Главная \ 2. Пробиотики (биодобавки) \ Микробиом человека \ Пробиотики \ Синбиотики \ Пребиотические углеводы, микробиота кишечника и здоровье

Полезные углеводы для кишечной микробиоты и здоровья

Пребиотические углеводы, кишечная микробиота и здоровье

Роль углеводов в болезнях человека через регуляцию несбалансированной кишечной микробиоты

X. Cheng, et al.

A review: Roles of carbohydrates in human diseases through regulation of imbalanced intestinal microbiota

Journal of Functional Foods 74 (2020) 104197

Основные моменты

Большинство коммерческих пребиотиков производится из функциональных углеводов.
Функциональные углеводы благотворно влияют на микробиоту кишечника.
Функциональные углеводы применялись для лечения заболеваний путем регуляции микробиоты кишечника.
Функциональные углеводы показали большой потенциал в укреплении здоровья человека.

Резюме

Микробиота кишечника играет ключевую роль в поддержании здоровья человека. В большинстве случаев углеводы могут ферментироваться микробиотой кишечника в качестве субстратов. Посредством такой реакции разложения количество, активность и продукция метаболитов микробиоты кишечника будут регулироваться и, таким образом, могут предотвращать возникновение различных заболеваний человека, таких как нарушения метаболизма гликолипидов, кишечные аномалии, старение, нейродегенерация, рак и депрессия. В этой статье мы рассмотрели роль углеводов в укреплении здоровья человека посредством регуляции кишечных микробов, а также дальнейшие исследования регулирующего механизма и потенциального применения углеводов, которые необходимо усилить в будущем.

Введение

Кишечная микробиота человека-это сложная экосистема, образованная кишечными микробами, которые совместно эволюционируют и взаимодействуют со своим хозяином. В определенной степени микробное сообщество кишечника поддерживает относительное обилие и разнообразие видов, включая бактерии, грибы, вирусы, бактериофаги и археи. Кишечная микробиота человека обычно претерпевает огромные изменения с начала беременности, вагинальных родов при рождении до перехода от грудного молока к нормальному питанию в первые годы жизни (Palmer, Bik, DiGiulio, Relman, & Brown, 2007). После трехлетнего возраста микробиота кишечника стабилизируется, как и в зрелом возрасте (Yatsunenko et al., 2012). Кроме того, обилие кишечной микробиоты и видовое богатство постепенно увеличиваются от тонкой кишки, слепой кишки к толстой кишке из-за различных физиологических условий, таких как химические и питательные градиенты, рН, иммунная активность хозяина и время транзита кишечного содержимого. Кроме того, на распределение кишечной микробиоты может влиять слизь в просвете кишечника.

Хотя состав микробиоты кишечника меняется в течение жизни человека, в здоровых популяциях существует широкий спектр общих микробных генов. В большинстве случаев типы Firmicutes и Bacteroidetes составляют более девяноста процентов от общей популяции кишечной микробиоты. На уровне рода преобладают следующие бактерии: 1) облигатные анаэробные бактерии, включая Bacteroides, Bacillus, Clostridium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Bifidobacterium и Fusobacterium; 2) факультативные анаэробные бактерии, включая Escherichia, Enterobacter, Enterococcus, Klebsiella, Proteus и Lactobacillus (Shen, Obin, & Zhao, 2013). С другой стороны, микробиота кишечника сильно варьируется среди людей или в условиях болезни. Разница может отражаться в уменьшении разнообразия флоры или колебаниях численности микробов. Примечательно, что разнообразие и стабильность кишечной микробиоты можно регулировать пребиотиками (Walsh, Guinane, O'Toole, & Cotter, 2014). Концепция пребиотиков была впервые предложена в 1995 году и постоянно обновлялась с увеличением количества исследований и применений. В настоящее время Международная научная ассоциация пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) определила пребиотики как субстрат, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами и приносит пользу для здоровья (Gibson et al., 2017).

В настоящее время пребиотики в основном производятся из пищевых волокон, которые представляют собой углеводные полимеры с десятью или более мономерными единицами, определенными Комиссией Codex Alimentarius в 2009 году (Holscher, 2017). Пищевые волокна не перевариваются и не всасываются в тонком кишечнике человека и могут быть разделены на две группы: растворимые и нерастворимые волокна. В целом, физико-химические характеристики волокон включают ферментируемость, растворимость и вязкость. Клеточные стенки растений являются основными источниками нерастворимых волокон, причем их основными компонентами являются целлюлозы. Нерастворимые волокна плохо ферментируются кишечными микробами, но их присутствие в рационе увеличивает скорость кишечного транзита и, таким образом, сокращает время, доступное для кишечной бактериальной ферментации непереваренных пищевых продуктов (Titgemeyer, Bourquin, Fahey, & Garleb, 1991). Большинство микробов в почве и коровьем рубце могут производить мультиферментные комплексы для связывания и деполимеризации нерастворимых волокон. Однако в кишечнике человека была обнаружена бактерия, продуцирующая целлюлосомы, Ruminococcus champanellensis, и этот организм способен полностью метаболизировать клеточные стенки растений (Chassard, Delmas, Robert, Lawson, & Bernalier-Donadille, 2012). Растворимые волокна обладают высокой ферментативностью и могут быть легко утилизированы желудочно-кишечной микробиотой. Среди них одни обладают высокой растворимостью и вязкостью, такие как β-глюкан и пектины, а другие - невязкие, например инулин, резистентные мальтодекстрины, резистентный крахмал, полидекстроза и растворимые кукурузные волокна (Holscher, 2017). Помимо пищевых волокон, большинство олигосахаридов и молочных олигосахаридов также считаются пребиотиками (Gibson et al., 2017). Сообщается, что линия олигосахаридов обладает пребиотическими эффектами. С другой стороны, не все углеводы благотворно влияют на микробиоту. Сообщалось, что каррагинан вызывает колит и дисбактериоз кишечной микробиоты, уменьшая обилие Akkermansia muciniphila, мощной противовоспалительной бактерии в кишечнике (Shang, Sun и др., 2017). В другом исследовании сукралоза может повышать риск развития воспаления тканей в печени, нарушая микробиоту кишечника (Bian et al., 2017).

Углеводы имеют сложную химическую структуру, которая составляет богатую физиологическую функцию живой системы. Большинство углеводов получают из растений, животных или микробов, которые способствуют их биологическому разнообразию. Следует отметить, что большая часть их разнообразия существует в растениях, грибах и водорослях, такие как вариабельный пектин, гемицеллюлоза, альфа-маннан и альфа / бета-галактан (например, агароза и каррагинан) (Porter & Martens, 2017). Основными углеводами животных являются гликозаминогликаны, содержащиеся в суставах и соединительных тканях животных, а также гликоген, который представляет собой крахмалоподобный полимер для хранения энергии и может напрямую попадать в наш желудочно-кишечный тракт при потреблении мяса. В некоторой степени микробы могут быть самым разнообразным резервуаром неизведанных углеводов, поскольку они способны создавать либо основные структурные полисахариды (пептидогликаны и липополисахариды), либо различные внеклеточные полисахариды.

Было обнаружено, что у человека только 17 видов гликозилгидролаз (включая амилазу, лактазу-хлоризингидролазу, мальтазу-глюкоамилазу, сахаразу-изомальтазу, трегалазу, нейтральную альфа-глюкозидазу С и другие не полностью охарактеризованные ферменты) переваривают углеводы, предполагая, что многочисленные сложные углеводы не могут быть деградированы эндогенными ферментами (Cantarel, Vincent, & Bernard, 2012). Напротив, более 200 видов таких ферментов могут быть продуцированы бактериями в кишечнике, которые имеют широкие субстраты, такие как растительная клеточная стенка, пептидогликан, гликоген, фруктаны, грибковые углеводы и декстран (Cantarel et al., 2012). Обычно специфические кластеры генов в бактериальном геноме определяют ферменты, разлагающие гликаны, которые могут продуцировать бактерии. Члены рода Bacteroides обладают наиболее обширной коллекцией гликолитических генов, нацеленных на растения и полисахариды, полученные от хозяина (Mendis, Leclerc, & Simsek, 2016). Например, B. thetaiotaomicron и Bacteroides ovatus, содержащие большое количество генов гликозидаз / лиаз, способны утилизировать почти все основные гликаны растений и хозяев (Tremaroli & Backhed, 2012). В отличие от Bacteroidetes, Actinobacteria и Firmicutes кодируют мало ферментов, расщепляющих углеводы, но обладают более обильными полисахарид-специфичными АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABC), с помощью которых деградированные сахариды могут транспортироваться в кровоток человека (Mahowald et al., 2009). Кроме того, некоторые виды, принадлежащие к типу Firmicutes, имеют признаки целлюлосом, которые особенно важны для разложения целлюлозы, включая Faecalibacterium, Eubacterium и Ruminococcus (Koropatkin, Cameron, & Martens, 2012). Примечательно, что количество ферментов, разлагающих углеводы, не является универсальным для различных кишечных бактерий. Например, Bacteroides capillosus кодирует только 43 гена, разлагающих углеводы, в то время как 134 гена наблюдались у Firmicutes Roseburia intestinalis L1-82 (El Kaoutari, Armougom, Gordon, Raoult, & Henrissat, 2013). Наконец, Bacteroidetes обычно инициируют внеклеточную деградацию полисахаридов, в то время как Firmicutes более склонны проявлять внутриклеточные эффекты на переработку более мелких молекул сахара после их транслокации в микробные клетки. Таким образом, Bacteroidetes в основном служат первичными деструкторами широкого спектра полисахаридов клетчатки, а Firmicutes могут процветать в кишечнике в качестве искусных перекрестных питателей (Koropatkin et al., 2012).

Хотя большинство экзогенных питательных веществ всасывается в двенадцатиперстной кишке в процессе пищеварения, неперевариваемые углеводы остаются неизменными до тех пор, пока не достигнут толстой кишки, где эти сложные углеводы будут расщепляться специфическими гликозидазами, продуцируемыми кишечными бактериями. Использование углеводов кишечными бактериями является ключевым фактором разнообразия и стабильности кишечной экосистемы, что полезно не только для хозяина, но и для кишечных бактерий. Принимая во внимание положительный регулирующий эффект на кишечные бактерии, этим сложным углеводам было уделено внимание с целью разработки пребиотиков для здоровья кишечного сообщества человека. До сих пор наиболее изученными углеводами являются фруктан инулиноподобного типа и галактоолигосахариды. Есть и другие углеводы, полезные для здоровья человека, в том числе: фруктоолигосахариды (FOS, α-D-Glu[-(1–2)-β-D-Fru]n, n = 2–4), лактулоза (β-D-Gal-(1–4)-β-D-Fru), лактосахароза (β-D-Gal-(1–4)-α-D-Glu-(1–2)-β-D-Fru), β-галактоолигосахариды (GOS, β-D-Gal[-(1–6/4/3)-β-D-Gal]n-β-D-Gal/Glu, n = 0–6), транс-галактоолигосахариды (TGOS, α-D-Glu-(1–4)-β-D-Gal[-(1–6)-β-D-Gal]n, n = 1–4), хитозановые олигосахариды (COS), рафиноза (β-D-Fru-α-D-Gal-(1–6)-α-D-Glu), стахиоза (α-D-Gal-(1–6)-α-D-Gal-(1–6)-α-D-Glu-(1–2)-β-D-Fru), мальтоолигосахарид или изомальтоолигосахариды (IMO, [α-D-Glu-(1–6)-]n-α-D-Glu, n = 2–8), ксилоолигосахариды (XOS, β-Xyl[-(1–4)-β-D-Xyl]n, n = 1–8), соевые олигосахариды (SOS, [α-D-Gal-(1–6)-]n-α-D-Glu-(1–2)-β-D-Fru, n = 1–2) и резистентный крахмал (RS, α-D-Glu[-(1–4)-α-D-Glu]n, n > 10) (Verspreet et al., 2016). Примечательно, что большинство из этих углеводов применялось в качестве пребиотиков для лечения заболеваний.

В этом обзоре мы сосредотачиваемся на взаимодействии между кишечной микробиотой и пребиотическими углеводами (таблица 1), а также на понимании сложных молекулярных механизмов, посредством которых углеводы инициируют свое профилактическое или лечебное действие на болезни человека.

Таблица 1. Влияние различных углеводов на микробиом кишечника у здоровых и больных.

Категория	Название	Затронутые штаммы	Организм	Примечание	Ref.
Диетич. углеводы	Инулин	Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii ↑ Bacteroides intestinalis, Bacteroides vulgatus и Propionibacterium ↓	человек	Ожирение	[38]
		Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas↑ Clostridium cluster XI ↓	крысы	ВЗК	[83]
		Bifidobacteria ↑ enterococci и enterobacteria ↓	человек	Запор	[80,81]
		Roseburia hominis ↑ Firmicutes Lachnospiraceae↓	человек	Запор	[31]
	β-глюкан	Lactobacillus ↑	мышь	Ожирение	[39]
	RS	Lactobacilli, streptococci, enterobacteria, bifidobacteria и Lactobacillus cellobiosus↑	крысы	ВЗК	[80]
	PHGG	Lactobacilli и Bifidobacteria ↑	человек	СРК	[55]
	PHGG	Clostridium ↓	человек	Запор (с инулином)	[92]
	ERF	Lactobacilli и Eubacterium limosum ↑	крысы	СРК	[76]
	PBL	−	крысы	ГЦК	[46]
	Фукоидан	Akkermansia muciniphila, Alloprevotella, Blautia и Bacteroides ↑	мышь	MetS при HFD	[132]
	Фукоидан	Lactobacillus и Ruminococcaceae ↑	мышь	Здоровье	[130]
Олиго-сахариды	FOS	Allobacullum и Prevotella ↑ Bilophila, Butyrivibrio ↓	мышь	Ожирение	[42]
		Bifidobacterium spp.↑ Roseburia spp.↓	мышь	НАЖБП	[108]
		Lactobacillus ↑	крысы	ВЗК	[30]
		Bifidobacteria ↑ Clostridium cluster XI ↓	крысы	ВЗК	[83]
		Bifidobacteria ↑	мышь	Старение	[153]
	GOS	Vampirovibrio, Akkermansia, Clostridium XIVa и Prevotella ↑	мышь	СРК (смесь с FOS, инулином и антоцианами)	[26]
		Bacteroides и bifidobacteria ↑	человек	Пожилые добровольцы	[145]
		Clostridium cluster IV, Parabacteroides и Phascolarctobacterium ↑	человек	Пожилые добровольцы (смесь с другими пребиотиками)	[142]
		Bifidobacteria и lactobacilli↑ Bacteroidaceae, Bacteroides, Przetia и Faecalibacterium prausnitzii↓		модели толстой кишки in vitro	[96]
	XOS	Bifidobacteria ↑	крысы	CRC	[69]
	COS	Lactobacillus и Bifidobacterium ↑	мышь	AS (с RS)	[133]
	Лактулоза	enterococci ↑ lactobacilli и clostridia ↓	человек	Запор	[80,81]
	Лактулоза	−	мышь	ВЗК	[122]
	DSG	lactobacilli и bifidobacteria↑ enteric bacilli, fecal enterococci и Clostridium perfringens↓	мышь	Запор	[90]
	AGO	Lactobacillales ↑ Clostridium sub. cluster XIVa ↓	мышь	CRC	[62]
	ABO	−	свиньи	Ожирение	[65]
	ABO	−	мышь	NK-клетки стареющих мышей	[54]
	pAOS	Bifidobacterium, Sutturella wadsworthia, и Clostridium cluster XIVa ↑	мышь	Пневмония	[12]
Лекарств. поли-сахариды	PGL	Firmicutes/Bacteroidetes ↑	мышь	Инсулино-резистентность	[24]
Функц. продукты на основе углеводов	Хондрус криспус	Bifidobacterium↑ Clostridium septicum, Streptococcus pneumonia↓	крысы	Пневмония	[95]
Производн. сахара	Альгиновая кислота	Lactobacillus reuteri ↑ E. coli, Clostridium и Enterococcus ↓	мышь	Сахарный диабет	[93]
Производн. сахара	Стевиоловые гликозиды	−	мышь	Сахарный диабет	[114]

RS (резистентный крахмал); PHGG (частично гидролизованная гуаровая камедь); ERF (рисовое волокно, обработанное ферментами); фукоидан (из Laminaria japonica и Ascophyllum nodosum); PBL (полисахариды из базилика или ламинарии японской); FOS (фруктоолигосахариды); GOS (галактоолигосахариды); XOS (ксилоолигосахариды); COS (олигосахариды хитозана); AS (атеросклероз); DSG (гранулы Deshipu Stachyose, 55,3% стахиозы, 25,8% раффинозы и 9,7% вербаскозы); AGO (агаро-олигосахариды); ABO (арабиноксилан-олигосахариды); AOS (кислые олигосахариды, полученные из пектина); PGL (полисахариды из Ganoderma lucidum).

2. Улучшение влияния углеводов на гликолипидный обмен при заболеваниях путем регуляции микробиоты кишечника

Заболевания, связанные с метаболизмом гликолипидов, включают ожирение, гомеостаз глюкозы (сахарный диабет 2 типа, непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность), гомеостаз липидов (например, дислипидемия, ожирение печени) и сердечно-сосудистые заболевания (например, атеросклероз, гипертония). Исследования показали, что кишечные бактерии играют важную роль в регуляции энергии и метаболизма гликолипидов in vivo. Диета и образ жизни напрямую влияют на состав и разнообразие микробиоты кишечника, что приводит к изменению гомеостаза. Напротив, микробиота кишечника может экспрессировать различные ферменты, которые непосредственно влияют на энергетический метаболизм хозяина или инициируют пребиотическую ферментацию с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые участвуют в метаболизме гликолипидов в организме, а также в регуляции воспаления и производства гормонов. Как показано на рис.1, различные углеводы могут играть важную роль в регулировании кишечной микробиоты и облегчении заболеваний, связанных с метаболизмом гликолипидов, за счет пребиотических эффектов, включая защиту кишечного эпителиального барьера, подавление воспалительной реакции, снижение липогенеза и повышение уровня гормона насыщения. Конкретные механизмы регуляции кишечной микробиоты и последующего улучшения нарушений метаболизма углеводами подробно обсуждаются ниже.

Рис. 1. Углеводы улучшают нарушения метаболизма гликолипидов за счет регуляции микробиоты кишечника. Состав Firmicutes и Bacteroidetes у людей с ожирением в основном варьируется в зависимости от диеты с высоким содержанием жиров и малоподвижного образа жизни, что способствует возникновению заболеваний, связанных с ожирением, включая резистентность к инсулину, сахарный диабет, атеросклероз и неалкогольную жировую болезнь печени. Напротив, углеводные пребиотики могут облегчить развитие вышеуказанных заболеваний, регулируя выработку SCFAs, защищая слизистую оболочку кишечника от повреждения и способствуя выработке антимикробных пептидов. ABX, арабиноксилан; FOS, фруктоолигосахариды; RS, резистентный крахмал; XOS, ксилоолигосахариды; COS, хитозановые олигосахариды; PGL, полисахариды из Ganoderma lucidum; PMA, полиманнуроновая кислота; STE, стевиозид; SCFA, короткоцепочечная жирная кислота; GPR, рецептор G-белка; FFA, свободная жирная кислота; GLP, глюкагоноподобный пептид.

2.1. Ожирение

На сегодняшний день во всем мире насчитываются миллиарды людей, страдающих ожирением, что ложится тяжелым экономическим бременем как на отдельных людей, так и на правительство. Ожирение является фактором риска сахарного диабета, дислипидемии и ряда иммунных расстройств, таких как воспалительные заболевания кишечника и рак. Еще в 1983 году Wostmann и его коллеги обнаружили, что стерильные (безмикробные) крысы потребляли больше калорий, чем нормальные крысы (Wostmann, Larkin, Moriarty, & Bruckner-Kardoss, 1983). Кроме того, наблюдалась значительная разница в составе кишечной микробиоты между пациентами с ожирением и здоровыми добровольцами. Анализируя последовательности гена 16S рРНК от жирных мышей ob / ob и мышей дикого типа, Ley et al. выявили, что у мышей с ожирением наблюдается снижение на 50% численности Bacteroidetes и пропорциональное увеличение количества Firmicutes (Ley et al., 2005). Подобные результаты наблюдались у людей с ожирением (Gomes et al., 2018, Ley et al., 2006). Однако были также исследования, в которых такая таксономическая характеристика ожирения в микробиоте кишечника не наблюдалась или даже был получен противоположный результат (Collado et al., 2008, Finucane et al., 2014).

Хотя изменения соотношения Bacteroidetes и Firmicutes в кишечнике нельзя использовать в качестве биомаркера ожирения, модуляция микробиоты кишечника по-прежнему остается привлекательной областью исследований для лечения ожирения (Moran & Shanahan, 2014). Трансплантация фекальной флоры от людей с ожирением мышам, свободным от микробов, вызвала аналогичный фенотип, что указывает на роль дисфункции кишечной микробиоты в развитии ожирения (Ridaura et al., 2013). Доказательства также подтвердили, что кишечная микробиота, присутствующая в пищеварительном тракте, имеет решающее значение для усвоения питательных веществ, энергетического метаболизма и хранения жира (Rosenbaum, Knight, & Leibel, 2015).

На метаболизм хозяина могут влиять углеводы с ферментацией кишечной микробиоты. После переваривания углеводов кишечная микробиота будет производить различные SCFAs, которые увеличивают концентрацию короткоцепочечных карбоновых кислот в толстой кишке и плазме, включая ацетат, пропионат, бутират и валерат. Исследования показывают, что ацетат и пропионат могут действовать как лиганды для G-белкового рецептора 41 (GPR41, рецептор свободных жирных кислот 3 или FFAR3) и GPR43 (также называемого FFAR2), оба из которых расположены на энтероэндокринных клетках в желудочно-кишечном тракте (Bindels, Dewulf, & Delzenne, 2013). Активация GPR43 приведет к усилению липолиза, подавлению накопления липидов и уменьшению количества свободных жирных кислот (Bindels et al., 2013). Бутират - один из наиболее известных представителей SCFAs, положительно влияющих на ожирение. Добавка с бутиратом натрия благотворно изменила состав кишечной микробиоты, ухудшенный HFD (т.е. высоко-жировой диетой), и улучшила кишечный барьер, что привело к снижению концентрации липополисахаридов (LPS) в сыворотке крови (Fang, Xue, Chen, Chen, & Ling, 2019). Добавка бутирата может эффективно улучшить функцию митохондрий печени, функцию мозга и обмен веществ. Бутират также снижает содержание жировой ткани у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD), и, таким образом, ингибирует развитие ожирения. Возможный молекулярный механизм связан со стимулированным синтезом лептина и усиленным окислением жирных кислот в адипоцитах (Arnoldussen et al., 2017, Mollica et al., 2017, Nicholson et al., 2012). Одним из таких индукторов SCFAs является инулин, который может ферментироваться кишечными бактериями в ацетат, бутират и пропионат в толстой кишке (Gill et al., 2006). Было обнаружено, что фукоиданы значительно снижают индуцированный диетой метаболический синдром (MetS), связанный с увеличением количества Alloprevotella, Blautia и Bacteroides, которые, как было задокументировано, являются продуцентами SCFAs (Shang, Song, et al., 2017). Резистентный крахмал (RS) и арабиноксилан также являются основными диетическими источниками SCFAs для микроорганизмов в кишечнике (Ingerslev, Theil, Hedemann, Lærke, & Bach Knudsen, 2014). Таким образом, SCFAs могут играть ключевую роль в регуляции здоровья человека, инициируемой углеводами.

Ожирение всегда сопровождается хроническим низкодифференцированным воспалением, основным фактором инсулинорезистентности, которое характеризуется повышением уровня воспалительных цитокинов в периферических тканях и активацией макрофагов в периферических и жировых тканях (Greevenbroek, Schalkwijk, & Stehouwer, 2013). Низкий эндотоксиновый статус, вызванный ожирением, связан с обострением проницаемости кишечника из-за разрушения белков плотного соединения, таких как Окклюдин и ZO-1 в кишечном эпителии. Следует отметить, что лечение фруктоолигосахаридами (FOS) может ингибировать восстановление двух вышеуказанных белков за счет увеличения экспрессии глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2), что, как было доказано, усиливает барьерную функцию кишечника у тучных мышей (Cani et al., 2009). Также сообщалось, что FOS способствует регенерации кишечного эпителия и увеличивает экспрессию интектина (ключевого белка, участвующего в метаболизме кишечного эпителия) у мышей, получавших HFD (Everard et al., 2014). С другой стороны, изменение кишечной микробиоты, вызванное ожирением, может привести к повышенному производству свободных жирных кислот (FFAs) и липополисахаридов (LPS), которые могут распознаваться различными Toll-подобными рецепторами (TLRs), расположенными на поверхности иммунных клеток. клетки, включая Т-лимфоциты и моноциты-макрофаги в кишечной или жировой тканях, с последующей активацией нескольких воспалительных сигнальных путей (Katayama et al., 2014). В результате взаимодействие FFA-TLR2/4 запускает воспалительные реакции в иммунных клетках, характеризующиеся активацией NF-kB и экспрессией воспалительных цитокинов (O'Neill, Douglas, & Bowie, 2013). Напротив, лечение смешанным инулином и ксилоолигосахаридами (XOS) резко модулировало как кишечную среду, так и иммунный статус у здоровых субъектов (Jean-Michel et al., 2012). Инулин или FOS сами по себе также проявляли пробиотические эффекты у мышей, получавших HFD, и субъектов с ожирением, такие как повышающая регуляция уровня антибактериального пептида Reg3γ, поддержание гомеостаза кишечника за счет увеличения количества Bifidobacteria и Faecalibacterium prausnitzii и уменьшение LPS-индуцированной эндотоксемии и системного воспаления. (Dewulf et al., 2013, Everard et al., 2014). Фукоидан не только увеличил количество полезных бактерий, включая Lactobacillus и Ruminococcaceae, но также значительно снизил антигенную нагрузку и воспалительный ответ в организме хозяина, о чем свидетельствует снижение уровня сывороточного липополисахарид-связывающего белка (LBP) (Shang et al., 2016).

Среди факторов, критических для метаболизма хозяина, гормоны насыщения играют роль в снижении расхода энергии и замедлении развития ожирения. Исследования показывают, что повышение уровня грелина (гормона голода) у пациентов с ожирением может быть связано с увеличением численности Firmicutes и уровней FFA в кишечном тракте хозяина, сопровождаемого сокращением популяции Bacteroidetes (Parnell & Reimer, 2012). Было высказано предположение, что как инулин, так и FOS могут снижать уровни триглицеридов в сыворотке, ускорять выведение стеролов и вызывать эффект набухания, улучшающий сытость кишечника (Delzenne, Daubioul, Neyrinck, Lasa, & Taper, 2002). Дальнейшие исследования показали, что FOS может значительно снизить колебания уровня глюкозы в крови после приема пищи (Parnell & Reimer, 2009), в то время как инулин может активировать рецептор GPR41, увеличивая продукцию ацетата и пропионата, и облегчать секрецию пептида YY L-клетками подвздошной и толстой кишки, который оказывает стимулирующее действие на центр насыщения (Zaibi et al., 2010). Обогащенный олигофруктозой инулин даже способен повышать уровень глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), гормона, который ингибирует опорожнение желудка и высвобождение глюкагона (Anastasovska et al., 2012). Параллельно с этим β-глюкан инициировал подавляющий эффект на активность нейронов в гипоталамическом центре аппетита для защиты от увеличения массы тела (Arora et al., 2012).

В целом, роль углеводов в облегчении ожирения в основном реализуется через восстановление сообщества кишечной микрофлоры, подавление роста патогенов и увеличение обилия полезных бактерий. А точные молекулярные механизмы связаны с замедлением энергетического обмена, подавлением воспалительных процессов и стимулированием выработки гормонов насыщения.

2.2. Сахарный диабет

Участие микробиоты кишечника в возникновении инсулинорезистентности и сахарного диабета связано с изменением проницаемости кишечника, метаболизма желчных кислот, продукции SCFAs и LPS, взаимодействием с антидиабетическими препаратами и т.д. Сообщалось, что пропорции Clostridium и Bifidobacterium были значительно уменьшены (Walsh et al., 2014), в то время как бактерии, разлагающие муцин, такие как Akkermansia muciniphila и Desulfovibrio, были обогащены у больных диабетом 2 типа (Qin et al., 2012). Кроме того, метагеномный анализ показал, что род Bacteroides показал наибольшее сокращение численности (Sun et al., 2018). С другой стороны, трансплантация «худощавой» фекальной микробиоты пациентам с метаболическим синдромом улучшила чувствительность к инсулину в течение шести недель (Wu, Tremaroli, & Backhed, 2015).

На сегодняшний день доказано, что некоторые углеводы или их производные проявляют антидиабетическую активность. В случае мышей с ожирением, вызванным HFD, получавших полисахариды из Ganoderma lucidum (PGL), была убедительно продемонстрирована ключевая роль кишечной микробиоты, в которой добавление PGL значительно улучшило инсулинорезистентность за счет восстановления повышенного отношения Firmicutes к Bacteroidetes, а также изменения уровней других конкретных видов бактерий (Chang et al., 2017). Результаты согласуются с отчетом другой группы, демонстрирующим, что лечение полиманнуроновой кислотой, структурно сходной с маннанами, привело к улучшению толерантности к глюкозе, о чем свидетельствует снижение уровня глюкозы в крови, увеличение численности Lactobacillus reuteri (пробиотическая бактерия) и подавление роста потенциальных патогенов, таких как E. coli, Clostridium и Enterococcus (Liu et al., 2017). Подобные результаты были подтверждены в исследованиях антидиабетических эффектов стевиоловых гликозидов (Philippaert et al., 2017). Следует отметить, что даже в одном и том же типе разные кишечные бактерии могут по-разному влиять на развитие сахарного диабета. Например, в типе Bacteroidetes некоторые роды семейства Prevotellaceae коррелировали с повышенным риском диабета 1 или 2 типа, в то время как другие были наоборот (Alkanani et al., 2015, Fugmann et al., 2015). Для получения наилучшего терапевтического эффекта с клинической точки зрения следует выбирать определенные углеводы для лечения больных диабетом с различными микробиотическими изменениями кишечника.

2.3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

Существует ряд доказательств терапевтического воздействия углеводов на НАЖБП, среди которых в основном исследуются инулин и FOS. В недавнем исследовании инулин сам по себе или в комбинации с другими пробиотиками значительно улучшил связанные с ожирением патологические показатели у пациентов с НАЖБП (Javadi et al., 2018). Кроме того, фруктоолигосахаридная добавка может облегчить стеатоз печени у мышей, вызванный истощением ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (Pachikian et al., 2012). У мышей, получавших FOS, более высокая численность Bifidobacterium spp. была обнаружена одновременно с низшим содержанием Roseburia spp.. В то же время добавка FOS подавляла накопление триглицеридов в печени, активируя рецептор-α, активируемый пероксисомными пролифераторами (PPARα), для регулирования окислительного метаболизма жирных кислот (Pachikian et al., 2012), что позволяет предположить, что FOS может улучшить стеатоз печени. регулируя микробиоту кишечника и влияя на экспрессию генов, связанных с метаболизмом жирных кислот, в печени. Профилактический эффект на НАЖБП был также обнаружен в других исследованиях, связанных с углеводами. Было продемонстрировано, что PGL (полисахарид из Ganoderma lucidum) может снижать экспрессию генов, участвующих в синтезе жирных кислот, у мышей, получавших HFD (Chang et al., 2017). В последнее время бета-глюкан овса привлек внимание своей полезной ролью в метаболизме липидов, включая снижение липидных профилей в крови, повышенную экскрецию фекальных желчных кислот и общую концентрацию SCFAs в толстой кишке, сопровождаемую восстановленным содержанием лактобацилл (Dong, Zhu, Lin, Shen , & Hong, 2014).

2.4. Атеросклероз

Нарушение метаболизма липопротеинов и холестерина является основной причиной атеросклероза. Повышение уровня триметиламин-N-оксида (ТМАО) было подтверждено как фактор риска возникновения и развития атеросклероза (Koeth et al., 2013). Хотя высокий уровень ТМАО in vivo может быть повышен кишечными микробами, некоторая определенная микрофлора может метаболизировать и дополнительно окислять фосфатидилхолин и L-карнитин. Кроме того, воспалительное состояние, вызванное метаболической эндотоксемией, является еще одним индуктором, ответственным за атеросклероз. Таким образом, подавление воспаления в организме и обращение вспять аномального метаболизма липидов в крови может быть эффективным лечением для предотвращения атеросклероза. Учитывая ключевую роль кишечных бактерий в образовании ТМАО и производстве LPS, углеводы должны быть отличными кандидатами для профилактики атеросклероза из-за их пребиотических эффектов. Действительно, в исследовании с использованием модели нокаутированных мышей по аполипопротеину E (ApoE^−/−) добавление фруктана инулинового типа обращало эндотелиальную дисфункцию в сонных артериях мышей ApoE^−/−. Во время этого процесса состав микробиоты слепой кишки и несколько ключевых сигнальных путей, участвующих в регуляции функции сосудов, также были значительно улучшены (Catry et al., 2018). Параллельно с этим было показано, что инулин подавляет воспаление и снижает уровень липидов в крови в двойном слепом интервенционном исследовании у женщин с ожирением (Dewulf et al., 2013), что свидетельствует о его защитном действии против атеросклероза. Роль углеводов в предотвращении атеросклероза дополнительно подтверждается наблюдением, что комбинация олигосахарида хитозана с резистентным крахмалом (RS) эффективно увеличивает численность Lactobacillus и Bifidobacterium, а также способствует выведению желчных кислот с фекалиями мышей, получавших HFD (Shang, Si, et al. др., 2017). Кроме того, введение одного лишь олигосахарида хитозана также значительно снижает уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности у здоровых субъектов (Choi et al., 2012).

3. Применение углеводов при кишечных заболеваниях

3.1. Синдром раздраженного кишечника (СРК)

СРК - хроническое функциональное кишечное заболевание с высокой распространенностью. Было высказано предположение, что перистальтика желудочно-кишечного тракта, висцеральная гиперчувствительность, изменения функции мозга и незначительное воспаление, психосоциальный стресс и кишечные микроэкологические нарушения могут быть вовлечены в развитие СРК. Симптомы пациента - это, в основном, боль в животе, судороги, запор или диарея, вздутие живота, метеоризм, позывы к мочеиспусканию, неполная дефекация и облегчение боли после дефекации. Хотя СРК сам по себе не опасен для жизни, он приводит к серьезному снижению качества жизни пациентов.

Совокупность доказательств указывает на то, что разнообразие, стабильность и метаболическая активность кишечной микробиоты у пациентов с СРК были значительно изменены по сравнению со здоровыми людьми. В предыдущих исследованиях относительная численность типа Firmicutes, включая Lachnospiraceae и Clostridium cluster XIVa, была увеличена у пациентов с СРК с пониженным содержанием типов Bacteroides и Actinobacteridae (Jeffery et al., 2012). Другим этиологическим фактором, способствующим возникновению СРК, является нарушение барьерной функции кишечника, включающее апоптоз эпителиальных клеток толстой кишки, снижение продукции антимикробных пептидов, деградацию белков плотных контактов и разрушение муцина в слое слизи кишечника (Fan, Ding, Xu, Zong, Ma, & Gu, 2017). Кроме того, было доказано, что кишечное низкодифференцированное воспаление и иммунная активация положительно коррелируют с симптомами висцеральной гиперчувствительности у пациентов с СРК (Zhou et al., 2016).

К настоящему времени для лечения СРК было разработано несколько коммерческих продуктов с пребиотическим действием. В клинических испытаниях было обнаружено, что частично гидролизованная гуаровая камедь (PHGG), водорастворимое негелеобразующее волокно со структурой галактоманнана, уменьшает боль в животе и секреторную диарею у больных СРК за счет повышения уровня SCFAs и обилия лактобактерий и бифидобактерии в толстой кишке (Giannini, Mansi, Dulbecco, & Savarino, 2006). Используя модель постинфекционного СРК, новая смесь пребиотиков (FOS, GOS и инулин) значительно подавляла выработку провоспалительных цитокинов и увеличивала экспрессию белка плотных контактов окклюдина. Эти смешанные углеводы также увеличили численность Vampirovibrio и Akkermansia на уровне рода в группе СРК (Chen et al., 2017). В другом исследовании было обнаружено, что новое пребиотическое обработанное ферментами рисовое волокно (ERF) ослабляет экстренную экскрецию кала и способствует выработке бутирата в слепой кишке мышей с СРК, вызванным сдерживающим стрессом. Такой пребиотический эффект ERF может быть связан с его 70% гемицеллюлозой, которая может быть использована лактобациллами и впоследствии преобразована в бутират с использованием Eubacterium limosum (Kanauchi, 2010). Кроме того, сообщалось, что комбинация инулина и резистентного крахмала тапиоки с различными пробиотиками значительно снижает метеоризм и продлевает время ректосигмоидного транзита у пациентов с СРК (Cappello, Tremolaterra, Pascariello, Ciacci, & Iovino, 2012).

Следует отметить, что углеводы также могут оказывать вредное воздействие при лечении СРК. При развитии избыточного бактериального роста тонкой кишки (SIBO или рус. СИБР) было обнаружено, что в тонкой кишке колонизируется больше грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий толстой кишки (Lin, 2004). Эти бактерии могут ферментировать углеводы в газ и приводят к таким симптомам SIBO, как вздутие живота, метеоризм и диарея. SIBO частично является результатом непереносимости фруктозы или лактозы. В рандомизированных контролируемых исследованиях большая доза FOS (20 г / день) усугубляла симптомы у пациентов с СРК (Olesen & Gudmand-Hoyer, 2000). Во втором исследовании у пациентов, получавших дозу GOS (7 г/сут), наблюдалось ухудшение вздутия живота (Silk, Davis, Vulevic, Tzortzis, & Gibson, 2009). Эти неблагоприятные эффекты после приема высоких доз углеводов могут быть, вероятно, вызваны повышенным образованием просветного газа после ферментации в толстой кишке (Kevin, 2011). Взятые вместе, дозы углеводов следует принимать по рекомендации производителей.

3.2. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)

ВЗК - это хронически рецидивирующее воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, язвенный колит и неклассифицированные ВЗК. На сегодняшний день точный механизм ВЗК полностью не выяснен. Исследования показывают, что ВЗК может быть результатом многофакторных аномальных иммунных ответов и хронического воспаления. В некоторых случаях ВЗК приписывали вестернизации (западная диета) структуры питания пациентов, что является важным экологическим фактором в патогенезе ВЗК, который приводит к микробным изменениям кишечника в организме. Действительно, было замечено, что нарушенный баланс кишечной микробиоты и антиген-опосредованные аномальные иммунные ответы присутствуют в желудочно-кишечной микробиоте генетически предрасположенных людей (Lewisj, 2016). А биоразнообразие и стабильность слизистых и фекальных бактерий были снижены у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровым населением (Willing et al., 2011). Дальнейшие исследования подтвердили, что активация воспаления тесно связана со снижением численности нескольких типов микрофлоры в слизистой оболочке кишечника (Kaija-Leena et al., 2015). Используя генетическую модификацию, связанную с микробиотой в локусе восприимчивости к ВЗК, было обнаружено несколько ключевых путей генов риска, включая дефекты распознавания/клиренса микроорганизмов и иммунный ответ на кишечные бактерии (Serban, 2015). Вышеупомянутые исследования полностью указывают на критическую роль микробиоты кишечника в аномальных иммунных ответах, опосредованных генами генетической предрасположенности и хроническим воспалением у пациентов с ВЗК.

В недавних исследованиях по лечению ВЗК большое внимание уделялось взаимодействию между иммунной системой и кишечной микробиотой, причем значительный интерес проявлялся к регулированию дисфункции кишечных бактерий для достижения лучшего терапевтического эффекта, который был суммирован на рис. 2. Используя мышиную модель язвенного колита или клинические испытания, было продемонстрировано, что как инулин, так и FOS могут снижать выработку активных форм кислорода (АФК), подавлять воспаление и увеличивать популяцию лактобактерий и бифидобактерий в толстой кишке (Abdelouhab et al., 2012, Casellas et al., 2010, Koleva et al., 2012), , как и исследование лактулозы у мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия (DSS) (Rumi et al., 2004). Углеводы также оказывали защитное действие на ВЗК посредством регуляции продукции SCFA. SCFAs в основном продуцируются кишечными бактериями и считаются ключевыми медиаторами противовоспалительной активности углеводов. В частности, бутират и, в более низкой степени, пропионат, являются матрицей аэробного энергетического метаболизма и трофическими факторами роста слизистой оболочки толстой кишки и пролиферации эпителиальных клеток (Liu et al., 2018). Было установлено, что как инулин, так и резистентный крахмал (RS) уменьшают воспалительные проявления и способствуют регенерации эпителия толстой кишки и реконструкции крипт у крыс или пациентов с язвенным колитом, механизм которых может способствовать поглощению SCFAs (De et al., 2013, Higgins and Brown, 2013). Кроме того, RS может усиливать рост кишечных бактерий, таких как Bifidobacterium, Lactobacillus, Eubacteria и т.д. (Kleessen, Stoof, et al., 1997). FOS продемонстрировал аналогичное подавляющее действие на колит, вызванный тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) у крыс, способствуя выработке бутирата и лактата, что сопровождалось повышенным содержанием лактобактерий и бифидобактерий в толстой кишке (Christine, Catherine, & Gérard, 2003).

Рис. 2. Углеводы регулируют микробиоту кишечника для облегчения кишечных заболеваний. Дисбаланс микробиоты кишечника приводит к патологическим изменениям эпителиальных тканей кишечника, включая генетические модификации, утрату целостности слизистой оболочки, аномальный иммунный ответ и инвазию патогенов, что дополнительно способствует возникновению синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника и запоров. Напротив, углеводные пребиотики могут увеличивать количество полезных бактерий, уменьшать воспалительные реакции организма-хозяина, уменьшать повреждение кишечника и, таким образом, предотвращать возникновение кишечных заболеваний. FOS, фруктоолигосахариды; GOS, галактоолигосахариды; LOS, лактулоза; RS, резистентный крахмал; PHGG, частично гидролизованная гуаровая камедь; ERF, рисовое волокно, обработанное ферментами; DSG, (гранулы Deshipu Stachyose, 55,3% стахиозы, 25,8% раффинозы и 9,7% вербаскозы); TRS, тапиока-резистентный крахмал; SCFA, короткоцепочечная жирная кислота; ROS, активные формы кислорода.

С другой стороны, некоторые клинические испытания показывают, что углеводы не проявляют значимого терапевтического эффекта при язвенном колите или болезни Крона. Например, было обнаружено, что лактулоза бесполезна для пациентов с ВЗК (Hafer et al., 2007). И FOS улучшили оценку индекса клинической активности болезни Крона в маломасштабном и неконтролируемом исследовании (Jowhelan, 2006), но не оказали облегчающего эффекта в крупномасштабном последующем исследовании (Benjamin et al., 2011). Это может быть связано с использованием нескольких клинических индексов, а не объективных маркеров воспаления (таких как гистологические оценки и воспалительные маркеры) для измерения активности заболевания, и для подтверждения этих противоречивых результатов необходимо провести дальнейшие исследования.

3.3. Запор

Запор - это одно из желудочно-кишечных расстройств, связанных с непроходимостью кишечника, нечастым опорожнением кишечника и ощущением неполной эвакуации, вызванное различными факторами, такими как изменения в образе жизни, эмоциональное торможение, диетические факторы и плохие привычки кишечника (Filipovic, Forbes, & Tepes, 2017). Как и при других заболеваниях кишечника, у больных хроническими запорами обычно наблюдаются изменения микробиоты кишечника, характеризующиеся относительным снижением содержания облигатных анаэробных бактерий (например, лактобактерий, бифидобактерий и др.) и параллельным увеличением потенциально патогенных микроорганизмов (таких как Pseudomonasaeruginosa, Clostridium spp., и т.д.) и грибов (Gerritsen, Smidt, Rijkers, & de Vos, 2011).

До сих пор для лечения запоров применялось несколько углеводов или продуктов с углеводными ингредиентами. Среди них гранулы Deshipu Stachyose (DSG) был новым олигосахаридным препаратом (состоящим из стахиозы, рафинозы и коровяка), который способствовал росту полезных кишечных бактерий (бифидобактерий и лактобактерий), ингибировал патогенные бактерии (кишечные палочки, фекальные энтерококки и Clostridium perfringens) и, таким образом, способствовал перистальтике кишечника и экскреции фекалий у страдающих запорами (Li, Lu, & yang, 2013). После добавления в детскую смесь было замечено, что GOS смягчает стул, увеличивает частоту дефекации, снижает консистенцию стула у детей с хроническим запором (Beleli, Antonio, dos Santos, Pastore, & Lomazi, 2015). Лактулоза показала эффективный результат в отношении частоты ежедневного стула и консистенции стула при лечении китайских детей с хроническим запором (Cao & Liu, 2018). В этом исследовании влияние лактулозы на микробиоту кишечника пациентов с запорами не изучалось. Фактически, как осмотическое слабительное, лактулоза имеет больше побочных эффектов, включая вздутие живота и боль в животе, при лечении запора у младенцев или детей (Jarzebicka et al., 2019). Связаны ли её побочные эффекты с регуляцией микробиоты кишечника, все еще остается неизвестным. Было обнаружено, что у взрослых с запорами GOS, инулин и FOS положительно влияют на частоту, консистенцию и дефекацию стула (Micka et al., 2017, Yu et al., 2016). После введения инулина концентрация LPS в сыворотке и численность типа Firmicutes и семейства Lachnospiraceae снизились, в то время как содержание Roseburia hominis, основного продуцента бутирата, значительно увеличилось у пациентов с запорами (Chu et al., 2019). Кроме того, инулин может способствовать размножению бактерий, продуцирующих молочную кислоту, благодаря своей пребиотической активности, за которой следует снижение pH и увеличение содержания воды, что помогает ускорить перистальтическое действие и, наконец, облегчить запор (Gruenwald, Busch, & Bentley, 2009). Было также проверено, что инулин повышает количество бифидобактерий, снижает популяцию энтерококков в образцах кала пожилых пациентов, а затем улучшает симптомы запора (Kleessen, Sykura, Zunft, & Blaut, 1997). Наконец, комбинация инулина и PHGG увеличивала количество еженедельных дефекаций у пациенток с запорами. Эта смесь пребиотиков может облегчить запор за счет снижения содержания патогенных бактерий Clostridium sp. (Linetzky Waitzberg et al., 2012).

Оказалось, что модулирующее действие углеводов на запор за счет микробной ферментации кишечника индивидуально и дозозависимо. Например, клинически эффективная доза лактулозы при хроническом запоре составляла 26 г/день, а максимальная переносимая доза составляла до 39 г/день (Kasugai, Iwai, Kuboyama, Yoshikawa, & Fukudo, 2019). Доказано, что высокая доза галактоолигосахаридов (GOS, 8 г/кг/сут) эффективна для терапии запоров, а средняя доза (4 г/кг/сут) - для применения фруктоолигосахаридов (FOS) или изомальтоолигосахаридов (IMO) у лоперамид-индуцированных мышей (L. Wang et al., 2017). В целом, исследования по клиническому применению пребиотиков в лечении запоров в настоящее время мало изучены. Ограниченные исследования показывают, что либо FOS (4-15 г/день), GOS (9 г/день), либо инулин (10-20 г/день) могут продемонстрировать хорошую клиническую эффективность при запоре (Sabater-Molina et al., 2009, Teuri and Korpela, 1998). Поскольку пребиотические олигосахариды обычно вводят людям в виде пищевых добавок, их дозировки и клиническая комбинация усложняются при лечении запоров, и это требует дальнейшего изучения.

4. Влияние углеводов на здоровье при старении и нейродегенеративных заболеваниях

Старение сопровождается замедлением метаболизма организма и дегенерацией различных физиологических функций. Микробиота кишечника пожилых людей сильно отличается от микробиоты молодых. В целом разнообразие кишечной микробиоты у пожилых людей снижено по сравнению с более молодыми людьми (Eckburg et al., 2005). В связи с индивидуальными различиями самой кишечной микробиоты, влиянием географической среды и вариативностью образа жизни, разнообразие и сложность сообщества кишечной микробиоты были описаны в предыдущих исследованиях. Например, по сравнению с молодой контрольной группой обилие фекальных бифидобактерий у пожилых было снижено, а популяции Proteus, Providencia и Clostridium perfringens были относительно повышены (Gavini et al., 2001). Однако в исследовании другой исследовательской группы в кишечной микробиоте пожилых людей было обнаружено более высокое содержание Bacteroides и более низкое содержание Clostridium IV (Zwielehner et al., 2009). В большинстве случаев изменения кишечных бактерий у пожилых людей характеризуются усилением регуляции некоторых вредных бактерий и понижением регуляции полезных видов микробов, что может вызвать слабое воспаление нервной системы или даже снижение когнитивных способностей, что приводит к развитию нейродегенеративных нарушений, таких как патология Паркинсона или болезнь Альцгеймера.

На сегодняшний день существует немного исследований пребиотиков, которые могут облегчить старение или связанные со старением заболевания, и их модулирующее влияние на дисфункцию кишечной микробиоты суммировано на рис. 3. Ограниченные результаты позволяют предположить, что лечение с помощью FOS ослабляло провоспалительный статус в легочных тканях стареющих мышей (индуцированных D-галактозой), включая притупленную экспрессию IL-6 и IL-1β на уровне белка, что было связано с модуляцией экологии толстого кишечника за счет повышения уровня фекальных бифидобактерий и бутирата слепой кишки (Yeh, Wu, Chan, Hong, & Chen, 2014). В качестве диетического компонента GOS использовались для селективного стимулирования роста некоторых полезных кишечных бактерий, таких как бактероиды и бифидобактерии у пожилых добровольцев, которые коррелировали с повышенным содержанием молочной кислоты в фекалиях и связанной со старением экспрессией метаболических маркеров (Vulevic et al., 2015). Такой омолаживающий эффект наблюдался также у обработанных COS стареющих мышей, индуцированных D-галактозой, механизм которого был связан с усилением антиоксидантной защиты и улучшением иммунной функции (Kong et al., 2018). В рандомизированном и двойном слепом клиническом исследовании ферментированное молоко, содержащее несколько штаммов пробиотиков и пребиотические волокна (в основном состоящие из клетчатки и FOS), значительно уменьшало запор за счет увеличения количества полных испражнений у пациентов с болезнью Паркинсона (Barichella et al., 2016). Дополнительное подтверждение положительного эффекта углеводов было получено в исследованиях вмешательства человека, в которых ослабленные субъекты принимали пять смешанных пребиотиков (декстрин пшеницы, резистентный крахмал, полидекстрозу, растворимое кукурузное волокно и GOS) в течение 26 недель (Tran, Cousin, Lynch, Menon, Brulc, Brown, & O'Toole, 2019). Хотя добавление пребиотиков не привело к каким-либо глобальным изменениям в альфа- или бета-разнообразии, численность некоторых бактериальных таксонов, особенно Clostridium cluster IV, Parabacteroides и Phascolarctobacterium, увеличилась в группе ослабленных пожилых людей (Tran et al., 2019).

Рис. 3. Применение углеводов при старении и нейродегенеративных заболеваниях. Старение характеризуется дегенерацией физиологии желудочно-кишечного тракта, сопровождающейся уменьшением разнообразия кишечной микробиоты. Нарушение сообщества кишечной микробиоты приводит к дальнейшему нарушению целостности кишечника, что приводит к воспалению слабой степени и нейрогенным заболеваниям. За счет регуляции оси мозг-кишечник углеводные пребиотики могут подавлять активацию хронического воспаления и улучшать клинические проявления заболеваний, связанных со старением. FOS, фруктоолигосахариды; GOS, галактоолигосахариды; COS, хитозановые олигосахариды; PD, болезнь Паркинсона; AD, болезнь Альцгеймера.

5. Пребиотическое действие углеводов против раковых заболеваний

Ряд доказательств, полученных в результате исследований на животных моделях и клинических испытаний, выявил решающую роль микробиоты кишечника в возникновении рака и, следовательно, связывает регуляцию сообщества кишечных бактерий с лечением рака. В последние годы растет интерес к восстановлению дисбаланса кишечной микробиоты путем лечения углеводами для подавления канцерогенеза. И их пребиотические эффекты против колоректального рака (CRC) или других видов рака суммированы на рис. 4.

Рис. 4. Пребиотическое действие углеводов на раковые заболевания путем обращения вспять дисбаланса кишечной микробиоты. Дисбаланс кишечной микробиоты, особенно гиперпролиферация «водительских» бактерий, ускоряющих рост опухоли, увеличивает численность «пассажирской» флоры, что может напрямую приводить к повреждению ДНК и трансформации эпителиальных клеток. Напротив, уменьшение популяции полезных бактерий может привести к повреждению эпителиального барьера с последующим увеличением кишечной проницаемости. С другой стороны, вредные метаболиты, продуцируемые патогенными бактериями, будут всасываться в периферическое кровообращение и вызывать генетические мутации и канцерогенез хозяина. Различные углеводы способны подавить такой канцерогенный процесс, восстанавливая несбалансированную структуру микробиоты кишечника. FOS, фруктоолигосахариды; LJ, ламинария японская; GOS, галактоолигосахариды; RS, резистентный крахмал; AGO, агароолигосахариды; XOS, ксилоолигосахариды; DCA, дезоксихолевая кислота; SCFA, короткоцепочечная жирная кислота.

5.1. Колоректальный рак (CRC)

Заболеваемость и смертность людей с CRC остаются высокими, что сделало его одной из самых смертельных угроз для людей как в развитых, так и в развивающихся странах. Патогенез CRC, по крайней мере, объясняется следующими механизмами: 1) генетической предрасположенностью, ведущей к мутации онкогенов и аномальной пролиферации базальных стволовых клеток крипт; 2) воспалительной активацией желудочно-кишечного тракта; 3) дисфункцией микробиоты кишечника, особенно ростом патогенных микроорганизмов (Gagnière, 2016). Исследования выявили обогащение Fusobacterium spp. в образцах фекалий от хозяев CRC по сравнению со здоровыми людьми, и аналогичные результаты были получены на слизистой оболочке CRC (Ahn et al., 2013, Kostic et al., 2012). Кроме того, главными действующими лицами CRC считались Streptococcus gallolyticus, Enterococcus faecalis, Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF) и E. coli (Sears & Garrett, 2014). По-видимому, что кишечная микробиота может участвовать в патогенезе CRC или стимулировать развитие CRC. В предыдущих исследованиях было показано, что штаммы E. coli филогенетической группы B2 содержат геномный островок pks, называемый островком поликетидсинтазы (pks+ E. coli), содержащий генотоксин, колибактин, который может вызывать разрывы двухцепочечной ДНК (Cuevas-Ramos et al., 2010), а E. faecalis продуцируют внеклеточные супероксиды, вызывающие повреждение ДНК и геномную нестабильность (Wang & Huycke, 2007). Кроме того, ETBF может вызывать колит и повреждать структуры эпителия толстой кишки за счет секреции токсина B. fragilis (Sears, 2009).

Преимущества углеводов при лечении CRC отражаются в продвижении полезных бактерий, устойчивости к кишечным патогенам, регуляции иммунной системы и модуляции энергетического метаболизма хозяина. Сообщалось, что β (1–4) GOS, лактулоза и FOS играют очевидную роль в профилактике CRC, например, в повышении концентрации лактата и SCFAs в кишечнике, а также частоты и веса стула, сопровождаемого снижением вторичных желчных кислот, pH кала, активности нитроредуктазы и β-глюкуронидазы (Bruno-Barcena & Azcarate-Peril, 2015). В нескольких исследованиях сообщалось об ингибирующем влиянии FOS, GOS и XOS на прогрессирование канцерогенеза в химически индуцированных моделях CRC на грызунах, в основном за счет облегчения роста полезных бактерий для достижения их противораковой активности, таких как Bifidobacteria (Cheng-Kuang et al., 2004, Javier et al., 2018). Кроме того, добавка GOS увеличила количество некоторых других бактерий, таких как Coprococcus и Lactobacillus, и снизила численность Bacteroidaceae, Bacteroides, Przetia, а также Faecalibacterium prausnitzii на уровне видов (Maathuis, Eg, Schoterman, & Venema, 2012). Кроме того, GOS может стимулировать продукцию SCFAs и молочной кислоты в толстой кишке, снижать содержание вторичных желчных кислот в кале и, таким образом, проявлять сильную защитную активность против аберрантных криптовых очагов (ACF, биомаркер CRC) у крыс (Qamar et al., 2016). Другие углеводы также проявляли аналогичную активность, например, ферментированные продукты рафтилозы (торг. название, порошок олигофруктозы на основе инулина, DP 3–7), укрепляли целостность плотного соединения клеток аденокарциномы человека и предотвращали нарушение кишечного эпителиального барьера, вызванное индукторами опухоли (Commane et al., 2005); резистентный крахмал увеличивал продукцию бутирата с последующим изменением пролиферации и дедифференцировки клеток рака толстой кишки; агароолигосахариды и арабиноксиланолигосахариды инициировали подавляющее действие на прогрессирование CRC в клетках толстой кишки или моделях грызунов (Bauer-Marinovic et al., 2006, Ghoneum and Abedi, 2004, Higashimura et al., 2016). В будущем необходимо провести больше исследований, чтобы изучить точные молекулярные механизмы, при которых углеводы обращают дисфункцию кишечной микробиоты и подавляют CRC.

5.2. Другие виды рака

Хроническая вирусная инфекция гепатита B, цирроз печени или генетические изменения являются важными факторами, ответственными за гепатому (первичный гепатоцеллюлярный рак). Кроме того, данные указывают на сильную связь микробиоты кишечника с риском, развитием и прогрессированием гепатомы. Например, пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) часто демонстрировали несбалансированную микробиоту кишечника, характеризующуюся повышением содержания аэробных и провоспалительных бактерий Enterobacter, Enterococcus и Clostridium (Jia, Xie, & Jia, 2018). В модели гепатоцеллюлярной карциномы у мышей было обнаружено относительно более высокое содержание Bacteroidetes, чем в контрольной группе (Qamar et al., 2016). В последние годы все больше исследований сообщают о решающей роли кишечной микробиоты в прогрессировании других видов рака. Было обнаружено, что возникновение рака желудка связано с разрушением микробиоты кишечника. Хотя точный патогенез рака желудка остается неизвестным, он был обнаружен в связи с инфекцией Helicobacter pylori. Кроме того, микробиота желудка пациентов с раком желудка выявила различный состав, среди которых доминирующими родами были Streptococcus, Lactobacillus, Veillonella и Prevotella (Patel, Bhattacharya, & Das, 2016). И соответствующая роль этих желудочных микробов в развитии рака до сих пор не определена. Кроме того, у пациенток с раком груди местная микробиота кожи на груди, по-видимому, отличалась от здоровой контрольной группы. В частности, было доказано, что определенные кишечные микробы, способные метаболизировать эстрогены и другие эндогенные гормоны, вызывают повышение уровня циркулирующего эстрогена и воспаление, что увеличивает риск развития рака груди (Plaza-Diaz et al., 2019). Микробиота слюны между пациентами с раком поджелудочной железы и контрольной группой заметно различалась (Farrell et al., 2012). Кроме того, Acinetobacter, Aquabacterium и Oceanobacillus были более многочисленны в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки пациентов с раком поджелудочной железы, тогда как микробиота двенадцатиперстной кишки здоровых контролей была обогащена Porphyromonas, Paenibacillus и Enhydrobacter (Mei et al., 2018). С другой стороны, использование некоторых пробиотиков имеет решающее значение для лечения рака. Пероральное введение Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium с химиотерапевтическими препаратами может усилить противоопухолевый ответ и повысить выживаемость при лечении рака легких (Bingula et al., 2017). Можно сделать вывод, что измененный состав микробиоты кишечника является одним из основных факторов возникновения этих видов рака, а изменение разнообразия можно объяснить вызванным опухолью дисбиозом в сообществе микробиоты кишечника. Таким образом, восстановление нарушенной структуры кишечной микробиоты может быть эффективным средством предотвращения или лечения канцерогенеза.

К настоящему времени было доказано, что различные углеводы подавляют рост опухолевых клеток. Было установлено, что полисахариды базилика (Ocimum basilicum L.) или ламинарии японской (Laminaria japonica) ослабляют метастазирование гепатоцеллюлярной карциномы у крыс (Feng et al., 2018). Аналогичным образом, было показано, что пребиотический резистентный крахмал (RS) действует как поддерживающий подход для усиления терапевтического эффекта при раке поджелудочной железы путем модуляции дисрегулированной экспрессии генов и метаболического профиля у ксенотрансплантированных мышей (Panebianco, Villani, & Pazienza, 2019). В исследовании «случай-контроль» на базе больниц потребление RS-содержащих продуктов было положительно связано с раком груди (Tajaddini, Pourzand, Sanaat, & Pirouzpanah, 2015). К сожалению, роль микробиоты кишечника в углеводном лечении этих злокачественных опухолей остается в значительной степени неизвестной, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить пребиотические эффекты углеводов на раковые заболевания.

6. Модулирующее действие углеводов на микробиоту кишечника при лечении других заболеваний

6.1. Депрессивное расстройство

Депрессивное расстройство - распространенное психическое заболевание, характеризующееся грустью, тревогой, отчаянием, беспомощностью, чувством вины, раздражительностью, стыдом или беспокойством. Согласно отчету, около сотен миллионов людей во всем мире страдают от депрессии, и субклиническая популяция постепенно увеличивается (Solem et al., 2017). Механизм прогрессирования депрессивного расстройства следующий: 1) активация иммунной системы, приводящая к стойкому воспалительному состоянию; 2) разрушение целостности кишечного эпителия, вызывающее инвазию патогенных бактерий; 3) нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), которая отвечает за ненормальное поведение страдающих депрессией; 4) несбалансированная экспрессия нейропептидов и нейротрансмиттеров, таких как 5-гидрокситриптамин (5-HT) и γ-аминомасляная кислота (Jacobson et al., 2017). Недавно в серии исследований была установлена роль микробиоты кишечника в патогенезе и патологических изменениях депрессии (Fung, Olson, & Hsiao, 2017). У стерильных мышей, выращенных без комменсальных бактерий, депрессивное поведение возникло после того, как фекальная микробиота была перенесена от пациента с депрессивным порядком (Zheng et al., 2016). Анализируя образцы фекалий, было замечено, что α-разнообразие и уровни Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria на уровнях типа были значительно увеличены, тогда как уровни Firmicutes были значительно ниже у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, что предполагает причинную связь. между микробиотой кишечника и депрессией (Jiang et al., 2015). Кроме того, накопление доказательств указывает на ключевую роль кишечных бактерий в регулировании нормальной функции оси мозг-кишечник. В частности, микробное влияние на метаболизм триптофана и серотонинергическую систему может быть центральным узлом в такой регуляции (O'Mahony, Clarke, Borre, Dinan, & Cryan, 2015). Было обнаружено, что кишечные микроорганизмы, такие как Akkermansia, Alistipes и Roseburia, модулируют биосинтез серотонина и выработку серотонина в организме хозяина (Valles-Colomer et al., 2019). Lactobacillus и Bifidobacterium могут продуцировать ГАМК (Yunes et al., 2016), а численность фекальных Bacteroides (бактерий, продуцирующих ГАМК) отрицательно коррелирует с депрессией, связанной с патологией головного мозга (Strandwitz et al., 2019). Таким образом, нацеливание на несбалансированную микробиоту кишечника может быть жизнеспособной стратегией лечения депрессивного расстройства.

Пребиотические углеводы вызвали интерес в лечении депрессии из-за их полезной роли в модулировании структуры кишечных бактерий. Было хорошо задокументировано, что определенная смесь GOS проявляла анксиолитический эффект у мышей, которым вводили LPS. И этот механизм может быть связан с модуляцией экспрессии кортикальных IL-1β и 5-HT_2A рецепторов, что указывает на потенциальную роль GOS в лечении депрессии, характеризующейся тревогой и нейровоспалением, клинически (Savignac et al., 2016). Параллельно, длительное введение FOS и GOS вызывало анксиолитический и антидепрессантный эффекты у мышей, страдающих хроническим стрессом. Комбинация обоих пребиотиков снижала высвобождение кортикостерона и нормализовала вызванный стрессом дисбиоз микробиоты, демонстрируя положительное влияние пребиотических углеводов на поведение, связанное со стрессом (Burokas et al., 2017). В целом, применение пребиотиков для лечения психического здоровья до сих пор не прошло достаточных доклинических и клинических испытаний, чтобы еще больше подтвердить их терапевтический потенциал.

6.2. Пневмония

Пневмония - это инфекционное заболевание, вызванное инвазией и разрастанием микроорганизмов в паренхиме легких. Для здоровых людей легочный иммунитет является важной защитной системой для предотвращения респираторной аллергической реакции и микробной инфекции. При ослаблении иммунитета организма некоторые эндогенные антигены или микробы могут напрямую проникать в легкие через нос, ротоглотку, трахею и даже гастроэзофагеальный рефлюкс. С другой стороны, поскольку работа легких обычно связана с воспалением кишечника, нарушение кишечных бактерий стало важным фактором риска развития заболеваний легких. В модели пневмонии у мышей микробиота кишечника защищала хозяина от инфекции S. pneumoniae, что отражалось в снижении бактериального распространения, воспаления и повреждений (Schuijt et al., 2016). Это исследование идентифицировало кишечные бактерии как защитный медиатор против пневмонии. В частности, во время инфекции Staphylococcus aureus в легких кишечные нитчатые бактерии могут активировать иммунные эффекторы Th17, о чем свидетельствует более высокий уровень IL-22 в легких, который защищает мышей от пневмонии S. aureus (Mcaleer et al., 2016). Напротив, стерильные (безмикробные) мыши с пониженной фагоцитарной функцией альвеолярных макрофагов более восприимчивы к пневмонии (Schuijt et al., 2016). Основываясь на вышеупомянутых исследованиях, ось кишечник-легкие может быть новой терапевтической мишенью при легочной инфекции.

В настоящее время проведены многочисленные исследования пребиотического действия углеводов на пневмонию. В предыдущем исследовании было доказано, что Chondrus crispus, красные водоросли, богатые пищевыми волокнами и олигосахаридами, способствуют росту полезных бактерий, таких как бифидобактерии, и уменьшают содержание стрептококков в толстой кишке крыс с пневмонией (Liu et al., 2015). В модели мышей с инфекцией легких, вызванной Pseudomonas aeruginosa, кислые олигосахариды, полученные из пектина (pAOS), значительно улучшили выживаемость мышей с пневмонией, на что указывало ингибирование рекрутирования нейтрофилов и макрофагов, подавление воспалительной реакции и уменьшение обострения легочной инфекции (Bernard , Desseyn, Gottrand, et al., 2015). И пребиотический эффект pAOS согласовывался с регуляцией кишечных бактерий, измененной путем стимуляции видов, участвующих в развитии иммунной системы, таких как бифидобактерии, и увеличения выхода бутирата и пропионата (Bernard, Desseyn, Bartke, et al., 2015). В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании добавление пребиотических олигосахаридов в молоко эффективно предотвращало диарею и респираторные инфекции у детей в возрасте 1–3 лет (Sazawal et al., 2010). Однако молекулярный механизм, лежащий в основе оси кишечник-легкие, посредством которой углеводы защищают легкие от пневмонии, до сих пор остается неясным.

6.3. Вирусный гепатит

Как показано в описании вышеуказанных заболеваний, микробиота кишечника также имеет значение для прогрессирования гепатита, а модуляция микробиоты кишечника с помощью пребиотиков, антибиотиков или трансплантации фекалий пролила свет на лечение вирусного гепатита. С помощью мышиной модели стерилизация кишечной микробиоты в возрасте от 6 до 12 недель с помощью антибиотиков предотвратила быстрое очищение взрослых мышей от вируса гепатита B (HBV), что полностью продемонстрировало ключевую роль микробиоты в инфицировании вирусом гепатита (Chou и др., 2015). В контролируемом случае пилотного исследования трансплантации фекальной микробиоты (FMT) для пациентов с вирусной инфекцией гепатита В, частичного исследования пациентов с HBV, проходящих длительную противовирусную терапию, было показано, что FMT может индуцировать клиренс (снижение) вирусного белка гепатита B (HBeAg) в значительной доле случаев, даже имеющих стойкий положительный HBeAg после длительного противовирусного лечения (Ren et al., 2017). К сожалению, до сих пор ни одно исследование не показало преобладания пребиотических углеводов в лечении гепатита.

7. Прогноз

Биологические функции углеводов привлекли большое внимание благодаря их благоприятным действиям, таким как противовоспалительное, антибактериальное действие и активация иммунной системы. В связи с тем, что углеводы все чаще используются для лечения заболеваний, в настоящее время также необходимо решить некоторые узкие места. Во-первых, настоящие исследования пребиотических углеводов в основном сосредоточены на небольшом количестве олиго- или полисахаридов (таких как FOS, инулин и GOS), но регуляторное воздействие других потенциальных углеводных пребиотиков (таких как COS и AGO) на микробиоту кишечника еще не полностью изучено. Например, большинство традиционных китайских лекарств являются пероральными препаратами и оказывают положительное действие, которое может запускать метаболизм кишечной микробиоты в качестве потенциальных пребиотиков. Во-вторых, большинство исследований пребиотических эффектов углеводов связано с регуляцией нарушений метаболизма гликолипидов и энтеральных заболеваний, а по другим заболеваниям, таким как нейродегенеративные заболевания и рак, имеется гораздо меньше данных. В-третьих, из-за разнообразных гликозидных связей пищевых гликанов, которые попадают в кишечник, остается неизвестным, какие и каким образом кишечные бактерии деполимеризуют эти сложные углеводные цепи в мелкие сахарные единицы. Следовательно, физико-химические свойства, такие как моносахаридные компоненты, структура углеводной цепи (разветвленная или линейная) и типы гликозидных связей, имеют решающее значение для биологической активности углеводов и, следовательно, должны быть четко выяснены до их разработки, так же как и их роль в регуляция микробиоты кишечника. В будущем должны быть выполнены дальнейшие исследования, чтобы решить вышеупомянутые головоломки для глубокого применения углеводов в области естественных наук.

8. Этическое заявление

Эта рукопись представляет собой обзорную статью и не включает в себя никаких экспериментов на людях и животных.

Дополнительная информация

Литература

Abdelouhab, K., Rafa, H., Toumi, R., Bouaziz, S., Medjeber, O., & Touil-Boukoffa, C. (2012). Mucosal intestinal alteration in experimental colitis correlates with nitric oxide production by peritoneal macrophages: Effect of probiotics and prebiotics. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 34(4), 590–597.
Ahn, J., Sinha, R., Pei, Z., Dominianni, C., Wu, J., Shi, J., ... Yang, L. (2013). Human gut microbiome and risk for colorectal cancer. Journal of the National Cancer Institute,105(24), 1907–1911. https://doi.org/10.1093/jnci/djt300.
Alkanani, A. K., Hara, N., Gottlieb, P. A., Ir, D., Robertson, C. E., Wagner, B. D., ... Zipris, D. (2015). Alterations in intestinal microbiota correlate with susceptibility to type 1 diabetes. Diabetes, 64(10), 3510–3520. https://doi.org/10.2337/db14-1847.
Anastasovska, J., Arora, T., Sanchez Canon, G. J., Parkinson, J. R., Touhy, K., Gibson, G. R., ... Thomas, E. L. (2012). Fermentable carbohydrate alters hypothalamic neuronal activity and protects against the obesogenic environment. Obesity, 20(5), 1016–1023.
Arnoldussen, I. A. C., Wiesmann, M., Pelgrim, C. E., Wielemaker, E. M., van Duyvenvoorde, W., Amaral-Santos, P. L., ... Kiliaan, A. J. (2017). Butyrate restores HFD-induced adaptations in brain function and metabolism in mid-adult obese mice. International Journal of Obesity (Lond), 41(6), 935–944. https://doi.org/10.1038/ijo.2017.52.
Arora, T., Loo, R. L., Anastasovska, J., Gibson, G. R., Tuohy, K. M., Sharma, R. K., ... Frost, G. (2012). Differential effects of two fermentable carbohydrates on central appetite regulation and body composition. PLoS ONE, 7(8), Article e43263.
Barichella, M., Pacchetti, C., Bolliri, C., Cassani, E., Iorio, L., Pusani, C., ... Cereda, E. (2016). Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease. Neurology, 87(12), 1274–1280. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003127.
Bauer-Marinovic, M., Florian, S., Muller-Schmehl, K., Glatt, H., & Jacobasch, G. (2006). Dietary resistant starch type 3 prevents tumor induction by 1,2-dimethylhydrazine and alters proliferation, apoptosis and dedifferentiation in rat colon. Carcinogenesis,27(9), 1849–1859. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl025.
Beleli, C. A. V., Antonio, M. A. R. G. M., dos Santos, R., Pastore, G. M., & Lomazi, E. A. (2015). Effect of 4′galactooligosaccharide on constipation symptoms. Jornal dePediatria, 1–7. https://doi.org/10.1016/j.jped.2015.01.010.
Benjamin, J. L., Hedin, C. R. H., Koutsoumpas, A., Ng, S. C., Mccarthy, N. E., Hart, A. L., ... Forbes, A. (2011). Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of fructo-oligosaccharides in active Crohn’s disease. Gut, 60(7), 923–929.
Bernard, H., Desseyn, J.-L., Bartke, N., Kleinjans, L., Stahl, B., Belzer, C., ... Husson, M.-O. (2015). Dietary pectin-derived acidic oligosaccharides improve the pulmonary bacterial clearance of Pseudomonas aeruginosa lung infection in mice by modulating intestinal microbiota and immunity. The Journal of Infectious Diseases, 211(1), 156–165. https://doi.org/10.1093/infdis/jiu391.
Bernard, H., Desseyn, J.-L., Gottrand, F., Stahl, B., Bartke, N., & Husson, M.-O. (2015). Pectin-derived acidic oligosaccharides improve the outcome of pseudomonas aeruginosa lung infection in C57BL/6 mice. PLoS ONE, 10(11), e0139686–0139612. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139686.
Bian, X., Chi, L., Gao, B., Tu, P., Ru, H., & Lu, K. (2017). Gut microbiome response to sucralose and its potential role in inducing liver inflammation in mice. Frontiers inPhysiology, 8, 487. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00487.
Bindels, L. B., Dewulf, E. M., & Delzenne, N. M. (2013). GPR43/FFA2: Physiopathological relevance and therapeutic prospects. Trends in Pharmacological Sciences, 34(4), 226–232. https://doi.org/10.1016/j.tips.2013.02.002.
Bingula, R., Filaire, M., Radosevic-Robin, N., Bey, M., Berthon, J. Y., Bernalier-Donadille, A., ... Filaire, E. (2017). Desired turbulence? gut-lung axis, immunity, and lung cancer. Journal of Oncology, 2017, 5035371. https://doi.org/10.1155/2017/5035371.
Bruno-Barcena, J. M., & Azcarate-Peril, M. A. (2015). Galacto-oligosaccharides and colorectal cancer: Feeding our intestinal probiome. Journal of Functional Foods, 12, 92–108. https://doi.org/10.1016/j.jff.2014.10.029.
Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, R. D., Peterson, V. L., Murphy, K., Clarke, G., ... Cryan, J. F. (2017). Targeting the microbiota-gut-brain axis_ prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biological Psychiatry, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.12.031.
Cani, P. D., Possemiers, S., Van de Wiele, T., Guiot, Y., Everard, A., Rottier, O., ... Delzenne, N. M. (2009). Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut, 58(8), 1091–1103. https://doi.org/10.1136/gut.2008.165886.
Cantarel, B. L., Vincent, L., & Bernard, H. (2012). Complex carbohydrate utilization by the healthy human microbiome. PLoS ONE, 7(6), Article e28742.
Cao, Y., & Liu, S. M. (2018). Lactulose for the treatment of Chinese children with chronic constipation: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore), 97(52), Article e13794. https://doi.org/10.1097/md.0000000000013794.
Cappello, C., Tremolaterra, F., Pascariello, A., Ciacci, C., & Iovino, P. (2012). A randomized clinical trial (RCT) of a symbiotic mixture in patients with irritable bowel syndrome (IBS): Effects on symptoms, colonic transit and quality of life. InternationalJournal of Colorectal Disease, 28(3), 349–358. https://doi.org/10.1007/s00384-012-1552-1.
Casellas, F., Borruel, N., Torrejon, A., Varela, E., Antolin, M., Guarner, F., & Malagelada, J.-R. (2010). Oral oligofructose-enriched inulin supplementation in acute ulcerative colitis is well tolerated and associated with lowered faecal calprotectin. AlimentaryPharmacology & Therapeutics, 25(9), 1061–1067.
Catry, E., Bindels, L. B., Tailleux, A., Lestavel, S., Neyrinck, A. M., Goossens, J. F., ... Delzenne, N. M. (2018). Targeting the gut microbiota with inulin-type fructans: Preclinical demonstration of a novel approach in the management of endothelial dysfunction. Gut, 67(2), 271–283. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313316.
Chang, C. J., Lin, C. S., Lu, C. C., Martel, J., Ko, Y. F., Ojcius, D. M., & Lai, H. C. (2017). Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota (vol 6, 7489, 2015). Nature Communications, 8. https://doi.org/10.1038/ncomms16130.
Chassard, C., Delmas, E., Robert, C., Lawson, P. A., & Bernalier-Donadille, A. (2012). Ruminococcus champanellensis sp. nov., a cellulose-degrading bacterium from human gut microbiota. International Journal of Systematic and EvolutionaryMicrobiology, 62(Pt 1), 138–143. https://doi.org/10.1099/ijs.0.027375-0.
Chen, Q., Ren, Y., Lu, J., Bartlett, M., Chen, L., Zhang, Y., ... Liu, C. (2017). A novel prebiotic blend product prevents irritable bowel syndrome in mice by improving gut microbiota and modulating immune response. 1341–1323 Nutrients, 9(12), https://doi.org/10.3390/nu9121341.
Cheng-Kuang, H., Jiunn-Wang, L., Yun-Chin, C., Chia-Pei, H., & Yin-Ching, C. (2004). Xylooligosaccharides and fructooligosaccharides affect the intestinal microbiota and precancerous colonic lesion development in rats. Journal of Nutrition, 134(6), 1523.
Choi, C.-R., Kim, E.-K., Kim, Y.-S., Je, J.-Y., An, S.-H., Lee, J. D., & Park, P.-J. (2012). Chitooligosaccharides decreases plasma lipid levels in healthy men. InternationalJournal of Food Sciences and Nutrition, 63(1), 103–106. https://doi.org/10.3109/09637486.2011.602051.
Chou, H.-H., Chien, W.-H., Wu, L.-L., Cheng, C.-H., Chung, C.-H., Horng, J.-H., & Chen, D.-S. (2015). Age-related immune clearance of hepatitis B virus infection requires the establishment of gut microbiota. Proceedings of the National Academy of Sciences,112(7), 2175–2180. https://doi.org/10.1073/pnas.1424775112.
Christine, C., Catherine, M., & Gerard, L. (2003). The prebiotic characteristics of fructooligosaccharides are necessary for reduction of TNBS-induced colitis in rats. Journalof Nutrition, 133(1), 21-27.
Chu, J. R., Kang, S. Y., Kim, S. E., Lee, S. J., Lee, Y. C., & Sung, M. K. (2019). Prebiotic UG1601 mitigates constipation-related events in association with gut microbiota: A randomized placebo-controlled intervention study. World Journal of Gastroenterology,25(40), 6129-6144. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i40.6129.
Collado, M. C., Isolauri, E., Laitinen, K., & Salminen, S. (2008). Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. AmericanJournal of Clinical Nutrition, 88(4), 894-899. https://doi.org/10.1093/ajcn/88.4.894.
Commane, D. M., Shortt, C. T., Silvi, S., Cresci, A., Hughes, R. M., & Rowland, I. R. (2005). Effects of fermentation products of pro- and prebiotics on trans-epithelial electrical
resistance in an in vitro model of the colon. Nutrition and Cancer, 51(1), 102-109. https://doi.org/10.1207/s15327914nc5101_14.
Cuevas-Ramos, G., Petit, C. R., Marcq, I., Boury, M., Oswald, E., & Nougayrede, J. P. (2010). Escherichia coli induces DNA damage in vivo and triggers genomic instability in mammalian cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America, 107(25), 11537-11542. https://doi.org/10.1073/pnas.1001261107.
De, P. V., Joossens, M., Ballet, V., Shkedy, Z., Rutgeerts, P., Vermeire, S., & Verbeke, P. K. (2013). Metabolic profiling of the impact of oligofructose-enriched inulin in Crohn’s disease patients: A double-blinded randomized controlled trial. Clinical &Translational Gastroenterology, 4(1), Article e30.
Delzenne, N. M., Daubioul, C., Neyrinck, A., Lasa, M., & Taper, H. S. (2002). Inulin and oligofructose modulate lipid metabolism in animals: Review of biochemical events and future prospects. British Journal of Nutrition, 87(S2), S255.
Dewulf, E. M., Cani, P. D., Claus, S. P., Susana, F., Puylaert, P. G. B., Neyrinck, A. M., & Jean-Paul, T. (2013). Insight into the prebiotic concept: Lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut, 62(8), 1112–1121.
Dong, J. L., Zhu, Y. Y., Lin, L., Shen, R. L., & Hong, L. (2014). Effect of oat soluble and insoluble β-glucan on lipid metabolism and intestinal lactobacillus in high-fat dietinduced obese mice. Journal of Food and Nutrition Research, 2(8), 510-516. https://doi.org/10.12691/jfnr-2-8-13.
Eckburg, P. B., Bik, E. M., Bernstein, C. N., Elizabeth, P., Les, D., Michael, S., & Relman, D. A. (2005). Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. https://doi.org/ 10.1126/science.1110591.
El Kaoutari, A., Armougom, F., Gordon, J. I., Raoult, D., & Henrissat, B. (2013). The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nature Reviews Microbiology, 11(7), 497-504. https://doi.org/10.1038/nrmicro3050.
Everard, A., Lazarevic, V., Gaia, N., Johansson, M., Stahlman, M., Backhed, F., ... Cani, P. D. (2014). Microbiome of prebiotic-treated mice reveals novel targets involved in host response during obesity. The ISME Journal, 1-15. https://doi.org/10.1038/ismej.2014.45.
Fan, W. T., Ding, C., Xu, N. N., Zong, S., Ma, P., & Gu, B. (2017). Close association between intestinal microbiota and irritable bowel syndrome. 1–15. https://doi.org/10.1007/s10096-017-3060-2.
Fang, W., Xue, H., Chen, X., Chen, K., & Ling, W. (2019). Supplementation with sodium butyrate modulates the composition of the gut microbiota and ameliorates high-fat diet-induced obesity in mice. Journal of Nutrition, 149(5), 747-754. https://doi.org/10.1093/jn/nxy324.
Farrell, J. J., Zhang, L., Zhou, H., Chia, D., Elashoff, D., Akin, D., ... Wong, D. T. W. (2012). Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer. Gut, 112(112), 582–588. https://doi.org/10.1063/1.4748056.
Feng, B., Zhu, Y., Su, Z., Tang, L., Sun, C., Li, C., & Zheng, G. (2018). Basil polysaccharide attenuates hepatocellular carcinoma metastasis in rat by suppressing H3K9me2 histone methylation under hepatic artery ligation-induced hypoxia. International Journalof Biological Macromolecules, 107(Pt B), 2171–2179. https://doi.org/10.1016/j. ijbiomac.2017.10.088.
Filipovic, B., Forbes, A., & Tepes, B. (2017). Current approaches to the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology Research and Practice. https://doi.org/10.1155/2017/4957154.
Finucane, M. M., Sharpton, T. J., Laurent, T. J., & Pollard, K. S. (2014). A taxonomic signature of obesity in the microbiome? getting to the guts of the matter. PLoS ONE,9(1), Article e84689. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084689.
Fugmann, M., Breier, M., Rottenkolber, M., Banning, F., Ferrari, U., Sacco, V., ... Lechner, A. (2015). The stool microbiota of insulin resistant women with recent gestational diabetes, a high risk group for type 2 diabetes. Scientific Reports, 5. https://doi.org/10.1038/srep13212.
Fung, T. C., Olson, C. A., & Hsiao, E. Y. (2017). Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nature Neuroscience, 20(2), 145-155. https://doi.org/10.1038/nn.4476.
Gagniere, J. (2016). Gut microbiota imbalance and colorectal cancer. World Journal of Gastroenterology, 22(2), 501–519. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i2.501.
Gavini, F., Cayuela, C., Antoine, J. M., Lecoq, C., Lefebvre, B., Membre, J. M., & Neut, C. (2001). Differences in the distribution of bifidobacterial and enterobacterial species in human faecal microflora of three different (children, adults, elderly) age groups. 40–45(46) Microbial Ecology in Health & Disease, 13(1), https://doi.org/10.3402/mehd.v13i1.7998.
Gerritsen, J., Smidt, H., Rijkers, G. T., & de Vos, W. M. (2011). Intestinal microbiota in human health and disease: The impact of probiotics. Genes & Nutrition, 6(3), 209–240. https://doi.org/10.1007/s12263-011-0229-7.
Ghoneum, M., & Abedi, S. (2004). Enhancement of natural killer cell activity of aged mice by modified arabinoxylan rice bran (MGN-3/Biobran). The Journal of Pharmacy andPharmacology, 56(12), 1581–1588. https://doi.org/10.1211/0022357044922.
Giannini, E. G., Mansi, C., Dulbecco, P., & Savarino, V. (2006). Role of partially hydrolyzed guar gum in the treatment of irritable bowel syndrome. Nutrition, 22(3), 334–342. https://doi.org/10.1016/j.nut.2005.10.003.
Gibson, G. R., Hutkins, R., Sanders, M. E., Prescott, S. L., Reimer, R. A., Salminen, S. J., ... Reid, G. (2017). Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 14(8), 491–502. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.75.
Gill, S. R., Mihai, P., Deboy, R. T., Eckburg, P. B., Turnbaugh, P. J., Samuel, B. S., ... Nelson, K. E. (2006). Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science, 312(5778), 1355–1359. https://doi.org/10.1126/science.1124234.
Gomes, A. C., Hoffmann, C., & Mota, J. F. (2018). The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes, 9(4), 308–325. https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1465157.
Greevenbroek, M. M. J. V., Schalkwijk, C. G., & Stehouwer, C. D. A. (2013). Obesityassociated low-grade inflammation in type 2 diabetes mellitus: Causes and consequences. Netherlands Journal of Medicine, 71(4), 174–187.
Gruenwald, J., Busch, R., & Bentley, C. (2009). Efficacy and tolerability of Laxatan Granulat in patients with chronic constipation. Clinical and ExperimentalGastroenterology, 2, 95–100. https://doi.org/10.2147/ceg.s6236.
Hafer, A., Kramer, S., Duncker, S., Kruger, M., Manns, M. P., & Bischoff, S. C. (2007). Effect of oral lactulose on clinical and immunohistochemical parameters in patients with inflammatory bowel disease: A pilot study. 1740–1711 BMC Gastroenterology,7(1), https://doi.org/10.1186/1471-230X-7-36.
Higashimura, Y., Naito, Y., Takagi, T., Uchiyama, K., Mizushima, K., Ushiroda, C., ... Inui, S. (2016). Protective effect of agaro-oligosaccharides on gut dysbiosis and colon tumorigenesis in high-fat diet-fed mice. American Journal of Physiology. Gastrointestinaland Liver Physiology, 310(6), G367–75. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00324.2015.
Higgins, J. A., & Brown, I. L. (2013). Resistant starch: A promising dietary agent for the prevention/treatment of inflammatory bowel disease and bowel cancer. Curr OpinGastroenterol, 29(2), 190–194. https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e32835b9aa3.
Holscher, H. D. (2017). Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes, 8(2), 172–184. https://doi.org/10.1080/19490976.2017.1290756.
Ingerslev, A. K., Theil, P. K., Hedemann, M. S., Larke, H. N., & Bach Knudsen, K. E. (2014). Resistant starch and arabinoxylan augment SCFA absorption, but affect postprandial glucose and insulin responses differently. British Journal of Nutrition,111(9), 1564–1576.
Jacobson, L. H., Hoyer, D., Fehlmann, D., Bettler, B., Kaupmann, K., & Cryan, J. F. (2017). Blunted 5-HT1A receptor-mediated responses and antidepressant-like behavior in mice lacking the GABAB1a but not GABAB1b subunit isoforms. Psychopharmacology(Berl), 234(9–10), 1511–1523. https://doi.org/10.1007/s00213-016-4521-5.
Jarzebicka, D., Sieczkowska-Golub, J., Kierkus, J., Czubkowski, P., Kowalczuk-Kryston, M., Pelc, M., ... Oracz, G. (2019). PEG 3350 versus lactulose for treatment of functional constipation in children: Randomized study. Journal of PediatricGastroenterology and Nutrition, 68(3), 318–324. https://doi.org/10.1097/mpg.0000000000002192.
Javadi, L., Khoshbaten, M., Safaiyan, A., Ghavami, M., Abbasi, M. M., & Gargari, B. P. (2018). Pro- and prebiotic effects on oxidative stress and inflammatory markers in non-alcoholic fatty liver disease. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, 27(5), 1031–1039. https://doi.org/10.6133/apjcn.042018.05.
Javier, Fernandez, Moreno, Agustin, Olano, Alfonso, ... Claudio (2018). A galacto-oligosaccharides preparation derived from lactulose protects against colorectal cancer development in an animal model. Frontiers in Microbiology, 9, 2004. https://doi.org/ 10.3389/fmicb.2018.02004.
Jean-Michel, L., Flore, D., Elise, C., Yann, D., Niamba, C. N., Larbi, R., ... Hassan, Y. (2012). Xylo-oligosaccharide (XOS) in combination with inulin modulates both the intestinal environment and immune status in healthy subjects, while XOS alone only shows prebiotic properties. British Journal of Nutrition, 108(10), 1847–1858.
Jeffery, I. B., O’Toole, P. W., Ohman, L., Claesson, M. J., Deane, J., Quigley, E. M. M., &Simren, M. (2012). An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut, 61(7), 997–1006. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301501.
Jia, W., Xie, G. X., & Jia, W. P. (2018). Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology,15(2), 111–128. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.119.
Jiang, H. Y., Ling, Z. X., Zhang, Y. H., Mao, H. J., Ma, Z. P., Yin, Y., ... Ruan, B. (2015). Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behavior and Immunity, 48, 186–194. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.03.016.
Jowhelan, L. (2006). Clinical, microbiological, and immunological effects of fructo oligosaccharide in patients with Crohn’s disease. Digest of the World Core MedicalJournals, 55(3), 348–355.
Kaija-Leena, K., Katri, K., Tytti, J., Pichai, M. V. A., Zoetendal, E. G., Anne, S., & Vos, W. M. D. (2015). Fecal microbiota in pediatric inflammatory bowel disease and its relation to inflammation. American Journal of Gastroenterology, 110(6), 921–930.
Kanauchi (2010). Preventive effects of enzyme-treated rice fiber in a restraint stress-induced irritable bowel syndrome model. International Journal of Molecular Medicine,25(4), 1–9. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000376.
Kasugai, K., Iwai, H., Kuboyama, N., Yoshikawa, A., & Fukudo, S. (2019). Efficacy and safety of a crystalline lactulose preparation (SK-1202) in Japanese patients with chronic constipation: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study. Journal of Gastroenterology, 54(6), 530–540. https://doi.org/10.1007/s00535-018-01545-7.
Katayama, T., Kanno, M., Morita, N., Hori, T., Narihiro, T., Mitani, Y., & Kamagata, Y. (2014). An oleaginous bacterium that intrinsically accumulates long-chain free fatty acids in its cytoplasm. Applied and Environment Microbiology, 80(3), 1126–1131.
Kevin, W. (2011). Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: A review of recent clinical trials and systematic reviews. Current Opinion inClinical Nutrition & Metabolic Care, 14(6), 581–587.
Kleessen, B., Stoof, G., Proll, J., Schmiedl, D., Noack, J., & Blaut, M. (1997). Feeding resistant starch affects fecal and cecal microflora and short-chain fatty acids in rats. Journal of Animal Science, 75(9), 2453–2462. https://doi.org/10.2527/1997.7592453x.
Kleessen, B., Sykura, B., Zunft, H. J., & Blaut, M. (1997). Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. American Journal of Clinical Nutrition, 65(5), 1397–1402. https://doi.org/10.1093/ajcn/65.5.1397.
Koeth, R. A., Wang, Z., Levison, B. S., Buffa, J. A., Org, E., Sheehy, B. T., ... Hazen, S. L. (2013). Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Medicine, 19(5), 576–585. https://doi.org/10.1038/nm.3145.
Koleva, P. T., Valcheva, R. S., Sun, X., Ganzle, M. G., & Dieleman, L. A. (2012). Inulin and fructo-oligosaccharides have divergent effects on colitis and commensal microbiota in HLA-B27 transgenic rats. British Journal of Nutrition, 108(9), 1633–1643. https://doi.org/10.1017/S0007114511007203.
Kong, S. Z., Li, J. C., Li, S. D., Liao, M. N., Li, C. P., Zheng, P. J., ... Hu, Z. (2018). Antiaging effect of chitosan oligosaccharide on d-galactose-induced subacute aging in mice. Marine Drugs, 16(6), 181.
Koropatkin, N. M., Cameron, E. A., & Martens, E. C. (2012). How glycan metabolism shapes the human gut microbiota. Nature Reviews Microbiology, 10(5), 323–335. https://doi.org/10.1038/nrmicro2746.
Kostic, A. D., Gevers, D., Pedamallu, C. S., Michaud, M., Duke, F., Earl, A. M., ... Meyerson, M. (2012). Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Research, 22(2), 292–298. https://doi.org/10.1101/gr.126573.111.
Lewisj, D. (2016). Nutrition, gut microbiota and immunity: Therapeutic targets for IBD. Nestlй Nutrition Institute Workshop, 143(6), 839–841.
Ley, R. E., Backhed, F., Turnbaugh, P., Lozupone, C. A., Knight, R. D., & Gordon, J. I. (2005). Obesity alters gut microbial ecology. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America, 102(31), 11070–11075. https://doi.org/10.1073/pnas.0504978102.
Ley, R. E., Turnbaugh, P. J., Klein, S., & Gordon, J. I. (2006). Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature, 444(7122), 1022–1023. https://doi.org/10.1038/4441022a.
Li, T., Lu, X., & Yang, X. (2013). Stachyose-enriched α-galacto-oligosaccharides regulate gut microbiota and relieve constipation in mice. Journal of Agricultural & FoodChemistry, 61(48), 11825–11831. https://doi.org/10.1021/jf404160e.
Lin, H. C. (2004). Small intestinal bacterial overgrowth: A framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA, 292(7), 852–858. https://doi.org/10.1001/jama.292.7.852.
Linetzky Waitzberg, D., Alves Pereira, C. C., Logullo, L., Manzoni Jacintho, T., Almeida, D., Teixeira da Silva, M. L., & Matos de Miranda Torrinhas, R. S. (2012). Microbiota benefits after inulin and partially hydrolized guar gum supplementation: A randomized clinical trial in constipated women. Nutricion Hospitalaria, 27(1), 123–129. https://doi.org/10.1590/S0212-16112012000100014.
Liu, F., Wang, X., Shi, H. J., Wang, Y. M., Xue, C. H., & Tang, Q. J. (2017). Polymannuronic acid ameliorated obesity and inflammation associated with a highfat and high-sucrose diet by modulating the gut microbiome in a murine model. British Journal of Nutrition, 117(9), 1332–1342. https://doi.org/10.1017/S0007114517000964.
Liu, H., Wang, J., He, T., Becker, S., Zhang, G., Li, D., & Ma, X. (2018). Butyrate: A Double-Edged Sword for Health? Advances in Nutrition, 9(1), 21–29.
Liu, J., Kandasamy, S., Zhang, J., Kirby, C. W., Karakach, T., Hafting, J., ... Prithiviraj, B. (2015). Prebiotic effects of diet supplemented with the cultivated red seaweed Chondrus crispus or with fructo-oligo-saccharide on host immunity, colonicmicrobiota and gut microbial metabolites. BMC Complementary and AlternativeMedicine, 1–12. https://doi.org/10.1186/s12906-015-0802-5.
Maathuis, A. J., Eg, V. D. H., Schoterman, M. H., & Venema, K. (2012). Galacto-oligosaccharides have prebiotic activity in a dynamic in vitro colon model using a (13)Clabeling technique. Journal of Nutrition, 142(7), 1205–1212. https://doi.org/10.3945/jn.111.157420.
Mahowald, M. A., Rey, F. E., Seedorf, H., Turnbaugh, P. J., Fulton, R. S., Wollam, A., ... Gordon, J. I. (2009). Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America, 106(14), 5859–5864. https://doi.org/10.1073/pnas.0901529106.
Mcaleer, J. P., Nguyen, N. L., Chen, K., Kumar, P., Ricks, D. M., Binnie, M., ... Yu, A. (2016). Pulmonary Th17 antifungal immunity is regulated by the gut microbiome. Journal of Immunology, 197(1), 97.
Mei, Q. X., Huang, C. L., Luo, S. Z., Zhang, X. M., Zeng, Y., & Lu, Y. Y. (2018). Characterization of the duodenal bacterial microbiota in patients with pancreatic head cancer vs. healthy controls. Pancreatology, 18(4), 438–445. https://doi.org/10.1016/j.pan.2018.03.005.
Mendis, M., Leclerc, E., & Simsek, S. (2016). Arabinoxylans, gut microbiota and immunity. Carbohydrate Polymers, 139, 159–166. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2015.11.068.
Micka, A., Siepelmeyer, A., Holz, A., Theis, S., & Schon, C. (2017). Effect of consumption of chicory inulin on bowel function in healthy subjects with constipation: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. International Journal of Food Sciencesand Nutrition, 68(1), 82–89. https://doi.org/10.1080/09637486.2016.1212819.
Mollica, M. P., Mattace Raso, G., Cavaliere, G., Trinchese, G., De Filippo, C., Aceto, S., ... Meli, R. (2017). Butyrate regulates liver mitochondrial function, efficiency, and dynamics in insulin-resistant obese mice. Diabetes, 66(5), 1405–1418. https://doi.org/10.2337/db16-0924.
Moran, C. P., & Shanahan, F. (2014). Gut microbiota and obesity: Role in aetiology and potential therapeutic target. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 28(4), 585–597. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2014.07.005.
Nicholson, J. K., Elaine, H., James, K., Remy, B., Glenn, G., Wei, J., & Sven, P. (2012). Host-gut microbiota metabolic interactions. Science, 336(6086), 1262–1267.
O'Mahony, S. M., Clarke, G., Borre, Y. E., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2015). Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behavioural BrainResearch, 277, 32-48. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.07.027.
O’Neill, L. A. J., Douglas, G., & Bowie, A. G. (2013). The history of Toll-like receptors – Redefining innate immunity. Nature Reviews Immunology, 13(6), 453-460.
Olesen, M., & Gudmand-Hoyer, E. (2000). Efficacy, safety, and tolerability of fructooligosaccharides in thetreatment of irritable bowel syndrome. American Journal ofClinical Nutrition, 72(6), 1570-1575.
Pachikian, B. D., Essaghir, A., Demoulin, J.-B., Catry, E., Neyrinck, A. M., Dewulf, E. M., ... Delzenne, N. M. (2012). Prebiotic approach alleviates hepatic steatosis: Implication of fatty acid oxidative and cholesterol synthesis pathways. Molecular Nutrition & FoodResearch, 57(2), 347-359. https://doi.org/10.1002/mnfr.201200364.
Palmer, C., Bik, E. M., DiGiulio, D. B., Relman, D. A., & Brown, P. O. (2007). Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biology, 5(7), Article e177. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050177.
Panebianco, C., Villani, A., & Pazienza, V. (2019). High levels of prebiotic resistant starch in diet modulate gene expression and metabolomic profile in pancreatic cancer xenograft mice. Nutrients, 11(4), https://doi.org/10.3390/nu11040709.
Parnell, J. A., & Reimer, R. A. (2009). Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. American Journal of Clinical Nutrition, 89(6), 1751-1759.
Parnell, J. A., & Reimer, R. A. (2012). Prebiotic fibres dose-dependently increase satiety hormones and alter Bacteroidetes and Firmicutes in lean and obese JCR:LA-cp rats. British Journal of Nutrition, 107(4), 601-613.
Patel, T., Bhattacharya, P., & Das, S. (2016). Gut microbiota: An indicator to gastrointestinal tract diseases. Journal of Gastrointestinal Cancer, 47(3), 1-7.
Philippaert, K., Pironet, A., Mesuere, M., Sones, W., Vermeiren, L., Kerselaers, S., ... Vennekens, R. (2017). Steviol glycosides enhance pancreatic beta-cell function and taste sensation by potentiation of TRPM5 channel activity. Nature Communications, 8. https://doi.org/10.1038/ncomms14733.
Plaza-Diaz, J., Alvarez-Mercado, A. I., Ruiz-Marin, C. M., Reina-Perez, I., Perez-Alonso, A. J., Sanchez-Andujar, M. B., ... Fontana, L. (2019). Association of breast and gut microbiota dysbiosis and the risk of breast cancer: A case-control clinical study. BmcCancer, 19. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5660-y.
Porter, N. T., & Martens, E. C. (2017). The critical roles of polysaccharides in gut microbial ecology and physiology. Annual Review of Microbiology, 71(1) annurev-micro-102215-095316.
Qamar, T., Syed, F., Nasir, M., Rehman, H., Zahid, M., Liu, R., & Iqbal, S. (2016). Novel combination of prebiotics galacto-oligosaccharides and inulin-inhibited aberrant crypt foci formation and biomarkers of colon cancer in wistar rats. 465-415 Nutrients,8(8), https://doi.org/10.3390/nu8080465.
Qin, J., Li, Y., Cai, Z., Li, S., Zhu, J., Zhang, F., ... Wang, J. (2012). A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature, 490(7418), 55-60. https://doi.org/10.1038/nature11450.
Ren, Y.-D., Ye, Z.-S., Yang, L.-Z., Jin, L.-X., Wei, W.-J., Deng, Y.-Y., ... Pan, J.-S. (2017). Fecal microbiota transplantation induces hepatitis B virus e-antigen (HBeAg) clearance in patients with positive HBeAg after long-term antiviral therapy. Hepatology(Baltimore, MD), 65(5), 1765-1768. https://doi.org/10.1002/hep.29008.
Ridaura, V. K., Faith, J. J., Rey, F. E., Jiye, C., Duncan, A. E., Kau, A. L., ... Bain, J. R. (2013). Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science, 341(6150), 1079–U1049.
Rosenbaum, M., Knight, R., & Leibel, R. L. (2015). The gut microbiota in human energyhomeostasis and obesity. Trends in Endocrinology & Metabolism, 26(9), 493-501. https://doi.org/10.1016/j.tem.2015.07.002.
Rumi, G., Tsubouchi, R., Okayama, M., Kato, S., Mozsik, G., & Takeuchi, K. (2004). Protective effect of lactulose on dextran sulfate sodium-induced colonic inflammation in rats. Digestive diseases and sciences, 49(9), 1466-1472.
Sabater-Molina, M., Larque, E., Torrella, F., & Zamora, S. (2009). Dietary fructooligosaccharides and potential benefits on health. Journal of Physiology and Biochemistry, 65(3), 315-328. https://doi.org/10.1007/BF03180584.
Savignac, H. M., Couch, Y., Stratford, M., Bannerman, D. M., Tzortzis, G., Anthony, D. C., & Burnet, P. W. J. (2016). Prebiotic administration normalizes lipopolysaccharide (LPS)-induced anxiety and cortical 5-HT2A receptor and IL1-β levels in male mice. Brain Behavior & Immunity, 52, 120-131.
Sazawal, S., Dhingra, U., Hiremath, G., Sarkar, A., Dhingra, P., Dutta, A., ... Black, R. E. (2010). Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: Community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS ONE,5(8), e12164–12168. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012164.
Schuijt, T. J., Lankelma, J. M., Scicluna, B. P., de Sousa e Melo, F., Roelofs, J. J. T. H., de Boer, J. D.,…& Wiersinga, W. J. (2016). The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut, 65(4), 575–583. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309728.
Sears, C. L. (2009). Enterotoxigenic bacteroides fragilis: A rogue among symbiotes. Clinical Microbiology Reviews, 22(2), 349–369. https://doi.org/10.1128/CMR.00053-08.
Sears, C. L., & Garrett, W. S. (2014). Microbes, microbiota, and colon cancer. Cell Host and Microbe, 15(3), 317–328.
Serban, D. E. (2015). Microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis and therapy. Nutrition in Clinical Practice, 30(6), 760–779.
Shang, Q., Shan, X., Cai, C., Hao, J., Li, G., & Yu, G. (2016). Dietary fucoidan modulates the gut microbiota in mice by increasing the abundance of Lactobacillus and Ruminococcaceae. Food & Function, 7(7), 3224–3232. https://doi.org/10.1039/c6fo00309e.
Shang, Q., Sun, W., Shan, X., Jiang, H., Cai, C., Hao, J., ... Yu, G. (2017). Carrageenaninduced colitis is associated with decreased population of anti-inflammatory bacterium, Akkermansia muciniphila, in the gut microbiota of C57BL/6J mice. Toxicology Letters, 279, 87–95. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2017.07.904.
Shang, Q. S., Song, G. R., Zhang, M. F., Shi, J. J., Xu, C. Y., Hao, J. J., ... Yu, G. L. (2017). Dietary fucoidan improves metabolic syndrome in association with increased Akkermansia population in the gut microbiota of high-fat diet-fed mice. Journal ofFunctional Foods, 28, 138–146. https://doi.org/10.1016/j.jff.2016.11.002.
Shang, W., Si, X., Zhou, Z., Li, Y., Strappe, P., & Blanchard, C. (2017). Characterization of fecal fat composition and gut derived fecal microbiota in high-fat diet fed rats following intervention with chito-oligosaccharide and resistant starch complexes. Food& function, 8(12), 4374–4383. https://doi.org/10.1039/c7fo01244f.
Shen, J., Obin, M. S., & Zhao, L. (2013). The gut microbiota, obesity and insulin resistance. Molecular Aspects of Medicine, 34(1), 39–58.
Silk, D. B. A., Davis, A., Vulevic, J., Tzortzis, G., & Gibson, G. R. (2009). Clinical trial: The effects of a trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 29(5), 508–518.
Solem, S., Hagen, R., Wang, C. E., Hjemdal, O., Waterloo, K., Eisemann, M., & Halvorsen, M. (2017). Metacognitions and mindful attention awareness in depression: A comparison of currently depressed, previously depressed and never depressed individuals. Clinical Psychology & Psychotherapy, 24(1), 94–102.
Strandwitz, P., Kim, K. H., Terekhova, D., Liu, J. K., Sharma, A., Levering, J., ... Lewis, K. (2019). GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota. Nature Microbiology,4(3), 396–403. https://doi.org/10.1038/s41564-018-0307-3.
Sun, L. L., Xie, C., Wang, G., Wu, Y., Wu, Q., Wang, X. M., ... Jiang, C. T. (2018). Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. NatureMedicine, 24(12), 1919. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0222-4.
Tajaddini, A., Pourzand, A., Sanaat, Z., & Pirouzpanah, S. (2015). Dietary resistant starch contained foods and breast cancer risk: A case-control study in northwest of Iran. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP, 16(10), 4185–4192. https://doi.org/10.7314/apjcp.2015.16.10.4185.
Teuri, U., & Korpela, R. (1998). Galacto-oligosaccharides relieve constipation in elderly people. Annals of Nutrition & Metabolism, 42(6), 319–327. https://doi.org/10.1159/
Titgemeyer, E. C., Bourquin, L. D., Fahey, G. C., Jr., & Garleb, K. A. (1991). Fermentability of various fiber sources by human fecal bacteria in vitro. AmericanJournal of Clinical Nutrition, 53(6), 1418–1424. https://doi.org/10.1093/ajcn/53.6.1418.
Tran, T. T. T., Cousin, F. J., Lynch, D. B., Menon, R., Brulc, J., Brown, J. R. M., … & O’Toole, P. W. (2019). Prebiotic supplementation in frail older people affects specific gut microbiota taxa but not global diversity. 1–17. https://doi.org/10.1186/s40168-019-0654-1.
Tremaroli, V., & Backhed, F. (2012). Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature, 489(7415), 242–249. https://doi.org/10.1038/nature11552.
Verspreet, J., Damen, B., Broekaert, W. F., Verbeke, K., Delcour, J. A., & Courtin, C. M. (2016). A critical look at prebiotics within the dietary fiber concept. Annual Review ofFood Science and Technology, 7(1), 167–190.
Vulevic, J., Juric, A., Walton, G. E., Claus, S. P., Tzortzis, G., Toward, R. E., & Gibson, G. R. (2015). Influence of galacto-oligosaccharide mixture (B-GOS) on gut microbiota, immune parameters and metabonomics in elderly persons. British Journal of Nutrition,114(4), 586–595. https://doi.org/10.1017/S0007114515001889.
Walsh, C. J., Guinane, C. M., O'Toole, P. W., & Cotter, P. D. (2014). Beneficial modulation of the gut microbiota. FEBS Lettersers, 588(22), 4120–4130. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2014.03.035.
Wang, L., Hu, L., Yan, S., Jiang, T., Fang, S., Wang, G., ... Chen, W. (2017). Effects of different oligosaccharides at various dosages on the composition of gut microbiota and short-chain fatty acids in mice with constipation. Food &Function, 8(5), 1966–1978. https://doi.org/10.1039/c7fo00031f.
Wang, X., & Huycke, M. M. (2007). Extracellular superoxide production by Enterococcus faecalis promotes chromosomal instability in mammalian cells. Gastroenterology,132(2), 551–561. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.11.040.
Willing, B. P., Dicksved, J., Halfvarson, J., Andersson, A. F., Lucio, M., Zheng, Z., ... Engstrand, L. (2011). A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology, 139(6), 1844–1854.e1841.
Wostmann, B. S., Larkin, C., Moriarty, A., & Bruckner-Kardoss, E. (1983). Dietary intake, energy metabolism, and excretory losses of adult male germfree Wistar rats. Laboratory Animal Science, 33(1), 46–50.
Wu, H., Tremaroli, V., & Backhed, F. (2015). Linking microbiota to human diseases: A systems biology perspective. Trends in Endocrinology and Metabolism, 26(12), 758–770. https://doi.org/10.1016/j.tem.2015.09.011.
Yatsunenko, T., Rey, F. E., Manary, M. J., Trehan, I., Dominguez-Bello, M. G., Contreras, M., ... Gordon, J. I. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 486(7402), 222–227. https://doi.org/10.1038/nature11053.
Yeh, S. L., Wu, T. C., Chan, S. T., Hong, M. J., & Chen, H. L. (2014). Fructo-oligosaccharide attenuates the production of pro-inflammatory cytokines and the activation of JNK/Jun pathway in the lungs of D-galactose-treated Balb/cJ mice. EuropeanJournal of Nutrition, 53(2), 449–456. https://doi.org/10.1007/s00394-013-0545-3.
Yu, T., Zheng, Y.-P., Tan, J.-C., Xiong, W.-J., Wang, Y., & Lin, L. (2016). Effects of Prebiotics and Synbiotics on Functional Constipation☆☆. The American Journal of theMedical Sciences, 1–32. https://doi.org/10.1016/j.amjms.2016.09.014.
Yunes, R. A., Poluektova, E. U., Dyachkova, M. S., Klimina, K. M., Kovtun, A. S., Averina, O. V., ... Danilenko, V. N. (2016). GABA production and structure of gadB/gadC genes in Lactobacillus and Bifidobacterium strains from human microbiota. Anaerobe, 42, 197–204. https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2016.10.011.
Zaibi, M. S., Stocker, C. J., O’Dowd, J., Davies, A., Bellahcene, M., Cawthorne, M. A., ... Arch, J. R. S. (2010). Roles of GPR41 and GPR43 in leptin secretory responses of murine adipocytes to short chain fatty acids. Febs Letters, 584(11), 2381–2386.
Zheng, P., Zeng, B., Zhou, C., Liu, M., Fang, Z., Xu, X., ... Du, X. (2016). Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host's metabolism. Molecular Psychiatry, 21(6), 786–796.
Zhou, X.-Y., Li, M., Li, X., Long, X., Zuo, X. L., Hou, X. H., ... Li, Y. Q. (2016). Visceral hypersensitive rats share common dysbiosis features with irritable bowel syndrome patients. World Journal of Gastroenterology, 22(22), 5211–5227.
Zwielehner, J., Liszt, K., Handschur, M., Lassl, C., Lapin, A., & Haslberger, A. G. (2009). Combined PCR-DGGE fingerprinting and quantitative-PCR indicates shifts in fecal population sizes and diversity of Bacteroides, bifidobacteria and Clostridium cluster IV in institutionalized elderly. Experimental Gerontology, 44(6), 440–446.

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам