелой при воздействии на жирную печень, как при НАЖБП. Это наблюдалось при применении лозартана, нескольких антибиотиков, статинов, росиглитазона и ацетаминофена (парацетамола) [71,72]. Было выдвинуто предположение, что этот более высокий риск может быть частично связан с повышенной активностью нескольких цитохромов P450, включая CYP2E1, у пациентов с ожирением [73,74]. Поэтому клинические испытания должны учитывать это и подстраиваться под это, возможно, с использованием обновленного метода оценки причинности RUCAM Раусселя Уклафа (Roussel Uclaf) [75], а также другие факторы окружающей среды, такие как употребление алкоголя и использование трав в качестве потенциальных мешающих факторов.

Микробиом кишечника является очень надежной системой, и трудно определить полезную модификацию без длительных исследований. В будущих исследованиях следует следить за пациентами в течение более длительного периода времени, чтобы определить эффекты использования пробиотиков в долгосрочной перспективе при продолжающемся применении и последствия после прекращения терапевтического вмешательства. Озабоченность по поводу использования пробиотиков, высказанная Brandi et al., указывает на то, микробиом кишечника очень эластичен и может вернуться к своей первоначальной организации и изменчивости после временного вмешательства [76]. Эта проблема должна быть более тщательно изучена в будущих исследованиях, посвященных проверке действия пробиотиков в качестве терапевтического варианта у пациентов с НАЖБП. При этом важно отметить, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США до сих пор не приняло решения о применении пробиотиков и не подтвердило их терапевтическое применение [77]. Однако в противовес этому, Европейская ассоциация по безопасности пищевых продуктов, являющаяся действующим регулятором маркетинга пробиотиков, уже имеет список одобренных штаммов для обеспечения безопасности [44]. Несмотря на все это, исследования в области пробиотической терапии все еще являются предварительными, и проверенные побочные эффекты пробиотиков еще предстоит детализировать.

5. Выводы

Недавние результаты отмечают дисбактериоз кишечника как фактор риска, который может влиять и способствовать патогенезу НАЖБП. Способность пробиотических микроорганизмов противодействовать дисбиозу кишечника вызвала растущий интерес к изучению пробиотиков как альтернативного терапевтического варианта для пациентов с НАЖБП и / или НАСГ. Хотя пробиотики использовались в течение десятилетий, только недавно они были исследованы в качестве терапии в контексте НАЖБП и НАСГ. Предварительные данные, представленные выше, обнадеживают. Существующие данные свидетельствуют о том, что путем замедления и устранения дисбактериоза пробиотики могут улучшить состояние при воспалении печени, гистологию и функцию печени, измеренные биохимическими маркерами, в т.ч. в биоптатах (образцах биопсии) печени. Теоретически, пробиотики можно использовать отдельно или в сочетании с другими видами терапии НАЖБП. Тем не менее, потенциальные взаимодействия с другими агентами должны быть изучены. Несмотря на эти многообещающие результаты исследований, у экспертов недостаточно данных, чтобы рекомендовать клиническое использование пробиотиков для модификации кишечного микробиома у пациентов с НАЖБП. В этой растущей области терапевтических исследований, связанных с НАЖБП, необходимы дальнейшие исследования, чтобы более четко выяснить роль пробиотиков.

6. Дополнительная информация:

К РАЗДЕЛАМ: «Микрофлора ЖКТ» (дополнительная информация) и «Микробиом» (дополнительная информация)

Источник: Aijaz Ahmed, et al.The Therapeutic Implications of the Gut Microbiome and Probiotics in Patients with NAFLD. Diseases 2019, 7(1), 27

Литература

Blond, E.; Disse, E.; Cuerq, C.; Drai, J.; Valette, P.J.; Laville, M.; Thivolet, C.; Simon, C.; Caussy, C. EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease in severely obese people: Do they lead to over-referral? Diabetologia 2017, 60, 1218–1222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chalasani, N.; Younossi, Z.; Lavine, J.E.; Diehl, A.M.; Brunt, E.M.; Cusi, K.; Charlton, M.; Sanyal, A.J. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012, 142, 1592–1609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Oseini, A.M.; Sanyal, A.J. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017, 37 (Suppl. 1), 97–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Vespasiani-Gentilucci, U.; Gallo, P.; Picardi, A. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of NAFLD: Starting points for intervention. Arch. Med. Sci. 2018, 14, 701–706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Zhu, L.; Baker, R.D.; Zhu, R.; Baker, S.S. Bile Acids and the Gut Microbiome as Potential Targets for NAFLD Treatment. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018, 67, 3–5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zhu, L.; Baker, R.D.; Zhu, R.; Baker, S.S. Gut microbiota produce alcohol and contribute to NAFLD. Gut2016, 65, 1232. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Zhu, L.; Baker, R.D.; Baker, S.S. Gut microbiome and nonalcoholic fatty liver diseases. Pediatr. Res. 2015, 77, 245–251. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Vijay-Kumar, M.; Aitken, J.D.; Carvalho, F.A.; Cullender, T.C.; Mwangi, S.; Srinivasan, S.; Sitaraman, S.V.; Knight, R.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science 2010, 328, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Szabo, G.; Velayudham, A.; Romics, L., Jr.; Mandrekar, P. Modulation of non-alcoholic steatohepatitis by pattern recognition receptors in mice: The role of toll-like receptors 2 and 4. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005, 29, 140S–145S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Sobhonslidsuk, A.; Chanprasertyothin, S.; Pongrujikorn, T.; Kaewduang, P.; Promson, K.; Petraksa, S.; Ongphiphadhanakul, B. The Association of Gut Microbiota with Nonalcoholic Steatohepatitis in Thais. Biomed. Res. Int. 2018, 2018, 9340316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Shen, F.; Zheng, R.D.; Sun, X.Q.; Ding, W.J.; Wang, X.Y.; Fan, J.G. Gut microbiota dysbiosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2017, 16, 375–381. [Google Scholar] [CrossRef]
Russell, W.R.; Hoyles, L.; Flint, H.J.; Dumas, M.E. Colonic bacterial metabolites and human health. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 246–254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Poeta, M.; Pierri, L.; Vajro, P. Gut-Liver Axis Derangement in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Children (Basel) 2017, 4, 66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Pang, J.; Xu, W.; Zhang, X.; Wong, G.L.; Chan, A.W.; Chan, H.Y.; Tse, C.H.; Shu, S.S.; Choi, P.C.; Chan, H.L.; et al. Significant positive association of endotoxemia with histological severity in 237 patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 46, 175–182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Ozkul, C.; Yalinay, M.; Karakan, T.; Yilmaz, G. Determination of certain bacterial groups in gut microbiota and endotoxin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Turk. J. Gastroenterol. 2017, 28, 361–369. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Nobili, V.; Putignani, L.; Mosca, A.; Chierico, F.D.; Vernocchi, P.; Alisi, A.; Stronati, L.; Cucchiara, S.; Toscano, M.; Drago, L. Bifidobacteria and lactobacilli in the gut microbiome of children with non-alcoholic fatty liver disease: Which strains act as health players? Arch. Med. Sci. 2018, 14, 81–87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Miura, K.; Ohnishi, H. Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 7381–7391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Louis, P.; Young, P.; Holtrop, G.; Flint, H.J. Diversity of human colonic butyrate-producing bacteria revealed by analysis of the butyryl-CoA: Acetate CoA-transferase gene. Environ. Microbiol. 2010, 12, 304–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Liu, J.P.; Zou, W.L.; Chen, S.J.; Wei, H.Y.; Yin, Y.N.; Zou, Y.Y.; Lu, F.G. Effects of different diets on intestinal microbiota and nonalcoholic fatty liver disease development. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 7353–7364. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kawai, T.; Akira, S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010, 11, 373–384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Jiang, W.; Wu, N.; Wang, X.; Chi, Y.; Zhang, Y.; Qiu, X.; Hu, Y.; Li, J.; Liu, Y. Dysbiosis gut microbiota associated with inflammation and impaired mucosal immune function in intestine of humans with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep. 2015, 5, 8096. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Duseja, A.; Chawla, Y.K. Obesity and NAFLD: The role of bacteria and microbiota. Clin. Liver Dis. 2014, 18, 59–71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Del Chierico, F.; Nobili, V.; Vernocchi, P.; Russo, A.; Stefanis, C.; Gnani, D.; Furlanello, C.; Zandona, A.; Paci, P.; Capuani, G.; et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology 2017, 65, 451–464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
de Faria Ghetti, F.; Oliveira, D.G.; de Oliveira, J.M.; de Castro Ferreira, L.; Cesar, D.E.; Moreira, A.P.B. Influence of gut microbiota on the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis. Eur. J. Nutr.2018, 57, 861–876. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Chen, Y.M.; Liu, Y.; Zhou, R.F.; Chen, X.L.; Wang, C.; Tan, X.Y.; Wang, L.J.; Zheng, R.D.; Zhang, H.W.; Ling, W.H.; et al. Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide, betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults. Sci. Rep. 2016, 6, 19076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Backhed, F.; Manchester, J.K.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 979–984. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Backhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Arrieta, M.C.; Bistritz, L.; Meddings, J.B. Alterations in intestinal permeability. Gut 2006, 55, 1512–1520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
D’Argenio, V.; Salvatore, F. The role of the gut microbiome in the healthy adult status. Clin. Chim. Acta. 2015, 451, 97–102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Knight, R.; Callewaert, C.; Marotz, C.; Hyde, E.R.; Debelius, J.W.; McDonald, D.; Sogin, M.L. The Microbiome and Human Biology. Annu Rev. Genom. Hum. Genet. 2017, 18, 65–86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Imajo, K.; Fujita, K.; Yoneda, M.; Nozaki, Y.; Ogawa, Y.; Shinohara, Y.; Kato, S.; Mawatari, H.; Shibata, W.; Kitani, H.; et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metab. 2012, 16, 44–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Raucy, J.L.; Lasker, J.; Ozaki, K.; Zoleta, V. Regulation of CYP2E1 by ethanol and palmitic acid and CYP4A11 by clofibrate in primary cultures of human hepatocytes. Toxicol. Sci. 2004, 79, 233–241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Lieber, C.S. Cytochrome P-4502E1: Its physiological and pathological role. Physiol. Rev. 1997, 77, 517–544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Bai, J.; Cederbaum, A.I. Adenovirus-mediated expression of CYP2E1 produces liver toxicity in mice. Toxicol. Sci. 2006, 91, 365–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Begriche, K.; Igoudjil, A.; Pessayre, D.; Fromenty, B. Mitochondrial dysfunction in NASH: causes, consequences and possible means to prevent it. Mitochondrion 2006, 6, 1–28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Teschke, R. Microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS): Success over 50 years and an encouraging future. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Elamin, E.; Masclee, A.; Troost, F.; Dekker, J.; Jonkers, D. Cytotoxicity and metabolic stress induced by acetaldehyde in human intestinal LS174T goblet-like cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014, 307, G286–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Osabe, M.; Sugatani, J.; Fukuyama, T.; Ikushiro, S.; Ikari, A.; Miwa, M. Expression of hepatic UDP-glucuronosyltransferase 1A1 and 1A6 correlated with increased expression of the nuclear constitutive androstane receptor and peroxisome proliferator-activated receptor alpha in male rats fed a high-fat and high-sucrose diet. Drug Metab. Dispos. 2008, 36, 294–302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Abdelmegeed, M.A.; Banerjee, A.; Yoo, S.H.; Jang, S.; Gonzalez, F.J.; Song, B.J. Critical role of cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in the development of high fat-induced non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2012, 57, 860–866. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Videla, L.A.; Rodrigo, R.; Orellana, M.; Fernandez, V.; Tapia, G.; Quinones, L.; Varela, N.; Contreras, J.; Lazarte, R.; Csendes, A.; et al. Oxidative stress-related parameters in the liver of non-alcoholic fatty liver disease patients. Clin. Sci. (Lond) 2004, 106, 261–268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Forsyth, C.B.; Voigt, R.M.; Keshavarzian, A. Intestinal CYP2E1: A mediator of alcohol-induced gut leakiness. Redox Biol. 2014, 3, 40–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Vandenplas, Y.; Huys, G.; Daube, G. Probiotics: An update. J. Pediatr. (Rio J.) 2015, 91, 6–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Xin, J.; Zeng, D.; Wang, H.; Ni, X.; Yi, D.; Pan, K.; Jing, B. Preventing non-alcoholic fatty liver disease through Lactobacillus johnsonii BS15 by attenuating inflammation and mitochondrial injury and improving gut environment in obese mice. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2014, 98, 6817–6829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Liang, Y.; Liang, S.; Zhang, Y.; Deng, Y.; He, Y.; Chen, Y.; Liu, C.; Lin, C.; Yang, Q. Oral Administration of Compound Probiotics Ameliorates HFD-Induced Gut Microbe Dysbiosis and Chronic Metabolic Inflammation via the G Protein-Coupled Receptor 43 in Non-alcoholic Fatty Liver Disease Rats. Probiotics Antimicrob. Proteins 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Cortez-Pinto, H.; Borralho, P.; Machado, J.; Lopes, M.T.; Gato, I.V.; Santos, A.M.; Guerreiro, A.S. Microbiota Modulation With Synbiotic Decreases Liver Fibrosis in a High Fat Choline Deficient Diet Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). GE Port. J. Gastroenterol. 2016, 23, 132–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Borrelli, A.; Bonelli, P.; Tuccillo, F.M.; Goldfine, I.D.; Evans, J.L.; Buonaguro, F.M.; Mancini, A. Role of gut microbiota and oxidative stress in the progression of non-alcoholic fatty liver disease to hepatocarcinoma: Current and innovative therapeutic approaches. Redox Biol. 2018, 15, 467–479. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Li, Z.; Yang, S.; Lin, H.; Huang, J.; Watkins, P.A.; Moser, A.B.; Desimone, C.; Song, X.Y.; Diehl, A.M. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003, 37, 343–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Velayudham, A.; Dolganiuc, A.; Ellis, M.; Petrasek, J.; Kodys, K.; Mandrekar, P.; Szabo, G. VSL#3 probiotic treatment attenuates fibrosis without changes in steatohepatitis in a diet-induced nonalcoholic steatohepatitis model in mice. Hepatology 2009, 49, 989–997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Aller, R.; De Luis, D.A.; Izaola, O.; Conde, R.; Gonzalez Sagrado, M.; Primo, D.; De La Fuente, B.; Gonzalez, J. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: A double blind randomized clinical trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011, 15, 1090–1095. [Google Scholar] [PubMed]
Shavakhi, A.; Minakari, M.; Firouzian, H.; Assali, R.; Hekmatdoost, A.; Ferns, G. Effect of a Probiotic and Metformin on Liver Aminotransferases in Non-alcoholic Steatohepatitis: A Double Blind Randomized Clinical Trial. Int. J. Prev. Med. 2013, 4, 531–537. [Google Scholar] [PubMed]
Wong, V.W.; Won, G.L.; Chim, A.M.; Chu, W.C.; Yeung, D.K.; Li, K.C.; Chan, H.L. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study. Ann. Hepatol. 2013, 12, 256–262. [Google Scholar] [PubMed]
Nabavi, S.; Rafraf, M.; Somi, M.H.; Homayouni-Rad, A.; Asghari-Jafarabadi, M. Effects of probiotic yogurt consumption on metabolic factors in individuals with nonalcoholic fatty liver disease. J. Dairy Sci. 2014, 97, 7386–7393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Abdel Monem, S.M. Probiotic Therapy in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis in Zagazig University Hospitals. Euroasian J. Hepatogastroenterol. 2017, 7, 101–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Wang, W.; Shi, L.P.; Shi, L.; Xu, L. Efficacy of probiotics on the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2018, 57, 101–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Ma, Y.Y.; Li, L.; Yu, C.H.; Shen, Z.; Chen, L.H.; Li, Y.M. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 6911–6918. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Gao, X.; Zhu, Y.; Wen, Y.; Liu, G.; Wan, C. Efficacy of probiotics in non-alcoholic fatty liver disease in adult and children: A meta-analysis of randomized controlled trials. Hepatol. Res. 2016, 46, 1226–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Loguercio, C.; Federico, A.; Tuccillo, C.; Terracciano, F.; D’Auria, M.V.; De Simone, C.; Del Vecchio Blanco, C. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J. Clin. Gastroenterol. 2005, 39, 540–543. [Google Scholar] [PubMed]
Alisi, A.; Bedogni, G.; Baviera, G.; Giorgio, V.; Porro, E.; Paris, C.; Giammaria, P.; Reali, L.; Anania, F.; Nobili, V. Randomised clinical trial: The beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1276–1285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Eslamparast, T.; Poustchi, H.; Zamani, F.; Sharafkhah, M.; Malekzadeh, R.; Hekmatdoost, A. Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 99, 535–542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Famouri, F.; Shariat, Z.; Hashemipour, M.; Keikha, M.; Kelishadi, R. Effects of Probiotics on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Children and Adolescents. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017, 64, 413–417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Manzhalii, E.; Virchenko, O.; Falalyeyeva, T.; Beregova, T.; Stremmel, W. Treatment efficacy of a probiotic preparation for non-alcoholic steatohepatitis: A pilot trial. J. Dig. Dis. 2017, 18, 698–703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Mofidi, F.; Poustchi, H.; Yari, Z.; Nourinayyer, B.; Merat, S.; Sharafkhah, M.; Malekzadeh, R.; Hekmatdoost, A. Synbiotic supplementation in lean patients with non-alcoholic fatty liver disease: A pilot, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Br. J. Nutr. 2017, 117, 662–668. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Bakhshimoghaddam, F.; Shateri, K.; Sina, M.; Hashemian, M.; Alizadeh, M. Daily Consumption of Synbiotic Yogurt Decreases Liver Steatosis in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial. J. Nutr. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Kobyliak, N.; Abenavoli, L.; Mykhalchyshyn, G.; Kononenko, L.; Boccuto, L.; Kyriienko, D.; Dynnyk, O. A Multi-strain Probiotic Reduces the Fatty Liver Index, Cytokines and Aminotransferase levels in NAFLD Patients: Evidence from a Randomized Clinical Trial. J. Gastrointest. Liver Dis. 2018, 27, 41–49. [Google Scholar] [CrossRef]
Nursalim, A.; Madina, U.U.; Lesmana, C.R. The Role of Probiotic in Reducing Hepatic Inflammation Among NAFLD Patients: An Evidence-based Case Report. Acta Med. Indones. 2016, 48, 327–334. [Google Scholar] [PubMed]
A, S.L.; D, V.R.; Manohar, T.; A, A.L. Role of Probiotics in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-analysis. Euroasian J. Hepatogastroenterol. 2017, 7, 130–137. [Google Scholar] [CrossRef]
Fromenty, B. Drug-induced liver injury in obesity. J. Hepatol. 2013, 58, 824–826. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Tarantino, G.; Conca, P.; Basile, V.; Gentile, A.; Capone, D.; Polichetti, G.; Leo, E. A prospective study of acute drug-induced liver injury in patients suffering from non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol. Res. 2007, 37, 410–415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Bessone, F.; Dirchwolf, M.; Rodil, M.A.; Razori, M.V.; Roma, M.G. Review article: drug-induced liver injury in the context of nonalcoholic fatty liver disease—A physiopathological and clinical integrated view. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 48, 892–913. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Aubert, J.; Begriche, K.; Knockaert, L.; Robin, M.A.; Fromenty, B. Increased expression of cytochrome P450 2E1 in nonalcoholic fatty liver disease: Mechanisms and pathophysiological role. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2011, 35, 630–637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Brill, M.J.; Diepstraten, J.; van Rongen, A.; van Kralingen, S.; van den Anker, J.N.; Knibbe, C.A. Impact of obesity on drug metabolism and elimination in adults and children. Clin. Pharmacokinet. 2012, 51, 277–304. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Danan, G.; Teschke, R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Brandi, G.; De Lorenzo, S.; Candela, M.; Pantaleo, M.A.; Bellentani, S.; Tovoli, F.; Saccoccio, G.; Biasco, G. Microbiota, NASH, HCC and the potential role of probiotics. Carcinogenesis 2017, 38, 231–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Guarner, F.; Khan, A.G.; Garisch, J.; Eliakim, R.; Gangl, A.; Thomson, A.; Krabshuis, J.; Lemair, T.; Kaufmann, P.; de Paula, J.A.; et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Probiotics and prebiotics October 2011. J. Clin. Gastroenterol. 2012, 46, 468–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам