Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека

Питание и эволюция кишечного микробиома

Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека. Является ли диета адекватным инструментом для модуляции микробиоты?

Аннотация: микробиом человека становится интересной сферой исследований в области профилактики проблем со здоровьем и восстановления после болезней у человека. Сложная экосистема, образованная микробиотой, непрерывно взаимодействует со своим хозяином и окружающей средой. Можно предположить, что диета является одним из наиболее важных факторов, влияющих на состав микробиоты. Тем не менее, несмотря на многочисленные стратегии, предложенные для модуляции микробиоты человека с помощью диетических средств, руководящие принципы для достижения этой цели еще не разработаны. В настоящем обзоре дается оценка взаимосвязи между социальными и диетическими изменениями в ходе эволюции человека и адаптацией человеческой микробиоты к этим изменениям. Кроме того, в статье обсуждаются основные диетические стратегии модуляции микробиоты и трудности их правильного применения на практике.

1. Вступление

Микробиота кишечника человека - это сложная экосистема, образованная тысячами микроорганизмов, которые играют важную роль, в частности, в иммунной и метаболической функциях человека. Подсчитано, что в нас или на нас обитает более 1000 видов и 3 × 10¹³ микробных клеток, сходных по численности с человеческими клетками [1-3]. С точки зрения сложности и богатства, микробиота даже больше, учитывая ее геном (микробиом). В частности, человеческий микробиом имеет по меньшей мере в 100 раз больше генов, чем человеческий геном; кроме того, только 10% микробиома разделяется между индивидами. Таким образом, микробиом человека является уникальным «отпечатком пальца», и его богатство и изменчивость могут объяснить его способность быстро адаптироваться к условиям окружающей среды [4-6].

Микробиом человека является относительно новой областью, но в последние годы исследования в этой области растут в геометрической прогрессии. Важность микробиоты была подчеркнута тем, что она стала рассматриваться как орган сам по себе [4,5,7–9]. Будучи так называемым «забытым органом» [10] и учитывая его широкое взаимодействие с хозяином, исследования микробиома могут помочь нам понять многие проблемы со здоровьем, которые до сих пор оказались трудными для решения. В этом контексте связь человеческой микробиоты со здоровьем и болезнью интенсивно изучается, и каждый день появляются свидетельства того, что дисбиоз в микробиоте связан с большим количеством проблем со здоровьем, включая различные желудочно-кишечные и неврологические расстройства, такие как колит, ожирение, синдром раздраженного кишечника, болезнь Альцгеймера, аутизм или рассеянный склероз; аллергии; и некоторые виды рака (рис. 1) [11–17].

Рисунок 1. Взаимодействия микробиоты и хозяина и их связь с заболеваниями

Микробиота кишечника особенно формуема в младенчестве и особенно стабильна в зрелом возрасте [18]. Ограниченная микробиота, присутствующая при рождении, претерпевает значительные изменения, прежде чем достигнет относительного равновесия, характерного для взрослой жизни [7–9,19–21]. Именно в младенчестве факторы, модулирующие микробиоту, оказывают наиболее заметное влияние [8,18,22]. Диета была признана одним из сильнейших модуляторов детской микробиоты. На самом деле многочисленные исследования описали различия в микробиоте кишечника детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании [23,24]. Считается, что как только микробиота достигает равновесия (на 2-3-м году жизни), ее гораздо сложнее восстановить и модулировать по своему составу. После достижения зрелого возраста микробиота кишечника остается относительно стабильной, но рацион продолжает определять ее состав. Исследования, проведенные для оценки микробиоты, связанной с различными диетами во взрослом возрасте, согласны с доминирующим присутствием Prevotella в кишечнике вегетарианцев, в то время как уровни рода Bacteroides и общие уровни типа Firmicutes выше у людей, соблюдающих диеты с высоким содержанием белка и животных жиров. [25-27].

Следовательно, кажется очевидным, что наша диета имеет потенциал для модуляции нашей микробиоты. В этом контексте цель настоящего исследования состоит в том, чтобы очертить проблемы диетической модуляции микробиоты, рассмотреть эволюционные изменения как в рационе питания, так и в кишечной микробиоте, их потенциальную взаимосвязь и последствия для здоровья человека, а затем изучить доступные стратегии модуляции микробиоты.

2. Диетические изменения в ходе эволюции человека

Питание-это одна из основных потребностей живого существа для выживания и роста. Без сомнения, рацион человека резко изменился со времен первых гоминидов до настоящего времени, и эти изменения были особенно быстрыми и заметными в течение последних 100 лет [28]. Здесь мы опишем основные особенности, которые характеризовали эти изменения в питании человека.

2.1. Древняя Диета

Первые гоминиды основывали свой рацион на собранных растениях и животных, на которых охотились в дикой природе. Хотя относительно мало известно об этом времени, считается, что растения были основным продуктом, употребляемым в пищу, в то время как мясо было ограничено днями, когда охота была успешной. Важно подчеркнуть, что соотношение вклада растений и животных в рацион охотников-собирателей все еще остается спорным [29,30]; тем не менее, данные современных популяций охотников-собирателей по всему миру свидетельствуют о преобладании растительной пищи [22,31–37]. Развитие способности управлять огнем оказало огромное влияние на многие аспекты человеческой жизни. Он обеспечивал защиту от хищников, тепло и свет и был определяющим фактором в развитии кулинарии. Приготовление пищи способствовало повышению энергетической доступности пищевых продуктов за счет эффективного денатурирования белков и желатинизации крахмала; оно также сохраняло продукты питания в течение более длительных периодов времени, существенно снижая количество патогенов пищевого происхождения [38-40].

Еще одной особенностью, вызвавшей заметные изменения в питании, было одомашнивание растений и животных. Сельское хозяйство обеспечивало наличие продовольствия для того, чтобы в большей или меньшей степени удовлетворить спрос, и считалось ключевым элементом в возникновении общинной жизни и цивилизации [38]. Однако распространение сельского хозяйства имело и другие последствия; в частности, оно привело к сокращению разнообразия рационов питания.

2.2. Диета Первой Цивилизации

Население первых цивилизаций было способно производить собственную пищу для удовлетворения своих энергетических потребностей. Диетические модели характеризовались появлением первых ферментируемых продуктов, таких как хлеб, пиво, кисломолочные продукты и вино. Кроме того, на протяжении столетий - хотя и существовали различия между цивилизациями и культурами - диетические привычки обычно основывались на потреблении углеводных продуктов (таких как картофель, рис, кукуруза, пшеница и овощи), вероятно, потому, что они были наиболее легко доступны [41,42].

Потребление белка происходило преимущественно из бобовых культур, так как белки животного происхождения употреблялись лишь изредка [38,41-43]. Одомашнивание животных облегчало доступ к мясу и продуктам животного происхождения; тем не менее убой крупного рогатого скота обычно проводился только один или два раза в год, и полученное мясо использовалось для снабжения целых семей. С другой стороны, методы, используемые для сохранения мяса и рыбы, все еще были весьма ограничены; эпидемии, голод и войны отмечали цивилизации в течение длительных периодов времени, ограничивая доступ к ценным продуктам, включая продукты животного происхождения. Поэтому животные белки оставались второстепенным компонентом рационов питания [38] (Рис.2).

Рисунок 2. Движущие силы диетических тенденций и их связь с составом микробиоты и изменениями в здоровье человека.

2.3. Современная Диета

Демографические изменения и изменения образа жизни, такие как урбанизация, заброшенность сельских районов и увеличение числа женщин, работающих вне дома, стали характерными для нынешнего населения. В течение 1990-х годов мировой рост использования антибиотиков и индустриализация в скотоводстве и агропромышленности привели к новой революции в пищевой технологии и производстве. В совокупности эти изменения оказали огромное влияние на производство продуктов питания и диетические привычки [38].

С одной стороны, глобализация и прогресс в сельском хозяйстве практически ликвидировали сезонность продовольственных товаров в развитых странах [44]. Действительно, доступность продуктов питания такова, что у людей есть широкий выбор того, что они едят. С другой стороны, адаптация потребительского поведения к современному образу жизни привела к появлению спроса на более безопасные и долговечные продукты питания, что, в свою очередь, побудило промышленность увеличить использование добавок и разработать новые технологии консервирования. Приготовление пищи стало второстепенной проблемой, поскольку потребление и спрос на предварительно приготовленные и готовые к употреблению продукты экспоненциально возросли. Эти продукты должны быть вкусными, а также простыми в приготовлении и хранении; в этом контексте добавление жиров, сахара и соли является обязательным условием для выполнения этих требований [45]. Кроме того, конкурентные рынки вынуждают производителей использовать дешевые ингредиенты в обработанных пищевых продуктах, и они вряд ли когда-либо будут самыми здоровыми [46]. Все эти изменения лежат в основе перехода пищевой промышленности от натуральных продуктов, потребляемых нашими предками, к имеющимся в настоящее время обработанным продуктам, которые, как правило, содержат большое количество искусственных добавленных ингредиентов, таких как консерванты, красители, жиры, сахар и соль (Рис.2) [44,47,48].

2.4. Что говорят цифры

Глобальная индустриализация способствовала этим изменениям в питании, и, в частности, подобные изменения наблюдаются во многих странах, несмотря на различия в культуре, образе жизни и кулинарных традициях. Согласно ежегодным продовольственным балансам, публикуемым Продовольственной и сельскохозяйственной организацией (база данных FAOSTAT; http://www.fao.org/faostat/en/#home), потребление калорий увеличивается в течение последних десятилетий. С 1960-х годов по настоящее время (последние данные за 2013 год) среднее потребление энергии в мире увеличилось почти на 500 ккал на душу населения в день (рис.3). Происхождение этого увеличения калорийности несколько отличается в развитых и развивающихся странах. В то время как потребление мяса, сахара и растительных масел возросло в развивающихся странах, в развитых странах наблюдается рост потребления мяса и жиров [44]. Данные Продовольственной и сельскохозяйственной организации показывают, что увеличение потребления энергии в странах Европейского Союза примерно в два раза превышает рост потребления энергии в развивающихся странах (таблица 1).

Рисунок 3. Увеличение потребления калорий в регионах за последние 50 лет.

Таблица 1. Потребление энергии за последние 50 лет (ккал на душу населения / день).

Значения, выраженные в виде среднего и стандартного отклонения.

Диета, включающая высокое потребление насыщенных жиров и сахарозы и низкое потребление клетчатки, широко известна как «западная диета». Диета является одним из сильнейших модуляторов хронического воспаления, и западные диеты представляют собой растущий риск для здоровья, способствуя более высоким показателям метаболических заболеваний и воспаления [31,47,48].

3. Эволюция Микробиоты Кишечника Человека

Человеческая микробиота была структурирована ее биологическим взаимодействием с хозяином, и результирующая экосистема является следствием тысячелетней эволюции [49]. Кроме того, микробы обладают впечатляющими способностями к распространению, взаимодействию и адаптации к окружающей среде; следовательно, микробные сообщества следует рассматривать не изолированно, а скорее как часть взаимодействующего сообщества [50]. Знания в этой относительно новой области все еще весьма ограничены. На самом деле, трудно сказать, в какой степени человеческий микробиом был сформирован избирательным давлением современной диеты, гигиены, воздействия антибиотиков, окружающей среды и образа жизни [51]. Несмотря на эти ограничения, в следующих параграфах делается попытка изложить современные знания о составе микробиоты кишечника и ее эволюции.

3.1. Определение Понятия "Здоровая Микробиота”

В целом принято считать, что в микробиоте человека доминируют только четыре бактериальных типа (Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria и Bacteroidetes), в то время как другие (Chlamydiae, Cyanobacteria, Deferribacteres, Deinococcus–Thermus, Fusobacteria, Spirochaetes или Verrucomicrobia) встречаются в более низких количествах [52-55]. В кишечнике доминируют строгие анаэробы, представленные в основном представителями типов Bacteroidetes и Firmicutes, превосходя по численности аэробные микроорганизмы в 100-1000 раз [56-60]. Факультативные анаэробы составляют менее 1% микробиоты и в основном представлены семейством Enterobacteriaceae и родами Enterococcus и Lactobacillus [19].

Несмотря на усилия исследователей, нет единого мнения относительно подробного описания «нормальной» или «здоровой» микробиоты. Огромная сложность и межиндивидуальная изменчивость микробиоты делают эту цель очень трудной для достижения с помощью современных инструментов. Микробное богатство (количество видов) и разнообразие (разнообразие и относительное обилие видов в нише) являются глобальными параметрами, связанными со здоровьем. Стабильность также рассматривалась как ключевая характеристика здоровой микробиоты, и это связано с понятиями устойчивости (способность сообщества противостоять изменениям в контексте экологического стресса) и эластичности (его способность возвращаться в равновесное состояние после связанного со стрессом возмущения).

Тем не менее идея о том, что существует идеальный состав микробиоты, кажется слишком упрощенной. На самом деле это сводит к минимуму важность взаимодействия микробиоты с хозяином, индивидуальных геномных различий и вариаций восприимчивости к болезням, которые, вероятно, играют определяющую роль в формировании микробиоты. Альтернативная концепция состоит в том, чтобы охарактеризовать совокупность генов и метаболических путей, обеспечиваемых микробиомом, а не только состав микробиоты. Этот подход, вероятно, более уместен, но также требует более глубокого знания микробиома человека [59].

В любом случае, достижение консенсуса по определению здоровой микробиоты должно быть приоритетной задачей для уточнения цели стратегий модуляции микробиоты.

3.2. Кластеризация индивидов по составу их микробиоты

В качестве шага к определению состава здоровой микробиоты кишечника интересная публикация разбила фекальную микробиоту здоровой когорты на три так называемых «энтеротипа». Каждый кластер характеризовался наличием некоторых очень распространенных родов, которые определяли группу, и многих менее распространенных родов. Энтеротип 1 был обогащен родом Bacteroides, энтеротип 2 - Prevotella, тогда как в энтеротипе 3 доминировал Ruminococcus. Доминантные роды, как правило, наблюдались вместе с другими меньшинствами (Parabacteroides, Desulfovibrio и Akkermansia, соответственно), которые, несмотря на их низкую распространенность, выполняли специализированные функции, полезные для хозяина и важные для определения энтеротипа. Хотя каждый энтеротип предпочитал определенные пути для производства энергии, что предполагает специализацию для их экологических ниш [54], имеющиеся данные подтверждают идею о том, что кишечная микробиота характеризуется высокой функциональной избыточностью. Фактически было обнаружено, что от 25% до 43% ферментативных функций микробиоты являются общими, независимо от энтеротипа, к которому принадлежит микробиота [21,60].

Несколько лет спустя в другой публикации эти энтеротипы связывались с долгосрочными диетами. Энтеротип Bacteroide был тесно связан с различными аминокислотами из животных белков и насыщенных жиров, и, следовательно, с западными диетами. Напротив, энтеротип Prevotella был тесно связан с углеводами и простыми сахарами, что указывает на связь с типичными диетами аграрных обществ [25].

В недавней публикации используется метагеномный подход для классификации индивидуумов по количеству генов, кодирующих кишечную микробиоту, как «низкое количество генов» (LGC) или «высокое количество генов» (HGC), в зависимости от того, содержат ли их микробиоты меньше или больше 480 000 генов, соответственно. Этот подход основан на функциональности микробиоты и ее связи с составом микробиоты. Разница в среднем количестве кодирующих генов между группами заметно высока, достигая около 40%, и связана с микробным богатством. В целом, люди с LGC имеют менее богатую микробиоту, в которой преобладают Бактероиды (Bacteroides), Парабактероиды (Parabacteroides), Руминококк (Ruminococcus), Кампилобактер (Campylobacter), Диалистер (Dialister), Порфиромонас (Porphyromonas), Стафилококк (Staphylococcus), Анаэростипы (Anaerostipes) и большинство представителей типа Бактероидетов (Bacteroidetes). Напротив, тип Фирмикуты (Firmicutes) и роды Faecalibacterium (Фекалибактерии), Bifidobacterium (Бифидобактерии), Lactobacillus (Лактобациллы), Butyrivibrio (Бутиривибрио), Alistipes (Алистипы), Akkermansia (Аккермансия), Coprococcus (Копрококкус) и Methanobrevibacter (Метанобревибактер) связаны с индивидуумами HGC [61,62].

3.3. Древняя Микробиота

Что касается изменений в нашей кишечной экосистеме в ходе эволюции человека, то некоторые исследования показывают, что они являются одновременно выраженными и тревожными. Изучение древней микробиоты не является легким делом из-за малого количества доступных биологических образцов предков. Кишечная микробиота предковых образцов оценивалась у мумий, выявляя преобладание видов родов Clostridium и Bacteroides в толстой кишке [63-65]. Эти исследования дали ценную информацию, однако, помимо небольшого размера выборки, при интерпретации результатов следует учитывать условия хранения и возможные посмертные изменения в бактериальных сообществах. В этом контексте изучаются также современные популяции охотников-собирателей. Исследования с участием неконтактных индейцев, которые продолжают вести полукочевой образ жизни охотников-собирателей, показали, что их фекальная микробиота является самой разнообразной из когда-либо зарегистрированных у людей, и доля общей микробиоты между ними также значительно выше, чем в других человеческих популяциях [32]. Такое высокое микробное биоразнообразие наблюдалось также в исследованиях, проведенных в других популяциях охотников-собирателей, таких как Мацес (Matses) из перуанской Амазонки [66], Хадза (Hadza) из Танзании [33] или местные этнические группы из Центральной Африканской Республики [36]. Микробиота индейцев, по-видимому, характеризуется высоким обилием типов Verrucomicrobia и Mollicutes; семейств Aeromonadaceae, Oxalobacteraceae и Methanomassiliicoccaceae; а также рода Prevotella, в то время как обилие рода Bacteroides ниже [32]. Микробиота Мацес характеризуется обилием родов Clostridium, Catenibacterium, Eubacterium, Lachnospira и Treponema [66]. Популяция Хадза представлена микробиотой, обогащенной Prevotella, Succinivibrio, Treponema и Eubacterium и обедненной Bacteroides, Blautia и Dorea [33]. Микробиота популяций охотников-собирателей в Центрально-Африканской Республике характеризуется преобладанием Prevotella и Treponema [36]. Несмотря на различия, стоит отметить, что обилие Prevotella, Treponema и Eubacterium и дефицит Bacteroides в микробиоте этих популяций могут быть общими характеристиками наследственной микробиоты.

Метагеномные подходы позволяют анализировать генетический состав и функции сложных сообществ. Применение этих инструментов к древней микробиоте дает дополнительные доказательства того, что она обладает более высоким функциональным разнообразием, характеризующимся повышенными метаболическими путями, включающими метаболизм аминокислот, гликозилтрансферазы и биосинтез липополисахаридов, терпеноидхинонов и витаминов [32]. Эти результаты свидетельствуют о том, что теряется не только микробное разнообразие, но и некоторые функциональные возможности кишечных микробов. Как следствие, неудивительно, что растет интерес к изучению и восстановлению древних микробиомов [22,51,67].

3.4. Микробиота западной диеты и ее последствия

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что изменения в образе жизни, в том числе неправильное питание, урбанизация, недостаточная физическая активность, искусственная среда обитания, широкое распространение антибиотиков и улучшение гигиены, повлияли на состав нашей микробиоты, а также на возникновение так называемых болезней современной цивилизации. Эти изменения включены в концепцию «Вестернизации» и способствуют изменению микробиоты и заболеваемости [68]. Даже если в этом процессе следует учитывать все аспекты западного образа жизни, диета считается одним из самых мощных аспектов, формирующих микробные сообщества [68-70].

Существует тенденция к потере общего разнообразия микробиоты кишечника у людей, придерживающихся западных диет. Состав микробиоты кишечника также претерпел специфические изменения, характеризующиеся увеличением численности вида Firmicutes и семейства Enterobacteriaceae, а также уменьшением численности вида Actinobacteria и рода Prevotella. Присутствие некоторых видов бактерий, связанных с противовоспалительными состояниями, и способность производить полезные метаболиты уменьшаются в наших кишечниках. Эти виды включают в себя Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., Eubacterium hallii, кластеры Clostridium XIVa и IV и Ruminococcus, среди прочих. Действительно, некоторые исследования выявили вымирание нескольких бактериальных групп из кишечника людей, соблюдающих западные диеты. Трудно оценить значимость этой потери, но мы, вероятно, являемся свидетелями только начала ее последствий [12,31,47,71].

Кроме того, на циркадный ритм кишечного микробиома влияют такие факторы, как циклы свет-темнота, воздействие солнечного света, сон и режим питания; некоторые из них являются распространенными стрессорами современного образа жизни [72]. Потребление пищи в спокойном суточном ритме совпадает со светлой фазой цикла свет – темнота и фазой активности дня, что влияет на регуляцию транскрипции кишечных клеток хозяев, ритмы циркулирующих метаболитов и состав и функция кишечной микробиоты [72,73]. Некоторые исследования показали, что при циркадном нарушении диеты с высоким содержанием сахара и жиров усиливается влияние на микробиоту кишечника людей; эти эффекты характеризовались резким снижением бактериального разнообразия и соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [74,75].

Вышеупомянутые изменения в составе микробиоты были связаны с большей тенденцией к развитию воспаления и, в свою очередь, с более высокой частотой ожирения, диабета, аллергии, сердечно-сосудистых заболеваний, а также метаболических, кишечных и неврологических расстройств. Дисбактериоз микробиоты при этих заболеваниях может быть вовлечен в изменение определенных специфических групп микроорганизмов, однако в большинстве случаев общая потеря микробного биоразнообразия является важным фактором, определяющим дисбактериоз [76]. Рассогласование ритмов, управляющих нашим энергетическим метаболизмом, также увеличивает риск возникновения таких заболеваний, как метаболический синдром, включая сахарный диабет 2-го типа и ожирение [77,78]. Рост заболеваемости этими болезнями в современном промышленно развитом населении в последние десятилетия, как полагают, связан, помимо прочего, с недостаточной адаптацией нашего метаболизма к быстрым изменениям рациона питания и образа жизни, произошедшим в ходе эволюции человека [22,32,51,79–81].

Вполне вероятно, что несколько различных факторов способствуют изменению состава микробиоты и увеличению распространенности сопутствующих заболеваний. В любом случае воздействие этих изменений на здоровье человека подчеркивает настоятельную необходимость поиска эффективных инструментов для прекращения этой тенденции.

4. Модуляция кишечной микробиоты человека диетой

Хотя уже было описано, что географическая локализация, культура и генетический фон влияют на состав микробиоты, некоторые авторы считают, что диета является причиной более 50% вариабельности микробиоты [82,83]. Несмотря на то, что трудно точно определить это значение, есть свидетельства того, что диетические вмешательства со значительными изменениями в содержании способны оказывать модулирующее влияние на состав микробиоты, которые могут наблюдаться в течение 1–4 дней и достаточно сильны, чтобы сместить энтеротип [84,85]. Тем не менее, диетические модулирующие эффекты со временем уменьшаются, когда диета прекращается, и наблюдается тенденция к возвращению в исходное состояние [82].

Способность микробиоты восстанавливать свой первоначальный статус также наблюдалась после курса антибиотиков. Несколько исследований показали, что через несколько недель после применения антибиотиков (одного из методов лечения, наиболее радикально изменяющих микробиоту) микробиота почти полностью вернулась к своему первоначальному составу, хотя это восстановление зависит от лечения и возраста [86-88]. Частое применение антибиотиков или необходимость длительного лечения оказывает более выраженное влияние на состав микробиоты [89,90]. Точно так же считается, что модулирующее действие пробиотиков (живые микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина [70]; мертвые микробы, микробные продукты или микробные компоненты не подпадают под классификацию пробиотиков [91]) постепенно исчезает вместе с потерей полезных штаммов.

Все эти данные подтверждают идею о том, что лечение для модуляции микробиоты кишечника должно поддерживаться в течение долгого времени. В соответствии с этим использование диеты в качестве модулирующего средства может быть идеальным всякий раз, когда диета рассматривается как длительное изменение повседневных привычек.

4.1. Стратегии модуляции микробиоты: пребиотики

Возможно, наиболее широко изученной стратегией модуляции микробиоты является использование пребиотиков. Пребиотики определяются как «субстрат, избирательно используемый микроорганизмами-хозяевами, дающий пользу для здоровья» [92] - то есть питательные вещества, устойчивые к секреции желудочной кислоты и пищеварительным ферментам, которые, попав в кишечник, стимулируют рост полезных микробов или их активность. Некоторые пищевые компоненты, такие как инулин, фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS) и резистентный крахмал (RS), были изучены в качестве пребиотиков, и их эффективность обычно косвенно измеряется производством короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) или снижением рН кишечника [76,93]. Инулин - это фруктановый углевод, который может варьировать степень своей полимеризации и чьи фруктозные цепи колеблются от 2 до 60 мономеров [94]. Инулин стимулирует рост лактобацилл и бифидобактерий; кроме того, было описано увеличение популяции F. prausnitzii и A. muciniphila в кишечнике, которое, по-видимому, вызывает раннее чувство сытости путем модулирования эндокринной функции кишечника. Тем не менее, все еще трудно определить механизмы, лежащие в основе этих эффектов [93].

FOS - это олигосахариды глюкозы и фруктозы, которые отличаются от инулина степенью полимеризации менее 10; тогда как GOS - это олигосахариды глюкозы и галактозы со степенью полимеризации от 2 до 8. Как типичные пребиотики, FOS и GOS были использованы для стимуляции роста полезных бактерий, бифидобактерий и лактобацилл. Введение FOS в культурально-зависимом исследовании привело к увеличению количества Bifidobacterium и F. prausnitzii, в то время как культурально-независимые исследования, основанные на высокопроизводительном секвенировании, выявили изменения более чем в 100 бактериальных таксонах. Наиболее заметные изменения в численности были увеличение Bifidobacterium; сокращение родов Phascolarctobacterium, Enterobacter, Turicibacter, Coprococcus и Salmonella; общее увеличение Bacteroidetes; и уменьшение количества типа Firmicutes [95]. Другими родами, которые могут быть увеличены при введении FOS, являются Lactobacillus и производители бутирата Faecalibacterium, Ruminococcus и Oscillospira [96]. С другой стороны, введение GOS приводило к повышению уровней Bifidobacterium и снижению уровней Ruminococcus, Dehalobacterium, Synergistes и Holdemania [95]. Влияние GOS на микробиоту кишечника также может улучшить выработку бутирата и присутствие производителей бутирата, таких как Eubacterium rectale [97].

Резистентный крахмал (RS) определяется как общее количество крахмала и продуктов разложения крахмала, которое противодействует пищеварению и, как было показано, состоит из линейной молекулы α-1,4-D-глюкана, полученной из ретроградированной фракции амилозы. Для RS были предложены различные классификации, основанные на четырех или пяти типах, и на содержание RS в пищевых продуктах влияют физическая форма пищи, размер и состав гранул крахмала (соотношение амилоза - амилопектин) и методы и условия переработки пищи [98,99]. Примечательно, что было обнаружено, что увеличение RS в рационе связано с колонизацией более высокими уровнями Bacteroidetes типа и родов Bifidobacterium, Akkermansia и Allobactum [98].

4.2. Стратегии модуляции микробиоты: пробиотики

Область пробиотиков, которые, как указано выше, представляют собой живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [70,91], заметно выросли в последние годы. Микроорганизмами, обычно используемыми в качестве пробиотиков, являются дрожжи Saccharomyces cerevisiae и представители бактериальных родов Lactobacillus и Bifidobacterium, хотя некоторые составы могут также включать некоторые штаммы Streptococcus, Enterococcus, Pediococcus, Propionibacterium, Bacillus или Escherichia. Большинству видов Lactobacillus и Bifidobacterium был присвоен статус «Общепризнано как безопасный» Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и статус «Квалифицированная презумпция безопасности» Европейским органом по безопасности пищевых продуктов, что облегчает их преимущественное использование в качестве пробиотиков. С другой стороны, их длительная история использования в качестве пробиотиков означает, что имеется значительный объем доказательств широкого спектра полезных свойств [100], хотя мы должны помнить, что пробиотические свойства являются специфичными для штамма, то есть они не являются характеристика вида [76].

Тем не менее, можно ожидать, что в ближайшем будущем в качестве пробиотиков будут использоваться другие виды, которые чаще встречаются в кишечнике человека и играют важные функции в ослаблении воспаления кишечника, стимулировании иммунной регуляции или усилении барьерной функции кишечника. К ним, вероятно, относятся виды с противовоспалительными свойствами (A. muciniphila, F. prausnitzii) и бактерии, продуцирующие бутират [91, 101].

В настоящее время пробиотики используются в широком диапазоне контекстов, которые обычно показаны для здоровых людей в особых ситуациях (например, во время младенчества, беременности, грудного вскармливания и в пожилом возрасте), а также для профилактики или лечения некоторых специфических проблем со здоровьем. Как следствие, при оценке безопасности пробиотиков следует обращать внимание не только на выбранный штамм, способ и частоту введения, а также на дозу и продолжительность лечения, а также на потенциальную уязвимость потребителя и физиологическую функцию, которую может играть штамм. в хозяине [102].

Несмотря на неоднородность клинических исследований, затрудняющих определение наиболее подходящих штаммов и терапевтических рекомендаций, имеются явные доказательства эффективности пробиотиков в профилактике или лечении таких заболеваний, как некротический энтероколит, диарея, связанная с антибиотиками, колит или острый гастроэнтерит [103,104]. Тем не менее, на сегодняшний день не хватает доказательств эффективности пребиотиков или пробиотиков в достижении долгосрочных изменений в микробиоте.

4.3. Стратегии модуляции микробиоты: управление кишечной средой

Концепция модуляции кишечной среды учитывает не только состав микробиоты, но также ее функцию и взаимодействие с хозяином. В настоящее время известно, что богатые жирами диеты усиливают секрецию желчи для облегчения переваривания липидов. Желчные кислоты обладают антимикробными свойствами; их детергентный эффект вызывает повреждение бактериальных мембран и оказывает сильное селективное давление на состав микробиоты. Исследования, проведенные на крысах, показывают сильную устойчивость типа Firmicutes к желчным кислотам, в частности, классов Clostridia и Erysipelotrichia и семейства Enterobacteriaceae [105]. Эти данные согласуются с преобладанием Firmicutes у людей, соблюдающих западную диету [79].

С другой стороны, рН кишечника может колебаться между 5 и 7 в нормальных физиологических условиях, в зависимости от присутствующих продуктов ферментации (таких как SCFAs) и поглощения метаболитов эпителиальными клетками хозяина и их уровня секреции бикарбоната. Показатель рН кишечника влияет не только на состав микробиоты, но и на ее метаболизм. Некоторые виды Firmicutes, особенно принадлежащие к Clostridium из кластера XIVa, толерантны к низкому рН, однако многие представители Bacteroidetes и Actinobacteria более чувствительны к изменениям рН [12,106].

Средиземноморская диета связана с более высокой продукцией SCFAs в кишечнике [107,108]. Эти вещества играют важную роль в поддержании целостности толстого кишечника и тонко-кишечного барьера, обеспечивая энергией эпителиальные клетки и уменьшая воспаление [108], а также поддерживают более высокое микробное богатство в кишечнике [107,109].

Модуляция микробиоты кишечника посредством индукции изменений окружающей среды была изучена в меньшей степени; однако окружающая среда кишечника остается тесно связанной с особенностями питания и поэтому не должна игнорироваться в будущих диетических вмешательствах.

4.4. Проблемы модуляции микробиоты: Межиндивидуальная изменчивость

Сложность модуляции микробиоты кишечника заключается в межличностной изменчивости не только состава и функционирования микробиоты, но и различий в образе жизни и генетической предрасположенности к заболеваниям. Было описано, что изменения в потреблении клетчатки приводят к различным изменениям в микробиоте кишечника. В целом обилие семейства Lachnospiraceae увеличивается с включением в рацион нерастворимой клетчатки или пшеничных отрубей, в то время как обогащение резистентным крахмалом вызывает увеличение числа Ruminococcaceae, но изменения носят индивидуально специфический характер [62]. Кроме того, недавнее исследование показало, что изменения в пероральной толерантности к глюкозе и микробиоте, вызванные данным пребиотическим вмешательством, различаются у разных людей. Примечательно, что была обнаружена тесная положительная корреляция между толерантностью к глюкозе и наличием некоторых бактерий, продуцирующих бутират [95].

Эти данные указывают на огромную важность знания состава микробиоты для прогнозирования эффектов модуляторного лечения. Имеющиеся данные позволяют предположить, что такие параметры, как возраст, диета и образ жизни, состав массы тела и наличие конкретных заболеваний, могут помочь определить некоторые ключевые характеристики состава микробиоты, но методы лечения для модуляции микробиоты по-прежнему основаны на оценках, и вполне вероятно, что некоторые эффекты маскируются.

4.5. Проблемы модуляции микробиоты: микробная метаболическая избыточность

Для оценки эффектов модулирующей обработки, помимо состава микробиоты, необходимо учитывать метаболическую избыточность. Использование секвенирования следующего поколения и метагеномики в значительной степени помогает продвинуть наше понимание этого фактора. В этом контексте недавние публикации описывают метаболическую способность некоторых групп бактерий. По-видимому, представители рода Bacteroides обладают широким метаболическим арсеналом, позволяющим им использовать различные полисахариды, в то время как представители рода Firmicutes имеют меньшее метаболическое разнообразие для деградации полисахаридов и большую пищевую специализацию [62].

Метаболический анализ индивидуумов LGC и HGC (с низким и высоким кол-вом бактериальных генов, соотв. – ред.) свидетельствует о большой способности справляться с окислительным стрессом, а также о более высокой продукции вредных метаболитов и предрасположенности к воспалению у индивидуумов LGC. С другой стороны, микробиота индивидуумов HGC обладает большей способностью вырабатывать органические кислоты, включая SCFAs. Кроме того, по-видимому, существует более высокая частота ожирения и метаболического синдрома у индивидуумов LGC, и диетические вмешательства для снижения веса увеличивают разнообразие микробиоты и общее количество генов [61,62,110].

В соответствии с этим анализ метаболической специализации энтеротипов показал, что люди с энтеротипом Bacteroides лучше способны переваривать липиды, белки и углеводы животного происхождения, в то время как энтеротип Prevotella показал специализацию по гидролизу растительных волокон. Напротив, энтеротип Ruminococcus не имеет такой выраженной специализации, но был связан с более высоким разнообразием микробиоты и более низким воспалительным статусом у хозяина [84].

Вышеупомянутые результаты предполагают, что здоровая микробиота должна быть ближе к таковой у индивидуумов HGC и энтеротипа Ruminococcus. Тем не менее, до сих пор не достигнуто консенсуса по определению здоровой микробиоты. Фактически, все энтеротипы были связаны с некоторыми типами заболеваний, и считается, что каждый энтеротип имеет различную восприимчивость к данным заболеваниям. В любом случае, более глубокое знание микробиоты людей может стать хорошим инструментом для принятия решений о лечении и оценки реакции пациента.

Альтернативным, более доступным подходом к исследованию функции микробиома, не прибегая к метагеномике, является измерение продукции SCFAs. Эти метаболиты считаются важными для их влияния на кишечный гомеостаз, рН и предотвращения роста потенциально патогенных бактерий. Кроме того, SCFAs обладают противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами, способствуют целостности кишечного барьера и являются ключевыми элементами оси «кишечник-мозг». Эти жирные кислоты, по-видимому, необходимы для правильного созревания и функционирования микроглии, также известной как мозговые макрофаги, которые участвуют в физиологии мозга и гомеостазе, обладают фагоцитарной способностью, а также участвуют в целостности гематоэнцефалического барьера [53,111–113].

Метаболиты, полученные из микробиоты, такие как SCFA, напрямую зависят от рациона питания; в основном по содержанию неперевариваемых углеводов, липидов и белков и метаболических путей, имеющихся в микробиоме [12,62]. Некоторые распространенные микроорганизмы кишечной микробиоты и SCFAs, которые они производят, перечислены в таблице 2. Индивидуальные диетические предпочтения влияют не только на состав кишечной микробиоты, но и на ее функции, но нам все еще не хватает понимания того, как микробиом взаимодействует с питательными и геномными осями хозяина, чтобы придать предрасположенность к заболеваниям.

Таблица 2. Микроорганизмы, которые производят короткоцепочечные жирные кислоты и другие продукты брожения.

Адаптировано из книги «Links between diet, gut microbiota composition and gut metabolism» by Flint HJ et al. [60].

5. Выводы

Диета и образ жизни претерпели кардинальные изменения с момента возникновения человечества. Диета первого гоминида была основана на потреблении сырых овощей, собранных в дикой природе, и низком потреблении белка животного происхождения. После тысячелетий эволюции современная диета, находящаяся под влиянием глобализации и потребительства, характеризуется чрезмерным потреблением липидов и энергии и введением обработанных и очищенных продуктов, которые богаты липидами, сахарами, солью и консервантами. Эти продукты способствовали ускорению темпов сегодняшней жизни, но, вероятно, их негативные последствия для здоровья человека только начинают замечаться.

Несмотря на относительную молодость исследований микробиома, дисбактериоз микробиоты уже был связан с различными проблемами со здоровьем. Многочисленные международные проекты сосредоточивают свои исследовательские усилия на изучении микробиома человека в различных контекстах, включая проект Human Microbiome Project (HMP: https://www.hmpdacc.org/hmp/), Международный консорциум микробиома рака (ICMC: https://www.icmconsortium.org/), международное исследование микробиома рассеянного склероза (iMSMS: http://imsms.org/home/), а также консорциум микробиома воспалительного артрита (IAMC); скорее всего, в ближайшем будущем будут запущены еще несколько таких проектов. Диета была определена как один из факторов, оказывающих наибольшее влияние на усвоение микробиоты (у новорожденных) и ее модуляцию. Поэтому детальные исследования сложных взаимодействий, происходящих между пищей и микробиотой, необходимы для эффективного направления желательных изменений в микробиоте человека или изменения ее аномального состава при болезнях. До сих пор делать простые предсказания диетических эффектов остается чрезвычайно трудным делом.

Микроорганизмы, особенно прокариоты, характеризуются своей удивительной способностью адаптироваться к окружающей среде, о чем свидетельствует их способность оставаться стабильными в «измененной микробиоте». Люди, по-видимому, гораздо менее эффективны в адаптации к окружающей среде. Безусловно, рост числа заболеваний, связанных с нарушением функций иммунной или нервной системы и нарушением обмена веществ, может быть ответом на недостаточную адаптацию микробиоты к дисбактериозу.

Большинство стратегий, предназначенных для модуляции микробиоты, основаны на одноразовых процедурах, которые могут быть эффективными во время их проведения, но, по-видимому, не приводят к стабильным изменениям в микробиоте, возможно, за исключением, фекальной трансплантации (хотя проблемы с этой практикой все еще остаются [114]). В этом контексте диета, вероятно, будет самым мощным инструментом для модуляции микробиоты, но для достижения этого необходимо лучшее понимание взаимодействий «диета-хозяин-микробиота». Изучение того, как использовать диету для создания здоровой микробиоты, должно быть приоритетом для общества и, возможно, представляет собой один из ключевых шагов к достижению реальной профилактической и персонализированной медицины.

Дополнительно по диете и микробиому см.:

• Диета-взаимодействие микробиоты и персонализированное питание
• Питание, здоровье и микробиота кишечника
• Роль диетических питательных веществ в модуляции микробиоты
• Кето диета и микробиом
• Вкусовые ощущения и микробиота
• Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника

Литература:

1. Zoetendal, E.G.; Rajilic-Stojanovic, M.; De Vos, W.M. High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut 2008, 57, 1605–1615, doi:10.1136/gut.2007.133603.
2. Pasolli, E.; Asnicar, F.; Manara, S.; Zolfo, M.; Karcher, N.; Armanini, F.; Beghini, F.; Manghi, P.; Tett, A.; Ghensi, P.; et al. Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes From Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle. Cell 2019, 176, 649–662.e20, doi:10.1016/j.cell.2019.01.001.
3. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533.
4. Macpherson, A.J.; Harris, N.L. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 478–485.
5. Schéle, E.; Grahnemo, L.; Anesten, F.; Hallén, A.; Bäckhed, F.; Jansson, J.O. Regulation of body fat mass by the gut microbiota: Possible mediation by the brain. Peptides 2016, 77, 54–59, doi:10.1016/j.peptides.2015.03.027.
6. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The Human Microbiome Project. Nature 2007, 449, 804–810.
7. Matamoros, S.; Gras-Leguen, C.; Le Vacon, F.; Potel, G.; De La Cochetiere, M.F. Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol. 2013, 21, 167–173.
8. Scholtens, P.A.M.J.; Oozeer, R.; Martín, R.; Ben Amor, K.; Knol, J. The Early Settlers: Intestinal Microbiology in Early Life. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2012, 3, 425–447, doi:10.1146/annurev-food- 022811-101120.
9. Sharon, I.; Morowitz, M.J.; Thomas, B.C.; Costello, E.K.; Relman, D.A.; Banfield, J.F. Time series community genomics analysis reveals rapid shifts in bacterial species, strains, and phage during infant gut colonization. Genome Res. 2013, 23, 111–120.
10. O’Hara, A.M.; Shanahan, F. The Gut Flora as a Forgotten Organ. EMBO Rep. 2006, 7, 688 693, doi:10.1038/sj.embor.7400731.
11. Gopalakrishnan, V.; Helmink, B.A.; Spencer, C.N.; Reuben, A.; Wargo, J.A. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell 2018, 33, 570–580, doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.015.
12. Jeffery, I.B.; O’Toole, P.W. Diet-microbiota interactions and their implications for healthy living. Nutrients 2013, 5, 234–252.
13. Kang, C.S.; Ban, M.; Choi, E.J.; Moon, H.G.; Jeon, J.S.; Kim, D.K.; Park, S.K.; Jeon, S.G.; Roh, T.Y.; Myung, S.J.; et al. Extracellular Vesicles Derived from Gut Microbiota, Especially Akkermansia muciniphila, Protect the Progression of Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis. PLoS ONE 2013, 8, e76520.
14. Pisa, D.; Alonso, R.; Fernández-Fernández, A.M.; Rábano, A.; Carrasco, L. Polymicrobial Infections in Brain Tissue from Alzheimer’s Disease Patients. Sci. Rep. 2017, 7, 1–14.
15. Rea, D.; Coppola, G.; Palma, G.; Barbieri, A.; Luciano, A.; Del Prete, P.; Rossetti, S.; Berretta, M.; Facchini, G.; Perdoná, S.; et al. Microbiota effects on cancer: From risks to therapies. Oncotarget 2018, 9, 17915–17927.
16. Xu, M.; Xu, X.; Li, J.; Li, F. Association Between Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Psychiatry 2019, 10, 473, doi:10.3389/fpsyt.2019.00473.
17. Hanski, I.; Von Hertzen, L.; Fyhrquist, N.T.; Koskinen, K.; Torppa, K.A.; Laatikainen, T.; Karisola, P.; Auvinen, P.; Paulin, L.; Mäkelä, M.J.; et al. Environmental biodiversity, human microbiota, andallergy are interrelated. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 8334–8339, doi:10.1073/pnas.1205624109.
18. Ottman, N.; Smidt, H.; de Vos, W.M.; Belzer, C. The function of our microbiota: Who is out there and what do they do? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012, 2, 1–11, doi:10.3389/fcimb.2012.00104.
19. 19.  Adlerberth, I.; Wold, A.E. Establishment of the gut microbiota in Western infants. Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 2009, 98, 229–238.
20. Sakata, H.; Yoshioka, H.; Fujita, K. Development of the intestinal flora in very low birth weight infants compared to normal full-term newborns. Eur. J. Pediatr. 1985, 144, 186–190.
21. 21.  Vael, C.; Desager, K. The importance of the development of the intestinal microbiota in infancy. Curr. Opin. Pediatr. 2009, 21, 794–800.
22. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486, 222–227, doi:10.1038/nature11053.
23. Wang, M.; Li, M.; Wu, S.; Lebrilla, C.B.; Chapkin, R.S.; Ivanov, I.; Donovan, S.M. Fecal Microbiota Composition of Breast-fed Infants is Correlated with Human Milk Oligosaccharides Consumed. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016, 60, 825–833, doi:10.1097/MPG.0000000000000752.
24. Jin, Y.; Chen, K.; Wang, Z.; Wang, Y.; Liu, J.; Lin, L.; Shao, Y.; Gao, L.; Yin, H.; Cui, C.; et al. DNA in serum extracellular vesicles is stable under different storage conditions. BMC Cancer 2016, 16, 1–9, doi:10.1186/s12885-016-2783-2.
25. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Life long term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108.
26. Ruengsomwong, S.; Korenori, Y.; Sakamoto, N.; Wannissorn, B.; Nakayama, J.; Nitisinprasert, S. Senior thai fecal microbiota comparison between vegetarians and non vegetarians using PCR-DGGE and real-time PCR. J. Microbiol. Biotechnol. 2014, 24, 1026–1033.
27. Glick-Bauer, M.; Yeh, M.C. The health advantage of a vegan diet: Exploring the gut microbiota connection. Nutrients 2014, 6, 4822–4838.
28. Cordain, L.; Eaton, S.B.; Sebastian, A.; Mann, N.; Lindeberg, S.; Watkins, B.; Okeefe, J.; Brand-Miller, J. Origins and Evolution of the Western Diet: Health Implications for the 21^st Century. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 341–354, doi:10.1093/ajcn.81.2.341.
29. Cordain, L.; Miller, J.B.; Eaton, S.B.; Mann, N.; Holt, S.H.A.; Speth, J.D. Plant-animal subsistence ratios and macronutrient energy estimations in worldwide hunter-gatherer diets. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 682–692.
30. Milton, K. Hunter-gatherer diets—A different perspective. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 665 667.
31. De Filippo, C.; Cavalieri, D.; Di Paola, M.; Ramazzotti, M.; Poullet, J.B.; Massart, S.; Collini, S.; Pieraccini, G.; Lionetti, P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 14691–14696.
32. Clemente, J.C.; Pehrsson, E.; Blaser, M.J.; Sandhu, K.; Gao, Z.; Wang, B.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Contreras, M.; Noya-Alarcón, O.; et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci. Adv. 2015, 1, e1500183.
33. Schnorr, S.L.; Candela, M.; Rampelli, S.; Centanni, M.; Consolandi, C.; Basaglia, G.; Turroni, S.; Biagi, E.; Peano, C.; Severgnini, M.; et al. Gut microbiome of the Hadza hunter gatherers. Nat. Commun. 2014, 15, 3654, doi:10.1038/ncomms4654.
34. Rampelli, S.; Schnorr, S.L.; Consolandi, C.; Turroni, S.; Severgnini, M.; Peano, C.; Brigidi, P.; Crittenden, A.N.; Henry, A.; Candela, M. Metagenome Sequencing of the Hadza Hunter Gatherer Gut Microbiota. Curr. Biol. 2015, 25, 1682–1693, doi:10.1016/j.cub.2015.04.055.
35. Morton, E.R.; Lynch, J.; Froment, A.; Lafosse, S.; Heyer, E.; Przeworski, M.; Blekhman, R.; Segurel, L. Variation in Rural African Gut Microbiota Is Strongly Correlated with Colonization by Entamoeba and Subsistence. PLoS Genet. 2015, 11, e1005658, doi:10.1371/journal.pgen.1005658.
36. Gomez, A.; Petrzelkova, K.J.; Burns, M.B.; Yeoman, C.J.; Amato, K.R.; Vl?ková, K.; Modry, D.; Todd, A.; Robinson, C.A.J.; Remis, M.J.; et al. Gut Microbiome of Coexisting BaAka Pygmies and Bantu Reflects Gradients of Traditional Subsistence Patterns. Cell Rep. 2016, 14, 2142–2153.
37. Ou, J.; Carbonero, F.; Zoetendal, E.G.; Delany, J.P.; Wang, M.; Newton, K.; Gaskins, H.R.; O’Keefe, S.J.D. Diet, microbiota, and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 98, 111–120.
38. 38.  Skolnik, H. History, Evolution, and Status of Agriculture and Food Science and Technology. J. Chem. Doc. 1968, 8, 95–98.
39. Carmody, R.N.; Wrangham, R.W. The energetic significance of cooking. J. Hum. Evol. 2009, 57, 379–391, doi:10.1016/j.jhevol.2009.02.011.
40. Luca. F.; Perry, G.; Di Rienzo, A. Evolutinary Adaptations to Dietary Changes. Annu. Rev.  Nutr. 2010, 30, 291–314.
41. Arnoni, Y.; Berry, E.M. On the Origins and Evolution of the Mediterranean Diet. The Mediterranean Diet: An Evidence-Based Approach. Mediterr. Diet 2014, 3–11, doi:10.1016/B978-0-12-407849-9.00001-4.
42. Altomare, R.; Cacciabaudo, F.; Damiano, G.; Palumbo, V.D.; Gioviale, M.C.; Bellavia, M.; Tomasello, G.; Lo Monte, A.I. The mediterranean diet: A history of health. Iran. J. Public Health 2013, 42, 449–457.
43. Underwood, B.A.; Galal, O. Human Nutrition: An Overview. In Encyclopedia of Life Support Systems; Eolss Publishers Co. UK: Oxford, UK, 2000.
44. Kearney, J. Food consumption trends and drivers. Philos. Trans. R. Soc. B Boil. Sci. 2010, 365, 2793–2807.
45. Fanzo, J. The role of farming and rural development as central to our diets. Physiol. Behav. 2018, 193, 291–297, doi:10.1016/j.physbeh.2018.05.014.
46. Monteiro, C.A.; Moubarac, J.C.; Cannon, G.; Ng, S.W.; Popkin, B. Ultra-processed products are becoming dominant in the global food system. Obes. Rev. 2013, 14 (Suppl. S2), 21–28.
47. Statovci, D.; Aguilera, M.; MacSharry, J.; Melgar, S. The impact of western diet and nutrients on the microbiota and immune response at mucosal interfaces. Front. Immunol. 2017, 8, 838, doi:10.3389/fimmu.2017.00838.
48. Zinöcker, M.K.; Lindseth, I.A. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients 2018, 10, 365, doi:10.3390/nu10030365.
49. Ley, R.E.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell 2006, 124, 837–848.
50. Gonzalez, A.; Clemente, J.C.; Shade, A.; Metcalf, J.L.; Song, S.; Prithiviraj, B.; Palmer, B.E.; Knight, R. Our microbial selves: What ecology can teach us. EMBO Rep. 2011, 12, 755–784, doi:10.1038/embor.2011.137.
51. 51.  Warinner, C.; Speller, C.; Collins, M.J.; Lewis, C.M., Jr. Ancient human microbiomes. J. Hum. Evol. 2015, 125–136.
52. Dethlefsen, L.; McFall-Ngai, M.; Relman, D.A. An ecological and evolutionary perspective on humang-microbe mutualism and disease. Nature 2007, 449, 811–818.
53. El Aidy, S.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut Microbiota: The Conductor in the Orchestra of Immune-Neuroendocrine Communication. Clin. Ther. 2015, 37, 954–967, doi:10.1016/j.clinthera.2015.03.002.
54. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.D.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180.
55. 55.  Edwards, C.A.; Parrett, A.M. Intestinal flora during the first months of life: New perspectives. Br. J. Nutr. 2002, 88 (Suppl. S1), s11.
56. Gill, S.R.; Pop, M.; DeBoy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.J.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.A.; Fraser, C.M.; Nelson, K.E. Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome. Science. 2006, 312, 1355–1359, doi:10.1126/science.1124234.
57. Guarner, F.; Malagelada, J.R. Gut flora in health and disease. Lancet 2003, 361, 512–519.
58. Mariat, D.; Firmesse, O.; Levenez, F.; Guimarães, V.D.; Sokol, H.; Doré, J.; Corthier, G.; Furet, J.-P. The firmicutes/bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009, 9, 1–6.
59. Bäckhed, F.; Fraser, C.M.; Ringel, Y.; Sanders, M.E.; Sartor, R.B.; Sherman, P.M.; Versalovic, J.; Young, V.; Finlay, B.B. Defining a healthy human gut microbiome: Current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe 2012, 12, 611–622.
60. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiom in obese and lean twins. Nature. 2009, 457, 480–484.
61. Le Chatelier, E.; MetaHIT Consortium; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.M.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546.
62. Flint, H.J.; Duncan, S.H.; Scott, K.P.; Louis, P. Links between diet, gut microbiota composition and gut metabolism. Proc. Nutr. Soc. 2015, 74, 13–22.
63. Ubaldi, M.; Luciani, S.; Marota, I.; Fornaciari, G.; Cano, R.J.; Rollo, F. Sequence analysis of bacterial DNA in the colon of an Andean mummy. Am J Phys. Anthropol. 1998, 107, 285–295.
64. Cano, R.J.; Tiefenbrunner, F.; Ubaldi, M.; Del Cueto, C.; Luciani, S.; Cox, T.; Orkand, P.; Künzel, K.H.; Rollo, F. Sequence analysis of bacterial DNA in the colon and stomach of the Tyrolean Iceman. Am. J. Phys. Anthropol. 2000, 112, 297–309.
65. Lugli, G.A.; Milani, C.; Mancabelli, L.; Turroni, F.; Ferrario, C.; Duranti, S.; Van Sinderen, U.; Ventura, M. Ancient bacteria of the Ötzi’s microbiome: A genomic tale from the Copper Age. Microbiome 2017, 5, 5, doi:10.1186/s40168-016-0221-y.
66. Obregon-Tito, A.J.; Tito, R.Y.; Metcalf, J.; Sankaranarayanan, K.; Clemente, J.C.; Ursell, L.K.; Xu, Z.Z.; Van Treuren, W.; Knight, R.; Gaffney, P.M.; et al. Subsistence strategies in traditional societies distinguish gut microbiomes. Nat. Commun. 2015, 6, 6505, doi:10.1038/ncomms7505.
67. Contreras, M.; Costello, E.K.; Hidalgo, G.; Magris, M.; Knight, R.; Dominguez-Bello, M.G. The bacterial microbiota in the oral mucosa of rural Amerindians. Microbiology 2010, 156, 3282–3287.
68. Broussard, J.L.; Devkota, S. The changing microbial landscape of Western society: Diet, dwellings and discordance. Mol. Metab. 2016, 5, 737–742, doi:10.1016/j.molmet.2016.07.007.
69. Muegge, B.D.; Kuczynski, J.; Knights, D.; Clemente, J.C.; González, A.; Fontana, L.; Henrissat, B.; Knight, R.; Gordon, J.I. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science 2011, 332, 970–974, doi:10.1126/science.1198719.
70. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563, doi:10.1038/nature12820.
71. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529, 212–215, doi:10.1038/nature16504.
72. Parkar, S.G.; Kalsbeek, A.; Cheeseman, J.F. Potential Role for the Gut Microbiota in Modulating Host Circadian Rhythms and Metabolic Health. Microorganisms 2019, 7, 41, doi:10.3390/microorganisms7020041.
73. Stenvers, D.J.; Jonkers, C.F.; Fliers, E.; Bisschop, P.H.; Kalsbeek, A. Nutrition and the circadian timing system. Prog. Brain Res. 2012, 199, 359–376.
74. Voigt, R.M.; Summa, K.C.; Forsyth, C.B.; Green, S.J.; Engen, P.; Naqib, A.; Vitaterna, M.H.; Turek, F.W.; Keshavarzian, A. The circadian clock mutation promotes intestinal dysbiosis. Alcohol.-Clin. Exp. Res. 2016, 40, 335–347.
75. Shankar, V.; Gouda, M.; Moncivaiz, J.; Gordon, A.; Reo, N.V.; Hussein, L.; Paliy, O. Differences in gut metabolites and microbial composition and functions between Egyptian and U.S. children are consistent with their diets. mSystems 2017, 2, e00169-16.
76. Cammarota, G.; Ianiro, G.; Bibbò, S.; Gasbarrini, A. Gut microbiota modulation: Probiotics, antibiotics or fecal microbiota transplantation? Intern. Emerg. Med. 2014, 9, 365–373.
77. Depner, C.M.; Stothard, E.R.; Wright, K.P., Jr. Metabolic consequences of sleep and circadian disorders. Curr. Diabetes Rep. 2014, 14, 507.
78. Shi, S.Q.; Ansari, T.S.; McGuinness, O.P.; Wasserman, D.H.; Johnson, C.H. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity. Curr. Biol. 2013, 23, 372–381.
79. Spreadbury, I. Comparison with ancestral diets suggests dense acellular carbohydrates promote an inflammatory microbiota, and may be the primary dietary cause of leptin resistance and obesity. Diabetes Metab. Syndr. Obes. Targets Ther. 2012, 5, 175–189.
80. Warinner, C.; Rodrigues, J.F.M.; Vyas, R.; Trachsel, C.; Shved, N.; Grossmann, J.; Radini, A.; Hancock, Y.; Tito, R.Y.; Fiddyment, S.; et al. Pathogens and host immunity in the ancient human oral cavity. Nat. Genet. 2014, 46,336–344.
81. Bengmark, S. Gut microbiota, immune development and function. Pharmacol. Res. 2013, 69, 87–113, doi:10.1016/j.phrs.2012.09.002.
82. Oriach, C.S.; Robertson, R.C.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Food for thought: The role of nutrition in the microbiota-gut-brain axis. Clin. Nutr. Exp. 2016, 6, 25–38, doi:10.1016/j.yclnex.2016.01.003.
83. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215, doi:10.1038/nature25973.
84. Costea, P.I.; Hildebrand, F.; Arumugam, M.; Bäckhed, F.; Blaser, M.J.; Bushman, F.D.; De Vos, W.M.; Ehrlich, S.D.; Fraser, C.M.; Hattori, M.; et al. Enterotypes in the landscape of gut microbial community composition. Nat. Microbiol. 2017, 3, 8–16, doi:10.1038/s41564-017-0072-8.
85. Goodrich, J.K.; Davenport, E.; Beaumont, M.; Jackson, M.; Knight, R.; Ober, C.; Spector, T.D.; Bell, J.T.; Clark, A.G.; Ley, R.E. Genetic Determinants of the Gut Microbiome in UK Twins. Cell Host Microbe 2016, 19, 731–743.
86. Antonopoulos, D.A.; Huse, S.M.; Morrison, H.G.; Schmidt, T.M.; Sogin, M.L.; Young, V.B. Reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation. Infect. Immun. 2009, 77, 2367–2375.
87. Raymond, F.; Deraspe, M.; Boissinot, M.; Bergeron, M.G.; Corbeil, J. Partial recovery of microbiomes after antibiotic treatment. Gut Microbes 2016, 7, 1–7.
88. Laubitz, D.; Midura-Kiela, M.; Ghishan, F.K.; Kiela, P.R. Dynamics of Gut Microbiome Recovery after Broad-Spectrum Antibiotic Treatment in Young and Old Mice. Gastroenterology 2018, 154, S-643.
89. Iizumi, T.; Battaglia, T.; Ruiz, V.; Perez, G.I. Gut Microbiome and Antibiotics. Arch Med Res. 2017, 48, 727–734, doi:10.1016/j.arcmed.2017.11.004.
90. Francino, M.P. Antibiotics and the human gut microbiome: Dysbioses and accumulation of resistances. Front. Microbiol. 2016, 6, 1–11.
91. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514, doi:10.1038/nrgastro.2014.66.
92. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502, doi:10.1038/nrgastro.2017.75.
93. Druart, C.; Alligier, M.; Salazar, N.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M. Modulation of the gut microbiota by nutrients with prebiotic and probiotic properties. Adv. Nutr. Int. Rev. J. 2014, 5, 624S–633S.
94. Mensink, M.A.; Frijlink, H.W.; Maarschalk, K.V.D.V.; Hinrichs, W.L.J. Inulin, a flexible oligosaccharide I: Review of its physicochemical characteristics. Carbohydr. Polym. 2015, 130, 405–419, doi:10.1016/j.carbpol.2015.05.026.
95. Liu, F.; Li, P.; Chen, M.; Luo, Y.; Prabhakar, M.; Zheng, H.; He, Y.; Qi, Q.; Long, H.; Zhang, Y.; et al. Fructooligosaccharide (FOS) and Galactooligosaccharide (GOS) Increase Bifidobacterium but Reduce Butyrate Producing Bacteria with Adverse Glycemic Metabolism in healthy young population. Sci. Rep. 2017, 7, 1–12.
96. Tandon, D.; Haque, M.M.; Gote, M.; Jain, M.; Bhaduri, A.; Dubey, A.K.; Mande, S.S. A prospective randomized, doubleblind, placebo-controlled, doseresponse relationship study to investigate efcacy of fructooligosaccharides (FOS) on human gut microfora. Sci. Rep. 2019, 9, 5473, doi:10.1038/s41598- 019-41837-3.
97. Walton, G.; Heuvel, E.V.D.; Kosters, M.H.W.; Rastall, R.A.; Tuohy, K.; Gibson, G.R. A Randomised Crossover Study Investigating the Effects of Galacto-Oligosaccharides on the Faecal Microbiota in Men and Women Over 50 Years of Age. Br. J. Nutr. 2012, 107, 1466 1475, doi:10.1017/S0007114511004697.
98. Zaman, S.A.; Sarbini, S.R. The potential of resistant starch as a prebiotic. Crit. Rev. Biotechnol. 2016, 36, 578–584, doi:10.3109/07388551.2014.993590.
99. Fuentes-Zaragoza, E.; Sánchez-Zapata, E.; Sendra, E.; Sayas, E.; Navarro, C.; Fernández Lõpez, J.; Pérez-Alvarez, J.A. Resistant starch as prebiotic: A review. Starch-Stärke 2011, 63, 406–415.
100. EFSA. Scientific Opinion on the maintenance of the list of QPS biological agents intentionally added to food and feed (2011 update). EFSA J. 2011, 9, 2497, doi:10.2903/j.efsa.2011.2497.
101. Rodríguez, J.M. Probióticos: Del laboratorio al consumidor. Nutr. Hosp. 2015, 31, 33–47.
102. Sanders, M.E.; Akkermans, L.M.; Haller, D.; Hammerman, C.; Heimbach, J.T.; Hörmannsperger, G.; Huys, G.; Levy, D.D.; Lutgendorff, F.; Mack, D.; et al. Safety assessment of probiotics for human use. Gut Microbes 2010, 1, 1–22.
103. Walker, A.W.; Lawley, T.D. Therapeutic modulation of intestinal dysbiosis. Pharmacol. Res. 2013, 69, 75–86, doi:10.1016/j.phrs.2012.09.008.
104. 104.                     Versalovic, J. The human microbiome and probiotics: Implications for pediatrics. Ann. Nutr. Metab. 2013, 63 (Suppl. 2), 42–52.
105. Islam, K.S.; Fukiya, S.; Hagio, M.; Fujii, N.; Ishizuka, S.; Ooka, T.; Ogura, Y.; Hayashi, T.; Yokota, A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology 2013, 141, 1773–1781, doi:10.1053/j.gastro.2011.07.046.
106. Ilhan, Z.E.; Marcus, A.K.; Kang, D.; Rittmann, B.E.; Krajmalnik-Brown, R. pH-Mediated Microbial and Metabolic Interactions in Fecal Enrichment Cultures. Ecol. Evol. Sci. 2017, 2, 1–12.
107. García-Mantrana, I.; Selma-Royo, M.; Alcántara, C.; Collado, M.C. Shifts on gut microbiota associated to mediterranean diet adherence and specific dietary intakes on general adult population. Front. Microbiol. 2018, 9, 1–11.
108. Chambers, E.S.; Preston, T.; Frost, G.; Morrison, D.J. Role of Gut Microbiota-Generated Short-Chain Fatty Acids in Metabolic and Cardiovascular Health. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7, 198–206.
109. De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Vannini, L.; Jeffery, I.B.; La Storia, A.; Laghi, L.; Serrazanetti, D.I.; Di Cagno, R.; Ferrocino, I.; Lazzi, C.; et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016, 65, 1–10.
110. Cotillard, A.; Kennedy, S.P.; Kong, L.C.; Prifti, E.; Pons, N.; Le Chatelier, E.; Almeida, M.; Quinquis, B.; Levenez, F.; Galleron, N.; et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013, 500, 585–588.
111. Erny, D.; De Angelis, A.L.H.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977.
112. Hoban, A.E.; Stilling, R.M.; Ryan, F.J.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Claesson, M.J.; Clarke, G.; Cryan, J.F. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl. Psychiatry 2016, 6, e774-9, doi:10.1038/tp.2016.42.
113. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Tóth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Gascoigne, N.R.J.; Kundu, P.; et al. The gut microbiota influences blood brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158-263ra158.
114. Kootte, R.S.; Levin, E.; Salojärvi, J.; Smits, L.P.; Hartstra, A.V.; Udayappan, S.D.; Hermes, G.; Bouter, K.E.; Koopen, A.M.; Holst, J.J.; et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017, 26, 611–619.e6.