Вкусовые ощущения и микробиота

 Вкус и микробиота пищеварительного тракта

Имеют ли кишечные микробы вкус?

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• Введение
• Вкусовые рецепторы.
• Модуляция вкусовых рецепторов питательными веществами
• Связь между кишечным микробиомом и вкусом.
• Микробиом полости рта и вкус
• Рисунок 1. Микробы влияют на восприятие вкуса через биопленку и биоактивные метаболиты.
• Микробные метаболиты и вкус
• Таблица 1. Влияние бактерий на вкус.
• Кишечный микробиом и вкус
• Кишечные микробы и вкусовые рецепторы
• Микробы модулируют экспрессию вкусовых рецепторов.
• Микробы влияют на вкусовое восприятие через иммунную систему
• Рисунок 2. Микробы влияют на восприятие вкуса через иммунную систему и гормоны.
• Воспаление и вкус, вызванные микробами
• Микробы и определение вкуса с помощью TLRs
• Микробы влияют на вкусовое восприятие через гормоны
• Изменения кишечной микробиоты и вкусового восприятия, вызванные диетой.
• Клиническое значение микробиоты / вкусовых взаимодействий
• Вкус при воспалительных заболеваниях
• Вкус и COVID-19
• Вкус, химиотерапия, лекарства и микробиом
• Вкус, бариатрическая хирургия и микробиом
• Выводы
• Классификация вкусовых клеток (дополнение)
• Литература

Резюме 

Микробиота кишечника превратилась в важный метаболически активный орган, выполняющий важные функции как для здоровья, так и для болезней. Триллионы микроорганизмов, находящихся в желудочно-кишечном тракте, участвуют во многих физиологических и метаболических процессах, включая модуляцию аппетита и регулирование энергии в организме хозяина, от периферии до мозга. Действительно, бактерии и их метаболические побочные продукты работают согласованно с хемосенсорными сигнальными путями хозяина, влияя как на краткосрочное, так и на долгосрочное пищеварение. Ощущение питательных веществ и вкуса специализированными клетками-рецепторами, связанными с G-белками, важно для передачи сигналов, связанных с пищевыми продуктами, оптимизации питания, а также для профилактики и лечения ряда заболеваний, в частности ожирения, диабета и связанных с ними метаболических нарушений. Кроме того, метаболиты бактерий взаимодействуют со специализированными рецепторными клетками, экспрессируемыми эпителием кишечника, что приводит к изменениям вкуса и аппетита в ответ на питательные вещества. В этом обзоре описываются последние достижения в изучении роли кишечных бактерий в восприятии вкуса и вкусовых функциях. Далее обсуждается, как дисбиоз кишечника, характерный для нескольких патологических состояний, может изменять и модулировать вкусовые предпочтения и потребление пищи через изменения в экспрессии вкусовых рецепторов.

1. Введение

Человеческое тело содержит триллионы микробов на поверхностях и в полостях. Желудочно-кишечный тракт является основным местом локализации примерно 4 × 10¹³ микроорганизмов, в том числе не только бактерий, но также грибов, архей и вирусов [1]. Микробиота кишечника считается невидимым метаболическим органом из-за ее важной роли в иммунитете хозяина, целостности кишечного барьера, метаболизме, росте, ферментации неперевариваемых сложных углеводов, метаболизме ксенобиотиков и лекарств, а также в других функциях. Эти микробные сообщества, однако, значительно различаются по местоположению в желудочно-кишечном тракте в зависимости от изменений pH окружающей среды, воздействия кислорода и содержания питательных веществ [2]. Наряду с этими вариациями окружающей среды появляются уникальные анатомические особенности, которые способствуют колонизации различных микробов в непосредственной близости от вкусовых рецепторов. Таким образом, микробные колонии топографически и стратегически расположены рядом со вкусовыми рецепторными клетками во рту и кишечнике, что способствует оптимальному взаимодействию. Хотя многие факторы могут влиять на состав и функцию микробиоты кишечника, диета является основным модификатором микробной экосистемы кишечника. Точно так же предполагается, что микробы влияют на пищевое поведение хозяина посредством множества потенциальных механизмов, включая ось «кишечник – микробиота – мозг». Между тем, растет количество доказательств влияния микробов на восприятие вкуса и вкусовые предпочтения. Вкусовые рецепторы экспрессируются в желудочно-кишечном тракте и опосредуют усвоение питательных веществ через несколько механизмов, включая секрецию кишечных пептидов энтероэндокринными клетками в ответ на стимуляцию вкусовыми стимулами. Было показано, что функция вкусовых рецепторов в обнаружении питательных веществ и связанных с этим воздействий на вкусовые и пищеварительные процессы связана с побочными продуктами метаболизма микрофлоры кишечника, такими как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые также могут служить стимулами для вкусовых рецепторов. Было показано, что сохранение вкусовых функций зависит от неповрежденной микробиоты кишечника [3], поэтому нарушения в профиле состава микробиоты кишечника могут приводить к изменениям вкуса. Вкус в этом контексте не ограничивается вкусовой функцией, а скорее распространяется на физиологическое определение питательных веществ, расположенных по всему желудочно-кишечному тракту. Таким образом, целью данного обзора является изучение подтверждающих и растущих свидетельств того, как микробные сообщества полости рта и кишечника влияют на вкусовые ощущения хозяина и, в свою очередь, влияют на пищевое поведение. В нем также описывается, как вкусовые рецепторы реагируют на изменения профиля микробиоты кишечника при таких болезненных состояниях, как воспалительное заболевание кишечника, химиотерапия и бариатрическая хирургия.

2. Вкусовые рецепторы

На рисунке: Вкусовые сосочки и рецепторы языка

Люди могут распознавать пять основных различных вкусовых качеств: сладкий, горький, кислый, соленый и пикантный (или умами), а также способны определять свойства жира, хотя это спорно [4,5]. Это достигается с помощью специализированных вкусовых рецепторных клеток (TRCs), расположенных во вкусовых сосочках, которые распределены по языку, эпителию неба и надгортаннику (см. ниже: классификация вкусовых клеток). Вкусовые рецепторы состоят приблизительно из 50–100 вкусовых клеток, которые встроены в грибовидные, листовидные и обводные (желобовидные) сосочки [6]. В ответ на ряд сапидных (от sapid) раздражителей (прилагательное sapid - способ описать что-то с богатым, глубоким вкусом – ред.) вкусовые клетки высвобождают нейротрансмиттеры и другие сигнальные молекулы, которые передают информацию о вкусе, такую ​​как качество, интенсивность и гедоническая ценность, ростральной, вкусовой части ядра одиночного пути (NTS), которая затем передается нескольким областям мозга второго порядка, включая таламус, и достигает вкусовой коры через лицевой (CN VII), языкоглоточный (CN IX) и блуждающий (CN X) нервы [7].  Восприятие сладкого, умами и горького вкуса опосредуется через G-связанные белковые рецепторы (GPCRs), встроенные во вкусовые клетки II типа. Рецептор сладкого вкуса состоит из субъединиц TAS1R2 и TAS1R3, в то время как горькие соединения обнаруживаются 25 различными рецепторами вкуса, которые принадлежат к семейству TAS2R [8]. Рецептор умами представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц TAS1R1 и TAS1R3. Соленый и кислый вкусы предположительно передаются через эпителиальные ионные каналы для натрия и водорода, соответственно, на вкусовые клетки III типа, хотя об этих путях известно меньше [9].

Долгое время считалось, что восприятие орального жира зависит исключительно от текстурных (тройничных) и обонятельных сигналов [10]. Идентификация переносчика жирных кислот CD36, а также липид-специфичных GPCRs в клетках вкусовых луковиц подтвердили его вкусовые качества [11]. Недавнее исследование, демонстрирующее стимуляцию нерва барабанной перепонки линолевой кислотой, в частности, еще больше подтверждает представление о жире как об уникальном вкусовом качестве [12]. Как только дегустант (вкусовое вещество) связывается с рецептором, он диссоциирует гетеротримерный G-белок (α-густдуцин, Gβ3 и Gγ13), что приводит к увеличению активности C-β2 (PLC-β2). Активация PLC-β2 приводит к образованию диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP₃) из фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата. Это активирует рецепторы инозитол-1,4,5-трисфосфатного рецептора 3-го типа (IP3R3), приводящие к высвобождению кальция из внутриклеточных запасов и закрытию транзиторного рецепторного потенциального ионного канала TRPMP5 [13]. Активация канала TRPM5 кальцием позволяет входить Na⁺, что приводит к деполяризации потенциала действия, высвобождению АТФ и передаче информации в ЦНС. То, как первичные афферентные нейроны реагируют на вкусовые стимулы, особенно на сладости, является предметом серьезных споров: некоторые предполагают, что они лучше всего реагируют на сладкие вкусовые стимулы из целого ряда вкусовых стимулов, в то время как другие предполагают, что они реагируют исключительно на сладкие вкусовые стимулы. Было показано, что реакции «специалиста» по сравнению с «универсалом» или одно качество вкуса в сравнении с «широко настроенным» зависят от концентрации используемых стимулов, типа вкусовых рецепторов и типа стимулов, будь то по отдельности или в комбинации. В то время как для сладкого, горького и умами были показаны как специализированные, так и широко настроенные ответы, существует специальная маркированная линия для качества кислого вкуса [4,14]. Густотопическое кодирование реакции мозга на вкусовые качества все еще неясно, хотя оно в большей степени соответствует концепции распределенной и широкой сети мозга с сильно изменяющимися реакциями между людьми и внутри них [15,16]. Это имеет важное поведенческое значение, поскольку чрезмерное потребление вкусовых стимулов, таких как сахар, было предложено в качестве основных факторов, способствующих эпидемии ожирения [17,18]. Несколько исследований показывают, что чрезмерное потребление диеты с высоким содержанием сахара или жиров приводит к снижению реакции на сахар или жиры, а также к снижению нейронных реакций на такие стимулы [19,20,21,22,23]. Таким образом, дефицит сладкого или жирного ответа может управлять метаболическими нарушениями, такими как ожирение и диабет. Среди множества факторов, влияющих на аппетит и потребительское поведение, бактерии, населяющие пищеварительный тракт от ротовой полости до ее дистальных сегментов, играют решающую роль в модулировании вкусовых реакций, как будет рассмотрено в следующих разделах.

Модуляция вкусовых рецепторов питательными веществами

Сахара, минералы, органические кислоты, алкалоиды и аминокислоты в пищевых продуктах действуют как химические посредники, связываясь со своими соответствующими вкусовыми рецепторами [9]. Это взаимодействие представляет собой один из интерфейсов между внутренней и внешней средой и преобразует осознанное вкусовое восприятие через пять известных вкусовых качеств: сладкий, соленый, горький, кислый и умами [11]. Интересно, что количество доказательств шестого вкусового качества жира растет, и они будут рассмотрены в этом обзоре [10]. Существование этих различных вкусовых качеств подразумевает, что каждый вкус имеет определенный механизм кодирования, опосредованный специализированными вкусовыми рецепторами [11]. Таким образом, большое разнообразие вкусовых ощущений среди людей [24] оставляет экспрессию и обилие вкусовых рецепторов в качестве потенциальной переменной, определяющей чувствительность и пороговые уровни. Из-за своего влияния на пищевое поведение генетическая предрасположенность к восприятию вкуса, особенно горечи, была основным объектом исследований в последние десятилетия [25]. Однако все чаще исследуются негенетические факторы, такие как микробиота кишечника и полости рта, на предмет их потенциальной роли в модулировании изобилия рецепторов и, по сути, вкусового восприятия. Восприятие можно определить как интенсивность, с которой передается сигнал, и его можно рассматривать в терминах чувствительности и порога.

Поскольку определение химического состава пищевых продуктов жизненно важно для гомеостатических процессов, неудивительно, что те же вкусовые рецепторы языка обнаруживаются и в желудочно-кишечном тракте. Эти рецепторы затем преобразуют питательные сигналы в нейропептидные гормоны, активацию блуждающего нерва или использование питательных веществ [9]. Интересно, что присутствие кишечных гормонов в изолированных вкусовых клетках дополнительно указывает на функционально схожую роль языковых и кишечных сенсоров питательных веществ [26]. Таким образом, может быть полезно рассмотреть оба способа при изучении модулирующих эффектов негенетических факторов, таких как микробиота. Современная литература в целом согласуется с представлением о том, что, когда экспрессируется и активируется больше рецепторов, сигнал в мозг интерпретируется как более интенсивный [27]. Например, Lipchock et al. [27] обнаружили, что субъекты, у которых выработалось больше мРНК рецептора горечи, ощущали больше горечи, когда пробовали кофеин. Этот паттерн обилия рецепторов, определяющий восприятие, уходит корнями в наблюдения за сосочками и количеством вкусовых бутонов на языке, предсказывающих интенсивность вкуса [28]. При экстраполяции этого на пищевое поведение общее предположение состоит в том, что чем меньше чувствительность ко вкусу (т.е. гипочувствительность), тем выше потребление этих вкусовых стимулов для достижения того же стимула [25]. Эта обратная корреляция не всегда применима, поскольку другие исследования сообщают об обратном, утверждая, что снижение вкусовой способности подавляет положительные ассоциации [29]. Следует также отметить связь между вкусами, как и в случае с супертастерами: гиперчувствительность к горечи приводит к отвращению к овощам, тогда как гиперчувствительность к сахару приводит к усилению гедонистической реакции и более высокому потреблению сладких продуктов [25].

3. Связь между кишечным микробиомом и вкусом

Сложность кишечного микробиома, такая как богатство и изобилие, использовалась в качестве прогностического фактора метаболического здоровья хозяина. Диета и пищевые привычки являются основными модификаторами профиля микробиома кишечника. Неудивительно, что некоторые детерминанты ожирения, такие как вкусовые ощущения, влияющие на изменения в регуляции аппетита и энергетическом метаболизме, были связаны с микробиомом кишечника. Эта взаимосвязь между вкусом и микробиомом полости рта и кишечника рассматривается в следующих разделах.

3.1. Микробиом полости рта и вкус

Микробиом полости рта является одной из самых стабильных и разнообразных экосистем в организме из-за разнообразия ниш, присутствующих во рту, и обилия экзогенных питательных веществ во время кормления и эндогенных питательных веществ в слюнной продукции [30,31]. В частности, спинка языка образует уникальное экологическое место, которое способствует накоплению биологической пленки, состоящей из слюны, орального мусора и микроорганизмов, идеальной среды обитания для воздействия микробов на восприятие вкуса [32]. Анатомически сосочковая структура языка образует многочисленные углубления, эффективно создавая резервуар для накопления биопленки и большую площадь поверхности для возможных взаимодействий. Несмотря на то, что эпителий языка постоянно отслаивается, на спинке языка почти никогда не бывает бактерий, таких как стафилококки и стрептококки [32]. Поскольку прилипание языковой микробной пленки находится на границе между вкусовыми веществами и вкусовыми рецепторами (локализация во вкусовых рецепторах, расположенных в расщелинах вкусовых сосочков), ее учет остается важной переменной в исследованиях вкусового восприятия [33,34]. Микробные пленки на языке могут влиять на восприятие вкуса посредством двух потенциальных механизмов модуляции пери-рецепторов: во-первых, бактерии устанавливают физический барьер, ограничивающий доступ молекул вкуса к вкусовым рецепторам; во-вторых, метаболизм бактерий модулирует концентрацию пери-рецепторных вкусовых веществ, тем самым влияя на активацию вкусовых рецепторов и вкусовую чувствительность [33] (рис. 1).

Рисунок 1. Микробы влияют на восприятие вкуса через биопленку и биоактивные метаболиты. Форма спинки языка образует уникальный экологический участок, способствующий накоплению биологической пленки, состоящей из микроорганизмов. Бактерии могут влиять на восприятие вкуса, действуя как физический барьер (вверху слева), ограничивающий доступ молекул вкуса к вкусовым рецепторам. Во-вторых, метаболизм бактерий может модулировать концентрацию вкусовых веществ перирецепторов (вверху слева), влияя на активацию вкусовых рецепторов и вкусовую чувствительность. Энтероэндокринные клетки кишечника (EEC) экспрессируют те же рецепторы, что и клетки языкового вкуса. Следовательно, эти потенциальные механизмы изменения вкуса бактерий справедливы и для EEC (внизу слева), что позволяет дополнительно модулировать восприятие питательных веществ. CN VII – лицевой нерв, CN IX – языкоглоточный нерв, CN X – блуждающий нерв.

Чтобы вкусовые вещества были восприняты, они должны сначала диффундировать через пленку, покрывающую язык, и пройти через вкусовые поры, прежде чем связываться со своим соответствующим рецептором на вкусовых сосочках [35]. Следовательно, скопление микробного налета, вероятно, блокирует вкусовые поры и препятствует доступу к рецепторам [36]. Бактериальную нагрузку на пленку языка можно измерить по весу, который отрицательно коррелировал со вкусовой чувствительностью [33]. Эти результаты согласуются с исследованиями, направленными на улучшение вкусовой чувствительности за счет уменьшения налета на языке путем чистки языка. Например, три месяца чистки языка у пожилых людей значительно уменьшили налет на языке и улучшили субъективные и объективные вкусовые ощущения сладкого, соленого, кислого и горького, но не соединений умами [36]. Это улучшение было связано с удалением налета с языка, что открыло доступ к вкусовым порам.

Микробные метаболиты и вкус

Другая возможность, с помощью которой микробиом полости рта влияет на восприятие вкуса, заключается в потреблении вкусовых веществ (сахаров, аминокислот) или синтезе биоактивных метаболитов (органических кислот, SCFAs) до взаимодействия с рецепторами, что в конечном итоге вызывает сенсорную адаптацию (рисунок 1). Такахаши (Takahashi) охарактеризовал метаболические пути бактерий полости рта и их влияние на окружающую среду. Виды Streptococcus (Firmicutes), Actinomyces (Actinobacteria) и Lactobacillus (Firmicutes) расщепляют углеводы до органических кислот, в то время как виды Prevotella (Bacteroidetes) и Porphyromonas (Bacteroidetes) расщепляют белки на аминокислоты и SCFAs [37]. Хотя эти характеристики были основополагающими для многочисленных вкусовых исследований, остаются вопросы, продуцируются ли эти бактериальные метаболиты в достаточно значительных концентрациях, чтобы повлиять на восприятие вкуса. Недавнее исследование, проведенное Гарднером (Gardner) [38], использовало метаболомику для решения этой проблемы и предоставило подтверждающие доказательства того, что чистая метаболическая активность микрофлоры полости рта действительно влияет на восприятие вкуса хозяина. Авторы измерили потребление питательной сахарозы биопленкой языка, определив соотношение лактат / пируват. Высокое соотношение лактат / пируват было в значительной степени связано с низкой чувствительностью воспринимающих сахарозу по сравнению с людьми с высокой чувствительностью, и эти метаболические различия были предположительно связаны с более высокой численностью эффективных лактогенных микробов, таких как стрептококки [38].

В то время как бактериальный метаболизм может истощать сахарозу, некоторые виды также могут обогащать сенсорно-активные молекулы, такие как кислоты, в среде вблизи вкусовых рецепторов. Это микробное производство кислоты не вызывает сознательного ощущения кислого, а скорее увеличивает пороги обнаружения кислого благодаря феномену сенсорной адаптации. В этом контексте вкусовые качества были снижены у остро госпитализированных пожилых людей, особенно у тех, у кого был высокий рост лактобацилл [39]. По аналогии, было показано, что присутствие SCFAs обратно пропорционально связано с чувствительностью полости рта к олеиновой кислоте [40]. В этом последнем исследовании у гипочувствительных к обнаружению жира субъектов наблюдалась повышенная выработка SCFAs, что указывало на участие микробов полости рта. Дальнейшие исследования также показали, что некоторые бактериальные типы положительно коррелируют с повышением вкусовой чувствительности. Например, присутствие Actinobacteria и Bacteroidetes в биопленке языка связано с увеличением вкусовой чувствительности, особенно к горечи [33]. Механистические объяснения неясны; однако известно, что некоторые бактерии продуцируют вторичные метаболиты, которые действуют как предшественники некоторых горьких кислот. Например, актинобактерии продуцируют фенолы, которые могут усиливать ощущение терпкости и горького вкуса пищевых продуктов [41]. При изучении различий между супертастерами (высокая чувствительность к горькому PROP, ST - Supertaster) и не дегустаторами (низкая чувствительность к горькому PROP, NT - not taster) в контексте состава бактерий, выстилающих спинку языка, Cattaneo et al. обнаружили, что разнообразие существенно не различается между образцами ST и NT как с точки зрения таксономического богатства, так и с точки зрения однородности. Однако на уровне отдельных таксономических единиц они идентифицировали пять родов бактерий, относительная численность которых была значительно выше у ST, чем у NT: грамположительные Actinomyces (Actinobacteria), Oribacterium (Firmicutes), Solobacterium (Firmicutes) и Catonella (Firmicutes); и грамотрицательные Campylobacter (Proteobacteria) [42]. Взятые вместе, эти исследования демонстрируют, как изменения в микробной экосистеме языка могут влиять на восприятие вкуса (таблица 1).

Таблица 1. Влияние бактерий на вкус.

3.2. Кишечный микробиом и вкус

Из-за значительных изменений окружающей среды в дистальном отделе кишечника плотность и состав кишечных микробных сообществ сильно отличаются от микробиоты полости рта. В то время как микробы полости рта должны выдерживать периоды времени без экзогенных питательных веществ, кишечные микробы имеют постоянный источник питательных веществ в виде пищевых волокон [38]. Хотя вкусовые рецепторы в изобилии экспрессируются в полости рта, они также присутствуют в тканях вне ротовой полости и участвуют во многих метаболических функциях, таких как хеморецепция, восприятие питательных веществ, высвобождение гормонов аппетита и другие функции желудочно-кишечного тракта. Механизмы, связывающие вкусовые рецепторы и микробиоту кишечника, полностью не изучены. Энтероэндокринные клетки (EEC), выстилающие желудочно-кишечный тракт, морфологически и стратегически расположены в эпителии кишечника, чтобы определять присутствие питательных веществ, а также микробов и их метаболитов. Они экспрессируют молекулы, передающие вкус, такие как рецепторы T1R2, T1R3 и G-протеин густдуцин. Распределение EECs варьируется в зависимости от типа, например, L-клетки присутствуют в высокой плотности в подвздошной и толстой кишке. Эти области содержат наибольшее количество бактерий и, следовательно, предполагают тесную связь между бактериями и EECs [46] (Рисунок 1).

Кишечные микробы и вкусовые рецепторы

Вкусовые рецепторы, такие как TAS2R, реагируют на молекулы, воспринимающие микробный кворум, и токсины, защищая от вредных микробов. Например, активация рецептора TAS38 увеличивает высвобождение антимикробного B-дефензина и гормона холецистокинина. В ответ на изменения в среде просвета кишечника специализированные клетки ЕЕСs секретируют множество кишечных пептидов, таких как CCK, GLP-1, GLP-2 и PYY. Этот сложный регуляторный процесс опосредуется большим семейством рецепторов, сопряженных с G-белком клеточной поверхности (GPCR), экспрессирующихся в апикальном домене EEC с высокой степенью специфичности в отношении ощущения питательных веществ и вкуса, а также микроорганизмов и токсичных соединений. Интересно, что GPCRs, отвечающие за восприятие вкуса и обнаруженные в эпителии языка, также присутствуют в кишечнике. Например, T1R2, T1R3, густдуцин и GLP-1 коэкспрессируются в одной и той же энтероэндокринной клетке. Следовательно, эпителий кишечника содержит GPCRs для обнаружения всех питательных веществ, включая жирные кислоты. Интересен тот факт, что индол, производное триптофана и побочный продукт бактерий, который модулирует микробиоту кишечника, стимулируют энтероэндокринные клетки к высвобождению GLP-1. Известно, что рецепторы GLP-1 экспрессируются во вкусовых нейронах и участвуют в передаче вкусовых сигналов, особенно сладкого вкуса [47]. Кроме того, метаболиты триптофана, полученные из кишечной микробиоты, достигают центральной нервной системы и влияют на процессы заболевания. Например, триптофан, подвергающийся микробной деградации, поглощается серотонинергическими нейронами и глией и преобразуется в серотонин, нейротрансмиттер, который обрабатывает функции мозга высокого порядка, такие как эмоции, обучение и память. Убедительные доказательства также демонстрируют влияние кишечных микробов и метаболитов триптофана на развитие ряда неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, а производные индола использовались для нейропротекции [48]. Вместе эти исследования показывают, как кишечные бактерии могут контролировать созревание и функцию специализированных клеток ЦНС через SCFAs, вагусный (блуждающий) транзит и производство метаболитов, которые пересекают гематоэнцефалический барьер. Это также может обеспечить сигнальный путь к вкусовым стимулам, поступающим в мозг. Действительно, сообщалось, что триптофан действует как агонист рецепторов горького вкуса и что индол взаимодействует с рецепторами TAS2R. Это предполагает, что метаболиты других бактерий могут действовать как лиганды для модуляции вкусовых рецепторов, что приводит к изменениям фенотипа [45].

Связь между метаболитами кишечной микробиоты и энтероэндокринными клетками хорошо задокументирована [46]. Таким образом, описание механизмов, с помощью которых производные кишечных микробов метаболиты, такие как SCFAs, взаимодействуют с рецепторами EECs, выходит за рамки этого обзора. Однако достаточно сказать, что микробиота превращает неперевариваемые углеводы в SCFAs, которые сигнализируют EECs через рецепторы свободных жирных кислот или активацию ядерных деацетилаз гистонов (HDAC). Кроме того, микробиота превращает первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты, которые затем передают сигнал EECs через мембранный рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (TGR5). Наконец, структурные компоненты микробиоты, такие как флагеллин и бактериальный липополисахарид (ЛПС), активируют Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые играют роль в поддержании целостности кишечного барьера, синтезе антимикробных пептидов, воспалении и общем гомеостазе кишечника. Аберрантная активация TLRs приводит к дисбиозу и повышенной восприимчивости к воспалительным и другим метаболическим нарушениям [1].

4. Микробы модулируют экспрессию вкусовых рецепторов

Чтобы лучше понять сложность предпочтений человека в еде, растет число исследований, направленных на определение состава микробиоты полости рта на фоне вкусовой чувствительности. Недавнее исследование Каттанео (Cattaneo) [25] показало, что обычно пониженная чувствительность к определенному вкусу приводит к его повышенному потреблению. Что касается относительного обилия на спинке языка, класс Clostridia положительно ассоциировался с диетами, богатыми белками / жирами, и отрицательно - с потреблением клетчатки. Тип Proteobacteria и род Prevotella показали противоположные ассоциации и были более многочисленны в рационах, богатых овощами. В предыдущем исследовании Cattaneo et al. [25] стремились дифференцировать составы микробиоты полости рта между супертастерами (высокая чувствительность к PROP, ST) и не дегустаторами (низкая чувствительность к PROP, NT). В частности, в наиболее чувствительной группе (Супертастеры или Supertasters) преобладали представители пяти родов бактерий: грамположительные Actinomyces, Oribacterium, Solobacterium и Catonella, а также грамотрицательные Campylobacter (таблица 1). В поперечном исследовании, посвященном анализу вкусовой чувствительности у детей с ожирением, исследователи обнаружили, что у субъектов с более низкой способностью воспринимать все вкусовые качества, особенно горечь, было повышенное количество Bacteroidetes и Bacteroidia, но уменьшилось количество Proteobacteria [43]. Исследование, посвященное кариесу зубов, показало, что снижение вкусовой чувствительности к PROP было связано с повышенным риском кариеса и увеличением количества Streptococci Mutans [44].

Хотя эти корреляции между таксонами бактерий и вкусовыми функциями еще не имеют систематического объяснения, потенциальный механизм модуляции рецепторов бактериями действительно возникает из исследований на мышах без микробов. В 2011 году Swartz et al. обнаружили, что стерильные мыши более склонны к сладкому и имеют большее количество рецепторов сладкого вкуса T1R2/3 в проксимальном отделе кишечника по сравнению с нормальными мышами. В то время как отсутствие кишечных бактерий не влияло на языковую экспрессию T1R2/3, увеличение количества кишечных рецепторов, по-видимому, способствовало долгосрочному принятию и предпочтению питательных сладких стимулов. Этот феномен в первую очередь объясняется пост-оральной обратной связью о питательных веществах, усилением оральных сигналов или вкусовых ассоциаций, что стимулирует дальнейшее потребление [3]. Это исследование было важным, поскольку в нем описан компенсаторный механизм для мышей, лишенных микробов, по потреблению большего количества сахара в отсутствие энергии, обычно получаемой при экстракции кишечной микробиотой. Хотя это, по-видимому, не влияет на вкусовую чувствительность, повышение уровня T1R2/3 в кишечнике явно влияет на восприятие сахара в проксимальном отделе кишечника. Однако, поскольку эти результаты предполагают способность микробов модулировать вкусовые рецепторы, способность определенных бактериальных сообществ восстанавливать дефицит вкуса на модели животных без микробов не тестировалась.

Эта роль кишечных микробов не ограничивается сладкими вкусовыми добавками. В аналогичном исследовании стерильные мыши показали повышенное предпочтение эмульсии интралипида, что было связано с изменениями рецепторов жирных кислот в языке и проксимальном отделе кишечника [29]. В отсутствие кишечных микробов, необходимых для оптимального метаболизма, гипотеза заключалась в том, что мыши, лишенные микробов, будут демонстрировать двукратный компенсаторный механизм за счет увеличения потребления липидов и уменьшения сигналов сытости после приема пищи. Во-первых, у мышей, свободных от микробов, было повышенное количество рецепторов жира CD36 на языке, что было связано с повышенным потреблением жира, в отличие от других видов гипочувствительного пищевого поведения [25]. Во-вторых, мыши без микробов показали снижение GPRs жирных кислот в кишечнике и изменение количества энтероэндокринных клеток, что в конечном итоге привело к снижению гормональной реакции сытости и увеличению потребления жира [29]. Эти исследования установили, что отсутствие микробов может привести к изменению экспрессии рецепторов и потенциальным изменениям вкуса. Однако неясно, какие механизмы или системы используют микробы для поддержания своего влияния на вкусовое восприятие. В современной литературе указываются два вероятных пути модуляции: первый - через иммунную систему хозяина, а второй - через секрецию гормонов.

4.1. Микробы влияют на вкусовое восприятие через иммунную систему

Вкусовые рецепторы сталкиваются с уникальной проблемой борьбы с патогенами, попадающими в ротовую полость без сильного физического барьера. Присутствие комменсальных микробов в непосредственной близости от чувствительных ко вкусу и питательным веществам клеток является сложным и в некоторых случаях может также привести к иммунному ответу. Действительно, микробные элементы, такие как липополисахарид (ЛПС) и флагеллин, могут вызывать воспалительные процессы, которые оказывают как местное, так и системное воздействие. Хотя эти паттерны воспалительной экспрессии обычно защищают вкусовые рецепторы и чувствительные к питательным веществам клетки от патогенов, они также могут играть роль в модулировании вкусового восприятия, а также в патогенезе вкусовых дисфункций [49].

Воспаление инициируется активацией Toll-подобных рецепторов (TLRs) микробными патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMPs), а также другими воспалительными агентами из поврежденных тканей или стрессом [50]. Передача сигналов TLRs индуцирует экспрессию различных цитокинов, которые затем организуют иммунную реакцию (рис. 2). Wang et al. выявили, что по сравнению с эпителиальными клетками, не имеющими вкусовых ощущений, клетки вкусовых луковиц обогащены несколькими ключевыми молекулами воспалительного процесса. Они показали, как ЛПС-рецептор TLR4, а также другие TLRs, преимущественно экспрессируются в клетках вкусовых луковиц, что свидетельствует о сравнительно более сильном ответе на PAMPs [49]. Интересно, что не все клетки вкусовых рецепторов одинаково реагируют на ЛПС. После тщательного исследования Feng et al. обнаружили, что различные подмножества типов вкусовых клеток селективно продуцируют специфические цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF), интерферон-γ (IFN-γ) и IL-10 [51]. Во вкусовых рецепторах мышей TNF преимущественно вырабатывается T1R3-положительными клетками рецептора сладкого/умами [52], в то время как IFN-γ избирательно экспрессируется подмножеством вкусовых клеток II типа и большинством клеток III типа [53]. Экспрессия противовоспалительного цитокина IL-10 была обнаружена исключительно в клетках горького рецептора [54]. Аналогичным образом, существует также сложное взаимодействие, когда эти цитокины воздействуют только на определенные типы вкусовых клеток с их ассоциированными рецепторами [51]. Эти исследования показывают существование специфичной для типа клеток экспрессии и трансдукции цитокинов клетками вкусового типа; однако значение и их вклад во вкус все еще изучаются.

Рисунок 2. Микробы влияют на восприятие вкуса через иммунную систему и гормоны. Микробный элемент, липополисахарид (ЛПС), может вызывать воспалительные процессы и секрецию гормонов, которые оказывают местное и системное действие. Введение лингвального ЛПС (вверху слева) вызывает TLR-реакцию секреции воспалительных цитокинов (TNF-α, IFN-γ) и IL-10 и апоптоз клеток вкусовых луковиц. ЛПС в просвете кишечника (внизу в центре) взаимодействует с TLRs, индуцируя секрецию цитокинов (TNF-α, INF-γ и IL-6) в кровоток, который распространяется на клетки вкусовых луковиц и изменяет экспрессию рецепторов вкуса и, следовательно, пороги вкуса. ЛПС также взаимодействует с энтероэндокринными клетками (EECs) (внизу слева), стимулируя высвобождение гормонов кишечника (CCK, PYY, GLP-1), которые поступают в системный кровоток. Известно, что эти гормоны действуют как вкусовые сигнальные молекулы в клетках вкусовых почек. Вкусовые реакции, вызванные микробами (внизу справа), могут запускать прямой блуждающий механизм в головном мозге.

Активация иммунной системы может модулировать вкусовое восприятие двумя способами: остротой и чувствительностью. Средняя скорость обновления вкусовых клеток составляет 8–12 дней; следовательно, постоянное поступление дифференцированных клеток вкусовых рецепторов имеет решающее значение для нормальной вкусовой функции [54]. Снижение остроты восприятия может происходить из-за уменьшения обновления клеток вкусовых рецепторов и продолжительности их жизни, эффекта, приписываемого ЛПС-индуцированному воспалению [53,55]. Однако эти эффекты на клетки вкусовых луковиц не обязательно происходят изолированно. Изменения чувствительности к определенным вкусам могут возникать одновременно из-за модификации экспрессии вкусовых рецепторов или другими способами [56]. Несколько исследований дополнительно указали на регулирующую роль иммунной системы во вкусовых качествах путем измерения поведенческих изменений в отношении дефицита определенных цитокинов. Например, мыши с нокаутом по TNF проявляют пониженную реакцию на различные горькие соединения, но не на другие вкусы [52]. Кроме того, мыши с нокаутом по IL-10 имеют уменьшенное количество вкусовых рецепторов [54]. Они также демонстрируют повышенный воспалительный ответ на ЛПС. Эти данные свидетельствуют о том, что вкусовые рецепторы могут использовать отдельные популяции клеток вкусовых рецепторов для модуляции местных воспалительных реакций. Последние технологические достижения в культивировании вкусовых органоидов из клеток-предшественников обещают инструмент для более широких манипуляций и более глубокого понимания механизмов трансдукции [57].

4.1.1. Воспаление и вкус, вызванные микробами

Введение ЛПС - эффективный метод имитации бактериальной инфекции. В зависимости от того, где и как вводится ЛПС, иммунный ответ во вкусовых рецепторах может варьироваться от нескольких часов до дней [56]. Следовательно, становится необходимым различать либо место присутствия бактерий, либо способ доставки ЛПС (лингвальный, системный кровоток или при приеме внутрь). Доставленный перорально ЛПС использовался для имитации воздействия бактериально загрязненной пищи или воды. Wang et al. [49] показали, что острое лингвальное введение ЛПС вызывает высвобождение воспалительных цитокинов и апоптоз клеток вкусовых луковиц. Это привело к аномальному обмену клеток и чистой потере клеток вкусовых луковиц; однако было неизвестно, влияет ли это на вкусовые качества. Точно так же неясно, происходит ли это явление во время хронических воспалительных состояний слабой степени, как это наблюдается при ожирении [10]. Чтобы определить, как на вкус влияют комменсальные языковые бактерии, а не воспалительные процессы, вызванные ЛПС, Besnard et al. [58] стремились охарактеризовать «тучный язык». Хорошо задокументировано, что тучные субъекты (т.е. с ожирением) имеют нарушенную способность определять липиды, что может привести к более высокому потреблению липидов. Они определили, что состояние ожирения и уровни ЛПС в слюне являются плохими предикторами чувствительности к липидам. Однако они обнаружили специфические бактериальные композиции (увеличение семейства Bacteroidaceae) у людей, не употребляющих липиды, независимо от статуса ожирения. Эти результаты подтверждают представление о том, что дегустаторы липидов могут иметь общую противовоспалительную микросреду, в то время как у тех, кто не пробует липиды, могут быть провоспалительные бактерии. Интересно, что ожирение усилило фенотипические различия, обнаруженные между дегустаторами и не дегустаторами, предполагая, что эта разница во вкусе в основном обусловлена однажды установленным ожирением.

Другой метод измерения изменения вкуса - системная инъекция ЛПС. Например, ЛПС, вводимый внутрибрюшинно, попадает через брыжеечную абсорбцию и циркуляцию к клеткам вкусовых рецепторов. Этот путь представляет собой острую бактериальную инфекцию и, как было показано, приводит к усилению воспалительной экспрессии цитокинов (TNF-α, INF-γ и IL-6) вокруг обводных (желобовидных) и листовидных сосочков. Было показано, что это ЛПС-индуцированное воспаление ингибирует пролиферацию клеток-предшественников вкуса и снижает количество вновь рожденных клеток, попадающих во вкусовые рецепторы. Это также умеренно сокращает среднюю продолжительность жизни зрелых клеток вкусовых рецепторов [55]. Внутрибрюшинное введение ЛПС также использовалось для изучения его влияния на транспорт Na⁺ во вкусовых рецепторах, связанный с восприятием соленого вкуса. Таким образом, Kumarhia et al. [59] обнаружили, что ЛПС вызывает экспрессию воспалительных цитокинов TNF-α и IL-1β в клетках вкусовых луковиц. Эти цитокины оказывали быстрое действие, связанное с модуляцией каналов (ENaC), ответственных за транспорт Na⁺: TNF-α уменьшал поток, в то время как IL-1β увеличивал поток и был более эффективным модулятором. Эти результаты демонстрируют, что воспаление вызывает быстрые изменения вкусовой функции Na⁺, что может привести к повышенной чувствительности к Na⁺ во время инфекции [59]. Интересно, что в предыдущем исследовании описывалось, как привлечение нейтрофилов к подкожно-язычной инъекции ЛПС может быть ответственно за наблюдаемое ухудшение натриевого вкуса. В качестве возможного механизма была предложена продукция нейтрофилами TNF-α и IL-1β; однако эти цитокины не были измерены в этом исследовании [60].

Наконец, прием ЛПС является многофакторным средством, которое имитирует потребление вредных микробов и, как было показано, влияет на вкус. Время ответа после приема пищи становится критически важной переменной, которую необходимо учитывать. Например, у мышей, которые принимали грамм-отрицательные ЛПС бактерии, наблюдалось снижение нервных реакций на сахарозу в течение одной ночи. Снижение чувствительности к сахарозе наблюдалось через 7 дней после инъекции, параллельно со снижением экспрессии рецепторов сладкого вкуса T1R2+T1R3. Эти результаты не наблюдались у мышей, получавших острый и лингвальный ЛПС, а также у мышей с нокаутом по TLR4, что указывает на то, что прием внутрь и надлежащие иммунные реакции были необходимы для подавления реакции на сахарозу. Модуляция определенных гормонов кишечника, которые, как известно, влияют на периферическую вкусовую функцию, была указана в качестве потенциального механизма связи между клетками кишечника и вкусовыми рецепторами [56]. Кроме того, проницаемость кишечника играет важную роль, поскольку этот метод доставки ЛПС вводит патогенный материал на поверхности раздела кишечника.

Хотя существует множество защитных механизмов, предотвращающих прохождение ЛПС через кишечный барьер и попадание в системный кровоток, было показано, что проницаемость увеличивается из-за дисбиоза кишечника, вызванного диетами с высоким содержанием жиров [61]. Также было хорошо задокументировано, что тучные мыши, соблюдающие диету с высоким содержанием жиров, демонстрируют притупленную способность обнаруживать низкие концентрации сладких растворов [62]. Этот эффект был обращен вспять после введения пребиотиков, которые восстанавливали эубиотическую среду, демонстрируя роль микробиоты кишечника в восприятии питательных веществ [63]. Незначительное воспаление жировой ткани также может быть фактором, влияющим на вкусовое вознаграждение за продукты, богатые сахаром и жиром. Как указано выше, связь между кишечной микробиотой и другими сенсорными системами, такими как вкус, требует активации иммунной системы; Тем не менее, это не всегда так. Фактически, микробиота может вызывать поведенческие реакции в отсутствие иммунного ответа. Например, введение патогена C. jejuni вызвало быструю реакцию, подобную тревоге, у мышей через блуждающий путь [64]. Поскольку вкусовые реакции также опосредуются блуждающим нервом, разумно предположить, что вкусовые реакции, вызванные микробами, могут запускать прямой механизм блуждающего нерва в головном мозге.

4.1.2. Микробы и определение вкуса с помощью TLRs

Толл-подобные рецепторы (TLRs) играют решающую роль в обнаружении кишечных микробов посредством распознавания молекулярных паттернов, связанных с патогенами (MMAPs), которые происходят от различных микробов, вызывая воспалительные и иммунные реакции. Было показано, что некоторые TLRs, такие как TLR4, влияют на анорексигенные сигналы [65]. Например, провоспалительные липополисахариды, действующие главным образом за счет активации рецепторов TLR4, также показали, что они увеличивают секрецию GLP-1. Хотя некоторые TLRs экспрессируются с помощью EECs, и введение агонистов TLRs, таких как ЛПС или липопротеинов, полученных из бактерий, стимулируют секрецию кишечных гормонов, таких как CCK и серотонин, TLR4 экспрессируются на вкусовых сосочках языка [49] и участвуют в восприятии вкуса, предпочтении пищи и потреблении [66] (рисунок 2). Однако только системный, а не лингвальный бактериальный эндотоксин, опосредованный сладким вкусом, функционирует через рецепторы Tas1r2/3. В совокупности эти результаты демонстрируют сложные и интригующие механизмы, опосредующие передачу вкусовых сигналов бактериями. Это имеет фенотипическое соответствие, при котором стерильные мыши потребляют больше сахарозы, чем обычные аналоги, что было связано с повышенной экспрессией мРНК T1R3 в кишечнике [3]. Совсем недавно было показано, что стимуляция рецепторов горького вкуса (TAS2R), присутствующих в желудочно-кишечном тракте, модулирует секрецию энтероэндокринных клеток и контролирует потребление пищи [67]. Хотя точные механизмы неизвестны, возможно, что микробные побочные продукты, такие как SCFAs, действующие на клетки EECs, и последующая стимуляция кишечных пептидов, таких как GLP-1, CCK и PYY, также могут способствовать этому эффекту.

4.2. Микробы влияют на вкусовое восприятие через гормоны

Клетки вкусовых луковиц человека секретируют ряд разнообразных пептидов, а также экспрессируют родственные рецепторы [68]. Эти пептиды не только присутствуют во вкусовой системе, но, скорее, играют неотъемлемую часть в регулировании физиологической реакции организма, воздействуя на нервные или эндокринные ткани. Существуют многочисленные исследования, демонстрирующие способность микробиоты кишечника влиять на секрецию пептидных гормонов, контролирующих аппетит и регуляцию энергии [46]. Таким образом, появляется новая модель влияния кишечных микробов на периферическое вкусовое восприятие посредством этих пептидов и их аутокринной, паракринной и эндокринной передачи сигналов. Это большое количество пептидов, экспрессируемых клетками вкусовых луковиц, в первую очередь изучается в контексте метаболизма, питания и насыщения; однако на лингвальном уровне они могут модулировать соседние вкусовые клетки и активировать афферентные нервные волокна [69] (Рисунок 2). Представление о том, что эти биоактивные пептиды играют роль в обработке информации о вкусе, подтверждается экспрессией различных родственных рецепторов клетками вкусовых луковиц. Хотя точные функции этих пептидов во вкусовых рецепторах до конца не изучены, исследования показывают, что некоторые из них действуют, модулируя реакцию периферического вкусового аппарата на определенные вкусовые стимулы [70].

Многочисленные исследования на протяжении многих лет пытались охарактеризовать вкусовые эффекты этих пептидов [71] и показали их влияние на вкусовые качества. Например, лептин снижает чувствительность к сладкому [72], а эндоканнабиноиды повышают чувствительность к сладкому [73]. Точно так же глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) увеличивает чувствительность к сладкому и снижает чувствительность к умами [74,75]. Холецистокинин (CCK) может влиять на горький вкус [76]; Вазоактивный кишечный полипептид (VIP) регулирует сладкое, горькое и кислое [77]; Пептид YY (PYY) увеличивает реакцию на горечь и жир [78,79]; Нейропептид Y влияет на горький вкус [80]; Окситоцин влияет на сладкий и соленый вкус [81], а грелин увеличивает реакцию на соленый и кислый [82]. Хотя было показано, что эти пептиды локально влияют на вкусовое восприятие, вопрос в том, могут ли циркулирующие в желудочно-кишечном тракте пептиды влиять на вкусовые рецепторы таким же образом. Действительно, предпосылка о том, что периферические вкусовые функции модулируются состоянием метаболизма [68], поддерживает эту модель гормонального влияния. Кроме того, высокие концентрации циркулирующего лептина, а также TNF-a и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) были обнаружены у лиц с повышенной вкусовой чувствительностью [83].

Как указывалось выше, кишечник является крупнейшим в организме органом, вырабатывающим гормоны [84], и содержит большую часть микробиоты организма. Это сложное взаимодействие увеличивает вероятность того, что микробы вызывают побочные эффекты, которые, в свою очередь, влияют на гормональную среду человека и, в свою очередь, на его вкусовое восприятие. Все больше данных свидетельствует о том, что эти кишечные микробы влияют на эндокринные функции двумя путями: напрямую через производство биоактивных метаболитов, таких как SCFAs, и косвенно, как модуляторы воспалительных реакций, иммунных ответов и гормональной секреции [85]. Важно отметить, что SCFAs непосредственно участвуют в высвобождении гормонов и нейропептидов, таких как GLP-1 и PYY, из кишечных энтероэндокринных клеток [86,87]. Например, кишечная инфузия белков E. coli также приводит к увеличению уровней PYY и GLP-1 в плазме [88]. Кроме того, девяносто пять процентов SCFAs, продуцируемых в кишечнике, представлены ацетатом, пропионатом и бутиратом [89] и активируют рецепторы FFAR2 и FFAR3, экспрессируемые в EECs с разной эффективностью, или действуют посредством ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Оба рецептора активируют передачу сигналов Gα_i/o; однако FFAR2 также сигнализирует Gα_q/11 о высвобождении внутриклеточного кальция, что приводит к секреции кишечных гормонов [90]. Недавно Shackley и его коллеги сообщили об усилении регуляции субъединицы вкусового рецептора умами TAS1R1 после воздействия EECs на SCFAs в клетках STC-1 и моделях органоидов кишечника мышей. Эти данные демонстрируют, как SCFAs могут индуцировать ремоделирование вкусовой сигнальной GPCR-системы [91].

Модель кишечной микробиоты как стимулятора иммунной системы пересекается с ее ролью в регуляции гормонов (рис. 2). Известно, что липополисахарид (ЛПС) резко увеличивает уровни циркулирующего лептина у мышей и крыс посредством IL-1β [92]. Кроме того, употребление мышами ЛПС снижает вкусовую чувствительность к сахарозе, эффект приписывается изменениям в гормонах, усиливающих сладкое, таких как эндоканнабиноиды, глюкагон и GLP-1 [56]. Поскольку лептин имеет как желудочное, так и жировое происхождение [93], состояние питания также следует учитывать при изучении связи между бактериями и секрецией гормонов. При таких состояниях, как ожирение, бактериальные сигналы из кишечника могут конкурировать с повышенными уровнями в плазме сигналов анорексигенных гормонов, таких как лептин [94], в то время как пребиотики улучшают чувствительность к лептину [95]. Наконец, изменения в составе микробиоты после бариатрической операции изменяли восприятие вкуса, что также может быть связано с изменением микробиотой кишечника уровней циркулирующих гормонов [84]. Взятые вместе, эти исследования демонстрируют, что кишечные бактерии оказывают значительное влияние на циркулирующие гормоны, которые, в свою очередь, влияют на вкус.

5. Изменения кишечной микробиоты и вкусового восприятия, вызванные диетой

Есть много известных факторов, которые определяют выбор пищи и привычки, при этом вкус считается одним из основных предикторов [96]. Однако эту взаимосвязь между вкусом и едой можно описать как двунаправленную, при этом пищевые привычки также определяют вкусовое восприятие. В предыдущих разделах было описано несколько механизмов, с помощью которых микробы влияют на вкусовое восприятие. Поскольку роль диеты в формировании микробиоты полости рта и кишечника широко признана [25,97], вызванные диетой изменения в микробных сигнатурах могут способствовать изменениям вкуса.

В популярных советах по питанию часто утверждается, что можно «переучить вкусовые рецепторы», достаточно долго придерживаясь диеты с низким содержанием сахара, соли и жира [98]. В самом деле, рандомизированное контрольное исследование показало, что снижение потребления простых сахаров с пищей изменяет воспринимаемую интенсивность сладкого вкуса испытуемых [99]. Это исследование также показало, что воспринимаемая приятность этих добавленных сахарных растворов не изменилась, что указывает на то, что гедонистические реакции не были ответственны за изменение вкусового восприятия [99]. Этот феномен диетических модификаций, приводящих к изменениям вкусового восприятия, также широко наблюдается в исследованиях на мышах, где потребление диеты с высоким содержанием жиров снижает чувствительность языка к жиру [10]. Механизмы взаимного влияния на микробиоту полости рта и кишечника еще полностью не изучены; однако недавние исследования показали, что состав бактерий полости рта и стула частично совпадает у 45% пациентов [100]. Следовательно, можно предположить, что пищевые привычки могут влиять на эти две микробные экосистемы сходным образом [25] и, следовательно, на последующие изменения периферических вкусовых ощущений и функций восприятия питательных веществ. В этом контексте при обсуждении привычных диет можно провести потенциальные параллели по моделям вкуса и чувствительности к питательным веществам.

Turner et al. [101] недавно подчеркнули вероятное участие микробиоты кишечника в изменении способности восприятия питательных веществ после регулярного употребления искусственного или интенсивного подсластителя (IS). Было показано, что искусственные подсластители оказывают прямое бактериостатическое действие на общую микрофлору кишечника (E. coli), что приводит к дисбиозу (увеличению количества Firmicutes) [102]. Более того, уровни экспрессии рецепторов могут изменяться в ответ на это изменение в составе бактерий, что приводит к изменению метаболических функций, таких как резистентность к инсулину и ожирение [101,103,104]. Роль микробиома кишечника в этих метаболических условиях потребления IS дополнительно подтверждается исследованиями с применением трансплантации фекальных микробов. Важно отметить, что индуцированная IS непереносимость глюкозы была полностью передана мышам, свободным от микробов, и, как было показано, устраняется лечением антибиотиками [105].

Еще одно свидетельство того, что привычное употребление определенных продуктов питания приводит к изменениям микробиоты кишечника и способности распознавать питательные вещества, очевидно из исследований по потреблению инулина, пищевого волокна, содержащегося в растениях. Недавнее исследование на мышах Weninger et al. [106] обнаружили значительное улучшение восприятия питательных веществ в тонком кишечнике после 6 недель диеты, богатой олигофруктозой (OFS), подгруппой инулина. В частности, OFS улучшает механизмы чувствительности к липидам кишечника за счет увеличения экспрессии CD36, который, как известно, опосредует индуцированное липидами высвобождение GLP-1. Это улучшение было приписано изменениям в микробиоте кишечника, поскольку трансплантат микробиоты воспроизводит эти результаты [106]. Корреляция между потреблением инулина и периферической функцией вкуса еще не определена. Интересно, однако, что двухнедельная овощная диета, богатая инулином, снижает тягу к сладкой, соленой и жирной пище, а также повышает гедонистическое отношение к некоторым овощам, богатым инулином [107]. Порог обнаружения сахарозы не изменился во время вмешательства, но с учетом Weninger et al. [106], обнаружение жира может быть еще одной переменной, которую необходимо изучить в этом отношении.

Расстройства пищевого поведения, связанные со вкусовой чувствительностью, могут поддаваться влиянию кишечной микробиоты [108]. Эти изменения в механизмах передачи сигналов о вкусе теоретически могут привести к увеличению потребления пищевых субстратов, предпочитаемых конкретными микробами для выживания [103]. Действительно, ожирение связано с более низкой реакцией на сладкое и жир, что может быть связано с определенными микробными сигнатурами полости рта и кишечника, функционирующими через иммунные и гормональные реакции, как было показано ранее [58,63]. Например, у детей с ожирением было более низкое количество грибовидных сосочков по сравнению с испытуемыми с нормальным весом, что было связано с различным бактериальным альфа-разнообразием слюны и более низкой способностью правильно определять вкусовые качества [43]. Более того, несколько родов бактерий различаются между людьми с разной вкусовой чувствительностью независимо от статуса питания, и что бактерии полости рта, такие как Selenomonas, могут быть биомаркерами избыточного ожирения, что предполагает прямую связь между вкусом и специфической характеристикой микробиоты [109]. В то же время у людей с нервной анорексией наблюдается нарушение вкусового восприятия, а именно сладкого, соленого и умами [110, 111]. Было показано, что эти нарушения улучшаются с увеличением веса [112], и хотя роль кишечной микробиоты в этом заболевании все еще неясна, имеющиеся данные позволяют предположить, что это может быть мощным терапевтическим вариантом [113].

6. Клиническое значение микробиоты / вкусовых взаимодействий

6.1. Вкус при воспалительных заболеваниях

Воспалительные заболевания, такие как заболевание кишечника (ВЗК), связаны с изменением вкусовой чувствительности. Например, в исследовании случай-контроль ВЗК у людей вкусовая чувствительность была значительно снижена для всех вкусов, кроме кислого [114]. Аналогичным образом Melis et al. [115] обнаружили такое же снижение вкусовой чувствительности, а также значительное увеличение ощущения кислого у пациентов с ВЗК. Точный механизм изменения вкуса не совсем понятен; однако микробиом полости рта и его взаимодействие с ферментом слюны густином (Gustin / CA VI) считается центральным [115]. Густин - это цинк-зависимый фермент, который регулирует баланс pH слюны, и его нарушение приводит к более кислой среде полости рта [115]. Низкий pH слюны может привести к дисбиозу полости рта, и это наблюдалось у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых обнаружено увеличение кислотных метаболитов бактериального происхождения [116], потенциально способствующих изменению восприятия кислого вкуса [115]. Густин также является трофическим фактором, который способствует развитию вкусовых рецепторов [117], и его нарушение может быть ключевым фактором в общем снижении вкусовой функции у пациентов с ВЗК [118]. Таким образом, кажется, что дисбиоз кишечника предшествует развитию ВЗК [119], и это может вызвать кишечную мальабсорбцию и дефицит цинка [120]. Поскольку густин зависит от цинка, дефицит этого минерала из-за дисбиоза может быть связан с неактивностью фермента густина, изменениями pH слюны, прогрессированием дисбиоза полости рта и, следовательно, изменениями вкуса, характерными для пациентов с ВЗК [115].

6.2. Вкус и COVID-19

Спайковый гликопротеин (S) SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE2), которые в большом количестве экспрессируются в щеточной кайме кишечных энтероцитов и эпителиальных клетках толстой кишки, поддерживая репликацию SARS-CoV-2 [121]. Это приводит к локальному воспалению, нарушению резидентной микробиоты и дисфункции кишечного барьера, что снижает секрецию антимикробных пептидов и способствует попаданию бактериальных метаболомов и побочных продуктов в кровоток, что приводит к системному воспалению [122, 123, 124]. Несколько исследований показали, что пациенты с COVID-19 имеют измененный микробиом, характеризующийся общим снижением микробного разнообразия, обогащением условно-патогенных микроорганизмов Clostridium hathewayi, Actinomyces viscosus, Bacteroides nordii, Streptococcus, Rothia, Erysipelatoclostridium и Veplealstionella, а также значительным уменьшением количества полезных бактерий, таких как Lachnospiraceae, Eubacterium rectale, Ruminococcus obeum, Fusicatenibacter, Eubacterium hallii, Anaerostipes, Agathobacter, Roseburia, Dorea formicigenerans, Clostridium butyricum, Clostridium leptum и Faecalibacterii [125, 126]. Некоторые из этих полезных бактерий, в том числе бактерии, продуцирующие масляную кислоту, снижают воспаление. Кроме того, у пациентов с COVID-19 также снижается количество пробиотических бактерий, Lactobacillus и Bifidobacterium. Неизвестно, связаны ли изменения микробиоты кишечника из-за COVID-19 с изменениями вкуса у инфицированных пациентов. Широко известно, что значительное количество пациентов с COVID-19 сообщают об изменениях вкуса, а также об изменении общей оральной чувствительности к часто используемым приправам и специям. Однако недавно Doyle et al. продемонстрировали, что рецепторы ACE2 также присутствуют в субпопуляции вкусовых клеток типа II, положительных по PLCβ2, во вкусовых сосочках, что способствует проникновению вируса SARS-CoV-2 в ротовую полость [127]. Кроме того, пролиферация и оборот стволовых клеток вкуса были снижены во время инфекции и продолжались долгое время после начала инфекции. Авторы предположили, что острые изменения вкуса во время COVID-19 обусловлены репликацией вируса и последующей инфекцией во вкусовых сосочках, поскольку сенсорные афференты вкусовых черепных нервов, которые передают вкусовые сигналы в мозг, не экспрессируют рецепторы ACE2 [128,129]. Микробиота полости рта также нарушена у пациентов с COVID-19 со значительным уменьшением видового богатства и заметными различиями в бета-разнообразии. В частности, наблюдалось уменьшение количества бактерий, продуцирующих масляную кислоту, и увеличение количества бактерий, продуцирующих липополисахариды. Следовательно, изменения в профиле состава микробиоты связаны с аберрантным воспалением, которое присутствует как в полости рта, так и в нижнем отделе кишечника пациентов с COVID-19. Фактически, обилие некоторых кишечных бактерий, таких как Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi, коррелирует с серьезностью COVID-19. Вкусовая чувствительность снижается при воспалительных процессах [126]; однако вклад системного воспаления в изменение вкуса в полости рта неизвестен. Интересно отметить, что клетки типа II «пробуют» аминокислоты, и ACE2 в кишечнике участвует в абсорбции аминокислот [130]. Остается исследовать, локализуются ли рецепторы ACE2 хозяина совместно с кишечными питательными веществами и вкусовыми рецепторами, и как это может повлиять на выбор пищи. Кроме того, микробные сигнатуры полости рта можно использовать в качестве потенциального неинвазивного диагностического инструмента для COVID-19.

6.3. Вкус, химиотерапия, лекарства и микробиом

Вкусовые изменения происходят у 84% пациентов, проходящих курс химиотерапии [131]. Недавние исследования сообщают, что нарушения вкуса чаще встречались при раке желудочно-кишечного тракта, чем у больных раком молочной железы [132]. Пациенты, которые испытывают желудочно-кишечные симптомы во время химиотерапии, также связаны с повышенной вероятностью изменения вкусового восприятия [133]. Лечение рака часто связано с нарушением микробиоты, что может вызвать высвобождение лигандов воспалительной реакции, таких как ЛПС, бактериальная ДНК и белок флагеллин [134]. Предыдущие исследования описали, как изменения микробиоты кишечника связаны с изменениями вкуса у мышей, и это может быть связано с пациентами, проходящими химиотерапию [3,29]. Wang et al. [135] также предположили, что нарушение микробиоты полости рта химиотерапевтическими агентами может привести к местной воспалительной реакции, приводящей к наблюдаемым изменениям вкуса. Действительно, оральный мукозит тесно связан с изменением вкуса и часто встречается у онкологических больных, проходящих химиотерапию [136]. В то время как восстановление микробиоты у онкологических больных еще предстоит изучить в качестве терапевтического метода лечения нарушений вкуса, было показано, что интенсивное консультирование по вопросам питания с обучением вкусу и запаху улучшает восприятие вкуса у этих пациентов [132]. Следует также отметить, что многие рецептурные и безрецептурные препараты, включая антибиотики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гиполипидемические средства, ингибиторы протонной помпы, химиотерапевтические препараты и метформин, как известно, влияют на вкус, а также нарушают микробиоту кишечника. Могут ли эти препараты также влиять на состав микробиоты полости рта или ее метаболитов и вызывать изменения вкуса, неизвестно.

6.4. Вкус, бариатрическая хирургия и микробиом

Несколько исследований показали, что ожирение связано с изменениями вкуса, в частности, со снижением остроты вкуса и обилия вкусовых рецепторов. Например, вкусовые рецепторы T1R3 и T2R116 гипоталамуса и ствола мозга, а также сигнальные молекулы, такие как Gα14 и TRPM5, подавлялись ожирением у мышей [137,138]. У людей потеря вкуса была связана с выбором высококалорийной пищи [139]; однако доказательства, связывающие вкусовые реакции и полиморфизм гена вкуса, ограничены [140]. И наоборот, потеря веса, например, у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, приводит к быстрым изменениям вкуса, которые могут быть связаны с общим уменьшением воспаления и / или в ответ на физиологические и метаболические изменения из-за анатомической реконфигурации желудочно-кишечного тракта [141, 142]. Действительно, бариатрические процедуры, такие как обходной желудочный анастомоз по Ру (RYGB) и лапароскопическая рукавная гастрэктомия (LSG), приводят к значительным изменениям анатомии, функции, диеты и внутрипросветной среды желудочно-кишечного тракта, влияя на микробиоту кишечника [143,144]. Кишечная микробиота играет ключевую роль в патогенезе ожирения, и ожирение характеризуется дисбиотической микробиотой с различиями в профиле состава слюнной и фекальной микробиоты и бактериальных метаболитов, таких как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и бутират, между людьми с ожирением и нормальным весом [126]. Изменения в составе микробиоты кишечника происходят быстро уже через неделю после операции и обусловлены множеством факторов, включая изменения в диете, лечение антибиотиками, анатомическую реконфигурацию желудочно-кишечного тракта и потерю веса. Бариатрическая хирургия приводит к долговременной потере веса, уменьшению сопутствующих метаболических заболеваний, таких как диабет 2 типа, повышению чувства насыщения, снижению аппетита и, что интересно, изменению пищевого поведения [144]. Различия в профиле состава микробиоты, включая микробиоту слюны [145], между тучными и худыми людьми хорошо задокументированы; однако точно не установлено, как эти изменения влияют на вкус. Точно так же результаты исследований, изучающих влияние бариатрической хирургии на вкусовые предпочтения, до сих пор противоречивы. Некоторые исследования предполагают изменения пороговых значений вкусовых ощущений и принятия сладостей. Например, пациенты с RYGB имели повышенную остроту вкуса для горького и кислого и повышенную пороговую чувствительность к соли и сладкому, в то время как в других исследованиях пациенты демонстрировали высокий порог кислого вкуса или отсутствие разницы в порогах чувствительности для сладости, горечи или солености после RYGB по сравнению с вертикальной рукавной гастрэктомией (VSG) [146].

В систематическом обзоре Ahmed et al. [144] пришли к выводу, что вкусовая чувствительность к сладким и жирным раздражителям, по-видимому, повышается после операции бариатрической хирургии. Кроме того, пациенты испытывают сниженную гедонистическую реакцию на эти стимулы. Хотя сложные механизмы, приводящие к изменениям в образе питания, все еще исследуются, некоторые выдвинули гипотезу, что измененная микробиота кишечника может играть косвенную роль [143]. Как обсуждалось ранее, изменения в микробиоте могут изменять уровни циркулирующих гормонов, что может опосредовать изменение вкусового восприятия, наблюдаемое после бариатрической хирургии [68]. Повышенные уровни GLP-1 и PYY постоянно демонстрировались в моделях хирургии RYGB на грызунах [84]. Sanmiguel et al. [143] обнаружили, что у женщин с ожирением, перенесших бариатрическую операцию, наблюдалось снижение аппетита и гедонистического питания, что было связано с отчетливыми микробными признаками кишечника. Однако это исследование не измеряло вкусовую чувствительность. Стоит отметить, что гедонистические реакции отличаются от вкусовой чувствительности, и их следует различать при обсуждении изменений в пищевом поведении. Потеря веса, влияющая на пищевое поведение, также должна рассматриваться как мешающая переменная в исследованиях RYGB. Например, Pepino et al. [147] обнаружили, что женщины, у которых наблюдалось снижение массы тела на 20 % после операции RYGB, сообщили об изменении осязаемости сладости, что привело к снижению потребления сладкой пищи. Это изменение в пищевом поведении не было связано с изменениями вкусовой чувствительности, однако предполагало другие неизвестные механизмы. Наконец, изменения в микробиоме после бариатрической операции были связаны с мозговой связью между областями прекунеуса (предклинья) и путамена (скорлупы), которые участвуют в аддиктивном поведении [148]. Таким образом, резкое изменение состава микробиоты кишечника в результате бариатрической хирургии может способствовать изменениям вкуса и пищевых сигналов в основных областях мозга, подобных тем, которые наблюдаются при поведении, связанном с зависимостью; однако эта гипотеза нуждается в исследовании. Вкусовые изменения также были выявлены у пациентов с диабетом 2 типа, которые сообщают о снижении вкусовой чувствительности к сладким, соленым и кислым раздражителям [149] и не могут определять жирный вкус [150]. Кроме того, изменения в обнаружении липидов у пациентов с диабетом были связаны с изменениями бактериального состава в обводных (желобовидных) сосочках. Таким образом, дегустаторы с низким содержанием липидов имели большее бактериальное разнообразие и провоспалительный профиль с высоким соотношением bacteroides / lactobacillus по сравнению с дегустаторами с высоким содержанием липидов [150], что могло бы объяснить снижение чувствительности к жирному вкусу. Эти изменения в профиле состава микробиоты у дегустаторов с высоким содержанием липидов были связаны с увеличением бактериального метаболизма с участием катехоламиновых и аскорбатных путей.

7. Выводы

Вкус играет важную роль в выборе продуктов питания и является наиболее важным фактором потребления пищи [151]. Возросшая гедонистическая ценность и мотивация к вкусным, насыщенным энергией продуктам, легко доступным в нынешней пищевой среде, способствующей ожирению, подчеркивает необходимость понимания механизмов, с помощью которых повышенная мотивация приводит к избыточному питанию, и поиска новых стратегий для решения проблемы дисфункционального пищевого поведения. Аналогичным образом, изменения в обмене веществ могут повлиять на восприятие вкуса и предпочтения. На вкус влияет множество факторов, включая генетику, биологию, физиологию, обмен веществ, психологию и культуру. Несмотря на то, что были достигнуты большие успехи в понимании роли микробиоты кишечника в регулировании сигналов, контролирующих потребление пищи и регулирование энергетического баланса, в том числе тех, которые участвуют в гедонистическом питании, таком как вкус, еще многое предстоит узнать. Чтобы лучше обосновать наши знания о сложных и запутанных взаимодействиях между человеком-хозяином и кишечными микробами, взаимодействиях микроба с микробом, их побочных продуктах и влиянии на энергетический гомеостаз, необходимо ответить на вопросы, связанные с микробным составом отдельных людей, состоянием здоровья хозяина, полиморфизмом вкуса, генетикой, внутренними и внешними влияниями, и это лишь некоторые из них. Дифференциальная регуляция множественных микробных и антимикробных соединений как в состоянии здоровья, так и в болезненных состояниях, а также то, как эти изменения могут повлиять на пищевое поведение, должны систематически анализироваться и изучаться с заслуженной точностью. Это приведет к лучшему пониманию того, как разрабатывать стратегии профилактики, диагностики и лечения, чтобы обуздать негомеостатическое переедание, с одной стороны, и улучшить вкусовые качества при болезненных состояниях, с другой.

Дополнительная информация к статье

Классификация вкусовых клеток

Согласно классификации на основании структурных особенностей, закономерностей экспрессии генов и функции клеток, выделяют три типа вкусовых клеток (в соответствии с их относительной численностью): клетки I типа, II типа и III типа.

Рис. 3. Морфофункциональные типы клеток вкусовой почки (луковицы). Клетки I типа выполняют функции глиальных, так как они имеют аминокислотный транспортер GLAST и эктоапиразу NTPDase-2, и участвуют в рецепции соленого за счет натриевых каналов ENaC. Клетки II типа подразделяются на три группы, ответственные за восприятие горького (благодаря семейству рецепторов T2R), сладкого (участвуют димеры T1R2+T1R3) и умами (обеспечивается димерами T1R1+T1R3). Клетками III типа воспринимается кислое за счет pH-активируемых ионных каналов PKD2L1

Вкусовые клетки I типа схожи с глиальными. Это наиболее распространенный тип клеток, они составляют 50 % всех рецепторных клеток во вкусовой почке. Имеют узкие ядра неправильной формы и цитоплазматические выросты по периметру, которые плотно прилегают к мембранам соседних клеток. Это относительно малоизученный тип. На данный момент считается, что клетки I типа имеют функции, схожие с функциями глиальных клеток.

Они экспрессируют энзимы и белки-транспортеры, которые необходимы для нейтрализации нейротрансмиттеров в синапсах, что в ЦНС является функцией глии (отсюда и второе название данных клеток — схожие с глиальными). Клетки I типа — довольно гетерогенная группа с точки зрения моделей экспрессии генов и функций.

Соленый вкус (NaCl) по-прежнему является загадкой, но предполагается, что именно клетки I типа могут распознавать соленый вкус. В экспериментах было показано, что и животные, и люди употребляют NaCl в растворах ниже изотонической концентрации (0,9 % водный раствор NaCl). Более высокие концентрации NaCl обычно являются аверсивными, субъективно неприятными (механизм, призванный защищать от гипернатриемии и обезвоживания). Остается неизвестным, какой тип вкусовых рецепторных клеток специфичен для NaCl и каковы механизмы трансдукции. Предполагается, что роль рецептора может выполнять ионный натриевый канал, который позволяет ионам Na⁺ проникать внутрь клетки, вызывать деполяризацию клеточной мембраны и генерацию потенциала действия (рис. 4).

Эксперименты на грызунах с использованием амилорида (мочегонного средства — селективного блокатора эпителиального натриевого канала (eNaC)) показали, что eNaC может играть ключевую роль в восприятии соленого вкуса. Результаты экспериментов с участием людей неоднозначны.

Рисунок 4. Рецептор к соленому вкусу

Вкусовые клетки II типа (рецепторные) составляют приблизительно 30 % рецепторных клеток во вкусовой почке. Эти клетки имеют больший диаметр, чем клетки I типа, обладают крупными сферическими ядрами и имеют рецепторы, связанные с G белками (GPCRs). Данные клетки распознают умами, сладкий и горький вкусы. Выделяют два типа вкусовых рецепторов, связанных с G белками:

1) Класс 1 (сладкий вкус и умами), кодируются тремя генами T1R1 – T1R3:

• Рецептор к сладкому вкусу представляет собой гетеродимер T1R2–T1R3,
• Умами рецептор — гетеродимер T1R1–T1R3.

Умами и сладкий вкус являются субъективно приятными вкусами, вызывают схожие поведенческие реакции, направленные на потребление пищи, содержащей их триггеры. Рецепторы к данным вкусам имеют схожее строение и генетическое происхождение.

2) Класс 2 (горький вкус). У человека выделяют 25 функциональных генов: T2R1 – T2R64 (с большим количеством пропусков из-за псевдогенов и неаннотированных генов), кодирующих рецепторы к горькому. Наличие большого количества рецепторов связано с необходимостью точно распознавать разнообразные потенциально вредные вещества.

Большинство клеток II типа экспрессируют только один вкусовой рецептор класса GPCR, а именно рецептор типа 1 (T1R) или типа 2 (T2R), и чувствительны только к одной вкусовой модальности (например, сладкое или горькое, но не оба). Следует отметить, что рецепторы типа 1 (T1R1, T1R2 и T1R3) могут коэкспрессироваться во вкусовых клетках, и, соответственно, одна и та же клетка может реагировать как на сладкие стимулы, так и на умами. Клетки данного типа были названы «рецепторными», чтобы подчеркнуть, что они специфически настроены на распознавание умами, сладкого и горького вкусов.

Так как рецепторы к сладкому, горькому и умами связаны с G белками, они имеют сходные механизмы передачи сенсорного сигнала (рис. 5). Связывание пищевой молекулы с рецептором вызывает конформационные изменения трансмембранного белка, что запускает каскад вторичных мессенджеров. Инозитолтрифосфат (IP₃) инициирует высвобождение ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Ca²⁺ связывается с неселективным катионным каналом (TRPM5), что обеспечивает приток ионов натрия в клетку, деполяризацию клеточной мембраны и генерацию потенциала действия. Также Ca²⁺ инициирует высвобождение нейротрансмиттера — аденозинтрифосфата (ATP), который ингибирует или активирует соседние клетки (в зависимости от типа рецепторов на этих клетках).

Рисунок 5. Вкусовые рецепторы, связанные с G-белками

Вкусовые клетки III типа (пресинаптические) — наименее многочисленная группа: они составляют 2–20 % клеток во вкусовой почке. Клетки III типа имеют продолговатую форму и такие же ядра. Данные клетки отвечают за обнаружение кислого вкуса и формируют синапсы с сенсорными нервными волокнами.

Рисунок 6. Рецептор к кислому вкусу

Кислый вкус. Ранее считалось, что за генерацию кислого вкуса отвечает повышенная концентрация ионов в межклеточной среде. Однако в исследовании было показано, что основную роль в восприятии кислого вкуса играет повышенная кислотность внутриклеточной среды — цитозоля. Поэтому органические (слабые) кислоты, например, лимонная и уксусная, являются более потентными (и субъективно имеют более сильный вкус), чем сильные кислоты, такие как HCl.

Это объясняется тем, что мембрана более проницаема для молекул органических кислот, которые впоследствии диссоциируют в цитоплазме с образованием протонов, которые блокируют специфический класс калиевых каналов (двупоровые калиевые каналы, «каналы утечки» (leak channels)), что вызывает деполяризацию клеточной мембраны и генерацию потенциала действия (рис. 6).

Дополнительная информация:

• Восстановление нарушений пищевого поведения и дисбаланса питания
• Кишечные бактерии влияют на пищевые предпочтения
• Кишечные бактерии заставляют нас есть жирное и сладкое
• Жирная пища заставляет кишечник "молчать"
• Кишечный микробиом и нервная анорексия
• Как микробы управляют нами?
• Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека
• Прецизионное питание и микробиом (часть 1)
• Прецизионное питание и микробиом (часть 2)
• Диета-взаимодействие микробиоты и персонализированное питание
• Питание, здоровье и микробиота кишечника
• Влияние диеты на эволюцию микробиоты и здоровье человека
• Роль диетических питательных веществ в модуляции микробиоты
• Кето диета и микробиом
• Роль углеводов в болезнях человека через регуляцию несбалансированной кишечной микробиоты
• Пищевое воздействие на микробиом как потенциальное лечение недостаточности питания и хронического воспаления
• Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника

Литература

1. Burgueño, J.F.; Abreu, M.T. Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 263–278. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Stephens, R.W.; Arhire, L.; Covasa, M. Gut Microbiota: From Microorganisms to Metabolic Organ Influencing Obesity. Obesity 2018, 26, 801–809. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Swartz, T.D.; Duca, F.A.; de Wouters, T.; Sakar, Y.; Covasa, M. Up-regulation of intestinal type 1 taste receptor 3 and sodium glucose luminal transporter-1 expression and in-creased sucrose intake in mice lacking gut microbiota. Br. J. Nutr. 2011, 107, 621–630. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Chandrashekar, J.; Hoon, M.A.; Ryba, N.J.P.; Zuker, C.S. The receptors and cells for mammalian taste. Nat. Cell Biol. 2006, 444, 288–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Yarmolinsky, D.A.; Zuker, C.S.; Ryba, N.J. Common Sense about Taste: From Mammals to Insects. Cell 2009, 139, 234–244. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Behrens, M.; Meyerhof, W.; Hellfritsch, C.; Hofmann, T. Sweet and Umami Taste: Natural Products, Their Chemosensory Targets, and Beyond. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2220–2242. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Galindo, M.M.; Schneider, N.Y.; Stähler, F.; Töle, J.; Meyerhof, W. Taste preferences. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2012, 108, 383–426. [Google Scholar] [PubMed]
8. Meyerhof, W.; Batram, C.; Kuhn, C.; Brockhoff, A.; Chudoba, E.; Bufe, B.; Appendino, G.B.; Behrens, M. The Molecular Receptive Ranges of Human TAS2R Bitter Taste Receptors. Chem. Senses 2009, 35, 157–170. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Gabriel, A.M.S. Taste receptors in the gastrointestinal system. Flavour 2015, 4, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Besnard, P. Lipids and obesity: Also a matter of taste? Rev. Endocr. Metab. Disord. 2016, 17, 159–170. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Bachmanov, A.A.; Bosak, N.P.; Lin, C.; Matsumoto, I.; Ohmoto, M.; Reed, D.R.; Nelson, T.M. Genetics of taste receptors. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 2669–2683. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Yasumatsu, K.; Iwata, S.; Inoue, M.; Ninomiya, Y. Fatty acid taste quality information via GPR120 in the anterior tongue of mice. Acta Physiol. 2018, 226, e13215. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Behrens, M.; Briand, L.; A De March, C.; Matsunami, H.; Yamashita, A.; Meyerhof, W.; Weyand, S. Structure–Function Relationships of Olfactory and Taste Receptors. Chem. Senses 2018, 43, 81–87. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Gutierrez, R.; Fonseca, E.; Simon, S.A. The neuroscience of sugars in taste, gut-reward, feeding circuits, and obesity. Cell. Mol. Life Sci. 2020, 77, 3469–3502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Erickson, R.P. Chapter 2 The evolution and implications of population and modular neural coding ideas. Prog. Brain Res. 2001, 130, 9–29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Erickson, R.P. A study of the science of taste: On the origins and influence of the core ideas. Behav. Brain Sci. 2008, 31, 59–75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Berthoud, H.-R.; Zheng, H. Modulation of taste responsiveness and food preference by obesity and weight loss. Physiol. Behav. 2012, 107, 527–532. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Bartoshuk, L.M.; Duffy, V.B.; E Hayes, J.; Moskowitz, H.R.; Snyder, D.J. Psychophysics of sweet and fat perception in obesity: Problems, solutions and new perspectives. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1137–1148. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Proserpio, C.; Laureati, M.; Bertoli, S.; Battezzati, A.; Pagliarini, E. Determinants of Obesity in Italian Adults: The Role of Taste Sensitivity, Food Liking, and Food Neophobia. Chem. Senses 2015, 41, 169–176. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Weiss, M.S.; Hajnal, A.; Czaja, K.; Di Lorenzo, P.M. Taste Responses in the Nucleus of the Solitary Tract of Awake Obese Rats Are Blunted Compared with Those in Lean Rats. Front. Integr. Neurosci. 2019, 13, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Covasa, M.; Grahn, J.; Ritter, R.C. High fat maintenance diet attenuates hindbrain neuronal response to CCK. Regul. Pept. 2000, 86, 83–88. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Covasa, M.; Ritter, R.C. Rats maintained on high-fat diets exhibit reduced satiety in response to CCK and bombesin. Peptides 1998, 19, 1407–1415. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Covasa, M.; Ritter, R.C. Adaptation to high-fat diet reduces inhibition of gastric emptying by CCK and intestinal oleate. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2000, 278, R166–R170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Tepper, B.J. Nutritional Implications of Genetic Taste Variation: The Role of PROP Sensitivity and Other Taste Phenotypes. Annu. Rev. Nutr. 2008, 28, 367–388. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Cattaneo, C.; Riso, P.; Laureati, M.; Gargari, G.; Pagliarini, E. Exploring Associations between Interindividual Differences in Taste Perception, Oral Microbiota Composition, and Reported Food Intake. Nutrients 2019, 11, 1167. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Sclafani, A.; Ackroff, K. Role of gut nutrient sensing in stimulating appetite and conditioning food preferences. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2012, 302, R1119–R1133. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Lipchock, S.V.; Spielman, A.I.; Mennella, J.A.; Mansfield, C.J.; Hwang, L.-D.; Douglas, J.E.; Reed, D.R. Caffeine Bitterness is Related to Daily Caffeine Intake and Bitter Receptor mRNA Abundance in Human Taste Tissue. Perception 2017, 46, 245–256. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Miller, I.J.; Reedy, F.E. Variations in human taste bud density and taste intensity perception. Physiol. Behav. 1990, 47, 1213–1219. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Duca, F.A.; Swartz, T.; Sakar, Y.; Covasa, M. Increased Oral Detection, but Decreased Intestinal Signaling for Fats in Mice Lacking Gut Microbiota. PLoS ONE 2012, 7, e39748. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Muszer, M.; Noszczyńska, M.; Kasperkiewicz, K.; Skurnik, M. Human Microbiome: When a Friend Becomes an Enemy. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2015, 63, 287–298. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Carpenter, G. Salivary Factors that Maintain the Normal Oral Commensal Microflora. J. Dent. Res. 2020, 99, 644–649. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Danser, M.M.; Gómez, S.M.; A Van Der Weijden, G. Tongue coating and tongue brushing: A literature review. Int. J. Dent. Hyg. 2003, 1, 151–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Feng, Y.; Licandro, H.; Martin, C.; Septier, C.; Zhao, M.; Neyraud, E.; Morzel, M. The Associations between Biochemical and Microbiological Variables and Taste Differ in Whole Saliva and in the Film Lining the Tongue. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Neyraud, E.; Morzel, M. Biological films adhering to the oral soft tissues: Structure, composition, and potential impact on taste perception. J. Texture Stud. 2018, 50, 19–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Matsuo, R. Role of saliva in the maintenance of taste sensitivity. Critical Reviews in Oral Biology and Medicine. Am. Assoc. Oral Biol. 2000, 11, 216–229. [Google Scholar]
36. Madiloggovit, J.; Chotechuang, N.; Trachootham, D. Impact of self-tongue brushing on taste perception in Thai older adults: A pilot study. Geriatr. Nurs. 2016, 37, 128–136. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Takahashi, N. Oral Microbiome Metabolism. J. Dent. Res. 2015, 94, 1628–1637. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Gardner, A.; So, P.-W.; Carpenter, G. Intraoral Microbial Metabolism and Association with Host Taste Perception. J. Dent. Res. 2020, 99, 739–745. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Solemdal, K.; Sandvik, L.; Willumsen, T.; Mowe, M.; Hummel, T. The Impact of Oral Health on Taste Ability in Acutely Hospitalized Elderly. PLoS ONE 2012, 7, e36557. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Mounayar, R.; Morzel, M.; Brignot, H.; Tremblay-Franco, M.; Canlet, C.; Lucchi, G.; Ducoroy, P.; Feron, G.; Neyraud, E. Salivary markers of taste sensitivity to oleic acid: A combined proteomics and metabolomics approach. Metabolomics 2013, 10, 688–696. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Ley, J.P. Masking Bitter Taste by Molecules. Chemosens. Percept. 2008, 1, 58–77. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Cattaneo, C.; Gargari, G.; Koirala, R.; Laureati, M.; Riso, P.; Guglielmetti, S.; Pagliarini, E. New insights into the relationship between taste perception and oral microbiota composition. Sci. Rep. 2019, 9, 3549. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Mameli, C.; Cattaneo, C.; Panelli, S.; Comandatore, F.; Sangiorgio, A.; Bedogni, G.; Bandi, C.; Zuccotti, G.; Pagliarini, E. Taste perception and oral microbiota are associated with obesity in children and adolescents. PLoS ONE 2019, 14, e0221656. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Shetty, V.; B.L., P.; Hegde, A.M. PROP test: Prediction of caries risk by genetic taste perception among the visually impaired children. Spéc. Care Dent. 2012, 34, 34–40. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Vascellari, S.; Melis, M.; Cossu, G.; Melis, M.; Serra, A.; Palmas, V.; Perra, D.; Oppo, V.; Fiorini, M.; Cusano, R.; et al. Genetic variants of TAS2R38 bitter taste receptor associate with distinct gut microbiota traits in Parkinson’s dis-ease: A pilot study. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 165, 665–674. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Covasa, M.; Stephens, R.W.; Toderean, R.; Cobuz, C. Intestinal Sensing by Gut Microbiota: Targeting Gut Peptides. Front. Endocrinol. 2019, 10, 82. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Takai, S.; Yasumatsu, K.; Inoue, M.; Iwata, S.; Yoshida, R.; Shigemura, N.; Yanagawa, Y.; Drucker, D.J.; Margolskee, R.; Ninomiya, Y. Glucagon-like peptide-1 is specifically involved in sweet taste transmission. FASEB J. 2015, 29, 2268–2280. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Roth, W.; Zadeh, K.; Vekariya, R.; Ge, Y.; Mohamadzadeh, M. Tryptophan Metabolism and Gut-Brain Homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2973. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Wang, H.; Zhou, M.; Brand, J.; Huang, L. Inflammation and Taste Disorders. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009, 1170, 596–603. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Kawasaki, T.; Kawai, T. Toll-Like Receptor Signaling Pathways. Front. Immunol. 2014, 5, 461. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Feng, P.; Huang, L.; Wang, H. Taste Bud Homeostasis in Health, Disease, and Aging. Chem. Senses 2013, 39, 3–16. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Feng, P.; Zhao, H.; Chai, J.; Huang, L.; Wang, H. Expression and Secretion of TNF-α in Mouse Taste Buds: A Novel Function of a Specific Subset of Type II Taste Cells. PLoS ONE 2012, 7, e43140. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Kim, A.; Feng, P.; Ohkuri, T.; Sauers, D.; Cohn, Z.J.; Chai, J.; Nelson, T.; Bachmanov, A.A.; Huang, L.; Wang, H. Defects in the Peripheral Taste Structure and Function in the MRL/lpr Mouse Model of Autoimmune Disease. PLoS ONE 2012, 7, e35588. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Feng, P.; Chai, J.; Zhou, M.; Simon, N.; Huang, L.; Wang, H. Interleukin-10 is produced by a specific subset of taste receptor cells and critical for maintaining structural integrity of mouse taste buds. J. Neurosci. 2014, 34, 2689–2701. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Cohn, Z.J.; Kim, A.; Huang, L.; Brand, J.; Wang, H. Lipopolysaccharide-induced inflammation attenuates taste progenitor cell proliferation and shortens the life span of taste bud cells. BMC Neurosci. 2010, 11, 72. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Zhu, X.; He, L.; McCluskey, L.P. Ingestion of bacterial lipopolysaccharide inhibits peripheral taste responses to sucrose in mice. Neuroscience 2014, 258, 47–61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Feng, S.; Achoute, L.; Margolskee, R.F.; Jiang, P.; Wang, H. Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Cytokine Expression in Taste Organoids. Chem. Senses 2020, 45, 187–194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Besnard, P.; Christensen, J.E.; Brignot, H.; Bernard, A.; Passilly-Degrace, P.; Nicklaus, S.; de Barros, J.P.; Collet, X.; Lelouvier, B.; Servant, F.; et al. Obese Subjects With Specific Gustatory Papillae Microbiota and Salivary Cues Display an Impairment to Sense Li-pids. Sci. Rep. 2018, 8, 6742. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Kumarhia, D.; He, L.; McCluskey, L.P. Inflammatory stimuli acutely modulate peripheral taste function. J. Neurophysiol. 2016, 115, 2964–2975. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Steen, P.; Shi, L.; He, L.; McCluskey, L. Neutrophil responses to injury or inflammation impair peripheral gustatory function. Neuroscience 2010, 167, 894–908. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Teixeira, T.F.; Collado, M.C.; Ferreira, C.L.; Bressan, J.; Peluzio, M.D.C.G. Potential mechanisms for the emerging link between obesity and increased intestinal permeability. Nutr. Res. 2012, 32, 637–647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Shin, A.C.; Townsend, R.L.; Patterson, L.M.; Berthoud, H.R. “Liking” and “wanting” of sweet and oily food stimuli as affected by high-fat diet-induced obesity, weight loss, leptin, and genetic predisposition. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011, 301, R1267–R1280. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Bernard, A.; Ancel, D.; Neyrinck, A.M.; Dastugue, A.; Bindels, L.B.; Delzenne, N.M.; Besnard, P. A Preventive Prebiotic Supplementation Improves the Sweet Taste Perception in Diet-Induced Obese Mice. Nutrients 2019, 11, 549. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Goehler, L.E.; Park, S.M.; Opitz, N.; Lyte, M.; Gaykema, R.P. Campylobacter jejuni infection increases anxiety-like behavior in the holeboard: Possible anatomical substrates for viscerosensory modulation of exploratory behavior. Brain Behav. Immun. 2008, 22, 354–366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Milanski, M.; Degasperi, G.; Coope, A.; Morari, J.; Denis, R.; Cintra, D.; Tsukumo, D.M.L.; Anhe, G.; Amaral, M.E.C.D.; Takahashi, H.K.; et al. Saturated Fatty Acids Produce an Inflammatory Response Predominantly through the Activation of TLR4 Signaling in Hypothalamus: Implications for the Pathogenesis of Obesity. J. Neurosci. 2009, 29, 359–370. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Camandola, S.; Mattson, M.P. Toll-like receptor 4 mediates fat, sugar, and umami taste preference and food intake and body weight regulation. Obesity 2017, 25, 1237–1245. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Grau-Bové, C.; Miguéns-Gómez, A.; González-Quilen, C.; Fernández-López, J.-A.; Remesar, X.; Torres-Fuentes, C.; Ávila-Román, J.; Rodríguez-Gallego, E.; Beltrán-Debón, R.; Blay, M.T.; et al. Modulation of Food Intake by Differential TAS2R Stimulation in Rat. Nutients 2020, 12, 3784. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Dotson, C.D.; Geraedts, M.C.; Munger, S.D. Peptide regulators of peripheral taste function. Semin. Cell Dev. Biol. 2013, 24, 232–239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Kinnamon, S.C.; Finger, T.E. Recent advances in taste transduction and signaling. F1000Research 2019, 8, 2117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Depoortere, I. Taste receptors of the gut: Emerging roles in health and disease. Gut 2014, 63, 179–190. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Loper, H.B.; La Sala, M.; Dotson, C.; Steinle, N. Taste perception, associated hormonal modulation, and nutrient intake. Nutr. Rev. 2015, 73, 83–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Nakamura, Y.; Sanematsu, K.; Ohta, R.; Shirosaki, S.; Koyano, K.; Nonaka, K.; Shigemura, N.; Ninomiya, Y. Diurnal Variation of Human Sweet Taste Recognition Thresholds Is Correlated with Plasma Leptin Levels. Diabetes 2008, 57, 2661–2665. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Yoshida, R.; Ohkuri, T.; Jyotaki, M.; Yasuo, T.; Horio, N.; Yasumatsu, K.; Sanematsu, K.; Shigemura, N.; Yamamoto, T.; Margolskee, R.F.; et al. Endocannabinoids selectively enhance sweet taste. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 935–939. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Shin, Y.-K.; Martin, B.; Golden, E.; Dotson, C.D.; Maudsley, S.; Kim, W.; Jang, H.-J.; Mattson, M.P.; Drucker, D.J.; Egan, J.M.; et al. Modulation of taste sensitivity by GLP-1 signaling. J. Neurochem. 2008, 106, 455–463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Martin, C.; Passilly-Degrace, P.; Chevrot, M.; Ancel, D.; Sparks, S.M.; Drucker, D.J.; Besnard, P. Lipid-mediated release of GLP-1 by mouse taste buds from circumvallate papillae: Putative involvement of GPR120 and impact on taste sensitivity. J. Lipid Res. 2012, 53, 2256–2265. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Herness, S.; Zhao, F.-L.; Lu, S.-G.; Kaya, N.; Shen, T. Expression and Physiological Actions of Cholecystokinin in Rat Taste Receptor Cells. J. Neurosci. 2002, 22, 10018–10029. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Martin, B.; Shin, Y.-K.; White, C.M.; Ji, S.G.; Kim, W.; Carlson, O.D.; Napora, J.K.; Chadwick, W.; Chapter, M.; Waschek, J.A.; et al. Vasoactive Intestinal Peptide-Null Mice Demonstrate Enhanced Sweet Taste Preference, Dysglycemia, and Reduced Taste Bud Leptin Receptor Expression. Diabetes 2010, 59, 1143–1152. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Hurtado, M.D.; Acosta, A.; Riveros, P.P.; Baum, B.J.; Ukhanov, K.; Brown, A.R.; Dotson, C.D.; Herzog, H.; Zolotukhin, S. Distribution of Y-Receptors in Murine Lingual Epithelia. PLoS ONE 2012, 7, e46358. [Google Scholar] [CrossRef]
79. La Sala, M.S.; Hurtado, M.D.; Brown, A.R.; Bohórquez, D.V.; Liddle, R.A.; Herzog, H.; Zolotukhin, S.; Dotson, C.D. Modulation of taste responsiveness by the satiation hormone peptide YY. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2013, 27, 5022–5033. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Zhao, F.-l.; Shen, T.; Kaya, N.; Lu, S.G.; Cao, Y.; Herness, S. Expression, physiological action, and coexpression patterns of neuropeptide Y in rat taste-bud cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11100–11105. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Sclafani, A.; Rinaman, L.; Vollmer, R.R.; Amico, J.A. Oxytocin knockout mice demonstrate enhanced intake of sweet and nonsweet carbohydrate solutions. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2007, 292, R1828–R1833. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Shin, Y.-K.; Martin, B.; Kim, W.; White, C.M.; Ji, S.; Sun, Y.; Smith, R.G.; Sévigny, J.; Tschöp, M.H.; Maudsley, S.; et al. Ghrelin Is Produced in Taste Cells and Ghrelin Receptor Null Mice Show Reduced Taste Responsivity to Salty (NaCl) and Sour (Citric Acid) Tastants. PLoS ONE 2010, 5, e12729. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Wang, R.; Van Keeken, N.M.A.; Siddiqui, S.; Dijksman, L.; Maudsley, S.; Derval, D.; Van Dam, P.S.; Martin, B. Higher TNF-α, IGF-1, and leptin levels are found in tasters than non-tasters. Front. Endocrinol. 2014, 5, 125. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Calvo, S.S.-C.; Egan, J.M. The endocrinology of taste receptors. Nat. Rev. Endocrinol. 2015, 11, 213–227. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Cussotto, S.; Sandhu, K.V.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The Neuroendocrinology of the Microbiota-Gut-Brain Axis: A Behavioural Perspective. Front. Neuroendocr. 2018, 51, 80–101. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Larraufie, P.; Martin-Gallausiaux, C.; Lapaque, N.; Dore, J.; Gribble, F.; Reimann, F.; Blottiere, H.M. SCFAs strongly stimulate PYY production in human enteroendocrine cells. Sci. Rep. 2018, 8, 74. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Christiansen, C.B.; Gabe, M.B.N.; Svendsen, B.; Dragsted, L.O.; Rosenkilde, M.M.; Holst, J.J. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2018, 315, G53–G65. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Breton, J.; Tennoune, N.; Lucas, N.; Francois, M.; Legrand, R.; Jacquemot, J.; Goichon, A.; Guérin, C.; Peltier, J.; Pestel-Caron, M.; et al. Gut Commensal E. coli Proteins Activate Host Satiety Pathways following Nutrient-Induced Bacterial Growth. Cell Metab. 2016, 23, 324–334. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Husted, A.S.; Trauelsen, M.; Rudenko, O.; Hjorth, S.A.; Schwartz, T.W. GPCR-Mediated Signaling of Metabolites. Cell Metab. 2017, 25, 777–796. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Shackley, M.; Ma, Y.; Tate, E.W.; Brown, A.J.H.; Frost, G.; Hanyaloglu, A.C. Short Chain Fatty Acids Enhance Expression and Activity of the Umami Taste Receptor in Enteroendocrine Cells via a Galphai/o Pathway. Front. Nutr. 2020, 7, 568991. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Fantuzzi, G.; Faggioni, R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J. Leukoc. Biol. 2000, 68. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Cammisotto, P.G.; Levy, E.; Bukowiecki, L.J.; Bendayan, M. Cross-talk between adipose and gastric leptins for the control of food intake and energy metabolism. Prog. Histochem. Cytochem. 2010, 45, 143–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Maffei, M.; Halaas, J.L.; Ravussin, E.; E Pratley, R.; Lee, G.; Zhang, Y.; Fei, H.; Kim, S.; Lallone, R.; Ranganathan, S.; et al. Leptin levels in human and rodent: Measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat. Med. 1995, 1, 1155–1161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Everard, A.; Lazarevic, V.; Derrien, M.; Girard, M.; Muccioli, G.G.; Neyrinck, A.M.; Possemiers, S.; Van Holle, A.; François, P.; de Vos, W.M.; et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced lep-tin-resistant mice. Diabetes 2011, 60, 2775–2786. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Mennella, J.A.; Beauchamp, G.K. Understanding the origin of flavor preferences. Chem. Senses 2005, 30, i242–i243. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Murtaza, N.; Burke, L.M.; Vlahovich, N.; Charlesson, B.; O’Neill, H.M.; Ross, M.L.; Campbell, K.L.; Krause, L.; Morrison, M. Analysis of the Effects of Dietary Pattern on the Oral Microbiome of Elite Endurance Athletes. Nutrients 2019, 11, 614. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Rockwood, K. Want to Cut Sugar, Salt, or Fat? Retrain Your Taste Buds. In Rally Health. Available online: https://www.rallyhealth.com/weight/want-to-cut-sugar-salt-or-fat-retrain-your-taste-buds (accessed on 11 May 2021).
99. Wise, P.M.; Nattress, L.; Flammer, L.J.; Beauchamp, G.K. Reduced dietary intake of simple sugars alters perceived sweet taste intensity but not perceived pleasantness. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 103, 50–60. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Olsen, I.; Yamazaki, K. Can oral bacteria affect the microbiome of the gut? J. Oral Microbiol. 2019, 11, 1586422. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Turner, A.; Veysey, M.; Keely, S.; Scarlett, C.J.; Lucock, M.; Beckett, E.L. Intense Sweeteners, Taste Receptors and the Gut Microbiome: A Metabolic Health Perspective. Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, 4094. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Wang, Q.-P.; Browman, D.; Herzog, H.; Neely, G.G. Non-nutritive sweeteners possess a bacteriostatic effect and alter gut microbiota in mice. PLoS ONE 2018, 13, e0199080. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Alcock, J.; Maley, C.C.; Aktipis, C.A. Is eating behavior manipulated by the gastrointestinal microbiota? Evolutionary pressures and potential mechanisms. BioEssays 2014, 36, 940–949. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Turner, A.; Veysey, M.; Keely, S.; Scarlett, C.; Lucock, M.; Beckett, E.L. Interactions between Bitter Taste, Diet and Dysbiosis: Consequences for Appetite and Obesity. Nutrients 2018, 10, 1336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Suez, J.; Korem, T.; Zeevi, D.; Zilberman-Schapira, G.; Thaiss, C.A.; Maza, O.; Israeli, D.; Zmora, N.; Gilad, S.; Weinberger, A.; et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nat. Cell Biol. 2014, 514, 181–186. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Weninger, S.N.; Beauchemin, E.; Lane, A.I.L.; Meyer, R.; Duca, F. Oligofructose alters small intestinal microbiota to improve intestinal nutrient-sensing mechanisms. Diabetology 2019, 62, S287. [Google Scholar]
107. Hiel, S.; Bindels, L.B.; Pachikian, B.D.; Kalala, G.; Broers, V.; Zamariola, G.; I Chang, B.P.; Kambashi, B.; Rodriguez, J.; Cani, P.D.; et al. Effects of a diet based on inulin-rich vegetables on gut health and nutritional behavior in healthy humans. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 109, 1683–1695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Van de Wouw, M.; Schellekens, H.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Microbiota-Gut-Brain Axis: Modulator of Host Metabolism and Appetite. J. Nutr. 2017, 147, 727–745. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Goodson, J.M.; Hartman, M.-L.; Shi, P.; Hasturk, H.; Yaskell, T.; Vargas, J.; Song, X.; Cugini, M.; Barake, R.; Alsmadi, O.; et al. The salivary microbiome is altered in the presence of a high salivary glucose concentration. PLoS ONE 2017, 12, e0170437. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Szalay, C.; Ábrahám, I.; Papp, S.; Takács, G.; Lukáts, B.; Gáti, Á.; Karádi, Z. Taste reactivity deficit in anorexia nervosa. Psychiatry Clin. Neurosci. 2010, 64, 403–407. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Dazzi, F.; De Nitto, S.; Zambetti, G.; Loriedo, C.; Ciofalo, A. Alterations of the Olfactory-Gustatory Functions in Patients with Eating Disorders. Eur. Eat. Disord. Rev. 2013, 21, 382–385. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Aschenbrenner, K.; Scholze, N.; Joraschky, P.; Hummel, T. Gustatory and olfactory sensitivity in patients with anorexia and bulimia in the course of treatment. J. Psychiatr. Res. 2008, 43, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Kleiman, S.C.; Carroll, I.M.; Tarantino, L.M.; Bulik, C.M. Gut Feelings: A Role For the Intestinal Microbiota in Anorexia Nervosa? Int. J. Eat. Disord. 2015, 48, 449–451. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Steinbach, S.; Reindl, W.; Dempfle, A.; Schuster, A.; Wolf, P.; Hundt, W.; Huber, W. Smell and Taste in Inflammatory Bowel Disease. PLoS ONE 2013, 8, e73454. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Melis, M.; Mastinu, M.; Sollai, G.; Paduano, D.; Chicco, F.; Magrì, S.; Usai, P.; Crnjar, R.; Tepper, B.J.; Barbarossa, I.T. Taste Changes in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Associations with PROP Phenotypes and polymorphisms in the salivary protein, Gustin and CD36 Receptor Genes. Nutrients 2020, 12, 409. [Google Scholar] [CrossRef]
116. López, R.L.; Burgos, M.J.G.; Gálvez, A.; Perez-Pulido, R. The human gastrointestinal tract and oral microbiota in inflammatory bowel disease: A state of the science review. APMIS 2016, 125, 3–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Melis, M.; Atzori, E.; Cabras, S.; Zonza, A.; Calò, C.; Muroni, P.; Nieddu, M.; Padiglia, A.; Sogos, V.; Tepper, B.J.; et al. The Gustin (CA6) Gene Polymorphism, rs2274333 (A/G), as a Mechanistic Link between PROP Tasting and Fungiform Taste Papilla Density and Maintenance. PLoS ONE 2013, 8, e74151. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Henkin, R.I.; Martin, B.M.; Agarwal, R.P. Efficacy of exogenous oral zinc in treatment of patients with carbonic anhydrase VI defi-ciency. Am. J. Med. Sci. 1999, 318, 392–405. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Imhann, F.; Vila, A.V.; Bonder, M.J.; Fu, J.; Gevers, D.; Visschedijk, M.C.; Spekhorst, L.M.; Alberts, R.; Franke, L.; Van Dullemen, H.M.; et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut 2016, 67, 108–119. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Elahi, M.; Telkabadi, M.; Samadi, V.; Vakili, H. Association of oral manifestations with ulcerative colitis. Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench 2012, 5, 155–160. [Google Scholar]
121. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Krüger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, T.S.; Herrler, G.; Wu, N.; Nitsche, A.; et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibi-tor. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Villapol, S. Gastrointestinal symptoms associated with COVID-19: Impact on the gut microbiome. Transl. Res. 2020, 226, 57–69. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.C.; Yeoh, Y.K.; Li, A.Y.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.C.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Gu, S.; Chen, Y.; Wu, Z.; Chen, Y.; Gao, H.; Lv, L.; Guo, F.; Zhang, X.; Luo, R.; Huang, C.; et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients with Coronavirus Disease 2019 or H1N1 Influenza. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 2669–2678. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Yeoh, Y.K.; Zuo, T.; Lui, G.C.-Y.; Zhang, F.; Liu, Q.; Li, A.Y.; Chung, A.C.; Cheung, C.P.; Tso, E.Y.; Fung, K.S.; et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut 2021, 70, 698–706. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Ren, Z.; Wang, H.; Cui, G.; Lu, H.; Wang, L.; Luo, H.; Chen, X.; Ren, H.; Sun, R.; Liu, W.; et al. Alterations in the human oral and gut microbiomes and lipidomics in COVID-19. Gut 2021, 70, 1253–1265. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Doyle, M.E.; Appleton, A.; Liu, Q.R.; Yao, Q.; Mazucanti, C.H.; Egan, J.M. Human Type II Taste Cells Express ACE2 and are Infected by SARS-CoV-2. Am. J. Pathol. 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Nguyen, M.Q.; E Le Pichon, C.; Ryba, N. Stereotyped transcriptomic transformation of somatosensory neurons in response to injury. eLife 2019, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Nguyen, M.Q.; Wu, Y.; Bonilla, L.S.; Von Buchholtz, L.J.; Ryba, N.J.P. Diversity amongst trigeminal neurons revealed by high throughput single cell sequencing. PLoS ONE 2017, 12, e0185543. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Camargo, S.M.; Vuille-Dit-Bille, R.N.; Meier, C.F.; Verrey, F. ACE2 and gut amino acid transport. Clin. Sci. 2020, 134, 2823–2833. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Gamper, E.-M.; Zabernigg, A.; Wintner, L.; Giesinger, J.; Oberguggenberger, A.; Kemmler, G.; Sperner-Unterweger, B.; Holzner, B. Coming to Your Senses: Detecting Taste and Smell Alterations in Chemotherapy Patients. A Systematic Review. J. Pain Symptom Manag. 2012, 44, 880–895. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Von Grundherr, J.; Koch, B.; Grimm, D.; Salchow, J.; Valentini, L.; Hummel, T.; Bokemeyer, C.; Stein, A.; Mann, J. Impact of taste and smell training on taste disorders during chemotherapy—TASTE trial. Cancer Manag. Res. 2019, 11, 4493–4504. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Nolden, A.; Joseph, P.V.; Kober, K.M.; Cooper, B.A.; Paul, S.M.; Hammer, M.J.; Dunn, L.B.; Conley, Y.P.; Levine, J.D.; Miaskowski, C. Co-occurring Gastrointestinal Symptoms Are Associated with Taste Changes in Oncology Patients Receiving Chem-otherapy. J. Pain Symptom Manag. 2019, 58, 756–765. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Murtaza, B.; Hichami, A.; Khan, A.S.; Ghiringhelli, F.; Khan, N.A. Alteration in Taste Perception in Cancer: Causes and Strategies of Treatment. Front. Physiol. 2017, 8, 134. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Wang, Y.; Zhou, X.; Xu, X. Oral microbiota: An overlooked etiology for chemotherapy-induced oral mucositis? J. Fomosan Med. Assoc. 2015, 114, 297–299. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Knox, J.J.; Puodziunas, A.L.V.; Feld, R. Chemotherapy-Induced Oral Mucositis. Drugs Aging 2000, 17, 257–267. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Chao, D.H.M.; Argmann, C.; Van Eijk, M.; Boot, R.G.; Ottenhoff, R.; Van Roomen, C.; Foppen, E.; Siljee, J.E.; Unmehopa, U.A.; Kalsbeek, A.; et al. Impact of obesity on taste receptor expression in extra-oral tissues: Emphasis on hypothalamus and brainstem. Sci. Rep. 2016, 6, 29094. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Goodman, J.R.; Dando, R. To Detect and Reject, Parallel Roles for Taste and Immunity. Curr. Nutr. Rep. 2021, 10, 137–145. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Noel, C.; Sugrue, M.; Dando, R. Participants with pharmacologically impaired taste function seek out more intense, higher calorie stimuli. Appetite 2017, 117, 74–81. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Hwang, L.D.; Lin, C.; Gharahkhani, P.; Cuellar-Partida, G.; Ong, J.S.; An, J.; Gordon, S.D.; Zhu, G.; MacGregor, S.; Lawlor, D.A.; et al. New insight into human sweet taste: A genome-wide association study of the perception and intake of sweet sub-stances. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 109, 1724–1737. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Nielsen, M.S.; Andersen, I.N.S.; Lange, B.; Ritz, C.; Le Roux, C.W.; Schmidt, J.B.; Sjödin, A.; Bredie, W. Bariatric Surgery Leads to Short-Term Effects on Sweet Taste Sensitivity and Hedonic Evaluation of Fatty Food Stimuli. Obesity 2019, 27, 1796–1804. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Burge, J.C.; Schaumburg, J.Z.; Choban, P.S.; A DiSILVESTRO, R.; Flancbaum, L. Changes in Patients’ Taste Acuity after Roux-en-Y Gastric Bypass for Clinically Severe Obesity. J. Am. Diet. Assoc. 1995, 95, 666–670. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Sanmiguel, C.P.; Jacobs, J.; Gupta, A.; Ju, T.; Stains, J.; Coveleskie, K.; Lagishetty, V.; Balioukova, A.; Chen, Y.; Dutson, E.; et al. Surgically Induced Changes in Gut Microbiome and Hedonic Eating as Related to Weight Loss: Preliminary Findings in Obese Women Undergoing Bariatric Surgery. Psychosom. Med. 2017, 79, 880–887. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Ahmed, K.; Penney, N.; Darzi, A.; Purkayastha, S. Taste Changes after Bariatric Surgery: A Systematic Review. Obes. Surg. 2018, 28, 3321–3332. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Džunková, M.; Lipták, R.; Vlková, B.; Gardlík, R.; Čierny, M.; Moya, A.; Celec, P. Salivary microbiome composition changes after bariatric surgery. Sci. Rep. 2020, 10, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Mulla, C.M.; Middelbeek, R.J.; Patti, M.-E. Mechanisms of weight loss and improved metabolism following bariatric surgery. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2017, 1411, 53–64. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Pepino, M.Y.; Bradley, D.; Eagon, J.C.; Sullivan, S.; Abumrad, N.A.; Klein, S. Changes in taste perception and eating behavior after bariatric surgery-induced weight loss in women. Obesity 2014, 22, E13–E20. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Dong, T.S.; Gupta, A.; Jacobs, J.P.; Lagishetty, V.; Gallagher, E.; Bhatt, R.R.; Vora, P.; Osadchiy, V.; Stains, J.; Balioukova, A.; et al. Improvement in Uncontrolled Eating Behavior after Laparoscopic Sleeve Gastrectomy Is Associated with Alterations in the Brain–Gut–Microbiome Axis in Obese Women. Nutriets 2020, 12, 2924. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Saigal, A.; Khera, S. Assessment and evaluation of gustatory functions in patients with diabetes mellitus Type II: A study. Indian J. Endocrinol. Metab. 2018, 22, 204–207. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Besnard, P.; Christensen, J.E.; Bernard, A.; Simoneau-Robin, I.; Collet, X.; Verges, B.; Burcelin, R. Identification of an oral microbiota signature associated with an impaired orosensory perception of lipids in insu-lin-resistant patients. Acta Diabetol. 2020, 57, 1445–1451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Liem, D.G.; Russell, C.G. The Influence of Taste Liking on the Consumption of Nutrient Rich and Nutrient Poor Foods. Front. Nutr. 2019, 6, 174. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!