Связь микробиоты кишечника и заболеваний печени

Доверяйте своему кишечнику: Связь кишечной микробиоты и заболеваний печени

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• 1.1. Роль оси Кишечник–Печень в заболевании печени
• 1.2. Нормальный состав кишечной микробиоты
• Рис. 1. Нормальный состав кишечной микробиоты в различных отделах желудочно-кишечного тракта.
• 2. Микробиота кишечника: связь с неалкогольным заболеванием печени
• 2.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология
• Рисунок 2. Факторы риска и прогрессирование НАЖБП в НАСГ
• 2.2. Профиль микробиома кишечника при НАЖБП
• Таблица 1. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при НАЖБП / НАСГ.
• 3. Микробиота кишечника: связь с алкогольной болезнью печени
• 4. Микробиота кишечника: связь с циррозом печени
• 4.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология
• 4.2. Профиль микробиома кишечника при циррозе печени
• Таблица 2. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при циррозе печени.
• 5. Микробиота кишечника: связь с гепатоцеллюлярной карциномой
• 5.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология
• 5.2. Профиль кишечного микробиома при ГЦК
• Таблица 3. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при гепатоцеллюлярной карциноме.
• 6. Микробиота кишечника: связь с аутоиммунным гепатитом
• 6.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология
• 6.2. Профиль микробиома кишечника при аутоиммунном гепатите
• Таблица 4. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при аутоиммунном гепатите.
• 7. Микробиота кишечника: связь с другими заболеваниями печени
• 8. Микробиота кишечника: грибковые и вирусные изменения
• 9. Терапевтическое взаимодействие кишечника и микробиома
• 9.1. Пробиотики и пребиотики
• 9.2. Антибиотики
• 9.3. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)
• 9.4. Другие методы лечения
• 9.5. Пересадка печени
• Таблица 5. Вмешательства, направленные на микробиоту кишечника при заболеваниях печени.
• 10. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Состав кишечной микробиоты важен для метаболизма питательных веществ, барьерной функции слизистой оболочки, иммуномодуляции и защиты от патогенов. Изменения в микробиоме кишечника могут нарушить экосистему кишечника. Эти изменения могут привести к потере полезных бактерий или увеличению количества потенциально патогенных бактерий. Кроме того, было показано, что они вносят вклад в патофизиологию желудочно-кишечных и внекишечных заболеваний. Патологии печени, такие как неалкогольная болезнь печени, алкогольная болезнь печени, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, аутоиммунный гепатит, вирусный гепатит и первичный склерозирующий холангит, были связаны с изменениями в составе микробиома кишечника. Имеются существенные доказательства связи дисбактериоза кишечника с прогрессированием и осложнениями этих патологий. Цель этой обзорной статьи - описать изменения, наблюдаемые в микробиоме кишечника при заболеваниях печени, и связь между дисбактериозом кишечника и заболеваниями печени, и, наконец, изучить варианты лечения, которые могут улучшить дисбактериоз кишечника у пациентов с заболеваниями печени.

1. Введение

Каждый человек обладает уникальным профилем кишечной микробиоты, который регулирует многие ключевые функции. Микробиота кишечника состоит из непатогенных бактерий, эукариотических микроорганизмов, вирусов, паразитов и архей, которые колонизируют желудочно-кишечный тракт [1]. Bacteroidetes и Firmicutes составляют 90% бактерий в пищеварительном тракте человека [2].

За последнее десятилетие наблюдается экспоненциальный рост объема литературы, накопленной для описания микробиоты кишечника и ее связи как со здоровьем, так и с болезнями [3,4]. Коллективные геномы этих бактерий кодируют более чем в 150 раз большее количество экспрессивных генов, чем то, которое кодируется геномом человека. Микробиота кишечника кодирует более трех миллионов генов, которые производят тысячи полезных продуктов, в то время как геном человека состоит примерно из 23 000 генов [5]. Эти продукты вместе с бактериями-хозяевами отвечают за сохранение гомеостаза и являются ключевыми регуляторами пищеварения, обмена веществ, усвоения питательных веществ, здоровья и иммунитета. Нарушение симбиотических отношений между микробиотой и хозяином, или дисбактериоз, было связано с несколькими заболеваниями, включая широкий спектр патологий печени. Термин дисбактериоз может быть определен как нарушение количества, разнообразия и/или локализации микроорганизмов. Это может привести к уменьшению микробного разнообразия, что может привести к нарушению баланса соотношения Firmicutes/Bacteroidetes и увеличению количества симбиотических бактерий, которые при определенных условиях становятся патогенными [6].

Появляется все больше доказательств, свидетельствующих о двунаправленной взаимосвязи между микробиотой кишечника и печенью, а также о многих взаимосвязанных факторах, включая генетику, окружающую среду и диету, которые играют определенную роль в развитии дисбактериоза [7,8,9,10]. Целью этого обзора было описать, как микробиота и печень взаимодействуют друг с другом. Мы сосредоточились на общей роли микробиоты, а также на роли, которую она играет при заболеваниях печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз, аутоиммунный гепатит (АИГ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), как указано в текущей литературе. В этом обзоре также рассматривались некоторые современные схемы лечения, которые направлены на дисбактериоз для лечения патологий печени.

В этой обзорной статье мы исследовали связь между нарушениями в микробной экосистеме и различными заболеваниями печени, уделяя особое внимание бактериальным изменениям. Мы искали в PubMed и Google Scholar, используя следующие термины MeSH: “дисбактериоз кишечника”, “нарушение микобиоты”, “нарушение вирома”, “кишечная экосистема”, “НАСГ”, “НАЖБП”, “цирроз печени”, “аутоиммунный гепатит”, “гепатоцеллюлярная карцинома”, “первичный билиарный склероз” и “первичный склерозирующий холангит”. Мы изучили данные из различных географических регионов, включая Азию, Европу и Северную Америку, и изучили состав различных типов и видов бактерий.

1.1. Роль оси Кишечник–Печень в заболевании печени

Термин ось кишечник–печень был создан, чтобы продемонстрировать тесную взаимосвязь между кишечником и печенью, которая включает в себя сложную взаимосвязь между кишечным микробиомом, иммунной системой и кишечным барьером [11]. Печень получает 75% своей крови из кишечника через воротную вену. Она также обеспечивает обратную связь с кишечником через секрецию желчи, желчных кислот и других медиаторов.

Связующим звеном между печенью и микробиотой является кишечный эпителий. Эта структура помогает регулировать метаболические функции и избирательно позволяет поглощать питательные вещества, одновременно действуя в качестве ограничительного барьера против любых нежелательных микробов или микробных продуктов. Селективная проницаемость кишечного эпителиального барьера поддерживается плотными соединениями, которые включают Е-кадгерины, десмосомы, клаудины, окклюдины и соединительные молекулы адгезии (JAM) [12]. Кроме того, кишечный барьер укрепляется муцинами, иммуноглобулинами, иммунными клетками и комменсальными бактериями. Несмотря на высокоспециализированный эпителий и барьеры, которые модулируют транспорт через слизистую оболочку кишечника, нарушение кишечного барьера может привести к повышению проницаемости кишечника, вызывая транслокацию патогенов, бактерий и воспалительных цитокинов в портальную циркуляцию, что может привести к воспалению кишечника и дисбактериозу [13,14]. Разрушение компонентов барьера было связано с потреблением диеты с высоким содержанием жиров, приемом антибиотиков, хроническим злоупотреблением алкоголем и иммуноассоциированными воспалительными заболеваниями [7].

Растущее знание патофизиологии оси кишечник–печень привело к значительному количеству обзоров и фактических данных, которые могут стимулировать разработку диагностических, прогностических и терапевтических инструментов [15].

1.2. Нормальный состав кишечной микробиоты

Невероятно сложное разнообразие кишечной микробиоты включает в себя множество видов микроорганизмов, которые включают бактерии, бактериальные продукты, дрожжи и вирусы [5]. Способность исследовать глубину кишечной микробиоты улучшилась благодаря новым высокопроизводительным методологиям и методам секвенирования. У людей было выделено и тщательно описано таксономически 2172 вида [16]. Однако доминирующими типами кишечных микробов являются Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia, причем два типа Firmicutes и Bacteroidetes составляют 90% кишечной микробиоты [5].

Микробиота кишечника человека отличается таксономически и функционально в каждой части желудочно-кишечного тракта. После рождения кишечник человека относительно стерилен [17]. Однако все больше данных свидетельствует о том, что кишечная микробиота человека присутствует до рождения [18]. Материнская микробиота образует первый инокулят после рождения; с началом кормления происходит бактериальная колонизация. Микробное разнообразие увеличивается, образуя микробиоту, подобную взрослой, к концу 3-5 лет жизни [18].

Состав кишечной микробиоты сравнительно стабилен на протяжении всей взрослой жизни, но он может быть изменен из-за инфекции, применения антибиотиков, хирургического вмешательства, возраста, пола, диеты, образа жизни, генетики, окружающей среды и различных патологий [19]. Каждый индивид имеет уникальный состав микробиоты, и, таким образом, не существует единого здорового состава [5]. Deschasaux и соавт. продемонстрировали, что люди одной этнической принадлежности были сгруппированы вместе, что говорит о том, что у них схожая кишечная микробиота [19]. Также хорошо известно, что пациенты с ослабленной иммунной системой или пациенты с заболеваниями печени или воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют измененную микробиоту по сравнению со здоровыми людьми [20,21]. Таким образом, крайне важно лучше понимать микробиоту кишечника в нормальной физиологии и патофизиологии, поскольку это обеспечивает более глубокое понимание микробных изменений у отдельных пациентов, что может привести к избирательно направленным новым вмешательствам.

На рис. 1 показан состав бактериальной микробиоты в различных отделах кишечника. Микробиота кишечника различается в зависимости от анатомических областей кишечника, которые различаются с точки зрения физиологии, напряжения кислорода, скорости пищеварительного потока (быстро изо рта в желудок и медленнее после этого) и pH [22]. Например, тонкая кишка имеет короткое время транзита (3–5 ч), в то время как толстая кишка, вмещающая большое микробное сообщество, характеризуется более медленной скоростью потока и нейтральным рН. Общая микробиота в кишечнике составляет около 10¹³–10¹⁴ микроорганизмов. Мы можем видеть количественное увеличение градиента по мере продвижения вниз по кишечнику с преобладанием анаэробных бактерий [17,22].

Рис. 1. Нормальный состав кишечной микробиоты в различных отделах желудочно-кишечного тракта.

2. Микробиота кишечника: связь с неалкогольным заболеванием печени

2.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология

НАЖБП является наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени во всем мире. НАЖБП - это избыточное накопление триглицеридов (TG) в цитоплазме гепатоцитов (более 5% массы печени) при отсутствии хронических заболеваний печени и значительного потребления алкоголя; этот процесс известен как стеатоз печени [23,24]. Стеатоз печени при НАЖБП может прогрессировать до неалкогольной жировой дистрофии печени и НАСГ. При гистологии НАСГ определяется как свидетельство гепатоцеллюлярного повреждения и воспаления, которые могут привести к фиброзу, который впоследствии может прогрессировать до цирроза печени [23,25]. Распространенность НАЖБП составляет 25,24% во всем мире. Кроме того, НАЖБП наиболее распространена на Ближнем Востоке и в Южной Америке и наименее распространена в Африке [26]. Сообщалось, что распространенность НАЖБП в Соединенных Штатах составляет 24% среди пожилых, взрослых и молодых людей [27], в то время как общая распространенность НАСГ в Соединенных Штатах составляет от 3% до 6% [28]. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), вызванной НАЖБП, составляет около 0,44 на 1000 человеко-лет [26]. Возраст, пол, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, этническая принадлежность, генетика, гиперлипидемия и ожирение были связаны с увеличением прогрессирования НАЖБП [26]. Показатели НАЖБП у мужчин и женщин одинаковы.

Печень и желудочно-кишечный тракт имеют двустороннюю связь, известную как ось кишечник-печень. Любое изменение состава этой оси способствует патогенезу НАЖБП. Это изменение может быть в форме дисбиоза микробиома кишечника или повреждения барьера слизистой оболочки кишечника, что приводит к развитию НАЖБП. При повреждении слизистого барьера бактериальные продукты при НАЖБП в сочетании с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке могут играть роль в прогрессировании НАЖБП [29,30]. Дисбактериоз кишечника способствует развитию НАЖБП посредством различных механизмов, классифицируемых как воспалительные или метаболические. Воспалительные механизмы включают снижение экспрессии белка плотных контактов и увеличение продукции этанола. Метаболические механизмы включают изменение короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), снижение жирового фактора, вызванного голоданием (FIAF), изменение профиля желчных кислот и повышенное превращение холина в метиламин [29].

Снижение экспрессии плотных контактов приводит к нарушению кишечного барьера и увеличению содержания PAMPs (например, липополисахаридов (ЛПС)) и DAMPs (например, жирных кислот), которые активируют толл-подобный рецептор 4 (TLR4), толл-подобный рецептор 9 (TLR9) и криопирин (NLRP3), что приводит к хроническому воспалению печени. Хроническое воспаление печени также может быть вызвано увеличением выработки этанола микробиомом кишечника. Увеличение производства этанола способствует воспалительному пути, который вызывает нарушение регуляции эндоканнабиноидного пути, ведущего к НАЖБП [29].

Роль SCFAs при НАЖБП была предметом споров. Некоторые исследования показали, что SCFAs увеличиваются при НАЖБП. SCFAs активируют и связываются с рецептором, связанным с G-белком 43 (GPR43); это связывание ингибирует липолиз, что способствует отложению жира в жировой ткани печени [29,31]. Однако Li et al. показали, что у пациентов с НАЖБП снижено количество SCFAs, которые, как считалось, способствуют воспалению печени [32]. Снижение индуцированного голоданием жирового фактора (FIAF) и изменение профиля желчных кислот способствуют увеличению липогенеза в печени de novo, что увеличивает жировую массу в печени. Дефицит холина связан со снижением уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые необходимы для поддержания распределения содержания жира в печени [29,33,34] (рис. 2).

Рисунок 2. Факторы риска и прогрессирование НАЖБП в НАСГ. Адаптировано с разрешения Tokuhara [34].

2.2. Профиль микробиома кишечника при НАЖБП

Многие исследования показали связь между дисбиозом кишечника и НАЖБП и НАСГ. Было обнаружено, что Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes являются основными типами, изменяемыми при НАСГ и НАЖБП. У пациентов с НАСГ или НАЖБП наблюдается увеличение количества протеобактерий (род Escherichia и другие семейства Enterobacteriaceae), актинобактерий и бактероидетов (Bacteroides и Prevotella) [32,35,36,37,38,39]. Однако другие исследования показали снижение Bacteroidetes у пациентов с НАСГ или НАЖБП [37,39,40,41]. Что касается типа Bacteroidetes, особенно родов Prevotella и Bacteroides, возникают некоторые разногласия. Zhu et al. сообщили о повышенном количестве Prevotella и отсутствии значительных изменений в Bacteroides у пациентов с ожирением и пациентов с НАЖБП по сравнению с контролем [36]. Boursier et al., однако, отметили, что у пациентов с НАСГ наблюдалось увеличение Bacteroides и снижение Prevotella [38]. Эти различия могут быть связаны с различным географическим положением, прогрессированием заболевания и диетой, особенно в отношении Prevotella, которая связана с диетой с высоким содержанием клетчатки. В ряде исследований сообщалось об увеличении количества Firmicutes (Streptococcus и Lachnospiraceae; роды Dorea, Robinsoniella и Roseburia) [37, 39, 40], в то время как другие исследования показали снижение количества Firmicutes (Ruminococcaceae, род Oscillibacter) [32, 35, 36, 37,42]. По сравнению с пациентами с НАЖБП у пациентов с НАСГ наблюдалось увеличение количества Firmicutes и уменьшение количества Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [37,39]. В нескольких исследованиях сообщалось об уменьшении отношения Firmicutes к Bacteroidetes при НАЖБП и НАСГ по сравнению с контролем [29,36,42], а в других исследованиях это соотношение было увеличено [39,41]. Другие бактериальные ассоциации при НАЖБП представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при НАЖБП / НАСГ.

ИМТ, индекс массы тела; ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома; ЛПС, липополисахарид; НАЖП, неалкогольная жирная печень (чрезмерное накопление жира в печени без другой явной причины, напр. алкоголя); НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ, неалкогольный стеатогепатит; ↑, увеличение; и ↓, уменьшение.

В целом, различия в изобилии различных типов между исследованиями могут коррелировать с возрастом, весом, тяжестью НАЖБП, этнической принадлежностью, географическим положением, диетой, генетикой и связанными сопутствующими заболеваниями (например, метаболическим синдромом). Boursier et al., отметили, что у пациентов с НАЖБП с метаболическим синдромом имело более тяжелое заболевание по сравнению с пациентами с НАЖБП без метаболического синдрома. Это было из-за увеличения численности Bacteroides и Ruminococcus [38]. Schwimmer et al. предположили, что разница в изобилии бактерий может быть объяснена снижением α-разнообразия при НАЖБП, а не увеличением специфического типа или рода [35].

Увеличение количества Escherichia и других семейств Enterobacteriaceae способствует воспалению кишечника и повреждению печени за счет увеличения проницаемости кишечника и увеличения выработки этанола in vivo [43]. Li и соавт. сообщили, что Coprococcus, Faecalibacterium и Ruminococcus продуцируют SCFAs, которые ингибируют некоторые провоспалительные маркеры, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1). При НАЖБП количество этих бактерий снижено; следовательно, наблюдается снижение продукции SCFAs, что способствует прогрессированию воспаления печени [32].

3. Микробиота кишечника: связь с алкогольной болезнью печени

Алкогольное заболевание печени (ALD) является одной из наиболее частых причин заболевания печени. Оно может варьироваться от стеатоза до стеатогепатита, алкогольного гепатита, фиброза и, наконец, цирроза печени [17]. Алкоголь и его метаболиты сильно модулируют микробиом кишечника за счет своего воздействия на эпителиальный и слизистый барьер, поскольку он нарушает как выработку антимикробных пептидов, так и создание провоспалительной среды [8,44]. Метагеномный анализ как у людей, так и у мышей, получавших алкоголь, показывает, что ALD приводит к снижению бактериального разнообразия. Mutlu et al. проанализировали состав микробиоты биоптатов толстой кишки хронических алкоголиков с ALD и без него. Они продемонстрировали, что у людей с ALD было меньше видов Bacteroidetes и Firmicutes и больше Proteobacteria [45]. Дисбактериоз микробиоты снижает выработку длинноцепочечных жирных кислот, которые имеют решающее значение для роста некоторых бактерий, таких как Lactobacillus [8].

Хроническое употребление алкоголя связано с повышенным воспалением кишечника, которое включает высокие уровни TNF-α, которые продуцируются моноцитами и макрофагами в собственной пластинке кишечника. Это приводит к нарушению плотных контактов между клетками кишечника. Этот процесс увеличивает проницаемость кишечника и способствует транслокации бактериальных продуктов в системный кровоток и усугублению воспаления печени [46]. Воспаление усугубляется потерей защитных ферментов, важных для антибактериальной активности. Эти белки являются первой линией защиты от патогенов и помогают поддерживать гомеостаз микробиома кишечника. Wang и соавторы обнаружили, что дефицит белков REG3B и REG3G у мышей способствует развитию стеатогепатита, вызванного этанолом. Потеря этих белков приводила к усилению бактериальной транслокации в печень и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы и усилению бактериальной адгезии к слизистому слою [47].

4. Микробиота кишечника: связь с циррозом печени

4.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология

Цирроз печени является конечной стадией заболевания печени и является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире [48]. В 2017 году, согласно исследованию Global Burden of Disease Study, цирроз печени был причиной 2,4% смертей во всем мире. Более 60% смертей, связанных с заболеваниями печени в 2017 г., приходилось на мужчин [49]. В США цирроз печени занимает 10-е место среди основных причин смерти [47]. Наиболее частыми причинами цирроза печени являются связанные с алкоголем заболевания печени, НАЖБП и хроническая инфекция гепатитов В и С. Факторы риска цирроза печени включают употребление алкоголя, метаболический синдром, невылеченную или хроническую вирусную инфекцию, генетическую предрасположенность к некоторым заболеваниям, таким как болезнь Вильсона, и аутоиммунные заболевания, такие как первичный билиарный холангит (PBC) [50].

Длительное воспаление, обусловленное перечисленными выше причинами, приводит к развитию фиброза и, в конечном итоге, цирроза печени [50]. Хроническое повреждение паренхимы вызывает апоптоз и некроз гепатоцитов. Это активирует клетки Купфера, эндотелиальные клетки, тромбоциты и лейкоциты. Лейкоциты продуцируют цитокины, такие как TGF-бета, IL-1, TGF-альфа, PDGF и EGF, перекиси липидов и активные формы кислорода. Это стимулирует регенерацию близлежащих гепатоцитов, что в конечном итоге приводит к образованию узелков [51]. Воздействие воспалительных цитокинов также активирует звездчатые клетки печени и инициирует фиброз и отложение внеклеточного матрикса со скоростью, при которой производство превышает деградацию, что приводит к потере здоровой паренхимы печени. Это приводит к утолщению печеночных перегородок и перекрестному связыванию коллагена [52]. Из-за усиленного фиброза эндотелиальные фенестрации и микроворсинки гепатоцитов теряются, нарушая двунаправленный метаболический обмен между портальным венозным кровотоком и гепатоцитами. Это в конечном итоге приводит к развитию портальной гипертензии [52].

При наличии цирроза пациент может оставаться бессимптомным в течение многих лет, прежде чем проявятся симптомы. Это прогрессирование заболевания от компенсированного к декомпенсированному циррозу, для которого характерны желтуха, варикозное кровотечение, асцит, спонтанный бактериальный перитонит (SBP), печеночная энцефалопатия (ПЭ) [53].

4.2. Профиль микробиома кишечника при циррозе печени

Патофизиология цирроза печени связана с дисбиозом кишечника, возникающим при циррозе. Здоровая печень служит барьером между большим кругом кровообращения и кишечником; при развитии и прогрессировании цирроза этот барьер не функционирует. Было проведено несколько исследований, которые показали связь между дисбактериозом и прогрессированием заболевания у пациентов с циррозом печени. У пациентов с циррозом наблюдается относительное уменьшение комменсальных аутохтонных таксонов, таких как Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и Clostridia, которые являются частью типа Firmicutes, и уменьшение Bacteroidetes [54, 55, 56]. Также наблюдается рост патогенных бактерий, таких как Enterobacteriaceae, Veillonellaceae и Streptococcaceae [54,57,58]. Chen et al. оценили состав фекального микробиома 36 пациентов с циррозом печени и 24 здоровых людей из контрольной группы и отметили, что увеличение количества Streptococceae, патогенной бактерии, и уменьшение количества Lachnospiraceae, полезной бактерии, были связаны с более высоким показателем Чайлд-Теркотта-Пью (Child-Turcotte-Pugh score) и, следовательно, ухудшает прогноз заболевания [54]. Различные другие исследования, в которых были получены аналогичные результаты для образцов стула, слюны и слизистой оболочки кишечника, обобщены в Таблице 2 ниже.

Автохтонные комменсальные бактерии связаны с продукцией SCFAs, продуктов вторичных желчных кислот из первичных желчных кислот. Патогенные бактерии связаны с продукцией ЛПС и снижением SCFAs [59]. Микробиота кишечника отвечает за 7α-гидроксилирование первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты [60]. Kakiyama и соавторы обнаружили, что по сравнению с контрольной группой у пациентов с циррозом печени было снижено количество Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и Blautia, всех бактерий, ответственных за 7α-гидроксилирование [61]. Считается, что это снижение уровня желчных кислот также способствует проникновению в кишечник комменсальных бактерий полости рта. Было обнаружено, что Streptococcus salivarius, оральный комменсал, увеличивается в микробиоме кишечника у пациентов с циррозом печени с легкой печеночной энцефалопатией [57]. Было показано, что оральные комменсальные бактерии вида Veillonella увеличиваются в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у пациентов с циррозом печени [62]. Более того, эти бактерии являются организмами, продуцирующими уреазу. Таким образом, возможно, что перемещение этих бактерий в кишечник способствует эндотоксемии, наблюдаемой у пациентов с циррозом печени [57, 58, 62].

Рост патогенных бактерий приводит к осложнениям декомпенсированного цирроза печени. Основным осложнением декомпенсированного заболевания является ПЭ. Аммиак образуется в результате бактериального метаболизма мочевины и белков, азотистых продуктов питания и дезаминирования глутамина. В норме печень превращает весь этот аммиак в мочевину, но при циррозе печень на это не способна. Таким образом, аммиак накапливается в крови и преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Высокий уровень аммиака в сочетании с провоспалительными цитокинами, которые вырабатываются в ответ на дисбактериоз кишечника, приводят к отеку головного мозга [63]. Определенные бактерии связаны с нарушением когнитивных функций и воспалением у пациентов с ПЭ. Bajaj et al. проанализировали образцы стула пациентов с циррозом печени с ПЭ и без нее и обнаружили, что Veillonellaceae, Fusobacteriaceae и Enterobacteriaceae связаны с ухудшением воспаления. Они также отметили, что увеличение количества определенных семейств бактерий, таких как Alcaligeneceae и Porphyromonadaceae, было связано с более высоким уровнем когнитивных нарушений [55]. Alcaligeneceae может разлагать мочевину до аммиака и является причиной оппортунистических инфекций. Это может объяснить плохую когнитивную функцию у пациентов с ПЭ. Enterobacteriaceae также обладают уреазной активностью и могут способствовать увеличению продукции аммиака. Представители Porphyromonadaceae также были связаны с усилением интерстициального отека белого вещества [64].

Таблица 2. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при циррозе печени.

ACLF, острая хроническая печеночная недостаточность; ПЭ, печеночная энцефалопатия; МПЭ, минимальная печеночная энцефалопатия; ИПП, ингибиторы протонной помпы; ↑, увеличение; и ↓, уменьшение.

5. Микробиота кишечника: связь с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

5.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология

ГЦК является одним из наиболее распространенных видов рака, связанных со смертностью от рака во всем мире [68]. Это девятая ведущая причина смерти от рака в Соединенных Штатах. Несмотря на передовые методы скрининга и профилактики, а также новые методы лечения, ГЦК продолжает оставаться наиболее распространенным первичным злокачественным новообразованием печени. Исследования показали, что ГЦК встречается в 2,4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Заболеваемость раком печени увеличилась с 1,6 до 4,6 на 100 000 человек среди коренных народов Америки и коренных жителей Аляски, за которыми следуют чернокожие, белые и латиноамериканцы [69]. Гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), НАЖБП и НАСГ связаны с повышенным риском развития ГЦК. Другие факторы риска включают пожилой возраст, ожирение, диабет, семейный анамнез, воздействие пищевых афлатоксинов, алкоголь и генетические вариации. Среди них HBV является ведущим фактором риска во всем мире, на его долю приходится как минимум 50% случаев ГЦК [70]. Это дополнительно объясняет глобальную эпидемиологию ГЦК; наблюдается повышенная заболеваемость в районах с эндемичной инфекцией HBV, включая страны Африки к югу от Сахары и Восточную Азию [70].

Существует несколько факторов, способствующих патогенезу ГЦК. Это гетерогенное злокачественное новообразование, связанное с повторяющимися и длительными циклами повреждения гепатоцитов. HBV, HCV и другие ранее упомянутые факторы риска вызывают повторное повреждение гепатоцитов, способствуя формированию цирроза печени. После этого несколько событий на молекулярном уровне, таких как изменения генов, соматические трансформации, эпигенетические модификации и изменения путей, в конечном итоге приводят к развитию и возникновению ГЦК [71].

Соматические мутации могут способствовать процессу инициации ГЦК через мутации промотора теломеразы. Длительное воздействие повреждения гепатоцитов приводит к чрезмерному укорочению теломер из-за увеличения клеточного оборота [72]. Обратная транскриптаза теломеразы (TERT) и компонент РНК теломеразы (TERC) образуют теломеразу, ферментативный рибонуклеопротеиновый комплекс, который сохраняет длину теломер. Наследственные генетические вариации в генах TERT и TERC приводят к снижению активности теломеразы, вызывая повышенное укорочение теломер [71]. Возникающая в результате хромосомная нестабильность не только способствует инициации канцерогенеза, но и вызывает воспаление печени и, в конечном счете, цирроз, один из основных предшественников ГЦК [73]. Другие распространенные мутации включают мутации пути TP53, которые дополнительно подтверждают онкогенные пути. Они встречаются примерно в 18–50% случаев ГЦК [71]. Генетические факторы, которые, как было обнаружено, мутированы в пути p53 при ГЦК, включают ATM и RPS6KA3. Кроме того, была проиллюстрирована связь между диетическим воздействием AFB1, грибкового афлатоксина, и развитием этой мутации. Кроме того, HBV, один из ведущих факторов риска развития ГЦК, также показал увеличение частоты трансверсионной мутации G/C в T/A после воздействия AFB1 [74]. Другими распространенными мутациями являются мутации β-катенина (CTNNB1) (18-40%) и мутации генов AXIN1 и AXIN2 в пути Wnt/β-катенина [75].

Эпигенетические модификации представляют собой унаследованные вариации экспрессии генетического материала путем изменения структуры ДНК. Это не связано с изменением последовательности ДНК. При ГЦК исследования показали, что метилирование ДНК, модификация гистонов, ремоделирование хроматина и экспрессия микроРНК - все это эпигенетические средства индуцирования канцерогенеза. Например, исследование продемонстрировало, что метилирование 15 генов происходило при ГЦК, связанном с HCV, в котором гены были частью связанных с раком путей RAS/RAF/ERK и Wnt/β-катенина [76]. Следовательно, эти данные свидетельствуют о повышенной корреляции между этиологией и молекулярными вариациями, поскольку метилирование ДНК было связано с HBV- и HCV-ассоциированной ГЦК [77].

5.2. Профиль кишечного микробиома при ГЦК

Изменения кишечного микробиома играют существенную роль в гепатоканцерогенезе, что продемонстрировано многочисленными экспериментальными исследованиями на людях и животных, выделенными в таблице 3 [68]. Например, мышиная модель НАСГ-ГЦК, вызванная диетой с высоким содержанием стрептозотоцина, показала повышенные уровни Firmicutes и Actinobacteria и снижение видов Bacteroidetes и Proteobacteria и, следовательно, общее увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [78]. Более того, корреляционный анализ между кишечными микроорганизмами и уровнями ЛПС продемонстрировал связь ЛПС с патофизиологическими особенностями, связанными с развитием ГЦК. Отмечалось увеличение Atopobium, Bacteroides, Clostridium и Desulfovibrio, что показало положительную корреляцию с ЛПС. Однако также наблюдалось снижение микробиоты, которое отрицательно коррелировало с ЛПС, что может свидетельствовать о потенциальной защитной и полезной роли бактерий [78].

Grat и соавт. обнаружили повышение уровня кишечной палочки (E. coli) в группе из 15 пациентов с ГЦК и циррозом печени [79]. Аналогичные результаты были получены Zhang и соавт. после ГЦК, индуцированного DEN, у мышей, где наблюдалось заметное увеличение роста E. coli [80]. Кроме того, введение пенициллина привело к дальнейшему дисбактериозу кишечника и снижению количества видов бифидобактерий и лактобацилл, а также к повышению уровня ЛПС. Однако пробиотики спровоцировали снижение уровня E. coli и ЛПС. Ni и соавт., сформировали широкий индекс для расчета степени дисбактериоза при первичной ГЦК и обнаружили повышенные уровни провоспалительных бактерий с такими типами протеобактерий, как Enterobacter и Haemophilus [81]. Более того, Liu и соавт. также обнаружили аналогичные данные о повышенных уровнях провоспалительных бактерий, таких как Enterococcus, Escherichia и Shigella, и сниженных уровнях Faecalibacterium, Ruminococcus и Ruminoclostridium у пациентов с ГЦК без гепатита В и без гепатита С [82]. В этой группе было меньше противовоспалительных бактерий и больше провоспалительных бактерий, что, возможно, могло быть связано с их повышенным потреблением алкоголя: алкоголь способствует воспалению и еще больше способствует дисбактериозу кишечника.

Ponziani и соавт. отметили увеличение Ruminococcaceae и Bacteroides и снижение Bifidobacterium у пациентов с ГЦК при сравнении их кишечной микробиоты у пациентов с циррозом [83]. Результаты исследования Zheng et al. показали снижение количества бактерий, продуцирующих бутират, включая Clostridium, Ruminococcus и Coprococcus [84]. Однако среди пациентов с циррозом и ГЦК наблюдалось увеличение количества бактерий, продуцирующих ЛПС, включая Neisseria, Enterobacteriaceae и Veillonella, что согласуется с ранее упомянутыми исследованиями. В заключение, все вышеприведенные данные подтверждают роль, которую дисбактериоз кишечника играет в патогенезе и прогрессировании ГЦК.

Более того, в других исследованиях наблюдалась взаимосвязь между кишечными бактериями и вкладом их продуктов в злокачественные новообразования печени. Например, было показано, что превращение первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты в печени способствует патогенезу ГЦК. В исследовании на мышах было показано, что вторичное образование и накопление желчных кислот в печени облегчается кишечной микробиотой, и это может способствовать канцерогенезу печени посредством активации пути mTOR в гепатоцитах [85]. В кишечнике превращению первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты способствуют виды Clostridium [86]. Вторичное образование желчных кислот требует деконъюгации желчных кислот, чему способствуют виды Bacteroides. Следовательно, увеличение количества этих видов бактерий может коррелировать с увеличением накопления вторичных желчных кислот и, следовательно, с развитием ГЦК [87].

Исследования также показывают, что наши текущие знания о микробиоте кишечника и ее изменениях при ГЦК потенциально могут быть использованы и позволяют использовать микробиоту кишечника в качестве биомаркера для быстрой диагностики ГЦК, особенно с учетом ее точности, эффективности и неинвазивности [80]. Будущие манипуляции с микробиотой кишечника с помощью пробиотиков, антибиотиков или других вмешательств потенциально могут стать подходом к профилактике ГЦК.

Таблица 3. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при гепатоцеллюлярной карциноме.

AFP, альфа-фетопротеин; ALD, алкогольное заболевание печени; HBV, вирус гепатита В; HCV, вирус гепатита С; ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома ЛПС, липополисахарид; НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени; PLC, первичный рак печени; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; ↑, увеличение; и ↓, уменьшение.

6. Микробиота кишечника: связь с аутоиммунным гепатитом

6.1. Эпидемиология, клинические проявления и патофизиология

Аутоиммунный гепатит (АИГ) представляет собой воспалительное заболевание, опосредованное аутоиммунным повреждением гепатоцитов. Эпидемиологические данные по АИГ варьируют в связи с редкостью заболевания. Czaja et al. обнаружили различия в глобальной распространенности АИГ: от 42,9 случая на 100 000 человек у коренных жителей Аляски до 2,4 случая на 100 000 человек у детей в Канаде [92]. Tunio et al. провели ретроспективный анализ популяционной базы данных и обнаружили, что распространенность в США составляет 31,2 на 100 000 человек [93]. Частота АИГ у женщин выше, чем у мужчин, и составляет 3,6:1 [94]. Есть два пика в возрасте начала АИГ, с первым началом у детей и молодых людей и вторым возрастом начала между 40-70 годами [95].

Основной патогенез АИГ все еще выясняется; однако он включает взаимодействие между экологическими и генетическими факторами. Полногеномное ассоциативное исследование, проведенное Boer et al., обнаружило ассоциацию в области HLA (основного комплекса гистосовместимости) HLA-DRB1*0301, который был бы генотипом первичной восприимчивости, и HLA-DRB1*0401, который был бы генотипом вторичной восприимчивости [96]. Факторы окружающей среды включают воздействие вирусных инфекций, таких как цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, гепатиты А, В, С и Е, или лекарств, таких как нитрофурантоин и миноциклин [97,98,99]. Затем факторы окружающей среды могут спровоцировать развитие АИГ у индивидуума с генетической предрасположенностью, в результате чего антигенпрезентирующие клетки (АПК) представляют собственные антигены Т-клеточному рецептору (TCR) CD4⁺ Т-хелперов в печени. Это, в свою очередь, приводит к высвобождению цитокинов, таких как IL-2, а также IFN-γ, через клетки Th1. Это приводит к экспрессии HLA класса I и класса II, продукции CD8⁺ Т-клеток, а также высвобождению TNF-α и IL-1 через макрофаги. Высвобождение других интерлейкинов, таких как IL-4, IL-10 и IL-13, опосредованное клетками Th2, приводит к опосредованной антителами клеточной токсичности. Наконец, клетки Th17 высвобождают IL-17, IL-22 и TNF-α. Клетки Treg контролируют повреждение гепатоцитов посредством продукции противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, и, таким образом, аберрации в этом пути приводят к увеличению продукции цитокинов [100].

Молекулярная мимикрия также может способствовать этиологии АИГ, при котором иммунный ответ, первоначально направленный против чужеродных антигенов, становится направленным против собственных антигенов [101]. Исследования показали, что мыши, экспрессирующие P450 2D6, аутоантиген, участвующий в патогенезе АИГ типа 2, инфицированные аденовирусом, проявляли аутоиммунное повреждение гепатоцитов [102,103].

6.2. Профиль микробиома кишечника при аутоиммунном гепатите

Изменения в микробиоме кишечника могут способствовать патогенезу АИГ. У пациентов с АИГ наблюдается общее снижение альфа-разнообразия кишечного микробиома и повышение уровня ЛПС в сыворотке крови [104, 105, 106, 107, 108]. ЛПС приводит к активации toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и путей NF-κB, что снижает экспрессию белков плотных контактов [109]. Несколько исследований показали наличие нарушенных плотных контактов кишечника с уменьшенной экспрессией zona occludens-1 (ZO-1) и окклюдина [105, 107, 108]. Повышенная проницаемость кишечника обеспечивает транслокацию ЛПС в печень, что приводит к продукции цитокинов и воспалению [109].

Опубликовано лишь несколько исследований состава микробиома кишечника у пациентов с АИГ. Wei et al. отметили снижение количества облигатных анаэробов, таких как Coprococcus, Oscillospira и Ruminococcaceae, и увеличение количества факультативных анаэробов, таких как Streptococcus, Klebsiella и Lactobacillus, в микробиоме кишечника пациентов с АИГ, как указано в таблице 4. [105]. Lewinksy et al. также показали снижение облигатных анаэробных бактерий, таких как Faecalibacterium, и рост факультативно-анаэробных родов Streptococcus и Lactobacillus [106]. Несколько облигатных анаэробных бактерий продуцируют SCFAs, которые проявляют противовоспалительные свойства, регулируя Т-регуляторные клетки и обеспечивая источник энергии для эпителия в толстой кишке [106]. Таким образом, снижение облигатных анаэробов может способствовать дисбактериозу кишечника у пациентов с АИГ. Однако в других исследованиях отмечается снижение Lactobacillus [107,108].

Микробиом кишечника может служить неинвазивным биомаркером при АИГ. Особо следует отметить, что в нескольких исследованиях было обнаружено увеличение количества Veillonella, принадлежащего к типу Bacilotta, в микробиоме кишечника пациентов с АИГ [104, 105, 106]. Veillonella продемонстрировала наиболее значительную связь с АИГ, коррелируя с повышенными уровнями АСТ и выраженным воспалением печени в исследовании, проведенном Wei et al.. Увеличение ЛПС в микробиоме кишечника пациентов с АИГ может быть связано с увеличением количества Veillonella. Несколько исследований показали снижение количества Bifidobacterium, принадлежащих к типу Actinomycetota, в микробиоме кишечника пациентов с АИГ [106, 107, 108]. Lewinksy et al. отметили, что недостаток Bifidobacterium был связан с повышенной активностью заболевания и неспособностью достичь ремиссии АИГ [106]. Защитный эффект Bifidobacterium был показан в исследовании Zhang et al., согласно которому штамм Bifidobacterium animals subs. Lactose 420 увеличивал выработку SCFAs, присутствие белков плотного соединения кишечника, а также уменьшал цитокины и клетки Th17 [110].

Таблица 4. Исследования, характеризующие состав микробиоты кишечника при аутоиммунном гепатите.

АИГ, аутоиммунный гепатит; ЛПС, липополисахарид; НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; ↑, увеличение; и ↓, уменьшение.

7. Микробиота кишечника: связь с другими заболеваниями печени

Другие заболевания печени, такие как вирусный гепатит и холангиопатии, которые включают первичный склерозирующий холангит (PSC) и первичный билиарный холангит (PBC), также показали связь между дисбактериозом и прогрессированием заболевания. Например, исследования показывают, что изменения в видах кишечных микробов играют важную роль в развитии хронического гепатита В (CHB) [112]. У пациентов с CHB наблюдалось снижение популяции Bifidobacteria и Lactobacillus, а также увеличение Enterococcus и Enterobacteriaceae [113]. Кроме того, у пациентов с CHB также было отмечено уменьшение количества Bacteroides, а также изменения в структуре кишечных микробных видов, что свидетельствует о важном последствии CHB [112]. Несмотря на то, что вирусный гепатит C (HCV) распространен во всем мире, о микробном составе кишечника пациентов с HCV известно не так много. В ходе исследования было обнаружено, что роды Prevotella и Faecalibacterium, а также Acinetobacter, Veillonella и Phascolarctobacterium были значительно выше у пациентов с HCV по сравнению со здоровыми людьми, у которых были увеличенные популяции Ruminococcus, Bifidobacterium и некоторых клостридий [114]. В ходе перекрестного исследования было обнаружено, что у пациентов с HCV и пациентов с терминальной стадией заболевания печени был изменен микробный состав кишечника и были более низкие уровни α-разнообразия микробиоты [115]. Одним из возможных объяснений изменений является то, что снижение выработки желчи из-за микробиома кишечника приводит к увеличению количества патогенных и провоспалительных видов бактерий, возможно, увеличивая количество Enterobacteriaceae и Porphyromonadaceae и уменьшая Firmicutes (Clostridium cluster XIVa) [58].

Исследователи показали интересную закономерность дисбактериоза и развития холангиопатий. PSC является чрезвычайно редким заболеванием, которое приводит к воспалению желчного дерева и в основном наблюдается при ВЗК (IBD) [116]. В нескольких исследованиях изучались изменения микробного состава кишечника пациентов с PSC и PSC-IBD. Например, одно исследование показало, что образцы кала пациентов с PSC имели повышенный уровень Veillonella и снижение содержания Succinivibrio, Desulfovibrio, Phascolarctobacterium и Coprococcus по сравнению со здоровыми людьми [117]. Bajer и соавт. исследовали образцы кала пациентов с PSC и PSC-IBD и обнаружили увеличение количества Rothia, Enterococcus, Streptococcus, Clostridium, Veillonella и Hemophilus, а также уменьшение количества Coprococcus по сравнению со здоровыми людьми [118]. Одним из возможных объяснений изменений в микробиоме кишечника является то, что воспаление, вызванное PSC, делает кишечный барьер проницаемым. Это, в свою очередь, позволяет кишечной микробиоте и их продуктам проникать в печень, где они оказывают свое воздействие через воспаление [119]. Кроме того, считается, что метаболиты, продуцируемые микробными видами, такиу как желчные кислоты и SCFAs, способствуют развитию заболевания PSC [117,120,121]. Другая холангиопатия, которая привлекла большое внимание, - это PBC, хроническое аутоиммунное заболевание печени, которое вызывает хронический холестаз и билиарный цирроз печени из-за повреждения, вызванного воспалением междольковых желчных протоков [122]. Исследования показали связь между изменениями в кишечной микробной популяции и PBC. Например, в исследовании, выполненном L.X. и др., у пациентов с PBC были повышенные уровни Veillonella, Bifidobacterium, Klebsiella и Neisseria, в то время как наблюдалось снижение Bacteroides eggerthii, Hallella, Ruminococcus и Megamonas по сравнению со здоровыми людьми [123]. В другом исследовании, проведенном Tang et al., было отмечено увеличение Klebsiella, Lactobacillus, Clostridium, Pseudomonas, Hemophilus, Streptococcus, Veillonella и Enterobacteriaceae и уменьшение Oscillospira, Faecalibacterium, Sutterella и Bacteroides [124].

Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения взаимосвязи между микробиотой кишечника и пациентами с PBC и PSC / PSC-IBD, поскольку это может помочь в разработке методов лечения, которые включают изменение микробиома кишечника пациентов с PBC и PSC / PSC-IBD, что приводит к терапевтическим эффектам.

8. Микробиота кишечника: грибковые и вирусные изменения

Несмотря на то, что бактерии вносят вклад в большинство микробных генов, обнаруженных в микробиоте кишечника, грибы занимают значительную биомассу, более чем в 100 раз превышающую биомассу бактерий. Грибы, которые чаще всего доминируют в более здоровом кишечнике, — это Saccharomyces, Malassezia и Candida [125]. Виром кишечника (т.е. совокупность вирусов), согласно недавно созданной базе данных вирома кишечника, в основном состоит из бактериофагов (97,7%), эукариотических вирусов (2,1%) и архейных вирусов (0,1%) [126,127]. Исследования de novo начинают проливать свет на роль этих организмов как нормальной части микробиоты, а также на их причастность к патологиям желудочно-кишечного тракта [128].

Chu и др. наблюдали влияние дрожжей Candida albicans на различные патологии печени, вызванные алкоголем. Они пришли к выводу, что эти комменсальные дрожжи могут оказаться патогенными при ALD [129]. Было отмечено, что кандиализин, экзотоксин кандиды, ухудшает прогноз таких заболеваний, вызывая эпителиальное повреждение печени, усугубляя повреждение гепатоцитов, вызванное заболеванием, и еще больше увеличивая смертность от ALD [129, 130]. Кроме того, Jiang et al. отметили снижение бактериального и грибкового разнообразия и увеличение вирусного разнообразия в фекалиях у пациентов с ALD [125]. Отмечалось также повышенное обилие Candida spp. и снижение количества Penicillium и Saccharomyces у пациентов с алкогольным гепатитом по сравнению с контрольной группой [125]. Что касается изменений в вироме кишечника, Gao et al. зафиксировали увеличение количества фагов Escherichia, Enterobacteria и Enterococcus в образцах фекалий пациентов с алкогольным гепатитом по сравнению с контролем [126]. Это еще раз подтверждает вывод о том, что грибковые и вирусные микроорганизмы играют важную роль в нормальной микробиоте, а также кишечных и внекишечных патологиях.

Наиболее изученными изменениями микобиоты кишечника при НАЖБП, по данным You et al., являются изменения грибов Saccharomyces boulardii. В здоровом кишечнике этот гриб выполняет множество функций, в первую очередь регулируя кишечную флору и нейтрализуя бактериальные токсины [131]. Было показано, что S. boulardii снижается во время НАЖБП. You et al. выявили улучшающий эффект S. boulardii (за счет контроля окружающей среды) при введении мышам со стеатозом печени, что свидетельствует о сильной причинно-следственной связи между S. boulardii и НАЖБП [132]. Что касается кишечного вирома, Gao et al. отметили снижение разнообразия фагов у пациентов с НАЖБП и смогли сопоставить определенные фаги с тяжестью заболевания [127]. Например, они отметили отрицательную корреляцию между фагами Lactococcus и фагами Leuconostoc и уровнем фиброза печени при НАЖБП и положительную корреляцию между обилием фагов Lactobacillus и тяжестью фиброза печени [127].

При циррозе печени у пациентов часто обнаруживается повышенное разнообразие микобиомов, в том числе хорошо заметное обилие Basidiomycetes (клубневидные грибы) и Ascomycota (мешковидные грибы) [125, 132]. You et al. указали на повышенное обилие мешковидных грибов с ухудшением цирротического рубцевания во время терминальной стадии заболевания печени. Другое ретроспективное исследование показало, что вирус Эпштейна–Барр усугублял фиброз и повреждение печени у пациентов с циррозом печени, в то время как виды Streptococcus в кишечном вироме (т.е. Streptococcus + фаги, сфокусированные на Streptococcus – ред.) играли жизненно важную роль в прогрессировании цирроза и ПЭ [126,133].

9. Терапевтическое взаимодействие кишечника и микробиома

Было проведено несколько исследований, подчеркивающих использование терапевтических вмешательств, направленных на кишечную микробиоту. Лечение варьируется от использования пробиотиков, антибиотиков, фекальной микробной трансплантации и трансплантации печени (LT, Liver transplantation). Все эти вмешательства направлены на изменение микробиоты кишечника при различных заболеваниях печени; избранные исследования перечислены в таблице 5.

9.1. Пробиотики и пребиотики

Использование пробиотиков, пребиотиков и смеси обоих, известных как синбиотики, показало некоторые положительные результаты с точки зрения лечения заболеваний печени [134]. Пробиотики можно найти в ферментированных продуктах, таких как йогурт, квашеная капуста и темпе. С другой стороны, пребиотики в основном содержатся в продуктах, богатых клетчаткой, таких как цельные зерна, фрукты и овощи. В качестве лечения пребиотики в основном состоят из некрахмальных полисахаридов и олигосахаридов, которые стимулируют рост полезных бактерий, а пробиотики обычно назначаются в виде живых микроорганизмов [135]. Пробиотики модулируют микробиом кишечника, изменяя количество и состав бактерий, снижая проницаемость кишечника, снижая уровень аммиака и изменяя иммунный ответ [136,137].

Лечение пробиотиками экспериментальных мышей с НАЖБП показало снижение эндотоксемии, воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6), общего холестерина, триглицеридов и отложения липидов [138, 139, 140]. Hsieh et al. отметили уменьшение вредных микробных видов, таких как Clostridia, в группе пробиотиков [139]. Лечение также улучшило барьер слизистой оболочки кишечника [138]. Однако никаких изменений в микробном разнообразии кишечника отмечено не было [42, 141]. Bomhof и его коллеги заметили, что использование пребиотиков, таких как добавки фруктоолигосахаридов, у пациентов с НАЖБП уменьшало стеатоз и оценку активности НАЖБП (NAS) у пациентов с НАЖБП [142]. С другой стороны, потребление пребиотиков и синбиотиков коррелирует с уменьшением стеатоза печени у пациентов с НАСГ [142, 143, 144].

В рандомизированном контролируемом исследовании Horvath et al. обнаружили, что прием пробиотиков в течение 6 месяцев обогащает микробиом кишечника у пациентов с компенсированным циррозом печени и улучшает барьерную функцию кишечника. В группе пробиотиков наблюдалось увеличение количества Aliscipes shahii, что коррелировало с повышенным уровнем неоптерина, антимикробной молекулы. Повышенные уровни Syntrophococcus и Prevotella коррелировали со снижением зонулина, что указывает на снижение проницаемости кишечника [137].

При экспериментальном АИГ лечение пробиотиками показало снижение уровня сывороточных трансаминаз и транслокации липополисахарида в печень, регуляцию продукции цитокинов, увеличение продукции короткоцепочечных жирных кислот, а также укрепление кишечного барьера [109, 110].

Пробиотики продемонстрировали свою роль в предотвращении развития ГЦК за счет стимуляции противовоспалительной и противоопухолевой среды. Zhang и др. наблюдали, что пробиотики при приеме в высоких дозах способны изменять микробиоту кишечника, вызывая уменьшение количества грамотрицательных бактерий, включая E. coli, кластер Atopobium, B. fragilis и Prevotella [80]. Они также привели к более низким уровням IL-6 и ЛПС в сыворотке и более высоким уровням IL-10, что еще больше уменьшило воспаление. Li et al. также заметили, что пробиотики способствовали предотвращению прогрессирования ГЦК у мышей за счет увеличения количества противовоспалительных организмов, таких как Prevotella и Oscillibacter [145]. Кроме того, было показано, что пребиотики (такие как Kappaphyscus striatum), обнаруженные в олигосахаридах Каппа-каррагинана, повышают активность NK-клеток и противоопухолевую активность у мышей с ГЦК [146]. Стоит провести аналогичные будущие исследования с людьми, поскольку это может обеспечить новое лечение пациентов с ГЦК.

9.2. Антибиотики

Антибиотики использовались для модуляции микробиома кишечника при циррозе печени и ГЦК. При ГЦК антибиотики продемонстрировали свое негативное влияние в плане прогрессирования ГЦК, увеличивая количество грамотрицательных бактерий E. coli и Atopobium и уменьшая количество полезных бактерий, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus, что еще больше способствует развитию ГЦК [80]. Следовательно, эта негативная ассоциация требует осторожности при назначении антибиотиков пациентам с ГЦК. При циррозе печени рифаксимин, нерассасывающийся антибиотик, уменьшает выработку аммиака за счет изменения микробной функции. У мышей, индуцированных минимальной печеночной энцефалопатией, рифаксимин снижал выработку микробного эндотоксина и вторичных желчных кислот; однако он не изменял микробный состав [147].

При циррозе печени паренхима печени значительно трансформируется. Это влияет на метаболизм лекарств, поскольку печень является основным местом для этой функции [148]. Более того, большинство реакций метаболизма лекарственных средств в печени в основном зависят от кровотока и метаболической способности печени, которая также изменяется при циррозе [148]. Показано, что у пациентов с циррозом печени некоторые антибиотики способствуют развитию почечной недостаточности, желудочно-кишечных кровотечений, спонтанного бактериального перитонита (SBP) и энцефалопатии. Следовательно, факторы, которые следует учитывать при лечении пациентов с циррозом печени с инфекциями, включают фармакокинетику лекарств, фармакодинамику, гепатотоксичность и вероятность побочных эффектов [149]. Дозировка препарата должна быть изменена в зависимости от состояния питания, функции почек, приверженности к лечению и лекарственного взаимодействия. Наиболее важным фактором, который следует учитывать, является ранняя диагностика инфекции и начало соответствующего режима приема антибиотиков при лечении пациентов с циррозом печени [149].

9.3. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

При НАЖБП аллогенная FMT показала уменьшение некровоспаления и стеатоза печени. Также было отмечено улучшение функции эндотелия печени; однако не было изменений в микробном разнообразии двенадцатиперстной кишки после аллогенной и аутологичной FMT [141].

FMT также используется в качестве терапевтического средства при циррозе печени, как показано в таблице 5. Исследования также показали, что FMT может использоваться для улучшения когнитивных способностей у пациентов с ПЭ [150]. Bajaj et al. показали эффективность использования FMT при ПЭ, когда в образце донора было повышенное количество Lachnospiraceae и Ruminococcaceae [151]. Группа FMT также улучшила когнитивные функции по сравнению с контрольной группой. Уровни Ruminococcaceae также были связаны с несколькими благоприятными изменениями, включая снижение IL-6 и ЛПС, а также повышение содержания бутирата и изобутирата [150]. Кроме того, трансплантант фекальной микробиоты обогащенный Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, был связан со снижением тяги к алкоголю и случаев расстройства, связанного с употреблением алкоголя, у пациентов с расстройством, связанным с употреблением алкоголя [152].

При АИГ одно исследование показало улучшение уровня трансаминаз и восстановление микробиома у мышей, получавших FMT, с увеличением количества бифидобактерий и лактобацилл и снижением количества кишечной палочки [108].

9.4. Другие методы лечения

Основная цель лечения холангиопатий — остановить прогрессирование заболевания [153]. Хотя окончательным методом лечения PSC является трансплантация печени (LT), в некоторых исследованиях сообщалось об улучшении состояния пациентов с PSC при применении высоких доз урсодезоксихолевой кислоты [154]. Для PBC существует лишь несколько утвержденных методов лечения, таких как урсодезоксихолевая кислота (UDCA) и обетихолевая кислота [155]. Более того, добавление фибратов к терапии UDCA для лечения PBC показало многообещающие результаты. В пилотном исследовании, проведенном Levy и соавт., пациентам с PBC ежедневно назначали фенофибрат в течение 48 недель со стандартной дозой UDCA. На фоне приема фенофибратов отмечено снижение уровня щелочной фосфатазы с 351 ЕД/л до 177 ЕД/л. После прекращения лечения наблюдалось повышение уровня щелочной фосфатазы, что свидетельствует о терапевтических преимуществах фибратов у пациентов с PBC [156].

9.5. Пересадка печени

Окончательным методом лечения цирроза печени является трансплантация печени (LT, Liver Transplantation), которая может помочь улучшить когнитивные функции и повседневную деятельность. Bajaj et al. оценили влияние LT на дисбактериоз кишечника. После LT увеличилось микробное разнообразие с увеличением количества полезных автохантных бактерий, таких как Ruminococcaceae, Lachnospiraceae и Bacteroidetes, и уменьшением количества патогенных бактерий. Тем не менее, здоровые контроли по-прежнему имели кишечный микробиом с более высокой долей полезных бактерий, что указывает на то, что даже после LT сохраняется остаточный дисбиоз [157].

Таблица 5. Вмешательства, направленные на микробиоту кишечника при заболеваниях печени.

АИГ, аутоиммунный гепатит; BG, глюкоза крови; FMT, трансплантация фекальной микробиоты; ПЭ, печеночная энцефалопатия; LT, трансплантация печени; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; ТС, общий холестерин; TG, триглицерид; TNF-α, фактор некроза опухоли альфа; Tfr, фолликулярные регуляторные T клетки; Tfh, фолликулярные хелперные Т-клетки; ↑, увеличение; ↓, уменьшение; и (-), ингибированный

10. Выводы

Микробиота кишечника играет значительную роль в развитии и прогрессировании заболеваний печени. Исследования показывают, что нарушение микробиома кишечника приводит к стеатозу печени, воспалению печени, гепатиту и фиброзу. Эти патологические процессы способствуют развитию и прогрессированию заболеваний печени, которые включают НАЖБП, НАСГ, цирроз, ГЦК, вирусный гепатит, АИГ и холангиопатии. Текущие исследования показывают связь между изменениями в различных штаммах микробиоты и заболеваниями печени. Был достигнут определенный успех в лечении, которое включает манипулирование популяциями микробов с помощью лечения пребиотиками, пробиотиками, антибиотиками и FMT. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы предоставить убедительные доказательства взаимосвязи между заболеваниями печени и изменениями микробного состава и их метаболитов. Использование передовых методов секвенирования и культивирования может помочь получить больше информации. Во-вторых, также важно изучить конкретные штаммы микроорганизмов, участвующих в каждом заболевании печени. Знание как вредных, так и защитных штаммов микроорганизмов имеет важное значение для разработки эффективных методов лечения. В-третьих, необходимы клинические испытания в различных условиях для манипулирования конкретными штаммами микроорганизмов с использованием пребиотиков, пробиотиков, антибиотиков и FMT в популяциях пациентов с заболеваниями печени, чтобы лучше установить причинно-следственную связь между изменениями в микробиоте кишечника и заболеваниями печени. В заключение, лучшее понимание изменений в кишечной флоре с использованием исследований метагеномики и метаболомики может позволить нам разработать перспективные методы лечения заболеваний печени, которые включают манипулирование микробным составом кишечника. Возможно даже проводить индивидуальное лечение для отдельных пациентов на основе описательных данных их кишечного микробиома, полученных с помощью аналитических инструментов.

Дополнительная информация:

• НАЖБП, метаболизм триптофана и микробиом

• Микробиом кишечника человека и заболевания печени: от корреляции к причинно-следственной связи

• НАЖБП / НАСГ & микробиом кишечника
• Влияние микробиома на неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)
• Микробиота кишечника и фиброз органов
• Мультиштаммовый пробиотик в терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)
• Гепатоцеллюлярная карцинома и микробиота кишечника
• Стеатоз печени, ось кишечник-печень и микробиом
• НАЖБП, кишечный микробиом и пробиотики
• НАЖБП, ЛПС и окислительный стресс: нутрицевтические и пробиотические подходы к лечению
• Неалкогольная жировая болезнь печени может контролироваться индолом
• Печень обезжиривают пробиотики
• Лечение неалкогольной жировой болезни печени пробиотиками
• Аутоиммунный гепатит и кишечная микробиота
• Снижение риска гепатокарциномы с помощью лакто- и пропионовокислых бактерий
• Неалкогольная жировая болезнь печени. Взаимосвязь с кишечной микробиотой
• Фруктоза - кишечная проницаемость - НАЖБП
• Кишечные бактерии Klebsiella pneumonia могут вызывать НАЖБП
• Связь между кишечными бактериями и противоопухолевыми иммунными реакциями в печени.

Литература

1. Schwenger, K.J.; Clermont-Dejean, N.; Allard, J.P. The role of the gut microbiome in chronic liver disease: The clinical evidence revised. JHEP Rep. 2019, 1, 214–226. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Miura, K.; Ohnishi, H. Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 7381–7391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Mitrea, L.; Nemeş, S.-A.; Szabo, K.; Teleky, B.-E.; Vodnar, D.-C. Guts imbalance imbalances the brain: A review of gut microbiota association with neurological and psychiatric disorders. Front. Med. 2022, 9, 813204. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Fan, Y.; Pedersen, O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 55–71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Fukui, H. Role of gut dysbiosis in liver diseases: What have we learned so far? Diseases 2019, 7, 58. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Tripathi, A.; Debelius, J.; Brenner, D.A.; Karin, M.; Loomba, R.; Schnabl, B.; Knight, R. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 397–411. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Albillos, A.; de Gottardi, A.; Rescigno, M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J. Hepatol. 2020, 72, 558–577. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Tilg, H.; Moschen, A.R.; Szabo, G. Interleukin-1 and inflammasomes in alcoholic liver disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2016, 64, 955–965. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Miele, L.; Marrone, G.; Lauritano, C.; Cefalo, C.; Gasbarrini, A.; Day, C.; Grieco, A. Gut-liver axis and microbiota in NAFLD: Insight pathophysiology for novel therapeutic target. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 5314–5324. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Bruneau, A.; Hundertmark, J.; Guillot, A.; Tacke, F. Molecular and Cellular Mediators of the Gut-Liver Axis in the Progression of Liver Diseases. Front. Med. 2021, 8, 725390. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Odenwald, M.A.; Turner, J.R. The intestinal epithelial barrier: A therapeutic target? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 9–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Suk, K.T.; Kim, D.J. Gut microbiota: Novel therapeutic target for nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 13, 193–204. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Martín-Mateos, R.; Albillos, A. The Role of the Gut-Liver Axis in Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease. Front. Immunol. 2021, 12, 660179. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Wiest, R.; Albillos, A.; Trauner, M.; Bajaj, J.S.; Jalan, R. Corrigendum to “Targeting the gut-liver axis in liver disease” [J Hepatol 67 (2017) 1084-1103]. J. Hepatol. 2018, 68, 1336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Hugon, P.; Dufour, J.-C.; Colson, P.; Fournier, P.-E.; Sallah, K.; Raoult, D. A comprehensive repertoire of prokaryotic species identified in human beings. Lancet Infect. Dis. 2015, 15, 1211–1219. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Albhaisi, S.A.M.; Bajaj, J.S.; Sanyal, A.J. Role of gut microbiota in liver disease. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020, 318, G84–G98. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Rodríguez, J.M.; Murphy, K.; Stanton, C.; Ross, R.P.; Kober, O.I.; Juge, N.; Avershina, E.; Rudi, K.; Narbad, A.; Jenmalm, M.C.; et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26050. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Deschasaux, M.; Bouter, K.E.; Prodan, A.; Levin, E.; Groen, A.K.; Herrema, H.; Tremaroli, V.; Bakker, G.J.; Attaye, I.; Pinto-Sietsma, S.-J.; et al. Depicting the composition of gut microbiota in a population with varied ethnic origins but shared geography. Nat. Med. 2018, 24, 1526–1531. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Rogler, G.; Biedermann, L.; Scharl, M. New insights into the pathophysiology of inflammatory bowel disease: Microbiota, epigenetics and common signalling pathways. Swiss Med. Wkly 2018, 148, w14599. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Lee, N.Y.; Suk, K.T. The role of the gut microbiome in liver cirrhosis treatment. Int. J. Mol. Sci. 2020, 22, 199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Louis, P.; Duncan, S.H. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 577–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Vallianou, N.; Christodoulatos, G.S.; Karampela, I.; Tsilingiris, D.; Magkos, F.; Stratigou, T.; Kounatidis, D.; Dalamaga, M. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Current Evidence and Perspectives. Biomolecules 2021, 12, 56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO) EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016, 64, 1388–1402. [CrossRef]
25. Chalasani, N.; Younossi, Z.; Lavine, J.E.; Diehl, A.M.; Brunt, E.M.; Cusi, K.; Charlton, M.; Sanyal, A.J. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012, 55, 2005–2023. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Younossi, Z.M.; Koenig, A.B.; Abdelatif, D.; Fazel, Y.; Henry, L.; Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016, 64, 73–84. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Arshad, T.; Paik, J.M.; Biswas, R.; Alqahtani, S.A.; Henry, L.; Younossi, Z.M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Prevalence Trends Among Adolescents and Young Adults in the United States, 2007–2016. Hepatol. Commun. 2021, 5, 1676–1688. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Sheka, A.C.; Adeyi, O.; Thompson, J.; Hameed, B.; Crawford, P.A.; Ikramuddin, S. Nonalcoholic steatohepatitis: A review. JAMA 2020, 323, 1175–1183. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Jasirwan, C.O.M.; Lesmana, C.R.A.; Hasan, I.; Sulaiman, A.S.; Gani, R.A. The role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease: Pathways of mechanisms. Biosci. Microbiota Food Health 2019, 38, 81–88. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Khan, A.; Ding, Z.; Ishaq, M.; Bacha, A.S.; Khan, I.; Hanif, A.; Li, W.; Guo, X. Understanding the effects of gut microbiota dysbiosis on nonalcoholic fatty liver disease and the possible probiotics role: Recent updates. Int. J. Biol. Sci. 2021, 17, 818–833. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Ge, H.; Li, X.; Weiszmann, J.; Wang, P.; Baribault, H.; Chen, J.-L.; Tian, H.; Li, Y. Activation of G protein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysis and suppression of plasma free fatty acids. Endocrinology 2008, 149, 4519–4526. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Li, F.; Ye, J.; Shao, C.; Zhong, B. Compositional alterations of gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease patients: A systematic review and Meta-analysis. Lipids Health Dis. 2021, 20, 22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Russell, W.R.; Hoyles, L.; Flint, H.J.; Dumas, M.-E. Colonic bacterial metabolites and human health. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 246–254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Tokuhara, D. Role of the Gut Microbiota in Regulating Non-alcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents. Front. Nutr. 2021, 8, 700058. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Schwimmer, J.B.; Johnson, J.S.; Angeles, J.E.; Behling, C.; Belt, P.H.; Borecki, I.; Bross, C.; Durelle, J.; Goyal, N.P.; Hamilton, G.; et al. Microbiome signatures associated with steatohepatitis and moderate to severe fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2019, 157, 1109–1122. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Raman, M.; Ahmed, I.; Gillevet, P.M.; Probert, C.S.; Ratcliffe, N.M.; Smith, S.; Greenwood, R.; Sikaroodi, M.; Lam, V.; Crotty, P.; et al. Fecal microbiome and volatile organic compound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 11, 868–875.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Del Chierico, F.; Nobili, V.; Vernocchi, P.; Russo, A.; De Stefanis, C.; Gnani, D.; Furlanello, C.; Zandonà, A.; Paci, P.; Capuani, G.; et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology 2017, 65, 451–464. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Mouzaki, M.; Comelli, E.M.; Arendt, B.M.; Bonengel, J.; Fung, S.K.; Fischer, S.E.; McGilvray, I.D.; Allard, J.P. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013, 58, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Monga Kravetz, A.; Testerman, T.; Galuppo, B.; Graf, J.; Pierpont, B.; Siebel, S.; Feinn, R.; Santoro, N. Effect of Gut Microbiota and PNPLA3 rs738409 Variant on Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in Obese Youth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e3575–e3585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Wong, V.W.-S.; Tse, C.-H.; Lam, T.T.-Y.; Wong, G.L.-H.; Chim, A.M.-L.; Chu, W.C.-W.; Yeung, D.K.-W.; Law, P.T.-W.; Kwan, H.-S.; Yu, J.; et al. Molecular characterization of the fecal microbiota in patients with nonalcoholic steatohepatitis—A longitudinal study. PLoS ONE 2013, 8, e62885. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. DuPont, A.W.; DuPont, H.L. The intestinal microbiota and chronic disorders of the gut. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 8, 523–531. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Dubinkina, V.B.; Tyakht, A.V.; Odintsova, V.Y.; Yarygin, K.S.; Kovarsky, B.A.; Pavlenko, A.V.; Ischenko, D.S.; Popenko, A.S.; Alexeev, D.G.; Taraskina, A.Y.; et al. Links of gut microbiota composition with alcohol dependence syndrome and alcoholic liver disease. Microbiome 2017, 5, 141. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Mutlu, E.A.; Gillevet, P.M.; Rangwala, H.; Sikaroodi, M.; Naqvi, A.; Engen, P.A.; Kwasny, M.; Lau, C.K.; Keshavarzian, A. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 302, G966–G978. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Chen, P.; Stärkel, P.; Turner, J.R.; Ho, S.B.; Schnabl, B. Dysbiosis-induced intestinal inflammation activates tumor necrosis factor receptor I and mediates alcoholic liver disease in mice. Hepatology 2015, 61, 883–894. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Wang, L.; Fouts, D.E.; Stärkel, P.; Hartmann, P.; Chen, P.; Llorente, C.; DePew, J.; Moncera, K.; Ho, S.B.; Brenner, D.A.; et al. Intestinal REG3 Lectins Protect against Alcoholic Steatohepatitis by Reducing Mucosa-Associated Microbiota and Preventing Bacterial Translocation. Cell Host Microbe 2016, 19, 227–239. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Tsochatzis, E.A.; Bosch, J.; Burroughs, A.K. Liver cirrhosis. Lancet 2014, 383, 1749–1761. [Google Scholar] [CrossRef]
49. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 245–266. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Ginès, P.; Krag, A.; Abraldes, J.G.; Solà, E.; Fabrellas, N.; Kamath, P.S. Liver cirrhosis. Lancet 2021, 398, 1359–1376. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Malhi, H.; Gores, G.J. Cellular and molecular mechanisms of liver injury. Gastroenterology 2008, 134, 1641–1654. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Hernandez-Gea, V.; Friedman, S.L. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu. Rev. Pathol. 2011, 6, 425–456. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. D’Amico, G.; Garcia-Tsao, G.; Pagliaro, L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies. J. Hepatol. 2006, 44, 217–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Chen, Y.; Yang, F.; Lu, H.; Wang, B.; Chen, Y.; Lei, D.; Wang, Y.; Zhu, B.; Li, L. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis. Hepatology 2011, 54, 562–572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Bajaj, J.S.; Ridlon, J.M.; Hylemon, P.B.; Thacker, L.R.; Heuman, D.M.; Smith, S.; Sikaroodi, M.; Gillevet, P.M. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 302, G168–G175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Maslennikov, R.; Ivashkin, V.; Efremova, I.; Alieva, A.; Kashuh, E.; Tsvetaeva, E.; Poluektova, E.; Shirokova, E.; Ivashkin, K. Gut dysbiosis is associated with poorer long-term prognosis in cirrhosis. World J. Hepatol. 2021, 13, 557–570. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Zhang, Z.; Zhai, H.; Geng, J.; Yu, R.; Ren, H.; Fan, H.; Shi, P. Large-scale survey of gut microbiota associated with MHE Via 16S rRNA-based pyrosequencing. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 1601–1611. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Betrapally, N.S.; Gillevet, P.M.; Bajaj, J.S. Gut microbiome and liver disease. Transl. Res. 2017, 179, 49–59. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Ridlon, J.M.; Alves, J.M.; Hylemon, P.B.; Bajaj, J.S. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota: Unraveling a complex relationship. Gut Microbes 2013, 4, 382–387. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Kakiyama, G.; Pandak, W.M.; Gillevet, P.M.; Hylemon, P.B.; Heuman, D.M.; Daita, K.; Takei, H.; Muto, A.; Nittono, H.; Ridlon, J.M.; et al. Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis. J. Hepatol. 2013, 58, 949–955. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Chen, Y.; Ji, F.; Guo, J.; Shi, D.; Fang, D.; Li, L. Dysbiosis of small intestinal microbiota in liver cirrhosis and its association with etiology. Sci. Rep. 2016, 6, 34055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Patidar, K.R.; Bajaj, J.S. Covert and overt hepatic encephalopathy: Diagnosis and management. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 2048–2061. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Ahluwalia, V.; Betrapally, N.S.; Hylemon, P.B.; White, M.B.; Gillevet, P.M.; Unser, A.B.; Fagan, A.; Daita, K.; Heuman, D.M.; Zhou, H.; et al. Impaired Gut-Liver-Brain Axis in Patients with Cirrhosis. Sci. Rep. 2016, 6, 26800. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Liu, Y.; Jin, Y.; Li, J.; Zhao, L.; Li, Z.; Xu, J.; Zhao, F.; Feng, J.; Chen, H.; Fang, C.; et al. Small bowel transit and altered gut microbiota in patients with liver cirrhosis. Front. Physiol. 2018, 9, 470. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Horvath, A.; Rainer, F.; Bashir, M.; Leber, B.; Schmerboeck, B.; Klymiuk, I.; Groselj-Strele, A.; Durdevic, M.; Freedberg, D.E.; Abrams, J.A.; et al. Biomarkers for oralization during long-term proton pump inhibitor therapy predict survival in cirrhosis. Sci. Rep. 2019, 9, 12000. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Solé, C.; Guilly, S.; Da Silva, K.; Llopis, M.; Le-Chatelier, E.; Huelin, P.; Carol, M.; Moreira, R.; Fabrellas, N.; De Prada, G.; et al. Alterations in Gut Microbiome in Cirrhosis as Assessed by Quantitative Metagenomics: Relationship With Acute-on-Chronic Liver Failure and Prognosis. Gastroenterology 2021, 160, 206–218.e13. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Akkız, H. The gut microbiome and hepatocellular carcinoma. J. Gastrointest. Cancer 2021, 52, 1314–1319. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Balogh, J.; Victor, D.; Asham, E.H.; Burroughs, S.G.; Boktour, M.; Saharia, A.; Li, X.; Ghobrial, R.M.; Monsour, H.P. Hepatocellular carcinoma: A review. J. Hepatocell. Carcinoma 2016, 3, 41–53. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Mittal, S.; El-Serag, H.B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma: Consider the population. J. Clin. Gastroenterol. 2013, 47 (Suppl. S2–S6). [Google Scholar] [CrossRef]
71. Dhanasekaran, R.; Bandoh, S.; Roberts, L.R. Molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma and impact of therapeutic advances. [version 1; peer review: 4 approved]. F1000Res. 2016, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Hartmann, D.; Srivastava, U.; Thaler, M.; Kleinhans, K.N.; N’kontchou, G.; Scheffold, A.; Bauer, K.; Kratzer, R.F.; Kloos, N.; Katz, S.-F.; et al. Telomerase gene mutations are associated with cirrhosis formation. Hepatology 2011, 53, 1608–1617. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Calado, R.T.; Brudno, J.; Mehta, P.; Kovacs, J.J.; Wu, C.; Zago, M.A.; Chanock, S.J.; Boyer, T.D.; Young, N.S. Constitutional telomerase mutations are genetic risk factors for cirrhosis. Hepatology 2011, 53, 1600–1607. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Ozturk, M. p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet 1991, 338, 1356–1359. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Cleary, S.P.; Jeck, W.R.; Zhao, X.; Chen, K.; Selitsky, S.R.; Savich, G.L.; Tan, T.-X.; Wu, M.C.; Getz, G.; Lawrence, M.S.; et al. Identification of driver genes in hepatocellular carcinoma by exome sequencing. Hepatology 2013, 58, 1693–1702. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Deng, Y.-B.; Nagae, G.; Midorikawa, Y.; Yagi, K.; Tsutsumi, S.; Yamamoto, S.; Hasegawa, K.; Kokudo, N.; Aburatani, H.; Kaneda, A. Identification of genes preferentially methylated in hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2010, 101, 1501–1510. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Su, P.-F.; Lee, T.-C.; Lin, P.-J.; Lee, P.-H.; Jeng, Y.-M.; Chen, C.-H.; Liang, J.-D.; Chiou, L.-L.; Huang, G.-T.; Lee, H.-S. Differential DNA methylation associated with hepatitis B virus infection in hepatocellular carcinoma. Int. J. Cancer 2007, 121, 1257–1264. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Xie, G.; Wang, X.; Liu, P.; Wei, R.; Chen, W.; Rajani, C.; Hernandez, B.Y.; Alegado, R.; Dong, B.; Li, D.; et al. Distinctly altered gut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget 2016, 7, 19355–19366. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Grąt, M.; Wronka, K.M.; Krasnodębski, M.; Masior, Ł.; Lewandowski, Z.; Kosińska, I.; Grąt, K.; Stypułkowski, J.; Rejowski, S.; Wasilewicz, M.; et al. Profile of gut microbiota associated with the presence of hepatocellular cancer in patients with liver cirrhosis. Transplant. Proc. 2016, 48, 1687–1691. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Zhang, H.-L.; Yu, L.-X.; Yang, W.; Tang, L.; Lin, Y.; Wu, H.; Zhai, B.; Tan, Y.-X.; Shan, L.; Liu, Q.; et al. Profound impact of gut homeostasis on chemically-induced pro-tumorigenic inflammation and hepatocarcinogenesis in rats. J. Hepatol. 2012, 57, 803–812. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Ni, J.; Huang, R.; Zhou, H.; Xu, X.; Li, Y.; Cao, P.; Zhong, K.; Ge, M.; Chen, X.; Hou, B.; et al. Analysis of the relationship between the degree of dysbiosis in gut microbiota and prognosis at different stages of primary hepatocellular carcinoma. Front. Microbiol. 2019, 10, 1458. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Liu, Q.; Li, F.; Zhuang, Y.; Xu, J.; Wang, J.; Mao, X.; Zhang, Y.; Liu, X. Alteration in gut microbiota associated with hepatitis B and non-hepatitis virus related hepatocellular carcinoma. Gut Pathog. 2019, 11, 1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Ponziani, F.R.; Bhoori, S.; Castelli, C.; Putignani, L.; Rivoltini, L.; Del Chierico, F.; Sanguinetti, M.; Morelli, D.; Paroni Sterbini, F.; Petito, V.; et al. Hepatocellular carcinoma is associated with gut microbiota profile and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2019, 69, 107–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Zheng, R.; Wang, G.; Pang, Z.; Ran, N.; Gu, Y.; Guan, X.; Yuan, Y.; Zuo, X.; Pan, H.; Zheng, J.; et al. Liver cirrhosis contributes to the disorder of gut microbiota in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Med. 2020, 9, 4232–4250. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Yamada, S.; Takashina, Y.; Watanabe, M.; Nagamine, R.; Saito, Y.; Kamada, N.; Saito, H. Bile acid metabolism regulated by the gut microbiota promotes non-alcoholic steatohepatitis-associated hepatocellular carcinoma in mice. Oncotarget 2018, 9, 9925–9939. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Yoshimoto, S.; Loo, T.M.; Atarashi, K.; Kanda, H.; Sato, S.; Oyadomari, S.; Iwakura, Y.; Oshima, K.; Morita, H.; Hattori, M.; et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 2013, 499, 97–101. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Kawamoto, K.; Horibe, I.; Uchida, K. Purification and characterization of a new hydrolase for conjugated bile acids, chenodeoxycholyltaurine hydrolase, from Bacteroides vulgatus. J. Biochem. 1989, 106, 1049–1053. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Behary, J.; Amorim, N.; Jiang, X.-T.; Raposo, A.; Gong, L.; McGovern, E.; Ibrahim, R.; Chu, F.; Stephens, C.; Jebeili, H.; et al. Gut microbiota impact on the peripheral immune response in non-alcoholic fatty liver disease related hepatocellular carcinoma. Nat. Commun. 2021, 12, 187. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Ren, Z.; Li, A.; Jiang, J.; Zhou, L.; Yu, Z.; Lu, H.; Xie, H.; Chen, X.; Shao, L.; Zhang, R.; et al. Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma. Gut 2019, 68, 1014–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Piñero, F.; Vazquez, M.; Baré, P.; Rohr, C.; Mendizabal, M.; Sciara, M.; Alonso, C.; Fay, F.; Silva, M. A different gut microbiome linked to inflammation found in cirrhotic patients with and without hepatocellular carcinoma. Ann. Hepatol. 2019, 18, 480–487. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Zhang, L.; Wu, Y.-N.; Chen, T.; Ren, C.-H.; Li, X.; Liu, G.-X. Relationship between intestinal microbial dysbiosis and primary liver cancer. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2019, 18, 149–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Czaja, A.J. Global disparities and their implications in the occurrence and outcome of autoimmune hepatitis. Dig. Dis. Sci. 2017, 62, 2277–2292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Tunio, N.A.; Mansoor, E.; Sheriff, M.Z.; Cooper, G.S.; Sclair, S.N.; Cohen, S.M. Epidemiology of Autoimmune Hepatitis (AIH) in the United States Between 2014 and 2019: A Population-based National Study. J. Clin. Gastroenterol. 2021, 55, 903–910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Lata, J. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Dig. Dis. 2012, 30, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Baven-Pronk, M.A.M.C.; Biewenga, M.; van Silfhout, J.J.; van den Berg, A.P.; van Buuren, H.R.; Verwer, B.J.; van Nieuwkerk, C.M.J.; Bouma, G.; van Hoek, B. Role of age in presentation, response to therapy and outcome of autoimmune hepatitis. Clin. Transl. Gastroenterol. 2018, 9, 165. [Google Scholar] [CrossRef]
96. de Boer, Y.S.; van Gerven, N.M.F.; Zwiers, A.; Verwer, B.J.; van Hoek, B.; van Erpecum, K.J.; Beuers, U.; van Buuren, H.R.; Drenth, J.P.H.; den Ouden, J.W.; et al. Study of Health in Pomerania Genome-wide association study identifies variants associated with autoimmune hepatitis type 1. Gastroenterology 2014, 147, 443–452.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Rigopoulou, E.I.; Smyk, D.S.; Matthews, C.E.; Billinis, C.; Burroughs, A.K.; Lenzi, M.; Bogdanos, D.P. Epstein-barr virus as a trigger of autoimmune liver diseases. Adv. Virol. 2012, 2012, 987471. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Björnsson, E.; Talwalkar, J.; Treeprasertsuk, S.; Kamath, P.S.; Takahashi, N.; Sanderson, S.; Neuhauser, M.; Lindor, K. Drug-induced autoimmune hepatitis: Clinical characteristics and prognosis. Hepatology 2010, 51, 2040–2048. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Lammert, C. Genetic and environmental risk factors for autoimmune hepatitis. Clin. Liver Dis. 2019, 14, 29–32. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Floreani, A.; Restrepo-Jiménez, P.; Secchi, M.F.; De Martin, S.; Leung, P.S.C.; Krawitt, E.; Bowlus, C.L.; Gershwin, M.E.; Anaya, J.-M. Etiopathogenesis of autoimmune hepatitis. J. Autoimmun. 2018, 95, 133–143. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Mieli-Vergani, G.; Vergani, D.; Czaja, A.J.; Manns, M.P.; Krawitt, E.L.; Vierling, J.M.; Lohse, A.W.; Montano-Loza, A.J. Autoimmune hepatitis. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 18017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Ehser, J.; Holdener, M.; Christen, S.; Bayer, M.; Pfeilschifter, J.M.; Hintermann, E.; Bogdanos, D.; Christen, U. Molecular mimicry rather than identity breaks T-cell tolerance in the CYP2D6 mouse model for human autoimmune hepatitis. J. Autoimmun. 2013, 42, 39–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Holdener, M.; Hintermann, E.; Bayer, M.; Rhode, A.; Rodrigo, E.; Hintereder, G.; Johnson, E.F.; Gonzalez, F.J.; Pfeilschifter, J.; Manns, M.P.; et al. Breaking tolerance to the natural human liver autoantigen cytochrome P450 2D6 by virus infection. J. Exp. Med. 2008, 205, 1409–1422. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Elsherbiny, N.M.; Rammadan, M.; Hassan, E.A.; Ali, M.E.; El-Rehim, A.S.A.; Abbas, W.A.; Abozaid, M.A.A.; Hassanin, E.; Hetta, H.F. Autoimmune Hepatitis: Shifts in Gut Microbiota and Metabolic Pathways among Egyptian Patients. Microorganisms 2020, 8, 1011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Wei, Y.; Li, Y.; Yan, L.; Sun, C.; Miao, Q.; Wang, Q.; Xiao, X.; Lian, M.; Li, B.; Chen, Y.; et al. Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis. Gut 2020, 69, 569–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Liwinski, T.; Casar, C.; Ruehlemann, M.C.; Bang, C.; Sebode, M.; Hohenester, S.; Denk, G.; Lieb, W.; Lohse, A.W.; Franke, A.; et al. A disease-specific decline of the relative abundance of Bifidobacterium in patients with autoimmune hepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020, 51, 1417–1428. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Lin, R.; Zhou, L.; Zhang, J.; Wang, B. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, 8, 5153–5160. [Google Scholar]
108. Liang, M.; Liwen, Z.; Jianguo, S.; Juan, D.; Fei, D.; Yin, Z.; Changping, W.; Jianping, C. Fecal microbiota transplantation controls progression of experimental autoimmune hepatitis in mice by modulating the TFR/TFH immune imbalance and intestinal microbiota composition. Front. Immunol. 2021, 12, 728723. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Liu, Q.; Tian, H.; Kang, Y.; Tian, Y.; Li, L.; Kang, X.; Yang, H.; Wang, Y.; Tian, J.; Zhang, F.; et al. Probiotics alleviate autoimmune hepatitis in mice through modulation of gut microbiota and intestinal permeability. J. Nutr. Biochem. 2021, 98, 108863. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Zhang, H.; Liu, M.; Liu, X.; Zhong, W.; Li, Y.; Ran, Y.; Guo, L.; Chen, X.; Zhao, J.; Wang, B.; et al. Bifidobacterium animalis ssp. Lactis 420 Mitigates Autoimmune Hepatitis Through Regulating Intestinal Barrier and Liver Immune Cells. Front. Immunol. 2020, 11, 569104. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Lou, J.; Jiang, Y.; Rao, B.; Li, A.; Ding, S.; Yan, H.; Zhou, H.; Liu, Z.; Shi, Q.; Cui, G.; et al. Fecal microbiomes distinguish patients with autoimmune hepatitis from healthy individuals. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 342. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Wang, J.; Wang, Y.; Zhang, X.; Liu, J.; Zhang, Q.; Zhao, Y.; Peng, J.; Feng, Q.; Dai, J.; Sun, S.; et al. Gut Microbial Dysbiosis Is Associated with Altered Hepatic Functions and Serum Metabolites in Chronic Hepatitis B Patients. Front. Microbiol. 2017, 8, 2222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Lu, H.; Wu, Z.; Xu, W.; Yang, J.; Chen, Y.; Li, L. Intestinal microbiota was assessed in cirrhotic patients with hepatitis B virus infection. Intestinal microbiota of HBV cirrhotic patients. Microb. Ecol. 2011, 61, 693–703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Aly, A.M.; Adel, A.; El-Gendy, A.O.; Essam, T.M.; Aziz, R.K. Gut microbiome alterations in patients with stage 4 hepatitis C. Gut Pathog. 2016, 8, 42. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Heidrich, B.; Vital, M.; Plumeier, I.; Döscher, N.; Kahl, S.; Kirschner, J.; Ziegert, S.; Solbach, P.; Lenzen, H.; Potthoff, A.; et al. Intestinal microbiota in patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis compared with healthy controls. Liver Int. 2018, 38, 50–58. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Dyson, J.K.; Beuers, U.; Jones, D.E.J.; Lohse, A.W.; Hudson, M. Primary sclerosing cholangitis. Lancet 2018, 391, 2547–2559. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Torres, J.; Palmela, C.; Brito, H.; Bao, X.; Ruiqi, H.; Moura-Santos, P.; Pereira da Silva, J.; Oliveira, A.; Vieira, C.; Perez, K.; et al. The gut microbiota, bile acids and their correlation in primary sclerosing cholangitis associated with inflammatory bowel disease. United Eur. Gastroenterol. J. 2018, 6, 112–122. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Bajer, L.; Kverka, M.; Kostovcik, M.; Macinga, P.; Dvorak, J.; Stehlikova, Z.; Brezina, J.; Wohl, P.; Spicak, J.; Drastich, P. Distinct gut microbiota profiles in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 4548–4558. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Lichtman, S.N.; Keku, J.; Clark, R.L.; Schwab, J.H.; Sartor, R.B. Biliary tract disease in rats with experimental small bowel bacterial overgrowth. Hepatology 1991, 13, 766–772. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Vaughn, B.P.; Kaiser, T.; Staley, C.; Hamilton, M.J.; Reich, J.; Graiziger, C.; Singroy, S.; Kabage, A.J.; Sadowsky, M.J.; Khoruts, A. A pilot study of fecal bile acid and microbiota profiles in inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. Clin. Exp. Gastroenterol. 2019, 12, 9–19. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Quraishi, M.N.; Shaheen, W.; Oo, Y.H.; Iqbal, T.H. Immunological mechanisms underpinning faecal microbiota transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Immunol. 2020, 199, 24–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Vignoli, A.; Orlandini, B.; Tenori, L.; Biagini, M.R.; Milani, S.; Renzi, D.; Luchinat, C.; Calabrò, A.S. Metabolic Signature of Primary Biliary Cholangitis and Its Comparison with Celiac Disease. J. Proteome Res. 2019, 18, 1228–1236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Lv, L.-X.; Fang, D.-Q.; Shi, D.; Chen, D.-Y.; Yan, R.; Zhu, Y.-X.; Chen, Y.-F.; Shao, L.; Guo, F.-F.; Wu, W.-R.; et al. Alterations and correlations of the gut microbiome, metabolism and immunity in patients with primary biliary cirrhosis. Environ. Microbiol. 2016, 18, 2272–2286. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Tang, R.; Wei, Y.; Li, Y.; Chen, W.; Chen, H.; Wang, Q.; Yang, F.; Miao, Q.; Xiao, X.; Zhang, H.; et al. Gut microbial profile is altered in primary biliary cholangitis and partially restored after UDCA therapy. Gut 2018, 67, 534–541. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Jiang, L.; Stärkel, P.; Fan, J.-G.; Fouts, D.E.; Bacher, P.; Schnabl, B. The gut mycobiome: A novel player in chronic liver diseases. J. Gastroenterol. 2021, 56, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Gao, W.; Zhu, Y.; Ye, J.; Chu, H. Gut non-bacterial microbiota contributing to alcohol-associated liver disease. Gut Microbes 2021, 13, 1984122. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Hsu, C.L.; Duan, Y.; Fouts, D.E.; Schnabl, B. Intestinal virome and therapeutic potential of bacteriophages in liver disease. J. Hepatol. 2021, 75, 1465–1475. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Stasiewicz, M.; Kwaśniewski, M.; Karpiński, T.M. Microbial Associations with Pancreatic Cancer: A New Frontier in Biomarkers. Cancers 2021, 13, 3784. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Chu, H.; Duan, Y.; Lang, S.; Jiang, L.; Wang, Y.; Llorente, C.; Liu, J.; Mogavero, S.; Bosques-Padilla, F.; Abraldes, J.G.; et al. The Candida albicans exotoxin candidalysin promotes alcohol-associated liver disease. J. Hepatol. 2020, 72, 391–400. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Spatz, M.; Richard, M.L. Overview of the potential role of malassezia in gut health and disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 201. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Nd, A.M. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, an Overview. Integr. Med. 2019, 18, 42–49. [Google Scholar]
132. You, N.; Zhuo, L.; Zhou, J.; Song, Y.; Shi, J. The role of intestinal fungi and its metabolites in chronic liver diseases. Gut Liver 2020, 14, 291–296. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Bajaj, J.S.; Sikaroodi, M.; Shamsaddini, A.; Henseler, Z.; Santiago-Rodriguez, T.; Acharya, C.; Fagan, A.; Hylemon, P.B.; Fuchs, M.; Gavis, E.; et al. Interaction of bacterial metagenome and virome in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy. Gut 2021, 70, 1162–1173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Castillo, V.; Figueroa, F.; González-Pizarro, K.; Jopia, P.; Ibacache-Quiroga, C. Probiotics and Prebiotics as a Strategy for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, a Narrative Review. Foods 2021, 10, 1719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Pineiro, M.; Asp, N.-G.; Reid, G.; Macfarlane, S.; Morelli, L.; Brunser, O.; Tuohy, K. FAO Technical meeting on prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2008, 42 Pt 2 (Suppl. S3), S156–S159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Dhiman, R.K.; Rana, B.; Agrawal, S.; Garg, A.; Chopra, M.; Thumburu, K.K.; Khattri, A.; Malhotra, S.; Duseja, A.; Chawla, Y.K. Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospitalization in patients with cirrhosis: A randomized, controlled trial. Gastroenterology 2014, 147, 1327–1337.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Horvath, A.; Durdevic, M.; Leber, B.; di Vora, K.; Rainer, F.; Krones, E.; Douschan, P.; Spindelboeck, W.; Durchschein, F.; Zollner, G.; et al. Changes in the Intestinal Microbiome during a Multispecies Probiotic Intervention in Compensated Cirrhosis. Nutrients 2020, 12, 1874. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Mei, L.; Tang, Y.; Li, M.; Yang, P.; Liu, Z.; Yuan, J.; Zheng, P. Co-Administration of Cholesterol-Lowering Probiotics and Anthraquinone from Cassia obtusifolia L. Ameliorate Non-Alcoholic Fatty Liver. PLoS ONE 2015, 10, e0138078. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Hsieh, F.-C.; Lee, C.-L.; Chai, C.-Y.; Chen, W.-T.; Lu, Y.-C.; Wu, C.-S. Oral administration of Lactobacillus reuteri GMNL-263 improves insulin resistance and ameliorates hepatic steatosis in high fructose-fed rats. Nutr. Metab. 2013, 10, 35. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Liang, Y.; Liang, S.; Zhang, Y.; Deng, Y.; He, Y.; Chen, Y.; Liu, C.; Lin, C.; Yang, Q. Oral Administration of Compound Probiotics Ameliorates HFD-Induced Gut Microbe Dysbiosis and Chronic Metabolic Inflammation via the G Protein-Coupled Receptor 43 in Non-alcoholic Fatty Liver Disease Rats. Probiotics Antimicrob. Proteins 2019, 11, 175–185. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Witjes, J.J.; Smits, L.P.; Pekmez, C.T.; Prodan, A.; Meijnikman, A.S.; Troelstra, M.A.; Bouter, K.E.C.; Herrema, H.; Levin, E.; Holleboom, A.G.; et al. Donor fecal microbiota transplantation alters gut microbiota and metabolites in obese individuals with steatohepatitis. Hepatol. Commun. 2020, 4, 1578–1590. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Bomhof, M.R.; Parnell, J.A.; Ramay, H.R.; Crotty, P.; Rioux, K.P.; Probert, C.S.; Jayakumar, S.; Raman, M.; Reimer, R.A. Histological improvement of non-alcoholic steatohepatitis with a prebiotic: A pilot clinical trial. Eur. J. Nutr. 2019, 58, 1735–1745. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Ferolla, S.M.; Couto, C.A.; Costa-Silva, L.; Armiliato, G.N.A.; Pereira, C.A.S.; Martins, F.S.; Ferrari, M.d.L.A.; Vilela, E.G.; Torres, H.O.G.; Cunha, A.S.; et al. Beneficial Effect of Synbiotic Supplementation on Hepatic Steatosis and Anthropometric Parameters, But Not on Gut Permeability in a Population with Nonalcoholic Steatohepatitis. Nutrients 2016, 8, 397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Asgharian, A.; Askari, G.; Esmailzade, A.; Feizi, A.; Mohammadi, V. The Effect of Symbiotic Supplementation on Liver Enzymes, C-reactive Protein and Ultrasound Findings in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Clinical Trial. Int. J. Prev. Med. 2016, 7, 59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Li, J.; Sung, C.Y.J.; Lee, N.; Ni, Y.; Pihlajamäki, J.; Panagiotou, G.; El-Nezami, H. Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E1306–E1315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Yuan, H.; Song, J.; Li, X.; Li, N.; Dai, J. Immunomodulation and antitumor activity of kappa-carrageenan oligosaccharides. Cancer Lett. 2006, 243, 228–234. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Kang, D.J.; Kakiyama, G.; Betrapally, N.S.; Herzog, J.; Nittono, H.; Hylemon, P.B.; Zhou, H.; Carroll, I.; Yang, J.; Gillevet, P.M.; et al. Rifaximin exerts beneficial effects independent of its ability to alter microbiota composition. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e187. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Amarapurkar, D.N. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. Int. J. Hepatol. 2011, 2011, 519526. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Zoratti, C.; Moretti, R.; Rebuzzi, L.; Albergati, I.V.; Di Somma, A.; Decorti, G.; Di Bella, S.; Crocè, L.S.; Giuffrè, M. Antibiotics and liver cirrhosis: What the physicians need to know. Antibiotics 2021, 11, 31. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Hassouneh, R.; Bajaj, J.S. Gut microbiota modulation and fecal transplantation: An overview on innovative strategies for hepatic encephalopathy treatment. J. Clin. Med. 2021, 10, 330. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Bajaj, J.S.; Kassam, Z.; Fagan, A.; Gavis, E.A.; Liu, E.; Cox, I.J.; Kheradman, R.; Heuman, D.; Wang, J.; Gurry, T.; et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical trial. Hepatology 2017, 66, 1727–1738. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Bajaj, J.S.; Gavis, E.A.; Fagan, A.; Wade, J.B.; Thacker, L.R.; Fuchs, M.; Patel, S.; Davis, B.; Meador, J.; Puri, P.; et al. A randomized clinical trial of fecal microbiota transplant for alcohol use disorder. Hepatology 2021, 73, 1688–1700. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Sinakos, E.; Lindor, K. Treatment options for primary sclerosing cholangitis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 4, 473–488. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Michaels, A.; Levy, C. The medical management of primary sclerosing cholangitis. Medscape J. Med. 2008, 10, 61. [Google Scholar] [PubMed]
155. Chascsa, D.M.H.; Lindor, K.D. Emerging therapies for PBC. J. Gastroenterol. 2020, 55, 261–272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Levy, C.; Peter, J.A.; Nelson, D.R.; Keach, J.; Petz, J.; Cabrera, R.; Clark, V.; Firpi, R.J.; Morelli, G.; Soldevila-Pico, C.; et al. Pilot study: Fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 33, 235–242. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Bajaj, J.S.; Fagan, A.; Sikaroodi, M.; White, M.B.; Sterling, R.K.; Gilles, H.; Heuman, D.; Stravitz, R.T.; Matherly, S.C.; Siddiqui, M.S.; et al. Liver transplant modulates gut microbial dysbiosis and cognitive function in cirrhosis. Liver Transpl. 2017, 23, 907–914. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Isoura, Y.; Cho, Y.; Fujimoto, H.; Hamazaki, T.; Tokuhara, D. Effects of obesity reduction on transient elastography-based parameters in pediatric non-alcoholic fatty liver disease. Obes. Res. Clin. Pract. 2020, 14, 473–478. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Lata, J.; Novotný, I.; Príbramská, V.; Juránková, J.; Fric, P.; Kroupa, R.; Stibůrek, O. The effect of probiotics on gut flora, level of endotoxin and Child-Pugh score in cirrhotic patients: Results of a double-blind randomized study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 19, 1111–1113. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Bajaj, J.S.; Heuman, D.M.; Hylemon, P.B.; Sanyal, A.J.; Puri, P.; Sterling, R.K.; Luketic, V.; Stravitz, R.T.; Siddiqui, M.S.; Fuchs, M.; et al. Randomised clinical trial: Lactobacillus GG modulates gut microbiome, metabolome and endotoxemia in patients with cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1113–1125. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Bajaj, J.S.; Matin, P.; White, M.B.; Fagan, A.; Deeb, J.G.; Acharya, C.; Dalmet, S.S.; Sikaroodi, M.; Gillevet, P.M.; Sahingur, S.E. Periodontal therapy favorably modulates the oral-gut-hepatic axis in cirrhosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018, 315, G824–G837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!