Микробиомное питание в терапии недостаточности питания и хронического воспаления

Пищевое воздействие на микробиом как потенциальное лечение недостаточности питания и хронического воспаления

Гомеостатические взаимодействия с микробиомом имеют центральное значение для здоровой физиологии человека, а питание является главной движущей силой, формирующей микробиом. За последнее десятилетие большое количество доклинических исследований, в основном с использованием моделей гнотобиотических животных, продемонстрировало, что недоедание и хроническое воспаление усиливают эти гомеостатические взаимодействия, а различные виды микробов и их метаболиты или метаболическая активность связаны с заболеванием. Например, нарушение регуляции бактериального метаболизма пищевого триптофана способствует воспалительной среде и восприимчивости к патогенным инфекциям. В настоящее время начаты клинические исследования по оценке терапевтического потенциала пищевых добавок и пробиотиков при недоедании и хроническом воспалении для облегчения симптомов заболевания или даже предотвращения патогенеза. Поэтому здесь мы подводим итог недавнему прогрессу в этой области и предлагаем двигаться дальше в направлении питательного таргетирования микробиома при недоедании и хроническом воспалении.

1. Введение

Разнообразное скопление микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте, называемое микробиомом кишечника, в значительной степени способствует физиологии человека, например, производя необходимые витамины, обучая иммунную систему хозяина, создавая экологический барьер против патогенной инфекции или генерируя пищевые метаболиты, которые служат основным источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки [1,2]. Нарушения гомеостатического взаимодействия с микробиомом приводят к дисбактериозу, который был связан с несколькими заболеваниями, начиная от ожирения, диабета, хронического воспаления и рака и заканчивая неврологическими расстройствами [3]. Генетика хозяина, а также, в основном, факторы окружающей среды определяют состав и функцию микробиома [4]. Эти факторы окружающей среды включают способ родоразрешения, жилищные условия, гигиену, лекарства, антибиотики и питание [5]. Из всех этих факторов питание оказывает наиболее доминирующее влияние на микробиом. Недоедание относится ко всем формам несбалансированного потребления энергии и/или питательных веществ [6] и поэтому проявляется как недоедание, связанное с микронутриентами или избыточное питание, приводящее к избыточному весу и ожирению. Как недостаточное, так и избыточное питание представляют собой серьезные глобальные проблемы в области здравоохранения и социально-экономического развития. Недоедание в основном распространено в развивающихся странах, в то время как избыточное питание в основном ассоциируется с западными обществами [7]. Меры по питанию могут быть устойчивым и экономичным способом спасения жизней и снижения затрат на здравоохранение. Однако стало очевидным, что долгосрочный успех этих диетических вмешательств сильно варьируется между людьми. Успех зависит от того, применимы ли диетические рекомендации для каждого человека и действительно ли эти меры приводят к ожидаемым физиологическим изменениям. Учитывая центральную роль микробиома для физиологии хозяина и его пластичность по отношению к диетическому питанию, эти индивидуальные реакции на пищевые вмешательства, по-видимому, по крайней мере частично, зависят от микробиома субъекта. Недавние исследования действительно подтвердили эту связь [8,9,10], и поэтому мы предлагаем анализировать и учитывать микробиом каждого человека при разработке будущих вмешательств в области питания.

1.1. Недоедание и микробиом

Тяжелое недоедание приводит к нарушению роста (задержке роста), нарушениям развития нервной системы и иммунной дисфункции [9,11]. Обычно используемые антропометрические показатели для количественной оценки степени недостаточности питания включают, например, отношения массы тела к росту (для обозначения истощения), роста к возрасту (задержка роста) и массы тела к возрасту (недостаточный вес) [12]. Кроме того, недоедание связано с диареей и воспалением кишечника, а смертность среди недоедающих детей значительно возрастает [7]. Традиционно патогенез недостаточного питания объясняется исключительно недостатком калорийности пищи [13]. Совсем недавно микробиом кишечника был определен как центральный фактор недостаточного питания из-за его способности собирать питательные вещества из рациона [14]. Дисбиотические изменения были выявлены в фекальных микробиомах детей с недостаточным питанием в Бангладеш [15] и Малави [16], которые привели к незрелым конфигурациям, которые были подобны таковым у здоровых, но хронологически более младших детей, тем самым связывая незрелость микробиома с недостаточным питанием. Незрелость микробиома и снижение бактериального разнообразия были связаны со снижением показателей антропометрии, тогда как увеличение количества ацидаминококков (Acidaminococcus) в фекалиях было связано с дефицитом роста в будущем [7]. Эксперименты с использованием мышей-гнотобиотов действительно продемонстрировали причинную роль микробиома в патогенезе болезни. Перенос микробиома детей с недостаточным питанием стерильным (безмикробным) мышам посредством переноса фекального микробиома (FMT) также передал фенотип истощения [16,17]. Международный стандартный терапевтический подход к лечению острого недоедания заключается в обеспечении доступа к улучшенному питанию с помощью готового к употреблению лечебного питания (RUTF), которое увеличивает массу тела и снижает смертность пораженных детей [9]. Однако фенотипические дефекты, вызванные недостаточностью питания, только частично нормализуются RUTF у части реципиентов [18,19], что указывает на высоко персонализированные реакции, которые потенциально могут затрагивать микробиом кишечника. Отсутствие долгосрочного успеха терапии RUTF может быть связано только с временным созреванием микробиома кишечника [16,17]. Клинические испытания с использованием комбинации антибиотиков вместе с RUTF выявили более низкие показатели смертности и улучшение набора веса по сравнению с лечением только RUTF [20]. Недавно на доклинических моделях были разработаны кандидатные пищевые добавки, называемые дополнительным питанием, направленным на микробиом (MDCF - microbiota-directed complementary foods), и они действительно восстановили состав и функцию микробиома, но также увеличили биомаркеры нормального роста [9]. Более того, сиалированные олигосахариды молока были идентифицированы как истощенные у недоедающих детей из Малави, и предоставление этих соединений мышам-гнотобиотам и поросятам увеличивало рост микробиом-зависимым образом в обеих экспериментальных моделях [21]. Другой способ для кишечных бактерий стимулировать рост может заключаться в подпитке липидного обмена хозяина [22,23]. В последнее время здоровый состав микробиома кишечника даже был связан с адекватным ответом на пероральную вакцинацию холерным токсином при недостаточном питании [24].

Переедание, другая форма неполноценного питания, является результатом более высокого потребления энергии, чем расхода калорий, что приводит к накоплению жировой ткани [25]. Несмотря на избыток энергии, переедание также часто сопровождается недостаточностью питательных микроэлементов из-за несбалансированной диеты, богатой насыщенными жирами, простыми сахарами, солью и обработанными продуктами, но с низким содержанием белка, фруктов, клетчатки и сложных углеводов [26]. Микробиом вносит свой вклад в патофизиологию и развитие ожирения [27]. Свободные от микробов мыши были устойчивы к ожирению, вызванному диетой, когда их кормили диетой с высоким содержанием жиров и сахара [28]. Мыши с генетическим ожирением и мыши, получавшие западную диету, а также люди с ожирением, имеют измененный микробиом [29,30] с увеличением количества Firmicutes и одновременным уменьшением количества Bacteroidetes по сравнению с худыми здоровыми контрольными животными. Длительное употребление западной диеты даже привело к серьезному снижению видовой сложности микробиома с исчезновением целых филогенетических групп, что привело к нарушению функции микробиома [31], что свидетельствует в пользу пробиотических подходов для восстановления нормальной сложности микробиома. Передача микробиома от худого донора реципиенту с ожирением через FMT привела к повышению чувствительности к инсулину у людей с ожирением [32,33], но, по-видимому, не вызывает стойкой потери веса [34]. Более того, микробиом также играет роль в извлечении энергии из рациона. Фекалии мышей, несущих микробиом, содержали меньше энергии, чем фекалии мышей без микробов [28]. Перенос фекального микробиома от тучных мышей к стерильным (безмикробным) мышам привел к большему увеличению жировой массы по сравнению с стерильными мышами, которые были колонизированы микробиомом тощих мышей [35]. Микробиом способствует извлечению энергии из рациона, например, за счет ферментации неперевариваемых волокон и устойчивых крахмалов. Центральными продуктами микробной метаболической активности являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как ацетат, пропионат и бутират [36]. SCFAs являются основным источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки и потенциально могут способствовать ожирению, внося дополнительные калории и подпитывая глюконеогенез и липогенез в адипоцитах или гепатоцитах [37,38]. Однако SCFAs также имеют много положительных эффектов на физиологию хозяина, и поэтому нацеливание на SCFAs также было предложено в качестве потенциального терапевтического подхода к ожирению [39]. SCFAs играют важную роль в иммунитете хозяина [40]. Уменьшение количества SCFAs в кале было связано с воспалительными и метаболическими заболеваниями, такими как ожирение, диабет и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [41]. Бутират, в частности, обладает противораковыми и противовоспалительными свойствами [42].

1.2. Воспаление нарушает метаболическое взаимодействие с микробиомом

Хроническое воспаление представляет собой серьезный стресс для пораженного организма не только из-за самого воспалительного ответа, но и из-за измененного статуса питания как из-за дисрегуляции метаболической активности хозяина, так и взаимодействия с микробиомом. Хорошо известно, что воспаление приводит к дисбактериозу и что дисбиотический микробиом, в свою очередь, может вызывать воспалительные реакции. Например, недостаточное питание часто ассоциируется с экологической энтеропатией, хроническим воспалением тонкого кишечника, которое приводит к глубоким изменениям микробиома и состава интраэпителиальных лимфоцитов [43]. Перенос IgA-таргетных бактериальных таксонов от недоедающих малавийских детей индуцировал экологическую энтеропатию у реципиентных гнотобиотических мышей, которую можно было спасти введением IgA-таргетных бактерий от здорового донора [44]. При ожирении понятие эндотоксин-опосредованного низкосортного воспаления связывает питание, микробиом и воспаление. Согласно этой теории, дисбактериоз, вызванный западной диетой, повышает уровень эндотоксина, компонента внешней мембраны грамотрицательных бактерий, который затем достигает других органов, таких как печень и жировая ткань, через кровообращение в более высоких концентрациях, достаточных для стимуляции тканевых резидентных иммунных клеток и тем самым приводит к иммунным реакциям и нарушению функций органов [45]. При ВЗК бактериальный дисбиоз включает уменьшение альфа-разнообразия (количества таксонов) и численности Bacteroidetes, в то время как количество актинобактерий (Actinobacteria) и протеобактерий (Proteobacteria) увеличивается [3,46]. На уровне видов эти изменения включают распространение потенциальных патогенов, таких как Escherichia coli, тогда как количество полезных бактерий, таких как продуцирующие бутират Faecalibacterium prausnitzii, уменьшаются при ВЗК [47]. Метаболический анализ воспаленных слизистых оболочек показал, что на центральные метаболиты и метаболические пути как хозяина, так и микробиома влияет воспалительная среда. Например, уменьшение количества полезных бактерий приводит к снижению уровня SCFAs, особенно бутирата, в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ВЗК [48]. Более того, недавние исследования показали, что производство бутирата микробиомом также определяет чувствительность к биологической терапии у пациентов с ВЗК [49,50]. Дополнение рациона ферментируемой клетчаткой (пребиотиками) представляет собой привлекательный подход к стимулированию роста полезных бактерий и восстановлению недостающих метаболических функций, то есть выработки SCFAs. Это может устранить воспаление или, по крайней мере, уменьшить метаболический стресс, вызванный воспалительной средой. Первоначальные исследования на людях действительно подтверждают осуществимость этой концепции [10].

Другой класс метаболитов, влияющих на иммунный ответ хозяина, - это метаболиты триптофана. Что касается SCFAs, то уровни метаболитов триптофана снижены в сыворотке пациентов с ВЗК [51]. Исследования питания с использованием мышей-гнотобиотов продемонстрировали, что недостаток триптофана в рационе приводит к колиту, а добавка триптофана защищает от воспаления [52]. Перенос дисбиотического микробиома от мышей, получавших триптофан-дефицитную диету, к реципиентам без микробов, получавшим нормальную диету, был достаточным, чтобы вызвать колит. У мышей штамм Peptostreptococcus russellii, метаболизирующий триптофан, защищает от колита [53], поскольку он метаболизирует триптофан в индолакриловую кислоту, лиганд арилуглеводородного рецептора (AhR), который функционирует, усиливая барьерную функцию эпителия и уменьшая воспалительные реакции. Диетический триптофан также влияет на эпителиальный иммунитет, повышая выработку антимикробных пептидов, которые регулируют состав микробиома и защищают от инфекции условно-патогенными микроорганизмами [52]. В отличие от ВЗК, недостаток триптофана в пище защищает от аутоиммунитета центральной нервной системы в мышиной модели рассеянного склероза из-за нарушения энцефалитогенных Т-клеточных ответов и глубоких изменений микробиома [54]. Примечательно, что защитные эффекты диетического ограничения триптофана были отменены у безмикробных мышей и не зависели от прототипных сенсоров метаболитов триптофана, что указывает на то, что эти защитные эффекты могут быть опосредованы метаболическими функциями микробиома. Другие состояния, такие как ожирение или диабет, также представляют собой субклиническое, но хроническое воспаление кишечника, и поэтому основные концепции, изложенные здесь для пищевых манипуляций взаимодействия хозяина и микробиома при ВЗК, вероятно, применимы при этих воспалительных заболеваниях [55,56].

1.3. Меры по питанию - что нам делать дальше?

Результаты исследовательских анализов и первоначальных концептуальных исследований с использованием доклинических моделей диетических вмешательств начали передаваться в клинику. Например, многочисленные эпидемиологические исследования показали, что потребление средиземноморской диеты, богатой ненасыщенными жирами, связано с увеличением продолжительности жизни и более низкой распространенностью заболеваний с хроническим субклиническим воспалением, таких как ишемическая болезнь сердца или диабет [57]. В рандомизированном и контролируемом исследовании с участием людей с ожирением Средиземноморская диета увеличивала обилие продуцирующих SCFAs бактерий Roseburia и Oscillospira, в то время как диета, богатая сложными углеводами, увеличивала обилие Prevotella и F. prausnitzii. Обе диеты повышали чувствительность к инсулину [58]. Точно так же дефицит продукции SCFAs был связан с диабетом [59,60,61]. В недавнем клиническом испытании с участием пациентов с диабетом добавление изоэнергетической диеты с высоким содержанием клетчатки модулировало численность нескольких бактерий, продуцирующих SCFAs, в различной степени у разных людей. У субъектов с индуцированными клетчаткой высокими уровнями Bifidobacterium pseudocatenulatum C95 и F. prausnitzii CAG0106 уровни гликированного гемоглобина A1c были снижены, а общий клинический результат улучшился [62]. Кроме того, сообщалось об отрицательной корреляции между содержанием Akkermansia muciniphila в кале и ожирением, диабетом и гипертонией [63,64,65,66,67]. Модель гнотобиотической мыши продемонстрировала, что ненасыщенные пищевые липиды, такие как рыбий жир, увеличивают количество A. muciniphila в кале [68]. Таким образом, недавнее пилотное исследование проверило назначение A. muciniphila тучным инсулинорезистентным пациентам. Действительно, диетические добавки с A. muciniphila в течение 3 месяцев снижали массу тела, маркеры в крови, указывающие на дисфункцию или воспаление печени, и улучшали некоторые метаболические параметры, такие как чувствительность к инсулину [69]. Сообщалось также о снижении численности A. muciniphila при ВЗК [70], что делает Аккермансию привлекательной мишенью для микробиом-направленной терапии этих воспалительных заболеваний. На сегодняшний день только очень немногие пробиотические продукты продемонстрировали положительный эффект в рандомизированных клинических исследованиях. Одним из них является «Состав Де Симона» («De Simone Formulation»), смесь восьми бактерий (четыре штамма Lactobacillus, три штамма Bifidobacterium и один штамм Streptococcus). Этот состав улучшает барьерную функцию кишечника и облегчает симптомы заболевания при атеросклерозе, синдроме раздраженного кишечника, язвенном колите, диарее, связанной с антибиотиками, и радиационно-индуцированном энтерите [71]. При ВЗК исключительное энтеральное питание (EEN), включающее полностью жидкую формульную диету, оказалось эффективным терапевтическим вариантом для индуцирования ремиссии при активной болезни Крона с еще более высокой эффективностью в индукции заживления слизистых оболочек по сравнению со стероидами [72]. Примечательно, что EEN изменил микробиом, увеличив общее бактериальное разнообразие и обилие Clostridium symbiosum, C. ruminantium, C. hathewayi, Ruminococcus torques и R. gnavus, которые все являются известными продуцентами SCFAs [73].

Роль микробиома в основном изучалась в западных болезнях цивилизации, и недавние обзоры привлекли внимание к потенциалу персонализированного питания и направленной на микробиом терапии, например, использование пробиотиков или FMT при ожирении для восполнения видов, которые были потеряны из-за длительного несбалансированного питания, и тем самым для восстановления разнообразия микробиома и надлежащей функциональности экосистем [74,75,76,77]. В последние годы влияние микробиома также было подчеркнуто в отношении недоедания в развивающихся странах. Стандартная терапия тяжелого недоедания, дополненная RUTF, не смогла полностью восстановить дисбиоз микробиома и симптомы заболевания у недоедающих детей. Поэтому Гериг (Gehrig) и его коллеги исследовали в рандомизированном и двойном слепом исследовании на людях, может ли нацеливание на незрелый микробиом недоедающих детей с помощью направленного на микробиом дополнительного питания потенциально уменьшить долгосрочные побочные эффекты недоедания [9]. Действительно, добавление в рацион питания, ориентированного на микробиом, приводило к нормализации антропометрических показателей, более высокой продукции метаболитов бутирата и триптофана и восстановлению зрелого микробиома. Таким образом, прецизионные диетологические вмешательства, нацеленные на микробиом, потенциально могут уменьшить негативные долгосрочные последствия недоедания [9]. Вместе взятые, недавние трансляционные усилия начали переносить результаты исследовательских и доклинических исследований в функциональные испытания на людях, нацеленные на конкретные функциональные взаимодействия хозяина и микробиома. Этот перевод на людей имеет решающее значение, поскольку доклинические исследовательские модели, такие как гнотобиотические животные, с одной стороны, являются важными инструментами для раскрытия функциональных принципов взаимодействия питания–хозяина–микробиома. С другой стороны, животные без микробов также имеют незрелую иммунную систему и проявляют различия в важных иммунных компонентах и составе микробиома, что ограничивает их использование в качестве суррогатов человека. Тем не менее, улучшение понимания взаимодействия хозяина и микробиома при различных заболеваниях привело к разработке новых вмешательств, которые могли бы улучшить традиционные терапевтические концепции.

2. Выводы

Взаимодействие между питанием, микробиомом и хозяином определяет важнейшие физиологические процессы человеческого метаорганизма, включая воспалительные реакции, метаболические функции, а также предрасположенность к заболеваниям и патогенез (Рис. 1). Мы начали идентифицировать пищевые компоненты (например, клетчатку, сложные углеводы, ненасыщенные жиры), микробные таксоны (например, A. muciniphila, F. prausnitzii, Roseburia spp.) и метаболиты (например, SCFAs или метаболиты триптофана), которые вносят свой вклад в патогенез недоедания и хронического воспаления. В отличие от метаболического потенциала человека, микробиом проявляет большую пластичность по отношению к факторам окружающей среды, то есть к диете и питанию. Таким образом, состав и функция микробиома могут быть таргетированы с помощью высокоспецифичных и индивидуальных пищевых добавок. Поэтому мы предлагаем дальнейшее развитие диетических вмешательств в качестве дополнительной или альтернативной терапии традиционного лечения. Это, конечно, требует тщательного и критического анализа эффективности этих вмешательств, направленных на питание и микробиом, по сравнению с традиционными или комбинированными видами лечения в контролируемых клинических исследованиях на людях. Разработка общей диеты широкого спектра с высоким содержанием ферментируемых волокон и ненасыщенных жиров, которая улучшает физиологические параметры и метаболическое здоровье, была бы идеальной целью, поскольку она представляет собой экономически эффективный способ улучшить общественное и индивидуальное здоровье. Однако это может быть неосуществимо, учитывая высокие межиндивидуальные диетические предпочтения и вариации в микробиоме кишечника, а также генетику и иммунитет хозяина. Поэтому решением проблемы может быть персонализированное питание. Этот новый путь по своей сути зависит от характеристики как генома пациента, так и микробиома, что делает его дорогостоящим и трудоемким, но также очень перспективным. Однако экономические ограничения в развивающихся странах могут помешать широкому использованию персонализированной терапии недостаточности питания. Глобальные инициативы, которые финансово поддерживают эти усилия и разрабатывают экономически эффективные подходы к точному питанию, станут ключевым требованием на ближайшие годы. Механизмы индивидуального питания до конца не изучены, поэтому потребуется тщательный мониторинг метаболических и микробных адаптаций. Кроме того, испытания питания на людях непросто провести, так как нужно полагаться либо на строгое соблюдение правил участниками, либо на контролируемые и дорогостоящие исследования, в которых для каждого участника необходимы блюда, приготовленные одинаково и под наблюдением. Несмотря на эти потенциальные ловушки, мы рассматривали комбинаторные терапевтические подходы, нацеленные как на микробиом, так и на дефицит питательных веществ, как перспективный неинвазивный терапевтический вариант для различных воспалительных и метаболических заболеваний (Рис. 2). Целесообразность такого подхода уже была продемонстрирована, например, в качестве терапии недоедания, поскольку микробиом-ориентированные комплементарные пищевые добавки превзошли RUTF, который исключительно лечит дефицит калорий и макронутриентов, но не нормализует дисбактериоз [9]. Будущие контролируемые клинические исследования прольют свет на то, сохранятся ли первоначальные многообещающие результаты в более крупных репликационных исследованиях и других заболеваниях.

Рисунок 1. Концепция направленных на микробиом питательных вмешательств для лечения недоедания и хронического воспаления. Питание напрямую влияет на патогенез недоедания и воспаления, например, за счет ускорения метаболизма хозяина. Однако питание также является основным фактором окружающей среды, определяющим состав и функцию микробиома. Вредные изменения микробиома, такие как потеря полезных бактерий (например, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp.), которые производят и поставляют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и витамины, или распространение патобионтов (например, Proteobacteria), которые могут вызывать инфекции у восприимчивых хозяев, могут также усиливать патогенез заболевания или могут вызывать устойчивость к терапевтическим подходам. Кроме того, микробные метаболиты, такие как бутират или метаболиты триптофана, контролируют различные физиологические функции хозяина, начиная от воспалительных реакций и заканчивая энергетическим метаболизмом эпителиальных клеток.  Таким образом, микробиом-ориентированные и персонализированные подходы к терапии обещают повысить эффективность лечения недоедания и хронического воспаления, например воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Рисунок 2. Дорожная карта для персонализированной терапии, сочетающей питание, микробиом и классическую медицину. В последнее десятилетие омические исследования (OMICs), основанные на секвенировании следующего поколения (NGS) или метаболомике, выявили ассоциации изменений в геноме, транскриптоме или метаболоме с болезненными состояниями. Лонгитюдные исследования позволили установить ретроспективные корреляции дисбиотических сигнатур с ранним, поздним или острым течением заболевания. Функциональные исследования взаимодействий хозяина и микробиома, главным образом с использованием гнотобиотической модели животных, установили причинно-следственную связь и выявили, например, центральную роль связанных с микробиомом SCFAs и метаболитов триптофана в регуляции воспалительных реакций. Стандартный уход за пациентом (например, прием лекарств), диетические вмешательства (например, ограничение калорийности) или лечение, направленное на микробиом (например, пробиотики или перенос фекального микробиома (FMT)), имеют положительные физиологические эффекты. Однако объединение этих методов лечения в индивидуальном подходе обещает дать более эффективный и устойчивый результат лечения, как это уже было показано для пищевых добавок, направленных на микробиом, которые превзошли готовые к употреблению терапевтические продукты (RUTF) в устранении неполноценного питания.

Дополнительная информация:

• Прецизионное питание и микробиом: Ч 1.
• Прецизионное питание и микробиом: Ч.II
• Диета-взаимодействие микробиоты и персонализированное питание
• Питание, здоровье и микробиота кишечника
• Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека
• Роль диетических питательных веществ в модуляции микробиоты
• Кето диета и микробиом
• Роль углеводов в болезнях человека через регуляцию несбалансированной кишечной микробиоты
• Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника

Литература

1. Roediger, W.E. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut 1980, 21, 793–798. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Esser, D.; Lange, J.; Marinos, G.; Sieber, M.; Best, L.; Prasse, D.; Bathia, J.; Ruhlemann, M.C.; Boersch, K.; Jaspers, C.; et al. Functions of the Microbiota for the Physiology of Animal Metaorganisms. J. Innate Immun. 2018, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Sommer, F.; Backhed, F. The gut microbiota—Masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
6. World Health Organisation. 2020. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition (accessed on 18 August 2020).
7. Gough, E.K.; Stephens, D.A.; Moodie, E.E.; Prendergast, A.J.; Stoltzfus, R.J.; Humphrey, J.H.; Manges, A.R. Linear growth faltering in infants is associated with Acidaminococcus sp. and community-level changes in the gut microbiota. Microbiome 2015, 3, 24. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Mostafa, I.; Nahar, N.N.; Islam, M.M.; Huq, S.; Mustafa, M.; Barratt, M.; Gordon, J.I.; Ahmed, T. Proof-of-concept study of the efficacy of a microbiota-directed complementary food formulation (MDCF) for treating moderate acute malnutrition. BMC Public Health 2020, 20, 242. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Gehrig, J.L.; Venkatesh, S.; Chang, H.W.; Hibberd, M.C.; Kung, V.L.; Cheng, J.; Chen, R.Y.; Subramanian, S.; Cowardin, C.A.; Meier, M.F.; et al. Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children. Science 2019, 365. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Deehan, E.C.; Yang, C.; Perez-Munoz, M.E.; Nguyen, N.K.; Cheng, C.C.; Triador, L.; Zhang, Z.; Bakal, J.A.; Walter, J. Precision Microbiome Modulation with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Host Microbe 2020, 27, 389–404.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Cowardin, C.A.; Ahern, P.P.; Kung, V.L.; Hibberd, M.C.; Cheng, J.; Guruge, J.L.; Sundaresan, V.; Head, R.D.; Barile, D.; Mills, D.A.; et al. Mechanisms by which sialylated milk oligosaccharides impact bone biology in a gnotobiotic mouse model of infant undernutrition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 11988–11996. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Frison, S.; Kerac, M.; Checchi, F.; Prudhon, C. Anthropometric indices and measures to assess change in the nutritional status of a population: A systematic literature review. BMC Nutr. 2016, 2, 76. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Black, R.E.; Victora, C.G.; Walker, S.P.; Bhutta, Z.A.; Christian, P.; de Onis, M.; Ezzati, M.; Grantham-McGregor, S.; Katz, J.; Martorell, R.; et al. Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries. Lancet 2013, 382, 427–451. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Krajmalnik-Brown, R.; Ilhan, Z.E.; Kang, D.W.; DiBaise, J.K. Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation. Nutr. Clin. Pract. 2012, 27, 201–214. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Subramanian, S.; Huq, S.; Yatsunenko, T.; Haque, R.; Mahfuz, M.; Alam, M.A.; Benezra, A.; DeStefano, J.; Meier, M.F.; Muegge, B.D.; et al. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature 2014, 510, 417–421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Blanton, L.V.; Charbonneau, M.R.; Salih, T.; Barratt, M.J.; Venkatesh, S.; Ilkaveya, O.; Subramanian, S.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Jorgensen, J.M.; et al. Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children. Science 2016, 351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Smith, M.I.; Yatsunenko, T.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Mkakosya, R.; Cheng, J.; Kau, A.L.; Rich, S.S.; Concannon, P.; Mychaleckyj, J.C.; et al. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science 2013, 339, 548–554. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Bazzano, A.N.; Potts, K.S.; Bazzano, L.A.; Mason, J.B. The Life Course Implications of Ready to Use Therapeutic Food for Children in Low-Income Countries. Int. J. Environ. Res. Public Health 2017, 14, 403. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Tirore, M.G.; Atey, T.M.; Mezgebe, H.B. Survival status and factors associated with treatment outcome of severely malnourished children admitted to Ayder referral hospital: A cross-sectional study. BMC Nutr. 2017, 3, 66. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Trehan, I.; Goldbach, H.S.; LaGrone, L.N.; Meuli, G.J.; Wang, R.J.; Maleta, K.M.; Manary, M.J. Antibiotics as part of the management of severe acute malnutrition. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 425–435. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Charbonneau, M.R.; O’Donnell, D.; Blanton, L.V.; Totten, S.M.; Davis, J.C.; Barratt, M.J.; Cheng, J.; Guruge, J.; Talcott, M.; Bain, J.R.; et al. Sialylated Milk Oligosaccharides Promote Microbiota-Dependent Growth in Models of Infant Undernutrition. Cell 2016, 164, 859–871. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Martinez-Guryn, K.; Hubert, N.; Frazier, K.; Urlass, S.; Musch, M.W.; Ojeda, P.; Pierre, J.F.; Miyoshi, J.; Sontag, T.J.; Cham, C.M.; et al. Small Intestine Microbiota Regulate Host Digestive and Absorptive Adaptive Responses to Dietary Lipids. Cell Host Microbe 2018, 23, 458–469. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Araujo, J.R.; Tazi, A.; Burlen-Defranoux, O.; Vichier-Guerre, S.; Nigro, G.; Licandro, H.; Demignot, S.; Sansonetti, P.J. Fermentation Products of Commensal Bacteria Alter Enterocyte Lipid Metabolism. Cell Host Microbe 2020, 27, 358–375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Di Luccia, B.; Ahern, P.P.; Griffin, N.W.; Cheng, J.; Guruge, J.L.; Byrne, A.E.; Rodionov, D.A.; Leyn, S.A.; Osterman, A.L.; Ahmed, T.; et al. Combined Prebiotic and Microbial Intervention Improves Oral Cholera Vaccination Responses in a Mouse Model of Childhood Undernutrition. Cell Host Microbe 2020, 27, 899–908. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Bays, H.E.; Gonzalez-Campoy, J.M.; Bray, G.A.; Kitabchi, A.E.; Bergman, D.A.; Schorr, A.B.; Rodbard, H.W.; Henry, R.R. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2008, 6, 343–368. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Tilg, H.; Moschen, A.R. Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterology 2015, 148, 1107–1119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Cani, P.D.; Delzenne, N.M.; Amar, J.; Burcelin, R. Role of gut microflora in the development of obesity and insulin resistance following high-fat diet feeding. Pathol. Biol. 2008, 56, 305–309. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Backhed, F.; Manchester, J.K.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 979–984. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Ley, R.E.; Backhed, F.; Turnbaugh, P.; Lozupone, C.A.; Knight, R.D.; Gordon, J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070–11075. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Kootte, R.S.; Levin, E.; Salojarvi, J.; Smits, L.P.; Hartstra, A.V.; Udayappan, S.D.; Hermes, G.; Bouter, K.E.; Koopen, A.M.; Holst, J.J.; et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017, 26, 611–619. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojarvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.; Dallinga-Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Zhang, Z.; Mocanu, V.; Cai, C.; Dang, J.; Slater, L.; Deehan, E.C.; Walter, J.; Madsen, K.L. Impact of Fecal Microbiota Transplantation on Obesity and Metabolic Syndrome-A Systematic Review. Nutrients 2019, 11, 2291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. El Kaoutari, A.; Armougom, F.; Gordon, J.I.; Raoult, D.; Henrissat, B. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 497–504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Boets, E.; Gomand, S.V.; Deroover, L.; Preston, T.; Vermeulen, K.; De Preter, V.; Hamer, H.M.; Van den Mooter, G.; De Vuyst, L.; Courtin, C.M.; et al. Systemic availability and metabolism of colonic-derived short-chain fatty acids in healthy subjects: A stable isotope study. J. Physiol. 2017, 595, 541–555. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Diamant, M.; Blaak, E.E.; de Vos, W.M. Do nutrient-gut-microbiota interactions play a role in human obesity, insulin resistance and type 2 diabetes? Obes. Rev. 2011, 12, 272–281. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Backhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Imhann, F.; Vich Vila, A.; Bonder, M.J.; Fu, J.; Gevers, D.; Visschedijk, M.C.; Spekhorst, L.M.; Alberts, R.; Franke, L.; van Dullemen, H.M.; et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut 2018, 67, 108–119. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Chen, J.; Zhao, K.N.; Vitetta, L. Effects of Intestinal Microbial(-)Elaborated Butyrate on Oncogenic Signaling Pathways. Nutrients 2019, 11, 1026. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Brown, E.M.; Wlodarska, M.; Willing, B.P.; Vonaesch, P.; Han, J.; Reynolds, L.A.; Arrieta, M.C.; Uhrig, M.; Scholz, R.; Partida, O.; et al. Diet and specific microbial exposure trigger features of environmental enteropathy in a novel murine model. Nat. Commun. 2015, 6, 7806. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Kau, A.L.; Planer, J.D.; Liu, J.; Rao, S.; Yatsunenko, T.; Trehan, I.; Manary, M.J.; Liu, T.C.; Stappenbeck, T.S.; Maleta, K.M.; et al. Functional characterization of IgA-targeted bacterial taxa from undernourished Malawian children that produce diet-dependent enteropathy. Sci. Transl. Med. 2015, 7, 276ra24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Plovier, H.; Cani, P.D. Microbial Impact on Host Metabolism: Opportunities for Novel Treatments of Nutritional Disorders? Microbiol. Spectr. 2017, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Contijoch, E.J.; Britton, G.J.; Yang, C.; Mogno, I.; Li, Z.; Ng, R.; Llewellyn, S.R.; Hira, S.; Johnson, C.; Rabinowitz, K.M.; et al. Gut microbiota density influences host physiology and is shaped by host and microbial factors. Elife 2019, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Lloyd-Price, J.; Arze, C.; Ananthakrishnan, A.N.; Schirmer, M.; Avila-Pacheco, J.; Poon, T.W.; Andrews, E.; Ajami, N.J.; Bonham, K.S.; Brislawn, C.J.; et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature 2019, 569, 655–662. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; Gonzalez, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Effenberger, M.; Reider, S.; Waschina, S.; Bronowski, C.; Enrich, B.; Adolph, T.E.; Koch, R.; Moschen, A.R.; Rosenstiel, P.; Aden, K.; et al. Microbial butyrate synthesis indicates therapeutic efficacy of azathioprine in IBD patients. J. Crohn Colitis 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Aden, K.; Rehman, A.; Waschina, S.; Pan, W.H.; Walker, A.; Lucio, M.; Nunez, A.M.; Bharti, R.; Zimmerman, J.; Bethge, J.; et al. Metabolic Functions of Gut Microbes Associate With Efficacy of Tumor Necrosis Factor Antagonists in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2019, 157, 1279–1292. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Nikolaus, S.; Schulte, B.; Al-Massad, N.; Thieme, F.; Schulte, D.M.; Bethge, J.; Rehman, A.; Tran, F.; Aden, K.; Hasler, R.; et al. Increased Tryptophan Metabolism Is Associated With Activity of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2017, 153, 1504–1516. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Hashimoto, T.; Perlot, T.; Rehman, A.; Trichereau, J.; Ishiguro, H.; Paolino, M.; Sigl, V.; Hanada, T.; Hanada, R.; Lipinski, S.; et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature 2012, 487, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Wlodarska, M.; Luo, C.; Kolde, R.; d’Hennezel, E.; Annand, J.W.; Heim, C.E.; Krastel, P.; Schmitt, E.K.; Omar, A.S.; Creasey, E.A.; et al. Indoleacrylic Acid Produced by Commensal Peptostreptococcus Species Suppresses Inflammation. Cell Host Microbe 2017, 22, 25–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Sonner, J.K.; Keil, M.; Falk-Paulsen, M.; Mishra, N.; Rehman, A.; Kramer, M.; Deumelandt, K.; Rowe, J.; Sanghvi, K.; Wolf, L.; et al. Dietary tryptophan links encephalogenicity of autoreactive T cells with gut microbial ecology. Nat. Commun. 2019, 10, 4877. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Davis, C.D. The Gut Microbiome and Its Role in Obesity. Nutr. Today 2016, 51, 167–174. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Sharma, S.; Tripathi, P. Gut microbiome and type 2 diabetes: Where we are and where to go? J. Nutr. Biochem. 2019, 63, 101–108. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Cox, A.J.; West, N.P.; Cripps, A.W. Obesity, inflammation, and the gut microbiota. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015, 3, 207–215. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Haro, C.; Montes-Borrego, M.; Rangel-Zuniga, O.A.; Alcala-Diaz, J.F.; Gomez-Delgado, F.; Perez-Martinez, P.; Delgado-Lista, J.; Quintana-Navarro, G.M.; Tinahones, F.J.; Landa, B.B.; et al. Two Healthy Diets Modulate Gut Microbial Community Improving Insulin Sensitivity in a Human Obese Population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101, 233–242. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Karlsson, F.H.; Tremaroli, V.; Nookaew, I.; Bergstrom, G.; Behre, C.J.; Fagerberg, B.; Nielsen, J.; Backhed, F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013, 498, 99–103. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Forslund, K.; Hildebrand, F.; Nielsen, T.; Falony, G.; Le Chatelier, E.; Sunagawa, S.; Prifti, E.; Vieira-Silva, S.; Gudmundsdottir, V.; Pedersen, H.K.; et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 2015, 528, 262–266. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Zhao, L.; Zhang, F.; Ding, X.; Wu, G.; Lam, Y.Y.; Wang, X.; Fu, H.; Xue, X.; Lu, C.; Ma, J.; et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science 2018, 359, 1151–1156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Brahe, L.K.; Le Chatelier, E.; Prifti, E.; Pons, N.; Kennedy, S.; Hansen, T.; Pedersen, O.; Astrup, A.; Ehrlich, S.D.; Larsen, L.H. Specific gut microbiota features and metabolic markers in postmenopausal women with obesity. Nutr. Diabetes 2015, 5, e159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Zhang, X.; Shen, D.; Fang, Z.; Jie, Z.; Qiu, X.; Zhang, C.; Chen, Y.; Ji, L. Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance. PLoS ONE 2013, 8, e71108. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Yassour, M.; Lim, M.Y.; Yun, H.S.; Tickle, T.L.; Sung, J.; Song, Y.M.; Lee, K.; Franzosa, E.A.; Morgan, X.C.; Gevers, D.; et al. Sub-clinical detection of gut microbial biomarkers of obesity and type 2 diabetes. Genome Med. 2016, 8, 17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Li, J.; Zhao, F.; Wang, Y.; Chen, J.; Tao, J.; Tian, G.; Wu, S.; Liu, W.; Cui, Q.; Geng, B.; et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome 2017, 5, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Caesar, R.; Tremaroli, V.; Kovatcheva-Datchary, P.; Cani, P.D.; Backhed, F. Crosstalk between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation through TLR Signaling. Cell Metab. 2015, 22, 658–668. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Depommier, C.; Everard, A.; Druart, C.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Raes, J.; Maiter, D.; Delzenne, N.M.; et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 2019, 25, 1096–1103. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Earley, H.; Lennon, G.; Balfe, A.; Coffey, J.C.; Winter, D.C.; O’Connell, P.R. The abundance of Akkermansia muciniphila and its relationship with sulphated colonic mucins in health and ulcerative colitis. Sci. Rep. 2019, 9, 15683. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Cheng, F.S.; Pan, D.; Chang, B.; Jiang, M.; Sang, L.X. Probiotic mixture VSL#3: An overview of basic and clinical studies in chronic diseases. World J. Clin. Cases 2020, 8, 1361–1384. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Day, A.S.; Lopez, R.N. Exclusive enteral nutrition in children with Crohn’s disease. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 6809–6816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Pigneur, B.; Lepage, P.; Mondot, S.; Schmitz, J.; Goulet, O.; Dore, J.; Ruemmele, F.M. Mucosal Healing and Bacterial Composition in Response to Enteral Nutrition Vs Steroid-based Induction Therapy-A Randomised Prospective Clinical Trial in Children With Crohn’s Disease. J. Crohn Colitis 2019, 13, 846–855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, J.A.; Smith, G.J.; Ross, R.P. Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current State of the Science. Nutrients 2019, 11, 923. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Mills, S.; Lane, J.A.; Smith, G.J.; Grimaldi, K.A.; Ross, R.P.; Stanton, C. Precision Nutrition and the Microbiome Part II: Potential Opportunities and Pathways to Commercialisation. Nutrients 2019, 11, 1468. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Zmora, N.; Zeevi, D.; Korem, T.; Segal, E.; Elinav, E. Taking it Personally: Personalized Utilization of the Human Microbiome in Health and Disease. Cell Host Microbe 2016, 19, 12–20. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Kashyap, P.C.; Chia, N.; Nelson, H.; Segal, E.; Elinav, E. Microbiome at the Frontier of Personalized Medicine. Mayo Clin. Proc. 2017, 92, 1855–1864. [Google Scholar] [CrossRef]