Персонализированное питание и кишечная микробиота. Часть 2.

Прецизионное питание и микробиом Часть II: потенциальные возможности и пути коммерциализации

 

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме

В Продолжение Части 1: Модуляция микробиоты кишечника человека с помощью пробиотиков, пребиотиков и пищевых волокон является признанной стратегией улучшения здоровья и профилактики заболеваний. Тем не менее, мы только начинаем понимать влияние этих вмешательств на микробиоту кишечника и физиологические последствия для человека-хозяина, тем самым прокладывая путь к научно обоснованной валидации. Однако во многих исследованиях процент участников может быть определен как «не отвечающие», и ученые начинают разгадывать, что отличает их от «отвечающих» (реагирующих); и теперь ясно, что исходная микробиота индивидуума может влиять на ответ индивидуума. Таким образом, состав микробиома потенциально может служить биомаркером для прогнозирования реактивности на вмешательства, диеты и диетические компоненты, что открывает большие возможности для его использования в целях профилактики заболеваний и укрепления здоровья. В первой части этого обзора мы уже рассмотрели современное состояние науки с точки зрения микробиоты кишечника и роли диеты и пищевых компонентов в ее формировании и последующих последствиях для здоровья человека. В этой Части II мы исследуем эффективность терапии, модулирующей кишечную микробиоту на различных этапах жизни, и ее потенциал для оказания помощи в лечении недоедания и переедания. Учитывая важность микробиоты кишечника человека, мы исследуем целесообразность тестирования микробиома и обсуждаем рекомендации по оценке научной обоснованности доказательств для предоставления персонализированных рекомендаций по питанию на основе микробиома. В целом, этот обзор подчеркивает потенциальную ценность микробиома для предотвращения заболеваний и поддержания или укрепления здоровья и тем самым прокладывает путь к коммерциализации.

1. Введение

Микробиота кишечника - это неотъемлемый компонент человеческого организма, и ее вклад в физиологию человека таков, что она сама по себе считается органом. Обладая способностью к генетическому кодированию, превышающей способность человека-хозяина в 100 раз [1], кишечная микробиота выполняет важные функции, которые сам организм не в состоянии выполнять. Он способствует созреванию кишечника, воспитывает иммунную систему, обеспечивает защиту от вирусных и бактериальных патогенов, влияет на деятельность мозга и обмен веществ в организме. Ране, в части I этого обзора [2] мы представили обзор развития кишечного микробиома от рождения до старости и подробно описали, как он влияет на здоровье хозяина с помощью различных механизмов.

Важно отметить, что на его состав и деятельность влияют несколько факторов, одним из которых является генетика хозяина, фактор, который находится вне нашего контроля, в то время как другим важным фактором, влияющим на его форму и функцию, является диета, элемент, который мы можем контролировать. Действительно, люди питаются не только сами, но и своей кишечной микробиотой. Сами по себе эти два фактора (генетика хозяина и диета) в значительной степени объясняют огромную вариабельность состава и функциональности микробиома, которые существуют у разных людей. Действительно, межличностная изменчивость настолько велика, что ученые все еще борются с тем, что составляет «здоровую» микробиоту. Одной из особенностей плохо функционирующей микробиоты, которая неспособна полностью обслуживать своего хозяина, является низкое микробное разнообразие. Действительно, в Части I этого обзора мы обсудили последствия низкого микробного разнообразия с точки зрения инфекции и воспаления, последнее из которых связано с несколькими неинфекционными заболеваниями в их хронической форме, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет, аллергию и артрит в качестве примеров. Улучшение микробного разнообразия может быть достигнуто за счет здорового питания и потребления рекомендуемой дневной нормы клетчатки (25 г / день для женщин и 38 г / день для мужчин [3]). В части I этого обзора мы обсуждали роль диеты в формировании микробиома, уделяя особое внимание средиземноморской диете. Длительное употребление этой диеты не только улучшило микробный профиль и действие кишечных обитателей у тучных людей, но также привело к физиологическим улучшениям с точки зрения метаболизма [4,5]. С точки зрения кормления нашей кишечной микробиоты «долгосрочные» схемы здорового питания, по-видимому, являются ключевыми, поскольку краткосрочные диетические вмешательства такого рода имеют минимальное влияние на уровни разнообразия микробиоты [6,7].

Вмешательства, включающие пробиотики, пребиотики, синбиотики и пищевые волокна, также открывают возможности для «удобрения» нашей микробиоты. Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина» [8]. Следующие роды представляют собой наиболее часто используемые пробиотики, в отношении которых были продемонстрированы заявления о пользе для здоровья (и их преимущества, как правило, зависят от штамма): Bifidobacterium, Lactobacillus, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus, Leuconostoc, Pediococcus, Escherichia coli и Bacillus [9]. Следует отметить, что молочные Propionibacteriun также являются пробиотиками нового поколения (обладают квалифицированной презумпцией безопасности (QPS) – ред.). Однако предпосылка для «живых микроорганизмов» является предметом некоторых споров, учитывая, что пастеризованное производное полезного штамма проявляло повышенные эффекты у тучных и диабетических мышей [10]. Определение пребиотика было недавно обновлено / расширено до «субстрата», который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами, дающими пользу здоровью” Международной научной ассоциацией пробиотиков и пребиотиков [11].  Модулируя микробиоту кишечника с высоким или низким уровнем специфичности и увеличивая количество полезных бактерий, пребиотики могут улучшить метаболические и физиологические параметры хозяина. Синбиотики описывают комбинацию пробиотиков и пребиотиков, которые действуют синергетически. Пищевые волокна были определены как «съедобные части растений или их экстрактов или аналогичные углеводы, которые устойчивы к перевариванию в тонком кишечнике человека и подвергаются полной или частичной ферментации в толстом кишечнике» [12], или, проще говоря, как «любой диетический компонент, который достигает толстой кишки, но не всасывается здоровым кишечником» [13].

В этом обзоре мы сначала изучаем последствия различных этапов жизни или ситуаций для кишечной микробиоты людей и исследуем эффективность пробиотиков и пребиотиков, уделяя особое внимание модуляции кишечной микробиоты и / или улучшению симптомов. Затем мы исследуем потенциал пробиотиков, пребиотиков и пищевых волокон для помощи борьбы с двумя формами недоедания, которые распространены как в развитых, так и в развивающихся странах, а именно, с перееданием и недоеданием, сообщая об изменениях, передаваемых микробиоте кишечника и, следовательно, физиологии хозяина на основе данных исследований на людях. Однако становится все более очевидным, что исходная микробиота и генетический состав индивида могут влиять на эффективность таких вмешательств, и ученые начинают выявлять различия, существующие между человеческими «ответчиками» и «не ответчиками». Это, возможно, один из ключевых элементов точного питания через микробиом, благодаря которому он может служить биомаркером для прогнозирования реакции на пищевые компоненты и вмешательства. Например, микробиота кишечника человека может быть использована для прогнозирования постпрандиальных гликемических реакций (PPGRs) на пищу [14], что позволяет разработать точно подобранную индивидуальную диету, которая помогает предотвратить развитие метаболического синдрома и сопутствующих заболеваний, исследование, которое более подробно обсуждается в разделе 5. Этот уровень данных прокладывает путь для новых возможностей с точки зрения вмешательств и тестирования микробиома на индивидуальном уровне. В настоящее время доступно тестирование микробиома; таким образом, мы обсуждаем его осуществимость в данный момент времени и то, как он может быть оптимизирован для получения более научно значимых результатов. Наконец, мы предлагаем рекомендации по оценке научной обоснованности доказательств для предоставления персонализированных рекомендаций по питанию на основе микробиома.

2. Влияние окружающей среды и стадии жизни на микробиоту кишечника и здоровье, а также возможности оптимизации здоровья с помощью диеты, пробиотиков и пребиотиков

Поскольку наука продолжает определять состав и функциональность микробиоты кишечника на конкретных этапах жизни и отклонения от того, что считается «нормальным» или «здоровым», появляются возможности для диетических и терапевтических вмешательств, которые могут благотворно модулировать микробиоту и приводить к трансляционным преимуществам для хозяина, физиологии и общего состояния здоровья. В этом разделе мы рассматриваем различные этапы жизни / ситуации и влияние каждой из них на микробиоту кишечника, включая беременность, младенчество пожилой возраст (уделяя особое внимание тем, кто находится в учреждениях длительного пребывания), физическую активность и времена психологического стресса. Существуют диетические рекомендации для этих конкретных этапов жизни, но мы также суммируем ряд исследований, в которых изучалась способность пробиотиков и пребиотиков благотворно влиять на микробиоту кишечника и, в конечном итоге, на здоровье человека

2.1. Беременность

Женский организм претерпевает несколько изменений во время беременности, включая увеличение жировых отложений на ранних сроках беременности, за которым в дальнейшем следует снижение чувствительности к инсулину [15]. Изменение чувствительности к инсулину было связано с изменениями иммунитета, которые, как предполагается, вызывают метаболическое воспаление, обычно связанное с ожирением [16]. Однако во время беременности эти изменения способствуют росту плода и подготавливают организм матери к лактации [17,18,19]. Для беременных существуют особые рекомендации по питанию, но они могут отличаться в зависимости от традиций питания и статуса питания населения [20]. Однако микробиота кишечника беременной матери привлекает все большее внимание, поскольку она может влиять на здоровье как матери, так и ребенка.

В исследовании с участием 91 беременной матери с различным индексом массы тела (ИМТ) и гестационным диабетом Koren et al. [21] сообщили, что микробиота кишечника резко меняется от первого триместра (T1) к третьему триместру (T3), даже несмотря на то, что диета и потребление энергии участниками не менялись между периодами отбора проб. От T1 до T3 протеобактерии значительно увеличились у 69,5% женщин, а количество актинобактерий увеличилось у 57% женщин. По мере того, как женщины переходили от T1 к T3, количество операционных таксономических единиц (OTUs) значительно сокращалось, и образцы T1 имели большее альфа-филогенетическое разнообразие внутри образца, чем образцы T3, независимо от ИМТ до беременности и состояния здоровья. Было высказано предположение, что снижение альфа-разнообразия в T3 может быть вызвано не потерей видов, а скорее более низкими уровнями относительной численности ниже уровня обнаружения секвенирования [22]. Чрезмерно представленные OTUs в T1 в основном принадлежали к отряду Clostridiales типа Firmicutes и включали продуценты бутирата, такие как Facalibacterium и Eubacterium [21]. Члены семейства Enterobacteriaceae и рода Streptococcus были чрезмерно представлены в образцах T3. Предполагается, что увеличение количества бутират-продуцирующих микроорганизмов в T1 может увеличивать иммунорегуляторные T-регуляторные T-reg клетки, которые могут быть вовлечены в снижение материнского отторжения аллотрансплантата плода [22]. Интересно, что не было обнаружено корреляций между конкретным количеством OTUs и использованием антибиотиков, пробиотиков, диеты, предыдущей беременностью или маркерами здоровья [21]. Результаты показали, что микробное разнообразие T1 аналогично микробному разнообразию, наблюдаемому у небеременных женщин, в то время как микробное разнообразие T3 является отклоняющимся и сохраняется в течение одного месяца после родов. В Т3 и непосредственно перед передачей микробиоты новорожденному каждая мать имеет «чисто личную» микробиоту, которая, как предполагается, была отобрана на уровне каждой линии хозяина для обеспечения максимального развития развивающегося плода и новорожденного [22]. Перенос микробиоты Т3 мышам без микробов приводил к увеличению ожирения и снижению чувствительности к инсулину по сравнению с микробиотой Т1 [21]. Исследование показывает, что микробные изменения, которые происходят во время беременности, влияют на метаболизм хозяина и благотворно влияют на этот этап жизни. Предполагается, что такие изменения обусловлены иммунологическими и гормональными изменениями, происходящими во время беременности [22]. Однако последующее исследование, проведенное в 2015 году и изучавшее временные и пространственные вариации микробиоты человека на четырех участках тела (дистальная кишка, влагалище, слюна и зуб/десна), не выявило изменений в таксономическом составе и разнообразии микробиоты кишечника в течение беременности, сообщив об относительной стабильности для всех четырех участков [23]. Авторы предполагают, что различия в результатах исследования могут быть связаны с тем, что многие матери в исследовании Koren et al. получали диетическое вмешательство между T1 и T3. Требуются дальнейшие исследования по изучению состава и функций кишечной микробиоты до, во время и после беременности в более крупных когортах и ​​из разных демографических и географических регионов.

Известно, что чрезмерное увеличение веса во время беременности приводит к снижению толерантности к глюкозе и потенциально гестационному сахарному диабету (ГСД) [24,25]. ГСД ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности, включая мертворождение, макросомию плода, неонатальные метаболические нарушения и связанные с ними проблемы [26,27]. Кроме того, потомство матерей с ГСД подвержено большему риску ожирения и диабета [28]. Медикаментозная нутритивная терапия является подходом первой линии, но до 50% женщин не могут восстановить метаболический контроль с помощью этого средства и должны прибегать к лечению инсулином или гипогликемическими препаратами [29,30]. Колладо и др. [31] исследовали микробиоту кишечника во время беременности у женщин с избыточным весом и нормальным весом и сообщили, что бактероиды и стафилококки были значительно выше у женщин с избыточным весом, а вес матери и ИМТ до беременности коррелировали с более высокими уровнями бактероидов, стафилококков и клостридий. Как у женщин с нормальным весом, так и у женщин с избыточным весом количество бактерий увеличилось с Т1 до Т3. В другом исследовании матери с избыточным весом или ожирением представили кишечную микробиоту с более низким альфа-разнообразием по сравнению с худыми матерями через четыре дня после родов [32]. Большинство таксонов, которые дифференцировали эти две группы, были выше у худых матерей и включали Parabacteroides, Lachnospira, Faecalibacterium prausnitzii, Christensenellaceae, Rumincoccus и Bifidobacterium, все из которых показали устойчивые ассоциации с худобой. Эти характеристики микробиоты кишечника матери не были связаны с общими различиями в микробиоте кишечника младенца в течение первых двух лет жизни, но авторы утверждают, что присутствие специфических OTUs в микробиоте кишечника матери во время родов увеличивало шансы присутствовать в кишечнике младенца в возрасте 4-10 дней, которые включали некоторые таксоны, ассоциированные с худощавостью. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, в какой степени эти материнские микробиологические различия влияют на здоровье ребенка с течением времени. Совсем недавно Crusell et al. [33] сообщили, что микробиота кишечника беременных женщин с ГСД существенно отличалась от нормогликемии беременных женщин при Т3. На уровне типа Actinobacteria были более обильны у женщин с ГСД, в то время как на уровне рода более обильны были Collinsella, Rothia и Desulfovibrio. У беременных с нормогликемией наблюдалось обогащение Faecalibacterium, Anaerotruncus и истощение Clostridium (sensu stricto) и Veillonella. Независимо от метаболического статуса, богатство OTUs и индекс Шеннона снижались от поздней беременности до послеродового периода, что отражает наблюдение Koren et al. [21]. OTUs Christensenella были связаны с более высокой концентрацией глюкозы в плазме натощак, тогда как OTUs, назначенные для Akkermansia, были связаны с более низкой чувствительностью к инсулину. Через восемь месяцев после родов микробиота женщин с ГСД во время беременности все еще оставалась аномальной с точки зрения состава, напоминающей аберрантный состав микробиоты небеременных лиц с диабетом 2 типа. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, увеличивает ли такое нарушение микробиоты этих людей риск развития диабета 2 типа.

Эта тема была дополнительно рассмотрена Ponzo et al. [29], которые также рассмотрели потенциал микробиоты как терапевтической мишени при ГСД и пришли к выводу, что определенные доступные для микробиоты углеводы (MACs) могут благотворно влиять на микробиоту кишечника и, следовательно, метаболизм хозяина у пациентов с ГСД. Например, сообщалось о снижении численности Bacteriodes к концу беременности у женщин с ГСД, которые потребляли больше олигосахаридов и клетчатки [34]. Это важно, учитывая, что этот род связан с избыточной массой тела во время беременности [31]. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 52 беременных женщин с Т3 потребление синбиотика, состоящего из Lactobacillus sporogenes и смеси пребиотиков, ежедневно в течение девяти недель привело к значительному снижению уровней инсулина в сыворотке и благотворно повлияло на другие действия инсулина, но не повлияло на плазму натощак. уровни глюкозы и сывороточный высокочувствительный С-реактивный белок [35]. Совсем недавно синбиотик, состоящий из фруктоолигосахарида (FOS) и смеси пробиотических лактобацилл, не влиял на уровень глюкозы в плазме натощак и показатели инсулинорезистентности / чувствительности у женщин с ГСД, но оказался эффективным в снижении артериального давления [36].

Вмешательства, включающие только пробиотики, дали противоречивые результаты. Например, потребление пробиотиков Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis BB12 с момента T1 беременности в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании значительно снизило частоту развития ГСД (Р = 0,003) [37]. Однако прием пробиотиков в течение четырех недель (24-28 недель беременности) у беременных с ожирением не влиял на метаболический профиль матери, уровень глюкозы в крови натощак или исходы беременности [38]. Возможно, что кратковременное потребление пробиотиков в этом исследовании не позволило пробиотику вызвать полезные изменения в микробиоте кишечника и, следовательно, метаболизме хозяина. Совсем недавно добавление пробиотиков (L. rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis ssp. lactis) от Т2 беременности до 28-й недели у женщин с избыточной массой тела и ожирением не предотвратило ГСД [39]. Эти противоречивые результаты могут быть обусловлены рядом факторов, включая различия в используемых пробиотиках и дозах, сроках и продолжительности приема добавок, а также различиями в демографических характеристиках хозяина, генетике и исходной микробиоте кишечника каждого индивидуума.

Было показано, что пробиотическое вмешательство во время беременности полезно для снижения риска преэклампсии, серьезного состояния, связанного с гипертонией и протеинурией, которое может привести к плохому исходу беременности и, как сообщается, является одной из ведущих причин материнской смертности во всем мире [40,41]. В 2011 году исследование, проведенное в Норвегии, показало, что регулярное потребление пробиотиков на основе молока может быть связано с более низким риском развития преэклампсии у впервые родивших женщин [40]. Последующее наблюдательное когортное исследование с участием большого числа женщин из городских и сельских районов Норвегии различного возраста и социально-экономического статуса показало, что потребление пробиотического молока на поздних сроках беременности значительно ассоциируется с более низким риском развития преэклампсии [42]. В том же исследовании потребление пробиотического молока во время ранней беременности (но не до или во время поздней беременности) было значительно связано с более низким риском преждевременных родов. Однако в случае обоих наблюдений причинно-следственную связь установить не удалось.

Введение пробиотиков во время беременности также дало многообещающие результаты с точки зрения лечения бактериального вагиноза (обзор Sohn and Underwood, [43]) и инфекционного мастита [44,45], а положительные эффекты потребления пробиотиков во время беременности, оказанные на потомство, включая профилактику атопического дерматита [46], экземы и риноконъюнктивита [47], были подтверждены в мета-анализе (17 исследований, 4755 детей) и большом популяционном когортном исследовании (40 614 детей) соответственно.

Учитывая такие многообещающие результаты, влияние материнских пробиотических добавок на состав грудного молока и микробиом ребенка является важной областью исследований. Грудное молоко имеет свою собственную микробиоту, в которой преобладают представители родов стафилококков (staphylococcal) и стрептококков (streptococcal), но также содержит молочнокислые бактерии, бифидобактерии и представителей пропионибактерий (Propionibacterium) [48]. Эти микробы происходят из кожи матери, кишечника и слизистой оболочки полости рта ребенка [49]. Предполагается, что перенос микробиоты кишечника матери в грудное молоко происходит энтеро-молочным путем через дендритные клетки и макрофаги, которые избирательно транспортируют комменсальные микроорганизмы [49,50,51]. Несмотря на это, материнские пробиотические добавки с ферментированным молоком, содержщие L. rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus La-5 и Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bb-12 за четыре недели до предполагаемого срока родов и до трех месяцев после родов при грудном вскармливании приводили к присутствию этих бактерий в грудном молоке лишь небольшой подгруппы женщин, и, таким образом, грудное вскармливание женщин с добавлением пробиотиков вряд ли может быть источником этих пробиотиков у младенцев [49]. Однако в предыдущем исследовании с использованием тех же штаммов сообщалось, что прием пробиотиков беременными женщинами с 36 недель беременности до трех месяцев послеродового периода во время грудного вскармливания снижает кумулятивную частоту атопического дерматита почти на 40% среди потомства в возрасте двух лет [52]. Интересно, что более высокая распространенность L. rhamnosus GG была обнаружена в образцах стула этих младенцев до трехмесячного возраста [53]. Симпсон и др. [49] предполагают, что, поскольку грудное вскармливание, по-видимому, не несет ответственности за продолжающуюся передачу L. rhamnosus GG младенцам, ранняя передача L. rhamnosus GG может быть достаточным для обеспечения стабильной колонизации у младенца или, в качестве альтернативы, дети получают непрерывную передачу L. rhamnosus GG от своей матери другим путем. Однако у младенцев от матерей, которые потребляли пробиотическое молоко и у которых не развился атопический дерматит в течение двух лет наблюдения, в трехмесячном возрасте было снижено содержание Т-хелперных (Th22) клеток (продуцируют провоспалительный цитокин — IL-22 – ред.), что может помочь объяснить профилактическое воздействие материнских пробиотических добавок на атопический дерматит [54]. Потребление женщинами мультистрессового пробиотического продукта (VSL#3) на поздних сроках беременности и лактации привело к значительному увеличению содержания как лактобактерий, так и бифидобактерий в молозиве и зрелом молоке у женщин, перенесших вагинальные роды, по сравнению с группой плацебо, однако анализ штаммов и видов бактерий показал, что пробиотические микроорганизмы не переходили из кишечника матери в молочную железу [55]. Достоверных различий в количестве бифидобактерий и лактобацилл в молозиве и зрелом молоке у матерей, перенесших кесарево сечение, ни в пробиотической, ни в плацебо группах не наблюдалось. Авторы предполагают, что системный эффект может быть ответственен за пробиотически зависимую модуляцию микробиоты грудного молока у вагинально рожающих женщин.

Интересно, что Kuitunen et al. [56] сообщили, что добавление пробиотиков матерям с 36 недели гестации до родов изменило иммунологический состав грудного молока за счет значительного повышения уровня IL-10 и значительного снижения уровня антител IgA к казеину, однако сильных и последовательных ассоциаций между антителами к грудному молоку, цитокинами и развитием аллергии у детей в возрасте до пяти лет не наблюдалось. Baldassarre et al. [57] также сообщили, что добавление высоких доз пробиотиков на поздних сроках беременности и в период лактации влияло на структуру цитокинов грудного молока, значительно повышая уровни IL-6 в молозиве и уровни IL-10 и TGF-β1 в зрелом грудном молоке. Кроме того, уровни sIgA были выше у новорожденных, матери которых потребляли высокие дозы пробиотика. Недавнее исследование показало, что младенцы, рожденные от матерей с депрессивными симптомами, имеют более низкий уровень фекального sIgA, что может предрасполагать таких младенцев к более высокому риску аллергических заболеваний [58]. Таким образом, добавление пробиотиков матерям во время беременности может обойти такие низкие уровни IgA у новорожденных. Напротив, Quin et al. [59] сообщили, что введение матери пробиотиков во время грудного вскармливания (от рождения до приема твердой пищи) не влияло на иммунные маркеры грудного молока. В том же исследовании младенцы, матери которых самостоятельно вводили пробиотики, также получали пробиотики напрямую, что приводило к увеличению уровней sIgA в фекальных массах младенцев. Тем не менее, группа пробиотиков имела более высокую частоту заболеваний, связанных со слизистой оболочкой, в раннем возрасте. Как следствие, авторы предостерегают от приема пробиотических добавок в младенчестве до тех пор, пока не будут проведены строгие контролируемые последующие исследования их безопасности и эффективности, хотя само исследование имеет ряд ограничений, включая тот факт, что участники потребляли различные марки и дозы пробиотиков.

Исследования, изучающие влияние пребиотиков и синбиотиков на состав грудного молока и, следовательно, на микробиом младенца, ограничены. Однако Кубота и др. [60] сообщили, что потребление ФОС (4 г, два раза в день) беременными и кормящими женщинами увеличивает уровни цитокина IL-27 в грудном молоке. Последствия этого явления для возникновения аллергических расстройств у детей требуют дальнейшего изучения. Синбиотик, состоящий из различных пробиотических штаммов и ФОС, вводимый кормящим матерям в течение 30 дней, значительно увеличивал уровни IgA в грудном молоке и TGF-β2, а частота диареи у младенцев, матери которых потребляли синбиотик, была значительно снижена [61]. Также сообщалось, что прием синбиотиков кормящим матерям в течение 30 дней положительно влияет на уровни минералов в грудном молоке (цинк, медь, железо, магний и кальций), которые, как было показано, значительно снизились в группе плацебо, а синбиотик также положительно повлиял на рост ребенка (вес по шкале age Z и рост по шкале age Z) [62]. Селен (Se) является важным микроэлементом для младенцев и содержится в грудном молоке, хотя его уровни могут варьироваться в зависимости от географического положения матери из-за различий в содержания Se в почве и, следовательно, его накопления в злаках, которые едят люди и животные [63], Taghipour et al. [64] исследовали, может ли добавление синбиотиков, состоящих из ФОС и различных штаммов пробиотиков, повышать уровень Se в грудном молоке. Однако 30 дней приема синбиотиков не повлияли на уровень селена в грудном молоке.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять влияние пробиотических/пребиотических / синбиотических добавок на состав грудного молока на микробиологическом, иммунологическом и биологически активном уровнях молекул и определить последствия этих изменений как для матери, так и для ребенка в долгосрочной перспективе.

2.2. Младенцы

Микробиота кишечника младенца играет существенную роль в установлении слизистого барьера кишечника, образовании иммунной системы и в предотвращении кишечной патогенной инфекции [65]. В части I настоящего обзора мы описали развитие микробиоты кишечника младенца от рождения и далее, и хотя было показано, что на ее состав влияют несколько факторов (генетика хозяина, гестационный возраст, режим рождения, режим кормления, воздействие антибиотиков), микробиота кишечника доношенных, вагинально доставленных, исключительно грудных детей обычно признается представляющей здоровую микробиоту [66,67]. Действительно, благодаря своим сложным смесям биологически активных компонентов, которые изменяют концентрацию, структуру и функцию в течение лактации, человеческое молоко считается “золотым стандартом” для питания в раннем возрасте [68].

В случае недоношенных детей бактериальное воздействие происходит раньше, чем обычно, и часто назначаются антибиотики. Очень недоношенные дети (<32 недель) и крайне недоношенные дети (<28 недель) подвергаются значительному риску развития сепсиса, некротического энтероколита (НЭК), непереносимости кормления и смертности [69,70]. Было показано, что в микробиоте недоношенных детей отсутствуют способствующие здоровью виды бифидобактерий, и вследствие введения антибиотиков в ней могут доминировать энтеробактерии, энтерококки и стафилококки [71]. Микробиота также характеризуется отсутствием микробного разнообразия [72] и повышенной численностью протеобактерий [67]. В исследовании, посвященном изучению нарушений развития кишечной микробиоты и позднего сепсиса у недоношенных детей, Mai et al. [73] сообщили, что с поздним началом сепсиса были связаны искажения, а не обогащение потенциальных патогенов. Точно так же не было идентифицировано ни одного конкретного патогена, ответственного за НЭК, но неадекватная колонизация кишечника недоношенных считается причинным фактором [74]. Сообщалось, что недоношенные дети с НЭК имеют повышенное относительное содержание протеобактерий (Proteobacteria) и пониженное относительное содержание фирмикутов (Firmicutes) и бактероидет (Bacteroidetes) до начала НЭК [75,76].

В недавней статье Athalye-Jape и Patole [69] сообщили, что более 25 систематических обзоров и метаанализов рандомизированных контролируемых испытаний с участием ~ 12000 участников показали, что пробиотики значительно снижают риск смерти от всех причин, некроза ≥ II стадии, позднего сепсиса и непереносимости кормления у недоношенных детей и предлагают предоставлять пробиотики в качестве стандартной профилактики для недоношенных детей. Чтобы получить широкое признание, Aceti et al. [77] указали на сохраняющиеся пробелы в литературе и потенциальные направления будущих исследований в отношении использования пробиотиков у недоношенных детей, которые включают понимание влияния кормления (смесь, материнское молоко, донорское молоко) на взаимосвязь между добавками пробиотиков и клиническим исходом, эффективности мульти-штаммовых пробиотиков по сравнению с одно-штаммовыми пробиотиками, вопросов безопасности и долгосрочных последствий для такой уязвимой популяции. Однако с учетом имеющихся на сегодняшний день данных можно утверждать, что «может быть неэтично не лечить» пробиотиками для снижения риска НЭК у недоношенных детей.

Пребиотики также доказали свою эффективность для предотвращения неблагоприятных последствий для здоровья недоношенных детей. Метаанализ, включающий 18 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1322 участников, показал, что у тех, кто получал пребиотики, было отмечено значительное снижение смертности, сепсиса, продолжительности пребывания в больнице и времени до полного энтерального питания; тем не менее, не было различий между контрольной группой и группой вмешательства в отношении заболеваемости НЭК и непереносимости кормления [78]. В небольшом количестве исследований изучалась эффективность синбиотиков в отношении НЭК у недоношенных детей [79]. В исследовании с участием 400 младенцев с очень низкой массой тела при рождении частота НЭК была снижена на 2% в группе, получавшей пробиотик B. Lactis, однаков группе, получавшей B. Lactis плюс пребиотик инулин частота НЭК снизилась на 4% по сравнению с 12% в группе пребиотиков и 18% в контрольной группе [80]. Пребиотик ФОС в сочетании со смесью пробиотиков, состоящей из L. acidophilus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus, значительно снизил частоту НЭК у недоношенных детей, вскармливаемых грудным молоком (2 случая из 100) по сравнению с контрольной группой, получавшей только грудное молоко (10 случаев из 100) [81]. В том же исследовании частота НЭК стадии II и стадии III (тяжелая) была нулевой в тестовой группе по сравнению с 5 и 2 случаями в контрольной группе, соответственно. Заболеваемость сепсисом также была значительно ниже в исследуемой группе. Аналогичным образом, Nandhini et al. [82] сообщили о 50% снижении заболеваемости НЭК на всех стадиях у недоношенных новорожденных, получавших синбиотик, состоящий из смеси бифидобактерий, лактобактерий и ФОС, однако на тяжесть НЭК, сепсис и смертность введение синбиотика не влияло. Несмотря на очевидный успех синбиотиков в этом небольшом количестве исследований, недостатком синбиотиков является сложность прогнозирования избирательности и специфичности, а также последующих механизмов действия; таким образом, будущие исследования должны быть сосредоточены на выяснении того, как каждый компонент в смеси и смесь в целом проявляет свои (совместные) эффекты [79].

Было показано, что кесарево сечение влияет на развитие и состав микробиоты кишечника. В исследовании с участием 192 грудных детей Hill et al. [67] сообщили, что кишечная микробиота доношенного ребенка после кесарева сечения имеет значительно увеличенное количество Firmicutes в фекалиях и значительно меньшее количество актинобактерий (Actinobacteria) по сравнению с доношенным младенцем, родившимся через естественные родовые пути после первой недели жизни. Сообщалось также о снижении численности бифидобактерий у шестинедельных младенцев, рожденных путем кесарева сечения [83]. Однако последнее исследование также показало, что это нарушение может быть частично восстановлено исключительно грудным вскармливанием. Аналогичным образом, Hill et al. [67] сообщили, что грудное вскармливание оказывает благотворное влияние на микробиоту кишечника младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения. Учитывая это, неудивительно, что добавление пробиотиков будущим матерям и их младенцам (в течение трех месяцев), рожденным путем кесарева сечения или получавшим антибиотики, «принесло пользу» только младенцам, находящимся на грудном вскармливании, с точки зрения увеличения бифидобактерий и уменьшения протеобактерий и клостридий [84].

Детские смеси с пробиотиками присутствуют на рынке Европы и Азии уже более двух десятилетий [85]. Было показано, что такие смеси приводят к тому, что профили фекальной микробиоты младенцев становятся ближе к профилям младенцев, находящихся на грудном вскармливании [86]. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований до сентября 2016 года пришел к выводу, что формулы с добавлением пробиотиков не вызывают опасений в отношении безопасности для здоровых младенцев в отношении роста и побочных эффектов, однако, в то время как некоторые полезные эффекты возможны (снижение числа эпизодов желудочно-кишечной инфекции, диареи и респираторных симптомов, более низкая частота колик или раздражительности и лучший рост) обзор пришел к выводу, что существует отсутствие надежных клинических доказательств для рекомендации их рутинного использования, хотя это может быть связано с небольшим количеством данных о конкретных пробиотических штаммах и результатах, а не с достоверным отсутствием эффекта [87]. Имея это в виду, в метаанализе, проведенном в 2018 году, была изучена эффективность одного пробиотического штамма, а именно Lactobacillus reuteri DSM17398, для лечения детских колик [88]. Были включены четыре двойных слепых испытания с участием 345 младенцев с коликами. В исследовании сделан вывод, что рассматриваемый штамм пробиотиков эффективен для лечения колик, но только у грудных детей. Что касается младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, эффекты вмешательства были незначительными, однако авторы заявляют, что данных недостаточно для того, чтобы сделать выводы, и, таким образом, существует острая необходимость в более тщательных рандомизированных контролируемых исследованиях этого штамма на младенцах на искусственном вскармливании, страдающих от колики.

Наиболее распространенные пребиотики, используемые в детских смесях, включают смесь 9:1 короткоцепочечных галактоолигосахаридов (ГОС) и длинноцепочечных фруктоолигосахаридов (ФОС) [89]. Систематический обзор 41 рандомизированного контролируемого клинического исследования показал, что кормление здоровых детей детскими смесями с добавлением пробиотиков безопасно с точки зрения побочных эффектов и роста [89]. Основным благотворным эффектом было смягчение стула, но не существует надежных доказательств, чтобы рекомендовать формулы с добавлением пребиотиков. Как и в случае с пробиотиками, отсутствие достаточных данных о конкретных пребиотиках, возможно, было причиной такого вывода.

Систематический обзор, включающий три рандомизированных контролируемых клинических испытания (n = 475) эффективности смесей с синбиотиками в 2012 году, пришел к выводу, что, хотя синбиотики увеличивают частоту стула, они не влияют на его консистенцию, колики, срыгивание / срыгивание, плач, рвоту или беспокойство [90]. Однако недавнее исследование показало, что смесь на основе аминокислот с добавлением Bifidobacterium breve M-16V и ФОС в течение 26 недель способна значительно увеличить процентное содержание бифидобактерий в фекалиях и уменьшить группу коккоидов Eubacterium / Clostridium у младенцев с не-IgE-опосредованной аллергия на коровье молоко (n = 35) [91]. Интересно, что зарегистрированные инфекции уха и использование дерматологических препаратов также были значительно ниже в группе синбиотиков. Формула закваски-синбиотика, содержащая Bifidobacterium lactis и ФОС, скармливаемые 280 младенцам в возрасте 0,89 месяца в течение трехмесячного периода, значительно снизили детский плач и колики, функциональные запоры и ежедневное срыгивание по сравнению с зарегистрированной средней распространенностью для того же возраста по данным литературы [92]. Вскармливание смеси с добавками синбиотиков младенцам, полностью переведенных с грудного молока на детскую смесь в возрасте от 28 дней до 12 месяцев, привело к значительному снижению совокупной заболеваемости инфекциями нижних дыхательных путей по сравнению с группой пребиотиков, но только доверительный интервал оценки был широким, авторы предполагают неопределенность в отношении этого результата [93]. Синбиотик в этом случае состоял из ФОС, ГОС и Lactobacillus paracasei ssp. paracasei F19. Кормление грудных детей после кесарева сечения смесью с добавлением Bifidobacterium breve M-16V и ФОС и ГОС от рождения до 16 недели вызывали бифидогенный эффект, который длился до 8 недели, таким образом имитируя физиологическую среду кишечника новорожденных, рожденных естественным путем, и уменьшая количество Enterobacteriaceae до 12 недели [94].

Эти исследования показывают, что пробиотики, пребиотики и синбиотики играют полезную роль в питании детей грудного возраста, особенно у уязвимых младенцев, включая недоношенных и рожденных путем кесарева сечения, или для тех, кому грудное молоко не подходит. Однако для того, чтобы вызвать большее доверие как у медиков, так и у общества в целом, необходимы большие когортные, возможно, многоцентровые рандомизированные контролируемые испытания, в которых основное внимание уделяется конкретным пребиотикам, пробиотикам и синбиотикам, которые оценивают их влияние и способы действия на микробиоту кишечника, здоровье и благополучие младенцев, а также на долгосрочные результаты для этих параметров.

2.3. Пожилые люди в домах престарелых

В части I этого обзора мы обсудили пожилую (> 65 лет) микробиоту, которая обычно характеризуется сокращением микробного разнообразия, сокращением видов, связанных с производством короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), особенно бутирата, увеличением числа условно-патогенных микроорганизмов [95,96] и даже большими межиндивидуальными различиями, чем наблюдаемые у взрослых [97]. Микробиота кишечника у тех, кто находится в учреждениях длительного пребывания (в интернатах), значительно менее разнообразна, чем у лиц той же возрастной группы, которые проживают в сообществе, и повышенная слабость, наблюдаемая у пациентов в учреждениях длительного пребывания, коррелирует с потерей связанной с сообществом микробиоты [98]. В том же исследовании отдельные группы микробиоты, выявленные в результате проживания, также совпадали с диетой, при которой люди в учреждениях длительного пребывания имели тенденцию потреблять пищу с высоким содержанием жиров и низким содержанием клетчатки по сравнению с диетой с низким содержанием жиров и высоким содержанием клетчатки местных жителей. Более того, ученые предполагают, что микробиота кишечника может влиять на саркопению через ось кишечник-мускулы, синдром, который поражает пожилых людей (недавно рассмотренный Ticinesi et al. [99,100]). Саркопения описывается как истощение мышечной массы и снижение работоспособности мышц, что является результатом анаболической резистентности или усиленного катаболизма белков [101]. Это отличается от слабости, хотя может частично совпадать [102]. На сегодняшний день исследований микробиома людей с саркопенией не проводилось; однако Сиддхарт и др. [103] определили особый состав фекальной микробиоты, связанный с возрастным истощением мышц у крыс, что выявило сокращение нескольких таксонов, которые, как сообщается, обладают анаболическими и противовоспалительными свойствами. Интересно, что бутират, как было показано, оказывает благотворное влияние на мышечную массу стареющих мышей, частично или полностью защищая их от атрофии [104], а человеческий комменсальный L. reuteri ингибирует мышечное истощение у мышей [105].

Остеосаркопеническое ожирение описывает нарушение мышечной, костной и жировой ткани, которое возникает у пожилых людей в сочетании с измененной микробиотой кишечника, особенно в учреждениях длительного ухода [106]. Повышенное ожирение, связанное с остеосаркопеническим ожирением, может проявляться в виде явного клинического избыточного веса / ожирения, перераспределения жира вокруг внутренних органов или инфильтрации жира в мышечные и костные ткани, что ухудшает их функцию [106]. Она чаще встречается у пожилых женщин, чем у пожилых мужчин, и женщины с остеосаркопеническим ожирением имеют меньшую силу, равновесие и подвижность по сравнению с теми, у кого только ожирение, остеопоротическое ожирение и только саркопеническое ожирение [107]. Было показано, что кишечная микробиота регулирует костную массу у мышей [108], а пробиотик L. reuteri, как сообщается, защищает мышей, с менопаузальной овариэктомией, от потери костной массы [109].

В первой части этого обзора мы обсуждали микробиоту кишечника с ожирением и связь между микробиотой кишечника и накоплением энергии в организме [2]. Учитывая отмеченные связи между микробиотой кишечника, мышечной, костной и жировой тканями, такие исследования предполагают, что микробиота кишечника может быть терапевтической мишенью при лечении саркопении и остеосаркопенического ожирения и помогать в предотвращении сопутствующих исходов, таких как повышенный риск падений, переломов, длительной слабости и неподвижности [106]. Это захватывающая область в исследованиях микробиома и может иметь глубокие последствия для процесса старения. Ось кишечник-мышцы более подробно рассмотрена в разделе 2.4 (физическая активность).

Хотя потребности пожилых людей в питании существенно не отличаются от потребностей молодых людей с аналогичными расходами калорий и антропометрическими и физиологическими особенностями, пожилые люди подвергаются большему риску недоедания [110,111] в силу ряда факторов, изложенных в части I настоящего обзора [2]. Действительно, было сообщено, что приблизительно 30% людей старше 50 лет не соблюдают рекомендуемые нормы питания (RDA) для белка [110,112]. Другие питательные вещества, которых не хватает в этой демографической группе, включают клетчатку, железо, витамины D, B6 и B12 и фолиевую кислоту [110,113].

Салазар и др. [110] предполагают, что стратегии питания для пожилых людей должны быть сосредоточены не только на недостатке питательных веществ, но и на кишечной микробиоте и иммунной функции. Учитывая это, релевантными целями для вмешательства в этой возрастной группе были признаны следующие: (1) снижение микробного разнообразия, (2) низкий уровень бактерий, продуцирующих бутират, (3) несбалансированные пропорции и снижение уровня SCFAs, (4) повышенная частота инфекции Clostridium difficile, (5) более высокие уровни лактата, (6) метана и (7) жирных кислот с разветвленной цепью (валериановой, изовалериановой, изобутиловой и капроновой кислот) [95,97,110,111,114,115,116,117,118]. Для целей настоящего обзора мы сосредоточились на влиянии вмешательств в этой возрастной группе, включающих клетчатку, пребиотики, пробиотики и синбиотики.

Bahgurst et al. [119] исследовали долгосрочные (12-месячные) эффекты умеренного приема клетчатки (увеличение потребления клетчатки на ~ 70%) в домах престарелых, средний возраст 83 года, с акцентом на функцию кишечника и массу тела и минеральный статус. Помимо улучшения функции кишечника, добавка клетчатки улучшила питательную ценность рациона без увеличения массы тела. В более позднем исследовании потребление картофеля 32 пациентами пожилого возраста (в возрасте от 76 до 95 лет) было напрямую связано с концентрацией SCFAs в фекалиях, а потребление яблок было напрямую связано с концентрацией пропионата [120]. В том же исследовании потребление целлюлозы было связано с концентрациями ацетата и бутирата. Несмотря на то, что размер выборки был небольшим, этот подход дает возможность создавать улучшенные рационы с акцентом на увеличение конкретных или общих SCFAs.

Было показано, что употребление пробиотиков в когорте пожилых людей улучшает определенные иммунные параметры, а также благотворно влияет на микробиоту кишечника. Иммуностимулирующий пробиотик Bifidobacterium lactis HN019 повышал иммунитет у пожилых людей в возрасте от 68 до 84 лет после потребления либо 5 × 10¹⁰ микроорганизмов / день, либо 5 × 10⁹ микроорганизмов / день в течение трех недель [121]. Ежедневное потребление пробиотической смеси, состоящей из Lactobacillus gasseri KS-13, Bifidobacterium bifidum G9-1 и Bifidobacterium longum MM-2 в течение трех недель у пожилых участников (70 ± 1 год) увеличивало концентрацию IL-10 по сравнению с плацебо [122]. Кроме того, у 48% участников в группе пробиотиков было повышенное количество фекальных бифидобактерий по сравнению с 30% в группе плацебо, что значительно отличалось (P <0,05). Более того, у 55% ​​участников в группе пробиотиков было повышенное количество молочнокислых бактерий, а у 52% - уменьшение E. coli по сравнению с 43% и 27% в группе плацебо, соответственно, что представляет собой значимые различия (P <0,05). Группы бактерий, соответствующие продуценту бутирата F. prausnitzii, также были более многочисленны в образцах стула из группы пробиотиков. Общие изменения напоминали изменения, наблюдаемые в более молодых здоровых популяциях. Gao et al. [123] сообщили о подобных результатах в отношении уровней F. prausnitzii после длительного употребления пробиотиков пожилой когортой. Хотя потребление пробиотического сыра, содержащего L. rhamnosus HN001 и L. acidophilus NCFM, пожилым населением увеличивало количество указанных пробиотиков в фекалиях, не было никакого эффекта на фекальные иммунные маркеры [124]. Однако пробиотический сыр был связан с тенденцией к снижению количества C. difficile, эффект, который был статистически значимым в субпопуляции, которая, как было обнаружено, содержала C. difficile в начале исследования. Точно так же было обнаружено, что потребление одного печенья, содержащего пробиотики (Bifidobacterium Longum Bar33 и Lactobacillus helveticus Bar13) в день в течение одного месяца, обращает вспять возрастное увеличение следующих условно-патогенных микроорганизмов, C. difficile, Clostridium cluster XI, Clostridium perfringens, Enterococcus faecium и энтеропатогенный род Campylobacter у пожилых добровольцев [125]. Употребление ферментированного овсяного напитка, содержащего Bifidobacterium longum 46 и Bifidobacterium longum 2C у пожилых обитателей дома престарелых в течение шести месяцев значительно повышали уровень фекальных бифидобактерий [126]. В попытке понять, как потребление пробиотиков пожилыми людьми способствует здоровью, Элоэ-Фадрош и др. [127] сообщили о влиянии одного пробиотического штамма (L. rhamnosus GG) на структуру и функциональную динамику микробиоты кишечника у здоровых пожилых людей после потребления 10¹⁰ колониеобразующих единиц (КОЕ) два раза в день в течение 28 дней. Пробиотик модулировал транскриптом кишечной микробиоты. В частности, гены Bifidobacterium, участвующие в подвижности жгутиков, хемотаксисе и адгезии, увеличивались после употребления пробиотиков, а также повышалась экспрессия генов в продуцентах бутирата Ruminococcus и Eubacterium. Это говорит о том, что этот единичный пробиотический штамм может способствовать развитию противовоспалительных путей.

Добавки пребиотиков пожилым людям дали многообещающие результаты с точки зрения полезных изменений микробиоты кишечника, а также синдрома слабости. Ежедневное потребление 8 г короткоцепочечных ФОС в течение четырех недель здоровыми пожилыми людьми привело к увеличению количества фекальных бифидобактерий [128]. Ежедневные дозы ГОС в 5,5 г в течение четырех недель в пожилой группе привели к значительному увеличению бифидобактерий и бактероидов и иммунным изменениям, которые включали более низкие уровни IL-1β и более высокие уровни C-реактивного белка, IL-10, IL-8 и активности естественных клеток-киллеров [129]. Совсем недавно прием пребиотических добавок, включавших смесь пребиотиков по 20 г/сут в течение 26 недель для слабых пожилых людей, не вызывал глобальных изменений в Альфа-и бета-разнообразии кишечной микробиоты, но увеличивалось обилие некоторых бактериальных таксонов, включая Ruminococcaceae, и значительно снижался уровень хемокина CXCL11 [130]. Этот конкретный хемокин вырабатывается в ответ на микробные антигены [131]; хотя авторы утверждают, что польза для здоровья/клинические преимущества не ясны. Buiges и соавт. [132] исследовали влияние пребиотических добавок на синдром слабости у пожилых людей в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В этом случае рассматриваемый пребиотик, Darmocare Pre^® , представляющий собой смесь инулина и ФОС, существенно не изменил общую частоту слабости, но значительно улучшил два критерия слабости-истощение и хватку рук - после 13 недель ежедневного потребления. Авторы предполагают, что для лечения синдрома слабости следует рассматривать терапию, направленную на кишечную микробиоту–мышечно–мозговую ось. Совсем недавно тот же пребиотик был протестирован в домах престарелых, и из 28 участников экспериментальной группы 25 выявили снижение уровней индекса дряхлости, при этом у участников с умеренной / тяжелой хилостью наблюдалось наибольшее снижение [133]

В проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном одноцентровом исследовании с участием 40 здоровых пожилых людей (в возрасте 60-80 лет) прием синбиотической комбинации растворимой кукурузной клетчатки с L. rhamnosus GG в течение трех недель, как правило, стимулировал врожденный иммунитет у пожилых женщин и 70-80 - летних добровольцев (мужчин и женщин) за счет повышения естественной активности киллерных клеток [134]. Интересно, что пилус-дефицитная версия L. rhamnosus GG, называемая L. rhamnosus GG-PB12, с растворимым кукурузным волокном, увеличила естественную активность клеток-киллеров у пожилых добровольцев по сравнению с одним только растворимым кукурузным волокном. Комбинация L. rhamnosus GG-PB12 с кукурузным волокном также снижала уровень С-реактивного белка, являющегося индикатором воспаления в организме. Общий холестерин и ЛПНП-холестерин также были снижены у лиц, которые имели повышенный уровень после приема L. rhamnosus GG с растворимой кукурузной клетчаткой. Род Parabacteroides был значительно увеличен в результате любого штамма с кукурузным волокном. Растворимое кукурузное волокно в одиночку и растворимое кукурузное волокно с L. rhamnosus GG повышали уровень Ruminococcaceae incertae sedis. Снижение уровня Ruminococcaceae и Parabacteroides было определено как основные микробные сдвиги, связанные со старением у мышей [135,136]. Незначительное снижение наблюдалось у Oscillospira (положительно связано с худобой и здоровьем [137]) и сульфат-восстанавливающего Desulfovibrio после L. rhamnosus GG с потреблением растворимых кукурузных волокон, тогда как только Desulfovibrio уменьшилось после приема L. rhamnosus GG PB12 с кукурузными волокнами.

Эти исследования показывают, что диетические вмешательства, включающие клетчатку, пребиотики и пробиотики у пожилых людей, и особенно у тех, кто находится в учреждениях интернатного типа, могут вызвать благоприятные изменения в микробиоте кишечника с потенциалом улучшения иммунной функции и гомеостаза кишечника. Микробиота кишечника здоровых молодых людей считается подходящим эталоном для микробиоты пожилых людей, если предположить, что более молодое население имеет одно и то же географическое положение, историческое прошлое, социальные привычки / образ жизни и т. д. [111,138]. Таким образом, для этой когорты требуются дальнейшие исследования, чтобы найти вмешательства, которые могут улучшить соответствующие цели кишечной микробиоты и иммунной функции и вызвать значимые физиологические изменения, которые приведут к улучшению общего состояния здоровья и благополучия (например, снижение слабости, улучшение подвижности, снижение риска переломов и падений, улучшение сна и общего уровня энергии и т. д.).

2.4. Физическая активность

Влияние физических упражнений на микробиоту кишечника начали изучать только в последние годы. В первом исследовании такого рода Clarke et al. [139] сообщили об увеличении микробного разнообразия в профессиональной команде по регби в предсезонном лагере по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту и ИМТ. Различия в микробиоте кишечника, наблюдаемые у этих спортсменов, коррелировали с потреблением белка и креатинкиназой, маркером экстремальных нагрузок. Фактически, белок составлял 22% от общего потребления энергии спортсменами по сравнению с 16% в контрольной группе с низким ИМТ и 15% в контрольной группе с высоким ИМТ. Последующее исследование метаболической активности микробиоты кишечника этих спортсменов выявило несколько отличий от контрольных групп [140]. У спортсменов увеличилось количество путей, участвующих в биосинтезе аминокислот, углеводном обмене и биосинтезе антибиотиков. Уровни SCFAs также были увеличены в спортивной группе. Следует отметить, что спортсмены также выделяют более высокие уровни уремического токсина, триметиламин-N-оксида (ТМАО), который обсуждался в Части 1 этого обзора [2], поскольку был предложен как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей. Однако авторы заявляют, что значение этого результата ограничено и требует дальнейшего изучения. Как и ожидалось, спортсмены потребляли больше калорий и макроэлементов, чем контрольные группы. Потребление клетчатки также было выше в спортивной группе по сравнению с контрольной группой с высоким ИМТ.

Чтобы лучше понять влияние физических упражнений на микробиоту кишечника, Estaki et al. [141] проанализировали микробиоту здоровых людей с различным уровнем физической подготовки и сообщили, что кардиореспираторная пригодность коррелирует с повышенным микробным разнообразием у здоровых людей. Сообщалось, что шесть недель упражнений на выносливость у женщин с избыточным весом изменили метагеном кишечника с увеличением полезной для здоровья Akkermansia и уменьшением протеобактерий [142]. Примечательно, что диеты не менялись в течение шестинедельного контрольного периода до вмешательства или во время шестинедельного периода упражнений. Несмотря на изменения микробиоты кишечника, системные метаболиты и состав тела не сильно пострадали. Аналогичным образом, было обнаружено, что пятинедельные упражнения на выносливость пожилыми мужчинами значительно уменьшили относительное количество C. difficile и значительно увеличили количество Oscillospira, что коррелировало с благоприятными изменениями в нескольких кардиометаболических факторах риска [143]. Изменения в приеме пищи не различались между контрольным периодом и периодом физической нагрузки. Аллен и др. [144] сообщили, что шесть недель упражнений на выносливость увеличивали концентрацию SCFAs в фекалиях у худых, но не страдающих ожирением участников, а метаболические изменения были связаны с изменениями в таксонах бактерий и генах, способных продуцировать SCFAs. Интересно, что изменения, вызванные упражнениями, полностью изменились, когда упражнения прекратились. Хотя эти исследования демонстрируют благотворное влияние физических упражнений на микробиоту кишечника, упражнения до изнеможения могут вызвать пагубные изменения [99]. Например, интенсивная военная подготовка, проводимая солдатами в течение четырех дней, привела к увеличению кишечной проницаемости и изменениям в составе микробиоты, в том числе к увеличению альфа-разнообразия и увеличению уровней численности потенциально патогенных таксонов (например, Staphylococcus, Peptostreptococcus, Peptoniphilus, Acidaminococcus и Fusobacterium) за счет нескольких таксонов, которые, как считается, защищают от вторжения патогенов (например, Bacteroides, Faecalibacterium, Collinsella и Roseburia) [145]. Таким образом, как предположили Ticinesi et al. [99], влияние физических упражнений на микробиоту кишечника может зависеть от интенсивности и продолжительности, однако следует учитывать и другие факторы, влияющие на диету, потребление питательных веществ и параметры состава тела - тема, требующая дальнейшего изучения.

Мы уже упоминали гипотезу оси кишечник – мышцы в Разделе 2.3 (Пожилые люди в домах престарелых), и действительно было высказано предположение, что ось кишечник-микробиота может быть двусторонней: упражнения влияют на микробиоту, а микробиота влияет на мышцы [99], последнее из них наблюдалось при истощении мышц у крыс [103]. Ticinesi et al. [99] представили список предполагаемых путей, связывающих модуляцию микробиоты кишечника с функцией мышц, и включают (1) биодоступность пищевых белков и определенных аминокислот, (2) синтез витаминов, таких как фолат, B12 и рибофлавин, (3) биотрансформацию питательных веществ, таких как в виде полифенолов и эллагитаннинов, (4) проницаемость слизистой оболочки кишечника, (5) биотрансформация желчных кислот, (6) синтез SCFA. В случае дисбактериоза кишечника изменения этих путей могут иметь негативные последствия для функции скелетных мышц. Взаимодействие между микробиотой кишечника и иммунной системой также является еще одним фактором в гипотезе оси кишечник – мышца [99], учитывая предполагаемую связь между воспалением и возрастным истощением мышц [146]. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования в этой области, чтобы понять сложные взаимосвязи между всеми этими факторами. В конечном итоге это должно помочь в разработке стратегических программ упражнений, диет и пробиотических / пребиотических вмешательств, которые оптимизированы для жизненного цикла, обеспечивая здоровую микробиоту кишечника для оптимальной функции скелетных мышц и здоровья хозяина.

В настоящее время добавление пробиотиков является обычной практикой для многих спортсменов, занимающихся различными видами спорта, и обычно используется для снижения частоты инфекций, особенно инфекций верхних дыхательных путей и желудочно-кишечных заболеваний. Сообщается, что на заболевания верхних дыхательных путей приходится 35–65% обращений в клиники спортивной медицины [147]. Эти инфекции обычно вызываются распространенными респираторными вирусами, аллергическими реакциями на аэроаллергены и травмами целостности дыхательной эпителиальной мембраны, связанными с физическими упражнениями [147]. Желудочно-кишечные расстройства у спортсменов могут возникать во время или после интенсивной физической активности и включать вздутие живота, боли в животе, диарею и кровь в стуле и могут быть вызваны недостаточным кровоснабжением пищеварительного тракта во время упражнений [148, 149]. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) также может усугубляться интенсивными упражнениями [150].

Интересно, что прием пробиотических добавок в виде Lactobacillus casei Shirota мужчинам и женщинам (n = 32), занимающимся физическими упражнениями на выносливость в течение четырех месяцев зимы, значительно снизил частоту инфекций верхних дыхательных путей по сравнению с группой плацебо, и доля пациентов, получавших плацебо в течение одной или нескольких недель с симптомами инфекции верхних дыхательных путей, была на 36% выше, чем у тех, кто принимал пробиотик [151]. Слюнные IgA также были значительно выше в группе пробиотиков, эффект которых не был очевиден в исходном состоянии. В более позднем исследовании с тем же пробиотическим штаммом пять месяцев приема добавок для университетских спортсменов и игроков (n = 243) не оказали влияния на симптомы инфекции верхних дыхательных путей, что, по утверждению авторов, могло быть связано с низкой частотой таких симптомов во время исследование [152]. Пробиотик был связан с титрами антител к цитомегаловирусу плазмы и вирусу Эпштейна-Барра, что можно было интерпретировать как улучшение иммунного статуса. Было показано, что потребление термически убитого Lactococcus lactis JCM 805, также известного как LC-Plasma, в течение 13 дней снижает заболеваемость и симптомы инфекций верхних дыхательных путей у спортсменов-мужчин, выполняющих упражнения высокой интенсивности [153]. Это было достигнуто за счет активации плазматических дендритных клеток (pDC), которые, как известно, играют важную роль в вирусной инфекции. Кроме того, бактериальный штамм уменьшал накопление усталости во время последовательных упражнений высокой интенсивности. Более поздние исследования на мышах показали, что LC-плазменная активация pDC, в свою очередь, ослабляет концентрацию контролируемых усталостью цитокинов TGF-β и мышечных дегенеративных генов [154]. Потребление пробиотического порошка, содержащего L. rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB12 уменьшал продолжительность и тяжесть инфекций верхних дыхательных путей у студентов колледжей, а количество пропускаемых школьных дней уменьшалось [155].

Введение Lactobacillus fermentum (PCC^® ) мужчинам (n = 64) и женщинам (n = 35) соревновательных велосипедистов в течение 11 недель дало смешанные результаты с точки зрения симптомов желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний нижних дыхательных путей [156]. У мужчин наблюдалось снижение тяжести желудочно-кишечного заболевания, которое становилось более выраженным по мере увеличения тренировочной нагрузки. Нагрузка симптомов заболеваний нижних дыхательных путей также была снижена у мужчин по сравнению с плацебо, но фактически увеличилась у женщин на пробиотике. Количество пробиотиков увеличилось в 7,7 раза у мужчин по сравнению с неясным увеличением в 2,2 раза у женщин. Таким образом, был сделан вывод, что L. fermentum может быть полезным питательным дополнением для тренирующихся мужчин.  Потребление Lactobacillus salivarius в течение четырех месяцев весной мужчинами и женщинами (всего n = 66), участвующими в физических нагрузках на выносливость, не повлияло на частоту инфекций верхних дыхательных путей или на иммунные маркеры слизистых оболочек [157]. Хотя добавление пробиотиков в течение одного месяца не оказало никакого влияния на тяжесть инфекций верхних дыхательных путей или желудочно-кишечные эпизоды у 30 элитных игроков союза регби, оно значительно уменьшило количество участников, испытывающих такие симптомы, и, как правило, уменьшило количество дней болезни по сравнению с плацебо [158]. Употребление многовидового пробиотика в течение трех месяцев зимой тренированными спортсменами (n = 33) снизило частоту инфекций верхних дыхательных путей по сравнению с плацебо и снизило скорость разложения триптофана, вызванного физической нагрузкой [159]. Несмотря на это, добавки с пробиотиками не улучшили спортивные результаты. Пробиотик L. helveticus Lafti L10 значительно сокращал продолжительность эпизодов инфекции верхних дыхательных путей у 39 элитных спортсменов в течение 14 недель приема добавок зимой, но не влиял на тяжесть симптомов или заболеваемость [160]. Последующее исследование показало, что пробиотик модулировал слизистый и гуморальный иммунитет у профессиональных спортсменов [161]. Было также показано, что пробиотик проявляет определенный антиоксидантный потенциал у профессиональных спортсменов после трех месяцев приема добавок, но для подтверждения этого эффекта необходимы дальнейшие исследования [162]. Интересно, что на основе результатов метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих пробиотики с плацебо для профилактики острых инфекций верхних дыхательных путей у детей, взрослых и пожилых людей (n = 3720), Hao et al. [163] пришли к выводу, что пробиотики были лучше, чем плацебо, в плане снижения частоты таких эпизодов, продолжительности эпизодов, а также пропусков занятий в школе из-за простуды и использования антибиотиков. Недавний систематический обзор воздействия пробиотических добавок на физически активных людей (n = 1680, спортсмены и не спортсмены) пришел к выводу, что положительные эффекты были зарегистрированы для нескольких исходов, включая инфекцию дыхательных путей, маркеры иммунитета и желудочно-кишечные симптомы; однако в исследовании не удалось определить стандартизованные протоколы приема добавок из-за различных протоколов, используемых в исследованиях, а также из-за различных измеренных результатов и небольшого размера выборки [164].

Что касается производительности, добавление определенных пробиотиков оказывает положительный эффект, предположительно влияя на метаболизм хозяина и питательных веществ. Например, прием Lactobacillus plantarum TWK10 в течение шести недель привел к значительно более высоким показателям выносливости и содержанию глюкозы в максимальном беговом тесте на беговой дорожке у восьми взрослых по сравнению с группой плацебо (n = 8), поэтому авторы предполагают, что он может иметь потенциал в качестве пищевой добавки - аэробного средства [165]. В исследовании с участием триатлонистов сообщалось, что L. plantarum PS128 оказывает благотворное влияние на высокоинтенсивный окислительный стресс, вызванный физической нагрузкой, воспаление и работоспособность [166].

Очень мало исследований изучали влияние пребиотиков на спортсменов. Было показано, что применение нескольких штаммов пробиотиков / пребиотиков с антиоксидантами в течение 12 недель у спортсменов-любителей перед триатлоном на длинные дистанции снижает уровень единиц эндотоксина в плазме и поддерживает кишечную проницаемость [167]. Желудочно-кишечные симптомы, такие как спазмы, диарея, тошнота, боль в животе и т. Д., также были значительно ниже в тестовой группе по сравнению с плацебо во время вмешательства.

В усилиях по созданию пробиотических и пребиотических добавок для физически активных людей следует принимать во внимание тип и интенсивность выполняемых упражнений, учитывая, что упражнения оказывают собственное влияние на микробиоту кишечника и могут даже влиять на эффективность вмешательства, хотя это еще не не до конца исследовано.. Кроме того, маркетинг таких добавок должен четко указывать на предполагаемые положительные эффекты, которые варьируются от повышения иммунитета против конкретных заболеваний до повышения производительности. В связи с этим необходимы двойные слепые рандомизированные контролируемые многоцентровые испытания с участием больших групп участников со стандартизованными протоколами приема добавок.

С точки зрения диеты, спортсмены, как правило, потребляют больше белка, чем средняя популяция, и ранний обзор исследований в 1984 году, изучающий важность белка для спортсменов, пришел к выводу, что спортивные люди должны потреблять 1,8-2,0 г белка/кг массы тела в день, что примерно в два раза больше, чем рекомендуется для сидячих людей [168]. Однако исследования, рассмотренные в части I настоящего обзора [2] в отношении влияния белка на микробиоту кишечника, ясно показали, что диетический источник является критическим фактором, поскольку источники белка животного и растительного происхождения генерируют гетерогенные реакции с точки зрения состава и функциональности кишечной микробиоты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять последствия этих изменений, но Blachier et al. [169] пришли к выводу, что следует проявлять некоторую осторожность в отношении высокобелковых диет, учитывая их влияние на микробиоту кишечника после обзора этой темы. В этой связи пробиотические добавки, ориентированные на спортивную индустрию, должны быть исследованы в отношении типичных диетических крайностей, предпринимаемых атлетическими индивидуумами.

2.5. Стресс

В недавнем докладе британской благотворительной организации The Mental Health Foundation стресс определяется как «реакция организма на давление, вызванное ситуацией или жизненным событием» [170]. Согласно этому отчету, почти 74% опрошенных из общего числа 4169 взрослых чувствовали стресс до такой степени, что были перегружены или не могли справиться с ним в какой-то момент 2018 года. Стресс может быть вызван самыми разными событиями и жизненными ситуациями. Некоторые распространенные триггеры стресса включают стресс, связанный с работой, экзаменационный стресс и болезнь. Экзаменационный стресс может быть серьезной проблемой для студентов, негативно влияющей на режим сна и успеваемость [171,172]. Что касается стресса, связанного с работой, то в докладе, составленном британским управлением здравоохранения и безопасности, говорится, что более полумиллиона человек страдают от стресса, вызванного работой, депрессии или тревоги, что приводит к потере 15,4 миллиона рабочих дней в течение 2017 и 2018 годов [173]. Стресс на рабочем месте также является основным источником стресса для взрослых в США [174]. Осуществление политики и процедур на рабочих местах имеет решающее значение для решения этих проблем. Однако теперь мы знаем, что качество диеты, конкретные пищевые компоненты и добавки могут помочь в лечении или профилактике депрессии, тревоги и симптомов стресса [175]. Opie et al. [176] составили ряд диетических рекомендаций для профилактики депрессии, основанных на имеющихся в настоящее время данных, которые включали повышенное потребление фруктов, овощей, цельнозерновых злаков, бобовых, орехов и семян, высокое потребление омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, ограниченное потребление обработанных пищевых продуктов и замену нездоровой пищи питательной здоровой пищей. Кроме того, в исследовании рекомендовалось придерживаться традиционных диетических схем, таких как японская, норвежская или средиземноморская диета, последняя из которых была подробно рассмотрена в части I настоящего обзора с точки зрения ее благотворного влияния на микробиоту кишечника и здоровье хозяина [2]. Таким образом, влияние диеты на микробиоту кишечника несомненно влияет на наше эмоциональное состояние. Даже у взрослых без диагностированного расстройства настроения было показано, что кишечные микробы связаны с настроением (депрессия, тревога и стресс), и эти отношения различаются по полу и зависят от потребления пищевых волокон [177]. В настоящее время известно, что кишечная микробиота взаимодействует с мозгом по оси мозг–кишечник–микробиота, что подтверждается доклиническими и некоторыми клиническими исследованиями [178]. В части I этого обзора [2] мы обсуждали способность кишечной микробиоты производить нейрохимические вещества, включая гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), основной ингибирующий нейромедиатор в головном мозге [179], а также ее участие в биосинтезе серотонина [180] и метаболизме триптофана [181].

Влияние психологического стресса на микробиоту кишечника недавно было рассмотрено Karl et al. [182]. На сегодняшний день большинство исследований сосредоточено на моделях грызунов, многие из которых продемонстрировали снижение количества Lactobacillus после воздействия стресса [183,184,185,186,187]. Интересно, что стресс от экзаменов у людей снижает количество молочнокислых бактерий в кишечнике [188], а Taylor et al. [177] сообщили об обратной зависимости между оценками по шкале тревожности и Bifidobacterium у женщин, тогда как у мужчин наблюдалась обратная связь между оценками по шкале депрессии и Lactobacillus. Таким образом, пробиотические и пребиотические вмешательства могут повлиять на ось кишечник-мозг с благотворными последствиями для настроения и стрессового поведения.

Синдром хронической усталости характеризуется стойкой и рецидивирующей усталостью, и 97% пациентов сообщают о неврологических нарушениях, приводящих к различным эмоциональным симптомам, из которых тревога и депрессия являются наиболее распространенными [189, 190]. В пилотном исследовании с участием 39 пациентов с синдромом хронической усталости прием L. casei штамма Shirota в течение двух месяцев привел к значительному снижению симптомов тревоги по сравнению с контрольной группой (P = 0,01) [189]. Количество лактобацилл и бифидобактерий также значительно увеличилось в результате введения пробиотиков. Пробиотическая смесь, состоящая из L. helveticus R0052 и Bifidobaacterium longum R0175 значительно уменьшил психологический стресс у здоровых добровольцев (n = 55), участвовавших в клинических испытаниях, по данным Контрольного перечня симптомов Хопкинса, Больничной шкалы тревожности и депрессии, Контрольного перечня преодоления трудностей и содержания кортизола в свободном моче [191]. Показатели по шкале Black Depression Inventory были снижены у добровольцев (n = 20) с большим депрессивным расстройством после восьми недель приема пробиотической смеси, состоящей из L. acidophilus, L. casei и Bifidobaacterium bifidum [192]. Кроме того, были улучшены некоторые метаболические параметры, включая уровень инсулина в сыворотке крови и оценку модели гомеостаза инсулинорезистентности. Интересно, что применение пробиотиков также оказалось полезным в случае послеродовых симптомов депрессии. В этом случае 423 женщины участвовали в исследовании на 14-16 неделе беременности и потребляли L. rhamnosus HN001 ежедневно до шести месяцев после родов [193]. Матери в группе пробиотиков сообщили о значительно более низких показателях депрессии и тревожности по сравнению с матерями в группе плацебо в послеродовом периоде.

В условиях экзаменационного стресса потребление ферментированного молока, содержащего L. casei Shirota, в течение восьми недель здоровыми студентами-медиками (n = 24) до дня обследования приводило к значительному снижению уровня кортизола в слюне и триптофана в плазме крови по сравнению с группой плацебо (n = 23), а через две недели после обследования группа пробиотиков имела значительно более высокий уровень серотонина в фекалиях [194]. Кроме того, в течение предэкзаменационного периода в течение 5-6 недель частота испытуемых, испытывающих общие абдоминальные и холодовые симптомы, а также общее количество дней, испытывающих такие симптомы, были значительно ниже в группе пробиотиков. У крыс, подвергшихся стрессу избегания воды (WAS), та же самая линия значительно подавляла вызванное WAS повышение уровня кортикостерона в плазме и значительно снижала количество клеток, экспрессирующих рилизинг-фактор кортикотропина, в паравентрикулярном ядре [195]. В том же исследовании внутрижелудочное введение штамма дозозависимым образом стимулировало афферентную активность желудочного блуждающего нерва.

Модуляция микробиоты кишечника пребиотиками также дала многообещающие результаты с точки зрения эмоциональных симптомов. Например, потребление пребиотика транс-гос в течение 12 недель по 7 г/сут (но не 3,5 г / сут) значительно улучшило показатели тревожности у лиц, страдающих синдромом раздраженного кишечника (СРК), по сравнению с группой плацебо [196]. Фекальные бифидобактерии были достоверно увеличены в группе пребиотиков на 3,5 г/сут (Р < 0,005) и 7 г/сут (Р < 0,001). Прием Бимуно^®-ГОС (Bimuno®-GOS) в течение трех недель значительно снижал реакцию пробуждения кортизола слюнных желез у здоровых добровольцев [197]. В том же исследовании этот конкретный пребиотик привел к снижению внимательности к негативной и позитивной информации в задаче точечного зондирования. Потребление короткоцепочечных ФОС в дозе 5 г / сут в течение 4 недель значительно увеличивало фекальные бифидобактерии у больных СРК и значительно снижало показатели тревожности [198].

В то время как эти исследования подчеркивают преимущества конкретных пробиотиков, пребиотиков и их комбинаций (обобщенные в Таблице 1), благотворные эффекты редко оказывали влияние на каждого испытуемого в тестовой группе, хотя в большинстве случаев они оказывали достаточное влияние для получения статистической значимости. Одна из возможных причин-качество и количество исходной микробиоты человека. В следующих разделах это становится очень очевидным, поскольку исследования начали выявлять различия между теми, кто реагирует, и теми, кто не реагирует, с точки зрения состава и поведения кишечной микробиоты, особенно в отношении клетчатки. Продвигаясь вперед, вполне возможно, что будущие вмешательства должны быть индивидуально адаптированы после всестороннего анализа микробиома кишечника человека с помощью микробиомного тестирования, целесообразность которого обсуждается в разделе 6.

Таблица 1. Возможные преимущества пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и клетчатки на разных этапах жизни →

3. Модификация микробиоты как мишени для предотвращения избыточного / недостаточного питания - потенциал пробиотиков, пребиотиков и пищевых волокон

Недоедание и переедание представляют собой формы недоедания, которые проявляются из-за дисбаланса в потреблении энергии и / или питательных веществ [199]. Симптомы недостаточного питания включают истощение (низкий вес к росту), задержку роста (низкий рост к возрасту) и недостаточный вес (низкий вес к возрасту) [199]. Переедание является результатом перекармливания, определяемого как поступление энергии, содержащей питательные вещества, превышающей потребности, что приводит к накоплению жира и другим нежелательным результатам, как описано в Части I этого обзора [2]. Избыточный вес и ожирение могут сосуществовать с недоеданием - феномен, который ВОЗ описывает как «двойное бремя» недоедания. Тринадцать процентов населения мира в возрасте 18 лет и старше страдают ожирением [200]. По данным ВОЗ, 462 миллиона взрослых имеют недостаточный вес, и около 45% смертей среди детей в возрасте до пяти лет связаны с недоеданием [199]. Учитывая связь между микробиотой кишечника и регуляцией энергии в организме, пробиотики, пребиотики или клетчатка могут обеспечить эффективные диетические стратегии для восстановления энергетического гомеостаза путем стратегического манипулирования микробиотой кишечника.

3.1. Пробиотики

Несколько клинических испытаний исследовали влияние пробиотиков на избыточное питание у людей. Эти исследования обсуждаются в настоящем разделе и кратко изложены в таблице 2.

Таблица 2. Влияние пробиотиков на переедание в исследованиях с участием человека.

Пробиотик	Иформация о субъекте	Период	Эффект	Ref.
Bififidobacterium breve B-3	Взрослые добровольцы, ИМТ от 24 до 30 кг/м2	12 недель	— Пониженная жировая масса — Улучшились некоторые показатели крови, связанные с функцией печени и воспалением	[201]
Bifidobacterium breve B-3	Взрослые с пре-ожирением (25 ≤ ИМТ < 30 кг / м2)	12 недель	— Снижение жировой массы тела и процента жира в организме — Снижение уровня триглицеридов и улучшение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем	[202]
Bifidobacterium animalis ssp. lactis	Взрослые с избыточным весом и ожирением	6 месяцев	— Контролируемая жировая масса тела и уменьшение весового объема и потребления пищи — Снижение уровня циркулирующего зонулина	[203]
L. gasseri BNR17	Систематический обзор исследований человека	-	— Снижение веса	[204]

Бактерия Bifidobacteriun breve B-3 использовалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых добровольцев с ИМТ от 24 до 30 кг / м² [201]. По данным ВОЗ, значения ИМТ от 25,0 до 29,9 отражают нутриционный статус до ожирения, а ИМТ 30 относится к ожирению I класса [205]. В испытании участники получали либо плацебо (n = 25), либо капсулы B-3 (n = 19) (приблизительно 5 × 10¹⁰ КОЕ / день) в течение 12 недель [201]. Употребление капсулы B-3 значительно снизило жировую массу к 12 неделе. Наблюдалось улучшение некоторых параметров крови, связанных с функцией печени и воспалением, и между ними и измененной жировой массой можно было установить значительную корреляцию, указывающую на Bifidobacteriun breve B-3 в улучшении метаболических нарушений. Поскольку некоторые из участников этого испытания получали лекарства от диабета, гипертонии или гиперлипидемии, недавно было проведено другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с участием 80 взрослых с пред ожирением (25 ≤ ИМТ <30) без любых нарушений [202]. В то время как площадь жира значительно увеличилась в группе плацебо на 4 и 8 неделе, в группе B-3 изменений не наблюдалось. Действительно, масса тела и процентное содержание жира в организме были значительно ниже в группе B-3 на 8 и 12 неделе. Пробиотический штамм немного снизил уровни триглицеридов и повысил уровень холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем, что предполагает потенциал этого штамма для снижения жировых отложений у здоровых, склонных к тучности личностей. У взрослых с избыточным весом и ожирением в течение шести месяцев потребление Bifidobacteriun animalis ssp. lactis 420 (10¹⁰ КОЕ / день) контролировал жировую массу тела и снижал объем жировой массы и потребление пищи [203]. Интересно, что циркулирующий зонулин, потенциальный маркер кишечной проницаемости, оставался стабильно ниже в группе пробиотиков, а изменения зонулина достоверно коррелировали с изменениями жировой массы тела. Кроме того, изменения в высокочувствительном С-реактивном белке напоминали изменения в зонулине. Таким образом, авторы предполагают, что пробиотический штамм оказывал свое влияние на жировую массу тела через циркулирующие уровни зонулина и, следовательно, проницаемость кишечника, а также ослабляя низкосортное воспаление.

Было показано, что некоторые пробиотические штаммы увеличивают прирост веса до такой степени, что они приобрели популярность в качестве альтернативы антибиотикам-стимуляторам роста в кормах для животных, где их часто называют прямыми кормовыми микробами (DFMs) [206]. Механизмы, ответственные за этот эффект, включают стимулирование благоприятной микробиоты кишечника, усиление переваривания и всасывания питательных веществ, изменение экспрессии генов патогенных микроорганизмов и различные механические действия, связанные с устойчивостью к колонизации, включая иммуномодуляцию [206]. Сравнительный метаанализ влияния видов лактобацилл на увеличение веса у человека и животных, включающий 17 рандомизированных клинических исследований на людях, 51 исследование на сельскохозяйственных животных и 14 экспериментальных моделей, показал, что различные виды лактобацилл оказывают различное влияние на изменение веса, и эти эффекты специфичны для хозяина, однако введение L. acidophilus приводит к значительному увеличению веса у человека и животных [207]. Более поздний систематический обзор, оценивающий потенциал пробиотических диет для значительного влияния на изменение веса у лиц с ожирением и без ожирения, показал, что эти эффекты были специфичны для видов и штаммов [204]. Например, в то время как L. gasseri BNR17 снижал прибавку в весе, L. gasseri L66-5 способствовал этому. Систематический обзор влияния пробиотиков на рост детей, включающий 12 исследований, 10 из которых были рандомизированными контролируемыми испытаниями, показал, что пробиотики обладают потенциалом для улучшения роста детей в развивающихся странах и у детей, получающих недостаточное питание [208].

Квашиоркор - это форма тяжелого острого недоедания (SAM), возникающего в результате недостаточного потребления питательных веществ в сочетании с дополнительными экологическими нарушениями [209]. Изучая малавийские пары близнецов в течение первых трех лет жизни, из которых половина пар близнецов оставалась хорошо питаемой, 43% стали диссонирующими и 7% проявили конкордантность при остром недоедании, Smith et al. [209] выявили микробиоту кишечника как причинный фактор, так как микробиом квашиоркора с малавийской диетой индуцировал заметную потерю веса при пересадке мышам. Million et al. [210] сообщили о резком истощении облигатных анаэробов при SAM. Действительно, в то время как Enterococcus faecalis, E. coli и Staphylococcus aureus были последовательно обогащены в случаях SAM, несколько видов следующих семейств были последовательно истощены: Bacteroidaceae, Eubacteriaceae, Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, наряду с драматическим истощением Methanobrevibacter smithii. В целом общее количество бактерий снизилось, а окислительно-восстановительный потенциал фекалий увеличился. Такие микробы получили название здоровой зрелой анаэробной кишечной микробиоты (HMAGM) [211]. Действительно, первым шагом к изменениям микробиоты кишечника, связанным с SAM, является раннее истощение ингибитора патогенов Bifidobacteriun longum, за которым позже следует отсутствие HMAGM, что приводит к недостаточному сбору энергии, иммунной защите и биосинтезу витаминов, что связано с мальабсорбцией, системной инвазией патогенов и диареей [211]. В связи с этим Alou et al. [212] использовали комбинацию культуромики и метагеномики для анализа образцов стула здоровых детей и пациентов квашиоркора с целью выявления потенциальных пробиотиков для лечения SAM. Это привело к идентификации 12 видов у здоровых детей, которых не было у пациентов с квашиоркором. Эти 12 потенциальных пробиотиков представляют собой набор возможных функций, включая антибактериальный потенциал, ферментацию полисахаридов, выработку бутирата, антиоксидантный потенциал или просто обычные члены микробиоты кишечника здоровых людей и здоровых младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Авторы предполагают, что этот коктейль из пробиотиков предлагает определенную, воспроизводимую, безопасную и удобную альтернативу фекальной трансплантации для лечения SAM у детей.

3.2. Пребиотики

Парнелл и Реймер [213] исследовали влияние ежедневного приема олигофруктозы (21 г / день) на здоровых взрослых с ИМТ> 25 в течение 12 недель в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. По сравнению с контрольной группой, в которой наблюдалось увеличение веса (0,45 ± 0,31 кг), в группе пребиотиков потеря веса тела составила 1,03 ± 0,43 кг. Регулирование уровня глюкозы также улучшилось в группе пребиотиков, которая сообщила о снижении потребления калорий. Авторы предполагают, что подавление экспрессии грелина и усиление экспрессии пептида YY (PYY), наблюдаемое в группе пребиотиков, частично способствует снижению потребления энергии. У детей с избыточным весом / ожирением в возрасте от 7 до 12 лет ежедневное потребление 8 г инулина, обогащенного олигофруктозой, в течение 16 недель значительно снизило z-показатель массы тела (снижение на 3,1%), процент жира в организме (снижение на 2,4%) и процент туловищного жира (снижение на 3,8%) по сравнению с детьми, получавшими плацебо, у которых наблюдалось небольшое увеличение всех трех параметров [214]. Группа пребиотиков также показала значительное снижение уровней интерлейкина IL-6 по сравнению с исходным уровнем (на 15% ниже), в то время как группа плацебо показала увеличение (на 25%). Уровень триглицеридов в сыворотке также был значительно снижен (на 19%) в группе пребиотиков. Анализ кишечной микробиоты выявил значительное увеличение количества видов Bifidobacterium и снижение количества Bacteroides vulgatus в группе пребиотиков. Уровни первичных желчных кислот увеличивались в группе плацебо, но оставались неизменными в группе пребиотиков в течение 16-недельного периода. Однако двенадцать недель употребления олигофруктозы в одинаковом количестве у детей с ожирением и избыточным весом в возрасте 7-11 лет (8 г пребиотика в день) и в возрасте 12-18 лет (15 г в день) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не оказали влияния на массу тела и жировые отложения [215].

Потребление фруктанов инулиноподобного типа женщинами с ожирением в дозе 16 г / день в течение 3 месяцев привело к изменениям кишечной микробиоты, в том числе к увеличению Bifidobacterium и F. prausnitzii, оба из которых отрицательно коррелировали с липополисахаридами (LPS) в сыворотке крови [216]. Пребиотик также уменьшил Bacteroides intestinalis, Bacteroides vulgatus и Propionibacterium, что было связано с небольшим снижением жировой массы и уровня фосфатидилхолина и лактата в плазме крови. Авторы предполагают, что скромные изменения в метаболизме хозяина указывают на роль фруктанов инулинового типа в поддержке диетических рекомендаций в отношении ожирения и связанных с ним метаболических нарушений. В более позднем рандомизированном двойном слепом параллельном плацебо-контролируемом исследовании тучные женщины, потреблявшие тот же пребиотик в той же концентрации в течение трех месяцев, имели значительно более низкие общие SCFAs, ацетат и пропионат (что положительно коррелировало с ИМТ), а также значительно более низкую оценку инсулинемии натощак и модели гомеостаза (показатель инсулинорезистентности) по сравнению с группой плацебо [217]. В группе пребиотиков в конце трех месяцев было значительно увеличено количество следующих видов: Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium pseudocatenulatum и Bifidobacterium longum, причем последние отрицательно коррелировали с сывороточными липополисахаридами и эндотоксинами.

Синбиотики показали некоторые перспективы улучшения результатов роста у здоровых и недоедающих детей, хотя в этой области существует мало клинических испытаний. Например, малавийские дети в возрасте от 5 до 168 месяцев, страдающие SAM, которые получали готовую к употреблению терапевтическую пищу (RUTF) с синбиотиком в течение приблизительно 33 дней (медиана) в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании эффективности показали тенденцию к снижению амбулаторной смертности по сравнению с теми, кто получал только RUTF (Р = 0,06) [218]. Несмотря на это, исследование не выявило различий между обеими группами с точки зрения питательного лечения, увеличения веса, времени лечения и распространенности клинических симптомов, включая респираторные проблемы, лихорадку и диарею. Годовое потребление пробиотиков (Bifidobacteriun lactis, 1,9 × 10¹⁰ КОЕ / день) и обогащенного пребиотиками молока здоровыми и низкорослыми детьми Индии дошкольного возраста привело к увеличению веса (0,13 кг / год, P = 0,02) и снижению риска анемия и дефицит железа (P = 0,01) по сравнению с детьми контрольной группы [219]. Синбиотик, состоящий из Bifidobacteriun longum, L. rhamnosus и инулина и ФОС, скармливаемый здоровым 12-месячным малышам с молоком в течение одного года, значительно улучшил набор веса по сравнению с теми, кто получал контрольное молоко (разница 0,93 г / день) [220]. Увеличение веса привело к изменению z-балла веса по возрасту ближе к стандарту роста детей ВОЗ. Количество фекальных лактобацилл и энтерококков также было значительно увеличено в группе синбиотиков между 12 и 16 месяцами. Шестимесячный прием синбиотиков детям с нарушением нормального развития, распространенной проблемой у детей в слаборазвитых странах, привел к значительному увеличению веса по сравнению с детьми контрольной группы [221]. Действительно, к концу шестимесячного испытания средний вес контрольной группы составил 11,760 ± 0,17 кг, который увеличился с 10,75 ± 0,16 кг первоначального, в то время как средний вес группы синбиотиков составил 12,280 ± 0,190 кг, увеличившись с 10,25 ± 0,2 кг. Требуются дополнительные клинические испытания, изучающие влияние комбинаций пробиотиков и пребиотиков на недостаточное питание. Акцент на изменениях микробиоты кишечника должен помочь определить способ действия и определить наиболее подходящие препараты для конкретных условий. Исследования, обсуждаемые в этом разделе, сведены в Таблицу 3.

Таблица 3. Влияние пребиотиков и синбиотиков на переедание и недоедание в исследованиях с участием человека.

Пребиотик/ синбиотик	Информация о субъекте	Период	Эффект	Ref.
Олигофруктоза	Здоровые взрослые, ИМТ > 25 кг / м2	12 нед..	— Снижение веса — Улучшенная регуляция уровня глюкозы — Снижение потребления калорий — Подавленная экспрессия грелина — Повышенная экспрессия пептида PYY	[213]
Инулин, обогащенный Олигофруктозой	Дети с избыточным весом / ожирением, 7–12 лет	16 нед.	— Модулируемая микробиота кишечника — Снижение z-показателя массы тела, процента жира в организме и процента жира в туловище — Снижение уровня интерлейкина 6 (IL-6) — Снижение уровня триглицеридов в сыворотке крови	[214]
Олигофруктоза	Дети с ожирением / избыточным весом, 7–11 лет и 12–18 лет	12 нед.	No effect	[215]
Фруктаны инулинового типа	Полные женщины	3 мес.	— Модулированние кишечной микробиоты — Незначительное снижение жировой массы и уровня фосфатидилхолина и лактата в плазме крови	[216]
Фруктаны инулинового типа	Полные женщины	3 мес.	— Модулируемая микробиота кишечника — Пониженное общее количество SCFAs, ацетата и пропионата — Сниженная оценка модели инсулинемии натощак и гомеостаза	[217]
Синбиотик в RUTF (готовом лечебном питании)	Дети с тяжелым острым недоеданием, 5–168 мес.	33 дня	— Снижение амбулаторной смертности	[218]
Обогащенное молоко с пребиотиками и пробиотиками	Дошкольные здоровые и низкорослые дети	1 год	— Повышенная прибавка в весе — Снижение риска развития анемии и дефицита железа	[219]
Синбиотик (смесь пробиотиков + инулин и FOS)	Здоровые малыши, 12 месяцев	1 год	— Модулирование кишечной микробиоты — Улучшенное увеличение веса	[220]
Синбиотик	Дети с отсталостью	6 мес.	— Повышенная прибавка в весе	[221]

3.3. Пищевые волокна (клетчатка)

Чтобы полностью оценить влияние клетчатки на микробиоту кишечника, важно знать о различных их типах и свойствах, и в этом отношении было предложено несколько систем классификации. Это было предложено Ha et al. [13] классифицирует волокна на «микробиологически разлагаемые» и «микробиоразлагаемые». Сочетая способность к микробному разложению с другими основными свойствами волокна, включая вязкость и растворимость в воде, Bozzetto et al. [222] представили четыре основные группы, основанные на концепциях McRorie et al. [223]: (1) невязкие, нерастворимые, неферментируемые волокна, например отруби, целлюлоза, гемицеллюлозы, лигнин; (2) невязкие растворимые ферментируемые волокна, например инулин, декстрин, олигосахариды, резистентный крахмал; (3) вязкие растворимые ферментируемые волокна, например пектин, β-глюкан, гуаровая камедь и глюкоманнан; (4) вязкие растворимые неферментируемые волокна, например псиллиум, метилцеллюлоза. Различные волокна могут по-разному влиять на микробиоту кишечника и, следовательно, иметь разные физиологические последствия для хозяина (таблица 4).

Таблица 4. Влияние клетчатки (пищевых волокон) на избыточное питание в исследованиях с участием человека.

Пищевые волокна (клетчатка)	Информация о субъекте	Период	Эффект	Ref.
Бета-глюкан овса	Взрослые с избыточным весом и ожирением, ИМТ = от 25 до 45 кг / м2	12 недель	— Снижение уровня холестерина ЛПНП, общего холестерина и холестерина, не связанного с ЛПВП — Уменьшается объем, вес	[224]
Цельнозерновой пшеничный хлеб	ИМТ ≥ 23 кг / м2	12 недель	— Уменьшенная площадь висцерального жира	[225]
Цельнозерновая пшеница	Женщины в постменопаузе	12 недель	— Уменьшенный процент жировых отложений — Контролируемый уровень общего холестерина в сыворотке крови и ЛПНП	[226]
Рекомендуемое потребление пищевых волокон	Беременные женщины с ожирением и избыточным весом (ИМТ = 30,7 кг / м2)	Исследование начато на ранних сроках беременности (≤17 недель)	— Модулирование кишечной микробиоты — Снижение воспалительного статуса матери	[227]

Было показано, что у людей повышенное потребление клетчатки улучшает определенные метаболические параметры, связанные с ожирением и сопутствующими ему заболеваниями, такими как уровни холестерина в сыворотке крови, особенно в сочетании с диетическими режимами, контролируемыми энергией. Например, у взрослых с избыточным весом и ожирением (ИМТ от 25 до 45) ежедневное потребление двух порций цельнозерновых готовых к употреблению овсяных хлопьев (3 г / день овсяного β-глюкана) в рамках программы диетического питания с пониженным энергопотреблением (дефицит ~ 500 ккал / день) при регулярных физических нагрузках в течение 12 недель оказалось более эффективным, чем диета с низким содержанием клетчатки, для снижения уровня холестерина ЛПНП (P = 0,005), общего холестерина (P = 0,038) и холестерина не-ЛПВП (P = 0,046) [224]. Хотя потеря веса не различалась между группами, наблюдалась значительная разница в окружности талии в результате диеты с высоким содержанием клетчатки, что привело к потере ~ 3,3 см по сравнению с только ~ 1,9 см при диете с низким содержанием клетчатки (P = 0,012). Ежедневное потребление цельнозернового пшеничного хлеба японскими испытуемыми (ИМТ ≥ 23) в течение 12 недель привело к значительному уменьшению площади висцерального жира (-4 см²), чего не наблюдалось у испытуемых, потребляющих очищенный белый хлеб [225]. Точно так же потребление цельнозерновой пшеницы в сочетании с диетой с ограничением энергии в течение 12 недель женщинами в постменопаузе привело к большему снижению процентного содержания жира в организме (-3,0%) по сравнению с потреблением очищенной пшеницы (-2,1%) [226]. В то время как общий сывороточный холестерин и холестерин ЛПНП увеличились на ~ 5% в группе очищенной пшеницы (P <0,01), они не изменились в группе цельной пшеницы. Масса тела значительно снизилась в обеих группах, но не различалась между группами. Потребление рекомендованных уровней пищевых волокон и жиров у беременных женщин с ожирением и избыточным весом (ИМТ = 30,7) положительно связано с богатством кишечной микробиоты, тогда как высокое содержание жиров с низким содержанием клетчатки и низкое потребление углеводов связано со значительно более низким содержанием кишечной микробиоты [227]. Более богатая микробиота кишечника коррелировала с более низким воспалительным статусом матери. В другом исследовании с участием беременных женщин с избыточным весом и ожирением было обнаружено, что низкое потребление клетчатки увеличивает количество представителей рода Collinsella в микробиоте кишечника, что положительно связано с циркулирующим инсулином [228]. Диета с низким содержанием клетчатки также была связана с микробиотой кишечника, благоприятствующей ферментации лактата, тогда как диета с высоким содержанием клетчатки была связана с бактериями, продуцирующими SCFAs.

В исследовании, изучавшем существование корреляции между изменением массы тела с течением времени и составом микробиома кишечника с участием 1632 здоровых женщин из TwinsUK (Национальный регистр взрослых близнецов для изучения возрастных черт и заболеваний), Menni et al. [229] обнаружили, что разнообразие микробиоты кишечника отрицательно связано с длительным увеличением веса, но положительно связано с потреблением клетчатки независимо от потребления калорий или других факторов.

Эти исследования показывают, что пищевые волокна играют важную роль в борьбе с ожирением и сопутствующими заболеваниями. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять влияние различных пищевых волокон на микробиоту кишечника и определить последующие последствия для метаболического здоровья хозяина. Однако человеческая микробиота характеризуется обширными межиндивидуальными вариациями, причем генетика является существенным фактором, способствующим этому, и теперь становится ясно, что состав микробиоты индивидуума будет определять, как она реагирует на пищевые компоненты, в частности клетчатку. В этой связи очень важно понять, как выглядит микробиота «реагирующая» и «не реагирующая», а также как превратить «не реагирующую» в «реагирующую».

4. Микробиота может быть использована в качестве биомаркера для прогнозирования реакции организма на определенные пищевые компоненты, например клетчатку

Мы знаем, что диета может прямо или косвенно влиять на микробиоту кишечника, и исследования показали, что эта реакция может быть быстрой с изменениями, наблюдаемыми в течение 1–3 дней [7,230,231], когда изменения являются «большими» [232], такими как при диете из только  животных или диеты из полностью растительных продуктов [7], или при значительном увеличении / уменьшении клетчатки [230, 231]. Однако межличностная дисперсия часто намного больше, чем дисперсия, вызванная диетой [233]. Действительно, исходная микробиота и состояние здоровья человека в начале вмешательства влияют на степень потенциальных изменений микробиоты, а затем и организма-хозяина, и исследования показывают, что исходная микробиота респондентов и не отвечающих на диетические вмешательства, а также эффекторы ответов хозяина (оба могут быть одним и тем же микроорганизмом или консорциумом микроорганизмов), как правило, связаны с привычными диетическими тенденциями [6,230,234]. В этом отношении исходная микробиота человека обладает прогностическим потенциалом в отношении воздействия пищевых компонентов на хозяина, и это было доказано, в частности, в случае клетчатки.

Salonen et al. [233] сообщили, что высокое разнообразие микробиоты до диетического вмешательства с резистентным крахмалом или некрахмальными полисахаридами связано с низкой диетической чувствительностью микробиоты. Точно так же люди с ожирением с низким богатством микробных генов (низким разнообразием микробиоты) в их исходной фекальной микробиоте показали больший ответ микробиоты с точки зрения богатства генов на диету для похудания по сравнению с людьми с ожирением, представленными высоким богатством микробных генов в их исходной микробиоте [234 ]. Тем не менее, у людей с высоким содержанием генов после вмешательства наблюдалось более заметное улучшение системного воспаления и жировой ткани, что позволяет предположить, что богатство генов может служить инструментом прогнозирования эффективности вмешательства в отношении воспалительных переменных. Tap et al. [235] также сообщили, что низкое содержание OTUs микробиоты было связано с более значительным изменением микробиоты с течением времени после значительного увеличения количества пищевых волокон (40 г / день) у здоровых взрослых в течение 6 недель, тогда как высокое содержание OTUs микробиоты на исходном уровне оказалось более стабильным при вмешательстве с высоким содержанием пищевых волокон и было связано с высокими пропорциями видов Prevotella и Coprococcus и более высоким соотношением Prevotella: Bacteroides.

Действительно, в ряде исследований сообщалось о связи между обилием или отсутствием обилия конкретных видов и реактивностью микробиоты и хозяина на пищевое вмешательство. Двое мужчин с избыточным весом, которым не удалось ферментировать значительное количество резистентного крахмала в течение 10-недельного вмешательства с участием в общей сложности 14 участников, показали очень низкое количество R-Ruminococcus bromii (родственники Ruminococcus bromii), а также неметаногенных [231]. Микробиота кишечника здоровых субъектов, демонстрирующих улучшенную толерантность к глюкозе после трех дней употребления хлеба на основе ячменя, была обогащена Prevotella copri и после вмешательства показала более высокое соотношение Prevotella: Bacteroides по сравнению с лицами, не ответившими на лечение [236]. Однако в последующем исследовании исследователям не удалось разделить метаболически ответивших и не отвечающих на уровень обилия Prevotella и Bacteroides на исходном уровне, но те, у кого было самое высокое соотношение Prevotella: Bacteroides в начале исследования, продемонстрировали улучшение ощущения аппетита (меньше голод и меньшее желание есть), снижение инсулиновой реакции и уменьшение воспалительных маркеров по сравнению с теми, у которых соотношение Prevotella: Bacteroides было самым низким, независимо от вмешательства, что позволяет предположить, что более высокое соотношение Prevotella: Bacteroides является благоприятным [237]. Олиготипирование данных секвенирования гена 16S рРНК, которое позволяет разделение на уровень видов и ниже, позволило De Filippis et al. [238] выявить характерные закономерности в корреляции между олиготипами Prevotella и Bacteroides с диетическими компонентами и метаболомом с использованием образцов фекалий всеядных и не всеядных субъектов. Авторы пришли к выводу, что неразборчивая связь между целым родом и определенной диетической моделью может привести к упрощенному видению корреляций между кишечной микробиотой и диетой, не принимая во внимание разнообразие внутри рода или даже вида. Основываясь на трех независимых группах взрослых с ожирением из Финляндии [239], Бельгии [216] и Великобритании [231], принимавших участие в различных диетических вмешательствах (клетчатка / пребиотики / диета для снижения веса) для улучшения метаболического здоровья, Korpela et al. [240] сообщили, что исходная микробиота не ответивших (с точки зрения изменений кишечной микробиоты) характеризовалась средней численностью двух видов Firmicutes, Eubacterium ruminantium и Clostridium felsineum, которые присутствовали в очень низких или очень высоких исходных количествах у респондентов (ответивших). Кроме того, наличие высоких уровней Clostridium sphenoides, обычного обитателя кишечника и члена Firmicutes, в фекальной микробиоте тучных людей до изобретения диеты было связано со снижением уровня холестерина после вмешательства, в то время как тучные люди с аномально низким обилием этого вида не выигрывали с точки зрения уровня холестерина. Интересно, что обилие C. sphenoides не было связано с абсолютным уровнем холестерина и поэтому не может быть непосредственно вовлечено в метаболизм холестерина. Было показано, что пищевые волокна стимулируют избранную группу бактерий, продуцирующих SCFAs, у пациентов с диабетом 2 типа [241]. Однако, когда они присутствовали в большем количестве и разнообразии, авторы сообщили об улучшении уровней гемоглобина A1c (гликозилированный гемоглобин), отчасти из-за увеличения продукции глюкагоноподобного пептида GLP-1 и уменьшения продуцентов метаболически вредных соединений. В рандомизированном контролируемом исследовании, посвященном влиянию повышенного потребления цельного зерна по сравнению с фруктами и овощами на микробиоту кишечника у людей с ожирением и избыточным весом, Kopf et al. [242] сообщили, что оба лечения вызывали индивидуальные изменения, но что исходные уровни Clostridiales коррелировали с величиной изменения липополисахаридсвязывающего белка (LBP), что свидетельствует об изменении воспалительного состояния.

Теперь становится очевидным влияние долгосрочных диетических привычек, в частности привычного потребления клетчатки, на чувствительность кишечной микробиоты к конкретным вмешательствам. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании Healey et al. [243] классифицировали участников как потребителей с высоким или низким содержанием пищевых волокон до трех недель ежедневного приема пребиотиков фруктана инулиноподобного типа. Группа с высоким содержанием пищевых волокон показала значительное увеличение относительной численности Bifidobacterium и Faecalibacterium наряду со значительным сокращением Coprococcus, Dorea и Ruminococcus (семейство Lachnospiraceae). Микробиота кишечника в группе с низким содержанием пищевых волокон была менее восприимчива, показывая только увеличение Bifidobacterium. На основе экстракорпорального подход, Брахма и соавт. [244] исследовали влияние донорского рациона питания на ферментативные свойства цельного зерна и отрубей. Хотя образцы были взяты от доноров с одинаковыми энергозатратами, они отличались друг от друга в плане потребления нескольких полезных питательных веществ. Образцы от испытуемых группы G1 были репрезентативны для превосходящей диеты, в то время как образцы от испытуемых группы G2 представляли собой низшую диету. Микробиота G1 демонстрировала более высокое разнообразие и большее количество полезных микробов, включая Фекалибактерии, и была лучше приспособлена к метаболизму сложных углеводов, чем микробиота субъектов G2, что приводило к большему производству бутирата, в то время как микробиота субъектов G2 производила больше ацетата и пропионата. В другом исследовании Griffin et al. [245] сообщили, что американцы, потребляющие неограниченную диету, имели менее разнообразную фекальную микробиоту (названную AMER) по сравнению с микробиотой людей, потребляющих ограниченную калорийностью богатую растениями диету (названную CRON), , и микробиота AMER не имела многих бактериальных линий, репрезентирующих CRON. Интересно, что трансплантация микробиоты AMER мышам-гнотобиотам и кормление их диетой CRON привело к конфигурациям сообщества, но они были более слабыми, чем их аналоги CRON. Помещение сообществ AMER в модельное метасообщество, состоящее из нескольких сообществ CRON, привело к распространению микроорганизмов между копрофагическими животными, что усилило реконфигурацию микробиоты AMER в ответ на диету CRON и привело к изменениям в метаболических характеристиках хозяина. за счет притока таксонов, связанных с диетической практикой CRON. Эта модель искусственного метасообщества дает возможность исследовать микробиоту множества людей на предмет микробных репортеров ответов на диету, а также эффекторов реакции хозяина. Однако Зонненбург и др. [246] показали, что, хотя изменения микробиоты у мышей в результате диеты с низким количеством MACs можно обратить вспять в пределах одного поколения путем повторного введения MACs, прогрессирующую потерю разнообразия в течение нескольких поколений, потребляющих диету с низким MAC, нельзя было обратить вспять с повторным введением только диетических MACs. Важно отметить, что восстановление микробиоты до исходного состояния потребовало повторного введения утраченных таксонов вместе с диетическими MACs.

Эти исследования показывают, что микробиота может служить эффективным биомаркером для прогнозирования чувствительности к конкретным компонентам питания, при этом большинство, если не все исследования на сегодняшний день сосредоточены на клетчатке / сложных углеводах. Чувствительность кишечной микробиоты (включая ответчиков и эффекторы ответов хозяина), по-видимому, в значительной степени зависит от базового разнообразия микробиоты и конкретных микробов, присутствующих или отсутствующих на исходном уровне, последние из которых могут иметь сильное влияние на плохо разнообразную микробиоту. Действительно, очень разнообразная микробиота в результате долгосрочных и здоровых диетических практик, включающих адекватное потребление клетчатки, остается стабильной перед лицом вмешательства клетчатки, богата как реагентами, так и эффекторами и способна пожинать метаболические преимущества для хозяина. Микробиота кишечника с низким разнообразием может выиграть от диетического вмешательства, но только в том случае, если микробы, отвечающие за конкретный ответ, и эффекторные микробы действительно присутствуют даже при низкой численности. Действительно, Healey et al. [243] показали, что более низкие исходные концентрации бифидобактерий у субъектов коррелировали с более выраженным бифидогенным ответом после пребиотического вмешательства. Но неправильное питание и недостаточное потребление пищевых волокон в течение длительного периода могут фактически привести к исчезновению полезных микробных линий. В этом случае диетическое вмешательство с использованием клетчатки / пребиотиков не сможет смягчить благоприятный исход для хозяина и, по-видимому, потребует добавления определенных таксонов вместе с их соответствующими MACs в форме синбиотиков. Однако, несмотря на присутствие микроорганизмов, разлагающих резистентный крахмал, в небольшом количестве в подгруппе здоровых молодых взрослых людей, потребление резистентного крахмала не смогло увеличить их численность [247]. Такое явление может быть связано с присутствием микроорганизмов-антагонистов по отношению к устойчивым разлагающим крахмал микробам, которые, по мнению авторов, могут потребовать целенаправленного удаления перед вмешательством и могут включать присутствие бактериофагов. Другая форма пищевых волокон может больше подходить для конкретной микробиоты этих людей, или может потребоваться синбиотический подход. Ясно, что необходимы дополнительные исследования для определения реакции микробиоты кишечника на определенные диетические компоненты, то есть целенаправленное диетическое вмешательство микробиоты с использованием нисходящего подхода анализа микробиоты кишечника от уровней разнообразия до видов и даже штаммов, до содержания и функциональности их генов (метаболом, транскриптом, протеом), наряду с клиническими и генетическими данными о хозяине, для ввода в алгоритмы машинного обучения, предназначенные для выявления корреляций, которые впоследствии могут быть исследованы для выявления причинно-следственных связей, чтобы точно предсказать индивидуализированные реакции для максимального улучшения здоровья (рисунок 1). Действительно, уже разработаны модели машинного обучения для прогнозирования заболеваний на основе наборов метагеномных данных [248]. Таким образом, потенциал микробиоты кишечника как биомаркера чувствительности к диете уже ощутим, поскольку начинает появляться возможность точной микробиомики. Тем не менее, «причинно-следственные связи» являются критическим фактором в этом рабочем процессе, и в Разделе 7 мы приводим рекомендации по оценке научной обоснованности доказательств для предоставления персонализированных диетических рекомендаций на основе микробиома.

Рисунок 1. Схематическое представление последовательности событий, участвующих в точном прогнозировании индивидуальных реакций на диету и вариантов преобразования не отвечающего в ответчика

5. Возможностидляточной микробиомики

Понимание того, как микробиом реагирует на пищевые составляющие и последующие клинические последствия для хозяина, может быть использовано при разработке точно адаптированных диет, обеспечивающих максимальный питательный / функциональный результат для хозяина. Однако на сегодняшний день доступно лишь несколько исследований, дающих конкретные примеры точной микробиомики в питании. Например, состав и функциональные изменения, наблюдаемые в фекальном метагеноме 145 европейских женщин с диабетом 2 типа, были интегрированы в математическую модель, которая позволила точно предсказать диабет 2 типа на основе метагеномных профилей [249]. Модель была способна идентифицировать женщин с диабетоподобным метаболизмом среди группы с нарушенной толерантностью к глюкозе. Однако модель не сработала на китайской когорте, показав, что дискриминантные метагеномные маркеры диабета 2 типа различаются между китайскими и европейскими когортами и должны быть привязаны к возрасту и географическому положению. Другой пример - прямая модуляция микробиоты толстой кишки с помощью короткоцепочечных GOS для метаболизма лактозы у лиц с непереносимостью лактозы [250]. В этом случае GOS не смогли вызвать бифидогенный ответ у трех из 30 участников; однако увеличение количества бифидобактерий было связано с уменьшением боли и спазмов, что свидетельствует о значимости галактоолигосахаридов с точки зрения симптомов. Cho et al. [251] сообщили, что высокие продуценты ТМАО среди здоровых взрослых мужчин (увеличение ТМАО в моче на ≥20% в ответ на говядину и яйца) имели значительно больше Firmicutes, чем Bacteroidetes, и значительно меньшее разнообразие микробиоты. Хотя результаты основаны на краткосрочном исследовании кормления, более долгосрочные испытания кормления с участием более крупных когорт в сочетании с данными микробиома могут позволить точно предсказать высокий уровень продуцирующей ТМАО микробиоты и последующие стратегии по его изменению. Поддержание нормального уровня глюкозы в крови имеет решающее значение для профилактики и контроля метаболического синдрома [252], но уровни глюкозы в крови повышаются с повышенной скоростью, о чем свидетельствует распространенность преддиабета и нарушение толерантности к глюкозе в общей популяции [253]. Выбор продуктов питания, вызывающих нормальные PPGR (постпрандиальные гликемические реакции), имеет решающее значение для контроля уровня глюкозы в крови, который, по сути, контролируется диетическим потреблением. Однако до недавнего времени не существовало метода прогнозирования PPGR для пищевых продуктов. В течение недели Zeevi et al. [14] постоянно отслеживали PPGR в когорте из 800 здоровых людей с предиабетом в Израиле в ответ на идентичное питание и отметили высокую вариабельность. Они также измерили физическую активность, антропометрические показатели, параметры крови, состав и функцию кишечной микробиоты, а также самооценку образа жизни. Эти многомерные данные были интегрированы в алгоритм машинного обучения, способный точно прогнозировать персонализированные PPGR, и были дополнительно проверены на независимой когорте из 100 человек. Интересно, что сильно изменчивые PPGR у людей, связанные с множеством специфических для человека микробиомов и клинических факторов, и индивидуализированные диеты, основанные на прогнозах алгоритма машинного обучения, не только значительно улучшили PPGR, но также привели к последовательным изменениям микробиоты кишечника. Это исследование недавно было воспроизведено в другой популяции (из США) [254]. Основываясь на рандомизированном перекрестном исследовании с участием 20 здоровых субъектов, сравнивающих эффекты употребления либо традиционного цельнозернового хлеба на закваске, либо белого хлеба промышленного производства в течение одной недели, Korem et al. [255] обнаружили, что гликемический ответ значительно варьировался в зависимости от различных типов хлеба, и тип хлеба, который вызывал более высокий гликемический ответ у каждого человека, можно было предсказать, используя данные микробиома, записанные непосредственно перед вмешательством. Однако точные механизмы, участвующие в микробиоте кишечника и гликемическом контроле, еще предстоит выяснить.

Некалорийные искусственные подсластители (НАS - Non-calorie artificial sweeteners) были разработаны для придания сладкого вкуса продуктам без высокого энергетического содержания калорийных сахаров. Однако Suez et al. [256] сообщили, что долгосрочное употребление широко используемых НАS у людей значительно и положительно коррелировало с несколькими клиническими параметрами, связанными с метаболическим синдромом, включая показатели центрального ожирения, более высокий уровень глюкозы в крови натощак, более высокий % гемоглобина  HbA1c и более высокие показатели нарушенной толерантности к глюкозе. Кроме того, были обнаружены статистически значимые положительные корреляции между множеством таксономических единиц и долгосрочным потреблением NAS, включая семейство Enterobacteriaceae, класс Deltaproteobacteria и тип Actinobacteria. Чтобы определить, была ли связь между контролем уровня глюкозы в крови и потреблением NAS причинной, Suez et al. [256] наблюдали за семью здоровыми добровольцами (которые обычно не употребляли NAS в какой-либо форме), которые потребляли максимально допустимую суточную дозу сахарина (5 мг / кг массы тела), установленную FDA, в течение 5 дней. У четырех из семи человек развился значительно более низкий гликемический ответ через 5-7 дней после употребления NAS. Интересно, что микробиом респондеров NAS отличался от пациентов, не отвечающих на NAS, как до, так и после потребления NAS, а микробиом пациентов, не отвечающих на NAS, показал минимальные изменения после вмешательства NAS в отличие от выраженных изменений состава, наблюдаемых у респондентов NAS. Перенос стула 7-го дня от респондентов NAS к нормальным мышам, свободным от микробов, вызывал значительную непереносимость глюкозы по сравнению с мышами, которым трансплантировали стул 1-го дня (до вмешательства) от тех же респондентов NAS. Точно так же стул на 7-й день у не-респондентов NAS индуцировал нормальную толерантность к глюкозе у мышей. Кроме того, стерильные мыши, которым трансплантировали стул на 7-й день респондентов, воспроизвели некоторые из видов дисбактериоза, наблюдаемых у людей, включая 20-кратное увеличение Bacteroides fragilis (отряд Bacteroides) и Weissella cibaria (отряд Lactobacillales) и 10-кратное снижение Candidatus Arthromitus (отряд Clostridiales) [256]; это чрезмерное представительство Bacteroides и недостаточное представительство Clostridiales ранее было связано с диабетом 2 типа у людей [249,257]. Таким образом, люди демонстрируют индивидуальную реакцию на низкокалорийные подсластители в результате состава и функциональности их микробиоты, что, как утверждают авторы, убедительно свидетельствует о том, что другие пищевые реакции могут быть вызваны «персонализированными функциональными различиями в микробиоме» и, как следствие, возможностью для «персонализированного питания». что может привести к «индивидуальному медицинскому результату». Wang et al. [258] недавно описали бактериостатический эффект непитательных подсластителей, таких как сукралоза и стевия, у мышей.

6. Коммерциализация тестирования микробиома

Тестирование микробиома кишечника в настоящее время коммерчески доступно и позволяет использовать преимущества сниженных затрат, связанных с технологиями секвенирования следующего поколения. В Таблице 5 приведен неполный список этих компаний. В то время как несколько компаний предоставляют тесты стула по назначению врача (например, тест SmartGut, предоставляемый Ubiome и Genova Diagnostics, США, и т. д.), Большинство компаний, перечисленных в таблице 5, предоставляют тесты непосредственно потребителю.

Таблица 5. Список компаний, которые предлагают тестирование микробиома кишечника.

Компания (вебсайт)	Метод  (как указано на веб-сайте)	Выход для потребителя
Biohm (biohmhealth.com)	Секвенирование генов бактерий и грибов на уровне родов и видов	Потребитель получает оценку разнообразия микробиома, сравнение всех шести основных бактериальных сообществ и четырех основных грибных сообществ с нормальными уровнями, а также анализ штаммов бактериальных и грибковых сообществ. Потребитель получает индивидуальные рекомендации по питанию, образу жизни и дополнительные рекомендации.
American Gut (americangut.org)	Секвенирование гена 16S рРНК	Общий обзор микробного профиля потребителя по сравнению с другими участниками. Предоставляется полный список микроорганизмов, обнаруженных в образце, и их относительная численность. Примечание. American Gut - это краудфандинговый проект по исследованию микробиома, который был начат с целью предоставления средств для сбора большого набора данных, касающихся микробиома.
DayTwo (daytwo.com)	Секвенирование ДНК микробиома. Потребителю также предоставляют результаты анализа крови, включая HbA1c.	Система выставления оценок оценивает тысячи различных продуктов и сочетаний продуктов на основе биометрических данных потребителя, анализа кишечного микробиома, факторов образа жизни и анкеты здоровья, чтобы получить уникальный профиль питания, который обеспечивает баланс сахара в крови. Потребитель следит за оценками, чтобы выбрать продукты, которые не повышают уровень сахара в крови, с помощью приложения для персонализированного питания DayTwo.
THRYVE (thryveinside.com)	Секвенирование гена 16S рРНК	Потребитель получает оценку здоровья кишечника, оценку разнообразия кишечника, «анализ вероятности» симптомов, основанный на недостатке полезных бактерий, а также индивидуальные диетические рекомендации. Примеры симптомов: «С большей вероятностью будут одолевать беспокойство»; «С большей вероятностью будет чувствовать слабость и усталость»; «С большей вероятностью плохо спит»; «С большей вероятностью будет зудящая и сухая кожа»; «Проблемы с поддержанием здорового веса»
UBIOME–Gut Explorer (ubiome.com)	Запатентованный процесс точного секвенирования	Gut Explorer: Потребитель получает подробную информацию о микробиоме, его функционировании и его сравнении с другими. SmartGut: вместе с терапевтом (который заказывает тест) потребитель получает оценку разнообразия и разбивку полезных и патогенных микроорганизмов, связанных с кишечными заболеваниями, такими как СРК и ВЗК, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также микроорганизмы, связанные с метаболическими заболеваниями. состояния, включая ожирение, диабет и НАЖБП.
Microba (microba.com)	Метагеномное секвенирование	Потребитель получает подробный отчет с описанием разнообразия кишечной микробиоты, членов микробного сообщества, включая грибы и паразитов, метаболического потенциала (расщепление белков, жиров и углеводов, выработка витаминов), сравнение с микробиомами других людей и персонализированные диетические рекомендации.
AtlasBioMed (atlasbiomed.com)	N/A	Потребитель получает степень разнообразия микробиома, способность кишечника расщеплять клетчатку, соотношение кишечных бактерий, влияющих на болезни, включая ожирение, диабет II типа, сердечные заболевания и ВЗК, индивидуальные рекомендации по питанию.
VIOME (viome.com)	Мета-транскриптомика	Анализируются все живые кишечные микроорганизмы, включая бактерии, грибки, паразиты, вирусы, бактериофаги, археи, дрожжи и т.д. Потребитель получает оценку баланса кишечного микробиома, активности и функций путей, а также их интегративного воздействия на метаболизм, воспаление и другие факторы благополучия. Потребитель получает индивидуальные рекомендации по питанию, образу жизни и дополнительные рекомендации.
OME (ome.health)	NGS (секвенирование следующего поколения)	OME Heart Health и OME Weight Loss: Потребитель получает оценку бактериального разнообразия, полный генетический бактериальный профиль, идентификацию полезных и патогенных бактерий. Также для потребителей доступна 12-недельная программа коучинга по здоровью сердца или снижению веса с индивидуальными планами питания, отслеживанием прогресса и т. д.
BTS Ireland (btsireland.com)	N/A	Предоставляет набор тестов на основе анализа стула. Тест на колонизацию кишечника позволяет выявить наиболее полезные и патогенные бактерии.

Метод секвенирования, используемый для анализа микробиома кишечника, оказывает значительное влияние на стоимость, учитывая, что компании, обеспечивающие секвенирование гена 16S рРНК, обычно дешевле (примерно 100 долларов за тест), чем те, которые используют полногеномное секвенирование и метатранскриптомику (примерно от 350 до 400 долларов за тест). Тем не менее, последние два также предоставляют информацию о метаболическом потенциале микробиома кишечника, обеспечивая понимание метаболитов, полученных из микробиоты, связанных со здоровьем и болезнями.

Регулирование коммерческого тестирования микробиома на конкретных рынках остается неясным, и для продвижения тестирования и, следовательно, его воздействия на здоровье человека требуется четкое глобальное регулирующее направление и руководство. Кроме того, некоторые коммерческие лаборатории часто изменяют / оптимизируют свои методы секвенирования, что может привести к несогласованности результатов при сравнении результатов, полученных от разных компаний. Конечно, это связано с потенциальными рисками в отношении интерпретации и возможности передачи результатов, что подчеркивает необходимость разработки набора руководящих принципов для обеспечения согласованности в работе различных лабораторий. Проект контроля качества микробиома (MBQC) был создан для управления такими руководящими принципами (https://www.mbqc.org/).

Многие компании предоставляют понятные подробные отчеты о разнообразии кишечной микробиоты, микробных членах, включая полезные и патогенные микроорганизмы, которые влияют на здоровье и болезни, сравнение микробиома кишечника человека с другими участниками, а также индивидуальные советы по питанию, добавкам и образу жизни. Важно отметить, что такие тесты не являются диагностическими, учитывая текущий уровень имеющихся доказательств в отношении микробиома кишечника, и важно, чтобы потребители, пользующиеся этими тестами, знали об этом факте и обращались за медицинской помощью, если у них возникают какие-либо симптомы, а не занимались самодиагностикой и самовосстановлением с помощью предоставленных советов, которые в лучшем случае могут служить только индивидуальным руководством.

Действительно, многие медицинские работники и эксперты по микробиому по-прежнему сомневаются в полезности этих тестов, направленных непосредственно на потребителя, из-за отсутствия конкретных доказательств, связывающих определенные сигнатуры микробиоты с конкретными фенотипами хозяина, включая болезнь, риск заболевания и потенциальные реакции на лечение. Чрезмерная экстраполяция результатов со стороны поставщика услуг и чрезмерная интерпретация результатов со стороны потребителя также являются факторами риска. Действительно, чрезмерная интерпретация результатов со стороны потребителя может привести к излишнему беспокойству и адаптации к диетическим изменениям, а также к приему добавок, которые могут принести больше вреда, чем пользы, или вообще не иметь никакого эффекта.

Кроме того, мы уже упоминали, что секвенирование всего генома более информативно, чем секвенирование гена 16S рРНК, и об этом следует знать потребителю.

Например, подгруппы A, B и C F. prausnitzii не отличаются друг от друга с помощью секвенирования гена 16S рРНК, но идентифицируются с помощью метагеномного и метатранскриптомного секвенирования.

Большинство коммерчески доступных тестов на основе 16S рРНК сообщают об относительной численности F. prausnitzii без различия между подгруппами F. prausnitzii A, B и C. Это может привести к неверной интерпретации результатов, поскольку недавно было обнаружено, что разные подгруппы производят бутират на разных уровнях и были связаны с различными болезненными состояниями. Например, F. prausnitzii A продуцирует сравнительно более низкие уровни бутирата, а высокие уровни связаны с раком толстой кишки, аппендицитом и воспалительными состояниями. Точно так же F. prausnitzii B продуцирует сравнительно более низкие уровни бутирата, а высокие уровни связаны с атопическим дерматитом. Напротив, F. prausnitzii C, как было показано, производит самый высокий уровень бутирата из всех трех подгрупп, а также производит противовоспалительный белок, называемый MAM (англ. microbiotia anti-inflammatory molecule). В результате считается, что более высокие уровни F. prausnitzii C обладают противовоспалительным действием, тогда как низкие уровни связаны с болезнью Крона, язвенным колитом, раком толстой кишки, диабетом II типа и синдромом хронической усталости [259]. Это подчеркивает важность понимания относительной численности подгрупп A, B и C F. prausnitzii при выводе о продукции бутирата и связи с заболеванием.

Кроме того, с точки зрения времени, тесты могут занять от двух до восьми недель до того, как потребитель получит результаты, так что изменения микробиоты кишечника могли произойти в течение этого периода времени в зависимости от обстоятельств потребителя (например, изменения диеты, лечение, введение антибиотиков и т. д.), и, следовательно, результаты могут оказаться бессмысленными к моменту получения, о чем потребитель должен знать. Действительно, регулярное тестирование микробиома могло бы оказаться более эффективным, но на данный момент оно может оказаться слишком дорогостоящим для большинства потребителей. Несмотря на это, некоторые компании предлагают скидки на регулярное тестирование микробиома, и результаты таких тестов предоставят важные данные о влиянии персонализированных рекомендаций по питанию (при условии, что потребитель следует им) на микробиом кишечника наряду с их долгосрочными эффектами. Хотя анализ способен дать представление о необходимых диетических рекомендациях для достижения «здорового» микробиома кишечника, необходимо поставить под сомнение полезность этой информации в настоящее время, учитывая, что мы еще не определили универсальный «здоровый» микробиом кишечника, что может быть невозможно, учитывая предполагаемый уровень специфичности, который может быть связан со "здоровым" кишечником индивидуума. Действительно, вопросник по питанию даст достаточно информации, чтобы предоставить персонализированные диетические рекомендации, которые впоследствии должны улучшить состояние микробиома кишечника. Однако, в свою пользу, тестирование микробиома кишечника представляет собой полезный инструмент в его нынешнем состоянии для повышения осведомленности о микробиоме кишечника и его влиянии на общее здоровье, и чем больше тестов выполняется, тем больше возможностей двигаться в направлении точной микробиомики, продвигая нашу текущую базу знаний.

Что касается будущего тестирования, также важно учитывать важность генетики / экспрессии генов хозяина, а также то, как генетика хозяина может влиять на микробиом кишечника и использоваться в качестве заместителя для предоставления персонализированных диетических рекомендаций. Например, многочисленные генетические вариации были связаны с влиянием на ряд микробиот [260, 261], а также на бета-разнообразие [260]. Однако другие факторы, такие как диета, могут маскировать влияние генетики на микробиом, что затрудняет прогнозирование изменений фенотипа без оценки диеты человека и включения этого в интерпретацию. Примером, посредством которого оценка генетики хозяина в коммерческих условиях показывает полезность в предоставлении персонализированных рекомендаций на основе микробиома, является ассоциация между FUT2-генотипом/секреторным статусом и экспрессией фукозилированных гликанов на поверхности клеток хозяина и в секретах [262]. Было показано, что общий полиморфизм FUT2 влияет на экспрессию фукозилтрансферазы 2, важного фермента, связанного с производством доминирующего олигосахарида грудного молока, 2’-фукозиллактозы (2’FL) и других фукозиллированных олигосахаридов. Кормящие матери, обладающие неактивной формой полиморфизма FUT2 (примерно 20% европейского населения), не содержат 2’-FL в грудном молоке. Отсутствие этого гена (несекреторного) было связано с задержкой становления Bifidobacterium spp. в младенцеском кишечнике и повышает риск развития диабета, алкогольного панкреатита и болезни Крона. Интересно, что несекреторный статус также был связан с устойчивостью к инфекционным заболеваниям, таким как норовирусная и ротавирусная инфекции и колонизация Helicobacter pylori. Таким образом, генотипирование секреторного статуса FUT2 позволяет идентифицировать младенцев и взрослых, которые могут извлечь выгоду из лечения пробиотиками, пребиотиками и другими диетическими компонентами. Таким образом, будущие коммерческие тесты могут предложить генетическое тестирование как способ помочь потребителям, таким как кормящие матери в случае FUT2, сделать лучший выбор и оптимизировать результаты для здоровья.

7. Рекомендации по оценке научной достоверности доказательств для предоставления персонализированных диетических рекомендаций на основе микробиома

Как отмечалось в предыдущем разделе, существуют риски, связанные с быстрой коммерциализацией тестирования микробиома, включая несоответствие результатов между лабораториями, а также чрезмерную экстраполяцию результатов на стороне поставщика услуг и чрезмерную интерпретацию результатов на стороне потребителя. Чтобы снизить такие риски, необходимо разработать руководящие принципы для оценки научной обоснованности доказательств предоставления персонализированных диетических рекомендаций на основе микробиома. Аналогичный набор руководящих принципов был предложен для рекомендаций по питанию на основе генотипа [263], которые служат полезным шаблоном, с которого можно начать.

Руководящие принципы, предложенные Гримальди и др. [263] обеспечивают основу для оценки силы доказательств и научной обоснованности взаимодействия «гена(ы) × диета», которые помогают определить «действенность» этого взаимодействия. Такие рекомендации могут быть изменены и применены к прецизионному питанию и микробиому. Эти руководящие принципы используют модель ACCE (аналитическая и клиническая валидность, клиническая полезность и этика) в качестве отправной точки, в соответствии с которой медико-генетический тест должен соответствовать требованиям, касающимся:

1. Аналитическая достоверность - мера точности генотипирования.
2. Научная достоверность - касается силы доказательств, связывающих генетический вариант с конкретным результатом.
3. Клиническая полезность - мера вероятности того, что рекомендованный совет или терапия приведут к положительному результату, выходящему за рамки нынешнего уровня техники.
4. Этические, правовые и социальные последствия, которые могут возникнуть в контексте использования теста.

Для проведения оценки в соответствии с точным питанием и микробиомом аналитическая валидность должна быть относительно простой, поскольку такие проекты, как MBQC, были созданы для обеспечения согласованности за счет применения стандартных операционных процедур и передовых методов работы лабораторий в области тестирования микробиома. Точно так же могут быть выполнены требования к научной обоснованности, в соответствии с которой научная обоснованность в контексте точного питания и микробиома относится к силе доказательств взаимодействия между конкретным биомаркером микробиома или микробным энтеротипом и диетическим компонентом или конкретным исходом здоровья, заболевания или фактором риска заболевания.

Предлагаемая основа для оценки научных данных

С другой стороны, требования к клинической полезности могут быть более трудными для выполнения, поскольку они имеют строгие критерии в медицинском смысле, требующие убедительных доказательств того, что данная терапия «приведет к улучшению состояния здоровья» [264,265]. Предостережение состоит в том, что определить «улучшение здоровья» на основе рекомендаций на основе микробиома у в целом здорового человека очень сложно. Кроме того, мы все еще не уверены в том, что представляет собой «здоровый» микробиом, что делает еще более трудным определение «улучшенного результата здоровья». Что касается этических, правовых и социальных последствий, то, как и в случае с персонализированным питанием, необходимо разработать существующие правила для микробиомного тестирования, чтобы обеспечить защиту основных прав потребителей, и принять законодательство для выявления тестов, непосредственно предназначенных для потребителей, которые предоставляют научно не подтвержденную информацию и рекомендации [264,265]. Этические, правовые и социальные последствия микробиома человека обсуждались в других работах [266,267]. Поэтому в соответствии с рамками, предложенными Гримальди и др. [263], руководство, которое оценивает научную обоснованность и доказательства для предоставления персонализированных рекомендаций по питанию на основе микробиома, должно быть сосредоточено в первую очередь на оценке научной обоснованности, что является важным требованием, прежде чем давать какие-либо рекомендации по питанию.

Таблица 6. Предлагаемая основа для оценки научных доказательств диетических рекомендаций на основе микробиоты.

1) Дизайн и качество исследований
Соображения: Тип взаимодействия микроба / диеты / результата Относительно «простое» взаимодействие с одним штаммом бактерий, измерение результата (например, глюкозный ответ) в течение нескольких недель может дать больше уверенности в «причине и следствии». «Комплексное» исследование может включать пребиотик + несколько штаммов, вводимых в течение нескольких недель или месяцев для оценки реакции на контроль веса, и, вероятно, будет иметь более высокие межиндивидуальные вариации, и поэтому может быть труднее установить причину / следствие: это общая диета , или микробы, или и то, и другое, имеющие улучшенный эффект? Тип взаимодействия также определяет уверенность и количество раз, когда исследование должно быть повторено, чтобы иметь определенный уровень уверенности. Однако есть плюсы и минусы, и требуются все виды исследований. Простое или «прямое» взаимодействие дает уверенность, но общая польза для здоровья (например, краткосрочная глюкоза) будет ограничена. «Сложное» взаимодействие сложнее вызвать, но оно дает лучшую пользу для здоровья в целом (например, долгосрочное управление весом). Уровни взаимодействия «Прямым» взаимодействием может быть введение бактериального штамма, влияющего на реакцию глюкозы. Промежуточное взаимодействие: специфические пребиотики, клетчатка и т. д. при любом типе реакции - таким образом труднее определить, идет ли речь о питательных веществах или о росте микробов, или о том и другом. Косвенное взаимодействие - это случай, когда механистическое взаимодействие между микробным вариантом и диетическим компонентом на биомаркер здоровья, включая болезнь, в некоторой степени влияет, но также влияет на многие другие, возможно неизвестные процессы, и для проявления симптомов могут потребоваться годы. Этот тип взаимодействия не может быть полностью объяснен физиологически или может быть продемонстрирован только статистически.
2) биологический механизм и правдоподобие
Соображения: биологическая достоверность - это суждение, основанное на собранных доказательствах взаимодействия микробов и диеты с фенотипом. Примером высокой биологической достоверности может быть один штамм микробов, который, как известно, имеет преимущества в отношении метаболизма насыщенных жиров, что приводит к снижению уровня триглицеридов и холестерина. В этом отношении Невилл и его коллеги недавно предложили вариант постулатов Коха, чтобы обеспечить основу для установления причинной связи в случае одного штамма в исследованиях микробиоты человека [269]. С другой стороны, веганская диета с высоким содержанием клетчатки влияет на кишечную флору, и со временем симптомы метаболического синдрома улучшаются - этот тип взаимодействия не может быть полностью объяснен физиологически или может быть продемонстрирован только статистически.
3) перспективы правдоподобия (вероятности)
Соображения: оценка достоверности предполагаемого взаимодействия микробов с диетой обычно является сложной задачей, и по мере углубления знаний будет развиваться оценка ее достоверности.
Условия вероятности, основанные на диапазоне субъективной вероятности
Термин вероятности	Диапазон субъективной вероятности (%)
А. Убедительно	> 90
B. Вероятно	66–90
С. Возможно	33–66
D. Недостаточно	< 33

Основное требование к тесту питания (генетическому, метаболитному, микробиологическому), как и к любому тесту, связанному со здоровьем, состоит в том, что результаты должны четко указывать на рекомендацию, связанную с питанием, которая полезна в отношении конкретного аспекта здоровья или производительности. Любая такая консультация должна отвечать всем требованиям, изложенным в рамках, описанных здесь. Неизбежно, что любая оценка питания может быть в лучшем случае полуколичественной. Мы считаем, что подход этой структуры имеет преимущество в создании формальной и общей модели для оценки таких доказательств и будет направлять более целенаправленные дебаты по конкретным вопросам, которые могут быть оценены по-разному. Кроме того, структура и связанные с ней ресурсы позволят заинтересованным сторонам, таким как нутрициологи, диетологи и генетические консультанты, улучшить свои знания о микробиоме и в то же время предоставят ценный ресурс для оценки различных предлагаемых тестов. Эта структура может также способствовать большей стандартизации протоколов исследований, поддержке других инициатив, а также представлению отчетов о новых и реплицированных взаимодействиях микробиома и окружающей среды в других популяциях.

8. Выводы

Область исследований микробиоты кишечника может похвастаться тысячами исследований, большинство из которых были опубликованы в последние годы. Многие из них являются наблюдательными, документирующими различия между здоровыми и больными состояниями, позволяющими установить корреляции между показателями разнообразия, конкретными таксонами, болезнями, риском заболеваний и состоянием здоровья, и имеют важное значение для нашего понимания значимости микробиоты кишечника для общего здоровья и болезней. Интервенции подчеркнули важность индивидуальных различий с точки зрения эффективности вмешательства, и это наиболее очевидно для клетчатки, предположительно из-за способности измерять ожидаемый результат, то есть модуляцию состава кишечной микробиоты, увеличение SCFAs. Таким образом, понимание того, почему и как вмешательство не удалось на индивидуальном уровне, так же важно, как понимание того, почему и как оно было успешным. Имея это в виду, кажется, что эта область находится на грани продвижения к точной микробиомике, где охватываются межличностные различия, а исследования корреляции начинают подкрепляться причинными доказательствами посредством тщательной экспериментальной проверки. Это позволит разработать стратегические вмешательства и, в конечном итоге, диетические рекомендации, основанные на фактических данных, на индивидуальном уровне. Таким образом, критерий, обеспечивающий научную обоснованность рекомендаций по питанию на основе микробиоты, имеет решающее значение. Такие данные не только послужат консультациям по вопросам питания, но и окажутся ценными в области медицины для клинического/терапевтического ведения отдельных лиц. Более того, другие члены микробиоты, включая фагеом, виром и микобиом, вероятно, будут вносить такой же вклад в здоровье человека, как и бактериальный компонент, и должны быть включены в анализ, чтобы получить всестороннее представление. Действительно, точное питание с помощью микробиома предлагает людям огромный потенциал для управления риском заболеваний с помощью диеты и вмешательств, регулирующих микробиом, и, таким образом, улучшает качество и продолжительность жизни.

Дополнительная информация

• Прецизионное питание и микробиом: Ч 1.
• Пробиотики, резистентный крахмал и резистентные белки для здорового долголетия
• Взаимодействие диеты и микробиома (подраздел к статье)
• Вкусовые ощущения и микробиота
• Питание и псориаз
• Диета-взаимодействие микробиоты и персонализированное питание
• Питание, здоровье и микробиота кишечника
• Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека
• Роль диетических питательных веществ в модуляции микробиоты
• Кето диета и микробиом
• Роль углеводов в болезнях человека через регуляцию несбалансированной кишечной микробиоты
• Пищевое воздействие на микробиом как потенциальное лечение недостаточности питания и хронического воспаления
• Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Влияние неперевариваемых углеводов на метаболические заболевания

Литература

1. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, J.A.; Smith, G.J.; Ross, R.P. Precision nutrition and the microbiome, Part I: Current state of the science. Nutrients 2019, 11, 923. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Energy, Carbohydrates, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein and Amino Acids; National Academies Press: Washington, DC, USA, 2005. [Google Scholar]
4. Haro, C.; Montes-Borrego, M.; Rangel-Zúñiga, O.A.; Alcala-Diaz, J.F.; Gomez-Delgado, F.; Perez-Martinez, P.; Delgado-Lista, J.; Quintana-Navarro, G.M.; Tinahones, F.J.; Landa, B.B.; et al. Two healthy diets modulate gut microbial community improving insulin sensitivity in a human obese population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101, 233–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Haro, C.; García-Carpintero, S.; Rangel-Zúñiga, O.A.; Alcalá-Díaz, J.F.; Landa, B.B.; Clemente, J.C.; Pérez-Martínez, P.; López-Miranda, J.; Pérez-Jiménez, F.; Camargo, A.; et al. Consumption of two healthy dietary patterns restored microbiota dysbiosis in obese patients with metabolic dysfunction. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1700300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Klimenko, N.S.; Tyakht, A.; Popenko, A.S.; Vasiliev, A.S.; Altukhov, I.A.; Ischenko, D.S.; Shashkova, T.I.; Efimova, D.A.; Nikogosov, D.A.; Osipenko, D.A.; et al. Microbiome responses to an uncontrolled short-term diet intervention in the frame of the Citizen Science Project. Nutrients 2018, 10, 576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. FAO/WHO. Food and Agriculture Organization and World Health Organization Expert Consultation. Evaluation of Health and Nutritional Properties of Powder Milk and Live Lactic Acid Bacteria. Córdoba, Argentina: Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. 2001. Available online: http://www.fao.org/tempref/docrep/fao/meeting/009/y6398e.pdf (accessed on 10 June 2019).
9. Fijan, S. Microorganisms with claimed probiotic properties: An overview of recent literature. Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 11, 4745–4767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. DeVries, J.W. The definition of dietary fibre. Cereal Foods World 2001, 46, 112–129. [Google Scholar]
13. Ha, M.-A.; Jarvis, M.C.; Mann, J.I. A definition for dietary fibre. Eur. J. Clin. Nutr. 2000, 54, 861–864. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Zeevi, D.; Korem, T.; Zmora, N.; Israeli, D.; Rothschild, D.; Weinberger, A.; Ben-Yacov, O.; Lador, D.; Avnit-Sagi, T.; Lotan-Pompan, M.; et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic response. Cell 2015, 163, 1079–1094. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Barbour, L.A.; McCurdy, C.E.; Hernandez, T.L.; Kirwan, J.P.; Catalano, P.M.; Friedman, J.E. Cellular mechanisms for insulin resistance in normal pregnancy and gestational diabetes. Diabetes Care 2007, 30 (Suppl. 2), S112–S119. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Gregor, M.F.; Hotamisligil, G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 2011, 29, 415–445. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Di Cianni, G.; Miccoli, R.; Volpe, L.; Lencioni, C.; Del Prato, S. Intermediate metabolism in normal pregnancy and in gestational diabetes. Diabetes Metab Res. Rev. 2003, 19, 259–270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Lain, K.Y.; Catalano, P.M. Metabolic changes in pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol. 2007, 50, 938–948. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Nelson, S.M.; Matthews, P.; Poston, L. Maternal metabolism and obesity: Modifiable determinants of pregnancy outcome. Hum. Reprod. Update 2010, 16, 255–275. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Danielewicz, H.; Myszczyszyn, G.; Dębińska, A.; Myszkal, A.; Boznański, A. Diet in pregnancy—More than food. Eur. J. Pediatr. 2017, 176, 1573–1579. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Koren, O.; Goodrich, J.K.; Cullender, T.C.; Spor, A.; Laitinen, K.; Bäckhed, H.K.; Gonzalez, A.; Werner, J.J.; Angenent, L.T.; Knight, R. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell 2012, 150, 470–480. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Blaser, M.J.; Dominguez-Bello, M.G. The human microbiome before birth. Cell Host Microbe 2016, 20, 558–560. [Google Scholar] [CrossRef]
23. DiGiulio, D.B.; Callahan, B.J.; McMurdie, P.J.; Costello, E.K.; Lyell, D.J.; Robaczewska, A.; Sun, C.L.; Goltsman, D.S.; Wong, R.J.; Shaw, G. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 11060–11065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Chu, S.Y.; Callaghan, W.M.; Kim, S.Y.; Schmid, C.H.; Lau, J.; England, L.J.; Dietz, P.M. Maternal obesity and risk of gestational diabetes mellitus: A meta-analysis. Diabetes Care 2007, 30, 2070–2076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Hedderson, M.M.; Williams, M.A.; Holt, V.L.; Weiss, N.S.; Ferrara, A. Body mass index and weight gain prior to pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus. Am. J. Obs. Gynecol. 2008, 198, 409.e1–409.e7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Coustan, D.R. Gestational diabetes mellitus. Clin. Chem. 2013, 59, 1310–1321. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Kalliomäki, M.; Kirjavainen, P.; Eerola, E.; Kero, P.; Salminen, S.; Isolauri, E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants developing or not developing atopy. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 107, 129–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Dabelea, D. The predisposition to obesity and diabetes in offspring of diabetic mothers. Diabetes Care. 2007, 30, S169–S174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Ponzo, V.; Fedele, D.; Goitre, I.; Leone, F.; Lezo, A.; Monzeglio, C.; Finocchiaro, C.; Ghigo, E.; Bo, S. Diet-gut microbiota interactions and gestational diabetes mellitus (GDM). Nutrients 2019, 11, 330. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Wong, V.W.; Jalaludin, B. Gestational diabetes mellitus: Who requires insulin therapy? Aust. N. Z. J. Obs. Gynaecol. 2011, 51, 432–436. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Collado, M.C.; Isolauri, E.; Laitinen, K.; Salminen, S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 894–899. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Stanislawski, M.A.; Dabelea, D.; Wagner, B.D.; Sontag, M.K.; Lozupone, C.A.; Eggesbø, M. Pre-pregnancy weight, gestational weight gain, and the gut microbiota of mothers and their infants. Microbiome 2017, 5, 113. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Crusell, M.K.W.; Hansen, T.H.; Nielsen, T.; Højgaard Allin, K.; Rühlemann, M.C.; Damm, P.; Vestergaard, H.; Rørbye, C.; Jørgensen, N.R.; Christiansen, O.B.; et al. Gestational diabetes is associated with change in the gut microbiota composition in third trimester of pregnancy and postpartum. Microbiome 2018, 6, 89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Ferrocino, I.; Ponzo, V.; Gambino, R.; Zarovska, A.; Leone, F.; Monzeglio, C.; Goitre, I.; Romano, A.; Grassi, G.; Broglio, F.; et al. Changes in the gut microbiota composition during pregnancy in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). Sci. Rep. 2018, 8, 122216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Taghizadeh, M.; Asemi, Z. Effects of synbiotic food consumption on glycemic status and serum hs-CRP in pregnant women: A randomized controlled clinical trial. Hormones 2014, 13, 398–406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Nabhani, Z.; Hezaveh, S.J.G.; Razmpoosh, E.; Asghari-Jafarabadi, M.; Gargari, B.P. The effects of synbiotic supplementation on insulin resistance/sensitivity, lipid profile and total antioxidant capacity in women with gestational diabetes mellitus: A randomized double-blind placebo controlled clinical trial. Diabetes Res. Clin. Prac. 2018, 138, 149–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Luoto, R.; Laitinen, K.; Nermes, M.; Isolauri, E. Impact of maternal probiotic-supplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: A double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr. 2010, 103, 1792–1799. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Lindsay, K.L.; Kennelly, M.; Culliton, M.; Smith, T.; Maguire, O.C.; Shanahan, F.; Brennan, L.; McAuliffe, F.M. Probiotics in obese pregnancy do not reduce maternal fasting glucose: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial (Probiotics in Pregnancy Study). Am. J. Clin. Nutr. 2014, 99, 1432–1439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Callaway, L.K.; McIntyre, H.D.; Barrett, H.L.; Foxcroft, K.; Tremellen, A.; Lingwood, B.E.; Tobin, J.M.; Wilkinson, S.; Kothari, A.; Morrison, M.; et al. Probiotics for the prevention of gestational diabetes mellitus in overweight and obese women: Findings from the SPRING double-blind randomized control trial. Diabetes Care 2019, 42, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Brantsaeter, A.L.; Myhre, R.; Haugen, M.; Myking, S.; Sengpiel, V.; Magnus, P.; Jacobsson, B.; Meltzer, H.M. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women: The Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am. J. Epidemiol. 2011, 174, 807–815. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Sibai, B.; Dekker, G.; Kupferminc, M. Pre-eclampsia. Lancet 2005, 365, 785–799. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Nordqvist, M.; Jacobsson, B.; Brantsaeter, A.L.; Myrhe, R.; Nilsson, S.; Sengpiel, V. Timing of probiotic milk consumption during pregnancy and effects on the incidence of preeclampsia and preterm delivery: A prospective observational cohort study in Norway. BMJ Open 2018, 8, e018021. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Sohn, K.; Underwood, M.A. Prenatal and postnatal administration of prebiotics and probiotics. Semin. Fetal Neonatal. Med. 2017, 22, 284–289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Fernández, L.; Cárdenas, N.; Arroyo, R.; Manzano, S.; Jiménez, E.; Martín, V.; Rodríguez, J.M. Prevention of infectious mastitis by oral administration of Lactobacillus salivarius PS2 during late pregnancy. Clin. Infect. Dis. 2016, 62, 568–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Angelopoulou, A.; Field, D.; Ryan, C.A.; Stanton, C.; Hill, C.; Ross, R.P. The microbiology and treatment of human mastitis. Med. Micorbiol. Immunol. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Zuccotti, G.; Meneghin, F.; Aceti, A.; Barone, G.; Callegari, M.L.; Di Mauro, A.; Fantini, M.P.; Gori, D.; Indrio, F.; Maggio, L. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: Systematic review and meta-analysis. Allergy 2015, 70, 1356–1371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Bertelsen, R.J.; Brantsæter, A.L.; Magnus, M.C.; Haugen, M.; Myhre, R.; Jacobsson, B.; Longnecker, M.P.; Meltzer, H.M.; London, S.J. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 165–171.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Fitzstevens, J.L.; Smith, K.C.; Hagadorn, J.I.; Caimano, M.J.; Matson, A.P.; Brownell, E.A. Systematic review of the human milk microbiota. Nutr. Clin. Prac. 2017, 32, 354–364. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Simpson, M.R.; Avershina, E.; Storrø, O.; Johnsen, R.; Rudi, K.; Øien, T. Breastfeeding-associated microbiota in human milk following supplementation with Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus La-5, and Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bb-12. J. Dairy Sci. 2018, 101, 889–899. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Rodríguez, J.M. The origin of human milk bacteria: Is there a bacterial entero-mammary pathway during late pregnancy and lactation? Adv. Nutr. 2014, 5, 779–784. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Treven, P.; Mrak, V.; Matijašić, B.B.; Horvat, S.; Rogelj, I. Administration of probiotics Lactobacillus rhamnosus GG and Lactobacillus gasseri K7 during pregnancy and lactation changes mouse mesenteric lymph nodes and mammary gland microbiota. J. Dairy Sci. 2015, 98, 2114–2128. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Dotterud, C.K.; Storro, O.; Johnsen, R.; Oien, T. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: A randomized, double-blind trial. Br. J. Derm. 2010, 163, 616–623. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Dotterud, C.K.; Avershina, E.; Sekelja, M.; Simpson, M.R.; Knut, R.; Storrø, O.; Johnsen, R.; Øien, T. Does maternal perinatal probiotic supplementation alter the intestinal microbiota of mother and child? A randomised controlled trial. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 2015, 61, 200–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Rø, A.D.B.; Simpron, M.R.; Rø, T.B.; Storrø, O.; Johnsen, R.; Videm, V.; Øien, T. Reduced Th22 cell proportion and prevention of atopic dermatitis in infants following maternal probiotic supplementation. Clin. Exp. Allergy 2017, 47, 1014–1021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Mastromarino, P.; Capobianco, D.; Miccheli, A.; Praticò, G.; Campagna, G.; Laforgia, N.; Capursi, T.; Baldassarre, M.E. Administration of a multistrain probiotic product (VSL#3) to women in the perinatal period differentially affects breast milk beneficial microbiota in relation to mode of delivery. Pharm. Res. 2015, 95–96, 63–70. [Google Scholar]
56. Kuitunen, M.; Kukkonen, A.K.; Savilahti, E. Impact of maternal allergy and use of probiotics during pregnancy on breast milk cytokines and food antibodies and development of allergy in children until 5 years. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012, 159, 162–170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Baldassarre, M.E.; Di Mauro, A.; Mastromarino, P.; Fanelli, M.; Martinelli, D.; Urbano, F.; Capobianco, D.; Lagorfia, N. Administration of a multi-strain probiotic product to women in the perinatal period differentially affects the breast milk cytokine profile and may have beneficial effects on neonatal gastrointestinal functional symptoms. A randomized clinical trial. Nutrients 2016, 8, 677. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Kang, L.J.; Koleva, P.T.; Field, C.J.; Giesbrecht, G.F.; Wine, E.; Becker, A.B.; Mandhane, P.J.; Turvey, S.E.; Subbarao, P.; Sears, M.R.; et al. Maternal depressive symptoms linked to reduced faecal Immunoglobulin A concentrations in infants. Brain Behav. Immun. 2019, 68, 123–131. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Quin, C.; Estaki, M.; Vollman, D.M.; Barnett, J.A.; Gill, S.K.; Gibson, D.L. Probiotic supplementation and associated infant gut microbiome and health: A cautionary retrospective clinical comparison. Sci. Rep. 2018, 8, 8283. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Kubota, T.; Shimojo, N.; Nonaka, K.; Yamashita, M.; Ohara, O.; Igoshi, Y.; Ozawa, N.; Nakano, T.; Morita, Y.; Inoue, Y.; et al. Prebiotic consumption in pregnant and lactating women increases IL-27 expression in human milk. Br. J. Nutr. 2014, 111, 625–632. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Nikniaz, L.; Ostadrahimi, A.; Mahdavi, R.; Hejazi, M.A.; Salekdeh, G.H. Effect of synbiotic supplementation on breast milk levels of IgA.; TGF-β1, and TGF-β2. J. Hum. Lact. 2013, 29, 591–596. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Mahdavi, R.; Taghipour, S.; Ostadrahimi, A.; Nikniaz, L.; Hezaveh, S.J. A pilot study of synbiotic supplementation on breast milk mineral concentrations and growth of exclusively breast fed infants. J. Trace Elem. Med. Biol. 2015, 30, 25–29. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Zachara, B.A.; Pilecki, A. Selenium concentration in the milk of breast-feeding mother and its geographic distribution. Environ. Health Perspect. 2000, 108, 1043–1046. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Taghipour, S.; Nikniaz, L.; Mahavi, R.; Ostadrahimi, A.; Nikniaz, Z. Synbiotic supplementation is not effective on breast milk selemium concentrations and growth of exclusively breast fed infants: A pilot study. Int. J. Vit. Nutr. Res. 2019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Bertelsen, R.J.; Jensen, E.T.; Ringel-Kulka, T. Use of probiotics and prebiotics in infant feeding. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2016, 30, 39–48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Arboleya, S.; Sánchez, B.; Milani, C.; Duranti, S.; Solís, G.; Fernández, N.; Clara, G.; Ventura, M.; Margolles, A.; Gueimonde, M. Intestinal microbiota development in preterm neonates and effect of perinatal antibiotics. J. Pediatr. 2015, 166, 538–544. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Hill, C.J.; Lynch, D.B.; Murphy, K.; Ulaszewska, M.; Jeffery, I.B.; O’Shea, C.A.; Watkins, C.; Dempsey, E.; Mattivi, F.; Tuohy, K.; et al. Evolution of gut microbiota composition from birth to 24 weeks in the INFANTMET Cohort. Microbiome 2017, 5, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Ahern, G.J.; Hennessy, A.A.; Ryan, C.A.; Ross, R.P.; Stanton, C. Advances in infant formula science. Ann. Rev. Food Sci. Technol. 2019, 10, 75–102. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Athalye-Jape, G.; Patole, S. Probiotics for preterm infants—Time to end all controversies. Microb. Biotechnol. 2019, 12, 249–253. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Collins, A.; Weitkamp, J.-H.; Wynn, J.L. Why are preterm newborns at increased risk of infection? Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2018, 103, F391–F394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Wandro, S.; Osborne, S.; Enriquez, C.; Bixby, C.; Arrieta, A.; Whiteson, K. The microbiome and metabolome of preterm infant stool are personalized and not driven by health outcomes, including necrotizing enterocolitis and late-onset sepsis. mSpehere 2018, 3, e00104-18. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Rougé, C.; Goldenberg, O.; Ferraris, L.; Berger, B.; Rochat, F.; Legrand, A.; Göbel, U.B.; Vodovar, M.; Voyer, M.; Rozé, J.C.; et al. Investigation of the intestinal microbiota in preterm infants using different methods. Anaerobe 2010, 16, 362–370. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Mai, V.; Torrazza, R.M.; Ukhanova, M.; Wang, X.; Sun, Y.; Li, N.; Shuster, J.; Sharma, R.; Hudak, M.L.; Neu, J. Distortions in development of intestinal microbiota associated with late onset sepsis in preterm infants. PLoS ONE 2013, 8, e52876. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Claud, E.C.; Walker, W.A. Hypothesis: Inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J. 2001, 15, 1398–1403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Warner, B.B.; Tarr, P.I. Necrotizing enterocolitis and preterm infant gut microbiota. Semin Fetal Neonatal Med. 2016, 21, 394–399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Pammi, M.; Cope, J.; Tarr, P.I.; Warner, B.B.; Morrow, A.L.; Mai, V.; Gregory, K.E.; Kroll, J.S.; McMurtry, V.; Ferris, M.J.; et al. Intestinal dysbiosis in preterm infants preceding necrotizing enterocolitis: A systematic review and metaanalysis. Microbiome 2017, 5, 31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Aceti, A.; Beghetti, I.; Maggio, L.; Martini, S.; Faldella, G.; Corvaglia, L. Filling the gaps: Current research directions for a rational use of probiotics in preterm infants. Nutrients 2018, 10, 1472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Chi, C.; Buys, N.; Li, C.; Sun, J.; Yin, C. Effects of prebiotics on sepsis, necrotizing enterocolitis, mortality, feeding intolerance, time to full enteral feeding, length of hospital stay, and stool frequency in preterm infants: A meta-analysis. Eur J. Clin. Nutr 2019, 73, 657–670. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Johnson-Henry, K.C.; Abrahamsson, T.R.; Wu, R.Y.; Sherman, P.M. Probiotics, prebiotics and synbiotics for the prevention of necrotizing enterocolitis. Adv. Nutr. 2016, 7, 928–937. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Dilli, D.; Aydin, B.; Fettah, N.D.; Ozyazici, E.; Beken, S.; Zenciroglu, A.; Okumus, N.; Ozyurt, B.M.; Ipek, M.S.; Akdaq, A.; et al. The Propre-Save study: Effects of probiotics and prebiotics alone or combined on necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J. Pediatr. 2015, 166, 545–551. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Sreenivasa, B.; Kumar, P.S.; Suresh Babu, M.T.; Ragavendra, K. Role of synbiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates: A randomized controlled trial. Int. J. Contemp. Pediatr. 2015, 2, 127–130. [Google Scholar]
82. Nandhini, L.P.; Biswal, N.; Adhisivam, B.; Mandal, J.; Bhat, B.V.; Mathai, B. Synbiotics for decreasing incidence of necrotizing enterocolitis among preterm neonates—A randomized controlled trial. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2016, 29, 821–825. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Liu, Y.; Qin, S.; Song, Y.; Feng, Y.; Lv, N.; Xue, Y.; Liu, F.; Wang, S.; Zhu, B.; Ma, J.; et al. The perturbation of infant gut microbiota caused by cesarean delivery is partially restored by exclusive breastfeeding. Front. Microbiol. 2019, 10, 598. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Korpela, K.; Salonen, A.; Vepsäläinen, O.; Suomalainen, M.; Kolmeder, C.; Varjosalo, M.; Miettinen, S.; Kukkonen, K.; Savilahti, E.; Kuitunen, M.; et al. Probiotic supplementation restores normal microbiota composition and function in antibiotic-treated and in caesarian-born infants. Microbiome 2018, 6, 182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Collier, R. Squabble over risks of probiotic infant formula. CMAJ 2009, 181, E46–E47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Hascoët, J.M.; Hubert, C.; Rochat, F.; Legagneur, H.; Gaga, S.; Emady-Azar, S.; Steenhout, P.G. Effect of formula composition on the development of infant gut microbiota. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011, 52, 756–762. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Skórka, A.; Pieścik-Lech, M.; Kołodziej, M.; Szajewska, H. To add or not to add probiotics in infant formulae? Benef. Microbes 2017, 8, 717–725. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Sung, V.; D’Amico, F.; Cabana, M.D.; Chau, K.; Koren, G.; Savino, F.; Szajewska, H.; Deshpande, G.; Dupont, C.; Indrio, F.; et al. Lactobacillus reuteri to treat infant colic: A meta-analysis. Pediatrics 2018, 141, e20171811. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Skórka, A.; Pieścik-Lech, M.; Kołodziej, M.; Szajewska, H. Infant formulae supplemented with prebiotics: Are they better than unsupplemented formulae? An updated systematic review. Brit. J. Nutr. 2018, 119, 810–825. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Mugambi, M.N.; Musekiwa, A.; Lombard, M.; Young, T.; Blaauw, R. Synbiotics, probiotics or prebiotics in infant formula for full term infants: A systematic review. Nutr. J. 2012, 11, 81. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Fox, A.T.; Wopereis, H.; Van Ampting, M.T.J.; Oude Nijhuis, M.M.; Butt, A.M.; Peroni, D.G.; Vandenplas, Y.; Candy, D.C.A.; Shah, N.; West, C.E.; et al. A specific synbiotic-containing amino acid-based formula in dietary management of cow’s milk allergy: A randomized controlled trial. Clin. Transl. Allergy 2019, 9, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Vandenplas, Y.; Analitis, A.; Tziouvara, C.; Kountzoglou, A.; Drakou, A.; Tsouvalas, M.; Mavroudi, A.; Xinias, I. Safety of a new synbiotic starter formula. Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2017, 20, 167–177. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Szajewska, H.; Ruszczyński, M.; Szymański, H.; Sadowska-Krawczenko, I.; Piwowarczyk, A.; Rasmussen, P.B.; Kristensen, M.B.; West, C.E.; Hernell, O. Effect of infant formula supplemented with prebiotics compared with synbiotics on growth up to the age of 12 mo: A randomized controlled trial. Pediatr. Res. 2017, 81, 752–758. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Chua, M.C.; Ben-Amor, K.; Lay, C.; Neo, A.G.E.; Chiang, W.C.; Rao, R.; Chew, C.; Chaithongwongwatthana, S.; Khemapech, N.; Knol, J.; et al. Effect of synbiotic on the gut microbiota of cesarean delivered infants: A randomized, double-blind, multicenter study. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017, 65, 102–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Biagi, E.; Candela, M.; Turroni, S.; Garagnani, P.; Franceschi, C.; Brigidi, P. Ageing and gut microbes: Perspectives for health maintenance and longevity. Pharm. Res. 2013, 69, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Haran, J.P.; Bucci, V.; Dutta, P.; Ward, D.; McCormick, B. The nursing home elder microbiome stability and associations with age, frailty, nutrition and physical location. J. Med. Microbiol. 2018, 67, 40–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Claesson, M.J.; Cusack, S.; O’Sullivan, O.; Greene-Diniz, R.; de Weerd, H.; Flannery, E.; Marchesi, J.R.; Falush, D.; Dinan, T.; Fitzgerald, G.; et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. PNAS 2011, 108, 4586–4591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Claesson, M.J.; Jeffery, I.B.; Conde, S.; Power, S.E.; O’Connor, E.; Cusack, S.; Harris, H.M.B.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; O’Sullivan, O.; et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012, 488, 178–185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Ticinesi, A.; Lauretani, F.; Tana, C.; Nouvenne, A.; Ridolo, E.; Meschi, T. Exercise and the immune system as modulators of intestinal microbiome: Implications for the gut-muscle axis. EIR 2019, 25, 84–95. [Google Scholar]
100. Ticinesi, A.; Lauretani, F.; Milani, C.; Nouvenne, A.; Tana, C.; Del Rio, D.; Maggio, M.; Ventura, M.; Meschi, T. Aging gut microbiota at the cross-road between nutrition, physical frailty, and sarcopenia: Is there a gut-muscle axis? Nutrients 2017, 9, 1303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Cruz-Jentoft, A.J.; Baeyens, J.P.; Bauer, J.M.; Boirie, Y.; Cederholm, T.; Landi, F.; Martin, F.C.; Michel, J.P.; Rolland, Y.; Schneider, S.M.; et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing 2010, 39, 412–423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Mijnarends, D.M.; Schols, J.M.G.A.; Meijers, J.M.M.; Tan, F.E.S.; Verlaan, S.; Luiking, Y.C.; Morley, J.E.; Halfens, R.J.G. Instruments to assess sarcopenia and physical frailty in older people living in a community(care) setting: Similarities and discrepancies. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2015, 16, 301–308. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Siddharth, J.; Chakrabarti, A.; Pannerec, A.; Karaz, S.; Morin-Rivron, D.; Masoodi, M.; Feige, J.N.; Parkinson, S.J. Aging and sarcopenia associate with specific interactions between gut microbes, serum biomarkers and host physiology in rats. Aging 2017, 9, 1698–1720. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Walsch, M.E.; Bhattacharya, A.; Sataranatarayan, K.; Qaisar, R.; Sloane, L.; Rahman, M.M.; Kinter, M.; Van Remmen, H. The histone deacetylase inhibitor butyrate improves metabolism and reduces muscle atrophy during aging. Aging Cell 2015, 14, 957–970. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Varian, B.J.; Goureshetti, S.; Poutahidis, T.; Lakritz, J.R.; Levkovich, T.; Kwok, C.; Teliousis, K.; Ibrahim, Y.M.; Mirabal, S.; Erdman, S.E. Beneficial bacteria inhibit cachexia. Oncotarget 2016, 7, 11803–11816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Inglis, J.E.; Ilich, J.Z. The microbiome and osteosarcopenic obesity in older individuals in long-term care facilities. Curr. Osteoporos Rep. 2015, 13, 358–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Ilich, J.Z.; Inglis, J.E.; Owen, K.J.; McGee, D.L. Osteosarcopenic obesity is associated with reduced handgrip strength, walking abilities, and balance in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2015, 26, 2587–2595. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Sjögren, K.; Engdahl, C.; Henning, P.; Lerner, U.H.; Tremaroli, V.; Lagerquist, M.K.; Bäckhed, F.; Ohlsson, C. The gut microbiota regulates bone mass in mice. J. Bone Min. Res. 2012, 27, 1357–1367. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Britton, R.A.; Irwin, R.; Quach, D.; Schaefer, L.; Zhang, J.; Lee, T.; Parameswaran, N.; McCabe, L.R. Probiotic L. reuteri treatment prevents bone loss in a menopausal ovariectomized mouse model. J. Cell Physiol. 2014, 229, 1822–1830. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Salazar, N.; Valdés-Varela, L.; González, S.; Guiemonde, M.; de los Reyes-Gavilán, C.G. Nutrition and the gut microbiome in the elderly. Gut Microbes 2017, 8, 82–97. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Salazar, N.; Lopez, P.; Valdes, L.; Margolles, A.; Suarez, A.; Patterson, A.M.; Cuervo, A.; de los Reyes-Gavilan, C.G.; Ruas-Madiedo, P.; Gonzalez, S.; et al. Microbial targets for the development of functional foods accordingly with nutritional and immune parameters altered in the elderly. J. Am. Coll. Nutr. 2013, 32, 399–406. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Fulgoni, V.L., 3rd. Current protein intake in America: Analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003–2004. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 1554S–1557S. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Pray, L.A.; Institute of Medicine (US); Planning Committee for Food Supply and Aging Populations, National Academies Press (US). Providing Healthy and Safe Foods as We Age: Workshop Summary; National Academies Press: Washington, DC, USA, 2010. [Google Scholar]
114. Woodmansey, E.J.; McMurdo, M.E.; Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S. Comparison of compositions and metabolic activities of faecal microbiotas in young adults and in antibiotic-treated and non-antibiotic-treated elderly subjects. Appl. Environ. Microbiol. 2004, 70, 6113–6122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Keller, J.M.; Surawicz, C.M. Clostridium difficile infection in the elderly. Clin. Geriatr. Med. 2014, 30, 79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Haq, K.; McElhaney, J.E. Immunosenescence: Influenza vaccination and the elderly. Curr. Opin. Immunol. 2014, 29, 38–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Milani, C.; Ticinesi, A.; Gerritsen, J.; Nouvenne, A.; Lugli, G.A.; Mancabelli, L.; Turroni, F.; Duranti, S.; Mangifesta, M.; Viappiani, A.; et al. Gut microbiota composition and Clostridium difficile infection in hospitalized elderly individuals: A metagenomic study. Sci. Rep. 2016, 6, 25945. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. O’Sullivan, O.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; Conde, S.; Claesson, M.J.; Cusack, S.; Fitzgerald, A.P.; O’Toole, P.W.; Stanton, C.; Ross, R.P. Alterations in intestinal microbiota of elderly Irish subjects post-antibiotic therapy. J. Antimicrob. Chemother. 2013, 68, 214–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Baghurst, K.I.; Hope, A.K.; Down, E.C. Dietary intake in a group of institutionalized elderly and the effect of a dietary supplementation programme on nutrient intake and weight gain. Community Health Stud. 1985, 9, 99–108. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Cuervo, A.; Salazar, N.; Ruas-Madiedo, P.; Gueimonde, M.; González, S. Fiber from a regular diet is directly associated with faecal short chain fatty acid concentrations in the elderly. Nutr. Res. 2013, 33, 811–816. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Gill, S.G.; Rutherford, K.J.; Cross, M.L.; Gopal, P.K. Enhancement of immunity in the elderly by dietary intervention with the probiotic Bifidobacterium lactis HN019. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 74, 833–839. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Spaiser, S.J.; Culpepper, T.; Nieves, C., Jr.; Ukhanova, M.; Mai, V.; Percival, S.S.; Christman, M.C.; Langkamp-Henken, B. Lactobacillus gasseri KS-13. Bifidobacterium bifidum G9-1, and Bifdobacterium longum MM-2 ingestion induces a less inflammatory cytokine profile and a potentially beneficial shift in gut microbiota in older adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover, study. J. Am. Coll. Nutr. 2015, 34, 459–469. [Google Scholar]
123. Gao, R.; Zhang, X.; Huang, L.; Shen, R.; Qin, H. Gut microbiota alteration after long-term consumption of probiotics in the elderly. Antimicrob. Proteins 2019, 11, 655–666. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Lahtinen, S.J.; Forssten, S.; Aakko, J.; Granlund, L.; Rautonen, N.; Salminen, S.; Viitanen, M.; Ouwehand, A.C. Probiotic cheese containing Lactobacillus rhamnosus HN001 and Lactobacillus acidophilus NCFM^® modified subpopulations of fecal lactobacilli and Clostridium difficile in the elderly. AGE 2012, 34, 133–143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Rampelli, S.; Candela, M.; Severgnini, M.; Biagi, E.; Turroni, S.; Roselli, M.; Carnevali, P.; Donini, L.; Brigidi, P. A probiotics-containing biscuit modulates the intestinal microbiota in the elderly. J. Nutr. Health Aging 2013, 17, 166–172. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Lahtinen, S.J.; Tammela, L.; Korpela, J.; Parhiala, R.; Ahokoski, H.; Mykkänen, H.; Salminen, S.J. Probiotics modulate the Bifidobacterium microbiota of elderly nursing home residents. AGE 2009, 31, 59–66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Eloe-Fadrosh, E.A.; Brady, A.; Crabtree, J.; Drabek, E.F.; Ma, B.; Mahurkar, A.; Ravel, J.; Haverkamp, M.; Fiorino, A.-M.; Botelho, C.; et al. Functional dynamics of the gut microbiome in elderly people during probiotic consumption. MBio 2015, 6, e00231-15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Bouhnik, Y.; Achour, L.; Paineau, D.; Riottot, M.; Attar, A.; Bornet, F. Four-week short chain fructo-oligosaccharides ingestion leads to increasing faecal bifidobacteria and cholesterol excretion in healthy elderly volunteers. Nutr. J. 2007, 6, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Vulevic, J.; Juric, A.; Walton, G.E.; Claus, S.P.; Tzortzis, G.; Toward, R.E.; Gibson, G.R. Influence of galacto-oligosaccharide mixture (B-GOS) on gut microbiota, immune parameters and metabolomics in elderly persons. Br. J. Nutr. 2015, 114, 586–595. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Tran, T.T.T.; Cousin, F.J.; Lynch, D.B.; Menon, R.; Brulc, J.; Brown, J.R.M.; O’Herlihy, E.; Butto, L.F.; Power, K.; Jeffery, I.B.; et al. Prebiotic supplementation in frail older people affects specific gut microbiota taxa but not global diversity. Microbiome 2019, 7, 39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Wolf, M.; Moser, B. Antimicrobial activities of chemokines: Not just a side effect? Front. Immunol. 2012, 3, 213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Buiges, C.; Fernández-Garrido, J.; Pruimboom, L.; Hoogland, A.J.; Navarro-Martínez, R.; Martínez-Martínez, M.; Verdejo, Y.; Mascarós, M.C.; Peris, C.; Cauli, O. Effect of a prebiotic formulation on frailty syndrome: A randomized, double-blind clinical trial. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 932. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Theou, O.; Jayanama, K.; Fernández-Garrido, J.; Buiges, C.; Pruimboom, L.; Hoogland, A.J.; Navarro-Martínez, R.; Rockwood, K.; Cauli, O. Can a prebiotic formulation reduce frailty levels in older people? J. Frailty Aging 2019, 8, 48–52. [Google Scholar]
134. Costabile, A.; Bergillos-Meca, T.; Rasinkangas, P.; Korpela, K.; de Vos, W.; Gibson, G.R. Effects of soluble corn fibre alone or in combination with Lactobacillus rhamnosus GG and the pilus-deficient derivative GG-PB12 on faecal microbiota, metabolism and markers of immune function: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study in healthy elderly (Saimes Stidy). Front. Immunol. 2017, 8, 1443. [Google Scholar] [PubMed]
135. Langille, M.G.; Meehan, C.J.; Koenig, J.E.; Dhanani, A.S.; Rose, R.A.; Howlestt, S.E.; Beiko, R.G. Microbial shifts in the aging mouse gut. Microbiome 2014, 2, 50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Conley, M.N.; Wong, C.P.; Duyck, K.M.; Hord, N.; Ho, E.; Sharpton, T.J. Aging and serum MCP-1 are associated with gut microbiome composition in a murine model. PeerJ 2016, 4, e1854. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Konikoff, T.; Gophna, U. Oscillospira: A central enigmatic component of the human gut microbiota. Trends Microbiol. 2016, 24, 523–524. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Salazar, N.; Arboleya, S.; Valdes, L.; Stanton, C.; Ross, P.; Ruiz, L.; Gueimonde, M.; de los Reyes-Gavilan, C.G. The human intestinal microbiome at extreme ages of life. Dietary intervention as a way to counteract alterations. Front. Genet. 2014, 5, 406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Clarke, S.F.; Murphy, E.F.; O’Sullivan, O.; Lucey, A.J.; Humphreys, M.; Hogan, A.; Hayes, P.; O’Reilly, M.; Jeffery, I.B.; Wood-Martin, R.; et al. Exercise and dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut 2016, 63, 1913–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Barton, W.; Penney, N.C.; Cronin, O.; Garcia-Perez, I.; Molloy, M.G.; Holmes, E.; Shanahan, F.; Cotter, P.D.; O’Sullivan, O. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut 2018, 67, 625–633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Estaki, M.; Pither, J.; Baumeister, P.; Little, J.P.; Gill, S.K.; Ghosh, S.; Ahmadi-Vand, Z.; Marsden, K.R.; Gibson, D.L. Cardiorespiratory fitness as a predictor of intestinal microbial diversity and distinct metagenomic functions. Microbiome 2016, 4, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Munukka, E.; Ahtiainen, J.P.; Puigbó, P.; Jalkanen, S.; Pahkala, K.; Keskitalo, A.; Kujala, U.M.; Pietilä, S.; Hollmén, M.; Elo, L.; et al. Six-week endurance exercise alters gut metagenome that is not reflected in systemic metabolism on over-weight women. Front. Microbiol. 2018, 9, 2323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Taniguchi, H.; Tanisawa, K.; Sun, X.; Kubo, T.; Hoshino, Y.; Hosokawa, M.; Takeyama, H.; Higuchi, M. Effects of short-term endurance exercise on gut microbiota in elderly men. Physiol. Rep. 2018, 6, e13935. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Allen, J.M.; Mailing, L.J.; Niemiro, G.M.; Moore, R.; Cook, M.D.; White, B.A.; Holscher, H.D.; Woods, J.A. Exercise alters gut microbiota composition and function in lean and obese humans. Med. Sci. Sports Exerc. 2018, 50, 747–757. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Karl, J.P.; Margolis, L.M.; Madslien, E.H.; Murphy, N.E.; Castellani, J.W.; Gundersen, Y.; Hoke, A.V.; Levangie, M.W.; Kumar, R.; Chakraborty, N.; et al. Changes in intestinal microbiota composition and metabolism coincide with increased intestinal permeability in young adults under prolonged physiological stress. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G559–G571. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Wilson, D.; Jackson, T.; Sapey, E.; Lord, J.M. Frailty and sarcopenia: The potential role of an aged immune system. Ageing Res. Rev. 2017, 36, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Gleeson, M.; Pyne, D.B. Respiratory inflammation and infections in high-performance athletes. Immunol. Cell Biol. 2016, 94, 124–131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. De Oliveira, E.P.; Burini, R.C. Food-dependent, exercise-induced gastrointestinal distress. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2011, 8, 12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Smarkusz, J.; Ostrowska, L.; Witczak-Sawczuk, K. Probiotic strains as the element of nutritional profile in physical activity—New trend or better sports results? Rocz. Panstw. Zakl. Hig. 2017, 68, 229–235. [Google Scholar] [PubMed]
150. Jozkow, P.; Wasko-Czopnik, D.; Medras, M.; Paradowski, L. Gastroesophageal reflux disease and physical activity. Sports Med. 2006, 36, 385–391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Gleeson, M.; Bishop, N.C.; Oliveira, M.; Tauler, P. Daily probiotic’s (Lactobacillus casei Shirota) reduction of infection incidence in athletes. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2011, 21, 55–64. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Gleeson, M.; Bishop, N.C.; Struszczak, L. Effects of Lactobacillus casei Shirota ingestion on common cold infection and herpes virus antibodies in endurance athletes: A placebo-controlled, randomized trial. Eur. J. Appl. Physiol. 2016, 166, 1555–1563. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Komano, Y.; Shimada, K.; Naito, H.; Fukao, K.; Ishihara, Y.; Fujii, T.; Kokubo, T.; Daida, H. Efficacy of heat-treated Lactococcus lactis JCM 5805 on immunity and fatigue during consecutive high intensity exercise in male athletes: A randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. J. Int. Sports Nutr. 2018, 15, 39. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Kokubo, T.; Komano, Y.; Tsuji, R.; Fujiwara, D.; Fujii, T.; Kanauchi, O. Plasmacytoid dendritic cell-stimulative lactic acid bacteria, Lactococcus lactis strain Plasma, relieves exercise-induced fatigue and aids recovery via immuno-modulatory action. Int. J. Sports Nutr. Exerc. Metab. 2019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Smith, T.J.; Rigassio-Radler, D.; Denmark, R.; Haley, T.; Touger-Decker, R. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG^® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12^® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br. J. Nutr. 2013, 109, 1999–2007. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. West, N.P.; Pyne, D.B.; Cripps, A.W.; Hopkins, W.G.; Eskesen, D.C.; Jairath, A.; Christophersen, C.T.; Conlon, M.A.; Fricker, P.A. Lactobacillus fermentum (PCC^®) supplementation and gastrointestinal and respiratory tract illness symptoms: A randomised control trial in athletes. Nutr. J. 2011, 10, 30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Gleeson, M.; Bishop, N.C.; Oliveira, M.; McCauley, T.; Tauler, P.; Lawrence, C. Effects of Lactobacillus salivarius probiotic intervention on infection, cold symptom duration and severity, and mucosal immunity in endurance athletes. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2012, 22, 235–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Haywood, B.A.; Black, K.E.; Baker, D.; McGarvey, J.; Healey, P.; Brown, R.C. Probiotic supplementation reduces the duration and incidence of infections but not severity in elite rugby union players. J. Sci. Med. Sport 2014, 17, 356–360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Strasser, B.; Geiger, D.; Schauer, M.; Gostner, J.M.; Gatterer, H.; Burtscher, M.; Fuchs, D. Probiotic supplements beneficially affect tryptophan-kynurenine metabolism and reduce the incidence of upper respiratory tract infections in trained athletes: A randomized, placebo-controlled trial. Nutrients 2016, 8, 752. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Michalickova, D.; Minic, R.; Dikic, N.; Andjelkovic, M.; Kostic-Vucicevic, M.; Stojmenovic, T.; Nikolic, I.; Djordjevic, B. Lactobacillus helveticus Lafti L10 supplementation reduced respiratory infection duration in a cohort of elite athletes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2016, 41, 782–789. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
161. Michalickova, D.M.; Kostic-Vucicevic, M.M.; Vukasinovic-Vesic, M.D.; Stojmenovic, T.B.; Dikic, N.V.; Andjelkovic, M.S.; Djordjevic, B.I.; Tanaskovic, B.P.; Minic, R.D. Lactobacillus helveticus Lafti L10 supplementation modulates mucosal and humoral immunity in elite athletes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Strength Cond. Res. 2017, 31, 62–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Michalickova, D.; Kotur-Stevuljevic, J.; Miljkovic, M.; Dikic, N.; Kostic-Vucicevic, M.; Andjelkovic, M.; Koricanac, V.; Djordjevic, B. Effect of probiotic supplementation on selected parameters of blood antioxidant balance in elite athletes: A double-blind, placebo-controlled study. J. Hum. Kinet. 2018, 64, 111–122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Hao, Q.; Dong, B.R.; Wu, T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev. 2015, 2, CD006895. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Möller, G.B.; da Cunha Goulart, M.J.V.; Nicoletta, B.B.; Alves, F.D.; Schneider, C.D. Supplementation of probiotics and its effects on physically active individuals and athletes: Systematic review. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2019, 26, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Huang, W.C.; Hsu, Y.J.; Li, H.; Kan, N.W.; Chen, Y.M.; Lin, J.S.; Hsu, T.K.; Tsai, T.Y.; Chiu, Y.S.; Huang, C.C. Effect of Lactobacillus plantarum TWK10 on improving endurance performance in humans. Chin. J. Physiol. 2018, 61, 163–170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Huang, W.-C.; Wei, C.-C.; Huang, C.-C.; Chen, W.-L.; Huang, H.Y. The beneficial effects of Lactobacillus plantarum PS128 on high intensity, exercise-induced oxidative stress, inflammation, and performance in triathletes. Nutrients 2019, 11, 353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Roberts, J.D.; Suckling, C.A.; Peedle, G.Y.; Murphy, J.A.; Dawkins, T.G.; Roberts, M.G. An exploratory investigation of endotoxin levels in novice long distance triathletes, and the effects of a multi-strain probiotic/prebiotic antioxidant intervention. Nutrients 2016, 8, 733. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Lemon, P.W.; Yarasheski, K.E.; Dolny, D.G. The importance of protein for athletes. Sports Med. 1984, 1, 474–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Blachier, F.; Beaumont, M.; Portune, K.J.; Steuer, N.; Lan, A.; Audebert, M.; Khodorova, N.; Andriamihaja, M.; Airinei, G.; Benamouzig, R.; et al. High-protein diets for weight management: Interactions with the intestinal microbiota and consequences for gut health. A position paper by the My New Gut Study group. Clin. Nutr. 2018, 38, 1012–1022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
170. Mental Health Foundation. Stress: Are We Coping? Mental Health Foundation: London, UK, 2018. [Google Scholar]
171. Zunhammer, M.; Eichhammer, P.; Busch, V. Sleep quality during exam stress: The role of alcohol, caffeine and nicotine. PLoS ONE 2014, 9, e109490. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Simíc, N.; Manenica, I. Exam experience and some reactions to exam stress. Frizol. Cheloveka. 2012, 38, 82–87. [Google Scholar]
173. Health and Safety Executive. Work Related Stress Depression or Anxiety Statistics in Great Britain. 2018. Available online: http://www.hse.gov.uk/statistics/causdis/stress.pdf (accessed on 23 April 2019).
174. The American Institute of Stress. Available online: https://www.stress.org/daily-life (accessed on 23 April 2019).
175. Taylor, A.M.; Holscher, H.D. A review of dietary and microbial connections to depression, anxiety and stress. Nutr. Neurosci. 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Opie, R.S.; Itsiopoulos, C.; Parletta, N.; Sanchez-Villegas, A.; Akbaraly, T.N.; Ruusunen, A.; Jacka, F.N. Dietary recommendations for the prevention of depression. Nutr. Neurosci. 2017, 20, 161–171. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Taylor, A.M.; Thompson, S.V.; Edwards, C.G.; Musaad, S.M.A.; Khan, N.A.; Holscher, H.D. Associations among diet, the gastrointestinal microbiota, and negative emotional states in adults. Nutr. Neurosci. 2019, 22, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterol. Clin. North Am. 2017, 46, 77–89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Avoli, M.; Krnjević, K. The long and winding road to gamma-amino-butyric acid as neurotransmitter. Can. J. Neurol. Sci. 2016, 43, 219–226. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 163, 258. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Morris, G.; Berk, M.; Carvalho, A.; Caso, J.R.; Sanz, Y.; Walder, K.; Maes, M. The role of microbial metabolites including tryptophan catabolites and short chain fatty acids in the pathophysiology of immune-inflammatory and neuroimmune disease. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 4432–4451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
182. Karl, J.P.; Hatch, A.M.; Arcidiacono, S.M.; Pearce, S.C.; Pantoja-Feliciano, I.G.; Doherty, L.A.; Soares, J.W. Effects of psychological, environmental and physical stressors on the gut microbiota. Front. Microbiol. 2018, 9, 2013. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Galley, J.D.; Nelson, M.C.; Yu, Z.; Dowd, S.E.; Walter, J.; Kumar, P.S.; Lyte, M.; Bailey, M.T. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the colonic mucosa-associated microbiota. BMC Microbiol. 2014, 14, 189. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Galley, J.D.; Yu, Z.; Kumar, P.; Dowd, S.E.; Lyte, M.; Bailey, M.T. The structures of the colonic mucosa-associated and luminal microbial communities are distinct and differentially affected by a prolonged murine stressor. Gut Microbes 2014, 5, 748–760. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Galley, J.D.; Mackos, A.R.; Varaljay, V.A.; Bailey, M.T. Stressor exposure has prolonged effects on colonic microbial community structure in Citrobacter rodentium-challenged mice. Sci. Rep. 2017, 7, 45012. [Google Scholar] [CrossRef]
186. Golubeva, A.B.; Crampton, S.; Desbonnet, L.; Edge, D.; O’Sullivan, O.; Lomasney, K.W.; Zhdanov, A.V.; Crispie, F.; Moloney, R.D.; Borre, Y.E.; et al. Prenatal stress-induced alterations in major physiological systems correlate with gut microbiota composition in adulthood. Psychoneuroendocrinology 2015, 60, 58–74. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Gautam, A.; Kumar, R.; Chakraborty, N.; Muhie, S.; Hoke, A.; Hammamieh, R.; Jett, M. Altered faecal microbiota composition in all male aggressor-exposed rodent model simulating features of post-traumatic stress disorder. J. Neurosci. Res. 2018, 96, 1311–1323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Knowles, S.R.; Nelson, E.A.; Palombo, E.A. Investigating the role of perceived stress on bacterial flora activity and salivary cortisol secretion: A possible mechanism underlying susceptibility to illness. Biol. Psychol. 2008, 77, 132–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
189. Rao, A.V.; Bested, A.C.; Beaulne, T.M.; Katzman, M.A.; Iorio, C.; Berardi, J.M.; Logan, A.C. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome. Gut Pathog. 2009, 1, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
190. Komaroff, A.L.; Buchwald, D. Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome. Rev. Infect. Dis. 1991, 13 (Suppl. 1), S8–S11. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Messaoudi, M.; Lalonde, R.; Violle, N.; Javelot, H.; Desor, D.; Nejdi, A.; Bisson, J.F.; Rougeot, C.; Pichelin, M.; Cazaubiel, M.; et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br. J. Nutr. 2011, 105, 755–764. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Akkasheh, G.; Kashani-Poor, Z.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Akbari, H.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, M.R.; Asemi, Z.; Esmaillzadeh, A. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition 2016, 32, 315–320. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
193. Slykerman, R.F.; Hood, F.; Wickens, K.; Thompson, J.M.D.; Barthow, C.; Murphy, R.; Kang, J.; Rowden, J.; Stone, P.; Crane, J. Effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 in pregnancy on postpartum symptoms of depression and anxiety: A randomised double-blind placebo-controlled trial. EBioMedicine 2017, 24, 159–165. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Kato-Kataoka, A.; Nishida, K.; Takada, M.; Suda, K.; Kawai, M.; Shimizu, K.; Kushiro, A.; Hoshi, R.; Watanabe, O.; Igarashi, T.; et al. Fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota prevents the onset of physical symptoms in medical students under academic examination stress. Benef. Microbes 2016, 7, 153–156. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Takada, M.; Nishida, K.; Kataoka-Kato, A.; Gondo, Y.; Ishikawa, H.; Suda, K.; Kawai, M.; Hoshi, R.; Watanabe, O.; Igarashi, T.; et al. Probiotic Lactobacillus casei strain Shirota relieves stress-associated symptoms by modulating the gut–brain interaction in human and animal models. Neurogastroenterol. Motil. 2016, 28, 1027–1036. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Silk, D.B.A.; Davis, A.; Vulevic, J.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. Clinical trial: The effects of a trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. 2009, 29, 508–518. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Schmidt, K.; Cowen, P.J.; Harmer, C.J.; Tzortzis, G.; Errington, S.; Burnet, P.W.J. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology 2015, 232, 1793–1801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
198. Azpiroz, F.; Dubray, C.; Bernalier-Donadille, A.; Cardot, J.-M.; Accarino, A.; Serra, J.; Wagner, A.; Respondek, F.; Dapoigny, M. Effects of scFOS on the composition of faecal microbiota and anxiety in patients with irritable bowel syndrome: A randomized, double blind, placebo-controlled study. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 29, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
199. WHO. Malnutrition. 2018. Available online: http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition (accessed on 24 April 2019).
200. WHO. World Health Organisation Fact Sheet on Obesity and Overweight. 2018. Available online: http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (accessed on 15 December 2019).
201. Minami, J.; Kondo, S.; Yanagisawa, N.; Odamaki, T.; Xiao, J.; Ade, F.; Nakajima, S.; Hamamoto, Y.; Saitoh, S.; Shimoda, T. Oral administration of Bifidobacterium breve B-3 modifies metabolic functions in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. J. Nutr. Sci. 2015, 4, e17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Minami, J.; Iwabuchi, N.; Tanaka, M.; Yamauchi, K.; Xiao, J.; Abe, F.; Sakane, N. Effects of Bifidobacterium breve B-3 on body fat reductions in pre-obese adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Biosci. Microbiota Food Health 2018, 37, 67–75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
203. Stenman, L.K.; Lehtinen, M.J.; Meland, N.; Christensen, J.E.; Yeung, N.; Saarinen, M.T.; Courtney, M.; Burcelin, R.; Lähdeaho, M.-L.; Linros, J.; et al. Probiotic with or without fiber controls body fat mass, associated with serum zonulin, in overweight and obese adults—Randomized controlled trial. EBioMedicine 2016, 13, 190–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
204. Rouxinol-Dias, A.L.; Pinto, A.R.; Janeiro, C.; Rodrigues, D.; Moreira, M.; Dias, J.; Pereira, P. Probiotics for the control of obesity—Its effect on weight change. Porto Biomed. J. 2016, 1, 12–24. [Google Scholar] [CrossRef]
205. WHO. Body mass index—BMI. Available online: http://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi (accessed on 10 June 2019).
206. Bajagai, Y.S.; Klieve, A.V.; Dart, P.J.; Bryden, W.L.; FAO. Probiotics in Animal Nutrition—Production, Impact and Regulation; FAO Animal Production and Health Paper No. 179; Harinder, P.S.M., Ed.; FAO: Rome, Italy, 2016. [Google Scholar]
207. Million, M.; Angelakis, E.; Paul, M.; Armougom, F.; Leibovici, L.; Raoult, D. Comparative meta-analysis of the effect of Lactobacillus species on weight gain in humans and animals. Microb. Pathog. 2012, 53, 100–108. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Onubi, O.J.; Poobalan, A.S.; Dineen, B.; Marais, D.; McNeill, G. Effects of probiotics on child growth: A systematic review. J. Healthpopul. Nutr. 2015, 34, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Smith, M.I.; Yatsunenko, T.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Mkakosya, R.; Cheng, J.; Kau, A.L.; Rich, S.S.; Concannon, P.; Mychaleckyj, J.C.; et al. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science 2013, 339, 548–554. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Million, M.; Tidjani Alou, M.; Khelaifia, S.; Bachar, D.; Lagier, J.-C.; Dione, N.; Brah, S.; Hugon, P.; Lombard, V.; Armougom, F.; et al. Increased gut redox and depletion of anaerobic and methanogenic prokaryotes in severe acute malnutrition. Sci. Rep. 2016, 6, 26051. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Million, M.; Diallo, A.; Raoult, D. Gut microbiota and malnutrition. Microb. Pathog. 2017, 106, 127–138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
212. Alou, M.T.; Million, M.; Traore, S.I.; Mouelhi, D.; Khelaifia, S.; Bachar, D.; Caputo, A.; Delerce, J.; Brah, S.; Alhousseini, D.; et al. Gut Bacteria Missing in Severe Acute Malnutrition, Can We Identify Potential Probiotics by Culturomics? Front. Microbiol. 2017, 8, 899. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
213. Parnell, J.A.; Reimer, R.A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 89, 1751–1759. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
214. Nicolucci, A.C.; Hume, M.P.; Martínez, I.; Mayengbam, S.; Walter, J.; Reimer, R.A. Prebiotics reduce body fat and alter intestinal microbiota in children who are overweight or with obesity. Gastroenterology 2017, 153, 711–722. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
215. Liber, A.; Szajewska, H. Effect of oligofructose supplementation on body weight in overweight and obese children: A randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Br. J. Nutr. 2014, 112, 2068–2074. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
216. Dewulf, E.M.; Cani, P.D.; Claus, S.P.; Fuentes, S.; Puylaert, P.G.B.; Neyrinck, A.M.; Bindels, L.B.; de Vos, W.M.; Gibson, G.R.; Thissen, J.P.; et al. Insight into the prebiotic concept: Lessons from an exploratory, double-blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 2013, 62, 1112–1121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
217. Salazar, N.; Dewulf, E.M.; Neyrinck, A.M.; Bindels, L.B.; Cani, P.D.; Mahillon, J.; de Vos, W.M.; Thissen, J.P.; Geuimonde, M.; de Los Reyes-Gavilán, C.G.; et al. Inulin-type fructans modulate intestinal Bifidobacterium species populations and decrease short-chain fatty acids in obese women. Clin. Nutr. 2015, 34, 501–507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
218. Kerac, M.; Bunn, J.; Seal, A.; Thindwa, M.; Tomkins, A.; Sadler, K.; Bahwere, P.; Collins, S. Probiotics and prebiotics for severe acute malnutrition (PRONUT study): A double-blind efficacy randomised controlled trial in Malawi. Lancet 2009, 374, 136–144. [Google Scholar] [CrossRef]
219. Sazawal, S.; Dhingra, U.; Hiremath, G.; Sarkar, A.; Dhingra, P.; Dutta, A.; Menon, V.P.; Black, R.E. Effects of Bifidobacterium lactis HN019 and prebiotic oligosaccharide added to milk on iron status, anemia, and growth among children 1 to 4 years old. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 51, 341–346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
220. Firmansyah, A.; Dwipoerwantoro, P.G.; Kadin, M.; Alatas, S.; Conus, N.; Lestarina, L.; Bouisset, F.; Steenhout, P. Improved growth of toddlers fed a milk containing synbiotics. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2011, 20, 69–76. [Google Scholar]
221. Famouri, F.; Khoshdel, A.; Golshani, A.; Kheiri, S.; Saneian, H.; Kelishadi, R. Effects of synbiotics on treatment of children with failure to thrive: A triple blind placebo-controlled trial. J. Res. Med. Sci. Off. J. Isfahan Univ. Med. Sci. 2014, 19, 1046-e50. [Google Scholar]
222. Bozzetto, L.; Costabile, G.; Della Pepa, G.; Ciciola, P.; Vetrani, C.; Vitale, M.; Rivellese, A.A.; Annuzzi, G. Dietary fibre as a unifying remedy for the whole spectrum of obesity-associated cardiovascular disease risk. Nutrients 2018, 10, 943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
223. McRorie, J.W. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, Part 2: What to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr. Today 2015, 50, 90–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
224. Maki, K.C.; Beiseigel, J.M.; Jonnalagadda, S.S.; Gugger, C.K.; Reeves, M.S.; Farmer, M.V.; Kaden, V.N.; Rains, T.M. Whole-grain ready-to-eat oat cereal, as part of a dietary program for weight loss, reduces low-density lipoprotein cholesterol in adults with overweight and obesity more than a dietary program including low-fiber control foods. J. Am. Diet. Assoc. 2010, 110, 205–214. [Google Scholar] [CrossRef]
225. Kikuchi, Y.; Nozaki, S.; Makita, M.; Yokozuka, S.; Fukudome, S.I.; Yanagisawa, T.; Aoe, S. Effects of whole grain wheat bread on visceral fat obesity in Japanese subjects: A randomized double-blind study. Plant Foods Hum. Nutr. 2018, 73, 161–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
226. Kristensen, M.; Toubro, S.; Jensen, M.G.; Ross, A.B.; Riboldi, G.; Petronio, M.; Bügel, S.; Tetens, I.; Astrup, A. Whole grain compared with refined wheat decreases the percentage of body fat following a 12-week, energy-restricted dietary intervention in postmenopausal women. J. Nutr. 2012, 142, 710–716. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
227. Röytiö, H.; Mokkala, K.; Vahlberg, T.; Laitinen, K. Dietary intake of fat and fibre according to reference values relates to higher gut microbiota richness in overweight pregnant women. Br. J. Nutr. 2017, 118, 343–352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
228. Gomez-Arango, L.F.; Barrett, H.L.; Wilkinson, S.A.; Callaway, L.K.; McIntyre, H.D.; Morrison, M.; Dekker Nitert, M. Low dietary fibre intake increase Collinsella abundance in the gut microbiota of overweight and obese pregnant women. Gut Microbes 2018, 9, 189–201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
229. Menni, C.; Jackson, M.A.; Pallister, T.; Steves, C.J.; Spector, T.D.; Valdes, A.M. Gut microbiome diversity and high-fibre intake are related to lower long-term weight gain. Int. J. Obes. 2017, 41, 1099–1105. [Google Scholar] [CrossRef]
230. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffman, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
231. Walker, A.W.; Ince, J.; Duncan, S.H.; Webster, L.M.; Holtrop, G.; Ze, X.; Brown, D.; Stares, M.D.; Scott, P.; Bergerat, A.; et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. 2011, 5, 220–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
232. Sonnenburg, J.L.; Bäckhed, F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature 2016, 535, 56–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
233. Salonen, A.; Lahti, L.; Salojärvi, J.; Holtrop, G.; Korpela, K.; Duncan, S.H.; Date, P.; Farquharson, F.; Johnstone, A.M.; Lobley, G.E.; et al. Impact of diet and individual variation on intestinal microbiota composition and fermentation products in obese men. ISME J. 2014, 8, 2218–2230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
234. Cotillard, A.; Kennedy, S.P.; Kong, L.C.; Prifti, E.; Pons, N.; Le Chatelier, E.; Almeida, M.; Quinquis, B.; Levenez, F.; Galleron, N.; et al. ANR MicroObes Consortium. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013, 500, 585–588. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
235. Tap, J.; Furet, J.-P.; Bensaada, M.; Philippe, C.; Roth, H.; Rabot, S.; Lakhdari, O.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Corthier, G.; et al. Gut microbiota richness promotes its stability upon increased dietary fibre intake in healthy adults. Environ. Microbiol. 2015, 17, 4954–4964. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
236. Kovatcheva-Datchary, P.; Nilsson, A.; Akrami, R.; Lee, Y.S.; De Vadder, F.; Arora, T.; Hallen, A.; Martens, E.; Björck, I.; Bäckhed, F. Dietary fibre-induced improvement in glucose metabolism is associated with increased abundance of Prevotella. Cell Metab. 2015, 22, 971–982. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
237. Sandberg, J.; Kovatcheva-Datchary, P.; Björck, I.; Bäckhed, F.; Nilsson, A. Abundance of gut Prevotella at baseline and metabolic response to barley prebiotics. Eur. J. Nutr. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
238. De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Laghi, L.; Gobbetti, M.; Ercolini, D. Unusual sub-genus associations of faecal Prevotella and Bacteroides with specific dietary patterns. Microbiome 2016, 4, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
239. Lappi, J.; Salojärvi, J.; Kolehmainen, M.; Mykkänen, H.; Poutanen, K.; de Vos, W.M.; Salonen, A. Intake of whole-grain and fiber-rich rye bread versus refined wheat bread does not differentiate intestinal microbiota composition in Finnish adults with metabolic syndrome. J. Nutr. 2013, 143, 648–655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
240. Korpela, K.; Flint, H.J.; Johnstone, A.M.; Lappi, J.; Poutanen, K.; Dewulf, E.; Delzenne, E.; Delzenne, N.; de Vos, W.M.; Salonen, A. Gut microbiota signatures predict host and microbiota responses to dietary interventions in obese individuals. PLoS ONE 2014, 9, e90702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
241. Zhao, L.; Zhang, F.; Ding, X.; Wu, G.; Lam, Y.Y.; Wang, X.; Fu, H.; Xue, X.; Lu, C.; Ma, J.; et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibres alleviate type 2 diabetes. Science 2018, 329, 1151–1156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
242. Kopf, J.C.; Suhr, M.J.; Clarke, J.; Eyun, S.; Riethoven, J.-J.M.; Ramer-Tait, A.E.; Rose, D.J. Role of whole grains versus fruits and vegetables in reducing subclinical inflammation and promoting gastrointestinal health in individuals affected by overweight and obesity: A randomized controlled trial. Nutr. J. 2018, 17, 72. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
243. Healey, G.; Murphy, R.; Butts, C.; Brough, L.; Whelan, K.; Coad, J. Habitual dietary fibre intake influences gut microbiota response to an inulin-type fructan prebiotic: A randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over, human intervention study. Br. J. Nutr. 2018, 119, 176–189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
244. Brahma, A.; Martínez, I.; Walter, J.; Clarke, J.; Gonzalez, T.; Menon, R.; Rose, D.J. Impact of dietary pattern of the faecal donor on in vitro fermentation properties of whole grains and brans. J. Funct. Foods 2017, 29, 281–289. [Google Scholar] [CrossRef]
245. Griffin, N.W.; Ahern, P.P.; Cheng, J.; Heath, A.C.; Ilkayeva, O.; Newgard, C.B.; Fontana, L.; Gordon, J.I. Prior dietary practices and connections to a human gut microbial metacommunity alter responses to dietary interventions. Cell Host Microbe 2017, 21, 84–96. [Google Scholar] [CrossRef]
246. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinction of the gut microbiota compounds over generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
247. Venkataraman, A.; Sieber, J.R.; Schmidt, A.W.; Waldron, C.; Theis, K.R.; Schmidt, T.M. Variable responses of human microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome 2016, 4, 33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
248. Pasolli, E.; Truong, D.T.; Malik, F.; Waldron, L.; Segata, N. Machine learning meta-analysis of large metagenomic datasets: Tools and biological insights. PLoS Comput. Biol. 2016, 12, e1004977-26. [Google Scholar] [CrossRef]
249. Karlsson, F.H.; Tremaroli, V.; Nookaew, I.; Bergström, G.; Behre, C.J.; Fagerberg, B.; Nielsen, J.; Bäckhed, F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 2013, 498, 99–103. [Google Scholar] [CrossRef]
250. Azcarate-Peril, M.A.; Ritter, A.J.; Savaiano, D.; Monteagudo-Mera, A.; Anderson, C.; Magness, S.T.; Klaenhammer, T.R. Impact of short-chain galactooligosaccharides on the gut microbiome of lactose-intolerant individuals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E367–E375. [Google Scholar] [CrossRef]
251. Cho, C.E.; Taesuwan, S.; Malysheva, O.V.; Bender, E.; Tulchinsky, N.F.; Yan, J.; Sutter, J.L.; Caudill, M.A. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600324. [Google Scholar] [CrossRef]
252. Riccardi, G.; Rivellese, A.A. Dietary treatment of the metabolic syndrome—The optimal diet. Br. J. Nutr. 2000, 83 (Suppl. 1), S143–S148. [Google Scholar] [CrossRef]
253. Bansal, N. Prediabetes diagnosis and treatment: A review. World J. Diabetes 2015, 6, 296–303. [Google Scholar] [CrossRef]
254. Mendes-Soares, H.; Raveh-Sadka, T.; Azulay, S.; Edens, K.; Ben-Shlomo, Y.; Cohen, Y.; Ofek, T.; Bachrach, D.; Stevens, J.; Colibaseanu, D.; et al. Assessment of a personalized approach to predicting postprandial glycemic responses to food among individuals without diabetes. JAMA Netw. Open 2019, 2, e188102-13. [Google Scholar] [CrossRef]
255. Korem, T.; Zeevi, D.; Zmora, N.; Weissbrod, O.; Bar, N.; Lotan-Pompan, M.; Avnit-Sagi, T.; Kosower, N.; Malka, G.; Rein, M.; et al. Bread affects clinical parameters and induces gut microbiome–associated personal glycemic responses. Cell Metab. 2017, 25, 1243–1253. [Google Scholar] [CrossRef]
256. Suez, J.; Korem, T.; Zeevi, D.; Zilberman-Schapira, G.; Thasis, C.A.; Maza, O.; Israeli, D.; Zmora, N.; Gilad, S.; Weinberger, A.; et al. Artificical sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature 2014, 514, 181–186. [Google Scholar] [CrossRef]
257. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
258. Wang, Q.-P.; Browman, D.; Herzog, H.; Neely, G.G. Non-nutritive sweeteners possess a bacteriostatic effect and alter gut microbiota in mice. PLoS ONE 2018, 13, e0199080-13. [Google Scholar] [CrossRef]
259. Martín, R.; Miquel, S.; Benevides, L.; Bridonneau, C.; Robert, V.; Hudault, S.; Chain, F.; Berteau, O.; Azevedo, V.; Chatel, J.M.; et al. Functional characterization of novel Faecalibacterium prausnitzii strains isolated from healthy volunteers: a step forward in the use of F. prausnitzii as a next-generation probiotic. Front. Microbiol. 2017, 8, 1226. [Google Scholar]
260. Kurilshikov, A.; Wijmenga, C.; Fu, J.; Zhernakova, A. Host genetics and gut microbiome: challenges and perspectives. Trends Immunol. 2017, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
261. Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Cai, X.; Trynka, G.; Cenit, M.C.; Hrdlickova, B.; Zhong, H.; Vatanen, T.; Gevers, D.; Wijmenga, C.; et al. The influence of a short-term gluten-free diet on the human gut microbiome. Genome Med. 2016, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
262. Wacklin, P.; Mäkivuokko, H.; Alakulppi, N.; Nikkilä, J.; Tenkanen, H.; Räbinä, J.; Partanen, J.; Aranko, K.; Mättö, J. Secretor genotype (FUT2 gene) is strongly associated with the composition of bifidobacteria in the human intestine. PLoS ONE 2011, 6, e20113-10. [Google Scholar] [CrossRef]
263. Grimaldi, K.A.; van Ommen, B.; Ordovas, J.M.; Parnell, L.D.; Mathers, J.C.; Bendik, I.; Brennan, L.; Celis-Morales, C.; Cirillo, E.; Daniel, H.; et al. Proposed guidelines to evaluate scientific validity and evidence for genotype-based dietary advice. Genes Nutr. 2017, 12, 35. [Google Scholar] [CrossRef]
264. San-Cristobal, R.; Milagro, F.I.; Martínez, J.A. Future challenges and present ethical considerations in the use of personalized nutrition based on genetic advice. J. Acad. Nutr. Diet. 2013, 113, 1447–1454. [Google Scholar] [CrossRef]
265. Ahlgren, J.; Nordgren, A.; Perrudin, M.; Ronteltap, A.; Savigny, J.; van Trijp, H.; Nordström, K.; Görman, U. Consumers on the internet: Ethical and legal aspects of commercialization of personalized nutrition. Genes Nutr. 2013, 8, 349–355. [Google Scholar] [CrossRef]
266. McGuire, A.L.; Colgrove, J.; Whitney, S.N.; Diaz, C.M.; Bustillos, D.; Versalovic, J. Ethical, legal, and social considerations in conducting the Human Microbiome Project. Genome Res. 2008, 18, 1861–1864. [Google Scholar] [CrossRef]
267. McGuire, A.L.; Achenbaum, L.S.; Whitney, S.N.; Slashinski, M.J.; Versalovic, J.; Keitel, W.A.; McCurdy, S.A. Perspectives on Human Microbiome Research ethics. J. Empir. Res. Hum. Res. Ethics 2012, 7, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
268. EFSA (European Food Safety Authority); Hart, A.; Maxim, L.; Siegrist, M.; Von Goetz, N.; da Cruz, C.; Merten, C.; Mosbach-Schulz, O.; Lahaniatis, M.; Smith, A.; et al. Guidance on communication of uncertainty in scientific assessments. EFSA J. 2019, 17, e05520. [Google Scholar] [CrossRef]
269. Neville, B.A.; Fotster, S.C.; Lawly, T.D. Commensal Koch’s postulates: Establishing causation in human microbiota research. Curr. Opin. Microbiol. 2018, 42, 47–52. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!