Дырявый кишечник

Дырявый кишечник: Влияние пищевых волокон и жиров на микробиом и кишечный барьер

Примечание редактора:

Синдром дырявой кишки (англ. Leaky gut syndrome) - это гипотетическое, с медицинской точки зрения непризнанное состояние. В отличие от научного феномена повышенной проницаемости кишечника утверждения о существовании синдрома «дырявой кишки» или «протекающей кишки»), как отдельного медицинского состояния, исходят в основном от диетологов. Однако этот термин все чаще употребляется при метаболических состояниях, связанных с нарушением нормальной функции кишечной проницаемости.

Перед прочтение статьи рекомендуется ознакомиться с ранней темой:

Синдром "дырявой кишки" и бактериальная транслокация

Резюме

Кишечный тракт - это граница, которая препятствует проникновению вредных молекул в слизистую оболочку и последующему возникновению системного кровообращения. Кишечная проницаемость является показателем целостности кишечного барьера. Было показано, что кишечная проницаемость увеличивается при различных заболеваниях - не только воспалительных заболеваниях кишечника, но также при системных заболеваниях, включая диабет, хроническую дисфункцию почек, рак и сердечно-сосудистые заболевания. Хроническое повышение кишечной проницаемости называется «дырявым кишечником», которое наблюдается у пациентов и животных, моделирующих эти заболевания. Это состояние часто коррелирует с болезненным состоянием. Кроме того, недавние исследования показали, что микробиота кишечника влияет на кишечные и системные состояния здоровья через их метаболиты, особенно короткоцепочечные жирные кислоты и липополисахариды, которые могут вызывать проницаемость кишечника. Этиология повышенной проницаемости кишечника до сих пор неизвестна; однако недавние исследования выявили экзогенные факторы, которые могут регулировать кишечную проницаемость. Питательные вещества тесно связаны со здоровьем и проницаемостью кишечника, которые активно исследуются как горячая тема научных исследований. Здесь мы рассмотрим влияние питательных веществ на кишечную проницаемость и микробиом, чтобы лучше понять протекание кишечника и возможный механизм увеличения кишечной проницаемости.

1. Введение

Дырявый кишечник относится к дисфункции кишечного барьера и часто приводит к возникновению синдрома дырявого кишечника (LGS) при хронических состояниях. Как видно из названия, патологическим проявлением повышенной проницаемости кишечника является повышенная кишечная проницаемость, которая вызвана различными причинными факторами. Термин «кишечная проницаемость» прост; однако определение кишечной проницаемости неоднозначно, поскольку потенциально имеет два значения - проницаемость эпителия и проницаемость капиллярных сосудов в ворсинках. Последнее сложно оценить in vivo. Таким образом, термин «дырявый кишечник» используется для обозначения аномального перемещения молекул большого размера из просвета в ворсинки или чрезмерного поглощения таких молекул из просвета в большой круг кровообращения, что, в свою очередь, вызывает различные нарушения в работе органов. Исторически понятие проницаемости кишечника начало возникать как проницаемость эпителия. Классический LGS наблюдался одновременно с воспалением кишечника, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) или целиакию, а также язвы, вызванные НПВП, которые широко изучались с 1970 по 1990 год [1,2,3]. Следовательно, негерметичная кишка была признана типичным проявлением воспаления кишечника в этот период и перестала быть предметом внимания. Дырявый кишечник снова оказался в центре внимания ученых из-за внимания, уделяемого кишечному микробиому. За последние два десятилетия методы секвенирования генома претерпели значительные изменения, и теперь они позволяют анализировать весь бактериальный геном кишечника или идентифицировать бактерии в образце стула путем секвенирования консервативных маркерных генов, таких как ген 16s рРНК бактерий [4]. Теперь мы знаем все генетическое содержание микробиоты кишечника человека, количество которого, по расчетам, в 100 раз или больше по сравнению с геномным содержанием человека [5]. Эти открытия привели к появлению концепции кишечных энтеротипов. Два основных типа, Bacteroidetes и Firmicutes, доминируют среди микробиоты человека, и многие исследования показали значительную меж- и внутриличностную изменчивость на уровне рода и выше [6]. Тип Firmicutes содержит различные типы бактерий, включая факультативные, анаэробные, кокковые и бациллярные бактерии. Грамположительные бактерии являются основными в этом типе и имеют относительно низкое содержание гуанина и цитозина [7,8]. В отличие от Firmicutes, грамотрицательные бактерии доминируют в типе Bacteroidetes, а в кишечнике человека преимущественно представлены роды Bacteroides, Alistipes, Parabacteroides и Prevotella [9]. Бактерии взаимодействуют с хозяином прямо или косвенно через физиологические активные молекулы, секретируемые бактериями, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), пара-крезол, пара-крезил-глюкуронид (pCG), индоксилсульфат (IS), индол-3-уксусную кислоту (IAA), а также H₂S и триметиламин N-оксид (TMAO), которые могут оказывать защитное или вредное воздействие на кишечный барьер и различные органы, удаленные от кишечника, включая печень, почки и мозг [10,11]. Фактически, дисбактериоз, нездоровое изменение микробиоты кишечника, коррелирует с несколькими типами заболеваний, включая ВЗК [12], рак [13], психоневрологические расстройства [14], хронические заболевания почек (ХБП) [15,16] и кардиометаболические заболевания, включая ожирение, диабет 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистые заболевания [17], наряду с повышенной кишечной проницаемостью. Дисбиоз приводит к увеличению популяции патогенных бактерий, которые могут продуцировать более высокие уровни липополисахаридов (ЛПС) и вызывать повреждение эпителиальных клеток, что является одним из возможных механизмов повышенной кишечной проницаемости, наблюдаемой при дисбиозе [18,19,20]. Кроме того, нарушение межклеточных связей позволяет вредным молекулам, включая ЛПС, проникать в ткань кишечника и, следовательно, попадать в кровоток, что вызывает или усугубляет не только ВЗК [21], но и системные заболевания [18,19,20]. Следовательно, концепция синдрома дырявого кишечника (LGS) перешла от простого воспалительного фенотипа к фактору обострения системных заболеваний, хотя его этиология до сих пор не ясна. Кроме того, двунаправленная транслокация молекул, метаболитов и токсинов, поступающих из системного кровообращения, в просвет кишечника также может быть распознана как LGS, хотя доказательства недостаточны.

Пищевые компоненты контактируют с просветом кишечника в течение длительного времени и могут регулировать микробиоту кишечника и кишечную проницаемость. Однако многие исследования, которые сейчас сосредоточены на микробиоте кишечника, признают изменение кишечной проницаемости как побочный симптом. В этом обзоре мы представляем обзор недавних исследований, в которых изучается влияние пищевых компонентов на кишечную проницаемость и микробиом, и выдвигаются гипотезы о возможной корреляции между ними (рис. 1). В частности, влияние пищевых волокон и диеты с высоким содержанием жиров (HFD) на микробиом и кишечную проницаемость привлекает внимание во всем мире в качестве объектов исследований и исследуется наиболее активно. Следовательно, мы сосредоточимся на этих питательных веществах.

Рисунок 1. Взаимосвязь между питательными веществами, кишечным микробиомом и кишечным барьером. LPS: липополисахариды, SCFA: жирные кислоты с короткой цепью.

2. Кишечный барьер.

Компоненты просвета, включая неперемешиваемую воду, гликокаликс и слизь, а также антибактериальные молекулы, включая дефензины, лизосомы и IgA, обеспечивают первую линию защиты до того, как вредные бактерии вступят в контакт с эпителием. Кроме того, микроклимат и выделения из желудка, поджелудочной железы разрушают бактерии и антигены в просвете [22].

Слои слизи и эпителий являются наиболее важными и основными структурами кишечного барьера. Слой слизи существует на внешней поверхности толстой кишки. Этот слой состоит из двух подслоев. Внешний слой толстый и рыхлый, в нем много бактерий и молекул, полученных из бактерий. Многие виды комменсальных бактерий растут и образуют колонии на внешнем слое, так что в здоровых условиях патогенные бактерии не могут перерасти или вторгнуться на эту территорию комменсальных бактерий. Внутренний слой прочный, плотно прилегающий и содержит небольшое количество бактерий. Этот слой действует как граница между бактериями и эпителием [23]. В случае тонкого кишечника слой слизи единичный, жидкий и содержит большое количество антимикробных веществ. Исследования на экспериментальных животных показали, что нарушение выработки слизи может привести к повреждению кишечника и воспалению [24].

Эпителий расположен чуть ниже внутренних слоев и состоит из нормальных эпителиальных клеток и нескольких типов клеток, обладающих определенными функциями, включая клетки Панета, бокаловидные клетки и т.д. Клетки Панета секретируют антибактериальные пептиды, такие как лизоцим и дефензины, и предотвращают колонизацию вредных бактерий [25], а энтероциты продуцируют хлорид в ответ на вредные раздражители [26]. Бокаловидные клетки способствуют поддержанию слоя слизистой оболочки, секретируя муцин [27]. Эпителиальные клетки связаны апикальным соединительным комплексом, который состоит из плотного соединения (TJ) и адгезивного соединения. TJ также состоит из клаудина, окклюдина и соединительной молекулы белка адгезии-A (JAM-A), а также из белков внутриклеточных бляшек, таких как zonula occludens (ZOs) и цингулин [28] (Рисунок 2). Идентифицировано 27 генов человеческого клаудина, хотя экспрессия белков некоторых из них не подтверждена [29]. Следует отметить, что клаудин-13 экспрессируется у грызунов, но отсутствует у человека [30]. Клаудин и окклюдин действуют совместно. Тем не менее, эмбриональные стволовые клетки, лишенные окклюдина, дифференцируются в поляризованный эпителий с функциональным TJ [31]. Кроме того, нокаут окклюдина приводит к нормальной барьерной функции кишечного эпителия [32]. Таким образом, окклюзия играет вспомогательную роль в кишечной проницаемости.

Рисунок 2. Построение кишечного барьера.

Молекулы могут проходить через эпителий пассивно через трансклеточный путь [26,33] или параклеточный путь [26,34] (Рисунок 3). Растворимые липиды, небольшие гидрофильные соединения, ионы и молекулы воды проходят трансцеллюлярным путем. Параклеточный путь позволяет проходить более крупным молекулам, хотя размер ограничен до 600 Да in vivo и 10 кДа in vitro [35,36] через апикальный соединительный комплекс. Последний путь далее делится на два типа путей и регулируется IL-13 и фактором некроза опухоли (TNF). IL-13 специально увеличивает поток через небольшие молекулы, включая ионы и воду, через поровые пути [37]. IL-13 вызывает потерю барьера, индуцируя экспрессию клаудина-2, а также увеличивая апоптоз и ингибируя заживление ран как in vitro, так и in vivo, в то время как более низкие дозы IL-13 индуцируют усиление регуляции клаудина-2 и активацию порового пути, зависящего от клаудина-2, в ответ на воздействие IL-13 без увеличения утечек или неограниченного потока путей [37,38]. TNF открывает путь утечки через киназу легкой цепи миозина (MLCK) и позволяет более крупным молекулам проходить через внутриклеточное пространство [37]. Следовательно, путь утечки, вероятно, будет связан с воспалением, которое позволит прохождение макромолекул, бактериальных продуктов и пищевых антигенов. Было также показано, что TNFα регулирует TJ, и клинически значимая роль TNF в патогенезе ВЗК четко продемонстрирована эффективностью антител против TNF при ВЗК, которые снижают тяжесть заболевания и восстанавливают функцию кишечного барьера [39]. Восстановление барьерной функции эпителия с помощью терапии анти-TNF может отражать заживление слизистой оболочки в условиях ослабленной иммунной системы; однако доклинические исследования показали, что сигнализация TNF также модулирует TJ. Многие исследования показали снижение уровней кишечных белков, состоящих из TJ, на животных моделях ВЗК [40], ожирения и СД2 [41,42], с повышенной проницаемостью, предполагая, что за LGS отвечает протекающий путь.

Рисунок 3. Принцип действия для открытия пор и путей утечки.

Эпителиальные клетки связываются друг с другом плотным соединением, сращиванием и десмосомой. Плотное соединение состоит из клаудина, окклюзии и соединительной молекулы белка адгезии-A (JAM), признанной ключевой конструкцией, которая регулирует абсорбцию молекул параклеточным путем. Эти молекулы, связанные с zonula occluden-1 (ZO-1), способствуют образованию плотных контактов в качестве каркасного белка. Комплекс миозин-актин, который связан с киназой легкой цепи миозина (MLCK), также взаимодействует с ZO-1 в устойчивом состоянии. Адгезивное соединение состоит из α-катенина, β-катенина и E-кадгерина. Десмосома состоит из трех видов молекул, связывающихся с кератином.

Молекулы всасываются из просвета кишечника в ткань тремя путями. Жирорастворимые молекулы, небольшие гидрофильные молекулы, ионы и вода проходят через тело клетки. Ионы и вода также абсорбируются внутриклеточно, что называется поровым путем. Более крупные молекулы (> 600 Да) могут поглощаться, когда плотное соединение становится рыхлым или разрушается из-за воспаления или других вредных раздражителей. Способы действия для пути открытия пор интерлейкином-13 (IL-13) и пути утечки фактора некроза опухоли (TNF-α) относительно хорошо известны. Сигнал от рецептора IL-13, активирует казеинкиназу 2 и фосфорилирует, окклюзируя последовательно, что позволяет взаимодействовать клаудину-2 и связывать окклюзию с zonula occluden-1 (ZO-1), как показано на рисунке 3. В случае TNF-α, киназа легкой цепи миозина (MLCK) активируется и усиливается эндоцитоз окклюзии, что приводит к разрушению плотного соединения.

3. Как оценить барьерную функцию кишечника

Пероральное введение оценивающих реагентов является стандартным методом и наиболее часто проводится в исследованиях in vivo. В частности, введение двух неметаболизированных сахаров, лактулозы и маннита, используется в качестве золотого стандарта для целевых исследований на людях [43]. Всасывание лактулозы увеличивается, когда парацеллюлярный эпителиальный барьер нарушен, тогда как маннит меньшего размера постоянно всасывается независимо от барьерной функции, что отражает базальную способность кишечной абсорбции [43]. Следовательно, значение соотношения лактулоза / маннит в моче используется как показатель нарушения кишечного барьера [43]. Однако эти сахара могут определять статус барьерной функции только в тонком кишечнике, поскольку они разрушаются бактериями [43]. Сукралоза и 51Cr-этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) могут оценивать проницаемость всего кишечника, поскольку эти молекулы не метаболизируются бактериями и широко используются от исследований in vitro до клинических исследований [44].

Размер этих сахаров и 51Cr-(EDTA невелик, так что более крупные молекулы, которые не метаболизируются человеческими ферментами и бактериями, также используются в исследованиях на животных, in vitro и ex vivo, для оценки поглощения молекул из пути утечки. Овальбумин (OVA) часто используется для измерения поглощения антигена после приема внутрь [43]. Полиэтиленгликоль и изотиоцианат флуоресцеина (FITC)-декстран удобны для оценки размера молекулы, которая вытекает из просвета, поскольку доступны различные молекулярные размеры. Молекулярная масса этих наиболее часто используемых реагентов составляет около 4000 [45].

Есть несколько других методов оценки проницаемости. Вычисление электрического сопротивления клеточной мембраны, которое отражает проницаемость параклеточных ионов, особенно применимо к исследованиям in vitro и ex vivo [46]. Кроме того, различные биомаркеры, относящиеся к повреждению эпителия, включая цитруллин, белки, связывающие жирные кислоты (FABP) и липополисахариды (ЛПС), использовались в качестве косвенного показателя снижения кишечного барьера, как подробно показано в другом месте [45].

4. Пищевые волокна.

4.1. Пищевые волокна и кишечный барьер

4.1.1. Ферментация пищевых волокон и SCFAs

Пищевые волокна в значительной степени метаболизируются кишечными бактериями. Это потому, что они могут расщеплять различные типы углеводов, поскольку они кодируют более 260 гликозидгидролаз для расщепления углеводов, тогда как у человека для переваривания есть только 17 ферментов [47], что означает, что люди сами плохо переваривают различные пищевые волокна. Кроме того, более 100 триллионов бактерий могут быть вовлечены в потребление углеводов, полученных из пищевых волокон [39], что поможет эффективному перевариванию пищевых волокон. Следовательно, пищевые волокна, устойчивые к перевариванию хозяином, называются углеводами, доступными для микробиоты (MACs) [48]. Пищевые волокна делятся на растворимые и нерастворимые. Нерастворимые волокна включают целлюлозу, некоторое количество гемицеллюлозы и лигнин [49]. Растворимая клетчатка включает в себя декстрин пшеницы, пектин, камеди, β-глюкан, псиллиум и фруктаны, а также некоторую гемицеллюлозу [49]. Эти волокна получают из зерна, фруктов, овощей и бобовых [50]. Как правило, нерастворимые волокна плохо ферментируются кишечными микробами, но они, вероятно, способствуют скорости кишечного транзита и, таким образом, сокращают время, доступное для бактериальной ферментации непереваренных пищевых продуктов в толстой кишке [51]. Растворимые волокна могут быть далее переработаны бактериями в SCFAs в виде метаболитов [52], хотя некоторые из них не ферментируются, включая псиллиум и камеди.

Различные типы бактерий продуцируют разные типы SCFAs [53,54,55,56,57]. Наиболее распространенными SCFAs в толстой кишке человека являются ацетат, пропионат и бутират с молярным соотношением примерно 60:20:20 [58]. Колоноциты поглощают SCFAs через переносчики или простую диффузию. SCFAs транспортируются в различные органы через член 1 семейства 16a переносчиков растворенных веществ (SLC16a1) и SLC5a8, транспортеры для SCFAs [59]. Большая часть ацетата проходит через внутреннюю циркуляцию и превращается в ацетил-КоА для липогенеза или окисления в периферических мышцах. Оставшийся ацетат превращается в бутират и используется колоноцитами [60,61]. Пропионат в первую очередь способствует глюконеогенезу в печени. Некоторые виды бактерий потребляют лактат и сукцинат и превращают их в пропионаты. Эти физиологические функции регулируются SCFAs через рецепторы, связанные с G-белком, включая GPR40, GPR41, GPR43 и GPR120, которые распределены по различным типам клеток. GPR41 и GPR43 высоко экспрессируются в кишечнике [62]. Сообщалось, что у людей уровень SCFAs в кале увеличивается после приема пищи, богатой MACs [63].

4.1.2. Вклад SCFA в развитие кишечного барьера

Бутират является хорошо задокументированным полезным фактором для поддержания здоровья колоноцитов, обеспечивая энергией эпителиальные клетки кишечника, что, вероятно, способствует целостности кишечного эпителия [64]. Бутират подавляет цитокин-индуцированную дисфункцию барьера, изменяя уровни клаудина-2 in vitro [65]. Исследования на животных также показали аналогичное защитное действие не только на кишечный барьер [66,67], но и на эпителиальный барьер дыхательных путей [68]. Фекальный кальпротектин, маркер воспаления кишечника, снижается при введении бутирата пациентам с ЯК [69]. В дополнение к этим эффектам, бутират, по-видимому, поддерживает целостность кишечника, индуцируя экспрессию муцина в толстой кишке, как показано в исследовании in vitro [70]. Кроме того, исследования на животных показывают, что ацетат напрямую активирует инфламмасому с доменом 3 олигомеризации нуклеотидов (NLRP3) в эпителиальных клетках кишечника, что приводит к высвобождению IL-18 [71], что, в свою очередь, способствует целостности кишечного барьера за счет активации IL-18 на эпителиальных клетках мышей [72]. Однако генетический нокаут IL-18 во всем организме или блокирование рецептора IL-18 увеличивает чувствительность к химическим веществам, которые вызывают колит у мышей [73,74], предполагая, что ацетат способствует поддержанию эпителиального барьера посредством передачи сигналов NLRP3, а затем производства IL-18. Пропионат также снижает гиперинтестическую проницаемость, вызванную декстрансульфатом натрия (DSS), за счет улучшения подавления экспрессии ZO-1, окклюдина и E-кадгерина в ткани толстой кишки у мышей [75]. Недавно было показано, что ацетат, пропионат и бутират синергетически способствуют внутриклеточной проницаемости, изменяя экспрессию или распределение TJ, включая ZO-1 [76] in vitro. Наряду с этими результатами, SCFAs признаны ключевым фактором поддержания кишечного барьера (рис. 4).

Рис. 4. Влияние углеводов, доступных микробиоте (MACs), на плотный контакт (TJ).

4.1.3. Вклад пищевых волокон в целостность кишечного барьера

Влияние углеводов, доступных для микробиоты (MACs) на кишечную проницаемость было исследовано с помощью двух подходов с использованием диеты с низким содержанием клетчатки или с высоким содержанием клетчатки. У мышей, получавших диету без MACs, наблюдались тяжелый колит и повышенная кишечная проницаемость, вызванная DSS, наряду с меньшими уровнями сывороточного IL-18 у мышей [71]. Недавнее исследование на животных, нацеленное на мышей, продемонстрировало, что удаление MACs влияет на секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и GLP-2, которые синергетически облегчают повреждение кишечника и улучшают заживление кишечника [77,78]: они подавляются в подвздошной и толстой кишке, а также с повышенной кишечной проницаемостью [79]. Эти результаты показывают, что MACs вносят вклад в кишечный барьер, регулируя иммунную систему кишечника и регулируя секрецию пептидных гормонов из колоноцитов (рис. 4). Кроме того, добавление фруктоолигосахаридов, которые образуются в результате разложения инулина, типичного водорастворимого пищевого волокна, индуцирует выработку IgA в слепой кишке крыс и подавляет снижение кишечной проницаемости, вызванное дефицитом MACs [80]. Кроме того, тяжесть DSS-индуцированного колита уменьшается после приема диеты, содержащей MACs, наряду с заметным увеличением фекального бутирата [81]. Эти результаты также предполагают, что MACs благотворно влияют на кишечный барьер. Тем не менее, действительно ли добавление MACs рекомендуется для поддержания здоровья кишечника, включая барьерную функцию, еще не подтверждено, поскольку некоторые клинические исследования показывают благотворное влияние фруктоолигосахаридов и полидекстрозы на барьерную функцию кишечника у здоровых субъектов или пациентов с панкреатитом [82,83], но введение овсяного β-глюкана, арабиноксилана (растворимой гемицеллюлозы) не оказывает значительного воздействия на острую индуцированную индометацином повышенную проницаемость кишечника [84,85]. Обогащенный олигофруктозой инулин также не улучшает функцию кишечного барьера, эффективную у пациентов с глютеновой болезнью (целиакией) [84,85].

4.2. Нарушение целостности микробиоты и кишечного барьера, вызванное MAC

Несколько исследований показали изменение микробиоты после введения MACs. Состав фекальной микробиоты мышей, получавших высокожировую диету (HFD), изменяется дозозависимым введением инулина. В этом исследовании популяции Roseburia, Clostridium I, IV и XIV spp. снизились, тогда как уровни Bifidobacterium spp. и Bacteroidetes увеличились [86], наряду с уменьшением потребления калорий. Другое исследование, посвященное людям с легкими запорами, также продемонстрировало, что инулин вызывает увеличение популяций рода Anaerostipes, Bilophila и Bifidobacterium [87]. В частности, сообщалось, что Bilophila spp. связана с более мягким стулом и благоприятным изменением показателей качества жизни, специфичных для запоров [87]. Кроме того, СД2 связан с уменьшением количества бактерий, разрушающих клетчатку, у людей [88,89]. С другой стороны, длительное кормление с низким содержанием клетчатки усугубляло аллергическое заболевание дыхательных путей у мышей, что можно было исправить введением пропионата [90], что предполагает изменение микробиоты. Эти результаты предполагают, что MACs оказывают благоприятное влияние на микробиоту и здоровье кишечника, что может повлиять на состояние различных системных заболеваний, хотя точный механизм остается неизвестным. Кроме того, диета, лишенная MACs, приводит к увеличению уровня Bacteroides thetaiotaomicron (B. thetaiotaomicron), который поглощает гликаны кишечной слизи у мышей [48]. Следует отметить, что трансплантация микробиоты мышам, свободным от микробов, показала, что популяция бактерий, разлагающих муцин, включая B. thetaiotaomicron и Akkermansia muciniphila (A. muciniphila), увеличивалась в кишечнике при дефиците пищевых MACs [91,92]. Интересно, что исследования на животных показывают, что A. muciniphila является многообещающей пробиотической бактерией, несмотря на ее способность разлагать муцин [93]. A. muciniphila составляет 1–4% микробиоты кишечника человека, начиная с раннего возраста [94]. Сообщалось о снижении популяции A. muciniphila у пациентов с ВЗК [95,96]. Напротив, популяция кишечной A. muciniphila увеличивалась в соответствии с DSS-индуцированным колитом у мышей [97,98]. Однако интервенционные исследования указывают на защитное действие A. muciniphila на целостность кишечника или воспалительные состояния на модели колита на животных. Введение живых A. muciniphila уменьшает колит, вызванный DSS, наряду с подавлением увеличения кишечной проницаемости у мышей [99]. Другое исследование на животных продемонстрировало, что вес селезенки, индекс воспаления толстой кишки и гистологическая оценка толстой кишки, а также экспрессия провоспалительных цитокинов, включая TNF-α и IFN-γ, в толстой кишке снижаются при введении A. muciniphila [100] . Более того, белок наружной мембраны, полученный из A. muciniphila, также проявляет аналогичные защитные эффекты на модели колита у мышей [101]. Было показано, что этот белок увеличивает внутриклеточную проницаемость, активирует сигнальный путь через Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и TLR4 и модулирует продукцию цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови in vitro [102]. Механизм действия A. muciniphila в отношении этих эффектов до сих пор неясен. Дальнейшее расследование может раскрыть этот механизм в будущем.

Кишечные бактерии переваривают ферментируемые MACs и продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые абсорбируются эпителиальными клетками с помощью переносчика семейства растворенных носителей (SLC) или простой диффузии. Ацетат, бутират и пропионат превращаются в ацетил-КоА или пропинил-КоА посредством ацетил-КоА-карбоксилаз (ACSSs) или β-окисления с образованием АТФ, который поддерживает гомеостаз клетки, включая функцию TJ. Ацетат активирует нуклеотид-связывающий домен 3 олигомеризации (NLRP3) и способствует секреции IL-18 эпителиальными клетками, что способствует функции TJ. Другие SCFAs также оказывают защитное действие на TJ. MACs также могут вносить вклад в функцию TJ, регулируя рост Akkermansia muciniphilla (A. muciniphilla) или продукцию глюкагоноподобного пептида (GLP) 1 и GLP-2.

5. HFD и желчные кислоты

5.1. HFD и кишечный барьер

5.1.1. Влияние жирных кислот и HFD на кишечный барьер

Жирные кислоты, полученные из пищевых жиров, в целом подразделяются на насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты. Параллельно существует другая классификация, основанная на длине жирных кислот: SCFAs, среднецепочечные жирные кислоты (MCFAs) и длинноцепочечные жирные кислоты (LCFAs). Они обладают способностью влиять на параклеточную проницаемость, как было продемонстрировано в предыдущих исследованиях in vitro [103,104]. Эйкозапентаеновая кислота (EPA), докозагексаеновая кислота (DHA) и γ-линоленовая кислота, которые относятся к ненасыщенным LCFAs, увеличивают проницаемость TJ при нормальном физиологическом состоянии без каких-либо разрушающих стимулов для кишечного барьера в клетках Caco-2 [103,104]. Однако эти LCFAs снижают проницаемость TJ в клетках T84, клеточной линии, подобной клеткам Caco-2. Кроме того, EPA и DHA снижают опосредованное IL-4 увеличение параклеточной проницаемости в клетках T84 [105]. И каприновая кислота, и лауриновая кислота, известные как насыщенные MCFAs, усиливают увеличение параклеточной проницаемости за счет активации MLCK в клетках Caco-2 [106]. Кроме того, каприновая кислота индуцирует конформационные изменения белков TJ, включая окклюдин и ZO-1 [107], тогда как лауриновая кислота - нет [106]. Эти результаты показывают, что пищевые жиры могут изменять проницаемость кишечника посредством TJ-ассоциированного параклеточного пути, напрямую взаимодействуя с эпителиальными клетками (рис. 5).

Рисунок 5. Влияние диеты с высоким содержанием жиров (HFD) и желчных кислот (BAs) на плотный контакт (TJ).

Этиологические исследования показывают связь LCFAs с прогрессированием ВЗК, что означает, что LCFAs изменяют барьерную функцию кишечника у людей. Большое проспективное когортное исследование продемонстрировало взаимосвязь между более высоким потреблением DHA и снижением частоты язвенного колита (ЯК) [108]. Сообщалось также об ассоциации ω-6 и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с состоянием ВЗК. Обычно предполагается, что ω-6 ПНЖК запускают или усиливают воспалительные сигнальные пути, тогда как ω-3 ПНЖК обладают противовоспалительным действием [109, 110, 111]. Более высокое потребление ω-3 ПНЖК связано с увеличением соотношения ω-3/ω-6  в мембране эритроцитов у пациентов с ВЗК, находящихся в состоянии ремиссии, по сравнению с теми, у кого был рецидив [112]. Сообщалось, что уровни ω-3 жирных кислот и EPA в сыворотке положительно коррелируют с уровнями провоспалительных цитокинов и активностью заболевания, тогда как сывороточные ω-6 жирные кислоты обратно коррелируют с этими индексами [113].

HFD может вызывать увеличение кишечной проницаемости у мышей или крыс с пониженной экспрессией мРНК или белков TJ, включая клаудины-1, клаудины-2, клаудины-3 и ZO-1 [114,115,116,117]. Более конкретно, у мышей с нокаутом IL-10 с ВЗК, ВЗК-подобный колит спонтанно запускается с увеличением кишечной проницаемости [118]. Было замечено, что диета с высоким содержанием насыщенных жиров способствует развитию иммунного ответа Th1 и увеличивает частоту колита [119]. Эти эффекты, возможно, возникают из-за увеличения популяции Bilophila wadsworthi, сульфитредуцирующего патобионта, через таурин-конъюгацию желчных кислот печени. У мышей, получавших комбинированную диету с высоким содержанием жиров и сахара, наблюдалось увеличение маркеров воспаления в кале с повышенным уровнем протеобактерий в стуле [120]. В соответствии с этими изменениями эти мыши более восприимчивы к DSS-индуцированному колиту. HFD также влияет на секрецию IgA. Уровень секреторного IgA, покрывающего микробиоту кишечника, повышен как у мышей с нормальной диетой, так и у мышей, получавших HFD. Однако это увеличение снижено у мышей, получавших HFD [121]. Следовательно, диета HFD вызывает увеличение кишечной проницаемости за счет подавления TJ и изменяет иммунный ответ, опосредованный T-клетками и плазматическими клетками, продуцирующими IgA, in vivo.

5.1.2. Индуцированная HFD абсорбция ЛПС и барьер в кишечнике

Повышенное всасывание липополисахаридов (ЛПС) из дырявого кишечника было предложено в нескольких исследованиях на мышах, получавших HFD, показавших повышенную проницаемость при повышенных уровнях ЛПС в сыворотке [114, 122]. С другой стороны, мыши, которым вводили ЛПС, демонстрировали снижение уровня холестерина ЛПВП в плазме и повышение уровня триглицеридов в плазме [123]. Когортное исследование на людях также продемонстрировало, что высокий уровень ЛПС в сыворотке у пациентов с диабетом 1 типа связан с высокими уровнями триглицеридов в сыворотке и повышенным диастолическим артериальным давлением [124]. Эти результаты предполагают, что повышенная кишечная проницаемость влияет на дислипидемию через абсорбцию ЛПС (рис. 5). Фактически, мышиные модели показали важность TLR4, рецептора для ЛПС, и его передачи сигналов в индуцированной диетой инсулинорезистентности и атеросклерозе [125]. Мыши с нокаутом TLR4 устойчивы к индуцированной HFD непереносимости глюкозы [126,127], а также к индуцированному HFD атеросклерозу [128]. Точно так же исследования на людях показали, что высокое потребление жиров и углеводов модулирует экспрессию TLR2 и TLR4 в мононуклеарных клетках с повышенным уровнем ЛПС в сыворотке [129, 130]. Кроме того, ЛПС стимулирует дифференцировку Т-хелперных клеток (Th) 17 через TLR4 в ответ на ЛПС [131], что может способствовать индуцированной ЛПС воспалительной реакции, поскольку IL-17A снижает экспрессию рецептора-α, активируемого пролифератором пероксисом (PPARA), который является противовоспалительным и подавляет окисление жирных кислот [132]. Расширенное исследование показало, что инфильтрация лейкоцитов в печень и экспрессия мРНК воспалительных цитокинов TLR4 и TLR9 были увеличены у мышей, получавших HFD, у которых кишечный барьер был нарушен совместным введением DSS с HFD, которые подавляли ZO-1 и экспрессию клаудина-1 в толстой кишке, предполагая, что негерметичный кишечник и последующая атака на печень со стороны ЛПС участвуют в патогенезе дисфункции печени [133].

5.2. Изменение микробиома из-за HFD и кишечной проницаемости

Несколько исследований показали изменение микробиома под действием HFD как у животных [134, 135, 136], так и у людей [137 138]. Недавнее исследование продемонстрировало возможность того, что вызванное HFD изменение микробиома косвенно модулирует экспрессию TJ. Постоянное воздействие HFD вызывает нарушения глюкозы, инсулинорезистентность, воспаление и стеатогепатит печени у мышей, что связано с меньшим количеством Butyricicoccus, Clostridium и Turicibacter, также известных как продуценты бутирата. Эти изменения коррелируют со снижением уровней бутирата в толстой кишке, снижением экспрессии окклюдина-1 и ZO-1 в толстой кишке и повышением сывороточной экспрессии ЛПС и мРНК ЛПС-связывающего белка печени [139]. Как описано ранее, A. muciniphila оказывает защитное действие на кишечную проницаемость. Воздействие этих бактерий на дисфункцию кишечного барьера вызывается HFD и связанными с ними системными расстройствами, включая ожирение и СД2. Обилие A. muciniphila отрицательно коррелирует с уровнем глюкозы в крови натощак, соотношением талии и бедер и диаметром подкожных жировых клеток у субъектов с ожирением, а повышенное количество A. muciniphila положительно коррелирует с улучшением маркеров чувствительности к инсулину и других клинических параметров после ограничения калорийности [140]. По сравнению со здоровыми субъектами, у пациентов с T2D меньше фекальных внеклеточных носителей A. muciniphila (AmEVs) [141], которые подавляют увеличение веса, вызванное HFD, повышенный уровень холестерина в плазме, триглицеридов и глюкозы, наряду с понижением регуляции мРНК TLR4 и TJ в кишечнике у мышей [142]. Кроме того, мембранный белок, полученный из A. muciniphila, снижает непереносимость глюкозы и уровни ЛПС в плазме крови наряду с повышением регуляции молекул, связанных с сигнализацией инсулина и клаудином-3 [143]. Эти результаты предполагают, что A. muciniphila оказывает положительное влияние на нарушения, вызванные HFD, и целостность кишечного барьера может быть вовлечена в этот механизм (Рисунок 5).

5.3. Желчные кислоты и кишечная проницаемость

Желчные кислоты (ЖК), выделяемые из двенадцатиперстной кишки, помогают переваривать липиды, а также холестерин и жирорастворимые витамины. HFD вызывает усиленное выделение ЖК, что приводит к увеличению концентрации первичных ЖК в толстой кишке по сравнению с диетами с низким или нормальным содержанием жира [144]. Однако от 5% до 10% ЖК не реабсорбируются, а превращаются во вторичные желчные кислоты бактериями в толстом кишечнике. Вторичные желчные кислоты вредны и, как предполагается, способствуют канцерогенезу толстой кишки [145]. Помимо своей роли в абсорбции пищевых липидов и гомеостазе холестерина, желчные кислоты действуют как сигнальные молекулы через два основных сигнальных пути. Один из них представляет собой рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (GPBAR1, также известный как TGR5), а другой включает членов суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, включая фарнезоидный X-рецептор (FXR) [146]. Исследования на животных показывают, что и GPBAR1, и FXR способствуют целостности кишечного барьера. Мыши, нокаутированные по GPBAR1, демонстрируют аномальную молекулярную архитектуру эпителиального TJ с повышенной экспрессией и аномальным субклеточным распределением зонулина-1 с повышенной кишечной проницаемостью. Кроме того, эти мыши более чувствительны к стимулам DSS и имеют тяжелый колит [147]. Активация GPBAR1 синтетическим агонистом обращала вспять воспаление кишечника на моделях химически индуцированного колита. Возможные механизмы включают снижение транспорта моноцитов из крови в слизистую кишечника и модуляцию состояния активации макрофагов, что приводит к снижению экспрессии воспалительных генов, включая TNF-a, IFN-g, IL-1b, IL-6 и CCL2 [148]. Проницаемость кишечника увеличивается у мышей с нокаутом FXR [149], а агонист FXR проявляет защитный эффект при химически индуцированном колите со сниженной проницаемостью эпителия и некоторыми воспалительными реакциями [150]. Недавнее исследование продемонстрировало, что кишечно-специфические мыши с дефицитом FXR демонстрируют повышенную кишечную проницаемость, возможно, из-за снижения целостности слизистой оболочки, связанной со сниженной секрецией белка муцина 2 и более низкими уровнями белка E-кадгерина [151]. Взятые вместе, эти результаты показывают, что ЖК поддерживают кишечный барьер через рецептор, воспринимающий ЖК, по крайней мере частично (Рисунок 5).

Жирные кислоты напрямую ухудшают функцию TJ и открывают путь утечки. Кроме того, HFD влияет на загрязнение бактериями и усугубляет производство ЛПС. Дисфункция TJ позволяет ЛПС проникать в эпителиальные клетки, где он становится мишенью для иммунных клеток, что вызывает дальнейшее повреждение TJ. HFD также индуцирует секрецию ЖК, которые бактериями превращаются в цитотоксические вторичные ЖК (SBAs). Тем не менее, SBAs проявляют защитный эффект на функцию TJ через рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (GPBAR1) и фарнезоидный X-рецептор (FXR).

6. Заключительные замечания

Мы рассмотрели влияние пищевых волокон и жиров на проницаемость кишечника и микробиом, а также взаимосвязь между ними. Пищевые волокна считаются защитным питательным веществом для кишечного барьера и способствуют поддержанию микробиоты в здоровом состоянии. Эти полезные эффекты опосредуются SCFAs, и эпителиальный IL-18, по-видимому, участвует в молекулярном механизме регуляции барьера. Напротив, жиры, вероятно, способствуют увеличению проницаемости эпителия. Исследования in vitro показывают, что жирные кислоты напрямую нарушают эпителиальный барьер. Кроме того, повышенный уровень ЛПС в плазме, вызванный жиром, способен разрушить кишечный барьер. Эти результаты показывают, что западная диета содержит большое количество жиров и бедное волокно, которые могут вызывать или обострять различные системные заболевания из-за плохого состояния кишечника, включая нарушение функции кишечного барьера. Кроме того, как пищевые волокна, так и высокое содержание жиров могут влиять на относительную популяцию A. muciniphila, что оказывает защитное действие на целостность кишечного барьера и болезненное состояние, предполагая возможные причинные связи между пищевыми волокнами и жирами, микробиомом, синдромом дырявого кишечника (LGS) и системными заболеваниями. Тем не менее, эти отношения имеют недостающее звено, поскольку молекулы, ответственные за LGS и последовательную дисфункцию различных органов, не идентифицированы. Чтобы прояснить этот момент, мы должны определить точную область LGS, которую не могут сделать обычные реагенты для оценки LGS [45]. Это является узким местом для оценки того, являются ли субъекты ЛГС или нет в животных и клинических исследованиях. Вот почему негерметичный («дырявый») кишечник - это не то, что до сих пор можно так легко понять, особенно у людей. Совершенствование методов оценки LGS или разработка органа ex vivo, такого как органоид, могли бы связать недостающее звено и предоставить больше информации о взаимосвязи между питательными веществами и LGS.

Дополнительная информация:

• Плотные контакты, проницаемость кишечного барьера и микробиом
• Проницаемость кишечного барьера при аллергических заболеваниях
• Дисбиотическое нарушение кишечной проницаемости
• Микробиом, проницаемость кишечника и тканевые бактерии
• Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника
• Чрезмерное потребление фруктозы ведет к НАЖБП через повышение проницаемости кишечника
• Влияние пробиотических штаммов на активность заболевания и проницаемость кишечника при псориатическом артрите
• Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника

Литература

1. Chadwick, V.S.; Phillips, S.F.; Hofmann, A.F. Measurements of intestinal permeability using low molecular weight polyethylene glycols (PEG 400). II. Application to normal and abnormal permeability states in man and animals. Gastroenterology 1977, 73, 247–251. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Bjarnason, I.; Peters, T.J.; Veall, N. A persistent defect in intestinal permeability in coeliac disease demonstrated by a 51Cr-labelled EDTA absorption test. Lancet 1983, 1, 323–325. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Hollander, D.; Vadheim, C.M.; Brettholz, E.; Petersen, G.M.; Delahunty, T.; Rotter, J.I. Increased intestinal permeability in patients with Crohn’s disease and their relatives. A possible etiologic factor. Ann. Intern. Med. 1986, 105, 883–885. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Oulas, A.; Pavloudi, C.; Polymenakou, P.; Pavlopoulos, G.A.; Papanikolaou, N.; Kotoulas, G.; Arvanitidis, C.; Iliopoulos, I. Metagenomics: Tools and insights for analyzing next-generation sequencing data derived from biodiversity studies. Bioinform. Biol. Insights 2015, 9, 75–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Hillman, E.T.; Lu, H.; Yao, T.; Nakatsu, C.H. Microbial Ecology along the Gastrointestinal Tract. Microbes Environ. 2017, 32, 300–313. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Ciccarelli, F.D.; Doerks, T.; von Mering, C.; Creevey, C.J.; Snel, B.; Bork, P. Toward automatic reconstruction of a highly resolved tree of life. Science 2006, 311, 1283–1287. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Tocheva, E.I.; Matson, E.G.; Morris, D.M.; Moussavi, F.; Leadbetter, J.R.; Jensen, G.J. Peptidoglycan remodeling and conversion of an inner membrane into an outer membrane during sporulation. Cell 2011, 146, 799–812. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Guarner, F.; Malagelada, J.R. Gut flora in health and disease. Lancet 2003, 361, 512–519. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Stecher, B.; Hardt, W.D. The role of microbiota in infectious disease. Trends Microbiol. 2008, 16, 107–114. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Hold, G.L.; Smith, M.; Grange, C.; Watt, E.R.; El-Omar, E.M.; Mukhopadhya, I. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: What have we learnt in the past 10 years? World J. Gastroenterol. 2014, 20, 1192–1210. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Tilg, H.; Adolph, T.E.; Gerner, R.R.; Moschen, A.R. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer. Cancer Cell 2018, 33, 954–964. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Grochowska, M.; Wojnar, M.; Radkowski, M. The gut microbiota in neuropsychiatric disorders. Acta Neurobiol. Exp. Wars 2018, 78, 69–81. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Castillo-Rodriguez, E.; Fernandez-Prado, R.; Esteras, R.; Perez-Gomez, M.V.; Gracia-Iguacel, C.; Fernandez-Fernandez, B.; Kanbay, M.; Tejedor, A.; Lazaro, A.; Ruiz-Ortega, M.; et al. Impact of Altered Intestinal Microbiota on Chronic Kidney Disease Progression. Toxins 2018, 10, 300. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Glorieux, G.; Gryp, T.; Perna, A. Gut-Derived Metabolites and Their Role in Immune Dysfunction in Chronic Kidney Disease. Toxins 2020, 12, 245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Hansen, T.H.; Gøbel, R.J.; Hansen, T.; Pedersen, O. The gut microbiome in cardio-metabolic health. Genome Med. 2015, 7, 33. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Salguero, M.V.; Al-Obaide, M.A.I.; Singh, R.; Siepmann, T.; Vasylyeva, T.L. Dysbiosis of Gram-negative gut microbiota and the associated serum lipopolysaccharide exacerbates inflammation in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3461–3469. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Xi, Y.; Yan, J.; Li, M.; Ying, S.; Shi, Z. Gut microbiota dysbiosis increases the risk of visceral gout in goslings through translocation of gut-derived lipopolysaccharide. Poult. Sci. 2019, 98, 5361–5373. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Belančić, A. Gut microbiome dysbiosis and endotoxemia—Additional pathophysiological explanation for increased COVID-19 severity in obesity. Obes. Med. 2020, 20, 100302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Pastor Rojo, O.; López San Román, A.; Albéniz Arbizu, E.; de la Hera Martínez, A.; Ripoll Sevillano, E.; Albillos Martínez, A. Serum lipopolysaccharide-binding protein in endotoxemic patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2007, 13, 269–277. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Keita, A.V.; Söderholm, J.D. The intestinal barrier and its regulation by neuroimmune factors. Neurogastroenterol. Motil. 2010, 22, 718–733. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Quigley, E.M. Leaky gut—Concept or clinical entity? Curr. Opin. Gastroenterol. 2016, 32, 74–79. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Van der Sluis, M.; De Koning, B.A.; De Bruijn, A.C.; Velcich, A.; Meijerink, J.P.; Van Goudoever, J.B.; Büller, H.A.; Dekker, J.; Van Seuningen, I.; Renes, I.B.; et al. Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Gastroenterology 2006, 131, 117–129. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Wang, S.L.; Shao, B.Z.; Zhao, S.B.; Fang, J.; Gu, L.; Miao, C.Y.; Li, Z.S.; Bai, Y. Impact of Paneth Cell Autophagy on Inflammatory Bowel Disease. Front. Immunol. 2018, 9, 693. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Schoultz, I.; Keita, Å.V. The Intestinal Barrier and Current Techniques for the Assessment of Gut Permeability. Cells 2020, 9, 1909. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Camilleri, M. Leaky gut: Mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut 2019, 68, 1516–1526. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Buckley, A.; Turner, J.R. Cell Biology of Tight Junction Barrier Regulation and Mucosal Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018, 10, a029314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Liu, F.; Koval, M.; Ranganathan, S.; Fanayan, S.; Hancock, W.S.; Lundberg, E.K.; Beavis, R.C.; Lane, L.; Duek, P.; McQuade, L.; et al. Systems Proteomics View of the Endogenous Human Claudin Protein Family. J. Proteome Res. 2016, 15, 339–359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Holmes, J.L.; Van Itallie, C.M.; Rasmussen, J.E.; Anderson, J.M. Claudin profiling in the mouse during postnatal intestinal development and along the gastrointestinal tract reveals complex expression patterns. Gene Expr. Patterns 2006, 6, 581–588. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Saitou, M.; Fujimoto, K.; Doi, Y.; Itoh, M.; Fujimoto, T.; Furuse, M.; Takano, H.; Noda, T.; Tsukita, S. Occludin-deficient embryonic stem cells can differentiate into polarized epithelial cells bearing tight junctions. J. Cell Biol. 1998, 141, 397–408. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Saitou, M.; Furuse, M.; Sasaki, H.; Schulzke, J.D.; Fromm, M.; Takano, H.; Noda, T.; Tsukita, S. Complex phenotype of mice lacking occludin, a component of tight junction strands. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 4131–4142. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Sandvig, K.; Kavaliauskiene, S.; Skotland, T. Clathrin-independent endocytosis: An increasing degree of complexity. Histochem. Cell Biol. 2018, 150, 107–118. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Hollander, D.; Kaunitz, J.D. The "Leaky Gut": Tight Junctions but Loose Associations? Dig. Dis. Sci. 2020, 65, 1277–1287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Farquhar, M.G.; Palade, G.E. Junctional complexes in various epithelia. J. Cell Biol. 1963, 17, 375–412. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Fihn, B.M.; Sjöqvist, A.; Jodal, M. Permeability of the rat small intestinal epithelium along the villus-crypt axis: Effects of glucose transport. Gastroenterology 2000, 119, 1029–1036. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Weber, C.R.; Raleigh, D.R.; Su, L.; Shen, L.; Sullivan, E.A.; Wang, Y.; Turner, J.R. Epithelial myosin light chain kinase activation induces mucosal interleukin-13 expression to alter tight junction ion selectivity. J. Biol. Chem. 2010, 285, 12037–12046. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Heller, F.; Florian, P.; Bojarski, C.; Richter, J.; Christ, M.; Hillenbrand, B.; Mankertz, J.; Gitter, A.H.; Bürgel, N.; Fromm, M.; et al. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution. Gastroenterology 2005, 129, 550–564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Suenaert, P.; Bulteel, V.; Lemmens, L.; Noman, M.; Geypens, B.; Van Assche, G.; Geboes, K.; Ceuppens, J.L.; Rutgeerts, P. Anti-tumor necrosis factor treatment restores the gut barrier in Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 2000–2004. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Nighot, M.; Ganapathy, A.S.; Saha, K.; Suchanec, E.; Castillo, E.; Gregory, A.; Shapiro, S.; Ma, T.; Nighot, P. Matrix Metalloproteinase MMP-12 promotes macrophage transmigration across intestinal epithelial tight junctions and increases severity of experimental colitis. J. Crohns Colitis 2021, jjab064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Zhang, B.; Yue, R.; Chen, Y.; Huang, X.; Yang, M.; Shui, J.; Peng, Y. The Herbal Medicine Scutellaria-Coptis Alleviates Intestinal Mucosal Barrier Damage in Diabetic Rats by Inhibiting Inflammation and Modulating the Gut Microbiota. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2020, 2020, 4568629. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Ahmad, R.; Rah, B.; Bastola, D.; Dhawan, P.; Singh, A.B. Obesity-induces Organ and Tissue Specific Tight Junction Restructuring and Barrier Deregulation by Claudin Switching. Sci. Rep. 2017, 7, 5125. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Menard, S.; Cerf-Bensussan, N.; Heyman, M. Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens. Mucosal Immunol. 2010, 3, 247–259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Bischoff, S.C.; Barbara, G.; Buurman, W.; Ockhuizen, T.; Schulzke, J.D.; Serino, M.; Tilg, H.; Watson, A.; Wells, J.M. Intestinal permeability--a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014, 14, 189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Galipeau, H.J.; Verdu, E.F. The complex task of measuring intestinal permeability in basic and clinical science. Neurogastroenterol. Motil. 2016, 28, 957–965. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Clarke, L.L. A guide to Ussing chamber studies of mouse intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009, 296, G1151–G1166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Cantarel, B.L.; Lombard, V.; Henrissat, B. Complex carbohydrate utilization by the healthy human microbiome. PLoS ONE 2012, 7, e28742. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Soliman, G.A. Dietary Fiber, Atherosclerosis, and Cardiovascular Disease. Nutrients 2019, 11, 1155. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Swann, O.G.; Kilpatrick, M.; Breslin, M.; Oddy, W.H. Dietary fiber and its associations with depression and inflammation. Nutr. Rev. 2020, 78, 394–411. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Titgemeyer, E.C.; Bourquin, L.D.; Fahey, G.C., Jr.; Garleb, K.A. Fermentability of various fiber sources by human fecal bacteria in vitro. Am. J. Clin. Nutr. 1991, 53, 1418–1424. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Kim, C.H. Immune regulation by microbiome metabolites. Immunology 2018, 154, 220–229. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Mahowald, M.A.; Rey, F.E.; Seedorf, H.; Turnbaugh, P.J.; Fulton, R.S.; Wollam, A.; Shah, N.; Wang, C.; Magrini, V.; Wilson, R.K.; et al. Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 5859–5864. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Rios-Covian, D.; Gueimonde, M.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; de los Reyes-Gavilan, C.G. Enhanced butyrate formation by cross-feeding between Faecalibacterium prausnitzii and Bifidobacterium adolescentis. FEMS Microbiol. Lett. 2015, 362, fnv176. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Rios-Covian, D.; Ruas-Madiedo, P.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; de Los Reyes-Gavilan, C.G.; Salazar, N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front. Microbiol. 2016, 7, 185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Schirmer, M.; Smeekens, S.P.; Vlamakis, H.; Jaeger, M.; Oosting, M.; Franzosa, E.A.; Ter Horst, R.; Jansen, T.; Jacobs, L.; Bonder, M.J.; et al. Linking the Human Gut Microbiome to Inflammatory Cytokine Production Capacity. Cell 2016, 167, 1125–1136.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Canfora, E.E.; Jocken, J.W.; Blaak, E.E. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat. Rev. Endocrinol. 2015, 11, 577–591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Kim, C.H.; Park, J.; Kim, M. Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation. Immune Netw. 2014, 14, 277–288. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Chambers, E.S.; Viardot, A.; Psichas, A.; Morrison, D.J.; Murphy, K.G.; Zac-Varghese, S.E.; MacDougall, K.; Preston, T.; Tedford, C.; Finlayson, G.S.; et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut 2015, 64, 1744–1754. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Zambell, K.L.; Fitch, M.D.; Fleming, S.E. Acetate and butyrate are the major substrates for de novo lipogenesis in rat colonic epithelial cells. J. Nutr. 2003, 133, 3509–3515. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Kim, M.H.; Kang, S.G.; Park, J.H.; Yanagisawa, M.; Kim, C.H. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology 2013, 145, e1–e10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Pham, V.T.; Calatayud, M.; Rotsaert, C.; Seifert, N.; Richard, N.; Van den Abbeele, P.; Marzorati, M.; Steinert, R.E. Antioxidant Vitamins and Prebiotic FOS and XOS Differentially Shift Microbiota Composition and Function and Improve Intestinal Epithelial Barrier In Vitro. Nutrients 2021, 13, 1125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Mathewson, N.D.; Jenq, R.; Mathew, A.V.; Koenigsknecht, M.; Hanash, A.; Toubai, T.; Oravecz-Wilson, K.; Wu, S.R.; Sun, Y.; Rossi, C.; et al. Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat. Immunol. 2016, 17, 505–513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Huang, X.; Oshima, T.; Tomita, T.; Fukui, H.; Miwa, H. Butyrate Alleviates Cytokine-Induced Barrier Dysfunction by Modifying Claudin-2 Levels. Biology 2021, 10, 205. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Chen, G.; Ran, X.; Li, B.; Li, Y.; He, D.; Huang, B.; Fu, S.; Liu, J.; Wang, W. Sodium Butyrate Inhibits Inflammation and Maintains Epithelium Barrier Integrity in a TNBS-induced Inflammatory Bowel Disease Mice Model. EBioMedicine 2018, 30, 317–325. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Zhao, H.B.; Jia, L.; Yan, Q.Q.; Deng, Q.; Wei, B. Effect of Clostridium butyricum and Butyrate on Intestinal Barrier Functions: Study of a Rat Model of Severe Acute Pancreatitis with Intra-Abdominal Hypertension. Front. Physiol. 2020, 11, 561061. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Richards, L.B.; Li, M.; Folkerts, G.; Henricks, P.A.J.; Garssen, J.; van Esch, B. Butyrate and Propionate Restore the Cytokine and House Dust Mite Compromised Barrier Function of Human Bronchial Airway Epithelial Cells. Int. J. Mol. Sci. 2020, 22, 65. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Vernero, M.; De Blasio, F.; Ribaldone, D.G.; Bugianesi, E.; Pellicano, R.; Saracco, G.M.; Astegiano, M.; Caviglia, G.P. The Usefulness of Microencapsulated Sodium Butyrate Add-On Therapy in Maintaining Remission in Patients with Ulcerative Colitis: A Prospective Observational Study. J. Clin. Med. 2020, 9, 3941. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Gaudier, E.; Jarry, A.; Blottière, H.M.; de Coppet, P.; Buisine, M.P.; Aubert, J.P.; Laboisse, C.; Cherbut, C.; Hoebler, C. Butyrate specifically modulates MUC gene expression in intestinal epithelial goblet cells deprived of glucose. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 287, G1168–G1174. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 2015, 6, 6734. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Nowarski, R.; Jackson, R.; Gagliani, N.; de Zoete, M.R.; Palm, N.W.; Bailis, W.; Low, J.S.; Harman, C.C.; Graham, M.; Elinav, E.; et al. Epithelial IL-18 Equilibrium Controls Barrier Function in Colitis. Cell 2015, 163, 1444–1456. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Impellizzeri, D.; Siracusa, R.; Cordaro, M.; Peritore, A.F.; Gugliandolo, E.; Mancuso, G.; Midiri, A.; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S. Therapeutic potential of dinitrobenzene sulfonic acid (DNBS)-induced colitis in mice by targeting IL-1β and IL-18. Biochem. Pharmacol. 2018, 155, 150–161. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Sivakumar, P.V.; Westrich, G.M.; Kanaly, S.; Garka, K.; Born, T.L.; Derry, J.M.; Viney, J.L. Interleukin 18 is a primary mediator of the inflammation associated with dextran sulphate sodium induced colitis: Blocking interleukin 18 attenuates intestinal damage. Gut 2002, 50, 812–820. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Tong, L.C.; Wang, Y.; Wang, Z.B.; Liu, W.Y.; Sun, S.; Li, L.; Su, D.F.; Zhang, L.C. Propionate Ameliorates Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis by Improving Intestinal Barrier Function and Reducing Inflammation and Oxidative Stress. Front. Pharmacol. 2016, 7, 253. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Feng, Y.; Wang, Y.; Wang, P.; Huang, Y.; Wang, F. Short-Chain Fatty Acids Manifest Stimulative and Protective Effects on Intestinal Barrier Function Through the Inhibition of NLRP3 Inflammasome and Autophagy. Cell Physiol. Biochem. 2018, 49, 190–205. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Hytting-Andreasen, R.; Balk-Møller, E.; Hartmann, B.; Pedersen, J.; Windeløv, J.A.; Holst, J.J.; Kissow, H. Endogenous glucagon-like peptide- 1 and 2 are essential for regeneration after acute intestinal injury in mice. PLoS ONE 2018, 13, e0198046. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Maruta, K.; Takajo, T.; Akiba, Y.; Said, H.; Irie, E.; Kato, I.; Kuwahara, A.; Kaunitz, J.D. GLP-2 Acutely Prevents Endotoxin-Related Increased Intestinal Paracellular Permeability in Rats. Dig. Dis. Sci. 2020, 65, 2605–2618. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Hunt, J.E.; Hartmann, B.; Schoonjans, K.; Holst, J.J.; Kissow, H. Dietary Fiber Is Essential to Maintain Intestinal Size, L-Cell Secretion, and Intestinal Integrity in Mice. Front. Endocrinol. 2021, 12, 640602. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Genda, T.; Sasaki, Y.; Kondo, T.; Hino, S.; Nishimura, N.; Tsukahara, T.; Sonoyama, K.; Morita, T. Fructo-oligosaccharide-Induced Transient Increases in Cecal Immunoglobulin A Concentrations in Rats Are Associated with Mucosal Inflammation in Response to Increased Gut Permeability. J. Nutr. 2017, 147, 1900–1908. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Wang, S.; Zhang, S.; Huang, S.; Wu, Z.; Pang, J.; Wu, Y.; Wang, J.; Han, D. Resistant Maltodextrin Alleviates Dextran Sulfate Sodium-Induced Intestinal Inflammatory Injury by Increasing Butyric Acid to Inhibit Proinflammatory Cytokine Levels. Biomed. Res. Int. 2020, 2020, 7694734. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Wilms, E.; Gerritsen, J.; Smidt, H.; Besseling-van der Vaart, I.; Rijkers, G.T.; Garcia Fuentes, A.R.; Masclee, A.A.; Troost, F.J. Effects of Supplementation of the Synbiotic Ecologic® 825/FOS P6 on Intestinal Barrier Function in Healthy Humans: A Randomized Controlled Trial. PLoS ONE 2016, 11, e0167775. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Chen, T.; Ma, Y.; Xu, L.; Sun, C.; Xu, H.; Zhu, J. Soluble Dietary Fiber Reduces Feeding Intolerance in Severe Acute Pancreatitis: A Randomized Study. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2021, 45, 125–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Drabińska, N.; Krupa-Kozak, U.; Jarocka-Cyrta, E. Intestinal Permeability in Children with Celiac Disease after the Administration of Oligofructose-Enriched Inulin into a Gluten-Free Diet-Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Pilot Trial. Nutrients 2020, 12, 1736. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Ganda Mall, J.P.; Fart, F.; Sabet, J.A.; Lindqvist, C.M.; Nestestog, R.; Hegge, F.T.; Keita, Å.V.; Brummer, R.J.; Schoultz, I. Effects of Dietary Fibres on Acute Indomethacin-Induced Intestinal Hyperpermeability in the Elderly: A Randomised Placebo Controlled Parallel Clinical Trial. Nutrients 2020, 12, 1954. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Singh, A.; Zapata, R.C.; Pezeshki, A.; Reidelberger, R.D.; Chelikani, P.K. Inulin fiber dose-dependently modulates energy balance, glucose tolerance, gut microbiota, hormones and diet preference in high-fat-fed male rats. J. Nutr. Biochem. 2018, 59, 142–152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Sailer, M.; Theis, S.; Verbeke, K.; Raes, J. Prebiotic inulin-type fructans induce specific changes in the human gut microbiota. Gut 2017, 66, 1968–1974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Karlsson, F.H.; Tremaroli, V.; Nookaew, I.; Bergstrom, G.; Behre, C.J.; Fagerberg, B.; Nielsen, J.; Backhed, F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013, 498, 99–103. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Sonnenburg, J.L.; Xu, J.; Leip, D.D.; Chen, C.H.; Westover, B.P.; Weatherford, J.; Buhler, J.D.; Gordon, J.I. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science 2005, 307, 1955–1959. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Derrien, M.; Collado, M.C.; Ben-Amor, K.; Salminen, S.; de Vos, W.M. The Mucin degrader Akkermansia muciniphila is an abundant resident of the human intestinal tract. Appl. Environ. Microbiol. 2008, 74, 1646–1648. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Zhang, T.; Li, P.; Wu, X.; Lu, G.; Marcella, C.; Ji, X.; Ji, G.; Zhang, F. Alterations of Akkermansia muciniphila in the inflammatory bowel disease patients with washed microbiota transplantation. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020, 104, 10203–10215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Bajer, L.; Kverka, M.; Kostovcik, M.; Macinga, P.; Dvorak, J.; Stehlikova, Z.; Brezina, J.; Wohl, P.; Spicak, J.; Drastich, P. Distinct gut microbiota profiles in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 4548–4558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Shang, L.; Yu, H.; Liu, H.; Chen, M.; Zeng, X.; Qiao, S. Recombinant antimicrobial peptide microcin J25 alleviates DSS-induced colitis via regulating intestinal barrier function and modifying gut microbiota. Biomed. Pharmacother. 2021, 139, 111127. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Håkansson, Å.; Tormo-Badia, N.; Baridi, A.; Xu, J.; Molin, G.; Hagslätt, M.L.; Karlsson, C.; Jeppsson, B.; Cilio, C.M.; Ahrné, S. Immunological alteration and changes of gut microbiota after dextran sulfate sodium (DSS) administration in mice. Clin. Exp. Med. 2015, 15, 107–120. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Bian, X.; Wu, W.; Yang, L.; Lv, L.; Wang, Q.; Li, Y.; Ye, J.; Fang, D.; Wu, J.; Jiang, X.; et al. Administration of Akkermansia muciniphila Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Ulcerative Colitis in Mice. Front. Microbiol. 2019, 10, 2259. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Zhai, R.; Xue, X.; Zhang, L.; Yang, X.; Zhao, L.; Zhang, C. Strain-Specific Anti-inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice. Front. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 239. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Wang, L.; Tang, L.; Feng, Y.; Zhao, S.; Han, M.; Zhang, C.; Yuan, G.; Zhu, J.; Cao, S.; Wu, Q.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8(+) T cells in mice. Gut 2020, 69, 1988–1997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Ottman, N.; Reunanen, J.; Meijerink, M.; Pietilä, T.E.; Kainulainen, V.; Klievink, J.; Huuskonen, L.; Aalvink, S.; Skurnik, M.; Boeren, S.; et al. Pili-like proteins of Akkermansia muciniphila modulate host immune responses and gut barrier function. PLoS ONE 2017, 12, e0173004. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Usami, M.; Muraki, K.; Iwamoto, M.; Ohata, A.; Matsushita, E.; Miki, A. Effect of eicosapentaenoic acid (EPA) on tight junction permeability in intestinal monolayer cells. Clin. Nutr. 2001, 20, 351–359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Usami, M.; Komurasaki, T.; Hanada, A.; Kinoshita, K.; Ohata, A. Effect of gamma-linolenic acid or docosahexaenoic acid on tight junction permeability in intestinal monolayer cells and their mechanism by protein kinase C activation and/or eicosanoid formation. Nutrition 2003, 19, 150–156. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Willemsen, L.E.; Koetsier, M.A.; Balvers, M.; Beermann, C.; Stahl, B.; van Tol, E.A. Polyunsaturated fatty acids support epithelial barrier integrity and reduce IL-4 mediated permeability in vitro. Eur. J. Nutr. 2008, 47, 183–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Lindmark, T.; Nikkilä, T.; Artursson, P. Mechanisms of absorption enhancement by medium chain fatty acids in intestinal epithelial Caco-2 cell monolayers. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 958–964. [Google Scholar]
107. Anderberg, E.K.; Lindmark, T.; Artursson, P. Sodium caprate elicits dilatations in human intestinal tight junctions and enhances drug absorption by the paracellular route. Pharm. Res. 1993, 10, 857–864. [Google Scholar] [CrossRef]
108. John, S.; Luben, R.; Shrestha, S.S.; Welch, A.; Khaw, K.T.; Hart, A.R. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and the aetiology of ulcerative colitis: A UK prospective cohort study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 22, 602–606. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Chapkin, R.S.; Davidson, L.A.; Ly, L.; Weeks, B.R.; Lupton, J.R.; McMurray, D.N. Immunomodulatory effects of (n-3) fatty acids: Putative link to inflammation and colon cancer. J. Nutr. 2007, 137 (Suppl. 1), 200s–204s. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Patterson, E.; Wall, R.; Fitzgerald, G.F.; Ross, R.P.; Stanton, C. Health implications of high dietary omega-6 polyunsaturated Fatty acids. J. Nutr. Metab. 2012, 2012, 539426. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Schreiner, P.; Martinho-Grueber, M.; Studerus, D.; Vavricka, S.R.; Tilg, H.; Biedermann, L. Nutrition in Inflammatory Bowel Disease. Digestion 2020, 101 (Suppl. 1), 120–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Uchiyama, K.; Nakamura, M.; Odahara, S.; Koido, S.; Katahira, K.; Shiraishi, H.; Ohkusa, T.; Fujise, K.; Tajiri, H. N-3 polyunsaturated fatty acid diet therapy for patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 1696–1707. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Scoville, E.A.; Allaman, M.M.; Adams, D.W.; Motley, A.K.; Peyton, S.C.; Ferguson, S.L.; Horst, S.N.; Williams, C.S.; Beaulieu, D.B.; Schwartz, D.A.; et al. Serum Polyunsaturated Fatty Acids Correlate with Serum Cytokines and Clinical Disease Activity in Crohn’s Disease. Sci. Rep. 2019, 9, 2882. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Nascimento, J.C.; Matheus, V.A.; Oliveira, R.B.; Tada, S.F.S.; Collares-Buzato, C.B. High-Fat Diet Induces Disruption of the Tight Junction-Mediated Paracellular Barrier in the Proximal Small Intestine Before the Onset of Type 2 Diabetes and Endotoxemia. Dig. Dis. Sci. 2020. [CrossRef] [PubMed]
115. Mujawdiya, P.K.; Sharma, P.; Sharad, S.; Kapur, S. Reversal of Increase in Intestinal Permeability by Mangifera indica Seed Kernel Extract in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. Pharmaceuticals 2020, 13, 190. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Tian, B.; Zhao, J.; Zhang, M.; Chen, Z.; Ma, Q.; Liu, H.; Nie, C.; Zhang, Z.; An, W.; Li, J. Lycium ruthenicum Anthocyanins Attenuate High-Fat Diet-Induced Colonic Barrier Dysfunction and Inflammation in Mice by Modulating the Gut Microbiota. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, e2000745. [Google Scholar] [CrossRef]
117. de La Serre, C.B.; Ellis, C.L.; Lee, J.; Hartman, A.L.; Rutledge, J.C.; Raybould, H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 299, G440–G448. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Zhao, J.; Wang, H.; Yang, H.; Zhou, Y.; Tang, L. Autophagy induction by rapamycin ameliorates experimental colitis and improves intestinal epithelial barrier function in IL-10 knockout mice. Int. Immunopharmacol. 2020, 81, 105977. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Devkota, S.; Wang, Y.; Musch, M.W.; Leone, V.; Fehlner-Peach, H.; Nadimpalli, A.; Antonopoulos, D.A.; Jabri, B.; Chang, E.B. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice. Nature 2012, 487, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Agus, A.; Denizot, J.; Thévenot, J.; Martinez-Medina, M.; Massier, S.; Sauvanet, P.; Bernalier-Donadille, A.; Denis, S.; Hofman, P.; Bonnet, R.; et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci. Rep. 2016, 6, 19032. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Muhomah, T.A.; Nishino, N.; Katsumata, E.; Haoming, W.; Tsuruta, T. High-fat diet reduces the level of secretory immunoglobulin A coating of commensal gut microbiota. Biosci. Microbiota Food Health 2019, 38, 55–64. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Amar, J.; Burcelin, R.; Ruidavets, J.B.; Cani, P.D.; Fauvel, J.; Alessi, M.C.; Chamontin, B.; Ferriéres, J. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 1219–1223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Yang, Y.; Zhong, Z.; Wang, B.; Xia, X.; Yao, W.; Huang, L.; Wang, Y.; Ding, W. Early-life high-fat diet-induced obesity programs hippocampal development and cognitive functions via regulation of gut commensal Akkermansia muciniphila. Neuropsychopharmacology 2019, 44, 2054–2064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Lassenius, M.I.; Pietiläinen, K.H.; Kaartinen, K.; Pussinen, P.J.; Syrjänen, J.; Forsblom, C.; Pörsti, I.; Rissanen, A.; Kaprio, J.; Mustonen, J.; et al. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation. Diabetes Care 2011, 34, 1809–1815. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Shi, H.; Kokoeva, M.V.; Inouye, K.; Tzameli, I.; Yin, H.; Flier, J.S. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J. Clin. Investig. 2006, 116, 3015–3025. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Lee, J.J.; Wang, P.W.; Yang, I.H.; Huang, H.M.; Chang, C.S.; Wu, C.L.; Chuang, J.H. High-fat diet induces toll-like receptor 4-dependent macrophage/microglial cell activation and retinal impairment. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015, 56, 3041–3050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Jia, L.; Vianna, C.R.; Fukuda, M.; Berglund, E.D.; Liu, C.; Tao, C.; Sun, K.; Liu, T.; Harper, M.J.; Lee, C.E.; et al. Hepatocyte Toll-like receptor 4 regulates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Nat. Commun. 2014, 5, 3878. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Ding, Y.; Subramanian, S.; Montes, V.N.; Goodspeed, L.; Wang, S.; Han, C.; Teresa, A.S., 3rd; Kim, J.; O’Brien, K.D.; Chait, A. Toll-like receptor 4 deficiency decreases atherosclerosis but does not protect against inflammation in obese low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012, 32, 1596–1604. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Ghanim, H.; Abuaysheh, S.; Sia, C.L.; Korzeniewski, K.; Chaudhuri, A.; Fernandez-Real, J.M.; Dandona, P. Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of Toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: Implications for insulin resistance. Diabetes Care 2009, 32, 2281–2287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Pendyala, S.; Walker, J.M.; Holt, P.R. A high-fat diet is associated with endotoxemia that originates from the gut. Gastroenterology 2012, 142, 1100–1101.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Park, J.H.; Jeong, S.Y.; Choi, A.J.; Kim, S.J. Lipopolysaccharide directly stimulates Th17 differentiation in vitro modulating phosphorylation of RelB and NF-κB1. Immunol. Lett. 2015, 165, 10–19. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Shen, T.; Chen, X.; Li, Y.; Tang, X.; Jiang, X.; Yu, C.; Zheng, Y.; Guo, H.; Ling, W. Interleukin-17A exacerbates high-fat diet-induced hepatic steatosis by inhibiting fatty acid β-oxidation. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1510–1518. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Cheng, C.; Tan, J.; Qian, W.; Zhang, L.; Hou, X. Gut inflammation exacerbates hepatic injury in the high-fat diet induced NAFLD mouse: Attention to the gut-vascular barrier dysfunction. Life Sci. 2018, 209, 157–166. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Fujisaka, S.; Avila-Pacheco, J.; Soto, M.; Kostic, A.; Dreyfuss, J.M.; Pan, H.; Ussar, S.; Altindis, E.; Li, N.; Bry, L.; et al. Diet, Genetics, and the Gut Microbiome Drive Dynamic Changes in Plasma Metabolites. Cell Rep. 2018, 22, 3072–3086. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Münch, N.S.; Fang, H.Y.; Ingermann, J.; Maurer, H.C.; Anand, A.; Kellner, V.; Sahm, V.; Wiethaler, M.; Baumeister, T.; Wein, F.; et al. High-Fat Diet Accelerates Carcinogenesis in a Mouse Model of Barrett’s Esophagus via Interleukin 8 and Alterations to the Gut Microbiome. Gastroenterology 2019, 157, 492–506.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Hassan, A.M.; Mancano, G.; Kashofer, K.; Fröhlich, E.E.; Matak, A.; Mayerhofer, R.; Reichmann, F.; Olivares, M.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; et al. High-fat diet induces depression-like behaviour in mice associated with changes in microbiome, neuropeptide Y, and brain metabolome. Nutr. Neurosci. 2019, 22, 877–893. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Bisanz, J.E.; Upadhyay, V.; Turnbaugh, J.A.; Ly, K.; Turnbaugh, P.J. Meta-Analysis Reveals Reproducible Gut Microbiome Alterations in Response to a High-Fat Diet. Cell Host Microbe 2019, 26, 265–272.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Sun, L.; Xie, C.; Wang, G.; Wu, Y.; Wu, Q.; Wang, X.; Liu, J.; Deng, Y.; Xia, J.; Chen, B.; et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nat. Med. 2018, 24, 1919–1929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Wei, L.; Yue, F.; Xing, L.; Wu, S.; Shi, Y.; Li, J.; Xiang, X.; Lam, S.M.; Shui, G.; Russell, R.; et al. Constant Light Exposure Alters Gut Microbiota and Promotes the Progression of Steatohepatitis in High Fat Diet Rats. Front. Microbiol. 2020, 11, 1975. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Ashrafian, F.; Shahriary, A.; Behrouzi, A.; Moradi, H.R.; Keshavarz Azizi Raftar, S.; Lari, A.; Hadifar, S.; Yaghoubfar, R.; Ahmadi Badi, S.; Khatami, S.; et al. Akkermansia muciniphila-Derived Extracellular Vesicles as a Mucosal Delivery Vector for Amelioration of Obesity in Mice. Front. Microbiol. 2019, 10, 2155. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Murakami, Y.; Tanabe, S.; Suzuki, T. High-fat Diet-induced Intestinal Hyperpermeability is Associated with Increased Bile Acids in the Large Intestine of Mice. J. Food Sci. 2016, 81, H216–H222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Zeng, H.; Umar, S.; Rust, B.; Lazarova, D.; Bordonaro, M. Secondary Bile Acids and Short Chain Fatty Acids in the Colon: A Focus on Colonic Microbiome, Cell Proliferation, Inflammation, and Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1214. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Chiang, J.Y.; Pathak, P.; Liu, H.; Donepudi, A.; Ferrell, J.; Boehme, S. Intestinal Farnesoid X Receptor and Takeda G Protein Couple Receptor 5 Signaling in Metabolic Regulation. Dig. Dis. 2017, 35, 241–245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Cipriani, S.; Mencarelli, A.; Chini, M.G.; Distrutti, E.; Renga, B.; Bifulco, G.; Baldelli, F.; Donini, A.; Fiorucci, S. The bile acid receptor GPBAR-1 (TGR5) modulates integrity of intestinal barrier and immune response to experimental colitis. PLoS ONE 2011, 6, e25637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Biagioli, M.; Carino, A.; Cipriani, S.; Francisci, D.; Marchianò, S.; Scarpelli, P.; Sorcini, D.; Zampella, A.; Fiorucci, S. The Bile Acid Receptor GPBAR1 Regulates the M1/M2 Phenotype of Intestinal Macrophages and Activation of GPBAR1 Rescues Mice from Murine Colitis. J. Immunol. 2017, 199, 718–733. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Inagaki, T.; Moschetta, A.; Lee, Y.K.; Peng, L.; Zhao, G.; Downes, M.; Yu, R.T.; Shelton, J.M.; Richardson, J.A.; Repa, J.J.; et al. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 3920–3925. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Gadaleta, R.M.; van Erpecum, K.J.; Oldenburg, B.; Willemsen, E.C.; Renooij, W.; Murzilli, S.; Klomp, L.W.; Siersema, P.D.; Schipper, M.E.; Danese, S.; et al. Farnesoid X receptor activation inhibits inflammation and preserves the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. Gut 2011, 60, 463–472. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Huang, M.; Kong, B.; Zhang, M.; Rizzolo, D.; Armstrong, L.E.; Schumacher, J.D.; Chow, M.D.; Lee, Y.H.; Joseph, L.B.; Stofan, M.; et al. Enhanced alcoholic liver disease in mice with intestine-specific farnesoid X receptor deficiency. Lab. Investig. 2020, 100, 1158–1168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]