Связь между дисбактериозом кишечника, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, и потерей слуха

Тугоухость и кишечный дисбиоз, связанный с высокожировой диетой

Связь между дисбактериозом кишечника, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, и потерей слуха

Резюме

Этот обзор призван дать концептуальный и теоретический обзор связи между дисбактериозом кишечника и потерей слуха. Потеря слуха - глобальная проблема здравоохранения; По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2050 году 2,5 миллиарда человек будут жить с той или иной степенью потери слуха. Этиология нейросенсорной тугоухости (SNHL, Sensorineural hearing loss) сложна и многофакторна, она возникает в результате врожденных и приобретенных причин. Недавние данные свидетельствуют о том, что нарушение здоровья кишечника также может быть фактором риска SNHL. Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), диабет 2 типа, ожирение, вызванное диетой (DIO, diet-induced obesity), и диета с высоким содержанием жиров (HFD) - все они связаны с потерей слуха. Предыдущие исследования показали, что HFD может привести к микроангиопатии, нарушению передачи сигналов инсулина и окислительному стрессу во внутреннем ухе. HFD также может вызывать патологические сдвиги в микробиоте кишечника и влиять на целостность кишечного барьера (IB), что приводит к повышенной проницаемости кишечника. «Дырявый кишечник» может привести к хроническому системному воспалению, которое может повлиять на внекишечные органы. Здесь мы постулируем, что изменения микробиоты кишечника в результате хронической HFD и DIO могут вызывать системную воспалительную реакцию, которая может поставить под угрозу проницаемость барьера кровеносного лабиринта (BLB) во внутреннем ухе, вызывая, таким образом, воспаление улитки и нарушение слуха.

Примечание редактора: Барьер кровеносного лабиринта (BLB, blood-labyrinth barrier) – это барьер между кровью и жидкостями внутреннего уха, который образуют кровеносные сосуды, питающие внутреннее ухо,  чтобы контролировать обмен растворенных веществ, белка и воды. Этот барьер аналогичен гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ), который играет решающую роль в ограничении проникновения воспалительных и инфекционных агентов в центральную нервную систему.

1. Введение

Слух необходим для качества жизни, когнитивного и социально-эмоционального развития, а также общего состояния здоровья на всех этапах жизни. У взрослых потеря слуха связана со снижением когнитивных функций [1] и представляет собой значительный фактор риска развития деменции [2]. Более 1,5 миллиарда человек во всем мире испытывают некоторое снижение слуха в течение своей жизни, из которых не менее 430 миллионов страдают потерей слуха [3]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году почти 2,5 миллиарда человек будут жить с той или иной степенью потери слуха, из которых не менее 700 миллионам потребуются реабилитационные услуги [3]. Потеря слуха также является серьезной экономической проблемой; По оценкам ВОЗ, общие глобальные затраты на потерю слуха без лечения составляют более 980 миллиардов долларов США в год [4].

В последние несколько лет эпидемиологические исследования показали, что высокий индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне ожирения и в меньшей степени в диапазоне избыточного веса положительно связан с потерей слуха [5,6,7,8,9,10,11]. Кроме того, диета с высоким содержанием холестерина связана с повышенным риском развития нейросенсорной тугоухости (SNHL) [12,13]. С другой стороны, лечение статинами и потребление мононенасыщенных жиров может снизить риск SNHL [14,15]. На сегодняшний день кохлеарная (улитковая) микроангиопатия, нарушение передачи сигналов инсулина, окислительный стресс (ОС) и дислипидемия рассматриваются как предполагаемые механизмы, связывающие диету с высоким содержанием жиров (HFD) с потерей слуха [12,16,17,18,19]. Поскольку ожирение продолжает оставаться серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, могут ли ранние вмешательства и изменения образа жизни снизить риск потери слуха. Также необходимо понять, как ожирение увеличивает риск потери слуха, например, из-за воспаления, генетического, эндокринологического или сочетания этих факторов. Этот обзор был предпринят для дальнейшего изучения связи между кишечником и внутренним ухом, которую мы условно назвали осью кишечник – внутреннее ухо. В этом обзоре, основанном на клинических случаях и исследованиях на животных, обсуждается связь между здоровьем кишечника и функцией внутреннего уха, а также связь между дисбактериозом кишечника и SNHL. В этом обзоре представлен исчерпывающий обзор существующей литературы относительно предложенной гипотезы оси кишечник – внутреннее ухо.

Литературный поиск соответствующих публикаций с 1995 по 2021 год проводился с использованием медицинских баз данных PubMed, Google Scholar и Embase. Кроме того, использовались списки литературы из соответствующих статей. Следуя логике поиска, основные ключевые слова включали: (потеря слуха ИЛИ SNHL ИЛИ нейросенсорная потеря слуха ИЛИ улитка ИЛИ микроангиопатия) и (диета ИЛИ ожирение ИЛИ диабет ИЛИ ожирение, вызванное диетой, ИЛИ воспаление) и (микробиота ИЛИ дисбиоз кишечника ИЛИ реактивные окислительные виды ИЛИ липополисахарид ИЛИ ЛПС (LPS) ИЛИ диета с высоким содержанием жиров ИЛИ повышенная проницаемость кишечника ИЛИ воспалительное заболевание кишечника). Результаты поиска были последовательно изучены на предмет их соответствия данному обзору. Были включены только публикации на английском языке.

2. Микробиота кишечника

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) защищает организм от экологических проблем, блокируя доступ к кровообращению хозяина для многих патогенов, включая грибки, бактерии и паразиты. Этот ЖКТ-брандмауэр включает в себя различные структуры и защитные механизмы для выполнения своей защитной функции, составляя кишечный барьер (IB, intestinal barrier). IB включает слизистые и подслизистые слои, плотные соединения (TJ), непрерывно обновляющийся эпителий и микробиоту [20,21,22,23]. Кишечные эпителиальные клетки (IECs) являются барьером между иммунной системой и просветом желудочно-кишечного тракта, поддерживая ограниченную кишечную проницаемость [24]. Тем не менее, перед желудочно-кишечным трактом стоит сложная задача. Постоянно меняющаяся среда требует, чтобы кишечный барьер (IB) постоянно реагировал на новые вызовы, но при этом сохранял свою целостность, защищая хозяина от патогенов [20]. Нарушение IB приводит к повышенной проницаемости кишечника, позволяя патогенам и их метаболитам проникать в кровоток [25].

Одна из основных проблем, с которой сталкивается IB, связана с диетой. Нездоровая диета может ослабить брандмауэр желудочно-кишечного тракта, позволяя токсичным или нежелательным веществам проникать через слизистые и подслизистые слои и просачиваться в кровоток, что приводит к активации иммунной системы. Нарушение гомеостаза желудочно-кишечного тракта может приводить к иммуновоспалительным реакциям в кишечнике и вызывать такие состояния, как синдром раздраженного кишечника, целиакию, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), или распространяться через кровоток в другие органы, нарушая их функцию [20,26].

Кишечная микробиота может рассматриваться как первая линия защиты от патогенов ЖКТ, поскольку она стимулирует иммунную систему, синтезирует аминокислоты и витамины и расщепляет токсичные соединения, содержащиеся в пище [27]. Микробиом человека содержит 3,8×10¹³ микроорганизмов, включая тысячи различных видов бактерий, грибов, паразитов и вирусов [28], что составляет до 3% веса тела [29]. Большая часть микробиоты обитает в дистальном отделе кишечника, где они помогают перерабатывать материалы, в противном случае неперевариваемые для человека [28]. Каждый человек имеет особый и уникальный микробиом [30], и изменения в микробиоте кишечника могут принести пользу или вред хозяину [20,31]. Микробиом может динамически реагировать на изменение условий, таких как диета или лекарства. Когда баланс между различными микроорганизмами нарушается, это приводит к дисбактериозу (дисбиозу), влияя на регулярные, необходимые взаимодействия между организмом и микробиотой и изменяя кишечный барьер (IB), тем самым делая организм хозяина более подверженным болезням. Когда этот барьер нарушен, иммунная система хозяина может инициировать каскад воспалительных реакций на кишечную среду, превращая симбиотические отношения между хозяином и микробиомом кишечника в патологические [32]. Наиболее частыми источниками дисбиоза являются антибиотики, бактерицидные препараты, инфекционные заболевания или длительное неправильное питание [33].

2.1. Микробиота кишечника и воспаление

При эубиозе (здоровый микробиом) кишечник защищен внешним слоем слизи, противовоспалительными микробными продуктами и элементами иммунной системы, такими как иммуноглобулин A (IgA), регуляторные Т-клетки (Treg) и эозинофилы. Микробиом человека состоит из пяти основных типов бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia и Archaea, из которых наиболее доминируют роды Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus [34].

Бактерии могут обладать провоспалительными и противовоспалительными свойствами. В качестве примера противовоспалительной бактерии Akkermansia muciniphila представляет собой разлагающий муцин штамм, принадлежащий к типу Verrucomicrobia. При эубиозе Akkermansia muciniphila усиливает продукцию муцина [35] и поддерживает экспрессию белков TJ, таких как окклюдин, таким образом поддерживая целостность кишечного барьера (IB) [36]. Это также связано с похуданием, уменьшением воспаления и чувствительностью к инсулину [37,38,39,40,41].

Напротив, провоспалительные бактерии производят эндотоксины. При дисбактериозе может наблюдаться увеличение количества грамотрицательных и липополисахаридных (ЛПС) бактерий [42,43]. Хорошо известно, что HFD тесно связана с DIO-связанным дисбиозом, который проявляется в снижении общей микробиоты и повышенной проницаемости кишечника [44,45]. Несколько исследований с использованием моделей на мышах и людях связали DIO и HFD с усилением эндотоксемии, что приводит к увеличению проницаемости IB и увеличению проникновения просветных ЛПС в кровоток [46,47,48,49,50].

Следовательно, повышенная проницаемость кишечника может вызвать утечку токсичных веществ (таких как растворенные вещества провоспалительных микробов) в кровоток [25]. В ответ на патогены, распространяющиеся с кровотоком, организм запускает острый воспалительный ответ, активируя врожденную и адаптивную иммунные системы [51]. Если воспалительный ответ не разрешится, это приведет к состоянию хронического воспаления, которое потенциально может достичь внутреннего уха. Более того, это хроническое воспаление может привести к таким осложнениям, как диабет или ВЗК [23].

ВЗК - это общий термин, используемый для описания заболеваний, которые включают хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) [52], которые также характеризуются повышенной проницаемостью кишечника. Распространенность генетической причины ВЗК относительно низка, что делает факторы окружающей среды одним из основных подозреваемых. Более того, факторы, которые, как известно, положительно влияют на микробиоту кишечника, такие как ранний контакт с животными, наличие многих братьев и сестер [53,54], естественный способ родов [55] и грудное вскармливание [56], снижают вероятность развития ВЗК. Напротив, такие факторы, как кесарево сечение [55,57], чрезмерная педиатрическая гигиена [58] и лечение антибиотиками в раннем возрасте [59,60,61], по-видимому, увеличивают риск развития ВЗК. Это также подтверждается тем, что заболеваемость ВЗК выше в городах, чем в сельской местности [62,63]. Диета также является важным фактором, в нескольких исследованиях описана связь между диетой и заболеваемостью ВЗК [64,65,66,67,68,69].

Хотя сложная этиология ВЗК до конца не изучена, ВЗК и субклинические проявления воспалительных заболеваний кишечника были связаны с дисбиозом кишечника и значительным повышением уровня бактериальных продуктов, таких как ЛПС [46,70,71]. Предыдущие исследования показали, что здоровые субъекты в целом могут переносить аутологичный микробиом; однако у восприимчивых людей нарушение этого симбиоза связано с хроническим воспалением кишечника [72,73]. Методы лечения, которые обычно влияют на микробиоту, такие как отведение фекалий и антибиотикотерапия, часто используются для лечения ВЗК [74,75,76,77,78,79]. Интересно, что поражения кишечника при ВЗК обычно локализуются в местах с более высокой концентрацией комменсальных бактерий [80,81]. Более того, пациенты с ВЗК имеют измененный слой слизистой кишечника [82], что еще больше повлияет на микробиоту в патофизиологии ВЗК. У пациентов с ВЗК также наблюдается более высокий выход антител против комменсальных бактерий, чем у здоровых людей [83].

При эубиозе Bacteroides fragilis является комменсальной противовоспалительной бактерией кишечника. Многие штаммы B. fragilis продуцируют полисахарид A (PSA), который связывается с TLR2, способствуя секреции противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 (IL-10) из регуляторных Т-клеток. Вне кишечника (из-за хирургического вмешательства или «дырявого кишечника») B. fragilis может вызывать системное воспаление. Конкретный штамм B. fragilis (ETBF) продуцирует энтеротоксин металлопротеиназы, который, как полагают, участвует в этиологии ВЗК [84,85,86].

2.2. Липополисахариды

Липополисахариды (ЛПС) являются компонентами клеточной стенки грамотрицательных бактерий. В физиологических условиях кишечный барьер предотвращает попадание бактериального ЛПС в кровоток [87]. Патологические состояния могут увеличивать количество грамотрицательных бактерий в желудочно-кишечном тракте [46] и уровни ЛПС, циркулирующих в кровотоке, что приводит к метаболической эндотоксемии [88], как показано у мышей на HFD [47]. Повышенные уровни ЛПС также обнаруживаются при нарушениях обмена веществ и DIO [22,46,47,89,90]. ЛПС активирует воспалительные реакции после связывания с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4) на иммунных клетках [89]. ЛПС также индуцирует ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB), фактор транскрипции в макрофагах и стимулирует эти клетки к высвобождению воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 бета (IL-1β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). [91]. В свою очередь, TNF-α может подавлять функцию рецепторов-мусорщиков в макрофагах [92]. Кроме того, ЛПС может увеличивать продукцию внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) [93].

В результате дисбаланса метаболизма АФК, окислительный стресс признан медиатором заболеваний, вызванных воспалением, включая возрастную потерю слуха (ARHL) и другие формы SNHL [94,95,96,97,98]. В исследованиях на людях введение ЛПС привело к подавлению рецепторов инсулина и повышению инсулинорезистентности [99], что было связано с потерей слуха [17].

2.3. Короткоцепочечные жирные кислоты

Комменсальная противовоспалительная кишечная микробиота метаболизирует сложные углеводы в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs). SCFAs выполняют различные функции, включая активацию и ингибирование воспалительной реакции и различных метаболических путей [100]. Уровни SCFAs варьируются у людей с ожирением и худощавых людей [101]. Бутират, тип SCFA, способствует предотвращению метаболических нарушений [102] и помогает сохранить целостность кишечного барьера, тем самым снижая скорость транслокации ЛПС через эпителий кишечника [102]. SCFA может также предотвратить ожирение, вызванное HFD, у мышей, изменяя микробиоту кишечника [103]. Кроме того, бутират стимулирует гамма-рецептор, активируемый ядерным фактором транскрипции и пролифератором пероксисом (PPAR-γ), который, в свою очередь, ингибирует провоспалительный путь NF-κB [104,105]. Он также подавляет передачу сигналов гамма-интерферона (IFN-γ) для подавления воспаления [106].

3. Как диета может повлиять на кишечный барьер?

Любопытно, что в промышленно развитых странах, где преобладает так называемая «западная диета», наблюдается рост распространенности метаболических заболеваний. «Западная диета» характеризуется как HFD со значительным количеством рафинированных углеводов, пищевых добавок и низким потреблением клетчатки [107]. Эта диета преобладает в странах с низким и средним уровнем доходов, где высококалорийная пища выбирается из-за ее более низкой цены и большей доступности. Однако в западной диете мало питательных веществ и не хватает цельнозерновых, фруктов, овощей и клетчатки [108]. Многие авторы сообщают о корреляции между «западной диетой» и рядом расстройств, которые приводят к повышенной проницаемости кишечного барьера, таких как ВЗК [52,57,67,109].

Интересно, что тяжесть ВЗК коррелирует с количеством жира в пище [110], а повышенная частота обострений ВЗК является результатом повышенного проникновения микробных антигенов в слизистые оболочки [110, 111]. Повышенные уровни ЛПС были обнаружены в плазме пациентов с ВЗК [112], что свидетельствует о повышенной проницаемости кишечника, ведущей к системной воспалительной реакции. Действительно, ВЗК часто проявляется несколькими внекишечными проявлениями (EIMs), которые могут быть результатом хронического воспаления. Эти сопутствующие заболевания включают артрит, псориаз, увеит, сердечно-сосудистые заболевания, нейропсихологические расстройства и метаболические синдромы, и это лишь некоторые из них [113]. Нейросенсорная тугоухость (SNHL) также была признана EIM, связанным с ВЗК и глютеновой болезнью (целиакией) [114,115,116]. Однако на сегодняшний день этой корреляции посвящено очень мало исследований.

Диета с высоким содержанием жиров и кишечная проницаемость

До сих пор неясно, как HFD может вызывать повышенную проницаемость кишечника и системные воспалительные процессы, которые приводят к нарушениям, изменяющим жизнь. Одним из наиболее обсуждаемых механизмов является то, что на экспрессию и распределение комплексов апикальных соединений кишечника (AJC) влияет HFD, что приводит к гиперпроницаемости кишечного барьера (IB) [26], как показано на мышах [47,117,118]. Другая возможность заключается в том, что HFD значительно увеличивает производство и секрецию желчной кислоты желчным пузырем. Желчная кислота эмульгирует люминальный жир (жир в просвете кишки – ред.) и подвергает мицеллы (молекулы липидов – ред.) липазо-опосредованному перевариванию, таким образом повреждая слизистую оболочку IB [26,119,120,121].

Однако существует безошибочная взаимосвязь между HFD, DIO и воспалением. Исследования на мышах показали, что микробиота кишечника была изменена у животных, которых кормили HFD, с увеличением количества грамотрицательных бактерий, продуцирующих ЛПС [47]. Недавние данные свидетельствуют о том, что HFD вызывает повышенную проницаемость кишечника через механизмы обмена ЛПС [26]. ЛПС может вызывать повышенную проницаемость кишечника через прямую модуляцию организации TJ, (TLR4-CD14)-опосредованную активацию NF-κB и индукцию дисфункции кишечных эпителиальных клеток (IECs) [122, 123]. Структурная часть ЛПС липид А, содержащая короткие жирные кислоты с разветвленной цепью, является лигандным сайтом для провоспалительного сигнального комплекса TLR4-CD14 внутри IECs и иммунных клеток [26, 124]. ЛПС также может быть включен в хиломикроны, которые транспортируют пищевые липиды из кишечника через липидный А-хвост и распределяются в кровоток, вызывая системные воспалительные реакции [125] (прим. ред. - молекулы липидов имеют гидрофильную («головка») и гидрофобную («хвост») часть). Таким образом, пищевые жиры могут повышать уровень ЛПС в сыворотке и вызывать эндотоксемию [47,126]. В клинических исследованиях у людей, соблюдающих диету с низким содержанием жиров, уровень ЛПС в сыворотке составлял от 0 до 0,2 нг/мл, тогда как в группе, потреблявшей HFD, уровень ЛПС в сыворотке составлял до 2 нг/мл [127].

Несколько исследований на животных показали, что HFD влияет на ключевые цитокины и воспалительные пути. Провоспалительные медиаторы, такие как IL-1β, интерлейкин 6 (IL-6) и TNF-α, могут влиять на передачу сигналов IECs, жизнеспособность и когезионность, что приводит к повышенной проницаемости кишечного барьера [26,128,129,130,131,132,133]. У мышей на HFD обнаруживается пониженный уровень интерлейкина 7 (IL-7), ответственного за организацию TJ [134]. В течение недели после приема HFD уровни кишечного противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 (IL-10) у крыс снизились [135, 136]. У мышей на HFD также наблюдаются пониженные уровни интерлейкина 22 (IL-22), цитокина, который усиливает реакцию заживления ран и снижает вызванный жирными кислотами стресс эндоплазматического ретикулума (ER) [133,137].

Кроме того, пищевые жиры нарушают ось пролиферации эпителия. В ответ на враждебную среду кишечные эпителиальные клетки (IECs) выделяются каждые два-шесть дней и заменяются новыми энтероцитами, управляемыми передачей сигналов Wnt, и пролиферативным слоем, расположенным на основании крипт Либеркюна [138, 139]. Этот процесс высокоорганизован, сложен и восприимчив к множественным стимулам [140]. IECs просвета кишечника покрыты поверхностным неперемешиваемым слоем слизи (SUML), состоящим из противомикробных препаратов, иммуноглобулина A (IgA), бикарбоната, гликопротеинов и лубриканта. SUML защищает энтероциты, фильтруя токсины, бактерии и нерастворимые вещества [141, 142]. Воспаление, вызванное HFD, способствует апоптозу энтероцитов, что приводит к структурным «разрывам» в базальной мембране, что приводит к повышенной проницаемости кишечного барьера [143,144], за которой следует внекишечная эндотоксемия [145,146].

4. Взаимодействие между кишечником и отдаленными органами.

Микробиота кишечника общается с мозгом через несколько каналов связи, известных как ось микробиота–кишечник–мозг. Пути коммуникации включают метаболизм триптофана, блуждающий нерв, микробные метаболиты и иммунную систему [147]. Несмотря на то, что понятие оси кишечник – мозг является относительно новым, количество доказательств экспоненциально растет [21, 147, 148, 149, 150, 151, 152].

Взаимодействие между микробиотой и тканями хозяина внутри кишечного барьера (IB) может приводить к секреции хемокинов, цитокинов, нейротрансмиттеров, эндокринных мессенджеров, нейропептидов и побочных продуктов микробов, таких как ЛПС [147]. Затем эти молекулы могут проникать в сосудистую и лимфатическую системы, воздействовать на нейронные сообщения, передаваемые блуждающими и спинномозговыми афферентными нейронами, общаться с мозгом относительно состояния здоровья хозяина и влиять на поведение [147]. Большинство взаимодействий хозяин-микробиота происходит внутри IB, где обмен молекулами опосредует связь между кишечником и иммунной системой [153]. В кишечном эпителии также находятся энтероциты, секреторные клетки, хемосенсорные клетки и лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (GALT), которые участвуют в иммунном ответе [154].

Энтероциты играют жизненно важную роль в ответе врожденной иммунной системы, высвобождая про- и противовоспалительные цитокины и хемокины, тогда как B-лимфоциты в патчах Пейера вырабатывают иммуноглобулины [155]. Рецепторы распознавания паттернов эпителия кишечника (PRRs) идентифицируют молекулярные паттерны, уникальные для конкретных микроорганизмов [156, 157]. К ним относятся члены семейства Toll-подобных рецепторов (TLRs), которые опосредуют провоспалительные реакции [158]. Кроме того, некоторые метаболиты комменсальных бактерий (например, ЛПС) могут активировать врожденную иммунную систему и, таким образом, модулировать нервные реакции [147, 159].

На целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) может влиять системная провоспалительная передача сигналов, индуцированная HFD [160, 161, 162], что приводит к воспалению и травмам головного мозга. Это может не быть связано с ожирением, поскольку трансплантация микробиоты от мышей, получавших HFD, вызвала значительные нарушения исследовательского, когнитивного и стереотипного поведения у мышей-реципиентов без ожирения, получавших стандартную диету [163]. Это исследование предоставило прямые доказательства того, что вызванные HFD изменения микробиома кишечника достаточны для нарушения функции мозга в отсутствие ожирения. Кроме того, предыдущие исследования показали, что мыши без микробов демонстрируют повышенную проницаемость ГЭБ с подавлением TJ-белков  клаудина-5 и окклюдина. Тем не менее, контакт мышей без микробов с мышами, свободными от специфических патогенов, сопровождался снижением проницаемости ГЭБ и активацией TJ-белков [164].

Микробиота кишечника также может модулировать поведение и функцию мозга хозяина [149, 165, 166, 167, 168]. Интересно, что у стерильных мышей наблюдались когнитивные нарушения, подобные мышам, инфицированным Citrobacter rodentium и подвергавшимся острому стрессу [169, 170]. В нескольких исследованиях сообщалось, что микробиота кишечника играет решающую роль в нейровоспалении, нейродегенерации и развитии психических заболеваний [171, 172]. Считается, что дисбактериоз кишечника играет роль в этиологии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА) [173], болезнь Паркинсона (БП) [174], рассеянный склероз [175] и боковой амиотрофический склероз [176]. При БА дисбаланс в микробиоме связан с совместной локализацией ЛПС с амилоидным β-белком (Aβ) 1–40/42 в амилоидных бляшках и вокруг кровеносных сосудов [177]. ЛПС связывается с рецепторами микроглии (TLR2, TLR4 и CD14), активируя комплекс NF-κB (p50/p60), который запускает нейровоспалительные процессы [178, 179].

Что касается БП, воспаление кишечника может спровоцировать прогрессирование заболевания [180]. Гиперпроницаемость толстой кишки у пациентов с БП была связана с повышенным накоплением α-синуклеина и E. coli в сигмовидной кишке [181]. Пейзаж микробиома при БП значительно изменен: снижается уровень бактерий, продуцирующих противовоспалительный медиатор бутират (Blautia, Coprococcus и Roseburia), и повышается уровень бактерий, продуцирующих ЛПС (Oscillospira и Bacteroides) [174]. Более того, специфические изменения в микробиоме кишечника были связаны с серьезностью симптомов и повышенными уровнями цитокинов в сыворотке, наблюдаемыми при БП [182]. Это также подтверждает связь между изменениями микробиоты кишечника, системным воспалением и БП.

ВЗК также связывают с более высокой частотой нейродегенеративных расстройств, включая деменцию [183, 184]; однако механизмы еще недостаточно изучены.

Таким образом, такие факторы, как HFD, могут вызывать дисбактериоз кишечника, повышенную проницаемость кишечного барьера и инфильтрацию патогенов и растворенных микробов в кровоток, тем самым способствуя хроническому системному воспалению [26]. Хроническое воспаление может нарушить целостность ГЭБ, облегчая проникновение патогенов и провоспалительных цитокинов в мозг, что приводит к нейровоспалению и нейродегенерации [185, 186, 187, 188].

5. Может ли быть аналогичная связь с внутренним ухом?

Основной принцип этого обзора заключается в том, что в дисбиотическом состоянии метаболиты и провоспалительные молекулы из микробиоты кишечника могут проходить через барьер кровеносного лабиринта (BLB). Напротив, в эубиотическом состоянии BLB защищает улитку от патогенов, которые в противном случае нарушили бы целостность улитки, вызывая воспаление и повреждение. Это можно предположить на основании данных о том, что ГЭБ [189,190,191] и BLB [192,193] увеличивают свою проницаемость в ответ на повышенное присутствие бактериального метаболита ЛПС.

5.1. Барьер кровеносного лабиринта (BLB)

Внутреннее ухо (включающее слуховые и вестибулярные периферические органы) в некоторых отношениях имеет сходство с мозгом (например, резидентная врожденная иммунная система, BLB, напоминающая ГЭБ), что делает его сравнительно восприимчивым к влиянию кишечной микробиоты.

Улитка содержит сложную сосудистую систему, которая поддерживает клеточный метаболизм и эндокохлеарный потенциал как движущую силу сенсорной трансдукции [194]. Антигены, токсины, метаболиты и циркулирующие иммунные клетки с периферии, если их не ограничивать, могут проникнуть в кровоснабжение улитки [193,194]. В нормальных условиях BLB ограничивает инфильтрацию этих молекул в улитку и, таким образом, играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза улитки и гидродинамики [193,195], сродни ГЭБ [196,197].

Сосудистая полоска (SV) и спиральная связка (SL) в боковой стенке улитки - это области, где BLB относительно хорошо изучен [194,195,198]. В этих регионах сосудистые эндотелиальные клетки, удерживаемые вместе TJ, составляют первую линию поддержки барьера, поскольку белки TJ ограничивают проницаемость растворенных веществ во внутреннее ухо [198]. Перициты и периваскулярные резидентные макрофаги (PVM) представляют собой вторую линию поддержки [194]. Перициты SV и SL богаты десминовыми волокнами, которые поддерживают целостность сосудов и регулируют экспрессию белков TJ [199]. Кохлеарный (улиточный) PVM поддерживает местный гомеостаз ткани, улавливает чужеродные белки и опосредует воспалительный ответ на повреждение ткани [200] (Рисунок 1).

Рис. 1. Предполагаемая ось кишечник – внутреннее ухо, приводящая к нейросенсорной тугоухости (SNHL). (1) Дисбактериоз кишечника, вызванный диетой с высоким содержанием жиров, может привести к повреждению кишечного барьера и вызвать повышенную проницаемость кишечника. (2) Это позволяет кишечной микробиоте и бактериальным токсинам, таким как липополисахарид, проникать в кровоток и вызывать системную воспалительную реакцию. (3) Патогены и воспалительные цитокины, достигающие внутреннего уха, могут повредить барьер кровеносного лабиринта (BLB). (4) Инфильтрация патогенов во внутреннее ухо приводит к активации резидентных макрофагов, высвобождению провоспалительных цитокинов и перепроизводству активных форм кислорода (АФК), вызывая апоптоз поврежденных клеток и инфильтрацию иммунных клеток в боковой стенке улитки (спиральная связка и сосудистая полоска). Воспалительные процессы в улитке могут еще больше увеличить проницаемость BLB, сохраняя воспаление. Неразрешенное воспаление приводит к повреждению нейросенсорных структур, что в конечном итоге приводит к SNHL. Сокращения: EC, эндотелиальная клетка; TJ, плотный контакт; BM, базальная мембрана; PVM/M, периваскулярно-резидентные макрофаго-подобные меланоциты.

5.2. Кохлеарное (улиточное) воспаление

Воспаление - это самоограничивающийся физиологический процесс, основной целью которого является защита ткани от дальнейшего повреждения и инфекции. Однако неспособность устранить воспаление может вызвать дальнейшее повреждение тканей; следовательно, воспаление можно рассматривать как друга и врага. Неразрешенное хроническое воспаление средней степени тяжести лежит в основе этиологии многих заболеваний. Недавнее английское лонгитюдное исследование старения продемонстрировало связь между систематическим воспалением и ARHL [201]. В этом исследовании предполагается, что низкая секреция провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-6 и IL-1β, опосредует возрастную клеточную дегенерацию [201]. Однако все еще существует очевидный пробел в понимании связи между хроническим воспалением и SNHL.

Острое воспаление в улитке проходит две последовательные стадии, опосредованные иммунными клетками и молекулами: индукция и разрешение. На стадии индукции иммунные клетки, провоспалительные цитокины и АФК проникают в пораженные и прилегающие ткани [202]. Врожденная иммунная система реагирует первой, вызывая выработку АФК и цитокинов макрофагами, которые, в свою очередь, привлекают больше макрофагов и нейтрофилов для уничтожения и фагоцитоза апоптотических клеток. Если воспаление не проходит, адаптивная иммунная система активирует Т-лимфоциты [202]. При стерильном и индуцированном патогеном воспалении сигналы стресса опосредуют воспалительный ответ улитки через сигнальный путь NF-κB [203, 204, 205]. Эти стрессовые сигналы включают цитокины, хемокины, провоспалительные ферменты и молекулы адгезии [205]. Более того, повреждение волосковых сенсорных клеток улитки может привести к высвобождению лигандов, которые взаимодействуют с рецепторами, воспринимающими иммунный ответ, такими как TLRs [205].

5.3. Врожденный кохлеарный иммунитет и BLB

Врожденный кохлеарный иммунитет играет важную роль в опосредовании бактериального и стерильного воспаления как часть интегрированной системы защиты от патогенов и экзогенных стрессоров. Воспаление инициируется рецепторами распознавания патогенов (PRRs), которые распознают и связывают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMPs), и паттерны, связанные с повреждениями (DAMPs) [206]. Активация этих рецепторов приводит к активации провоспалительных цитокинов, которые привлекают резидентные и циркулирующие лейкоциты к месту воспаления [206]. Эти лейкоциты участвуют в фагоцитозе клеточного мусора и чужеродных антигенов и апоптозе поврежденных клеточных структур внутри улитки [207]. BLB ограничивает экстравазацию инфильтрирующих лейкоцитов из кровотока, чтобы уменьшить повреждение улитки от воспаления [194]. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что дисфункция BLB может также возникать во время воспаления улитки, что влияет на способность BLB ограничивать проникновение иммунных клеток и воспалительных или инфекционных агентов в улитку, что может усугублять повреждение улитки [192,194,208]. Подобные механизмы участвуют в патогенезе почти всех основных причин приобретенной потери слуха, включая акустическую травму, ототоксичность и возрастную потерю слуха [194, 209, 210]. Dhukhwa et al. [211] показали повышенную кохлеарную экспрессию НАДФН-оксидазы 3 (NOX3), транзиторного рецепторного потенциала ваниллоида 1 (TRPV1) и медиаторов воспаления TNF-α, индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX2) у крыс через 48 часов после шумовое воздействие. Однако экспрессия TRPV1 и TNF-α была значительно выше на 21 день, чем через 48 часов, что указывает на хроническое неразрешенное воспаление, которое приводит к повреждению клеток и апоптозу в улитке и потере слуха. Более того, хроническая активация канала TRPV1 приводит к накоплению внутриклеточного Ca²⁺ в структурах улитки, экспрессирующих эти каналы [212]. Перегрузка Ca²⁺ и АФК связаны с апоптозом и усилением воспалительной реакции во многих тканях [213, 214].

SNHL может быть результатом неспособности разрешить воспалительные реакции в улитке, что приводит к хроническому воспалению улитки и обширному повреждению сенсорных и нервных структур (сенсорных волосковых клеток и первичных слуховых нейронов). Тем не менее, неясно, может ли системное воспаление напрямую вызывать SNHL или только усиливать повреждение клеток после острого инсульта. Koo et al. показали, что потеря слуха, вызванная аминогликозидами, может усугубляться увеличением проницаемости сосудов в результате эндотоксемии, вызванной ЛПС [215]. В их исследовании низкие дозы ЛПС значительно увеличивали концентрацию ототоксичных аминогликозидов в улитке и вызывали вазодилатацию улитки, повышая уровни системных и улитковых воспалительных маркеров. Кроме того, Yang и его коллеги [216] продемонстрировали, что воспаление, вызванное вирусом через Toll-подобные рецепторы TLR7 и TLR9, может усиливать ототоксические эффекты терапии аминогликозидами. Синергическое действие агонистов TLR7 и TLR9 для стимуляции воспалительной реакции улитки и канамицина у мышей привело к нарушению функции наружных волосковых клеток и гибели клеток, инфильтрации провоспалительных цитокинов и Iba1⁺ макрофагов  в улитку и сдвигу порога слуховой реакции ствола мозга (ABR). Однако при применении без канамицина агонисты TLR7 и TLR9 не влияли на пороги ABR [211].

6. Ось кишечник – внутреннее ухо: клинические и экспериментальные данные.

Крупномасштабные продольные исследования предоставили все больше доказательств того, что хроническая HFD является фактором риска потери слуха из-за ее связи с DIO и метаболическими заболеваниями [7,10,11,215,217]. Например, Scinicariello и его коллеги [10] обнаружили, что распространенность высокочастотной потери слуха у подростков с ожирением была значительно выше, чем у подростков с нормальным весом [10]. Поперечное исследование Hwang et al. [215] было одним из первых исследований, указавших на возможную связь между SNHL и центральным ожирением в группе из 690 женщин и мужчин в возрасте от 35 до 85 лет. Это было подтверждено проспективным когортным исследованием [7], которое продемонстрировало, что высокий ИМТ и ожирение увеличивают риск SNHL. Другое ретроспективное поперечное исследование показало, что DIO у детей может быть коррелирован с более высокими порогами слышимости на всех частотах и ​​почти двукратным увеличением одностороннего низкочастотного SNHL [216]. Кроме того, повышенный уровень общего холестерина и триглицеридов, а также более высокий ИМТ были связаны с более частым возникновением внезапного начала SNHL, скорее всего, из-за ограниченного кровоснабжения улитки [218].

Косвенные данные свидетельствуют о том, что пациенты с ВЗК чаще и в большей степени страдают от SNHL, чем здоровые люди из контрольной группы [114, 219, 220]. Точно так же у педиатрических пациентов с глютеновой болезнью вероятность развития SNHL выше, чем у здоровых детей [115, 116]. Было даже предложено регулярно проверять детей с SNHL на целиакию [115].

Ожирение, вызванное диетой (DIO) и потеря слуха

Предыдущие исследования идентифицировали кохлеарную микроангиопатию, дислипидемию, окислительно-восстановительный дисбаланс и изменения в передаче сигналов инсулина как потенциальные механизмы, с помощью которых диета, ожирение и метаболические заболевания могут вызывать патологию улитки и нарушения слуха [5,215,221] (рис. 2). В этом разделе более подробно рассматриваются возможные патофизиологические механизмы, с помощью которых диета, DIO и нарушение обмена веществ могут стать факторами риска потери слуха.

Рис. 2. Блок-схема, показывающая потенциальную связь между диетой с высоким содержанием жиров и нейросенсорной тугоухостью (SNHL) на основе современной литературы.

В современной литературе микроангиопатические изменения, такие как утолщение стенок сосудов в сосудистой полоске (SV), были идентифицированы на моделях DIO и метаболических заболеваний [8, 222]. Например, Hwang et al. продемонстрировали, что у тучных мышей в SV имеются улитковые кровеносные сосуды с уменьшенным диаметром и более толстыми стенками [8].

Последующая атрофия SV может также быть результатом этих микроангиопатических изменений, вызванных метаболическим заболеванием у людей [222]. У мышей фиброциты спиральной связки (SL) и нейронов спирального ганглия были склонны к дегенерации в ответ на DIO [8]. Hwang et al. [8] показали, что уровни экспрессии фактора 1 гипоксии (HIF-1), TNF-α, NF-κB, каспазы 3, PARP1 и фактора, индуцирующего апоптоз, были значительно выше в спиральном ганглии и SL мышей с ожирением. Они также продемонстрировали, что плотность клеток в спиральном ганглии и SL в базальном повороте улитки снижается в результате DIO [8]. Существует также множество доказательств того, что DIO является основным фактором риска развития инсулинорезистентности и клинических проявлений инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа [223, 224, 225, 226]. Впоследствии хроническое системное воспаление, возникающее в результате HFD, было идентифицировано как критический механизм, лежащий в основе снижения передачи сигналов инсулина [18,227], ожирения [228], нейродегенерации [229,230] и потери слуха [8,231,232]. Активация провоспалительных путей, особенно пути NF-κB, была связана со снижением передачи сигналов инсулина [18]. Передача сигналов инсулина в улитке вносит вклад в активацию Na-K-Cl ко-транспортера 1 (NKCC1), который имеет решающее значение для поддержания электрохимического состава эндолимфы [233]. Благодаря высокой концентрации калия эндолимфа обеспечивает электрохимический градиент, необходимый для деполяризации сенсорных волосковых клеток и сенсорной трансдукции. Pålbrink и его коллеги идентифицировали снижение передачи сигналов инсулина в улитке и последующее расширение эндолимфатического компартмента у мышей на хронической HFD [233]. Они предположили, что инсулинорезистентность, проистекающая из хронической HFD, приводит к снижению экспрессии NKCC1 в улитке, что нарушает ионный гомеостаз в эндолимфе (Рисунок 2). Кроме того, инсулинорезистентность может снижать выработку оксида азота в эндотелиальных клетках [234, 235]. Поскольку оксид азота является основным регулятором кровотока улитки [236, 237], резистентность к инсулину может снижать перфузию слуховых сосудов, что приводит к ишемии и повреждению нейросенсорной и секреторной тканей в улитке.

Дислипидемия - это состояние, характеризующееся изменением уровня липидов, включая триглицериды, холестерин и фосфолипиды [238]. Потеря слуха, вероятно, является результатом накопления холестерина и липидных рафтов в кровеносных сосудах улитки [12]. Липидные рафты могут взаимодействовать с АФК-генерирующей никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфатной (НАДФ) оксидазой (НАДФН-оксидазой) в мембране эндотелиальных клеток, индуцируя перепроизводство АФК [239,240]. Du et al. [232] исследовали эффекты гиперлипидемии, вызванной HFD, в улитке старых крыс. Они выявили значительное увеличение экспрессии НАДФН-оксидаз и образования АФК у животных с гиперлипидемией по сравнению с крысами на контрольной диете. Накопление АФК также было связано с увеличением мутаций митохондриальной ДНК в улитке и митохондриальной дисфункцией из-за окислительного повреждения, которое инициирует клеточный апоптоз в тканях улитки [8,232].

7. Итог

Ожирение и потеря слуха - распространенные проблемы со здоровьем во всем мире. Более 1,5 миллиарда человек испытают некоторое снижение слуха в течение своей жизни, из которых по крайней мере 430 миллионов человек пострадают от потери слуха. Если вовремя не выявить и не устранить потерю слуха, она может серьезно снизить качество жизни на различных ее этапах, задерживая развитие речи, снижая социальную активность и ставя под угрозу экономическую независимость и возможность получения образования. Примечательно, что даже умеренная потеря слуха увеличивает долгосрочный риск снижения когнитивных функций и деменции. Осуществление соответствующих стратегий, ориентированных на изменяемые факторы риска, может снизить общее бремя болезни. Одним из таких изменяемых факторов риска потери слуха является системное воспаление слабой степени, связанное с диетой с высоким содержанием жиров и ожирением. В этом обзоре предлагается существование оси кишечник – внутреннее ухо, которая представляет собой новый подход к пониманию механизмов, регулирующих функцию улитки при здоровье и болезни.

Дополнительная информация

• Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника
• Микробиота кишечника и хроническое системное воспаление слабой степени
• Плотные контакты, проницаемость кишечного барьера и микробиом
• Проницаемость кишечника, микробиом и тканевые бактерии при метаболических заболеваниях

Литература

1. Lin, F.R.; Metter, E.J.; O’Brien, R.J.; Resnick, S.M.; Zonderman, A.B.; Ferrucci, L. Hearing loss and incident dementia. Arch. Neurol. 2011, 68, 214–220. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Livingston, G.; Sommerlad, A.; Orgeta, V.; Costafreda, S.G.; Huntley, J.; Ames, D.; Ballard, C.; Banerjee, S.; Burns, A.; Cohen-Mansfield, J.; et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 2017, 390, 2673–2734. [Google Scholar] [CrossRef]
3. World Health Organization. World Report on Hearing. Available online: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (accessed on 2 July 2021).
4. World Health Organization. Global Costs of Unadressed Hearing Loss and Cost-Effectiveness of Interventions-Executive Summary; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2017. [Google Scholar]
5. Croll, P.H.; Voortman, T.; Vernooij, M.W.; Baatenburg de Jong, R.J.; Lin, F.R.; Rivadeneira, F.; Ikram, M.A.; Goedegebure, A. The association between obesity, diet quality and hearing loss in older adults. Aging 2019, 11, 48–62. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Dhanda, N.; Taheri, S. A narrative review of obesity and hearing loss. Int. J. Obes. 2017, 41, 1066–1073. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Hu, H.; Tomita, K.; Kuwahara, K.; Yamamoto, M.; Uehara, A.; Kochi, T.; Eguchi, M.; Okazaki, H.; Hori, A.; Sasaki, N.; et al. Obesity and risk of hearing loss: A prospective cohort study. Clin. Nutr. 2020, 39, 870–875. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Hwang, J.H.; Hsu, C.J.; Yu, W.H.; Liu, T.C.; Yang, W.S. Diet-induced obesity exacerbates auditory degeneration via hypoxia, inflammation, and apoptosis signaling pathways in CD/1 mice. PLoS ONE 2013, 8, e60730. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Kim, S.H.; Won, Y.S.; Kim, M.G.; Baek, Y.J.; Oh, I.H.; Yeo, S.G. Relationship between obesity and hearing loss. Acta Oto-Laryngol. 2016, 136, 1046–1050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Scinicariello, F.; Carroll, Y.; Eichwald, J.; Decker, J.; Breysse, P.N. Association of Obesity with Hearing Impairment in Adolescents. Sci. Rep. 2019, 9, 1877. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Yang, J.R.; Hidayat, K.; Chen, C.L.; Li, Y.H.; Xu, J.Y.; Qin, L.Q. Body mass index, waist circumference, and risk of hearing loss: A meta-analysis and systematic review of observational study. Environ. Health Prev. Med. 2020, 25, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Evans, M.B.; Tonini, R.; Shope, C.D.; Oghalai, J.S.; Jerger, J.F.; Insull, W., Jr.; Brownell, W.E. Dyslipidemia and auditory function. Otol. Neurotol. 2006, 27, 609–614. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Gopinath, B.; Flood, V.M.; Teber, E.; McMahon, C.M.; Mitchell, P. Dietary intake of cholesterol is positively associated and use of cholesterol-lowering medication is negatively associated with prevalent age-related hearing loss. J. Nutr. 2011, 141, 1355–1361. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Lee, Y.Y.; Choo, O.S.; Kim, Y.J.; Gil, E.S.; Jang, J.H.; Kang, Y.; Choung, Y.H. Atorvastatin prevents hearing impairment in the presence of hyperlipidemia. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2020, 1867, 118850. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Belda, E.; Nielsen, T.; Aron-Wisnewsky, J.; Chakaroun, R.; Forslund, S.K.; Assmann, K.; Valles-Colomer, M.; Nguyen, T.T.D.; et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature 2020, 581, 310–315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Lisowska, G.; Namyslowski, G.; Morawski, K.; Strojek, K. Cochlear dysfunction and diabetic microangiopathy. Scand. Audiol. Suppl. 2001, 30, 199–203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Chang, N.C. The Association of Insulin Resistance and Metabolic Syndrome with Age-Related Hearing Loss. J. Diabetes Metab. 2014, 5, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
18. de Luca, C.; Olefsky, J.M. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008, 582, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Tang, T.H.; Hwang, J.H.; Yang, T.H.; Hsu, C.J.; Wu, C.C.; Liu, T.C. Can Nutritional Intervention for Obesity and Comorbidities Slow Down Age-Related Hearing Impairment? Nutrients 2019, 11, 1668. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Bibbo, S.; Ianiro, G.; Giorgio, V.; Scaldaferri, F.; Masucci, L.; Gasbarrini, A.; Cammarota, G. The role of diet on gut microbiota composition. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016, 20, 4742–4749. [Google Scholar]
21. Clemente, J.C.; Ursell, L.K.; Parfrey, L.W.; Knight, R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell 2012, 148, 1258–1270. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Davis, C.D. The Gut Microbiome and Its Role in Obesity. Nutr. Today 2016, 51, 167–174. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Hakansson, A.; Molin, G. Gut microbiota and inflammation. Nutrients 2011, 3, 637–682. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Peterson, L.W.; Artis, D. Intestinal epithelial cells: Regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 141–153. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Slyepchenko, A.; Maes, M.; Machado-Vieira, R.; Anderson, G.; Solmi, M.; Sanz, Y.; Berk, M.; Kohler, C.A.; Carvalho, A.F. Intestinal Dysbiosis, Gut Hyperpermeability and Bacterial Translocation: Missing Links Between Depression, Obesity and Type 2 Diabetes. Curr. Pharm. Des. 2016, 22, 6087–6106. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Rohr, M.W.; Narasimhulu, C.A.; Rudeski-Rohr, T.A.; Parthasarathy, S. Negative Effects of a High-Fat Diet on Intestinal Permeability: A Review. Adv. Nutr. 2020, 11, 77–91. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Wu, H.J.; Wu, E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut Microbes 2012, 3, 4–14. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Human Microbiome Project, C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Schloss, P.D.; Iverson, K.D.; Petrosino, J.F.; Schloss, S.J. The dynamics of a family’s gut microbiota reveal variations on a theme. Microbiome 2014, 2, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Ursell, L.K.; Metcalf, J.L.; Parfrey, L.W.; Knight, R. Defining the human microbiome. Nutr. Rev. 2012, 70 (Suppl. S1), S38–S44. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Carding, S.; Verbeke, K.; Vipond, D.T.; Corfe, B.M.; Owen, L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Malesza, I.J.; Malesza, M.; Walkowiak, J.; Mussin, N.; Walkowiak, D.; Aringazina, R.; Bartkowiak-Wieczorek, J.; Mądry, E. High-Fat, Western-Style Diet, Systemic Inflammation, and Gut Microbiota: A Narrative Review. Cells 2021, 10, 3164. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Ottman, N.; Reunanen, J.; Meijerink, M.; Pietila, T.E.; Kainulainen, V.; Klievink, J.; Huuskonen, L.; Aalvink, S.; Skurnik, M.; Boeren, S.; et al. Pili-like proteins of Akkermansia muciniphila modulate host immune responses and gut barrier function. PLoS ONE 2017, 12, e0173004. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Macchione, I.G.; Lopetuso, L.R.; Ianiro, G.; Napoli, M.; Gibiino, G.; Rizzatti, G.; Petito, V.; Gasbarrini, A.; Scaldaferri, F. Akkermansia muciniphila: Key player in metabolic and gastrointestinal disorders. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 8075–8083. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Everard, A.; Lazarevic, V.; Derrien, M.; Girard, M.; Muccioli, G.G.; Neyrinck, A.M.; Possemiers, S.; Van Holle, A.; Francois, P.; de Vos, W.M.; et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes 2011, 60, 2775–2786. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Karlsson, C.L.; Onnerfalt, J.; Xu, J.; Molin, G.; Ahrne, S.; Thorngren-Jerneck, K. The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight. Obesity 2012, 20, 2257–2261. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Salguero, M.V.; Al-Obaide, M.A.; Singh, R.; Siepmann, T.; Vasylyeva, T.L. Dysbiosis of Gram-negative gut microbiota and the associated serum lipopolysaccharide exacerbates inflammation in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3461–3469. [Google Scholar] [CrossRef]
43. d’Hennezel, E.; Abubucker, S.; Murphy, L.O.; Cullen, T.W. Total Lipopolysaccharide from the Human Gut Microbiome Silences Toll-Like Receptor Signaling. mSystems 2017, 2, e00046-17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: A metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Ghanim, H.; Abuaysheh, S.; Sia, C.L.; Korzeniewski, K.; Chaudhuri, A.; Fernandez-Real, J.M.; Dandona, P. Increase in plasma endotoxin concentrations and the expression of Toll-like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells after a high-fat, high-carbohydrate meal: Implications for insulin resistance. Diabetes Care 2009, 32, 2281–2287. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Caesar, R.; Reigstad, C.S.; Backhed, H.K.; Reinhardt, C.; Ketonen, M.; Lunden, G.O.; Cani, P.D.; Backhed, F. Gut-derived lipopolysaccharide augments adipose macrophage accumulation but is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice. Gut 2012, 61, 1701–1707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Pendyala, S.; Neff, L.M.; Suarez-Farinas, M.; Holt, P.R. Diet-induced weight loss reduces colorectal inflammation: Implications for colorectal carcinogenesis. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 234–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Brandsma, E.; Kloosterhuis, N.J.; Koster, M.; Dekker, D.C.; Gijbels, M.J.J.; van der Velden, S.; Rios-Morales, M.; van Faassen, M.J.R.; Loreti, M.G.; de Bruin, A.; et al. A Proinflammatory Gut Microbiota Increases Systemic Inflammation and Accelerates Atherosclerosis. Circ. Res. 2019, 124, 94–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Michielan, A.; D’Inca, R. Intestinal Permeability in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis, Clinical Evaluation, and Therapy of Leaky Gut. Mediat. Inflamm. 2015, 2015, 628157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Bernstein, C.N.; Hitchon, C.A.; Walld, R.; Bolton, J.M.; Sareen, J.; Walker, J.R.; Graff, L.A.; Patten, S.B.; Singer, A.; Lix, L.M.; et al. Increased Burden of Psychiatric Disorders in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 25, 360–368. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Timm, S.; Svanes, C.; Janson, C.; Sigsgaard, T.; Johannessen, A.; Gislason, T.; Jogi, R.; Omenaas, E.; Forsberg, B.; Torén, K. Place of upbringing in early childhood as related to inflammatory bowel diseases in adulthood: A population-based cohort study in Northern Europe. Eur. J. Epidemiol. 2014, 29, 429–437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Bager, P.; Simonsen, J.; Nielsen, N.M.; Frisch, M. Cesarean section and offspring’s risk of inflammatory bowel disease: A national cohort study. Inflamm. Bowel Dis. 2012, 18, 857–862. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Barclay, A.R.; Russell, R.K.; Wilson, M.L.; Gilmour, W.H.; Satsangi, J.; Wilson, D.C. Systematic review: The role of breastfeeding in the development of pediatric inflammatory bowel disease. J. Pediatr. 2009, 155, 421–426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Ananthakrishnan, A.N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 205–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Klement, E.; Lysy, J.; Hoshen, M.; Avitan, M.; Goldin, E.; Israeli, E. Childhood hygiene is associated with the risk for inflammatory bowel disease: A population-based study. Off. J. Am. Coll. Gastroenterol. ACG 2008, 103, 1775–1782. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Kronman, M.P.; Zaoutis, T.E.; Haynes, K.; Feng, R.; Coffin, S.E. Antibiotic exposure and IBD development among children: A population-based cohort study. Pediatrics 2012, 130, e794–e803. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Shaw, S.Y.; Blanchard, J.F.; Bernstein, C.N. Association between the use of antibiotics in the first year of life and pediatric inflammatory bowel disease. Off. J. Am. Coll. Gastroenterol. ACG 2010, 105, 2687–2692. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Virta, L.; Auvinen, A.; Helenius, H.; Huovinen, P.; Kolho, K.-L. Association of repeated exposure to antibiotics with the development of pediatric Crohn’s disease—a nationwide, register-based Finnish case-control study. Am. J. Epidemiol. 2012, 175, 775–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Loftus, E.; Silverstein, M.; Sandborn, W.; Tremaine, W.; Harmsen, W.; Zinsmeister, A.R. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940–1993: Incidence, prevalence, and survival. Gut 2000, 46, 336–343. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Loftus Jr, E.V.; Silverstein, M.D.; Sandborn, W.J.; Tremaine, W.J.; Harmsen, W.S.; Zinsmeister, A.R. Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota, 1940–1993: Incidence, prevalence, and survival. Gastroenterology 1998, 114, 1161–1168. [Google Scholar] [CrossRef]
64. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.-Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Farzaei, M.H.; Rahimi, R.; Abdollahi, M. The role of dietary polyphenols in the management of inflammatory bowel disease. Curr. Pharm. Biotechnol. 2015, 16, 196–210. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Hou, J.K.; Abraham, B.; El-Serag, H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: A systematic review of the literature. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 563–573. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Olendzki, B.C.; Silverstein, T.D.; Persuitte, G.M.; Ma, Y.; Baldwin, K.R.; Cave, D. An anti-inflammatory diet as treatment for inflammatory bowel disease: A case series report. Nutr. J. 2014, 13, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Persson, P.-G.; Ahlbom, A.; Hellers, G. Diet and inflammatory bowel disease: A case-control study. Epidemiology 1992, 3, 47–52. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Dlugosz, A.; Nowak, P.; D’Amato, M.; Mohammadian Kermani, G.; Nystrom, J.; Abdurahman, S.; Lindberg, G. Increased serum levels of lipopolysaccharide and antiflagellin antibodies in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 2015, 27, 1747–1754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Kim, K.A.; Gu, W.; Lee, I.A.; Joh, E.H.; Kim, D.H. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway. PLoS ONE 2012, 7, e47713. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Tavakoli, P.; Vollmer-Conna2, U.; Hadzi-Pavlovic, D.; Grimm, M. A Review of Inflammatory Bowel Disease: A Model of Microbial, Immune and Neuropsychological Integration. Public Health Rev. 2021, 42, 1603990. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Duchmann, R.; Kaiser, I.; Hermann, E.; Mayet, W.; Ewe, K.; Meyer zum Büschenfelde, K.H. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD). Clin. Exp. Immunol. 1995, 102, 448–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Dickinson, R.J.; O’Connor, H.J.; Pinder, I.; Hamilton, I.; Johnston, D.; Axon, A.T. Double blind controlled trial of oral vancomycin as adjunctive treatment in acute exacerbations of idiopathic colitis. Gut 1985, 26, 1380–1384. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Sartor, R.B. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: Antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004, 126, 1620–1633. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Khan, K.J.; Ullman, T.A.; Ford, A.C.; Abreu, M.T.; Abadir, A.; Marshall, J.K.; Talley, N.J.; Moayyedi, P. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 661–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Mennigen, R.; Heptner, B.; Senninger, N.; Rijcken, E. Temporary fecal diversion in the management of colorectal and perianal Crohn’s disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2015, 2015, 286315. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Singh, S.; Ding, N.S.; Mathis, K.L.; Dulai, P.S.; Farrell, A.M.; Pemberton, J.H.; Hart, A.L.; Sandborn, W.J.; Loftus, E.V., Jr. Systematic review with meta-analysis: Faecal diversion for management of perianal Crohn’s disease. Aliment Pharm. Ther. 2015, 42, 783–792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Yamamoto, T.; Allan, R.N.; Keighley, M.R.B. Effect of Fecal Diversion Alone on Perianal Crohn’s Disease. World J. Surg. 2000, 24, 1258–1263. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Mayer, E.A. Gut feelings: The emerging biology of gut-brain communication. Nat. Rev. Neurosci. 2011, 12, 453–466. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Lyte, M.; Vulchanova, L.; Brown, D.R. Stress at the intestinal surface: Catecholamines and mucosa–bacteria interactions. Cell Tissue Res. 2011, 343, 23–32. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Guarner, F.; Malagelada, J.R. Gut flora in health and disease. Lancet 2003, 361, 512–519. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Tannock, G.W. Exploring the relationships between intestinal microflora and inflammatory conditions of the human bowel and spine. Antonie Leeuwenhoek 2002, 81, 529–535. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Zamani, S.; Hesam Shariati, S.; Zali, M.R.; Asadzadeh Aghdaei, H.; Sarabi Asiabar, A.; Bokaie, S.; Nomanpour, B.; Sechi, L.A.; Feizabadi, M.M. Detection of enterotoxigenic Bacteroides fragilis in patients with ulcerative colitis. Gut Pathog. 2017, 9, 53. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Becker, H.E.F.; Jamin, C.; Bervoets, L.; Boleij, A.; Xu, P.; Pierik, M.J.; Stassen, F.R.M.; Savelkoul, P.H.M.; Penders, J.; Jonkers, D. Higher Prevalence of Bacteroides fragilis in Crohn’s Disease Exacerbations and Strain-Dependent Increase of Epithelial Resistance. Front. Microbiol. 2021, 12, 598232. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Valguarnera, E.; Wardenburg, J.B. Good Gone Bad: One Toxin Away From Disease for Bacteroides fragilis. J. Mol. Biol. 2020, 432, 765–785. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Ghosh, S.S.; Wang, J.; Yannie, P.J.; Ghosh, S. Intestinal Barrier Dysfunction, LPS Translocation, and Disease Development. J. Endocr. Soc. 2020, 4, bvz039. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Porter, K.J.; Gonipeta, B.; Parvataneni, S.; Appledorn, D.M.; Patial, S.; Sharma, D.; Gangur, V.; Amalfitano, A.; Parameswaran, N. Regulation of lipopolysaccharide-induced inflammatory response and endotoxemia by beta-arrestins. J. Cell. Physiol. 2010, 225, 406–416. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Janssen, A.W.; Kersten, S. Potential mediators linking gut bacteria to metabolic health: A critical view. J. Physiol. 2017, 595, 477–487. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Greiner, T.; Backhed, F. Effects of the gut microbiota on obesity and glucose homeostasis. Trends Endocrinol. Metab. 2011, 22, 117–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Sharif, O.; Bolshakov, V.N.; Raines, S.; Newham, P.; Perkins, N.D. Transcriptional profiling of the LPS induced NF-kappaB response in macrophages. BMC Immunol. 2007, 8, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Van Lenten, B.J.; Fogelman, A.M. Lipopolysaccharide-induced inhibition of scavenger receptor expression in human monocyte-macrophages is mediated through tumor necrosis factor-α. J. Immunol. 1992, 148, 112–116. [Google Scholar] [PubMed]
93. Wang, T.; Qin, L.; Liu, B.; Liu, Y.; Wilson, B.; Eling, T.E.; Langenbach, R.; Taniura, S.; Hong, J.S. Role of reactive oxygen species in LPS-induced production of prostaglandin E2 in microglia. J. Neurochem. 2004, 88, 939–947. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Henderson, D.; Bielefeld, E.C.; Harris, K.C.; Hu, B.H. The role of oxidative stress in noise-induced hearing loss. Ear Hear. 2006, 27, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Wong, A.C.; Ryan, A.F. Mechanisms of sensorineural cell damage, death and survival in the cochlea. Front. Aging Neurosci. 2015, 7, 58. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Banfi, B.; Malgrange, B.; Knisz, J.; Steger, K.; Dubois-Dauphin, M.; Krause, K.H. NOX3, a superoxide-generating NADPH oxidase of the inner ear. J. Biol. Chem. 2004, 279, 46065–46072. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Mohri, H.; Ninoyu, Y.; Sakaguchi, H.; Hirano, S.; Saito, N.; Ueyama, T. Nox3-Derived Superoxide in Cochleae Induces Sensorineural Hearing Loss. J. Neurosci. 2021, 41, 4716–4731. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Benkafadar, N.; Francois, F.; Affortit, C.; Casas, F.; Ceccato, J.C.; Menardo, J.; Venail, F.; Malfroy-Camine, B.; Puel, J.L.; Wang, J. ROS-Induced Activation of DNA Damage Responses Drives Senescence-Like State in Postmitotic Cochlear Cells: Implication for Hearing Preservation. Mol. Neurobiol. 2019, 56, 5950–5969. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Mehta, N.N.; McGillicuddy, F.C.; Anderson, P.D.; Hinkle, C.C.; Shah, R.; Pruscino, L.; Tabita-Martinez, J.; Sellers, K.F.; Rickels, M.R.; Reilly, M.P. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes 2010, 59, 172–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Hu, J.; Lin, S.; Zheng, B.; Cheung, P.C.K. Short-chain fatty acids in control of energy metabolism. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 1243–1249. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Kim, K.N.; Yao, Y.; Ju, S.Y. Short Chain Fatty Acids and Fecal Microbiota Abundance in Humans with Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2019, 11, 2512. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Hartstra, A.V.; Bouter, K.E.; Bäckhed, F.; Nieuwdorp, M. Insights into the role of the microbiome in obesity and type 2 diabetes. Diabetes Care 2015, 38, 159–165. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Lu, Y.; Fan, C.; Li, P.; Lu, Y.; Chang, X.; Qi, K. Short Chain Fatty Acids Prevent High-fat-diet-induced Obesity in Mice by Regulating G Protein-coupled Receptors and Gut Microbiota. Sci. Rep. 2016, 6, 37589. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Alex, S.; Lange, K.; Amolo, T.; Grinstead, J.S.; Haakonsson, A.K.; Szalowska, E.; Koppen, A.; Mudde, K.; Haenen, D.; Al-Lahham, S.; et al. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Mol. Cell Biol. 2013, 33, 1303–1316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Bach Knudsen, K.E.; Laerke, H.N.; Hedemann, M.S.; Nielsen, T.S.; Ingerslev, A.K.; Gundelund Nielsen, D.S.; Theil, P.K.; Purup, S.; Hald, S.; Schioldan, A.G.; et al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation. Nutrients 2018, 10, 1499. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Klampfer, L.; Huang, J.; Sasazuki, T.; Shirasawa, S.; Augenlicht, L. Inhibition of Interferon γ Signaling by the Short Chain Fatty Acid Butyrate11Montefiore Medical Center New Research Initiative Award to LK and the American Cancer Society Institutional Research Grant to LK (ACS IRG# 98-274-01), UO1 CA88104 (to LA), and P30-13330 from NCI. Mol. Cancer Res. 2003, 1, 855–862. [Google Scholar]
107. Ng, S.C.; Shi, H.Y.; Hamidi, N.; Underwood, F.E.; Tang, W.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Wu, J.C.Y.; Chan, F.K.L.; et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: A systematic review of population-based studies. Lancet 2017, 390, 2769–2778. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Lin, X.; Xu, Y.; Pan, X.; Xu, J.; Ding, Y.; Sun, X.; Song, X.; Ren, Y.; Shan, P.F. Global, regional, and national burden and trend of diabetes in 195 countries and territories: An analysis from 1990 to 2025. Sci. Rep. 2020, 10, 14790. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Munkholm, P.; Langholz, E.; Hollander, D.; Thornberg, K.; Orholm, M.; Katz, K.D.; Binder, V. Intestinal permeability in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis and their first degree relatives. Gut 1994, 35, 68–72. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Dixon, L.J.; Kabi, A.; Nickerson, K.P.; McDonald, C. Combinatorial effects of diet and genetics on inflammatory bowel disease pathogenesis. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 912–922. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Paik, J.; Fierce, Y.; Treuting, P.M.; Brabb, T.; Maggio-Price, L. High-fat diet-induced obesity exacerbates inflammatory bowel disease in genetically susceptible Mdr1a-/- male mice. J. Nutr. 2013, 143, 1240–1247. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Caradonna, L.; Amati, L.; Magrone, T.; Pellegrino, N.M.; Jirillo, E.; Caccavo, D. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: Biological and clinical significance. J. Endotoxin Res. 2000, 6, 205–214. [Google Scholar]
113. Argollo, M.; Gilardi, D.; Peyrin-Biroulet, C.; Chabot, J.F.; Peyrin-Biroulet, L.; Danese, S. Comorbidities in inflammatory bowel disease: A call for action. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2019, 4, 643–654. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Karmody, C.S.; Valdez, T.A.; Desai, U.; Blevins, N.H. Sensorineural hearing loss in patients with inflammatory bowel disease. Am. J. Otolaryngol. 2009, 30, 166–170. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Solmaz, F.; Unal, F.; Apuhan, T. Celiac disease and sensorineural hearing loss in children. Acta Oto-Laryngol. 2012, 132, 146–151. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Hizli, S.; Karabulut, H.; Ozdemir, O.; Acar, B.; Abaci, A.; Dagli, M.; Karasen, R.M. Sensorineural hearing loss in pediatric celiac patients. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2011, 75, 65–68. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Poritz, L.S.; Garver, K.I.; Green, C.; Fitzpatrick, L.; Ruggiero, F.; Koltun, W.A. Loss of the tight junction protein ZO-1 in dextran sulfate sodium induced colitis. J. Surg. Res. 2007, 140, 12–19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Kirpich, I.A.; Feng, W.; Wang, Y.; Liu, Y.; Barker, D.F.; Barve, S.S.; McClain, C.J. The type of dietary fat modulates intestinal tight junction integrity, gut permeability, and hepatic toll-like receptor expression in a mouse model of alcoholic liver disease. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2012, 36, 835–846. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Stenman, L.K.; Holma, R.; Korpela, R. High-fat-induced intestinal permeability dysfunction associated with altered fecal bile acids. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 923–929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Lenicek, M.; Duricova, D.; Komarek, V.; Gabrysova, B.; Lukas, M.; Smerhovsky, Z.; Vitek, L. Bile acid malabsorption in inflammatory bowel disease: Assessment by serum markers. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 1322–1327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Al-Sadi, R.; Ye, D.; Dokladny, K.; Ma, T.Y. Mechanism of IL-1beta-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability. J. Immunol. 2008, 180, 5653–5661. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Guo, S.; Al-Sadi, R.; Said, H.M.; Ma, T.Y. Lipopolysaccharide causes an increase in intestinal tight junction permeability in vitro and in vivo by inducing enterocyte membrane expression and localization of TLR-4 and CD14. Am. J. Pathol. 2013, 182, 375–387. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Cao, S.; Zhang, Q.; Wang, C.; Wu, H.; Jiao, L.; Hong, Q.; Hu, C. LPS challenge increased intestinal permeability, disrupted mitochondrial function and triggered mitophagy of piglets. Innate Immun. 2018, 24, 221–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Stephens, M.; von der Weid, P.Y. Lipopolysaccharides modulate intestinal epithelial permeability and inflammation in a species-specific manner. Gut Microbes 2020, 11, 421–432. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Ghoshal, S.; Witta, J.; Zhong, J.; de Villiers, W.; Eckhardt, E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J. Lipid Res. 2009, 50, 90–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Mani, V.; Hollis, J.H.; Gabler, N.K. Dietary oil composition differentially modulates intestinal endotoxin transport and postprandial endotoxemia. Nutr. Metab. 2013, 10, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Laugerette, F.; Vors, C.; Geloen, A.; Chauvin, M.A.; Soulage, C.; Lambert-Porcheron, S.; Peretti, N.; Alligier, M.; Burcelin, R.; Laville, M.; et al. Emulsified lipids increase endotoxemia: Possible role in early postprandial low-grade inflammation. J. Nutr. Biochem. 2011, 22, 53–59. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Kawano, Y.; Nakae, J.; Watanabe, N.; Kikuchi, T.; Tateya, S.; Tamori, Y.; Kaneko, M.; Abe, T.; Onodera, M.; Itoh, H. Colonic Pro-inflammatory Macrophages Cause Insulin Resistance in an Intestinal Ccl2/Ccr2-Dependent Manner. Cell Metab. 2016, 24, 295–310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Al-Sadi, R.; Ye, D.; Said, H.M.; Ma, T.Y. IL-1beta-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability is mediated by MEKK-1 activation of canonical NF-kappaB pathway. Am. J. Pathol. 2010, 177, 2310–2322. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Teixeira, L.G.; Leonel, A.J.; Aguilar, E.C.; Batista, N.V.; Alves, A.C.; Coimbra, C.C.; Ferreira, A.V.; de Faria, A.M.; Cara, D.C.; Alvarez Leite, J.I. The combination of high-fat diet-induced obesity and chronic ulcerative colitis reciprocally exacerbates adipose tissue and colon inflammation. Lipids Health Dis. 2011, 10, 204. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Yang, R.; Han, X.; Uchiyama, T.; Watkins, S.K.; Yaguchi, A.; Delude, R.L.; Fink, M.P. IL-6 is essential for development of gut barrier dysfunction after hemorrhagic shock and resuscitation in mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003, 285, G621–G629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Hamilton, M.K.; Boudry, G.; Lemay, D.G.; Raybould, H.E. Changes in intestinal barrier function and gut microbiota in high-fat diet-fed rats are dynamic and region dependent. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015, 308, G840–G851. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Zou, J.; Chassaing, B.; Singh, V.; Pellizzon, M.; Ricci, M.; Fythe, M.D.; Kumar, M.V.; Gewirtz, A.T. Fiber-Mediated Nourishment of Gut Microbiota Protects against Diet-Induced Obesity by Restoring IL-22-Mediated Colonic Health. Cell Host Microbe 2018, 23, 41–53.e44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Lee, J.S.; Tato, C.M.; Joyce-Shaikh, B.; Gulen, M.F.; Cayatte, C.; Chen, Y.; Blumenschein, W.M.; Judo, M.; Ayanoglu, G.; McClanahan, T.K.; et al. Interleukin-23-Independent IL-17 Production Regulates Intestinal Epithelial Permeability. Immunity 2015, 43, 727–738. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Rajan, S.; Vyas, D.; Clark, A.T.; Woolsey, C.A.; Clark, J.A.; Hotchkiss, R.S.; Buchman, T.G.; Coopersmith, C.M. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis. Shock 2008, 29, 483–489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Loren, V.; Cabre, E.; Ojanguren, I.; Domenech, E.; Pedrosa, E.; Garcia-Jaraquemada, A.; Manosa, M.; Manye, J. Interleukin-10 Enhances the Intestinal Epithelial Barrier in the Presence of Corticosteroids through p38 MAPK Activity in Caco-2 Monolayers: A Possible Mechanism for Steroid Responsiveness in Ulcerative Colitis. PLoS ONE 2015, 10, e0130921. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Brand, S.; Beigel, F.; Olszak, T.; Zitzmann, K.; Eichhorst, S.T.; Otte, J.M.; Diepolder, H.; Marquardt, A.; Jagla, W.; Popp, A.; et al. IL-22 is increased in active Crohn’s disease and promotes proinflammatory gene expression and intestinal epithelial cell migration. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, G827–G838. [Google Scholar] [CrossRef]
138. van der Flier, L.G.; Clevers, H. Stem cells, self-renewal, and differentiation in the intestinal epithelium. Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 241–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Mayhew, T.M.; Myklebust, R.; Whybrow, A.; Jenkins, R. Epithelial integrity, cell death and cell loss in mammalian small intestine. Histol. Histopathol. 1999, 14, 257–267. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Williams, J.M.; Duckworth, C.A.; Burkitt, M.D.; Watson, A.J.; Campbell, B.J.; Pritchard, D.M. Epithelial cell shedding and barrier function: A matter of life and death at the small intestinal villus tip. Vet. Pathol. 2015, 52, 445–455. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Qin, X.; Caputo, F.J.; Xu, D.Z.; Deitch, E.A. Hydrophobicity of mucosal surface and its relationship to gut barrier function. Shock 2008, 29, 372–376. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Sharpe, S.M.; Qin, X.; Lu, Q.; Feketeova, E.; Palange, D.C.; Dong, W.; Sheth, S.U.; Lee, M.A.; Reino, D.; Xu, D.Z.; et al. Loss of the intestinal mucus layer in the normal rat causes gut injury but not toxic mesenteric lymph nor lung injury. Shock 2010, 34, 475–481. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Liu, J.J.; Wong, K.; Thiesen, A.L.; Mah, S.J.; Dieleman, L.A.; Claggett, B.; Saltzman, J.R.; Fedorak, R.N. Increased epithelial gaps in the small intestines of patients with inflammatory bowel disease: Density matters. Gastrointest. Endosc. 2011, 73, 1174–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Kiesslich, R.; Duckworth, C.A.; Moussata, D.; Gloeckner, A.; Lim, L.G.; Goetz, M.; Pritchard, D.M.; Galle, P.R.; Neurath, M.F.; Watson, A.J. Local barrier dysfunction identified by confocal laser endomicroscopy predicts relapse in inflammatory bowel disease. Gut 2012, 61, 1146–1153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Gulhane, M.; Murray, L.; Lourie, R.; Tong, H.; Sheng, Y.H.; Wang, R.; Kang, A.; Schreiber, V.; Wong, K.Y.; Magor, G.; et al. High Fat Diets Induce Colonic Epithelial Cell Stress and Inflammation that is Reversed by IL-22. Sci. Rep. 2016, 6, 28990. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Tomas, J.; Mulet, C.; Saffarian, A.; Cavin, J.B.; Ducroc, R.; Regnault, B.; Kun Tan, C.; Duszka, K.; Burcelin, R.; Wahli, W.; et al. High-fat diet modifies the PPAR-gamma pathway leading to disruption of microbial and physiological ecosystem in murine small intestine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E5934–E5943. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Cryan, J.F.; O’Riordan, K.J.; Cowan, C.S.M.; Sandhu, K.V.; Bastiaanssen, T.F.S.; Boehme, M.; Codagnone, M.G.; Cussotto, S.; Fulling, C.; Golubeva, A.V.; et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol. Rev. 2019, 99, 1877–2013. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Cleary, J.L.; Condren, A.R.; Zink, K.E.; Sanchez, L.M. Calling all hosts: Bacterial communication in situ. Chem 2017, 2, 334–358. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut-brain axis in 2016: Brain-gut-microbiota axis-mood, metabolism and behaviour. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 69–70. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Karst, S.M. The influence of commensal bacteria on infection with enteric viruses. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 197–204. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Turroni, S.; Brigidi, P.; Cavalli, A.; Candela, M. Microbiota-Host Transgenomic Metabolism, Bioactive Molecules from the Inside. J. Med. Chem. 2018, 61, 47–61. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.; Finlay, B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Fasano, A.; Shea-Donohue, T. Mechanisms of disease: The role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005, 2, 416–422. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Pott, J.; Hornef, M. Innate immune signalling at the intestinal epithelium in homeostasis and disease. EMBO Rep. 2012, 13, 684–698. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Cani, P.D.; Knauf, C. How gut microbes talk to organs: The role of endocrine and nervous routes. Mol. Metab. 2016, 5, 743–752. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Duerkop, B.A.; Vaishnava, S.; Hooper, L.V. Immune responses to the microbiota at the intestinal mucosal surface. Immunity 2009, 31, 368–376. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Vaishnava, S.; Behrendt, C.L.; Hooper, L.V. Innate immune responses to commensal bacteria in the gut epithelium. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008, 46 (Suppl. S1), E10–E11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Takeda, K.; Akira, S. Microbial recognition by Toll-like receptors. J. Dermatol. Sci. 2004, 34, 73–82. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Coquenlorge, S.; Duchalais, E.; Chevalier, J.; Cossais, F.; Rolli-Derkinderen, M.; Neunlist, M. Modulation of lipopolysaccharide-induced neuronal response by activation of the enteric nervous system. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 202. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Yamamoto, M.; Guo, D.H.; Hernandez, C.M.; Stranahan, A.M. Endothelial Adora2a Activation Promotes Blood-Brain Barrier Breakdown and Cognitive Impairment in Mice with Diet-Induced Insulin Resistance. J. Neurosci. 2019, 39, 4179–4192. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Van Dyken, P.; Lacoste, B. Impact of Metabolic Syndrome on Neuroinflammation and the Blood-Brain Barrier. Front. Neurosci. 2018, 12, 930. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Hsuchou, H.; Kastin, A.J.; Mishra, P.K.; Pan, W. C-reactive protein increases BBB permeability: Implications for obesity and neuroinflammation. Cell. Physiol. Biochem. 2012, 30, 1109–1119. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Bruce-Keller, A.J.; Salbaum, J.M.; Luo, M.; Blanchard, E.t.; Taylor, C.M.; Welsh, D.A.; Berthoud, H.R. Obese-type gut microbiota induce neurobehavioral changes in the absence of obesity. Biol. Psychiatry 2015, 77, 607–615. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Toth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Ng, L.G.; Kundu, P.; et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 701–712. [Google Scholar] [CrossRef]
166. Grenham, S.; Clarke, G.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front. Physiol. 2011, 2, 94. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Mayer, E.A.; Tillisch, K.; Gupta, A. Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Investig. 2015, 125, 926–938. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Rhee, S.H.; Pothoulakis, C.; Mayer, E.A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 306–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Gareau, M.G.; Wine, E.; Rodrigues, D.M.; Cho, J.H.; Whary, M.T.; Philpott, D.J.; Macqueen, G.; Sherman, P.M. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut 2011, 60, 307–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
170. Fernandez-Real, J.M.; Serino, M.; Blasco, G.; Puig, J.; Daunis-i-Estadella, J.; Ricart, W.; Burcelin, R.; Fernandez-Aranda, F.; Portero-Otin, M. Gut Microbiota Interacts With Brain Microstructure and Function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4505–4513. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Malan-Muller, S.; Valles-Colomer, M.; Raes, J.; Lowry, C.A.; Seedat, S.; Hemmings, S.M.J. The Gut Microbiome and Mental Health: Implications for Anxiety- and Trauma-Related Disorders. Omics J. Integr. Biol. 2018, 22, 90–107. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Peterson, C.T. Dysfunction of the Microbiota-Gut-Brain Axis in Neurodegenerative Disease: The Promise of Therapeutic Modulation With Prebiotics, Medicinal Herbs, Probiotics, and Synbiotics. J. Evid.-Based Integr. Med. 2020, 25, 2515690X20957225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Cerovic, M.; Forloni, G.; Balducci, C. Neuroinflammation and the Gut Microbiota: Possible Alternative Therapeutic Targets to Counteract Alzheimer’s Disease? Front. Aging Neurosci. 2019, 11, 284. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Keshavarzian, A.; Green, S.J.; Engen, P.A.; Voigt, R.M.; Naqib, A.; Forsyth, C.B.; Mutlu, E.; Shannon, K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015, 30, 1351–1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. Chen, J.; Chia, N.; Kalari, K.R.; Yao, J.Z.; Novotna, M.; Paz Soldan, M.M.; Luckey, D.H.; Marietta, E.V.; Jeraldo, P.R.; Chen, X.; et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci. Rep. 2016, 6, 28484. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Wang, M.D.; Little, J.; Gomes, J.; Cashman, N.R.; Krewski, D. Identification of risk factors associated with onset and progression of amyotrophic lateral sclerosis using systematic review and meta-analysis. Neurotoxicology 2017, 61, 101–130. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Zhan, X.; Stamova, B.; Jin, L.W.; DeCarli, C.; Phinney, B.; Sharp, F.R. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology 2016, 87, 2324–2332. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Maalouf, M.; Rho, J.M.; Mattson, M.P. The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies. Brain Res. Rev. 2009, 59, 293–315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Lukiw, W.J. Bacteroides fragilis Lipopolysaccharide and Inflammatory Signaling in Alzheimer’s Disease. Front. Microbiol. 2016, 7, 1544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Forsyth, C.B.; Shannon, K.M.; Kordower, J.H.; Voigt, R.M.; Shaikh, M.; Jaglin, J.A.; Estes, J.D.; Dodiya, H.B.; Keshavarzian, A. Increased intestinal permeability correlates with sigmoid mucosa alpha-synuclein staining and endotoxin exposure markers in early Parkinson’s disease. PLoS ONE 2011, 6, e28032. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Salat-Foix, D.; Tran, K.; Ranawaya, R.; Meddings, J.; Suchowersky, O. Increased intestinal permeability and Parkinson disease patients: Chicken or egg? Can. J. Neurol. Sci. 2012, 39, 185–188. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Lin, C.-H.; Chen, C.-C.; Chiang, H.-L.; Liou, J.-M.; Chang, C.-M.; Lu, T.-P.; Chuang, E.Y.; Tai, Y.-C.; Cheng, C.; Lin, H.-Y.; et al. Altered gut microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson’s disease. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 129. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Zhang, B.; Wang, H.E.; Bai, Y.M.; Tsai, S.J.; Su, T.P.; Chen, T.J.; Wang, Y.P.; Chen, M.H. Inflammatory bowel disease is associated with higher dementia risk: A nationwide longitudinal study. Gut 2021, 70, 85–91. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Chen, Q.Q.; Haikal, C.; Li, W.; Li, J.Y. Gut Inflammation in Association With Pathogenesis of Parkinson’s Disease. Front. Mol. Neurosci. 2019, 12, 166. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Nation, D.A.; Sweeney, M.D.; Montagne, A.; Sagare, A.P.; D’Orazio, L.M.; Pachicano, M.; Sepehrband, F.; Nelson, A.R.; Buennagel, D.P.; Harrington, M.G.; et al. Blood-brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction. Nat. Med. 2019, 25, 270–276. [Google Scholar] [CrossRef]
186. de Aquino, C.C.; Leitao, R.A.; Oliveira Alves, L.A.; Coelho-Santos, V.; Guerrant, R.L.; Ribeiro, C.F.; Malva, J.O.; Silva, A.P.; Oria, R.B. Effect of Hypoproteic and High-Fat Diets on Hippocampal Blood-Brain Barrier Permeability and Oxidative Stress. Front. Nutr. 2018, 5, 131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
187. Al-Bachari, S.; Naish, J.H.; Parker, G.J.M.; Emsley, H.C.A.; Parkes, L.M. Blood-Brain Barrier Leakage Is Increased in Parkinson’s Disease. Front. Physiol. 2020, 11, 593026. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Parker, A.; Fonseca, S.; Carding, S.R. Gut microbes and metabolites as modulators of blood-brain barrier integrity and brain health. Gut Microbes 2020, 11, 135–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
189. Hajiluian, G.; Nameni, G.; Shahabi, P.; Mesgari-Abbasi, M.; Sadigh-Eteghad, S.; Farhangi, M.A. Vitamin D administration, cognitive function, BBB permeability and neuroinflammatory factors in high-fat diet-induced obese rats. Int. J. Obes. 2017, 41, 639–644. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
190. Zimmerman, B.; Kundu, P.; Rooney, W.D.; Raber, J. The Effect of High Fat Diet on Cerebrovascular Health and Pathology: A Species Comparative Review. Molecules 2021, 26, 3406. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Banks, W.A.; Gray, A.M.; Erickson, M.A.; Salameh, T.S.; Damodarasamy, M.; Sheibani, N.; Meabon, J.S.; Wing, E.E.; Morofuji, Y.; Cook, D.G.; et al. Lipopolysaccharide-induced blood-brain barrier disruption: Roles of cyclooxygenase, oxidative stress, neuroinflammation, and elements of the neurovascular unit. J. Neuroinflamm. 2015, 12, 223. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Jiang, Y.; Zhang, J.; Rao, Y.; Chen, J.; Chen, K.; Tang, Y. Lipopolysaccharide disrupts the cochlear blood-labyrinth barrier by activating perivascular resident macrophages and up-regulating MMP-9. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2019, 127, 109656. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Hirose, K.; Hartsock, J.J.; Johnson, S.; Santi, P.; Salt, A.N. Systemic lipopolysaccharide compromises the blood-labyrinth barrier and increases entry of serum fluorescein into the perilymph. J. Assoc. Res. Otolaryngol. JARO 2014, 15, 707–719. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Shi, X. Pathophysiology of the cochlear intrastrial fluid-blood barrier (review). Hear. Res. 2016, 338, 52–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. Nyberg, S.; Abbott, N.J.; Shi, X.; Steyger, P.S.; Dabdoub, A. Delivery of therapeutics to the inner ear: The challenge of the blood-labyrinth barrier. Sci. Transl. Med. 2019, 11, eaao0935. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Abbott, N.J.; Patabendige, A.A.; Dolman, D.E.; Yusof, S.R.; Begley, D.J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol. Dis. 2010, 37, 13–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
197. Semyachkina-Glushkovskaya, O.; Esmat, A.; Bragin, D.; Bragina, O.; Shirokov, A.A.; Navolokin, N.; Yang, Y.; Abdurashitov, A.; Khorovodov, A.; Terskov, A.; et al. Phenomenon of music-induced opening of the blood-brain barrier in healthy mice. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20202337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
198. Shi, X. Physiopathology of the cochlear microcirculation. Hear. Res. 2011, 282, 10–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
199. Neng, L.; Zhang, F.; Kachelmeier, A.; Shi, X. Endothelial cell, pericyte, and perivascular resident macrophage-type melanocyte interactions regulate cochlear intrastrial fluid-blood barrier permeability. J. Assoc. Res. Otolaryngol. JARO 2013, 14, 175–185. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Shi, X. Resident macrophages in the cochlear blood-labyrinth barrier and their renewal via migration of bone-marrow-derived cells. Cell Tissue Res. 2010, 342, 21–30. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Lassale, C.; Vullo, P.; Cadar, D.; Batty, G.D.; Steptoe, A.; Zaninotto, P. Association of inflammatory markers with hearing impairment: The English Longitudinal Study of Ageing. Brain Behav. Immun. 2020, 83, 112–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Wood, M.B.; Zuo, J. The Contribution of Immune Infiltrates to Ototoxicity and Cochlear Hair Cell Loss. Front. Cell. Neurosci. 2017, 11, 106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
203. So, H.; Kim, H.; Lee, J.H.; Park, C.; Kim, Y.; Kim, E.; Kim, J.K.; Yun, K.J.; Lee, K.M.; Lee, H.Y.; et al. Cisplatin cytotoxicity of auditory cells requires secretions of proinflammatory cytokines via activation of ERK and NF-kappaB. J. Assoc. Res. Otolaryngol. JARO 2007, 8, 338–355. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Adams, J.C.; Seed, B.; Lu, N.; Landry, A.; Xavier, R.J. Selective activation of nuclear factor kappa B in the cochlea by sensory and inflammatory stress. Neuroscience 2009, 160, 530–539. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Hu, B.h.; Zhang, C. Immune System and Macrophage Activation in the Cochlea: Implication for Therapeutic Intervention. In New Therapies to Prevent or Cure Auditory Disorders; Pucheu, S., Radziwon, K.E., Salvi, R., Eds.; Springer International Publishing: Cham, Germany, 2020; pp. 113–134. [Google Scholar]
206. Roh, J.S.; Sohn, D.H. Damage-Associated Molecular Patterns in Inflammatory Diseases. Immune Netw. 2018, 18, e27. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Hu, B.H.; Zhang, C.; Frye, M.D. Immune cells and non-immune cells with immune function in mammalian cochleae. Hear. Res. 2018, 362, 14–24. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Wu, Y.X.; Zhu, G.X.; Liu, X.Q.; Sun, F.; Zhou, K.; Wang, S.; Wang, C.M.; Jia, J.W.; Song, J.T.; Lu, L.J. Noise alters guinea pig’s blood-labyrinth barrier ultrastructure and permeability along with a decrease of cochlear Claudin-5 and Occludin. BMC Neurosci. 2014, 15, 136. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Chan, J.; Hirose, K. Permeability of the Blood-Labyrinth Barrier in Mice Following Acoustic Injury. Otolaryngol.—Head Neck Surg. 2016, 131, P104–P105. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Neng, L.; Zhang, J.; Yang, J.; Zhang, F.; Lopez, I.A.; Dong, M.; Shi, X. Structural changes in thestrial blood-labyrinth barrier of aged C57BL/6 mice. Cell Tissue Res. 2015, 361, 685–696. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Yang, C.H.; Hwang, C.F.; Chuang, J.H.; Lian, W.S.; Wang, F.S.; Yang, M.Y. Systemic toll-like receptor 9 agonist CpG oligodeoxynucleotides exacerbates aminoglycoside ototoxicity. Hear. Res. 2021, 411, 108368. [Google Scholar] [CrossRef]
212. Dhukhwa, A.; Bhatta, P.; Sheth, S.; Korrapati, K.; Tieu, C.; Mamillapalli, C.; Ramkumar, V.; Mukherjea, D. Targeting Inflammatory Processes Mediated by TRPVI and TNF-alpha for Treating Noise-Induced Hearing Loss. Front. Cell. Neurosci. 2019, 13, 444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
213. Nicotera, P.; Orrenius, S. Ca²⁺ and cell death. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992, 648, 17–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
214. Sinha, K.; Das, J.; Pal, P.B.; Sil, P.C. Oxidative stress: The mitochondria-dependent and mitochondria-independent pathways of apoptosis. Arch. Toxicol. 2013, 87, 1157–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
215. Hwang, J.H.; Wu, C.C.; Hsu, C.J.; Liu, T.C.; Yang, W.S. Association of central obesity with the severity and audiometric configurations of age-related hearing impairment. Obesity 2009, 17, 1796–1801. [Google Scholar] [CrossRef]
216. Lalwani, A.K.; Katz, K.; Liu, Y.H.; Kim, S.; Weitzman, M. Obesity is associated with sensorineural hearing loss in adolescents. Laryngoscope 2013, 123, 3178–3184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
217. Rosenhall, U.; Sundh, V. Age-related hearing loss and blood pressure. Noise Health 2006, 8, 88–94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
218. Lee, J.S.; Kim, D.H.; Lee, H.J.; Kim, H.J.; Koo, J.W.; Choi, H.G.; Park, B.; Hong, S.K. Lipid profiles and obesity as potential risk factors of sudden sensorineural hearing loss. PLoS ONE 2015, 10, e0122496. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Akbayir, N.; Calis, A.B.; Alkim, C.; Sokmen, H.M.; Erdem, L.; Ozbal, A.; Bolukbas, F.; Akbayir, N. Sensorineural hearing loss in patients with inflammatory bowel disease: A subclinical extraintestinal manifestation. Dig. Dis. Sci. 2005, 50, 1938–1945. [Google Scholar] [CrossRef]
220. Wengrower, D.; Koslowsky, B.; Peleg, U.; Mazuz, B.; Cohen, L.; Ben-David, A.; Gross, M.; Goldin, E.; Shaul, C. Hearing Loss in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Dig. Dis. Sci. 2016, 61, 2027–2032. [Google Scholar] [CrossRef]
221. Kang, S.H.; Jung, D.J.; Choi, E.W.; Park, J.W.; Cho, K.H.; Lee, K.Y.; Do, J.Y. Visceral Fat Area Determined Using Bioimpedance Analysis Is Associated with Hearing Loss. Int. J. Med. Sci. 2015, 12, 946–951. [Google Scholar] [CrossRef]
222. Fukushima, H.; Cureoglu, S.; Schachern, P.A.; Paparella, M.M.; Harada, T.; Oktay, M.F. Effects of type 2 diabetes mellitus on cochlear structure in humans. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006, 132, 934–938. [Google Scholar] [CrossRef]
223. Al-Goblan, A.S.; Al-Alfi, M.A.; Khan, M.Z. Mechanism linking diabetes mellitus and obesity. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2014, 7, 587–591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
224. Bacha, F.; Saad, R.; Gungor, N.; Arslanian, S.A. Are obesity-related metabolic risk factors modulated by the degree of insulin resistance in adolescents? Diabetes Care 2006, 29, 1599–1604. [Google Scholar] [CrossRef]
225. Reaven, G.M. Insulin resistance: The link between obesity and cardiovascular disease. Med. Clin. N. Am. 2011, 95, 875–892. [Google Scholar] [CrossRef]
226. Steinberger, J.; Daniels, S.R.; American Heart Association Atherosclerosis, H.; Obesity in the Young, C.; American Heart Association Diabetes, C. Obesity, insulin resistance, diabetes, and cardiovascular risk in children: An American Heart Association scientific statement from the Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee (Council on Cardiovascular Disease in the Young) and the Diabetes Committee (Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism). Circulation 2003, 107, 1448–1453. [Google Scholar] [CrossRef]
227. Petersen, M.C.; Shulman, G.I. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol. Rev. 2018, 98, 2133–2223. [Google Scholar] [CrossRef]
228. de La Serre, C.B.; Ellis, C.L.; Lee, J.; Hartman, A.L.; Rutledge, J.C.; Raybould, H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 299, G440–G448. [Google Scholar] [CrossRef]
229. Keshk, W.A.; Ibrahim, M.A.; Shalaby, S.M.; Zalat, Z.A.; Elseady, W.S. Redox status, inflammation, necroptosis and inflammasome as indispensable contributors to high fat diet (HFD)-induced neurodegeneration; Effect of N-acetylcysteine (NAC). Arch. Biochem. Biophys. 2020, 680, 108227. [Google Scholar] [CrossRef]
230. Nuzzo, D.; Amato, A.; Picone, P.; Terzo, S.; Galizzi, G.; Bonina, F.P.; Mule, F.; Di Carlo, M. A Natural Dietary Supplement with a Combination of Nutrients Prevents Neurodegeneration Induced by a High Fat Diet in Mice. Nutrients 2018, 10, 1130. [Google Scholar] [CrossRef]
231. Sardone, R.; Lampignano, L.; Guerra, V.; Zupo, R.; Donghia, R.; Castellana, F.; Battista, P.; Bortone, I.; Procino, F.; Castellana, M. Relationship between inflammatory food consumption and age-related hearing loss in a prospective observational cohort: Results from the salus in apulia study. Nutrients 2020, 12, 426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
232. Du, Z.; Yang, Y.; Hu, Y.; Sun, Y.; Zhang, S.; Peng, W.; Zhong, Y.; Huang, X.; Kong, W. A long-term high-fat diet increases oxidative stress, mitochondrial damage and apoptosis in the inner ear of D-galactose-induced aging rats. Hear. Res. 2012, 287, 15–24. [Google Scholar] [CrossRef]
233. Palbrink, A.K.; Kopietz, F.; Moren, B.; In ’t Zandt, R.; Kalinec, F.; Stenkula, K.; Goransson, O.; Holm, C.; Magnusson, M.; Degerman, E. Inner ear is a target for insulin signaling and insulin resistance: Evidence from mice and auditory HEI-OC1 cells. BMJ Open Diabetes Res. Care 2020, 8, e000820. [Google Scholar] [CrossRef]
234. Wang, H.; Wang, A.X.; Aylor, K.; Barrett, E.J. Nitric oxide directly promotes vascular endothelial insulin transport. Diabetes 2013, 62, 4030–4042. [Google Scholar] [CrossRef]
235. Wu, G.; Meininger, C.J. Nitric oxide and vascular insulin resistance. Biofactors 2009, 35, 21–27. [Google Scholar] [CrossRef]
236. Shi, X.; Nuttall, A.L. The demonstration of nitric oxide in cochlear blood vessels in vivo and in vitro: The role of endothelial nitric oxide in venular permeability. Hear. Res. 2002, 172, 73–80. [Google Scholar] [CrossRef]
237. Si, J.Q.; Zhao, H.; Yang, Y.; Jiang, Z.G.; Nuttall, A.L. Nitric oxide induces hyperpolarization by opening ATP-sensitive K(+) channels in guinea pig spiral modiolar artery. Hear. Res. 2002, 171, 167–176. [Google Scholar] [CrossRef]
238. Han, Q.; Yeung, S.C.; Ip, M.S.M.; Mak, J.C.W. Dysregulation of cardiac lipid parameters in high-fat high-cholesterol diet-induced rat model. Lipids Health Dis. 2018, 17, 255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
239. Amiya, E. Interaction of hyperlipidemia and reactive oxygen species: Insights from the lipid-raft platform. World J. Cardiol. 2016, 8, 689–694. [Google Scholar] [CrossRef]
240. Feron, O.; Dessy, C.; Moniotte, S.; Desager, J.P.; Balligand, J.L. Hypercholesterolemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of caveolin and endothelial nitric oxide synthase. J. Clin. Investig. 1999, 103, 897–905. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!