Диета с высоким содержанием жира и кишечные бактерии связаны с инсулинорезистентностью

Диета с высоким содержанием жира и кишечные бактерии связаны с инсулинорезистентностью

Выбор диеты может ослабить нашу кишечную иммунную систему и привести к развитию диабета

Все больше исследований подтверждают, что во время ожирения наша иммунная система часто реагирует на компоненты бактерий, которые «просачиваются» через кишечную ткань и вызывают воспаление. В свою очередь, воспаление может стимулировать резистентность к инсулину, что предрасполагает людей к диабету.

В новом исследовании, опубликованном 13 Августа 2019 г. в Nature Communications, доктор Дэн Винер (Dan Winer), ученый из Исследовательского института Больницы Общего профиля в Торонто (TGH) и отделения патологии Университетской сети здравоохранения (UHN), и его команда, в том числе аспиранты Хелен Лак (Helen Luck) и Саад Хан (Saad Khan), и соавтор - доктор Шон Уинер (Dr. Shawn Winer) из больницы Святого Михаила, подчеркивают, как диета с высоким содержанием жиров влияет на один компонент кишечной иммунной системы, называемый В-клетками, особенно на те, которые производят белок под названием IgA (иммуноглобулин А).

«Мы обнаружили, что во время ожирения в кишечнике есть более низкие уровни В-клеток, которые вырабатывают антитело под названием IgA», - говорит ведущий автор Хелен Лак.

«IgA естественным образом вырабатывается нашим организмом и имеет решающее значение для регулирования бактерий, которые живут в нашем кишечнике. Он действует в качестве защитного механизма, который помогает нейтрализовать потенциально опасные бактерии, которые используют изменения окружающей среды, например, когда мы потребляем несбалансированную или жирную диету».

В своих экспериментах они также наблюдали, что доклинические модели мышей с дефицитом IgA, приводили к ухудшению уровня сахара в крови при кормлении диетой с высоким содержанием жиров. Кроме того, трансплантация кишечных бактерий из этих моделей с дефицитом IgA в модели, в которых не было кишечных бактерий, могла передавать заболевание, демонстрируя, что IgA может регулировать количество вредных бактерий в кишечнике при ожирении, связанном с питанием.

В сотрудничестве с исследовательской группой по бариатрической хирургии в UHN, возглавляемой доктором Джоханом Аллардом (Dr. Johane Allard) и доктором Гербертом Гайсано (Dr. Herbert Gaisano), команда увидела повышение уровня IgA в кале пациентов вскоре после бариатрической операции, что подтверждает важность IgA и иммунной системы кишечника у людей с ожирением.

В целом, исследователи подчеркивают тесную связь между диетами с высоким содержанием жиров, ожирением и отсутствием кишечного IgA в стимуляции воспаления и резистентности к инсулину. Знание того, что этот класс антител регулирует патогенные бактерии и защищает от «дырявого кишечника» и дополнительных осложнений ожирения, является мощным инструментом в борьбе с диабетом.

Рис.1. Нормальное поступление глюкозы в клетки организма и резистентность к инсулину

«Если мы сможем стимулировать эти IgA-продуцирующие B-клетки или их продукты, тогда мы сможем контролировать тип бактерий в кишечнике», - говорит доктор Дэн Винер. «Особенно те, которые с большей вероятностью связаны с воспалением и, в конечном итоге, с инсулинорезистентностью. В дальнейшем эта работа может стать основой для новых кишечных иммунных биомаркеров или методов лечения ожирения и его осложнений, таких как резистентность к инсулину и диабет 2 типа».

Выдержки из статьи в Nature Communications

Резюме

Кишечная иммунная система становится важным фактором, влияющим на инсулинорезистентность, связанную с ожирением, но роль В-клеток кишечника в этом контексте неясна. Здесь мы показываем, что питание с высоким содержанием жиров (HFD) изменяет кишечные IgA + иммунные клетки и что IgA является критическим иммунным регулятором гомеостаза глюкозы. У мышей с ожирением меньше иммунных клеток IgA + и меньше секреторных IgA и IgA-стимулирующих иммунных медиаторов. Мыши с дефицитом IgA, получавшие HFD, имеют дисфункциональный метаболизм глюкозы, фенотип, который может быть воспроизведен путем адоптивного переноса кишечно-ассоциированных пан-В клеток. Механистически, IgA является важнейшим звеном, которое контролирует воспаление кишечника и жировой ткани, проницаемость кишечника, микробное вторжение и состав кишечного микробиома во время HFD. Современные методы снижения уровня глюкозы, включая метформин, влияют на кишечные популяции IgA + B-клеток у мышей, в то время как режим бариатрической хирургии изменяет уровень фекального секреторного IgA у людей. Эти данные идентифицируют кишечные IgA + иммунные клетки как мукозальные медиаторы регуляции глюкозы всего тела при метаболических заболеваниях, вызванных диетой.

Вступление

Ожирение является глобальной проблемой, связанной со многими хроническими осложнениями, такими как диабет 2 типа, инсулинорезистентности (IR), сердечно-сосудистые заболевания и рак. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что пищеварительная система, в том числе ее микробиота, кишечные инкретиновые гормоны и кишечная лимфоидная ткань, связаны с ожирением и IR. Во время потребления HFD и ожирения происходит значительный сдвиг в популяциях микробов в кишечнике, известный как дисбиоз, который взаимодействует с кишечной иммунной системой. Подобно другим органам обмена веществ, включая висцеральную жировую ткань (VAT) и печень, измененный иммунный гомеостаз также наблюдался в тонком и толстом кишечнике при ожирении.

Во время ожирения, вызванного диетой (DIO - diet-induced obesity), многие подгруппы адаптивных иммунных клеток в кишечнике принимают провоспалительный фенотип, в первую очередь демонстрируемый Т-клетками, продуцирующими провоспалительные цитокины, такие как интерферон-γ (IFNγ). Этот сдвиг сопровождается уменьшением пропорций регуляторных T-клеток (Tregs) и других иммунных клеток, включая интерлейкин-22 (IL-22), продуцирующий врожденные лимфоидные клетки (ILCs) и T-хелперы типа 17 (Th17), которые помогают поддерживать кишечный гомеостаз. В дополнение к микробному дисбиозу, кормление HFD связано с нарушением барьерной функции слизистой оболочки, последующей утечкой бактериального продукта и метаболической эндотоксемией. Несмотря на эти результаты, изменения в дополнительных иммунных популяциях кишечника, включая B и плазматические клетки, во время DIO и механизмов, регулирующих кишечную иммунную регуляцию гомеостаза глюкозы, остаются неясными.

Связью между кишечной микробиотой и кишечной иммунной системой является молекула иммуноглобулина А (IgA). IgA представляет собой В-клеточное антитело, в основном вырабатываемое в димерной форме плазматическими клетками, находящимися в собственной пластинке кишки (LP - lamina propria). На выработку IgA влияют врожденные иммунные клетки, в том числе дендритные клетки (DCs) и пути восприятия патогенов, такие как Toll-. IgA также может продуцироваться клетками B1, и эти клетки могут модулировать IR. В сочетании с антимикробными пептидами, слизью и защитными молекулами хозяина, IgA необходим для поддержания гомеостаза кишечника посредством защиты поверхности слизистой оболочки от патогенов при одновременном переносе комменсальных бактерий с использованием таких механизмов, как иммунное исключение. IgA напрямую связывается с комменсальными бактериями вместе со слизистым слоем, чтобы предотвратить проникновение бактерий в эпителиальный барьер кишечника, а также способствует изгнанию бактериальных компонентов, которые проникли в эпителиальный барьер.

Рис.2. Нормальный метаболический ответ клеток тканей на инсулин и инсулинорезистентность

Учитывая важность IgA для иммунорегуляции кишечного микробиома, на которую напрямую влияют изменения в питании, мы предположили, что IgA может быть ключевым игроком в патогенезе ожирения и инсулинорезистентности (IR). Здесь мы демонстрируем, что уровни IgA снижаются во время ожирения, а потеря IgA у мышей ухудшает IR и увеличивает проницаемость кишечника, вторжение микробиоты и последующее воспаление в метаболических тканях, в том числе внутри VAT. Дефицит IgA изменяет микробиоту кишечника с ожирением, и его метаболический фенотип может быть воспроизведен у истощенных микробиотой мышей после трансплантации фекалий. Кроме того, мы показываем, что обычно используемые методы лечения диабета, такие как метформин и бариатрическая хирургия, могут изменять уровни IgA в клетках и стуле соответственно. Наши результаты предполагают критическую функцию IgA в регуляции метаболических заболеваний и подтверждают растущую роль кишечного иммунитета как важного модулятора системного метаболизма глюкозы.

Источник: Материалы предоставлены Университетской сетью здравоохранения

Статья в журнале: Helen Luck, Saad Khan, Herbert Gaisano, Johane P. Allard, Shawn Winer, Daniel A. Winer. Gut-associated IgA immune cells regulate obesity-related insulin resistance. Nature Communications, 2019