Стеатоз печени, ось кишечник-печень и кишечная микробиота

НАЖБП, МИКРОБИОМ и ОСЬ-КИШЕЧНИК-ПЕЧЕНЬ

 

Стеатоз печени, ось кишечник-печень, микробиом и факторы окружающей среды. Нескончаемый двунаправленный перекрестный разговор

Резюме

Ось «кишечник-печень» включает в себя двунаправленный путь взаимодействия между желудочно-кишечным трактом и печенью, через желчные пути, воротную вену и системный кровоток, позволяющий транспортировать продукты, полученные из кишечника, непосредственно в печень, где они влияют на несколько функций печени, и путь обратной связи с печенью в кишечник, где он контролирует метаболические функции и влияет на целостность кишечного барьера и состав микробиоты [->].

Примечание редактора: прежде чем ознакомиться с материалом данного обзора, рекомендуем получить представление о т.н. кишечной проницаемости, о межклеточных плотных соединениях (англ. Tight junctions) и синдроме "дырявого кишечника". Все это можно найти в разделе:

Микробиом, проницаемость кишечника и тканевые бактерии

Итак, распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) увеличивается во всем мире и идет параллельно с такими сопутствующими заболеваниями, как ожирение, метаболический синдром, дислипидемия и диабет. Недавние исследования описывают наличие НАЖБП у людей, не страдающих ожирением, с механизмами, частично независимыми от чрезмерного потребления калорий. Все больше данных, в частности, указывают на тесное взаимодействие между диетическими факторами и факторами окружающей среды (включая контаминанты пищевых продуктов), кишечником, кровотоком и метаболизмом в печени, с путями, включающими кишечную проницаемость, состав микробиоты кишечника, бактериальные продукты, иммунитет, местное и системное воспаление. Эти факторы играют решающую роль в поддержании гомеостаза кишечника, печени и метаболизма. Аномальный или несбалансированный микробный состав кишечника может способствовать увеличению кишечной проницаемости, предрасполагая к портальной транслокации микроорганизмов, микробных продуктов и компонентов клеточной стенки. Эти компоненты образуют молекулярные структуры, связанные с микробами (MAMPs) или молекулярные структуры, связанные с патогенами (PAMPs), с потенциалом взаимодействия в собственной пластинке кишечника, обогащенной иммунными клетками, и в печени на уровне иммунных клеток, т. е. клетки и звездчатые клетки. Возникающая в результате воспалительная среда в конечном итоге приводит к фиброзу печени с потенциалом прогрессирования в направлении некротических и фиброзных изменений, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Напротив, меры, способные регулировать состав микробиоты кишечника и сохранять сосудистый барьер кишечника, могут предотвратить или обратить вспять НАЖБП.

1. Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частой причиной хронических заболеваний печени во всем мире [1]. Акроним НАЖБП обозначает наличие стеатоза печени без других причин вторичного накопления жира в печени. По определению, пациенты с НАЖБП не имеют признаков острого или хронического заболевания печени, кроме ожирения печени, и потребляют мало или совсем не употребляют алкоголь [2] (Таблица 1).

Таблица 1. Наиболее частые причины стеатоза печени.

- Метаболические: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) или жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией. (MAFLD)

- Алкогольная болезнь печени (АБП или ALD)

- Гепатит С (в частности генотип 3)

- Липодистрофия

- Парентеральное питание

- Голодание

- Болезнь Вильсона

- Абеталипопротеинемия

- Лекарственные препараты (например, метотрексат, тамоксифен, глюкокортикоиды, амиодарон, вальпроат, антиретровирусные средства для лечения ВИЧ)

- Острая жировая дистрофия печени при беременности

- HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышенные ферменты печени, низкое количество тромбоцитов)

- Синдром Рейе

- Врожденные нарушения метаболизма (дефицит  LCAT, болезнь накопления эфиров холестерина, болезнь Вольмана)

- Заболевания печени, вызванные лекарствами

- Загрязнения пищевых продуктов экологического происхождения (например, химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы, стойкие органические загрязнители, металлы)

В США НАЖБП встречается у более чем 65 миллионов жителей и вызывает огромное экономическое бремя, то есть> 100 миллиардов долларов США ежегодно [3]. НАЖБП во всем мире имеет распространенность почти 30-40% среди взрослого населения и увеличивается с сахарным диабетом 2 типа (50%) [1,4,5], ожирением (30-76%) [6] и патологическим ожирением (вверх до 90%) [7,8].

Раннее выявление и целенаправленное лечение пациентов с НАЖБП может предотвратить последствия, связанные с осложнениями (включая ведение терминальной стадии заболевания и ГЦК) и ростом затрат на здоровье. Дополнительные положительные эффекты могут привести к снижению факторов риска внепеченочных осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные новообразования [9,10].

В этом обзоре обсуждаются самые последние осведения об оси кишечник – печень и аспекты, касающиеся кишечного барьера, кишечной проницаемости, микробиома, а также роли местных молекул и факторов окружающей среды в отношении возникающей проблемы НАЖБП во всем мире (рис. 1).

Рис. 1. Связь между печенью и кишечником двунаправленная. Печень выделяет первичные желчные кислоты  (BAs) и антимикробные молекулы (иммуноглобулин А (IgA) и ангиогенин) в желчные пути. Молекулы достигают просвета кишечника и способствуют поддержанию эубиоза кишечника (при подавлении избыточного бактериального роста в кишечнике). Во время энтерогепатической циркуляции желчи желчные куислоты действуют как сигнальные молекулы, взаимодействуя с ядерным фарнезоидным X-рецептором (FXR) и рецептором желчных кислот, связанным с G-белком (GPBAR1). Это взаимодействие способствует регулированию синтеза желчных кислот в печени, метаболизма глюкозы, липидного обмена и использования энергии с пищей. Продукты кишечника включают метаболиты хозяина и / или микробов и молекулярные структуры, ассоциированные с микробами (MAMPs). Системный кровоток также играет роль, так как продукты перемещаются в печень через воротную вену и могут влиять на функции печени. Системная циркуляция расширяет ось кишечник – печень, поскольку метаболиты печени из пищевых, эндогенных или ксенобиотических веществ (свободные жирные кислоты, метаболиты холина и метаболиты этанола) транспортируются в кишечник через капиллярную систему. Этот механизм непрерывной рециркуляции молекул через кровеносные капилляры может заметно влиять на кишечный барьер. Бутират (относится к SCFAs) является защитными (то есть улучшает защитную границу толстой кишки), а ацетальдегид может активировать повреждение барьера. Сокращения: BAs, желчные кислоты; MAMPs, молекулярные структуры, связанные с микробами; ТМА, триметиламин; ТМАО, триметиламин N-оксид; VLDL, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). По материалам Tripathi et al. [11] и Di Ciaula et al. [12].

---

Печень выделяет первичные желчные кислоты и антимикробные молекулы (иммуноглобулин А (IgA) и ангиогенин) в желчевыводящие пути. Молекулы достигают просвета кишечника и способствуют поддержанию кишечного эубиоза (одновременно подавляя кишечный бактериальный рост). Во время энтерогепатической циркуляции желчи желчные кислоты (BAs) действуют как сигнальные молекулы, взаимодействуя с фарнезоидных ядерным X рецептором (FXR) и G-белок-связанным рецептором желчных кислот 1 (GPBAR1). Это взаимодействие способствует модуляции синтеза печеночной желчной кислоты, метаболизма глюкозы, липидного обмена и использования диетической энергии. Продукты кишечника включают метаболиты хозяина и / или микробов и молекулярные структуры, ассоциированные с микробами (MAMPs). Системный кровоток также играет роль, так как продукты перемещаются в печень через воротную вену и могут влиять на функции печени. Системный кровоток распространяется по оси кишечник-печень, поскольку метаболиты печени из пищевых, эндогенных или ксенобиотических веществ (т.е. свободные жирные кислоты, метаболиты холина и метаболиты этанола) транспортируются в кишечник через капиллярную систему. Этот механизм непрерывной рециркуляции молекул через кровеносные капилляры может заметно влиять на кишечный барьер. Бутират, короткоцепочечная жирная кислота, является защитным средством (т.е. улучшает защитную границу толстой кишки), в то время как ацетальдегид может активировать повреждение барьера.

2. Факторы риска, клинические особенности и патофизиология НАЖБП

2.1. Определение НАЖБП

Термин НАЖБП включает широкий спектр состояний [13,14], от простой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБ) без значительного воспаления (в большинстве случаев) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (затрагивающий около 5% случаев заболевания населения). При НАСГ стеатоз печени связан с перицеллюлярным фиброзом, баллонной дегенерацией гепатоцитов, лобулярным воспалением и апоптозом [15]. НАСГ может прогрессировать до (криптогенного) цирроза печени в 20% случаев. Кроме того, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) может быть вызвана циррозом [6,16,17,18], но также и НАСГ [19].

2.2. Факторы риска

НАЖБП можно рассматривать как проявление в печени нарушений глюко-липидного метаболизма, включая инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, увеличение висцерального жира / явное ожирение, дислипидемию (включая гипертриглицеридемию и низкий уровень холестерина ЛПВП) и, в конечном итоге, метаболический синдром (MetS). В частности, соотношение триглицерид / ЛПВП-холестерин [20] и отношение общий холестерин / ЛПВП-холестерин [21] независимо связаны с наличием НАЖБП, считаясь надежными предикторами заболевания печени.

Термин НАЖБП (англ. NAFLD) недавно получил другую аббревиатуру, то есть MAFLD (жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией). Согласно этому новому определению, MAFLD состоит из «инклюзивных» (не только исключительных) критериев, основанных на доказательствах стеатоза печени, в дополнение к одному из следующих трех критериев, а именно избыточному весу / ожирению, наличию сахарного диабета 2 типа или доказательствам метаболической дисрегуляции [22]. Действительно, индекс массы тела (ИМТ) коррелирует с увеличением распространенности как НАЖБП, так и НАСГ [23,24]. Однако пороговые значения для избыточного веса и ожирения различаются в зависимости от этнической принадлежности. У представителей европеоидной расы избыточный вес и ожирение встречаются при ИМТ 25,0–29,9 кг / м² и ≥30 кг / м² соответственно. В азиатском населении избыточный вес и ожирение встречаются при ИМТ 22,5–24,9 кг / м² и ≥25 кг / м² соответственно. Более того, в Азии наблюдаются наиболее тревожные тенденции в отношении ИМТ при стратификации по возрасту [25]. НАЖБП может быть признаком ожирения без метаболических нарушений или даже у субъектов, не страдающих ожирением (индекс массы тела (ИМТ) <25 кг / м²) с инсулинорезистентностью [26,27].

Таким образом, НАЖБП может развиваться и у худых (вероятно, с метаболическими нарушениями) субъектов [28], и такая возможность часто встречается в Азии [29]. Помимо генетических факторов, начало и прогрессирование НАЖБП у худых людей связано с диетическими факторами и факторами окружающей среды и демонстрирует метаболические характеристики (т.е. инсулинорезистентность, дислипидемию), аналогичные тем, которые наблюдаются у субъектов с избыточным весом и ожирением [30].

Некоторые худые люди в США страдают НАЖБП, возможно, из-за сосуществования диабета и / или гипертонии [31]. В крупном поперечном азиатском исследовании наличие НАЖБП или алкогольной жировой болезни печени (АЖБП или англ. AFLD) было связано у субъектов без ожирения (ИМТ <25 кг / м²) с оценкой кальцификации коронарной артерии, выражением субклинического атеросклероза [32]. Кроме того, с возрастом увеличивается распространенность НАЖБП и фиброз печени [33].

2.3. Клинические аспекты

В то время как большинство пациентов с НАЖБП остаются бессимптомными, некоторые пациенты, особенно те, у кого развивается НАСГ, могут жаловаться на нечеткие симптомы (например, утомляемость, недомогание и дискомфорт в правой верхней части живота). Пациенты с НАЖБП могут обратиться за медицинской помощью из-за умеренно повышенного уровня аланинаминотрансфераз печени или случайного повышения эхогенности («яркая печень») при УЗИ (или, в конечном итоге, уменьшения ослабления в печени при компьютерной томографии, а также увеличения сигнала жира при магнитно-резонансной томографии). Однако НАЖБП может развиваться при нормальном уровне аминотрансфераз. Окончательный диагноз НАЖБП требует подтверждения стеатоза гистологией или визуализацией печени, без соответствующего употребления алкоголя. или другие причины стеатоза печени и исключение сопутствующего другого хронического заболевания печени.

Раннее накопление жира в печени может приводить к субклиническим аномалиям печени, приводя к развитию и прогрессированию НАЖБП, что может повышать риск прогрессирующего заболевания печени и связанной с печенью смертности [33]. НАЖБП также увеличивает риск осложнений, не связанных с печенью, таких как сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные новообразования [2,9,10,34,35,36]. Кроме того, пациенты с НАЖБП страдают от более низкого качества жизни по сравнению со здоровыми людьми. Заметное ухудшение происходит при запущенных заболеваниях печени, таких как цирроз печени [37,38]. Специфической терапии НАЖБП, кроме здорового образа жизни, не существует [28,39]. Полезность систематического скрининга населения все еще обсуждается из-за неясной экономической эффективности [40]. Специальные протоколы исследования могут быть нацелены на подгруппы пациентов с симптоматической или бессимптомной НАЖБП [41].

2.4. Патофизиология НАЖБП

Патофизиология НАЖБП сложна, многофакторна и частично неизвестна [28,42,43].

НАЖБП возникает из-за чрезмерного (> 5%) накопления триглицеридов (ТГ) в печени в виде микро- и макровезикулярных отложений, связанных с накоплением свободных жирных кислот (FFAs), церамидов и холестерина [44,45]. В здоровом образе жизни, как показано на рисунке 2, существует три основных этапа накопления FFA в печени:

Рисунок 2. Механизмы накопления липидов в печени. В здоровье свободные жирные кислоты (FFAs) образуются в результате липолиза триглицеридов (TG) в жировой ткани, что приводит к циркуляции неэтерифицированных жирных кислот (NEFA, ~ 60%) из пищевых жирных кислот (~15%) и из пищевых сахаров, подвергающихся липогенезу de novo (DNL, ~25%), опосредованному несколькими белками (белок 1, связывающий регуляторный элемент стерола, стеароил-КоА-десатураза и синтаза жирных кислот). Жирные кислоты в гепатоцитах подвергаются митохондриальному β-окислению или реэтерификации глицерином с образованием триглицеридов (TG). TG может храниться в липидных каплях или экспортироваться в кровь в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). НАЖБП является следствием избыточного потока FFAs и накопления внутрипеченочных TG из-за нескольких аномалий, изображенных в боксах, и связана с повышенным притоком FFAs, повышением DNL, снижением β-окисления и снижением секреции/экспорта TG в виде липопротеинов очень низкой плотности (VLDL или англ. ЛПОНП). Сокращения: DNL, де ново липогенез; FFAs, свободные жирные кислоты; NEFA, неэстерифицированные жирные кислоты; TG, триглицериды; VLDL (или рус. ЛПОНП), липопротеины очень низкой плотности. ( + ), увеличено; ( − ), уменьшено.

а) Приток неэтерифицированных жирных кислот (NEFA): на этот этап приходится ~ 60% от общего количества FFAs в печени и приводит к обогащению FFA-пула в гепатоцитах. NEFA возникает в результате липолиза триглицеридов в адипоцитах под контролем инсулина [46]. Попадая в печень, FFAs имеют разные судьбы:

• Как жирнокислотные ацил-КоА, свободные жирные кислоты (FFAs) могут проникать в митохондрии под контролем карнитин пальмитоилтрансферазы (CPT-1) и подвергаться β-окислению до ацетил-КоА, присоединяясь к циклу трикарбоновой кислоты с образованием АТФ;
• FFAs также эстерифицируются до триглицеридов (TG) (не более 5% в гепатоците) с помощью ключевых ферментов диацилглицерол о-ацилтрансферазы 1 (DGAT1) и DGAT2. Этот шаг также контролируется инсулином, и избыток TG может храниться в виде липидных капель или экспортироваться в кровь в виде липопротеинов очень низкой плотности [47].
• TGs также могут быть гидролизованы под действием гидролаз, таких как пататин-подобный фосфолипазный домен, содержащий белок 3 (PNPLA3), также известный как адипонутрин, для обогащения пула жирных кислот (FA) [46,48].

гепатоциты превращают избыток глюкозы и фруктозы в FAs. Инсулин опосредует транспорт поглощенных пищевых углеводов к тканям-мишеням (скелетным мышцам и печени для хранения в виде гликогена). Глюкоза в гепатоцитах частично метаболизируется до пировиноградной кислоты посредством гликолиза, а затем до ацетил-КоА, чтобы генерировать АТФ в цикле трикарбоновых кислот и способствовать глюконеогенезу во время гипогликемии. Первым этапом DNL является синтез малонил-КоА из цитозольного ацетил-КоА с помощью ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС). Малонил-КоА служит субстратом для образования насыщенных жирных кислот через синтазу жирных кислот (FAS). Стеароил-КоА-десатураза 1 (SCD1) представляет собой фермент эндоплазматического ретикулума (ER), ответственный за образование мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК) из насыщенных жирных кислот (НЖК) [41].

c) Приток пищевых FAs: Приток FAs из рациона составляет ~ 15% от всего количества свободных жирных кислот в печени [48]. Желчные кислоты (BA) гидролизуют TG кишечника с образованием хиломикронов. Жирные кислоты, образующиеся в результате гидролиза TG, поглощаются жировой тканью и печенью [49]. В то же время желчная кислота  (BA) действует как мощный метаболический регулятор в терминальной части подвздошной кишки, активируя фарнезоидный X рецептор (FXR) плюс прегнан X рецептор (PXR), а также G-белок-связанный рецептор желчных кислот 1 (GPBAR-1). Эти взаимодействия влияют на расход энергии в печени и мышцах, в адипоцитах и коричневой жировой ткани [12,50].

Нарушения метаболизма могут заметно нарушить метаболизм FFAs / TGs ​​/ липидов в печени, что приведет к НАЖБП и повреждению гепатоцитов (рис. 3 и 4). Прогрессивное развитие инсулинорезистентности, распространение висцерального ожирения, малоподвижный образ жизни и высококалорийная диета могут повлиять на гомеостаз FFAs. Это продолжающееся воспаление, вызванное метаболическим стрессом, связано с усилением липолиза и притока NEFA, липогенеза de-novo, притока диетических FFAs (особенно фруктозы), отложения TGs в каплях и снижения FFA в митохондриальном окислении или секреции / экспортtе FFAs или TGs в VLDL (ЛПОНП) [51]. Поглощенная глюкоза перенаправляется в печень во время инсулинорезистентного статуса [47], и глюкоза в первую очередь перерабатывается в жирные кислоты через DNL [46,52]. Если синтез FFAs увеличивается, они превращаются в жирнокислотные ацил-КоА, которые в дальнейшем этерифицируется в триглицериды и сохраняются в гепатоцитах. DNL также усиливается у пациентов с НАЖБП [47,53]. В целом, избыточное предложение или нарушенное удаление свободных жирных кислот (FFAs) в печени активирует механизмы, которые приводят к образованию липотоксичных видов, таких как FFAs, TGs, лизофосфатидилхолин (LPC, церамиды и свободный холестерин (табл.2).

Рисунок 3. Механизмы липотоксичности в печени. Чрезмерное накопление свободных жирных кислот (FFAs) является результатом увеличенного притока, увеличения синтеза, снижения митохондриального окисления FFAs или уменьшения секреции / экспорта FFAs. Адипонутрин (также известный как PNPLA3) регулирует липолиз липидных капель, при этом FA возвращается обратно в пул FFAs гепатоцитов. При избытке FFAs их удаление посредством бета-окисления или образования триглицеридов оказывается недостаточным, и образуются липотоксичные виды (лизофосфатидилхолин, LPC; диацилглицерин, DAG; церамиды), которые опосредуют стресс эндоплазматического ретикулума (ER), оксидантный стресс и активацию инфламмасомы (мультипротеина цитоплазматический комплекс, который реагирует на молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMP), как часть ответа врожденного иммунитета). Внешние факторы, которые пока плохо изучены, могут включать нарушение регуляции цитокинов и адипокинов, истощение АТФ, токсическую мочевую кислоту, апноэ во сне, приводящее к периодической гипоксии, и продукты микробиома кишечника (фактор некроза опухоли (TNF-a), эндогенный этанол и эндотоксины, такие как липополисахариды (ЛПС)). Такие события способствуют фенотипу НАСГ, гепатоцеллюлярному повреждению, воспалению, активации звездчатых клеток и прогрессивному накоплению избыточного внеклеточного матрикса. Дальнейшими структурами-мишенями повреждения являются другие внутриклеточные органеллы, ядро, рецепторы и сигнальные пути. См. Также [10,41,72,73].

Рисунок 4. Подробное изображение, представляющее конечные последствия циркулирующих молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (DAMPs), на гепатоцитах. DAMPs представляют собой непрерывный стимул для по меньшей мере трех внутриклеточных событий в гепатоците: (1) ответ рецепторов распознавания образов (PRRs), таких как Toll-подобные рецепторы (TLRs) и NOD-подобные рецепторы (NLRs). (2) Активация внутриклеточных каскадов, киназ, представляющих нижестоящие сигнальные пути, такие как киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза (ASK1), и TGF-b-активированная киназа 1 (TAK1). Обе киназы активируются посредством посттранскрипционной модификации (PTM) и активируют другие ключевые киназы (C-Jun N-концевую киназу, JNK), AMP-активируемую киназу, AMPK и IkB). (3) Активация факторов транскрипции, таких как факторы регуляции интерферона (IRFs), ядерный фактор NF-kB, белок-активатор 1 (AP-1) и рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARs). Это конечное событие приводит к выработке воспалительных цитокинов и хемокинов со всеми метаболическими последствиями, наблюдаемыми при НАЖБП (инсулинорезистентность, стеатогепатит, фиброгенез и т. д.). Дополнительные эндогенные мишени, регулирующие элементы врожденного иммунитета при НАСГ, включают CASP8 и FADD-подобный регулятор апоптоза, белок 3, индуцированный фактором некроза опухоли (TNFAIP3), цилиндроматоз (CYLD), трансмембранный BAX-ингибитор, содержащий мотив 1 (TMBIM1), фактор 6, связанный с рецептором TNF (TRAF6), TRAF1, TRAF3, фосфатаза с двойной специфичностью 14 (DUSP14), трехчастный мотив 8 (TRIM8), dickkopf-3 (DKK3) и TRAF5 (см. Также [41]).

Таблица 2. Накопление липидов при НАЖБП.

Свободные жирные кислоты (FFA)

Происходит из жировой ткани с инсулинорезистентным статусом, из de novo липогенеза (из углеводов), люминальных питательных веществ, сниженного экспорта в виде TG в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) Интернализируется печеночным плазматическим мембранным транспортером CD36 (повышенная экспрессия при инсулинорезистентном статусе) Особенно токсичны: насыщенные FFAs (например, пальмитат, стеарат); менее токсичны: мононенасыщенные FFAs (например, олеат)

Триглицериды (TG)

Происходит от повышенного притока FFAs в печень и комбинации с одной молекулой глицерина Накапливается как в микро-, так и макро-капельки На ранней стадии НАЖБП триглицериды (TG) представляют собой тип инертной формы, защищающей от продолжающегося липотоксического повреждения [51,54]

Лизофосфатидилхолин (LPC)

Происходит из фосфатидилхолина (внутриклеточное действие фосфолипазы А2 или из внеклеточной лецитин-холестериновой ацилтрансферазы) Может опосредовать внутриклеточное повреждение (стресс эндоплазматического ретикулума, активация апоптотических путей ниже JNK), также взаимодействуя с пальмитатом FFA [55,56]

Церамиды

Происходит из серина и пальмитоил-КоА (фермент серин-пальмитоилтрансфераза) и сфингомиелина (ферментная нейтральная сфингомиелиназа) Может способствовать воспалению и токсичности клеток через взаимодействие с TNF-a. Ингибирование синтеза церамидов снижает стеатоз, повреждение клеток и чувствительность к инсулину в животных моделях НАЖБП [57] Опосредует инсулинорезистентность, клеточную токсичность и провоспалительные эффекты (последовательность IL-1 → церамиды → TNFa → воспаление) [57] Может индуцировать высвобождение внеклеточных везикул (EVs) → межклеточная коммуникация (также в НАСГ)

Свободный холестерин

Может возникать по следующему пути: стеатоз печени / НАСГ → повышенная экспрессия стерол регуляторного элемент-связывающего белка 2 (SREBP-2) → повышение регуляции HMG-CoA-редуктазы → повышенный синтез свободного холестерина (митохондрии) [58] → апоптоз → JNK-зависимые провоспалительные пути Роль в воспалении, фиброзе и повреждении печени [59] Клетки-мишени: гепатоциты, звездчатые клетки и клетки Купфера

Примечательно, что начало и прогрессирование НАЖБП, по-видимому, не являются исключительно вторичными по отношению к чрезмерному потреблению калорий. В частности, загруженный холестерин в гепатоците может нарушать митохондриальную и лизосомальную функцию, что приводит к прямым токсическим эффектам (например, окислительному стрессу и липотоксичности), как у пациентов, не страдающих ожирением, так и у пациентов с ожирением [60]. Свободный холестерин и окисленный липопротеин низкой плотности (ox-LDL) также могут накапливаться в стенке воротной вены, и эта стадия может предрасполагать к портальному венозному NLRP3-воспалению, опосредованному инфламмасомой, и фиброзу, приводящему к НАЖБП [61].

Кроме того, возникновение и прогрессирование НАЖБП также может быть связано с воздействием химических веществ окружающей среды (например, летучих органических веществ, стойких органических загрязнителей, металлов, твердых частиц, пестицидов) через несколько механизмов, нарушающих биохимические, метаболические, сигнальные и эндокринные пути [62].

В целом механизмы липотоксичности, участвующие в возникновении и прогрессировании НАЖБП, многочисленны и включают в себя рецепторно-киназные взаимодействия, эндоплазматический ретикулум/другие внутриклеточные органеллы, митохондрии [63], ядро и несколько сигнальных путей. Стресс эндоплазматического ретикулума, воспалительные изменения (метаболическое воспаление или мета-воспаление) [64], выработка активных форм кислорода и гибель клеток [65] представляют собой дальнейшие события, связанные с повреждением печени. Врожденная иммунная система способствует метаболическому воспалению с рекрутированием клеток Купфера, дендритных клеток, лимфоцитов, а также гепатоцитов и эндотелиальных клеток [66,67].

В конечном счете активация ряда транскрипционных факторов способствует высвобождению воспалительных цитокинов и хемокинов, а также стимулирует печеночные звездчатые клетки со склонностью к отложению коллагена и дальнейшему ухудшению статуса инсулинорезистентности, что является потенциальным вредным признаком в прогрессировании НАСГ [68]. Кроме того, жировая ткань, скелетные мышцы, сердце, островки поджелудочной железы, определенные участки головного мозга (в основном гиппокамп, мозжечок, гипоталамус) и кишечная микробиота представляют собой дополнительные органы, потенциальные мишени липотоксичности [41,69,70,71].

3. За пределами НАЖБП: ось кишечника, печени, кишечного барьера и барьера печени.

НАЖБП развивается из-за взаимодействия генов (эпистаз) и факторов окружающей среды (экспосом) [74,75]. Факторы окружающей среды действуют через кишечные, микробные и диетические модификации [11,76] и могут быть связаны с воздействием загрязнителей пищевых продуктов, загрязненных потребительских товаров или загрязнения воздуха [77,78,79,80,81,82,83,84].

Изменения в этом тонком равновесии, включающем сетевое взаимодействие, двунаправленный перекрестный диалог и контроль воспаления, прокладывают путь к инициированию, сохранению и усугублению метаболического повреждения печени [85]. Например, диета, богатая жирами, может легко изменить кишечную слизь [86] и микробиом, что приведет к изменениям кишечного барьера и сосудистого барьера кишечника, тем самым способствуя притоку бактериальных продуктов из портального тракта к печени [87] с последствиями для местного и системного воспаления, контролирующего метаболические нарушения.

Термин «ось кишечник-печень» относится к двунаправленным отношениям между микробиомом кишечника, кишечником и печенью [88]. Между печенью и кишечником существует тесная связь, в которую также входят желчные пути, воротная вена, системный кровоток и ряд системных медиаторов [11]. Взаимодействие является двунаправленным, поскольку продукты кишечного происхождения проникают в кишечник, проходя через воротную вену в печень, в то время как желчь и антитела, секретируемые печенью, проходят из печени через кишечник. Более того, на желчные кислоты (BAs) заметно влияет микробиом кишечника, но BAs также контролируют микробиом кишечника, помимо своих классических физиологических функций, которые позволяют переваривать и всасывать пищу, а также стимулировать ядерные рецепторы и специфические рецепторы на уровне кишечника [12,89,90]. Целостность кишечного барьера является результатом сбалансированного взаимодействия между микробиомом, слизью, клетками кишечника, иммунологической системой и кишечно-сосудистым барьером. Стабильность этого равновесия важна для поддержания гомеостаза кишечника [91,92,93] (Рисунок 5).

Рисунок 5. Компоненты физиологического кишечного барьера. Количество микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, превышает 10¹⁴. Начиная с просвета кишечника, мы наблюдаем микробы (1) в самом поверхностном слое слизистой (2). Функциональный барьер (3) выполняет роль перистальтики желудочно-кишечного тракта и секреции желудочной кислоты и желчи. Эпителиальный барьер (4) состоит из скопления клеток кишечника и плотных контактов. Иммунологический барьер (5) включает антимикробные пептиды, толл-подобные рецепторы, молекулярные структуры, связанные с микробами (MAMPs) и патогенами (PAMPs), и B / T-лимфоциты. Также изображены сосудистый барьер кишечника (6) и последний барьер печени (7). По материалам Nicoletti et al. [91].

3.1. Кишечный микробиом

Первым уровнем кишечного барьера является резидентная микробиота, которая состоит из сотен триллионов микроорганизмов [94], с более чем в 10 раз большим количеством генов человеческого генома и весом около 1-2 кг [95]. Микробиота кишечника играет ключевую роль в переработке питательных веществ и витаминов, а также в биотрансформации кишечных первичных желчных кислот (BAs) во вторичные BAs [12,89,96].

3.2. Кишечная слизь

Второй уровень кишечного барьера - кишечная слизь, т.е. сильно гликозилированные белки, секретируемые бокаловидными клетками кишечника [97]. Этот барьер представляет собой внеклеточный слой. Толщина слизи увеличивается от желудка к толстой кишке [98,99]. Важной функцией слизи является предотвращение прямого контакта вредных / токсичных веществ / микробиома с энтероцитами. В здоровом организме микробиота физически отделена от кишечного эпителия слизью. Микробиота колонизирует внешний слой слизи, а микроорганизмы используют питательные вещества из самой слизи.

В общем, микробиота способна взаимодействовать с хозяином через несколько продуктов метаболизма. Вторичные метаболиты включают короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как пропионат, бутират, ацетат (вырабатываемые при разложении пищевых волокон), витамины и иммуномодулирующие пептиды [100,101,102,103,104].

Наружный слой заселен бактериями, прикрепленными напрямую или через взаимодействие муцин-IgA (IgA, продуцируемый плазматическими клетками и транспортируемый трансцеллюлярно в энтероцитах), и предотвращает омывающий эффект перистальтики [105]. Клетки Панета также отвергают антибактериальные лектины, такие как регенерирующий островковый белок III (REG3G), который ингибирует бактериальную адгезию к слизистой оболочке. В то время как кишечный муцин контролирует наслоение микробиоты в просвете, микробиота сама вносит свой вклад в формирование муцина [106], вероятно, посредством передачи сигналов бокаловидным клеткам и пути с участием инфламмасомы NLRP6 [107]. Бактерии также стимулируют клеточный иммунитет посредством передачи сигналов, опосредованной Toll-подобными рецепторами (TLRs) [108]. Кроме того, некоторые бактерии используют слизь для питания и модуляции воспалительных изменений. В частности, Akkermansia muciniphila является бактерией, разлагающей слизь, и ее численность выше около слоя слизи [109]. Этот анаэробный, грамотрицательный специалист по разложению слизи заселяет просвет кишечника [110,111], и его уменьшенное количество связано с воспалением, нарушением целостности барьера и неалкогольным повреждением печени [112,113]. Бактерии, разлагающие муцин, увеличиваются, а толщина слизи уменьшается в отсутствие пищевых волокон [114]. Гликозилирование муцина также находится под контролем соотношения Bacteroides: Firmicutes [115]. Вторичные метаболиты способны модулировать другие функции, а именно дифференцировку иммунных клеток, то есть Т-регуляторных клеток [116], макрофагов и микробицидную активность [117]. Эффекты вторичных метаболитов возможны на метаболизм клетчатки, который включает соотношение белого и коричневого жира [118].

Примечательно, что внутренний слизистый слой стерилен, поскольку не собирает бактерии из-за обогащения антимикробными пептидами и белками, исключающими бактерии (lypd8 и белок 16 зимогенных гранул, ZG16) [119], довольно статичен (не перемешивается) и находится в контакте с с эпителиальными клетками.

Таким образом, слизь представляет собой динамическую структуру, обеспечивающую защиту хозяина [98,120]. Изменения слизи и рациона питания оказывают влияние на распределение и состав микробиоты. При язвенном колите микроорганизмы вступают в контакт с эпителием и могут увековечивать местное воспаление [121]. Если функция слизи нарушается и происходят качественные / количественные изменения слизи, возможно воспаление с абсорбцией токсических веществ, как это наблюдается при кистозных воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) и муковисцидозе. Модели мышей показывают, что высокая продукция муцина MUC2 увеличивает восприимчивость бокаловидных клеток к апоптозу и стрессу эндоплазматического ретикулума, в то время как потребление алкоголя и цирроз печени связаны с увеличением толщины слизи. У мышей аномальная слизь (MUC2) внутри эпителиальных клеток приводит к воспалительным изменениям, которые напоминают язвенный колит. Кроме того, диеты с высоким содержанием жиров могут нарушать внутреннюю структуру муцина толстой кишки, что очевидно у мышей, страдающих стеатозом печени [86,122]. 

3.3. Моторика ЖКТ, секреция и энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Третий уровень кишечного барьера - это динамическая сборка. Это зависит от кинетики перистальтики желудочно-кишечного тракта и секреции, причем оба явления влияют на внешнюю часть слизистого слоя. Эта ситуация предотвращает размножение микроорганизмов и обеспечивает очистку от мусора в просвете, что способствует защите от патогенов. Основными жидкостями являются желудочная кислота и желчь, содержащая желчные кислоты как один из трех видов билиарных липидов (вместе с холестерином и фосфолипидами) [12]. Обе жидкости обладают антимикробными свойствами [91]. В желудке и тонком кишечнике в кислой среде выживают только Helicobacter pylori и Lactobacilli соответственно [123]. Изменение этих условий может привести как к качественным, так и количественным изменениям состава кишечной микробиоты, нарушению кишечного гомеостаза и заболеваниям [91].

Энтерогепатическая циркуляция желчи и желчных кислот (BAs) играет ключевую роль на уровне оси кишечник-печень, а кишечная микробиота находится в тесном двунаправленном контакте с BAs [124,125,126,127,128]. Поддержание пула BAs в организме зависит от синтеза BAs в печени, секреции желчных путей, концентрации и сокращения желчного пузыря, кишечного транзита, микробной биотрансформации, кишечной реабсорбции и экскреции фекалий. В печени первичные BAs (холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA)) синтезируются из холестерина в рамках «классического пути» с помощью ограничивающего скорость микросомального фермента холестерин 7α-гидроксилазы (CYP7A1) и CYP8B1 на более позднем этапе. В рамках «альтернативного пути» фермент CYP27A1 участвует в синтезе желчных кислот. BAs конъюгированы с аминокислотами глицином или таурином с помощью ферментов BA-CoA-синтазы (BACS) и BA-CoA-аминокислотная N-ацилтрансфераза (BAAT). Этот процесс увеличивает растворимость BAs для секреции в желчь насосом экспорта солей желчи (BSEP) [129]. Во время голодания большая часть желчи выходит из печени и концентрируется в желчном пузыре, который действует как резервуар. При сокращении желчного пузыря натощак желчь периодически выделяется в двенадцатиперстную кишку, где начинается кишечное кровообращение. Около 20% опорожнения происходит натощак в конце фазы II мигрирующего миоэлектрического комплекса [130, 131] под контролем блуждающего нерва и энтерогормона мотилина [131]. Более чем на 50–60% опорожнение желчного пузыря происходит после еды за счет энтерогормона холецистокинина (ХЦК) [132]. Периодические эпизоды расслабления / наполнения желчного пузыря несколько раз в течение дня, с учетом ритмической активности желчного пузыря и пульсирующей секреции BAs в кишечнике. Эта функция требует ингибирующего действия медиаторов на желчный пузырь, таких как вазоинтестинальный пептид (VIP, высвобождаемый в двенадцатиперстной кишке желудочной кислотой) [133], BAs (через рецептор желчного пузыря GPBAR-1) [12,127] и кишечника FGF15 / 19 (после взаимодействия BA / FXR в подвздошной кишке), действующего на рецептор FGF4 / β-Klotho, также экспрессируемый в желчном пузыре [132, 134, 135].

Большинство BAs (> 95%) подвергаются активной реабсорбции в подвздошной кишке в воротной вене и обратно в печень [136], в то время как остальные BAs попадают в толстую кишку, претерпевая биотрансформацию (деконъюгацию, дегидрирование и дегидроксилирование) во вторичные BAs (дезоксихолевая кислота, DCA и литохолевая кислота, LCA) и третичная желчная дезоксихолевая кислота (DCA) резидентной микробиотой кишечника. Вторичные / третичные BAs подвергаются пассивной диффузии и реабсорбции в печень через воротную вену [49]. В илеоцитах для поглощения BAs, внутриклеточный транспорт и секреция в воротную вену требуют апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBT), клеточного BA-связывающего белка (I-BABP), и базолатерального гетеродимерного переносчика органических растворенных веществ (OSTα / β) соответственно. BAs минимально (<5%) теряются с калом, и это количество равно количеству, синтезируемому ежедневно и секретируемому в печени. Около 10–50% реабсорбированных BAs подвергаются периферическому перетеканию в системный кровоток [137]. Печень перерабатывает абсорбированные BAs и секретирует их обратно в желчевыводящие пути. Это так называемая энтерогепатическая циркуляция, которая несколько раз в день является механизмом обмена между кишечником и печенью.

В терминальном отделе подвздошной кишки первичные BAs, попадая в энтероцит, действуют на фарнезоидный X-рецептор (FXR = NR1H4), что приводит к увеличению энтерокинового фактора роста фибробластов 19 (FGF19), который попадает в портальную циркуляцию с воздействием на желчный пузырь и печень. В печени FGF19 связывается с рецептором FGF 4 (FGFR4) / β-Klotho, на этапе активации передачи сигналов c-Jun N-концевой киназы / регулируемой внеклеточными сигналами киназы (JNK / ERK), что подавляет экспрессию CYP7A1 и CYP8B1 и печеночный синтез BAs в синергии с путем ингибирования FXR-SHP [124, 138]. BAs попадают в печень через натрий-таурохолат-котранспортный полипептид (NTCP) и полипептид, переносящий органический анион (OATP), действуя как физиологические ядерные лиганды для FXR, который регулирует транскрипцию целевого гена путем связывания с RXR в качестве гетеродимера [139]. Это приводит к усилению транскрипции экспрессии малого гетеродимерного партнера (SHP). SHP, в свою очередь, ингибирует LRH-1, предотвращая активацию генов-мишеней, которые участвуют в синтезе BAs и жирных кислот. В отсутствие BAs LRH-1 действует вместе с LXR, стимулируя синтез BAs [140, 141, 142]. FXR также регулирует ферментативную активность, которая участвует в конъюгации BAs с глицином или таурином и секреции BAs печенью посредством BSEP, и секреции фосфолипидов в печени посредством ABCB4. BAs, вновь поступающие в печень, также взаимодействуют с печеночным GPBAR-1, экспрессируемым в клетках Купфера, совместно с путем, активируемым FGFR4 / β-Klotho. Активация FXR также координирует ферменты детоксикации BAs (например, цитозольную сульфотрансферазу 2A1 (SULT2A1), альдол-кето редуктазу 1 B7 (AKR1B7), цитохром P450 3A4/3a11 (CYP3A4/Cyp3a11) и UDP-гликозилтрансферазу 2B4 (UGT2B4)) [143].

В подвздошной кишке BAs также активируют рецептор, связанный с G-белком подвздошной кишки (GPBAR-1 = TGR5), что приводит к секреции трех гормонов, пептида YY (PYY), глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и глюкагоноподобного пептид 2 (GLP-2). Это взаимодействие оказывает метаболическое воздействие на метаболизм глюкозы [144], метаболизм инсулина [145], расход энергии [146], противовоспалительный иммунный ответ [147] и аппетит через рецепторы GPBAR-1, обнаруженные в коричневой жировой ткани и мышцах [144,148]. BAs также выводятся из гепатоцита в воротную вену через специфические транспортеры, то есть белок устойчивости 3 и 4 (MRP3, MRP4) и OSTα / β. Из периферического кровообращения BAs также поглощаются почками апикальным натрий / зависимым транспортером желчных кислот (ASBT) в проксимальных канальцах. Транспортеры MRP 2,3,4 регулируют клубочковую фильтрацию BAs [149].

В кишечнике мицеллизация BAs способствует перевариванию и всасыванию холестерина, триглицеридов и жирорастворимых витаминов. BAs также являются сигнальными молекулами, модулирующими пролиферацию эпителиальных клеток, экспрессию генов и метаболизм липидов и глюкозы. Таким образом, энтерогепатическая циркуляция BAs как сигнальных молекул оказывает сильное влияние на метаболизм липидов и глюкозы. 

3.4. Моноклеточный Слой Кишечника

Четвертым уровнем кишечного барьера является одноклеточный слой [150], который включает энтероциты, бокаловидные клетки (которые продуцируют слизь), пучковые клетки Tufts (с хемосенсорной функцией) [151] и клетки Панета (которые продуцируют антимикробные пептиды) [152]. Этот клеточный барьер обладает физическими, электрическими и химическими свойствами. Слой непроницаем для большинства растворенных веществ, которым необходим специфический переносчик для преодоления барьера, механизм, включающий трансклеточный путь. Межклеточные пространства закрыты наличием определенного апикального соединительного комплекса, то есть плотных соединений (TJ) и спаек. Более 40 белков вносят вклад в TJ (т.е. клаудины, белки периферических мембран, белки Zonula occludens (ZO-1 и ZO-2), окклюдины, E-кадгерины и десмосомы) [153,154,155]. Цитоскелет соединяет TJs и адгезивные соединения, а TJs вносит вклад в активный и пассивный транспорт через кишечный барьер [156]. регулируют пассивный поток растворенных веществ и воды через межклеточный путь и действуют как размерный и избирательный фильтр [157]. Два разных пути включают путь утечки (транспорт более крупных веществ, а именно белков и бактериальных компонентов) и путь, опосредованный клаудином, который ограничивает поток небольшими (<4 Å) молекулами. Благодаря активному транспорту через запечатанные клетки TJs, человеческий организм предотвращает неконтролируемую транслокацию веществ и допускает активный трансклеточный транспорт через энтероциты [158]. Кроме того, цитокины, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), интерферон гамма (IFN-y) сигнальные киназы и цитоскелет (миозиновые киназы легкой цепи (MLCK)) способствуют регуляции TJs [159,160,161,162]. Такие механизмы могут быть нарушены при заболеваниях печени [163,164,165]. Отрицательный заряд микроворсинок щеточной каймы (в зависимости от полярных углеводов и заряженных трансмембранных белков) противодействует отрицательному заряду стенки бактериальной клетки и ингибирует бактериальную транслокацию [166].

Мы оценивали выделение в моче перорально вводимых сахарозы, лактулозы/маннита и сукралозы с помощью тройной квадрупольной масс-спектрометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Мы обнаружили, что повышенная проницаемость толстой кишки (но не желудка и тонкого кишечника) была связана с ожирением и стеатозом печени, независимо от пищевых привычек, возраста и физической активности [167] (рис.6).

Рис. 6. Проницаемость толстой кишки (утечка) в группе из 120 субъектов (61 женщина и 59 мужчин); средний возраст 45 ± SEM1,2 года, диапазон 18–75). Графики показывают корреляцию между восстановлением сукралозы мочи (маркер проницаемости толстой кишки) и индексом массы тела (ИМТ): (A) у всех субъектов; (B) женщины; (C) мужчины. Распространенность аномальной проницаемости толстой кишки была выше как у лиц с избыточным весом, так и у лиц с ожирением, чем у субъектов с нормальным весом, а восстановление сукралозы значительно увеличивалось с увеличением ИМТ в целом у женщин (p = 0,04) и имело тенденцию к увеличению также у мужчин (p = 0,07). Чтобы измерить общую кишечную проницаемость, перорально и одновременно вводят четыре сахаридных зонда. Проницаемость желудка оценивают путем введения 20 г сахарозы; проницаемость тонкого кишечника оценивают путем введения лактулозы (5 г) и маннита (1 г); проницаемость толстой кишки оценивают с помощью 1 г сукралозы. Образец мочи собирают утром в день проведения анализа после ночного голодания. Сахар растворяют в 250 мл водопроводной воды и принимают внутрь. Мочу собирают каждый час в течение шести часов в стерильную емкость. Образцы мочи измеряются с помощью хроматографии / масс-спектрометрии (UPLC-MS / MS, AB Analitica, Падуя, Италия). Долю экскретированных сахаров рассчитывали на основе количества сахара, потребляемого пациентами, и выражали в виде процентного значения, согласно данным производителя (AB analitica, Падуя, Италия). Их присутствие в моче в количествах, отличных от ожидаемых, указывало на нарушение проницаемости желудка, тонкой или толстой кишки. Нормальные значения для теста на проницаемость выражены в процентах) адаптировано из Di Palo et al. [167]).

3.5. Иммунологический Барьер Кишечника

Пятый уровень кишечного барьера-это иммунологический барьер, начинающийся с секреторной способности клеток Панэта секретировать несколько антимикробных пептидов (например, дефензины, кателицидины, резистиноподобные молекулы, бактерицидно-проницаемые белки и лектины, а также иммуноглобулины IgA) в просвет кишечника на внутренней поверхности муцинового слоя хозяина [93,168]. Еще одним барьером является популяция интраэпителиальных клеток (обычных и нетрадиционных αβ- и δχT-клеток и мононуклеарных фагоцитов [169]) и клеток собственной пластинки.

Интраэпителиальные лимфоциты экспрессируют цитокины I типа и действуют как цитолитическая защита первой линии. Эти лимфоциты высвобождают антимикробные пептиды в ответ на цитокины, высвобождаемые кишечными эпителиальными клетками, или участвуя в активации рецепторов NK-клеток, экспрессируемых кишечными интраэпителиальными лимфоцитами [169]. Мононуклеарные фагоциты имеют выступы, которые действуют как прямые сенсоры просвета кишечника [170,171] при развитии оральной толерантности после доставки пищевых антигенных пептидов к дендритным клеткам собственной пластинки (lamina propria) [172].

Иммунные клетки действуют как вторая линия обороны и способствуют регенерации тканей, когда пластинка propria повреждена. Клетки обладают высокой специализацией для распознавания микробных антигенов или метаболитов. Клетки состоят из CD4⁺ Т-лимфоцитов, врожденных клеток (iNKT-клеток) и инвариантных Т-клеток, ассоциированных со слизистой оболочкой.

Липиды, представленные на молекулах CD1, распознаются клетками NKT [173]. Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, будут взаимодействовать с метаболитами рабофлавина, представленными молекулами MR1 [174,175]. CD4⁺ Т-клетки включают в себя две популяции клеток.

• Th17-клетки высвобождают IL17-A, IL17-F и IL-22 (что способствует укреплению молекул плотного соединения и стимулирует регенерацию эпителиальных клеток [176]); продукцию IgA и экспрессию pIgR, что позволяет их транслокации в просвет кишечника [177,178]. Эти клетки накапливаются, если сегментированные нитевидные бактерии достигают кишечного эпителия [178,179,180].

• Врожденные лимфоидные клетки, также обнаруженные в кишечнике, быстро высвобождают цитокины 1-го, 2-го и 3-го типов в ответ на инфекцию до ответа адаптивных Т-клеток [116,182].

Существует точное равновесие между кишечником и резидентной микробиотой, потому что рецепторы распознавания образов (Toll-подобные рецепторы, TLRs и нуклеотидсвязывающие доменные рецепторы олигомеризации) на кишечных эпителиальных клетках распознают MAMPs и PAMPs, пересекающие кишечный барьер. В этом сценарии рекрутированные дендритные клетки транспортируют данные антигены в мезентериальные лимфатические узлы (MLNs) для презентации антигена. После этого этапа происходит праймирование и созревание В-и Т-лимфоцитов, как часть адаптивного иммунного ответа в кишечнике, ассоциированном с лимфоидной тканью [183,184]. Как уже упоминалось ранее, микробиом принимает участие в созревании нескольких иммунных клеток [116,117].

3.6. Сосудистый Барьер Кишечника

Шестой уровень кишечного барьера - это кишечно-сосудистый барьер [185], имеющий сходство между гематоэнцефалическим барьером и кишечным барьером [185,186]. Этот барьер должен предотвращать транслокацию бактерий и / или микробных компонентов через внеклеточный и кишечный эпителиальный барьер. Так называемая кишечно-сосудистая единица включает кишечный эндотелий, связанный с перицитами и кишечными глиальными клетками, TJs и адгезивными соединениями (проницаемыми для большинства мелких питательных веществ) [185,186,187]. Эндотелиальные плазматические мембраны изолированы и несут активные и пассивные транспортеры, в то время как глиальные клетки способствуют гомеостазу кишечника и проницаемости кишечника. Неповрежденный эндотелий обеспечивает свободную диффузию декстрана 4 кДа, но декстран 70 кДа блокируется. Кишечно-сосудистый барьер в конечном итоге блокирует дальнейшее распространение бактерий в печень и селезенку, блокируемое вторым барьером [185]. При определенных обстоятельствах (например, при инфицировании Salmonella enterica serovar Typhimurium) кишечно-сосудистый барьер нарушается, и более крупные вещества могут проникать внутрь, даже при отсутствии воспаления и расширения сосудов. Это распространение происходит через портальный кровоток в большей степени, чем через лимфатические сосуды. Маркер проницаемости эндотелия (везикулоассоциированный белок-1 (PV1)) может увеличиваться во время таких событий, и бактерии могут быть обнаружены системно [185]. Кишечный барьер обычно нарушается при таких состояниях, как целиакия [185], анхилозирующий спондилит [188] и НАСГ [87]. 

3.7. Печеночный Барьер

В условиях здоровья перемещение небольших количеств микроорганизмов и бактериальных продуктов является непрерывным процессом к мезентериальным (брыжеечным) лимфатическим узлам (MLNs) [168]. Здесь иммунная система постоянно стимулируется, модулируется для достижения иммунной толерантности [189,190], что позволяет убивать микробы без значительных воспалительных изменений на системном уровне [191,192]. Минимальные количества бактериальных мРНК и липополисахаридов (LPS) [88,193,194] могут проникать в печень и способствовать детоксикации бактериальных продуктов [195,196]. Тем не менее, печень обычно свободна от бактерий [195], но при этом действует как второй брандмауэр для микроорганизмов, проникших после повреждения слизистой оболочки и вырвавшихся из-под наблюдения MLNs [88,195,196]. На уровне синусоидов печени (синусоидных капилляров) клетки Купфера составляют более 80% всех тканевых макрофагов и вносят свой вклад в фагоцитизацию и уничтожение микробов, происходящих из кровотока [88,195,197,198,199]. Резидентные в печени макрофаги также участвуют в удалении микроорганизмов и MAMPs и PAMPs. Клетки Купфера способны перерабатывать эндотоксин E. coli [200]. Мыши с истощенными клетками Купфера обнаруживают замедленный клиренс (уменьшение) E. coli K-12 во время бактериемии [195], в то время как клетки Купфера осуществляют фагоцитоз и убивают зеленый флуоресцентный белок (GFP), экспрессирующий B.burgdorferii, и презентацию антигена естественным киллерным (NK) клеткам [197]. Мононуклеарные клетки через функциональный Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) [201, 202] активируются связыванием липополисахаридов. Комплекс LPS-LBP стимулирует резидентные миелоидные клетки печени через mCD14 (55 кДа) и TLR4 [203,204,205].

4. Основные составляющие продолжающегося повреждения печени.

Несколько исследований на животных моделях показывают, что при повреждении печени изменения включают состав кишечной микробиоты, качество/количество слизи, моторику желудочно-кишечного тракта, эпителиальный барьер, плотные контакты (TJs) и кишечный иммунитет.

Нарушение кишечного барьера увеличивает проницаемость кишечника, что приводит к фильтрации повреждающих агентов, таких как MAMPs и PAMPs (LPS, микробная ДНК, пептидогликаны и липопептиды), продуктов метаболизма и целых бактерий, в локальные MLNs, где клиренс недостаточен [206, 207, 208, 209]. Затем эти агенты / бактерии достигают печени через брыжеечную и портальную циркуляцию [88], и вредные агенты сохраняют локальное повреждение в печени, но также могут активировать системную воспалительную реакцию [210, 211, 212, 213, 214]. В этом отношении важны активированные клетки Купфера [199, 212, 215, 216, 217].

4.1. Воспаление

Взаимодействие с PAMPs и TLRs активирует внутриклеточные молекулярные пути (MyD88-зависимые или MyD88-независимые), которые, в свою очередь, активируют NF-κB и воспалительные цитокины, включая TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18. хемокины, такие как CXCL1, CXCL2, CCL2, CCL5, CCL3, CCL4, вазоактивные факторы, такие как оксид азота (NO), и продукию активных форм кислорода (АФК) [218]. Воспаление печени еще больше усиливается после набора системных лейкоцитов (CD4⁺ Т-клетки, нейтрофилы и моноциты) [212, 215], с индукцией апоптоза и некроза гепатоцитов [219], активацией и пролиферацией звездчатых клеток печени (HSC) и продукцией трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) с активацией фиброза [217, 220]. Последующее усиление экспрессии матриксных металлопротеиназ (MMPs) усиливает разрушение ткани печени [221, 222] в тандеме с повышенной экспрессией тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMPs), что ведет к ингибированию деградации фиброгенеза коллагена в печени [ 221 222 223 224]. Действительно, TIMP-1 является прогностическим маркером НАСГ [225].

4.2. Окислительный стресс

Окислительный стресс способствует повреждению печени [226], включая стеатоз печени [227], поскольку гепатоциты чувствительны к молекулам, связанным с окислительным стрессом [226, 228, 229]. АФК могут нарушить текущее равновесие между кишечником и печенью и быть ответственными за повреждение кишечного барьера. Некоторые состояния могут нарушать проницаемость кишечника и действовать через аномальное окислительно-восстановительное состояние в кишечнике, включая диету [230], алкоголь [231], инфекционные [232] / первичные воспалительные заболевания [233] и лекарства [234]. Продолжающаяся гипоперфузионная гипоксия слизистой оболочки кишечника приводит к повышению активности ксантиноксидазы, большему высвобождению АФК и окислительному повреждению [235]. Порочный круг возникает из-за активации TLR клеток Купфера и генерации АФК [236], а также активации и пролиферации звездчатых клеток печени (HSC) [237]. В ответ на АФК клетки Купфера продуцируют цитокины и хемокины и стимулируют HSC [229].

Защитные механизмы включают высвобождение макрофагального IL-10 на слизистой оболочке кишечника (модуляция активации врожденного иммунитета, снижение повреждения тканей, улучшение целостности кишечного барьера и снижение абсорбции эндотоксинов [238, 239], а также в печени (уменьшение воспалений и фиброз и снижение активации функций клеток Купфера [240, 241]. NK-клетки также вносят свой вклад, убивая рано активированные и стареющие HSC, что является шагом, ведущим к ограничению фиброгенеза [242, 243].

4.3. Кишечная микробиота

Микробиота кишечника, суперорганизм, находящийся в организме человека, может участвовать в патогенезе НАЖБП [85]. Изменения в сигнатуре микробиоты могут существовать у пациентов с НАЖБП, но результаты трудно полностью объяснить при различных фенотипах НАЖБП. Трудности интерпретации результатов зависят от сосуществования сложных взаимодействий между генетическими факторами и факторами окружающей среды через несколько метаболических аномалий, которые также затрагивают печень.

Например, ИМТ является определяющим фактором микробиоты кишечника [244]. Поскольку НАЖБП часто ассоциируется с избыточным весом и ожирением, участие микробиоты кишечника в патогенезе НАЖБП является предметом активных дискуссий. Действительно, печень имеет сложную сосудистую систему. Большая часть кровотока достигает печени из кишечника через воротную вену. Изменения иммунной системы кишечника могут повлиять на проницаемость кишечника и бактериальную транслокацию. Этот шаг может быть ответственным за каскад нарушений, включая ожирение, нарушения обмена веществ и заболевания печени [245, 246]. Специфические профили микробиома кишечника могут влиять на воспалительные реакции и фиброзные реакции у пациентов с НАЖБП [247]. Сочетание дисбактериоза и повышенной кишечной проницаемости позволяет кишечным микроорганизмам способствовать повреждению печени путем высвобождения MAMPs и PAMPs (например, липополисахарид LPS) или продуктов их метаболизма (например, этанола, SCFAs и триметиламина), которые попадают в воротную вену, что способствует поступлению около 70% крови в печень [248,249,250]. Изменения в качестве и/или количестве и / или топографическом распределении микробиоты могут способствовать развитию таких аномалий. Эта стадия способствует активации как клеток Купфера, так и звездчатых клеток печени, например, после притока LPS, который действует на клеточный Toll-подобный рецептор 4. Немногие исследования на животных указывают на этот важный путь, связывающий просвет кишечника, барьер и повреждение печени. Если крысам вводят LPS, развивается картина стеатогепатита. Напротив, антитела против фактора некроза опухолей улучшают стеатоз [251, 252]. Кроме того, у мышей с генетическим ожирением развивается повышенная кишечная проницаемость, состояние, способствующее усилению портальной эндотоксемии [193, 253]. Исследование Imajo et al. [254] предполагает, что лептин, вызванный ожирением, играет решающую роль в прогрессировании НАСГ за счет повышенной чувствительности к эндотоксину (и, следовательно, к продуктам бактериального происхождения). Повышенная регуляция CD14 в клетках Купфера и гиперреактивность против низких доз LPS наблюдались у мышей со стеатозом, вызванным рационом с высоким содержанием жиров (HFD), но не у контрольных мышей, получавших обычную пищу. В этом состоянии наблюдалось ускоренное прогрессирование НАСГ (с воспалением и фиброзом печени). У мышей, получавших корм, лептин увеличивал экспрессию CD14 в печени через передачу сигналов STAT3 и гиперреактивность против низких доз LPS без стеатоза, тогда как у мышей ob / ob с дефицитом лептина с тяжелым стеатозом отмечалось заметное снижение печеночного CD14. На разных моделях мышей Henao-Meja et al. [255] исследовали роль инфламмасом врожденного иммунитета NLRP6 и NLRP3 и белка IL-18 в прогрессировании НАЖБП / НАСГ по отношению к микробиому кишечника. Изменения, связанные с дефицитом инфламмасом, влияли на конфигурацию микробиомы кишечника и были связаны с ухудшением стеатоза печени и воспалением. Результаты параллельны притоку агонистов TLR4 и TLR9 в портальную циркуляцию. Этот приток, в свою очередь, приводит к усиленной экспрессии фактора некроза опухоли TNF-альфа и прогрессированию НАСГ. В рамках сценария дефектного восприятия инфламмасом NLRP6 и NLRP3 микробиом, по-видимому, играет роль, связывающую системные аутовоспалительные и метаболические нарушения. Существует связь между НАЖБП, SIBO (рус. СИБР) и повышенной эндотоксемией [165,256,257,258]. Продолжающийся дисбактериоз может включать состояние, называемое SIBO [259, 260]. Частота SIBO была выше у пациентов с НАЖБП [165] / НАСГ [257], чем у здоровых людей из контрольной группы.

У пациентов с НАЖБП с выраженным фиброзом наблюдается повышенное содержание Escherichia coli и Bacteriodes vulgatus [261]. У детей с ожирением и НАСГ больше представителей рода Escherichia [262]. Изменения микробиоты кишечника при НАЖБП также могут возникать из-за диетических факторов. Западная диета, богатая жирами, белками животного происхождения и простыми сахарами, способствует изобилию Bacteroides. Напротив, диета, богатая клетчаткой и неперевариваемыми растительными полисахаридами, увеличивает численность Prevotella. Примечательно, что род Bacteroides коррелирует с НАСГ, тогда как численность Prevotella снижается при НАСГ [247, 263]. Численность рода Ruminococcus увеличивается при значительном фиброзе печени (оценка ≥F2) у людей [247]. В моделях на животных этот род коррелирует с развитием метаболических нарушений [264].

При ожирении соотношение Firmicutes : Bacteroidetes увеличивается по сравнению с худыми людьми, соблюдающими ту же диету [255]. Сдвиг микробиома в крови сообщается у пациентов с фиброзом печени [265], а также при метаболических заболеваниях [266, 267].

Yun et al. [26] высказали идею изучить связь между профилями микробиома кала и крови, а также наличием НАЖБП у корейских субъектов с ожирением и худых. Они секвенировали домены V3-V4 генов 16S рРНК. 176 пациентов с НАЖБП имели отчетливое бактериальное сообщество с более низким биоразнообразием и далеким филотипированием по сравнению со 192 индивидами контрольной группы. В кишечнике микробиом показал снижение Desulfovibrionaceae при «худой» НАЖБП, но не при НАЖБП с ожирением. В крови Succinivibrionaceae показали противоположные корреляции при НАЖБП с худобой и ожирением. Кроме того, как кишечные, так и кровяные Leuconostocaceae были связаны с ожирением НАЖБП. Это исследование предполагает, что профили микробиома фекалий и крови показали разные закономерности у НАЖБП-субъектов с ожирением и худобой. Таким образом, такие профили могут быть потенциальными биомаркерами для различения различных фенотипов НАЖБП. При НАЖБП Raman et al. описали уменьшение числа членов Firmicutes [268]. В исследовании изучались пациенты с подтвержденной биопсией НАЖБП (n = 57) и сообщалось о двукратном увеличении НАСГ у пациентов с количеством бактерий рода Bacteroides во 2-м и 3-м тертилях по сравнению с пациентами с более низким количеством бактерий Bacteroides. Эта последняя группа пациентов имела большое количество бактерий Prevotella. Более того, на фиброз могут повлиять изменения в микробиоте, поскольку у пациентов с количеством Ruminococcus в третьем тертиле наблюдается двукратное увеличение фиброза на стадии 2 или более по сравнению с пациентами с более низким уровнем Ruminococcus [261, 269]. В другом исследовании у пациентов с НАЖБП был более низкий процент Bacteroidetes и более высокий уровень Porphyromonas и Prevotella, чем у здоровых субъектов. Примечательно, что предрасположенность к НАЖБП связана с экспрессией Toll-подобных рецепторов (TLR) 4 или 9 или рецептора фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) [262].

Как упоминалось ранее, кишечная микробиота важна в процессе энтерогепатической циркуляции первичных BAs. На уровне толстой кишки желчные кислоты подвергаются сложной биотрансформации резидентной микробиотой и трансформируются во вторичные BAs [12,89,270]. При определенных обстоятельствах дисбактериоз может способствовать гепатоцеллюлярному повреждению из-за повышенной деконъюгации BAs (т.е. продукции большего количества цитотоксических вторичных желчных кислот) и инактивации липотропов печени (т.е. холина). Действительно, диета с дефицитом холина является одним из способов развития НАЖБП у крыс [227 271 272 273 274].

На краю спектра НАЖБП находится так называемый «криптогенный» цирроз. Следует отметить, что при циррозе печени, связанном с НАЖБП, наблюдается низкое разнообразие кишечной микробиоты по сравнению со здоровой контрольной группой. На уровне рода чаще встречались Bacteroides, Ruminococcus, Klebsiella, Prevotella, Enterococcus, Hemophilus, Lactobacillus, Streptococcus, Pseudomonas, Veillonella, Atopobium, Phascolarctobacterium, Parabacteroides, Dialister и Christensenella, в то время как Methanobrevibacter и Akkermansia уменьшались [275]. Изменения, однако, могут быть вызваны прогрессирующим течением заболевания, портальной гипертензией, лекарственными препаратами и т. д.

4.4. Измененная кишечная проницаемость

Изменения в вышеупомянутых состояниях могут возникнуть после нарушения проницаемости кишечника из-за нарушения плотных соединений, дисбактериоза и/или чрезмерного роста бактерий тонкой кишки (SIBO). Эти состояния связаны со спектром заболеваний печени, то есть с алкогольной и безалкогольной жировой дистрофией печени [165,276]. У детей с НАЖБП выявлена положительная корреляция между изменением проницаемости кишечника и воспалением/фиброзом печени [256]. Метанализ показывает, что у пациентов с НАЖБП чаще наблюдается изменение проницаемости кишечника [277].

У больных НАЖБП может развиться чрезмерный рост бактерий тонкой кишки (SIBO) [165,278,279,280,281] наряду с дисбактериозом [247]. Таким образом, аномальная проницаемость кишечника может быть вовлечена в этот сценарий [45] и действовать как фактор, приводящий к воспалению печени и фиброзу. Некоторые исследования на животных и людях указывают на роль кишечной проницаемости в патогенезе НАЖБП.

У стеатозных мышей эндотоксин вызывает воспаление печени [282]. У мышей с ожирением проявляется повышенная проницаемость эпителия для пероксидазы хрена. Распределение белков TJ (ZO-1 и окклюдина) было аномальным у обоих типов мышей с ожирением, которые также демонстрировали повышенные уровни эндотоксина в кровотоке в воротной вене и уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, INF-γ и TNF-α). HSC активировались и проявляли повышенную чувствительность к LPS и высвобождали более высокие уровни цитокинов [193]. У мышей F11r^-/-, получавших стеатогенную диету (с высоким содержанием насыщенных жиров, фруктозы и холестерина в течение 8 недель), развивалась форма тяжелого стеатогепатита с воспалением печени (раздутие гепатоцитов и инфильтрация воспалительных клеток), фиброгенезом и повышением уровня трансаминаз в сыворотке по сравнению с контрольными животныеми [250]. Примечательно, что мышиный ген F11r кодирует соединительную молекулу адгезии A (JAM-A), которая является составной частью TJ и модулирует функцию эпителиального барьера, регулируя IP и воспаление [283 284 285 286].

При индуцировании воспаления кишечника и дисфункции кишечно-сосудистого барьера декстрансульфатом натрия (DSS) у мышей C57BL/6, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD) в течение 12 недель, жировые вакуоли печени и лейкоцитарная инфильтрация были более представлены у мышей, получавших DSS и HFD, по сравнению с мышами, получавшими HFD. Несколько других изменений включали повышенные уровни печеночной мРНК, кодирующей воспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-α, MCP-1), более высокую экспрессию мРНК коллагена I и профиброгенных факторов (TGF-β, Актин альфа-2, тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (TIMP1) и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). Дополнительные модификации включают повышенную регуляцию TLR4 и TLR 9, пониженную регуляцию ZO-1 и Claudin-1 и повышенную экспрессию PV1 [287]. Исследования на людях также поучительны в этой области и указывают на роль повышенной кишечной проницаемости, нарушения TJs и SIBO у пациентов с НАЖБП. В предыдущем испытании сравнивали 22 пациента с подтвержденным биопсией НАСГ и 23 пациента контрольной группы. Авторы оценили избыточный рост с помощью комбинированного дыхательного теста с (14)C-D-ксилозой и лактулозой, кишечную проницаемость с помощью двойного теста лактулоза-рамноза, уровни эндотоксина в сыворотке с помощью анализа амебоцитарного лизата limulus (LAL) и уровни TNF-a с помощью ELISA (ИФА). Результаты показали, что 50% пациентов и 22% пациентов контрольной группы (p = 0,048) имели СИБР. В то время как кишечная проницаемость и уровни эндотоксина в сыворотке крови были одинаковыми в двух группах, анализ эндотоксина подтвердил значительно более высокие уровни TNF-α у пациентов, чем в контрольной группе (14,2 и 7,5 пг / мл соответственно, p = 0,001) [257].

В другом исследовании сравнивали пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП (n = 35), пациентов с нелеченой целиакией (n = 27, в качестве модели повышенной проницаемости кишечника) и здоровых субъектов (n = 24). Авторы использовали глюкозно-водородный дыхательный тест для диагностики SIBO (русск. СИБР) и экскреции с мочой меченой хромом-51 этилендиаминтетрауксусной кислоты Cr-этилендиаминтетраацетата ((51) Cr-EDTA) для диагностики кишечной проницаемости.

---

Примечание редактора: Водородный дыхательный тест, это метод исследования, позволяющий определить концентрацию водорода в выдыхаемом воздухе, который используется для выявления синдрома избыточного роста числа бактерий в тонкой кишке. Дыхательный тест с глюкозой позволяет обнаружить изменения в желудочно-кишечном тракте, такие как бактериальное загрязнение, кишечная мальабсорбция и дефицит кишечного транзита, которые могут произойти из-за желудочно-кишечных расстройств, характеризующихся метеоризмом, вздутием живота, диареей, спастическими болями и вздутием живота.

---

При пероральном введении (51) Cr-EDTA не метаболизируется и плохо абсорбируется (1–3%) из желудочно-кишечного тракта. При наличии нарушения TJs (51) Cr-EDTA проникает через кишечный барьер через параклеточный путь [123,288,289]. Авторы также использовали иммуногистохимический анализ экспрессии zona occludens-1 (ZO-1) в образцах биопсии двенадцатиперстной кишки для диагностики целостности TJs в кишечнике. Пациенты с НАЖБП имели значительно повышенную кишечную проницаемость и СИБР (в 3 раза) по сравнению с контролем [165]. Уровни экскреции (51)Cr-EDTA и распространенность СИБР увеличивались с увеличением степени стеатоза печени. Кроме того, по данным гистологии двенадцатиперстной кишки у пациентов с НАЖБП была снижена экспрессия ZO-1. Повышенная кишечная проницаемость и СИБР не зависели от тяжести воспаления печени, фиброза и НАСГ.

У детей с НАЖБП было повышенное соотношение между выделением с мочой лактулозы (L) и маннита (M) при пероральном введении (соотношение L/M) как маркера кишечной проницаемости [256, 257, 290]. Отношение L/M еще больше увеличивалось у пациентов с НАСГ. Повышенный уровень LPS указывает на бактериальную транслокацию, тогда как степень воспаления и фиброза печени пропорциональна степени кишечной проницаемости [256].

4.5. Продукты микробиоты

Молекулярные паттерны, связанные с микробами: микробиом кишечника является бесценным источником газов, метаболитов и бактериальных продуктов, а именно MAMPs и PAMPs. Некоторые из таких метаболитов, возникающие в результате взаимодействия микробиоты с эндогенными и экзогенными веществами, могут действовать как эффекторы повреждения печени после прохождения через портальный кровоток. При поглощении в печени MAMPs активируют местные воспалительные изменения, опосредованные рецепторами распознавания образов (PRRs), расположенными на звездчатых клетках печени [291] и клетках Купфера [217]. В свою очередь, эндотоксины активируют TLR4, TLR9 (за счет метилированной ДНК) и TLR2 (за счет грамположительных бактерий) [162], что представляет собой первый этап иммунного ответа при заболевании печени. Дальнейшие шаги включают активацию дальнейших воспалительных явлений через активацию ядерного фактора «каппа-би» (NF-kB) белком первичного ответа миелоидной дифференцировки (MYD88), увеличивающим экспрессию фактора некроза опухоли печени TNF-альфа, который стимулирует прогрессирование НАСГ [255]. В звездчатых клетках печени фиброз стимулируется посредством передачи сигналов TLR4, которая подавляет BMP и активин-мембраносвязанный гомолог ингибитора BAMBI, рецептор-приманка для трансформирующего фактора роста-β (TGF-β)) [218]. Дальнейшие шаги включают высвобождение воспалительных цитокинов, окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума - все факторы, инициирующие и сохраняющие повреждение печени [292]. Исследования на животных показывают, что диеты, богатые жирами или дефицитные по холину, вызывают стеатогенные, воспалительные и фиброгенные эффекты, требующие TLR-4 или 9 [293,294,295]. Кроме того, связанные с дефицитом инфламмасом изменения конфигурации кишечной микробиоты одновременно усугубляют стеатоз печени и воспаление.

Алкоголь: диетический этанол проникает через слизистую желудочно-кишечного тракта путем простой диффузии в желудок и тонкий кишечник (примерно 20% и 70% соответственно) [296]. Печень участвует в метаболизме этанола с помощью ферментов, которые превращают этанол в ацетальдегид (фермент алкогольдегидрогеназа) и в ацетат (фермент ацетальдегиддегидрогеназа) [297, 298]. Большая часть алкоголя в кишечнике поступает из системного кровообращения, тогда как меньшая часть возникает как продукт микробной ферментации просвета, поскольку и бактерии, и энтероциты оснащены ферментами, метаболизирующими алкоголь [298, 299]. Исследование показало повышение экспрессии в печени генов, метаболизирующих этанол, у безмикробных мышей и обострение стеатоза печени [300]. Ацетальдегид повреждает плотные контакты TJs кишечника, а это, в свою очередь, нарушает барьер кишечника, обеспечивая транслокацию микробных продуктов [301,302,303]. Дополнительные эффекты включают подавление экспрессии кишечных антимикробных пептидов AMPs [304,305] и активацию воспалительных иммунных ответов хозяина [306,307,308]. Вместе со снижением уровня бутирата в кишечнике [309, 310, 311], изменения повышают проницаемость кишечника [312, 313, 314, 315]. Люди демонстрируют высокую концентрацию эндогенного производства алкоголя [316]. Аналогичные находки встречаются и у животных с кишечными слепыми петлями [317]. Тучные женщины с избыточным ростом Candida albicans имеют повышенный уровень алкоголя в дыхании после углеводной нагрузки [318,319]. Примечательно, что бактерии толстой кишки и дрожжи способны производить как этанол, так и ацетальдегид [320]. Даже если концентрация этанола остается низкой, микробиота может окислять этанол до высоких концентраций ацетальдегида, который быстро всасывается в портальный кровоток. Эти пути инициируют гистологические изменения, аналогичные тем, которые происходят при НАЖБП [321]. Протеобактерии, особенно Enterobacteriaceae, ферментируют углеводы до этанола [262], и их количество может быть значительным [322]. Существует корреляция между изобилием Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Escherichia, воспалением печени (НАСГ) и уровнем алкоголя в сыворотке крови у детей [262]. В другом дополнительном исследовании уровни этанола натощак были положительно связаны с инсулинорезистентностью и были значительно выше у детей с НАЖБП, чем в контрольной группе. Авторы предполагают, что повышенный уровень этанола в крови у пациентов с НАЖБП может быть результатом инсулинозависимого нарушения активности алкогольдегидрогеназы (АДГ) в ткани печени, а не повышенного синтеза эндогенного этанола [323]. Руминококк (Ruminococcus) ферментирует сложные углеводы с образованием этанола, и это свойство может быть причиной дальнейшего повреждения печени [324]. Таким образом, эндогенный алкоголь кишечного происхождения может участвовать в механизме повреждения печени. Повышенные уровни этанола, ацетальдегида и ацетата в просвете и циркуляции возникают при неалкогольной и алкогольной болезни печени [165,325], а метаболиты независимо связаны с повреждением печени [326,327,328]. Повышенное производство этанола активирует метаболические пути этанола в печени и окислительный стресс [329], внося свой вклад в патогенез НАСГ [262].

Желчные кислоты: как следует из предыдущего описания, микробиом кишечника может формировать окончательный профиль BAs Кишечные бактерии ответственны за превращение первичных BAs во вторичные BAs путем деконъюгации, окисления гидроксильных групп в 3, 7 и 12 положениях и 7-дегидроксилирования [330]. Между BAs и кишечным микробиомом существует двусторонний перекрестный обмен [331]. BAs (в основном вторичный DCA) проявляют антимикробные свойства и могут модулировать вид кишечного микробиома. Детергентный эффект DCA действует на мембраны бактериальных клеток и влияет на целостность бактерий, модулируя микробные популяции [332]. Кроме того, связывание BAs с FXR способствует продукции пептидов с антимикробным действием (AMPs) (например, ангиогенина 1, члена 4 семейства РНКаз [333, 334]), которые предотвращают нарушение и дисфункцию кишечного барьера. Этот процесс влияет на гидрофобность пула BAs, и продолжающийся дисбиоз инициирует серию событий из-за дисбаланса между соотношением первичных и вторичных BAs. В конечном итоге могут возникнуть изменения в синтезе печеночной желчи и метаболические нарушения, включая FXR-зависимое действие на кишечный барьер и воспаление [335], метаболические пути [336] и канцерогенные эффекты [337]. Примечательно, что мыши с дефицитом FXR не становятся чувствительными к ожирению, вызванному диетой [336], вероятно, из-за механизмов, связанных как с микробиомом [334], так и с кишечным FXR [338]. Доказательства подтверждают этот сложный баланс между BAs и микробиотой. Нарушение оттока желчи является фактором, предрасполагающим к избыточному бактериальному росту и перемещению бактерий в кишечнике. Пероральное введение BAs на модели мышей может изменить это состояние. Экспрессия гена, индуцированная FXR, может модулировать этот путь, связанный с энтеральной защитой и ингибированием бактериального повреждения слизистой оболочки кишечника [333].

Аномальная кишечная микробиота параллельна измененному гомеостазу желчных кислот, что способствует метаболической дисрегуляции, наблюдаемой при НАЖБП. Этот шаг может привести к нарушению передачи сигналов BAs в кишечнике и печени, как это наблюдается у мышей на диете с высоким содержанием клетчатки и у пациентов с НАЖБП. Повышенный синтез BAs становится очевидным, так как повышаются сывороточные концентрации первичных и вторичных BAs [339,340], повышается синтез печеночных желчных кислот, а также общее количество фекальных желчных кислот и соотношение первичных и вторичных желчных кислот [341]. Исследования показывают, что микробиота, регулируя выработку вторичной BA, также влияет на FXR-опосредованную сигнализацию в кишечнике и печени. Обилие бактерий, продуцирующих вторичную DCA, может привести к DCA-зависимому подавлению FXR- и FGFR4-опосредованной сигнализации [11,339]. Примечательно, что кишечная экспрессия FXR снижается у мышей на диете с высоким содержанием клетчатки. Обетихоловая кислота восстанавливает целостность сосудистого барьера кишечника и уменьшает портальный приток PAMP в печень [87].

Жирные кислоты: в здоровом состоянии микробиота толстой кишки производит короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), уксусную, пропионовую и масляную кислоты в качестве основных SCFAs после ферментации неперевариваемых углеводов, то есть пищевых волокон [342]. SCFAs обеспечивают энергетический субстрат для колоноцитов, способствуют поддержанию целостности кишечного барьера, контролируя воспаление кишечника и чувство насыщения [343,344]. SCFAs абсорбируются в кишечнике через портальный кровоток и в печени обеспечивают необходимый источник энергии, используемый в глюконеогенезе и липогенезе [248,345,346]. Более того, в кишечных энтероэндокринных L-клетках SCFAs взаимодействуют с рецепторами, связанными с G-белком, GPR41 и GPR43 и стимулируют высвобождение пептида YY (PYY). Этот гормон замедляет опорожнение желудка и кишечника, а также способствует поглощению энергии [347]. Кроме того, высвобождение глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина [348]. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдается снижение количества бактерий, продуцирующих бутират [349], в то время как добавление SCFAs пациентам с сахарным диабетом 2 типа увеличивает количество бактерий, продуцирующих бутират. Этот эффект был связан с повышенным уровнем GLP-1 и гемоглобина A1c [350]. Повышенные уровни ацетата могут представлять собой маркер повышенной продукции эндогенного этанола в просвете кишечника и метаболизме печени (см. ниже). Снижение уровня бутирата может быть маркером нарушения плотных контактов и повышенной проницаемости кишечника [309, 312]. SCFAs кажутся защитными в кишечнике. Мыши, получавшие кратковременный рацион, обогащенный алкоголем, и трибутирин (сложный эфир глицерина, обеспечивающий бутират) улучшали проницаемость кишечника и повреждение печени, вызванное этанолом [312].

Индуцированный голоданием фактор адипоцитов (FIAF): кишечная микробиота также ингибирует выработку и секрецию FIAF кишечными L-клетками и энтероцитами. FIAF ингибирует липопротеиновую липазу (ЛПЛ), активирует LPS и увеличивает накопление триглицеридов в печени и адипоцитах [351]. Повышенное накопление липидов в печени активирует углеводный чувствительный элемент-связывающий белок (ChREBP) и стероидный регуляторный элемент-связывающий белок-1 (SREBF1), увековечивая накопление жира [352].

Холин: макронутриент холин превращается в фосфатидилхолин (лецитин) и играет роль в сборке и выведении липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) из печени. Этот шаг предотвращает образование стеатоза печени из-за триглицеридов [353]. Холин также участвует в развитии мозга, нервной и мышечной деятельности, а также в метаболических путях [354]. Дефицит холина связан со снижением продукции и высвобождения ЛПОНП и, следовательно, с накоплением триглицеридов в печени [355]. В модели на мышах диета с дефицитом холина приводит к стеатозу печени и окислительному стрессу [227 271 273 274 356]. Кишечные бактерии могут использовать холин для синтеза триметиламина (ТМА). Бактерии таксонов Erysipelotrichia метаболизируют холин до ТМА, и эта стадия снижает биодоступность холина и увеличивает портальный приток ТМА, его превращение в триметиламин N-оксид (TMAO), обладающий стеатогенным действием [357,358,359,360]. Подавление кишечной микробиоты у мышей, склонных к атеросклерозу, ингибировало усиленный пищевым холином атеросклероз [355]. Кроме того, у больных НАЖБП наблюдается повышенный кишечный метаболизм холина, дефицит холина и обилие таксонов Erysipelotrichia [358].

Другие продукты: 3-(4-гидроксифенил) лактат, коррелирующий со специфическими видами бактерий (Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria), а также с фиброзом печени [269]. Производные микробиома продукты метаболизма аминокислот с разветвленными цепями и ароматических аминокислот также могут играть определенную роль в развитии НАЖБП. Фенилуксусная кислота и 3-(4-гидроксифенил) лактат, оба связаны с инсулинорезистентностью. Пациенты с ожирением, не страдающими диабетом, стеатозом и воспалением печени имели низкое богатство микробных генов и повышенный генетический потенциал микробов для обработки пищевых липидов и биосинтеза эндотоксинов из протеобактерий. Кроме того, нарушался метаболизм как ароматических аминокислот, так и аминокислот с разветвленной цепью.

5. Микробиота как объект воздействия факторов окружающей среды, вызывающих НАЖБП.

Микробиом - это первый интерфейс между окружающей средой и почти всеми метаболическими, биохимическими, эндокринными и сигнальными путями, влияющими на возникновение и прогрессирование НАЖБП.

На микробиоту кишечника сильно влияют пищевые привычки [362], курение [363], потребление этанола [364], лекарства (например, антибиотики [255,349,365,366,367], лираглутид [368], метформин [369], куркумин [370] и окружающая среда). загрязнители (например, тяжелые металлы, стойкие органические загрязнители, летучие органические соединения, пестициды [62 371 372 373 374]).

Примечание редактора: Согласно [370] в эксперименте на крысах, куркумин ослаблял отложение внепеченочного жира в печени, улучшал целостность кишечного барьера и облегчал метаболическую эндотоксемию у животных, получавших высоко-жировую диету (HFD). Что еще более важно, куркумин резко изменил общую структуру нарушенной HFD кишечной микробиоты в сторону структуры худощавых крыс, получавших нормальную диету, и изменил микробный пейзаж кишечника. Результаты показали, что куркумин частично облегчал печеночный стеатоз за счет специфического воздействия на связанные со стеатозом печени филотипы кишечной микробиоты у подопытных крыс.

Эти внешние агенты действуют (хорошо или плохо) на микробиоту, влияя на способность поддерживать целостность слизистого барьера [106], здоровую функцию эпителиальных клеток кишечника, эффективность иммунной системы [375] и выработку местных пептидов и иммуноглобулинов с противомикробными свойствами [96,376,377]. Таким образом, аномалии в оси кишечник – печень с микробиомом в качестве ключевого игрока приводят к аномальной регуляции кишечного и метаболического гомеостаза, влияя на патогенез НАЖБП [85]. И наоборот, защитные эффекты и возможное обращение вспять накопления жира в печени и липотоксичности могут быть вызваны благоприятными факторами окружающей среды, модулирующими состав и относительную численность определенных филотипов.

5.1. Диетические привычки и микробиота

Диетические привычки могут влиять на микробиоту, кишечную проницаемость, сосудистый барьер, усиленный приток эндотоксинов в воротную вену, легкое воспаление печени и, в конечном итоге, приводить к НАЖБП / НАСГ, инсулинорезистентности и метаболическим нарушениям [378,379]. Изменения, скорее всего, связаны с первоначальной модификацией микробиоты, а не с диетой как таковой [87]. Однако эта тема все еще обсуждается. Диета в западном стиле богата насыщенными жирами и сахарами и может привести к травмам. У мышей диета с высоким содержанием жиров или диета без клетчатки изменяют состав кишечной микробиоты и могут повредить кишечный барьер из-за повышенной кишечной проницаемости, уменьшения толщины слизистого слоя, нарушения плотного соединения белков эпителиального барьера и низкосортного кишечного воспаления [114,380,381].

В моделях НАЖБП на животных после диеты с высоким содержанием жиров или потребления высокой фруктозы проницаемость кишечника повышалась [246,382].

Как насыщенные жиры, так и фруктоза способствуют развитию провоспалительного микробиома и снижают выработку SCFAs, что необходимо для повышения барьерной функции кишечника, рекрутирования макрофагов с цитокинами. Таким образом, TNF-α может быть связан с воспалением слизистой оболочки кишечника [383,384]. Еще одним потенциальным шагом является снижение экспрессии TJ-белков и повышение проницаемости кишечного барьера [385]. В животной модели диета с высоким содержанием жиров или диета с высоким содержанием фруктозы индуцирует эндотоксемию путем изменения кишечного ZO-1 и окклюдина [193,386,387,388]. Если уровень ЛПС повышается в сыворотке крови из-за диеты, то дальнейшим шагом может стать метаболическая эндотоксемия с активацией TLR-опосредованного низкодифференцированного воспаления печени. Это состояние потенциально связано с НАЖБП и НАСГ [379]. Следует отметить, что дисбактериоз будет генерировать измененную микробиоту, способную пересекать кишечный эпителий в нарушенном месте и изменять белки TJs [87]. Возникающие в результате воспалительные события приводят к уменьшению количества Treg-клеток собственной пластинки, увеличению продукции IFN-γ (Th1 и CD8 T-клетками) и увеличению продукции IL-17 (γδ-T-клетками) [381]. В комплексном исследовании с участием животных и человека авторы сообщили, что у мышей с дефектами проницаемости кишечника развивается более тяжелый стеатогепатит после диеты с высоким содержанием фруктозы и холестерина, чем у контрольных мышей, а ткани толстой кишки у пациентов с НАЖБП имеют более низкие уровни JAM-A (соединительной молекулы адгезии) и более высокие уровни воспаления, чем у пациентов без НАЖБП [250]. В соответствии с этими результатами, другое исследование показало, что у мышей с генетическим дефицитом Jam1 на диете с высоким содержанием жиров и фруктозы наблюдалась повышенная кишечная проницаемость, эндотоксемия и воспаление печени [389].

У подростков с НАЖБП напитки, обогащенные фруктозой, но не обогащенные глюкозой, вместе с едой в течение 24 часов повышали уровень постпрандиальных эндотоксинов [390].

Менее провоспалительная диета может также регулировать проницаемость кишечника у пациентов с НАЖБП. Средиземноморская диета богата клетчаткой, моно- и полиненасыщенными жирными кислотами, антиоксидантами, полифенолами и фитохимическими веществами. После этой диеты количество бактерий, продуцирующих SCFAs, может увеличиваться в кишечнике из-за индуцированных диетой пребиотических эффектов [391]. Небольшая группа пациентов с НАЖБП и повышенной кишечной проницаемостью ((51)Cr-EDTA) прошла испытание, состоящее из 16 недель средиземноморской диеты и 16 недель диеты с низким содержанием жиров. При обеих диетах кишечная проницаемость не улучшалась [392]. Очевидно, что в этой области необходимы дополнительные исследования.

5.2. Антибиотики, пробиотики и другие фармакологические агенты

При определенных обстоятельствах из-за болезни или применения антибиотиков функция микробиома может быть нарушена и привести к накоплению энергии и метаболическим нарушениям, таким как ожирение, диабет и метаболический синдром [255,349,365,366,367]. Лечение антибиотиками приводит к качественным / количественным изменениям микробиома кишечника, а следовательно, и к их потенциальной роли в повреждении печени. Например, введение полимиксина В было связано с улучшением степени стеатоза как у крыс, так и у людей на общем парентеральном питании. Аналогичная защита была задокументирована у крыс, подвергшихся воздействию алкоголя [393,394,395]. После операции кишечного шунтирования и связанного с ней печеночного стеатоза введение метронидазола улучшило печеночную картину [396]. У детей введение некоторых видов пробиотиков вызывало повышение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и улучшение состояния жировой ткани печени [397]. Введение пробиотиков в течение четырех недель мышам с НАЖБП улучшало стеатоз, гепатомегалию и активность ядерного фактора NF-κB [398].

В модели на животных (мыши ob / ob, получавшие диету с высоким содержанием жиров), лираглутид, лекарство, полезное для лечения инсулинорезистентности, уменьшал содержание жира в печени, обращал стеатоз и изменял общий состав, а также относительное обилие филотипов кишечной микробиоты, участвующих в патогенезе НАЖБП (то есть снижение Proteobacteria и увеличение Akkermansia muciniphila) [368].

У мышей куркумин также был способен изменять состав ряда операционных таксономических единиц, ранее коррелированных со стеатозом печени, что в конечном итоге приводило к ослаблению отложения жира в печени и улучшению целостности кишечного барьера [370].

В другой животной модели (мыши C57Bl/6J, получавшие диету, богатую жирами, фруктозой и холестерином), защитные эффекты также были замечены после введения метформина с точки зрения изменения состава кишечной микробиоты и целостности кишечного барьера [369].

5.3. Загрязнение пищевых продуктов химическими веществами экологического происхождения, микробиота и НАЖБП

В нескольких исследованиях подчеркивается взаимосвязь между химическими веществами (в частности, химическими веществами, нарушающими работу эндокринной системы, стойкими органическими загрязнителями, тяжелыми металлами), попадающими с зараженной пищей или через загрязненные потребительские товары, и изменениями в микробиоте кишечника, метаболических путях и накоплении жира в печени.

У людей уровни в моче Бисфенола-А (BPA), широко распространенного пластификатора с хорошо известным разрушающим эндокринным действием, связаны с НАЖБП [77], независимо от наличия диабета 2 типа [399]. У животных воздействие BPA с пищей увеличивает содержание липидов и накопление жира в печени и одновременно влияет на микробиоту кишечника (т.е. увеличение количества Proteonacteria, уменьшение количества Akkermansia). У животных, подвергшихся воздействию, также наблюдается повышенная кишечная проницаемость, повышенная экспрессия Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), повышенное фосфорилирование ядерного фактора-каппа B (NF-kB) в печени и усиление воспаления печени [400]. Негативное действие эндокринных разрушителей также возможно в раннем возрасте. У потомства мышей мужского пола, подвергшихся воздействию низких доз BDE-47, полибромдифенилового эфира (PBDE), во время беременности и до 21-го дня после рождения (в период лактации) отмечалось ухудшение ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, стеатоза печени, метаболических нарушений и изменений микробиоты кишечника, смещая микробное сообщество от Bacteroidetes (уменьшение) к Firmicutes (увеличение) [401].

Данные исследований на животных и эпидемиологических исследований связывают НАЖБП со стойкими органическими загрязнителями (POPs) [402]. Кросс-секционное когортное исследование у взрослых без вирусного гепатита, гемохроматоза или алкогольной болезни печени (NHANES) коррелировало повышение уровня АЛТ, опосредованного маркера НАЖБП, с уровнем полихлорированных дифенилов (PCBs), свинца и ртути в крови [403]. У взрослых самок мышей C57BL/6 пероральное воздействие в течение 6 недель низкой дозы полихлорированного бифенила 126 (PCB126), типичного стойкого органического загрязнителя, влияло на микробиоту кишечника (нижение уровня Firmicutes, увеличение Bacteroidetes) и способствовало развитию дислипидемии и НАЖБП. Примечательно, что несколько специфических бактериальных таксонов положительно и значительно связаны с метаболическими изменениями [404]. Другое исследование сообщило о значительном изменении соотношения Firmicutes и Bacteroidetes после воздействия PCB126 и обнаружило повышенную регуляцию экспрессии гена Cyp1a1 (маркер активации арилуглеводородных рецепторов), а также повышенные маркеры системного и кишечного воспаления. Полученные данные свидетельствуют о том, что кишечник является мишенью токсичности PCB126 [405].

У мышей обогащение стандартного рациона питания смесью шести обычно используемых пестицидов (например, боскалида, каптана, хлорпирифоса, тиофаната, тиаклоприда и зирама) в дозах, соответствующих допустимой суточной дозе (TDI) каждого пестицида, в течении 52 недель имело значительные метаболические изменения. У грызунов увеличилась масса тела и ожирение, развилась непереносимость глюкозы и стеатоз печени, а также наблюдались нарушения микробиоты кишечника с точки зрения изменения концентрации в моче метаболитов, связанных с микробиотой [406]. У людей большое исследование NHANES III (12 732 взрослых) связывало концентрацию кадмия в моче (Cd), вторичную по отношению к воздействию окружающей среды, с некроинфламмацией печени, НАЖБП, НАСГ у мужчин и некроинфламмацией печени у женщин [407]. У мышей субхроническое (10 недель) воздействие низких доз Cd в питьевой воде увеличивало уровни триацилглицерина в печени, свободных жирных кислот в сыворотке крови и триглицеридов за счет изменения экспрессии генов. Изменения в энергетическом метаболизме сопровождались изменениями (как структуры, так и численности) в микробиоме кишечника с уменьшением количества Firmicutes и гамма-протеобактерий (γ-proteobacteria), повышением уровней ЛПС в сыворотке и воспалением печени [408]. Другое исследование на мышах показало, что воздействие низких доз Cd в молодом возрасте способствует повышенной экспрессии печеночных генов, участвующих в процессах метаболизма жирных кислот и липидов, что приводит к пожизненным метаболическим последствиям. У самцов мышей эти метаболические изменения развивались вместе с изменением состава микробиоты через 8 недель (увеличение Bacteroidetes, уменьшение Firmicutes) [409].

6. Выводы

Молекулярная, анатомическая и функциональная связь между функциями кишечника, кишечной микробиотой и печенью составляет ось кишечник-печень. Эта ось подвергается воздействию факторов окружающей среды, причем микробиом является основным интерфейсом. Сложные взаимодействия включают бактерии и кишечный барьер, который вступает в тесный контакт с пищевыми факторами, пищевыми загрязнителями, лекарствами, химическими веществами и желчью. Эти элементы могут модулировать пути, связывающие кишечник с печенью, что приводит как к локальным, так и к системным эффектам. Взаимодействие является двунаправленным, так как желчные кислоты, вырабатываемые в печени, регулируют состав микробиома и кишечный барьер. Напротив, кишечные продукты регулируют синтез желчных кислот, печеночную глюкозу и липидный обмен. Локальные, краткосрочные и долгосрочные изменения этого тонкого взаимодействия, вызванные внешними или внутренними факторами (например, измененным кишечным микробиомом, повышенной проницаемостью кишечника, изменениями люминальных уровней желчных кислот) на оси кишечник-печень, нарушают текущий гомеостаз, прокладывая путь к местному и системному воспалению, а также к ряду заболеваний печени, включая НАЖБП.

Изменения в печени могут также влиять на врожденные иммунные клетки при воздействии бактериальных продуктов, полученных из кишечника (эндотоксин и метаболиты, такие как этанол и триметиламин). Этот шаг неизменно связан с воспалением печени

Согласно имеющимся данным, большинство факторов окружающей среды, приводящих к нарушениям оси кишечник–печень и, в свою очередь, к печеночной и метаболической дисфункции, можно было бы контролировать. Поэтому будущие исследования должны быть нацелены на модуляцию гомеостаза кишечника и печени как с профилактической, так и с терапевтической целью.

Дополнительная информация

• НАЖБП, метаболизм триптофана и микробиом
• Связь микробиоты кишечника и заболеваний печени
• НАЖБП / НАСГ & микробиом кишечника
• Микробиом кишечника человека и заболевания печени: от корреляции к причинно-следственной связи
• НАЖБП, кишечный микробиом и пробиотики
• НАЖБП, ЛПС и окислительный стресс: нутрицевтические и пробиотические подходы к лечению
• Неалкогольная жировая болезнь печени может контролироваться индолом
• Бактерии, вызывающие неалкогольную жировую болезнь печени
• Печень обезжиривают пробиотики
• Лечение неалкогольной жировой болезни печени пробиотиками

Литература

1. Vernon, G.; Baranova, A.; Younossi, Z.M. Systematic review: The epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 34, 274–285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. European Association for the Study of the Liver; European Association for the Study of Diabetes; European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016, 64, 1388–1402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Younossi, Z.M.; Blissett, D.; Blissett, R.; Henry, L.; Stepanova, M.; Younossi, Y.; Racila, A.; Hunt, S.; Beckerman, R. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe. Hepatology 2016, 64, 1577–1586. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Williams, C.D.; Stengel, J.; Asike, M.I.; Torres, D.M.; Shaw, J.; Contreras, M.; Landt, C.L.; Harrison, S.A. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: A prospective study. Gastroenterology 2011, 140, 124–131. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Younossi, Z.M.; Koenig, A.B.; Abdelatif, D.; Fazel, Y.; Henry, L.; Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016, 64, 73–84. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Younossi, Z.; Anstee, Q.M.; Marietti, M.; Hardy, T.; Henry, L.; Eslam, M.; George, J.; Bugianesi, E. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Angulo, P. Obesity and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Nutr. Rev. 2007, 65, S57–S63. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Liu, C.J. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in Asian people who are not obese. J. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 27, 1555–1560. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Lindenmeyer, C.C.; McCullough, A.J. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease—An evolving view. Clin. Liver Dis. 2018, 22, 11–21. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Rinella, M.E.; Sanyal, A.J. Management of NAFLD: A stage-based approach. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 196–205. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Tripathi, A.; Debelius, J.; Brenner, D.A.; Karin, M.; Loomba, R.; Schnabl, B.; Knight, R. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 397–411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Di Ciaula, A.; Garruti, G.; Lunardi Baccetto, R.; Molina-Molina, E.; Bonfrate, L.; Wang, D.Q.; Portincasa, P. Bile acid physiology. Ann. Hepatol. 2017, 16, s4–s14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Park, C.C.; Nguyen, P.; Hernandez, C.; Bettencourt, R.; Ramirez, K.; Fortney, L.; Hooker, J.; Sy, E.; Savides, M.T.; Alquiraish, M.H.; et al. Magnetic resonance elastography vs. transient elastography in detection of fibrosis and noninvasive measurement of steatosis in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2017, 152, 598–607.e2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Boursier, J.; Vergniol, J.; Guillet, A.; Hiriart, J.B.; Lannes, A.; Le Bail, B.; Michalak, S.; Chermak, F.; Bertrais, S.; Foucher, J.; et al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScan in non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2016, 65, 570–578. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Ludwig, J.; Viggiano, T.R.; McGill, D.B.; Oh, B.J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin. Proc. Mayo Clin. 1980, 55, 434–438. [Google Scholar]
16. Caldwell, S.H.; Oelsner, D.H.; Iezzoni, J.C.; Hespenheide, E.E.; Battle, E.H.; Driscoll, C.J. Cryptogenic cirrhosis: Clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999, 29, 664–669. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Browning, J.D.; Kumar, K.S.; Saboorian, M.H.; Thiele, D.L. Ethnic differences in the prevalence of cryptogenic cirrhosis. Am. J. Gastroenterol. 2004, 99, 292–298. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Nasr, P.; Ignatova, S.; Kechagias, S.; Ekstedt, M. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol. Commun. 2018, 2, 199–210. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Mittal, S.; El-Serag, H.B.; Sada, Y.H.; Kanwal, F.; Duan, Z.; Temple, S.; May, S.B.; Kramer, J.R.; Richardson, P.A.; Davila, J.A. Hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis in united states veterans is associated with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 124–131.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Chen, Z.; Qin, H.; Qiu, S.; Chen, G.; Chen, Y. Correlation of triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio with nonalcoholic fatty liver disease among the non-obese Chinese population with normal blood lipid levels: A retrospective cohort research. Lipids Health Dis. 2019, 18, 162. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Ren, X.Y.; Shi, D.; Ding, J.; Cheng, Z.Y.; Li, H.Y.; Li, J.S.; Pu, H.Q.; Yang, A.M.; He, C.L.; Zhang, J.P.; et al. Total cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio is a significant predictor of nonalcoholic fatty liver: Jinchang cohort study. Lipids Health Dis. 2019, 18, 47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Eslam, M.; Sanyal, A.J.; George, J.; International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology 2020, 158, 1999–2014.e1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Loomis, A.K.; Kabadi, S.; Preiss, D.; Hyde, C.; Bonato, V.; St Louis, M.; Desai, J.; Gill, J.M.; Welsh, P.; Waterworth, D.; et al. Body mass index and risk of nonalcoholic fatty liver disease: Two electronic health record prospective studies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101, 945–952. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Younes, R.; Bugianesi, E. NASH in lean individuals. Semin. Liver Dis. 2019, 39, 86–95. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: A pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017, 390, 2627–2642. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Yun, Y.; Kim, H.N.; Lee, E.J.; Ryu, S.; Chang, Y.; Shin, H.; Kim, H.L.; Kim, T.H.; Yoo, K.; Kim, H.Y. Fecal and blood microbiota profiles and presence of nonalcoholic fatty liver disease in obese versus lean subjects. PLoS ONE 2019, 14, e0213692. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Vecchie, A.; Dallegri, F.; Carbone, F.; Bonaventura, A.; Liberale, L.; Portincasa, P.; Fruhbeck, G.; Montecucco, F. Obesity phenotypes and their paradoxical association with cardiovascular diseases. Eur. J. Intern. Med. 2018, 48, 6–17. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Molina-Molina, E.; Krawczyk, M.; Stachowska, E.; Lammert, F.; Portincasa, P. Non-alcoholic fatty liver disease in non-obese individuals: Prevalence, pathogenesis and treatment. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2019, 43, 638–645. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Loomba, R.; Sanyal, A.J. The global NAFLD epidemic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 686–690. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Wang, A.Y.; Dhaliwal, J.; Mouzaki, M. Lean non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Nutr. 2019, 38, 975–981. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Younossi, Z.M.; Stepanova, M.; Negro, F.; Hallaji, S.; Younossi, Y.; Lam, B.; Srishord, M. Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States. Medicine 2012, 91, 319–327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Chang, Y.; Ryu, S.; Sung, K.C.; Cho, Y.K.; Sung, E.; Kim, H.N.; Jung, H.S.; Yun, K.E.; Ahn, J.; Shin, H.; et al. Alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease and associations with coronary artery calcification: Evidence from the Kangbuk Samsung Health Study. Gut 2019, 68, 1667–1675. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Younossi, Z.M. Non-alcoholic fatty liver disease—A global public health perspective. J. Hepatol. 2019, 70, 531–544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kim, S.S.; Cho, H.J.; Kim, H.J.; Kang, D.R.; Berry, J.R.; Kim, J.H.; Yang, M.J.; Lim, S.G.; Kim, S.; Cheong, J.Y.; et al. Nonalcoholic fatty liver disease as a sentinel marker for the development of diabetes mellitus in non-obese subjects. Dig. Liver Dis. 2018, 50, 370–377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Golabi, P.; Otgonsuren, M.; de Avila, L.; Sayiner, M.; Rafiq, N.; Younossi, Z.M. Components of metabolic syndrome increase the risk of mortality in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Medicine 2018, 97, e0214. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Wong, V.W.; Wong, G.L.; Yip, G.W.; Lo, A.O.; Limquiaco, J.; Chu, W.C.; Chim, A.M.; Yu, C.M.; Yu, J.; Chan, F.K.; et al. Coronary artery disease and cardiovascular outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2011, 60, 1721–1727. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Assimakopoulos, K.; Karaivazoglou, K.; Tsermpini, E.E.; Diamantopoulou, G.; Triantos, C. Quality of life in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review. J. Psychosom. Res. 2018, 112, 73–80. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Faienza, M.F.; Chiarito, M.; Molina-Molina, E.; Shanmugam, H.; Lammert, F.; Krawczyk, M.; D’Amato, G.; Portincasa, P. Childhood obesity, cardiovascular and liver health: A growing epidemic with age. World J. Pediatr. WJP 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Molina-Molina, E.; Lunardi Baccetto, R.; Wang, D.Q.; de Bari, O.; Krawczyk, M.; Portincasa, P. Exercising the hepatobiliary-gut axis. The impact of physical activity performance. Eur. J. Clin. Investig. 2018, 48, e12958. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Chalasani, N.; Younossi, Z.; Lavine, J.E.; Charlton, M.; Cusi, K.; Rinella, M.; Harrison, S.A.; Brunt, E.M.; Sanyal, A.J. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018, 67, 328–357. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Chen, Z.; Yu, Y.; Cai, J.; Li, H. Emerging Molecular Targets for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Trends Endocrinol. Metab. 2019, 30, 903–914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Portincasa, P.; Krawczyk, M.; Smyk, W.; Lammert, F.; Di Ciaula, A. COVID-19 and nonalcoholic fatty liver disease: Two intersecting pandemics. Eur. J. Clin. Investig. 2020, e13338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Martins, M.J.; Ascensao, A.; Magalhaes, J.; Collado, M.C.; Portincasa, P. Molecular mechanisms of NAFLD in metabolic syndrome. BioMed Res. Int. 2015, 2015, 621080. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Day, C.P.; James, O.F. Steatohepatitis: A tale of two “hits”? Gastroenterology 1998, 114, 842–845. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Farrell, G.C.; Larter, C.Z. Nonalcoholic fatty liver disease: From steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006, 43, S99–S112. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Bai, L.; Li, H. Innate immune regulatory networks in hepatic lipid metabolism. J. Mol. Med. 2019, 97, 593–604. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Samuel, V.T.; Shulman, G.I. Nonalcoholic fatty liver disease as a nexus of metabolic and hepatic diseases. Cell Metab. 2018, 27, 22–41. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Arab, J.P.; Arrese, M.; Trauner, M. Recent insights into the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Annu. Rev. Pathol. 2018, 13, 321–350. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Arab, J.P.; Karpen, S.J.; Dawson, P.A.; Arrese, M.; Trauner, M. Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: Molecular insights and therapeutic perspectives. Hepatology 2017, 65, 350–362. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Neuschwander-Tetri, B.A.; Loomba, R.; Sanyal, A.J.; Lavine, J.E.; Van Natta, M.L.; Abdelmalek, M.F.; Chalasani, N.; Dasarathy, S.; Diehl, A.M.; Hameed, B.; et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): A multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015, 385, 956–965. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Marra, F.; Svegliati-Baroni, G. Lipotoxicity and the gut-liver axis in NASH pathogenesis. J. Hepatol. 2018, 68, 280–295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Sunny, N.E.; Parks, E.J.; Browning, J.D.; Burgess, S.C. Excessive hepatic mitochondrial TCA cycle and gluconeogenesis in humans with nonalcoholic fatty liver disease. Cell Metab. 2011, 14, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Lambert, J.E.; Ramos-Roman, M.A.; Browning, J.D.; Parks, E.J. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2014, 146, 726–735. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Donnelly, K.L.; Smith, C.I.; Schwarzenberg, S.J.; Jessurun, J.; Boldt, M.D.; Parks, E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Investig. 2005, 115, 1343–1351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Han, M.S.; Park, S.Y.; Shinzawa, K.; Kim, S.; Chung, K.W.; Lee, J.H.; Kwon, C.H.; Lee, K.W.; Lee, J.H.; Park, C.K.; et al. Lysophosphatidylcholine as a death effector in the lipoapoptosis of hepatocytes. J. Lipid Res. 2008, 49, 84–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Mota, M.; Banini, B.A.; Cazanave, S.C.; Sanyal, A.J. Molecular mechanisms of lipotoxicity and glucotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease. Metab. Clin. Exp. 2016, 65, 1049–1061. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Pagadala, M.; Kasumov, T.; McCullough, A.J.; Zein, N.N.; Kirwan, J.P. Role of ceramides in nonalcoholic fatty liver disease. Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23, 365–371. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Bellanti, F.; Mitarotonda, D.; Tamborra, R.; Blonda, M.; Iannelli, G.; Petrella, A.; Sanginario, V.; Iuliano, L.; Vendemiale, G.; Serviddio, G. Oxysterols induce mitochondrial impairment and hepatocellular toxicity in non-alcoholic fatty liver disease. Free Radic. Biol. Med. 2014, 75 (Suppl. 1), S16–S17. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Ioannou, G.N. The role of cholesterol in the pathogenesis of NASH. Trends Endocrinol. Metab. 2016, 27, 84–95. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Tirosh, O. Hypoxic signaling and cholesterol lipotoxicity in fatty liver disease progression. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 2548154. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Ho, C.M.; Ho, S.L.; Jeng, Y.M.; Lai, Y.S.; Chen, Y.H.; Lu, S.C.; Chen, H.L.; Chang, P.Y.; Hu, R.H.; Lee, P.H. Accumulation of free cholesterol and oxidized low-density lipoprotein is associated with portal inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Inflamm. 2019, 16, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Wahlang, B.; Jin, J.; Beier, J.I.; Hardesty, J.E.; Daly, E.F.; Schnegelberger, R.D.; Falkner, K.C.; Prough, R.A.; Kirpich, I.A.; Cave, M.C. Mechanisms of environmental contributions to fatty liver disease. Curr. Environ. Health Rep. 2019, 6, 80–94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Fu, S.; Watkins, S.M.; Hotamisligil, G.S. The role of endoplasmic reticulum in hepatic lipid homeostasis and stress signaling. Cell Metab. 2012, 15, 623–634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Perry, R.J.; Samuel, V.T.; Petersen, K.F.; Shulman, G.I. The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2014, 510, 84–91. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Ertunc, M.E.; Hotamisligil, G.S. Lipid signaling and lipotoxicity in metaflammation: Indications for metabolic disease pathogenesis and treatment. J. Lipid Res. 2016, 57, 2099–2114. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Cai, J.; Xu, M.; Zhang, X.; Li, H. Innate immune signaling in nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular diseases. Annu. Rev. Pathol. 2019, 14, 153–184. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Cai, J.; Zhang, X.J.; Li, H. The role of innate immune cells in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2019, 70, 1026–1037. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Wang, X.A.; Zhang, R.; She, Z.G.; Zhang, X.F.; Jiang, D.S.; Wang, T.; Gao, L.; Deng, W.; Zhang, S.M.; Zhu, L.H.; et al. Interferon regulatory factor 3 constrains IKKbeta/NF-kappaB signaling to alleviate hepatic steatosis and insulin resistance. Hepatology 2014, 59, 870–885. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Müller, F.A.; Sturla, S.J. Human in vitro models of nonalcoholic fatty liver disease. Curr. Opin. Toxicol. 2019, 16, 9–16. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Aung, H.H.; Altman, R.; Nyunt, T.; Kim, J.; Nuthikattu, S.; Budamagunta, M.; Voss, J.C.; Wilson, D.; Rutledge, J.C.; Villablanca, A.C. Lipotoxic brain microvascular injury is mediated by activating transcription factor 3-dependent inflammatory and oxidative stress pathways. J. Lipid Res. 2016, 57, 955–968. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Le Stunff, H.; Coant, N.; Migrenne, S.; Magnan, C. Targeting lipid sensing in the central nervous system: New therapy against the development of obesity and type 2 diabetes. Expert Opin. Ther. Targets 2013, 17, 545–555. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Portincasa, P.; Wang, D.Q.H. Nonalcoholic fatty liver and gallstone disease. In Gallstones. Recent Advances in Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis and Management; Wang, D.Q.H., Portincasa, P., Eds.; Nova Science Publisher Inc.: New York, NY, USA, 2017; pp. 387–414. [Google Scholar]
73. Grattagliano, I.; De Bari, O.; Di Palo, D.; Montecucco, F.; Carbone, F.; Oliveira, P.; Wang, D.Q.H.; Portincasa, P. Mitochondria in liver diseases. In Mitochondrial Biology and Experimental Therapeutics; Oliveira, P., Ed.; Springer Nature: Cham, Switzerland, 2018; pp. 91–126. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Karlsen, T.H.; Lammert, F.; Thompson, R.J. Genetics of liver disease: From pathophysiology to clinical practice. J. Hepatol. 2015, 62, S6–S14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Krawczyk, M.; Portincasa, P.; Lammert, F. PNPLA3-associated steatohepatitis: Toward a gene-based classification of fatty liver disease. Semin. Liver Dis. 2013, 33, 369–379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Albillos, A.; Gottardi, A.; Rescigno, M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J. Hepatol. 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Kim, D.; Yoo, E.R.; Li, A.A.; Cholankeril, G.; Tighe, S.P.; Kim, W.; Harrison, S.A.; Ahmed, A. Elevated urinary bisphenol a levels are associated with non-alcoholic fatty liver disease among adults in the United States. Liver Int. Off. J. Int. Assoc. Study Liver 2019, 39, 1335–1342. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Franco, M.E.; Fernandez-Luna, M.T.; Ramirez, A.J.; Lavado, R. Metabolomic-based assessment reveals dysregulation of lipid profiles in human liver cells exposed to environmental obesogens. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2020, 398, 115009. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Wahlang, B.; Appana, S.; Falkner, K.C.; McClain, C.J.; Brock, G.; Cave, M.C. Insecticide and metal exposures are associated with a surrogate biomarker for non-alcoholic fatty liver disease in the National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2004. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2020, 27, 6476–6487. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Milosevic, N.; Milanovic, M.; Sudji, J.; Bosic Zivanovic, D.; Stojanoski, S.; Vukovic, B.; Milic, N.; Medic Stojanoska, M. Could phthalates exposure contribute to the development of metabolic syndrome and liver disease in humans? Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2020, 27, 772–784. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Wang, X.; Yang, Y.; Zhu, P.; Wu, Y.; Jin, Y.; Yu, S.; Wei, H.; Qian, M.; Cao, W.; Xu, S.; et al. Prenatal exposure to diesel exhaust PM2.5 programmed non-alcoholic fatty liver disease differently in adult male offspring of mice fed normal chow and a high-fat diet. Environ. Pollut. 2019, 255, 113366. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Chen, R.; Xu, Y.; Xu, C.; Shu, Y.; Ma, S.; Lu, C.; Mo, X. Associations between mercury exposure and the risk of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in US adolescents. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2019, 26, 31384–31391. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Ding, S.; Yuan, C.; Si, B.; Wang, M.; Da, S.; Bai, L.; Wu, W. Combined effects of ambient particulate matter exposure and a high-fat diet on oxidative stress and steatohepatitis in mice. PLoS ONE 2019, 14, e0214680. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Xu, M.X.; Ge, C.X.; Qin, Y.T.; Gu, T.T.; Lou, D.S.; Li, Q.; Hu, L.F.; Feng, J.; Huang, P.; Tan, J. Prolonged PM2.5 exposure elevates risk of oxidative stress-driven nonalcoholic fatty liver disease by triggering increase of dyslipidemia. Free Radic. Biol. Med. 2019, 130, 542–556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Schnabl, B.; Brenner, D.A. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. Gastroenterology 2014, 146, 1513–1524. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Liquori, G.E.; Mastrodonato, M.; Mentino, D.; Scillitani, G.; Desantis, S.; Portincasa, P.; Ferri, D. In situ characterization of O-linked glycans of Muc2 in mouse colon. Acta Histochem. 2012, 114, 723–732. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Mouries, J.; Brescia, P.; Silvestri, A.; Spadoni, I.; Sorribas, M.; Wiest, R.; Mileti, E.; Galbiati, M.; Invernizzi, P.; Adorini, L.; et al. Microbiota-driven gut vascular barrier disruption is a prerequisite for non-alcoholic steatohepatitis development. J. Hepatol. 2019, 71, 1216–1228. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Brandl, K.; Kumar, V.; Eckmann, L. Gut-liver axis at the frontier of host-microbial interactions. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G413–G419. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Garruti, G.; Di Ciaula, A.; Wang, H.H.; Wang, D.Q.; Portincasa, P. Cross-talk between bile acids and gastro-intestinal and thermogenic hormones: Clues from bariatric surgery. Ann. Hepatol. 2017, 16, S68–S82. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Garruti, G.; Wang, D.Q.; Di Ciaula, A.; Portincasa, P. Cholecystectomy: A way forward and back to metabolic syndrome? Lab. Investig. 2018, 98, 4–6. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Nicoletti, A.; Ponziani, F.R.; Biolato, M.; Valenza, V.; Marrone, G.; Sganga, G.; Gasbarrini, A.; Miele, L.; Grieco, A. Intestinal permeability in the pathogenesis of liver damage: From non-alcoholic fatty liver disease to liver transplantation. World J. Gastroenterol. WJG 2019, 25, 4814–4834. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Okumura, R.; Takeda, K. Maintenance of intestinal homeostasis by mucosal barriers. Inflamm. Regen. 2018, 38, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Meyer-Hoffert, U.; Hornef, M.W.; Henriques-Normark, B.; Axelsson, L.G.; Midtvedt, T.; Putsep, K.; Andersson, M. Secreted enteric antimicrobial activity localises to the mucus surface layer. Gut 2008, 57, 764–771. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Savage, D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu. Rev. Microbiol. 1977, 31, 107–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The human intestinal microbiome in health and disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Nageshwar Reddy, D. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol. WJG 2015, 21, 8787–8803. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Kim, Y.S.; Ho, S.B. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: Recent insights and progress. Curr. Gastroenterol. Rep. 2010, 12, 319–330. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Johansson, M.E.; Phillipson, M.; Petersson, J.; Velcich, A.; Holm, L.; Hansson, G.C. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 15064–15069. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Vereecke, L.; Beyaert, R.; van Loo, G. Enterocyte death and intestinal barrier maintenance in homeostasis and disease. Trends Mol. Med. 2011, 17, 584–593. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Tsilingiri, K.; Barbosa, T.; Penna, G.; Caprioli, F.; Sonzogni, A.; Viale, G.; Rescigno, M. Probiotic and postbiotic activity in health and disease: Comparison on a novel polarised ex-vivo organ culture model. Gut 2012, 61, 1007–1015. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Tsilingiri, K.; Rescigno, M. Postbiotics: What else? In Beneficial Microbes 4; Wageningen Academic Publishers: Wageningen, The Netherlands, 2013; pp. 101–107. [Google Scholar]
102. Levy, M.; Blacher, E.; Elinav, E. Microbiome, metabolites and host immunity. Curr. Opin. Microbiol. 2017, 35, 8–15. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Blacher, E.; Levy, M.; Tatirovsky, E.; Elinav, E. Microbiome-modulated metabolites at the interface of host immunity. J. Immunol. 2017, 198, 572–580. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Mosca, F.; Gianni, M.L.; Rescigno, M. Can Postbiotics represent a new strategy for NEC? In Probiotics and Child Gastrointestinal Health; Springer: Cham, Switzerland, 2019. [Google Scholar]
105. Gibbins, H.L.; Proctor, G.B.; Yakubov, G.E.; Wilson, S.; Carpenter, G.H. SIgA binding to mucosal surfaces is mediated by mucin-mucin interactions. PLoS ONE 2015, 10, e0119677. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Jakobsson, H.E.; Rodriguez-Pineiro, A.M.; Schutte, A.; Ermund, A.; Boysen, P.; Bemark, M.; Sommer, F.; Backhed, F.; Hansson, G.C.; Johansson, M.E. The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier. EMBO Rep. 2015, 16, 164–177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Birchenough, G.M.; Nystrom, E.E.; Johansson, M.E.; Hansson, G.C. A sentinel goblet cell guards the colonic crypt by triggering Nlrp6-dependent Muc2 secretion. Science 2016, 352, 1535–1542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Abreu, M.T. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium: How bacterial recognition shapes intestinal function. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Ouwerkerk, J.P.; de Vos, W.M.; Belzer, C. Glycobiome: Bacteria and mucus at the epithelial interface. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013, 27, 25–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Derrien, M.; Van Baarlen, P.; Hooiveld, G.; Norin, E.; Muller, M.; de Vos, W.M. Modulation of mucosal immune response, tolerance, and proliferation in mice colonized by the mucin-degrader akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 2011, 2, 166. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Grander, C.; Adolph, T.E.; Wieser, V.; Lowe, P.; Wrzosek, L.; Gyongyosi, B.; Ward, D.V.; Grabherr, F.; Gerner, R.R.; Pfister, A.; et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease. Gut 2018, 67, 891–901. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Wrzosek, L.; Miquel, S.; Noordine, M.L.; Bouet, S.; Chevalier-Curt, M.J.; Robert, V.; Philippe, C.; Bridonneau, C.; Cherbuy, C.; Robbe-Masselot, C.; et al. Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent. BMC Biol. 2013, 11, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Park, J.-H.; Eberl, G. Type 3 regulatory T cells at the interface of symbiosis. J. Microbiol. 2018, 56, 163–171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Reynes, B.; Palou, M.; Rodriguez, A.M.; Palou, A. Regulation of adaptive thermogenesis and browning by prebiotics and postbiotics. Front. Physiol. 2018, 9, 1908. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Bergström, J.H.; Birchenough, G.M.H.; Katona, G.; Schroeder, B.O.; Schütte, A.; Ermund, A.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C. Gram-positive bacteria are held at a distance in the colon mucus by the lectin-like protein ZG16. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, 13833–13838. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Ismail, A.S.; Severson, K.M.; Vaishnava, S.; Behrendt, C.L.; Yu, X.; Benjamin, J.L.; Ruhn, K.A.; Hou, B.; DeFranco, A.L.; Yarovinsky, F. γδ intraepithelial lymphocytes are essential mediators of host–microbial homeostasis at the intestinal mucosal surface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8743–8748. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Johansson, M.E.V. Fast renewal of the distal colonic mucus layers by the surface goblet cells as measured by in vivo labeling of mucin glycoproteins. PLoS ONE 2012, 7, e41009. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Mastrodonato, M.; Mentino, D.; Portincasa, P.; Calamita, G.; Liquori, G.E.; Ferri, D. High-fat diet alters the oligosaccharide chains of colon mucins in mice. Histochem. Cell Biol. 2014, 142, 449–459. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Ponziani, F.R.; Gerardi, V.; Gasbarrini, A. Diagnosis and treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 10, 215–227. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Inagaki, T.; Choi, M.; Moschetta, A.; Peng, L.; Cummins, C.L.; McDonald, J.G.; Luo, G.; Jones, S.A.; Goodwin, B.; Richardson, J.A.; et al. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005, 2, 217–225. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Garruti, G.; Wang, H.H.; Bonfrate, L.; de Bari, O.; Wang, D.Q.; Portincasa, P. A pleiotropic role for the orphan nuclear receptor small heterodimer partner in lipid homeostasis and metabolic pathways. J. Lipids 2012, 2012, 304292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Liu, H.; Hu, C.; Zhang, X.; Jia, W. Role of gut microbiota, bile acids and their cross-talk in the effects of bariatric surgery on obesity and type 2 diabetes. J. Diabetes Investig. 2018, 9, 13–20. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Wahlström, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.-U.; Bäckhed, F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Ory, D.S. Nuclear receptor signaling in the control of cholesterol homeostasis: Have the orphans found a home? Circ. Res. 2004, 95, 660–670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. De Aguiar Vallim, T.Q.; Tarling, E.J.; Edwards, P.A. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. Cell Metab. 2013, 17, 657–669. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Luiking, Y.C.; Peeters, T.L.; Stolk, M.F.; Nieuwenhuijs, V.B.; Portincasa, P.; Depoortere, I.; van Berge Henegouwen, G.P.; Akkermans, L.M. Motilin induces gall bladder emptying and antral contractions in the fasted state in humans. Gut 1998, 42, 830–835. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Portincasa, P.; Peeters, T.L.; van Berge-Henegouwen, G.P.; van Solinge, W.W.; Palasciano, G.; van Erpecum, K.J. Acute intraduodenal bile salt depletion leads to strong gallbladder contraction, altered antroduodenal motility and high plasma motilin levels in humans. Neurogastroenterol. Motil. 2000, 12, 421–430. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Portincasa, P.; Di Ciaula, A.; Wang, H.H.; Palasciano, G.; van Erpecum, K.J.; Moschetta, A.; Wang, D.Q. Coordinate regulation of gallbladder motor function in the gut-liver axis. Hepatology 2008, 47, 2112–2126. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Jansson, R.; Steen, G.; Svanvik, J. Effects of intravenous vasoactive intestinal peptide (VIP) on gallbladder function in the cat. Gastroenterology 1978, 75, 47–50. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Housset, C.; Chretien, Y.; Debray, D.; Chignard, N. Functions of the Gallbladder. Compr. Physiol. 2016, 6, 1549–1577. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Choi, M.; Moschetta, A.; Bookout, A.L.; Peng, L.; Umetani, M.; Holmstrom, S.R.; Suino-Powell, K.; Xu, H.E.; Richardson, J.A.; Gerard, R.D.; et al. Identification of a hormonal basis for gallbladder filling. Nat. Med. 2006, 12, 1253–1255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Chiang, J.Y. Bile acid metabolism and signaling. Compr. Physiol. 2013, 3, 1191–1212. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Dawson, P.A.; Lan, T.; Rao, A. Bile acid transporters. J. Lipid Res. 2009, 50, 2340–2357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Bjorkhem, I.; Blomstrand, R.; Lewenhaupt, A.; Svensson, L. Effect of lymphatic drainage on 7alpha-hydroxylation of cholesterol in rat liver. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978, 85, 532–540. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Kemper, J.K. Regulation of FXR transcriptional activity in health and disease: Emerging roles of FXR cofactors and post-translational modifications. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1812, 842–850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Goodwin, B.; Jones, S.A.; Price, R.R.; Watson, M.A.; McKee, D.D.; Moore, L.B.; Galardi, C.; Wilson, J.G.; Lewis, M.C.; Roth, M.E.; et al. A regulatory cascade of the nuclear receptors FXR, SHP-1, and LRH-1 represses bile acid biosynthesis. Mol. Cell 2000, 6, 517–526. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Lu, T.T.; Makishima, M.; Repa, J.J.; Schoonjans, K.; Kerr, T.A.; Auwerx, J.; Mangelsdorf, D.J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 2000, 6, 507–515. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Nishimaki-Mogami, T.; Une, M.; Fujino, T.; Sato, Y.; Tamehiro, N.; Kawahara, Y.; Shudo, K.; Inoue, K. Identification of intermediates in the bile acid synthetic pathway as ligands for the farnesoid X receptor. J. Lipid Res. 2004, 45, 1538–1545. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Modica, S.; Bellafante, E.; Moschetta, A. Master regulation of bile acid and xenobiotic metabolism via the FXR, PXR and CAR trio. Front. Biosci. (Landmark Ed.) 2008, 14, 4719–4745. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Brighton, C.A.; Rievaj, J.; Kuhre, R.E.; Glass, L.L.; Schoonjans, K.; Holst, J.J.; Gribble, F.M.; Reimann, F. Bile acids trigger GLP-1 release predominantly by accessing basolaterally located G Protein-coupled bile acid receptors. Endocrinology 2015, 156, 3961–3970. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Sinal, C.J.; Tohkin, M.; Miyata, M.; Ward, J.M.; Lambert, G.; Gonzalez, F.J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 2000, 102, 731–744. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Pols, T.W.; Noriega, L.G.; Nomura, M.; Auwerx, J.; Schoonjans, K. The bile acid membrane receptor TGR5: A valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011, 29, 37–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Perino, A.; Schoonjans, K. TGR5 and immunometabolism: Insights from physiology and pharmacology. Trends Pharm. Sci. 2015, 36, 847–857. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Li, T.; Chiang, J.Y. Bile acid signaling in metabolic disease and drug therapy. Pharm. Rev. 2014, 66, 948–983. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Wagner, M.; Zollner, G.; Trauner, M. New molecular insights into the mechanisms of cholestasis. J. Hepatol. 2009, 51, 565–580. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Kurashima, Y.; Kiyono, H. Mucosal ecological network of epithelium and immune cells for gut homeostasis and tissue healing. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 119–147. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Nevo, S.; Kadouri, N.; Abramson, J. Tuft cells: From the mucosa to the thymus. Immunol. Lett. 2019, 210, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Turner, J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 799–809. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Odenwald, M.A.; Turner, J.R. The intestinal epithelial barrier: A therapeutic target? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 9–21. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Yamazaki, Y.; Okawa, K.; Yano, T.; Tsukita, S.; Tsukita, S. Optimized proteomic analysis on gels of cell-cell adhering junctional membrane proteins. Biochemistry 2008, 47, 5378–5386. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Schneeberger, E.E.; Lynch, R.D. The tight junction: A multifunctional complex. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004, 286, C1213–C1228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Van Itallie, C.M.; Anderson, J.M. Architecture of tight junctions and principles of molecular composition. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 157–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Anderson, J.M.; Van Itallie, C.M. Physiology and function of the tight junction. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009, 1, a002584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Van Itallie, C.M.; Holmes, J.; Bridges, A.; Gookin, J.L.; Coccaro, M.R.; Proctor, W.; Colegio, O.R.; Anderson, J.M. The density of small tight junction pores varies among cell types and is increased by expression of claudin-2. J. Cell Sci. 2008, 121, 298–305. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Taylor, C.T.; Dzus, A.L.; Colgan, S.P. Autocrine regulation of epithelial permeability by hypoxia: Role for polarized release of tumor necrosis factor alpha. Gastroenterology 1998, 114, 657–668. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Madara, J.L.; Stafford, J. Interferon-gamma directly affects barrier function of cultured intestinal epithelial monolayers. J. Clin. Investig. 1989, 83, 724–727. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Turner, J.R.; Rill, B.K.; Carlson, S.L.; Carnes, D.; Kerner, R.; Mrsny, R.J.; Madara, J.L. Physiological regulation of epithelial tight junctions is associated with myosin light-chain phosphorylation. Am. J. Physiol. 1997, 273, C1378–C1385. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Hartmann, P.; Haimerl, M.; Mazagova, M.; Brenner, D.A.; Schnabl, B. Toll-like receptor 2-mediated intestinal injury and enteric tumor necrosis factor receptor I contribute to liver fibrosis in mice. Gastroenterology 2012, 143, 1330–1340.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Cariello, R.; Federico, A.; Sapone, A.; Tuccillo, C.; Scialdone, V.R.; Tiso, A.; Miranda, A.; Portincasa, P.; Carbonara, V.; Palasciano, G.; et al. Intestinal permeability in patients with chronic liver diseases: Its relationship with the aetiology and the entity of liver damage. Dig. Liver Dis. 2010, 42, 200–204. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Assimakopoulos, S.F.; Tsamandas, A.C.; Tsiaoussis, G.I.; Karatza, E.; Triantos, C.; Vagianos, C.E.; Spiliopoulou, I.; Kaltezioti, V.; Charonis, A.; Nikolopoulou, V.N.; et al. Altered intestinal tight junctions’ expression in patients with liver cirrhosis: A pathogenetic mechanism of intestinal hyperpermeability. Eur. J. Clin. Investig. 2012, 42, 439–446. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Miele, L.; Valenza, V.; La Torre, G.; Montalto, M.; Cammarota, G.; Ricci, R.; Masciana, R.; Forgione, A.; Gabrieli, M.L.; Perotti, G.; et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009, 49, 1877–1887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Bennett, K.M.; Walker, S.L.; Lo, D.D. Epithelial microvilli establish an electrostatic barrier to microbial adhesion. Infect. Immun. 2014, 82, 2860–2871. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Di Palo, D.M.; Garruti, G.; Di Ciaula, A.; Molina-Molina, E.; Shanmugam, H.; De Angelis, M.; Portincasa, P. Increased colonic permeability and lifestyles as contributing factors to obesity and liver steatosis. Nutrients 2020, 12, 564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Wiest, R.; Lawson, M.; Geuking, M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J. Hepatol. 2014, 60, 197–209. [Google Scholar] [CrossRef]
169. McDonald, B.D.; Jabri, B.; Bendelac, A. Diverse developmental pathways of intestinal intraepithelial lymphocytes. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 514–525. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Chieppa, M.; Rescigno, M.; Huang, A.Y.C.; Germain, R.N. Dynamic imaging of dendritic cell extension into the small bowel lumen in response to epithelial cell TLR engagement. J. Exp. Med. 2006, 203, 2841–2852. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Niess, J.H.; Brand, S.; Gu, X.; Landsman, L.; Jung, S.; McCormick, B.A.; Vyas, J.M.; Boes, M.; Ploegh, H.L.; Fox, J.G.; et al. CX3CR1-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Science 2005, 307, 254–258. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Mazzini, E.; Massimiliano, L.; Penna, G.; Rescigno, M. Oral tolerance can be established via gap junction transfer of fed antigens from CX3CR1+ macrophages to CD103+ dendritic cells. Immunity 2014, 40, 248–261. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Brennan, P.J.; Brigl, M.; Brenner, M.B. Invariant natural killer T cells: An innate activation scheme linked to diverse effector functions. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 101–117. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Dias, J.; Leeansyah, E.; Sandberg, J.K. Multiple layers of heterogeneity and subset diversity in human MAIT cell responses to distinct microorganisms and to innate cytokines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E5434–E5443. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Corbett, A.J.; Eckle, S.B.; Birkinshaw, R.W.; Liu, L.; Patel, O.; Mahony, J.; Chen, Z.; Reantragoon, R.; Meehan, B.; Cao, H.; et al. T-cell activation by transitory neo-antigens derived from distinct microbial pathways. Nature 2014, 509, 361–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
176. Sandquist, I.; Kolls, J. Update on regulation and effector functions of Th17 cells. F1000Res 2018, 7, 205. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Hirota, K.; Turner, J.-E.; Villa, M.; Duarte, J.H.; Demengeot, J.; Steinmetz, O.M.; Stockinger, B. Plasticity of T H 17 cells in Peyer’s patches is responsible for the induction of T cell–dependent IgA responses. Nat. Immunol. 2013, 14, 372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Ando, M.; Kamada, N.; Nagano, Y.; Narushima, S.; Suda, W.; Imaoka, A.; Setoyama, H.; Nagamori, T.; et al. Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell 2015, 163, 367–380. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Gaboriau-Routhiau, V.; Rakotobe, S.; Lecuyer, E.; Mulder, I.; Lan, A.; Bridonneau, C.; Rochet, V.; Pisi, A.; De Paepe, M.; Brandi, G.; et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity 2009, 31, 677–689. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Sharma, A.; Rudra, D. Emerging functions of regulatory T cells in tissue homeostasis. Front. Immunol. 2018, 9, 883. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Wojno, E.D.T.; Artis, D. Emerging concepts and future challenges in innate lymphoid cell biology. J. Exp. Med. 2016, 213, 2229–2248. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Gautreaux, M.D.; Gelder, F.B.; Deitch, E.A.; Berg, R.D. Adoptive transfer of T lymphocytes to T-cell-depleted mice inhibits Escherichia coli translocation from the gastrointestinal tract. Infect. Immun. 1995, 63, 3827–3834. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Gautreaux, M.D.; Deitch, E.A.; Berg, R.D. T lymphocytes in host defense against bacterial translocation from the gastrointestinal tract. Infect. Immun. 1994, 62, 2874–2884. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Spadoni, I.; Zagato, E.; Bertocchi, A.; Paolinelli, R.; Hot, E.; Di Sabatino, A.; Caprioli, F.; Bottiglieri, L.; Oldani, A.; Viale, G.; et al. A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science 2015, 350, 830–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Spadoni, I.; Fornasa, G.; Rescigno, M. Organ-specific protection mediated by cooperation between vascular and epithelial barriers. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 761–773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
187. Cornet, A.; Savidge, T.C.; Cabarrocas, J.; Deng, W.L.; Colombel, J.F.; Lassmann, H.; Desreumaux, P.; Liblau, R.S. Enterocolitis induced by autoimmune targeting of enteric glial cells: A possible mechanism in Crohn’s disease? Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 13306–13311. [Google Scholar] [CrossRef]
188. Ciccia, F.; Guggino, G.; Rizzo, A.; Alessandro, R.; Luchetti, M.M.; Milling, S.; Saieva, L.; Cypers, H.; Stampone, T.; Di Benedetto, P.; et al. Dysbiosis and zonulin upregulation alter gut epithelial and vascular barriers in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1123–1132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
189. Macpherson, A.J.; Harris, N.L. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 478–485. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Maynard, C.L.; Elson, C.O.; Hatton, R.D.; Weaver, C.T. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature 2012, 489, 231–241. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Macpherson, A.J.; Uhr, T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science 2004, 303, 1662–1665. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Macpherson, A.J.; Gatto, D.; Sainsbury, E.; Harriman, G.R.; Hengartner, H.; Zinkernagel, R.M. A primitive T cell-independent mechanism of intestinal mucosal IgA responses to commensal bacteria. Science 2000, 288, 2222–2226. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Brun, P.; Castagliuolo, I.; Di Leo, V.; Buda, A.; Pinzani, M.; Palu, G.; Martines, D. Increased intestinal permeability in obese mice: New evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007, 292, G518–G525. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Etienne-Mesmin, L.; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, A.T.; Chassaing, B. Hepatocyte Toll-Like Receptor 5 Promotes Bacterial Clearance and Protects Mice Against High-Fat Diet-Induced Liver Disease. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 2, 584–604. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Balmer, M.L.; Slack, E.; de Gottardi, A.; Lawson, M.A.; Hapfelmeier, S.; Miele, L.; Grieco, A.; Van Vlierberghe, H.; Fahrner, R.; Patuto, N.; et al. The liver may act as a firewall mediating mutualism between the host and its gut commensal microbiota. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 237ra266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Wood, N.J. Liver: The liver as a firewall—Clearance of commensal bacteria that have escaped from the gut. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
197. Lee, W.Y.; Moriarty, T.J.; Wong, C.H.; Zhou, H.; Strieter, R.M.; van Rooijen, N.; Chaconas, G.; Kubes, P. An intravascular immune response to Borrelia burgdorferi involves Kupffer cells and iNKT cells. Nat. Immunol. 2010, 11, 295–302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
198. Knook, D.L.; Barkway, C.; Sleyster, E.C. Lysosomal enzyme content of Kupffer and endothelial liver cells isolated from germfree and clean conventional rats. Infect. Immun. 1981, 33, 620–622. [Google Scholar] [CrossRef]
199. Schwabe, R.F.; Seki, E.; Brenner, D.A. Toll-like receptor signaling in the liver. Gastroenterology 2006, 130, 1886–1900. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Fox, E.S.; Thomas, P.; Broitman, S.A. Clearance of gut-derived endotoxins by the liver. Release and modification of 3H, 14C-lipopolysaccharide by isolated rat Kupffer cells. Gastroenterology 1989, 96, 456–461. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Su, G.L.; Klein, R.D.; Aminlari, A.; Zhang, H.Y.; Steinstraesser, L.; Alarcon, W.H.; Remick, D.G.; Wang, S.C. Kupffer cell activation by lipopolysaccharide in rats: Role for lipopolysaccharide binding protein and toll-like receptor 4. Hepatology 2000, 31, 932–936. [Google Scholar] [CrossRef]
202. Schumann, R.R.; Kirschning, C.J.; Unbehaun, A.; Aberle, H.P.; Knope, H.P.; Lamping, N.; Ulevitch, R.J.; Herrmann, F. The lipopolysaccharide-binding protein is a secretory class 1 acute-phase protein whose gene is transcriptionally activated by APRF/STAT/3 and other cytokine-inducible nuclear proteins. Mol. Cell. Biol. 1996, 16, 3490–3503. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Pugin, J.; Schurer-Maly, C.C.; Leturcq, D.; Moriarty, A.; Ulevitch, R.J.; Tobias, P.S. Lipopolysaccharide activation of human endothelial and epithelial cells is mediated by lipopolysaccharide-binding protein and soluble CD14. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 2744–2748. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Landmann, R.; Knopf, H.P.; Link, S.; Sansano, S.; Schumann, R.; Zimmerli, W. Human monocyte CD14 is upregulated by lipopolysaccharide. Infect. Immun. 1996, 64, 1762–1769. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Frey, E.A.; Miller, D.S.; Jahr, T.G.; Sundan, A.; Bazil, V.; Espevik, T.; Finlay, B.B.; Wright, S.D. Soluble CD14 participates in the response of cells to lipopolysaccharide. J. Exp. Med. 1992, 176, 1665–1671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
206. Lin, R.S.; Lee, F.Y.; Lee, S.D.; Tsai, Y.T.; Lin, H.C.; Lu, R.H.; Hsu, W.C.; Huang, C.C.; Wang, S.S.; Lo, K.J. Endotoxemia in patients with chronic liver diseases: Relationship to severity of liver diseases, presence of esophageal varices, and hyperdynamic circulation. J. Hepatol. 1995, 22, 165–172. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Garcia-Tsao, G.; Lee, F.Y.; Barden, G.E.; Cartun, R.; West, A.B. Bacterial translocation to mesenteric lymph nodes is increased in cirrhotic rats with ascites. Gastroenterology 1995, 108, 1835–1841. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Cirera, I.; Bauer, T.M.; Navasa, M.; Vila, J.; Grande, L.; Taura, P.; Fuster, J.; Garcia-Valdecasas, J.C.; Lacy, A.; Suarez, M.J.; et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J. Hepatol. 2001, 34, 32–37. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Bellot, P.; Garcia-Pagan, J.C.; Frances, R.; Abraldes, J.G.; Navasa, M.; Perez-Mateo, M.; Such, J.; Bosch, J. Bacterial DNA translocation is associated with systemic circulatory abnormalities and intrahepatic endothelial dysfunction in patients with cirrhosis. Hepatology 2010, 52, 2044–2052. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Ramadori, G.; Moriconi, F.; Malik, I.; Dudas, J. Physiology and pathophysiology of liver inflammation, damage and repair. J. Physiol. Pharm. 2008, 59 (Suppl. 1), 107–117. [Google Scholar]
211. Kudo, H.; Takahara, T.; Yata, Y.; Kawai, K.; Zhang, W.; Sugiyama, T. Lipopolysaccharide triggered TNF-alpha-induced hepatocyte apoptosis in a murine non-alcoholic steatohepatitis model. J. Hepatol. 2009, 51, 168–175. [Google Scholar] [CrossRef]
212. Heymann, F.; Tacke, F. Immunology in the liver--from homeostasis to disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 88–110. [Google Scholar] [CrossRef]
213. Brenner, C.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Kroemer, G. Decoding cell death signals in liver inflammation. J. Hepatol. 2013, 59, 583–594. [Google Scholar] [CrossRef]
214. Tilg, H.; Moschen, A.R.; Szabo, G. Interleukin-1 and inflammasomes in alcoholic liver disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2016, 64, 955–965. [Google Scholar] [CrossRef]
215. Wenfeng, Z.; Yakun, W.; Di, M.; Jianping, G.; Chuanxin, W.; Chun, H. Kupffer cells: Increasingly significant role in nonalcoholic fatty liver disease. Ann. Hepatol. 2014, 13, 489–495. [Google Scholar] [CrossRef]
216. Duffield, J.S.; Forbes, S.J.; Constandinou, C.M.; Clay, S.; Partolina, M.; Vuthoori, S.; Wu, S.; Lang, R.; Iredale, J.P. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. J. Clin. Investig. 2005, 115, 56–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
217. Seki, E.; De Minicis, S.; Osterreicher, C.H.; Kluwe, J.; Osawa, Y.; Brenner, D.A.; Schwabe, R.F. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat. Med. 2007, 13, 1324–1332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
218. Seki, E.; Schnabl, B. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: Crosstalk between the liver and gut. J. Physiol. 2012, 590, 447–458. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Wree, A.; Broderick, L.; Canbay, A.; Hoffman, H.M.; Feldstein, A.E. From NAFLD to NASH to cirrhosis-new insights into disease mechanisms. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 627–636. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
220. Tsuchida, T.; Friedman, S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 397–411. [Google Scholar] [CrossRef]
221. Roderfeld, M. Matrix metalloproteinase functions in hepatic injury and fibrosis. Matrix Biol. J. Int. Soc. Matrix Biol. 2018, 68–69, 452–462. [Google Scholar] [CrossRef]
222. Benyon, R.C.; Arthur, M.J. Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells. Semin. Liver Dis. 2001, 21, 373–384. [Google Scholar] [CrossRef]
223. Schuppan, D.; Ruehl, M.; Somasundaram, R.; Hahn, E.G. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis. Semin. Liver Dis. 2001, 21, 351–372. [Google Scholar] [CrossRef]
224. Knittel, T.; Mehde, M.; Kobold, D.; Saile, B.; Dinter, C.; Ramadori, G. Expression patterns of matrix metalloproteinases and their inhibitors in parenchymal and non-parenchymal cells of rat liver: Regulation by TNF-alpha and TGF-beta1. J. Hepatol. 1999, 30, 48–60. [Google Scholar] [CrossRef]
225. Miele, L.; Forgione, A.; La Torre, G.; Vero, V.; Cefalo, C.; Racco, S.; Vellone, V.G.; Vecchio, F.M.; Gasbarrini, G.; Rapaccini, G.L.; et al. Serum levels of hyaluronic acid and tissue metalloproteinase inhibitor-1 combined with age predict the presence of nonalcoholic steatohepatitis in a pilot cohort of subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Transl. Res. J. Lab. Clin. Med. 2009, 154, 194–201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
226. Cichoz-Lach, H.; Michalak, A. Oxidative stress as a crucial factor in liver diseases. World J. Gastroenterol. WJG 2014, 20, 8082–8091. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
227. Grattagliano, I.; Caraceni, P.; Calamita, G.; Ferri, D.; Gargano, I.; Palasciano, G.; Portincasa, P. Severe liver steatosis correlates with nitrosative and oxidative stress in rats. Eur. J. Clin. Investig. 2008, 38, 523–530. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
228. Luangmonkong, T.; Suriguga, S.; Mutsaers, H.A.M.; Groothuis, G.M.M.; Olinga, P.; Boersema, M. Targeting oxidative stress for the treatment of liver fibrosis. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2018, 175, 71–102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
229. Li, S.; Tan, H.Y.; Wang, N.; Zhang, Z.J.; Lao, L.; Wong, C.W.; Feng, Y. The role of oxidative stress and antioxidants in liver diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 26087–26124. [Google Scholar] [CrossRef]
230. Gil-Cardoso, K.; Gines, I.; Pinent, M.; Ardevol, A.; Terra, X.; Blay, M. A cafeteria diet triggers intestinal inflammation and oxidative stress in obese rats. Br. J. Nutr. 2017, 117, 218–229. [Google Scholar] [CrossRef]
231. Keshavarzian, A.; Farhadi, A.; Forsyth, C.B.; Rangan, J.; Jakate, S.; Shaikh, M.; Banan, A.; Fields, J.Z. Evidence that chronic alcohol exposure promotes intestinal oxidative stress, intestinal hyperpermeability and endotoxemia prior to development of alcoholic steatohepatitis in rats. J. Hepatol. 2009, 50, 538–547. [Google Scholar] [CrossRef]
232. Van Ampting, M.T.; Schonewille, A.J.; Vink, C.; Brummer, R.J.; van der Meer, R.; Bovee-Oudenhoven, I.M. Intestinal barrier function in response to abundant or depleted mucosal glutathione in Salmonella-infected rats. BMC Physiol. 2009, 9, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
233. Novak, E.A.; Mollen, K.P. Mitochondrial dysfunction in inflammatory bowel disease. Front. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 62. [Google Scholar] [CrossRef]
234. Utzeri, E.; Usai, P. Role of non-steroidal anti-inflammatory drugs on intestinal permeability and nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. WJG 2017, 23, 3954–3963. [Google Scholar] [CrossRef]
235. Ramachandran, A.; Prabhu, R.; Thomas, S.; Reddy, J.B.; Pulimood, A.; Balasubramanian, K.A. Intestinal mucosal alterations in experimental cirrhosis in the rat: Role of oxygen free radicals. Hepatology 2002, 35, 622–629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
236. Liang, S.; Kisseleva, T.; Brenner, D.A. The Role of NADPH Oxidases (NOXs) in Liver Fibrosis and the Activation of Myofibroblasts. Front. Physiol. 2016, 7, 17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
237. Nieto, N. Oxidative-stress and IL-6 mediate the fibrogenic effects of [corrected] Kupffer cells on stellate cells. Hepatology 2006, 44, 1487–1501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
238. Krause, P.; Morris, V.; Greenbaum, J.A.; Park, Y.; Bjoerheden, U.; Mikulski, Z.; Muffley, T.; Shui, J.W.; Kim, G.; Cheroutre, H.; et al. IL-10-producing intestinal macrophages prevent excessive antibacterial innate immunity by limiting IL-23 synthesis. Nat. Commun. 2015, 6, 7055. [Google Scholar] [CrossRef]
239. Gomez-Hurtado, I.; Moratalla, A.; Moya-Perez, A.; Peiro, G.; Zapater, P.; Gonzalez-Navajas, J.M.; Gimenez, P.; Such, J.; Sanz, Y.; Frances, R. Role of interleukin 10 in norfloxacin prevention of luminal free endotoxin translocation in mice with cirrhosis. J. Hepatol. 2014, 61, 799–808. [Google Scholar] [CrossRef]
240. Thompson, K.; Maltby, J.; Fallowfield, J.; McAulay, M.; Millward-Sadler, H.; Sheron, N. Interleukin-10 expression and function in experimental murine liver inflammation and fibrosis. Hepatology 1998, 28, 1597–1606. [Google Scholar] [CrossRef]
241. De Souza-Cruz, S.; Victoria, M.B.; Tarrago, A.M.; da Costa, A.G.; Pimentel, J.P.; Pires, E.F.; Araujo Lde, P.; Coelho-dos-Reis, J.G.; Gomes Mde, S.; Amaral, L.R.; et al. Liver and blood cytokine microenvironment in HCV patients is associated to liver fibrosis score: A proinflammatory cytokine ensemble orchestrated by TNF and tuned by IL-10. BMC Microbiol. 2016, 16, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
242. Melhem, A.; Muhanna, N.; Bishara, A.; Alvarez, C.E.; Ilan, Y.; Bishara, T.; Horani, A.; Nassar, M.; Friedman, S.L.; Safadi, R. Anti-fibrotic activity of NK cells in experimental liver injury through killing of activated HSC. J. Hepatol. 2006, 45, 60–71. [Google Scholar] [CrossRef]
243. Krizhanovsky, V.; Yon, M.; Dickins, R.A.; Hearn, S.; Simon, J.; Miething, C.; Yee, H.; Zender, L.; Lowe, S.W. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell 2008, 134, 657–667. [Google Scholar] [CrossRef]
244. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
245. Serino, M.; Luche, E.; Chabo, C.; Amar, J.; Burcelin, R. Intestinal microflora and metabolic diseases. Diabetes Metab. 2009, 35, 262–272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
246. Serino, M.; Luche, E.; Gres, S.; Baylac, A.; Berge, M.; Cenac, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Iacovoni, J.; Klopp, C.; et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated with a change in the gut microbiota. Gut 2012, 61, 543–553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
247. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
248. Leung, C.; Rivera, L.; Furness, J.B.; Angus, P.W. The role of the gut microbiota in NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 412–425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
249. Minemura, M.; Shimizu, Y. Gut microbiota and liver diseases. World J. Gastroenterol. WJG 2015, 21, 1691–1702. [Google Scholar] [CrossRef]
250. Rahman, K.; Desai, C.; Iyer, S.S.; Thorn, N.E.; Kumar, P.; Liu, Y.; Smith, T.; Neish, A.S.; Li, H.; Tan, S.; et al. Loss of junctional adhesion molecule a promotes severe steatohepatitis in mice on a diet high in saturated fat, fructose, and cholesterol. Gastroenterology 2016, 151, 733–746.e12. [Google Scholar] [CrossRef]
251. Pappo, I.; Bercovier, H.; Berry, E.; Gallilly, R.; Feigin, E.; Freund, H.R. Antitumor necrosis factor antibodies reduce hepatic steatosis during total parenteral nutrition and bowel rest in the rat. Jpn. J. Parenter. Enter. Nutr. 1995, 19, 80–82. [Google Scholar] [CrossRef]
252. Kirsch, R.; Clarkson, V.; Verdonk, R.C.; Marais, A.D.; Shephard, E.G.; Ryffel, B.; de la M Hall, P. Rodent nutritional model of steatohepatitis: Effects of endotoxin (lipopolysaccharide) and tumor necrosis factor alpha deficiency. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 21, 174–182. [Google Scholar] [CrossRef]
253. Jin, X.; Yu, C.H.; Lv, G.C.; Li, Y.M. Increased intestinal permeability in pathogenesis and progress of nonalcoholic steatohepatitis in rats. World J. Gastroenterol. WJG 2007, 13, 1732–1736. [Google Scholar] [CrossRef]
254. Imajo, K.; Fujita, K.; Yoneda, M.; Nozaki, Y.; Ogawa, Y.; Shinohara, Y.; Kato, S.; Mawatari, H.; Shibata, W.; Kitani, H.; et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metab. 2012, 16, 44–54. [Google Scholar] [CrossRef]
255. Henao-Mejia, J.; Elinav, E.; Jin, C.; Hao, L.; Mehal, W.Z.; Strowig, T.; Thaiss, C.A.; Kau, A.L.; Eisenbarth, S.C.; Jurczak, M.J.; et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 2012, 482, 179–185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
256. Giorgio, V.; Miele, L.; Principessa, L.; Ferretti, F.; Villa, M.P.; Negro, V.; Grieco, A.; Alisi, A.; Nobili, V. Intestinal permeability is increased in children with non-alcoholic fatty liver disease, and correlates with liver disease severity. Dig. Liver Dis. 2014, 46, 556–560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
257. Wigg, A.J.; Roberts-Thomson, I.C.; Dymock, R.B.; McCarthy, P.J.; Grose, R.H.; Cummins, A.G. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2001, 48, 206–211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
258. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
259. Gasbarrini, A.; Corazza, G.R.; Gasbarrini, G.; Montalto, M.; Di Stefano, M.; Basilisco, G.; Parodi, A.; Usai-Satta, P.; Vernia, P.; Anania, C.; et al. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: The Rome Consensus Conference. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009, 29 (Suppl. 1), 1–49. [Google Scholar] [CrossRef]
260. Gasbarrini, A.; Lauritano, E.C.; Gabrielli, M.; Scarpellini, E.; Lupascu, A.; Ojetti, V.; Gasbarrini, G. Small intestinal bacterial overgrowth: Diagnosis and treatment. Dig. Dis. 2007, 25, 237–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
261. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
262. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
263. De Wit, N.J.; Afman, L.A.; Mensink, M.; Muller, M. Phenotyping the effect of diet on non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2012, 57, 1370–1373. [Google Scholar] [CrossRef]
264. O’Sullivan, A.; He, X.; McNiven, E.M.; Haggarty, N.W.; Lonnerdal, B.; Slupsky, C.M. Early diet impacts infant rhesus gut microbiome, immunity, and metabolism. J. Proteome Res. 2013, 12, 2833–2845. [Google Scholar] [CrossRef]
265. Lelouvier, B.; Servant, F.; Paisse, S.; Brunet, A.C.; Benyahya, S.; Serino, M.; Valle, C.; Ortiz, M.R.; Puig, J.; Courtney, M.; et al. Changes in blood microbiota profiles associated with liver fibrosis in obese patients: A pilot analysis. Hepatology 2016, 64, 2015–2027. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
266. Amar, J.; Lange, C.; Payros, G.; Garret, C.; Chabo, C.; Lantieri, O.; Courtney, M.; Marre, M.; Charles, M.A.; Balkau, B.; et al. Blood microbiota dysbiosis is associated with the onset of cardiovascular events in a large general population: The D.E.S.I.R. study. PLoS ONE 2013, 8, e54461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
267. Amar, J.; Serino, M.; Lange, C.; Chabo, C.; Iacovoni, J.; Mondot, S.; Lepage, P.; Klopp, C.; Mariette, J.; Bouchez, O.; et al. Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: Evidence for a concept. Diabetologia 2011, 54, 3055–3061. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
268. Raman, M.; Ahmed, I.; Gillevet, P.M.; Probert, C.S.; Ratcliffe, N.M.; Smith, S.; Greenwood, R.; Sikaroodi, M.; Lam, V.; Crotty, P.; et al. Fecal microbiome and volatile organic compound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 11, 868–875.e3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
269. Caussy, C.; Hsu, C.; Lo, M.T.; Liu, A.; Bettencourt, R.; Ajmera, V.H.; Bassirian, S.; Hooker, J.; Sy, E.; Richards, L.; et al. Link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD. Hepatology 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
270. Di Ciaula, A.; Wang, D.Q.; Molina-Molina, E.; Lunardi Baccetto, R.; Calamita, G.; Palmieri, V.O.; Portincasa, P. Bile acids and cancer: Direct and environmental-dependent effects. Ann. Hepatol. 2017, 16, S87–S105. [Google Scholar] [CrossRef]
271. Grattagliano, I.; Diogo, C.V.; Mastrodonato, M.; de Bari, O.; Persichella, M.; Wang, D.Q.; Liquori, A.; Ferri, D.; Carratu, M.R.; Oliveira, P.J.; et al. A silybin-phospholipids complex counteracts rat fatty liver degeneration and mitochondrial oxidative changes. World J. Gastroenterol. WJG 2013, 19, 3007–3017. [Google Scholar] [CrossRef]
272. Mastrodonato, M.; Calamita, G.; Rossi, R.; Mentino, D.; Bonfrate, L.; Portincasa, P.; Ferri, D.; Liquori, G.E. Altered distribution of caveolin-1 in early liver steatosis. Eur. J. Clin. Investig. 2011, 41, 642–651. [Google Scholar] [CrossRef]
273. Pacelli, C.; Coluccia, A.; Grattagliano, I.; Cocco, T.; Petrosillo, G.; Paradies, G.; De Nitto, E.; Massaro, A.; Persichella, M.; Borracci, P.; et al. Dietary choline deprivation impairs rat brain mitochondrial function and behavioral phenotype. J. Nutr. 2010, 140, 1072–1079. [Google Scholar] [CrossRef]
274. Petrosillo, G.; Portincasa, P.; Grattagliano, I.; Casanova, G.; Matera, M.; Ruggiero, F.M.; Ferri, D.; Paradies, G. Mitochondrial dysfunction in rat with nonalcoholic fatty liver Involvement of complex I, reactive oxygen species and cardiolipin. Biochim. Biophys. Acta 2007, 1767, 1260–1267. [Google Scholar] [CrossRef]
275. Ponziani, F.R.; Bhoori, S.; Castelli, C.; Putignani, L.; Rivoltini, L.; Del Chierico, F.; Sanguinetti, M.; Morelli, D.; Sterbini, F.P.; Petito, V.; et al. Hepatocellular carcinoma is associated with gut microbiota profile and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2019, 69, 107–120. [Google Scholar] [CrossRef]
276. Philips, C.A.; Pande, A.; Shasthry, S.M.; Jamwal, K.D.; Khillan, V.; Chandel, S.S.; Kumar, G.; Sharma, M.K.; Maiwall, R.; Jindal, A. A pilot study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 15, 600–602. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
277. Luther, J.; Garber, J.J.; Khalili, H.; Dave, M.; Bale, S.S.; Jindal, R.; Motola, D.L.; Luther, S.; Bohr, S.; Jeoung, S.W.; et al. Hepatic injury in nonalcoholic steatohepatitis contributes to altered intestinal permeability. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 1, 222–232. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
278. Nazim, M.; Stamp, G.; Hodgson, H.J. Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticulosis and bacterial overgrowth. Hepatogastroenterology 1989, 36, 349–351. [Google Scholar]
279. Lichtman, S.N.; Sartor, R.B.; Keku, J.; Schwab, J.H. Hepatic inflammation in rats with experimental small intestinal bacterial overgrowth. Gastroenterology 1990, 98, 414–423. [Google Scholar] [CrossRef]
280. Lichtman, S.N.; Keku, J.; Schwab, J.H.; Sartor, R.B. Hepatic injury associated with small bowel bacterial overgrowth in rats is prevented by metronidazole and tetracycline. Gastroenterology 1991, 100, 513–519. [Google Scholar] [CrossRef]
281. Kapil, S.; Duseja, A.; Sharma, B.K.; Singla, B.; Chakraborti, A.; Das, A.; Ray, P.; Dhiman, R.K.; Chawla, Y. Small intestinal bacterial overgrowth and toll-like receptor signaling in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 31, 213–221. [Google Scholar] [CrossRef]
282. Diehl, A.M.; Li, Z.P.; Lin, H.Z.; Yang, S.Q. Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2005, 54, 303–306. [Google Scholar] [CrossRef]
283. Vetrano, S.; Rescigno, M.; Cera, M.R.; Correale, C.; Rumio, C.; Doni, A.; Fantini, M.; Sturm, A.; Borroni, E.; Repici, A.; et al. Unique role of junctional adhesion molecule-a in maintaining mucosal homeostasis in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008, 135, 173–184. [Google Scholar] [CrossRef]
284. Monteiro, A.C.; Sumagin, R.; Rankin, C.R.; Leoni, G.; Mina, M.J.; Reiter, D.M.; Stehle, T.; Dermody, T.S.; Schaefer, S.A.; Hall, R.A.; et al. JAM-A associates with ZO-2, afadin, and PDZ-GEF1 to activate Rap2c and regulate epithelial barrier function. Mol. Biol. Cell 2013, 24, 2849–2860. [Google Scholar] [CrossRef]
285. Menard, S.; Cerf-Bensussan, N.; Heyman, M. Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens. Mucosal. Immunol. 2010, 3, 247–259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
286. Laukoetter, M.G.; Nava, P.; Lee, W.Y.; Severson, E.A.; Capaldo, C.T.; Babbin, B.A.; Williams, I.R.; Koval, M.; Peatman, E.; Campbell, J.A.; et al. JAM-A regulates permeability and inflammation in the intestine in vivo. J. Exp. Med. 2007, 204, 3067–3076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
287. Cheng, C.; Tan, J.; Qian, W.; Zhang, L.; Hou, X. Gut inflammation exacerbates hepatic injury in the high-fat diet induced NAFLD mouse: Attention to the gut-vascular barrier dysfunction. Life Sci. 2018, 209, 157–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
288. DeMeo, M.T.; Mutlu, E.A.; Keshavarzian, A.; Tobin, M.C. Intestinal permeation and gastrointestinal disease. J. Clin. Gastroenterol. 2002, 34, 385–396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
289. Arslan, G.; Atasever, T.; Cindoruk, M.; Yildirim, I.S. (51)CrEDTA colonic permeability and therapy response in patients with ulcerative colitis. Nucl. Med. Commun. 2001, 22, 997–1001. [Google Scholar] [CrossRef]
290. Ponziani, F.R.; Zocco, M.A.; Cerrito, L.; Gasbarrini, A.; Pompili, M. Bacterial translocation in patients with liver cirrhosis: Physiology, clinical consequences, and practical implications. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 12, 641–656. [Google Scholar] [CrossRef]
291. Gabele, E.; Muhlbauer, M.; Dorn, C.; Weiss, T.S.; Froh, M.; Schnabl, B.; Wiest, R.; Scholmerich, J.; Obermeier, F.; Hellerbrand, C. Role of TLR9 in hepatic stellate cells and experimental liver fibrosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 376, 271–276. [Google Scholar] [CrossRef]
292. Lebeaupin, C.; Proics, E.; de Bieville, C.H.; Rousseau, D.; Bonnafous, S.; Patouraux, S.; Adam, G.; Lavallard, V.J.; Rovere, C.; Le Thuc, O.; et al. ER stress induces NLRP3 inflammasome activation and hepatocyte death. Cell Death Dis. 2015, 6, e1879. [Google Scholar] [CrossRef]
293. Miura, K.; Kodama, Y.; Inokuchi, S.; Schnabl, B.; Aoyama, T.; Ohnishi, H.; Olefsky, J.M.; Brenner, D.A.; Seki, E. Toll-like receptor 9 promotes steatohepatitis by induction of interleukin-1beta in mice. Gastroenterology 2010, 139, 323–334.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
294. Saberi, M.; Woods, N.B.; de Luca, C.; Schenk, S.; Lu, J.C.; Bandyopadhyay, G.; Verma, I.M.; Olefsky, J.M. Hematopoietic cell-specific deletion of toll-like receptor 4 ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice. Cell Metab. 2009, 10, 419–429. [Google Scholar] [CrossRef]
295. Rivera, C.A.; Adegboyega, P.; van Rooijen, N.; Tagalicud, A.; Allman, M.; Wallace, M. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cells play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2007, 47, 571–579. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
296. Levitt, M.D.; Li, R.; Demaster, E.G.; Elson, M.; Furne, J.; Levitt, D.G. Use of measurements of ethanol absorption from stomach and intestine to assess human ethanol metabolism. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1997, 273, G951–G957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
297. Chen, P.; Miyamoto, Y.; Mazagova, M.; Lee, K.C.; Eckmann, L.; Schnabl, B. Microbiota Protects Mice Against Acute Alcohol-Induced Liver Injury. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2015, 39, 2313–2323. [Google Scholar] [CrossRef]
298. Ansari, R.A.; Husain, K.; Rizvi, S.A. Role of Transcription Factors in Steatohepatitis and Hypertension after Ethanol: The Epicenter of Metabolism. Biomolecules 2016, 6, 29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
299. Hamarneh, S.R.; Kim, B.M.; Kaliannan, K.; Morrison, S.A.; Tantillo, T.J.; Tao, Q.; Mohamed, M.M.R.; Ramirez, J.M.; Karas, A.; Liu, W.; et al. Intestinal alkaline phosphatase attenuates alcohol-induced hepatosteatosis in mice. Dig. Dis. Sci. 2017, 62, 2021–2034. [Google Scholar] [CrossRef]
300. Kim, D.H.; Jeong, D.; Kang, I.B.; Kim, H.; Song, K.Y.; Seo, K.H. Dual function of Lactobacillus kefiri DH5 in preventing high-fat-diet-induced obesity: Direct reduction of cholesterol and upregulation of PPAR-alpha in adipose tissue. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1700252. [Google Scholar] [CrossRef]
301. Elamin, E.; Jonkers, D.; Juuti-Uusitalo, K.; van Ijzendoorn, S.; Troost, F.; Duimel, H.; Broers, J.; Verheyen, F.; Dekker, J.; Masclee, A. Effects of ethanol and acetaldehyde on tight junction integrity: In vitro study in a three dimensional intestinal epithelial cell culture model. PLoS ONE 2012, 7, e35008. [Google Scholar] [CrossRef]
302. Samak, G.; Aggarwal, S.; Rao, R.K. ERK is involved in EGF-mediated protection of tight junctions, but not adherens junctions, in acetaldehyde-treated Caco-2 cell monolayers. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 301, G50–G59. [Google Scholar] [CrossRef]
303. Basuroy, S.; Sheth, P.; Mansbach, C.M.; Rao, R.K. Acetaldehyde disrupts tight junctions and adherens junctions in human colonic mucosa: Protection by EGF and L-glutamine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G367–G375. [Google Scholar] [CrossRef]
304. Yan, A.W.; Fouts, D.E.; Brandl, J.; Starkel, P.; Torralba, M.; Schott, E.; Tsukamoto, H.; Nelson, K.E.; Brenner, D.A.; Schnabl, B. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology 2011, 53, 96–105. [Google Scholar] [CrossRef]
305. Hartmann, P.; Chen, P.; Wang, H.J.; Wang, L.; McCole, D.F.; Brandl, K.; Starkel, P.; Belzer, C.; Hellerbrand, C.; Tsukamoto, H.; et al. Deficiency of intestinal mucin-2 ameliorates experimental alcoholic liver disease in mice. Hepatology 2013, 58, 108–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
306. Park, B.; Lee, H.R.; Lee, Y.J. Alcoholic liver disease: Focus on prodromal gut health. J. Dig. Dis. 2016, 17, 493–500. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
307. Wang, H.; Lafdil, F.; Kong, X.; Gao, B. Signal transducer and activator of transcription 3 in liver diseases: A novel therapeutic target. Int. J. Biol. Sci. 2011, 7, 536–550. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
308. Mottaran, E.; Stewart, S.F.; Rolla, R.; Vay, D.; Cipriani, V.; Moretti, M.; Vidali, M.; Sartori, M.; Rigamonti, C.; Day, C.P.; et al. Lipid peroxidation contributes to immune reactions associated with alcoholic liver disease. Free Radic. Biol. Med. 2002, 32, 38–45. [Google Scholar] [CrossRef]
309. Chen, P.; Torralba, M.; Tan, J.; Embree, M.; Zengler, K.; Starkel, P.; van Pijkeren, J.P.; DePew, J.; Loomba, R.; Ho, S.B.; et al. Supplementation of saturated long-chain fatty acids maintains intestinal eubiosis and reduces ethanol-induced liver injury in mice. Gastroenterology 2015, 148, 203–214.e16. [Google Scholar] [CrossRef]
310. Xie, G.; Zhong, W.; Zheng, X.; Li, Q.; Qiu, Y.; Li, H.; Chen, H.; Zhou, Z.; Jia, W. Chronic ethanol consumption alters mammalian gastrointestinal content metabolites. J. Proteome Res. 2013, 12, 3297–3306. [Google Scholar] [CrossRef]
311. Couch, R.D.; Dailey, A.; Zaidi, F.; Navarro, K.; Forsyth, C.B.; Mutlu, E.; Engen, P.A.; Keshavarzian, A. Alcohol induced alterations to the human fecal VOC metabolome. PLoS ONE 2015, 10, e0119362. [Google Scholar] [CrossRef]
312. Cresci, G.A.; Glueck, B.; McMullen, M.R.; Xin, W.; Allende, D.; Nagy, L.E. Prophylactic tributyrin treatment mitigates chronic-binge ethanol-induced intestinal barrier and liver injury. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 1587–1597. [Google Scholar] [CrossRef]
313. Leclercq, S.; Matamoros, S.; Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Jamar, F.; Starkel, P.; Windey, K.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Verbeke, K.; et al. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, E4485–E4493. [Google Scholar] [CrossRef]
314. Arroyo, V.; Moreau, R.; Kamath, P.S.; Jalan, R.; Ginès, P.; Nevens, F.; Fernández, J.; To, U.; García-Tsao, G.; Schnabl, B. Acute-on-chronic liver failure in cirrhosis. Nat. Rev. Dis. Primers 2016, 2, 16041. [Google Scholar] [CrossRef]
315. Cresci, G.A.; Bush, K.; Nagy, L.E. Tributyrin supplementation protects mice from acute ethanol-induced gut injury. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2014, 38, 1489–1501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
316. Mezey, E.; Imbembo, A.L.; Potter, J.J.; Rent, K.C.; Lombardo, R.; Holt, P.R. Endogenous ethanol production and hepatic disease following jejunoileal bypass for morbid obesity. Am. J. Clin. Nutr. 1975, 28, 1277–1283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
317. Baraona, E.; Julkunen, R.; Tannenbaum, L.; Lieber, C.S. Role of intestinal bacterial overgrowth in ethanol production and metabolism in rats. Gastroenterology 1986, 90, 103–110. [Google Scholar] [CrossRef]
318. Kaji, H.; Asanuma, Y.; Yahara, O.; Shibue, H.; Hisamura, M.; Saito, N.; Kawakami, Y.; Murao, M. Intragastrointestinal alcohol fermentation syndrome: Report of two cases and review of the literature. J. Forensic Sci. Soc. 1984, 24, 461–471. [Google Scholar] [CrossRef]
319. Nair, S.; Cope, K.; Risby, T.H.; Diehl, A.M. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: Potential implications for the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 1200–1204. [Google Scholar] [CrossRef]
320. Cope, K.; Risby, T.; Diehl, A.M. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: Implications for fatty liver disease pathogenesis. Gastroenterology 2000, 119, 1340–1347. [Google Scholar] [CrossRef]
321. Salaspuro, M. Bacteriocolonic pathway for ethanol oxidation: Characteristics and implications. Ann. Med. 1996, 28, 195–200. [Google Scholar] [CrossRef]
322. Dawes, E.A.; Foster, S.M. The formation of ethanol in Escherichia coli. Biochim. Biophys. Acta 1956, 22, 253–265. [Google Scholar] [CrossRef]
323. Engstler, A.J.; Aumiller, T.; Degen, C.; Durr, M.; Weiss, E.; Maier, I.B.; Schattenberg, J.M.; Jin, C.J.; Sellmann, C.; Bergheim, I. Insulin resistance alters hepatic ethanol metabolism: Studies in mice and children with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2016, 65, 1564–1571. [Google Scholar] [CrossRef]
324. Christopherson, M.R.; Dawson, J.A.; Stevenson, D.M.; Cunningham, A.C.; Bramhacharya, S.; Weimer, P.J.; Kendziorski, C.; Suen, G. Unique aspects of fiber degradation by the ruminal ethanologen Ruminococcus albus 7 revealed by physiological and transcriptomic analysis. BMC Genom. 2014, 15, 1066. [Google Scholar] [CrossRef]
325. Setshedi, M.; Wands, J.R.; Monte, S.M. Acetaldehyde adducts in alcoholic liver disease. Oxidative Med. Cell. Longev. 2010, 3, 178–185. [Google Scholar] [CrossRef]
326. Ni, Y.H.; Huo, L.J.; Li, T.T. Effect of interleukin-22 on proliferation and activation of hepatic stellate cells induced by acetaldehyde and related mechanism. Chin. J. Hepatol. 2017, 25, 9–14. [Google Scholar] [CrossRef]
327. Wu, X.; Wang, Y.; Wang, S.; Xu, R.; Lv, X. Purinergic P2X7 receptor mediates acetaldehyde-induced hepatic stellate cells activation via PKC-dependent GSK3beta pathway. Int. Immunopharmacol. 2017, 43, 164–171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
328. López-Lázaro, M. A local mechanism by which alcohol consumption causes cancer. Oral Oncol. 2016, 62, 149–152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
329. Baker, S.S.; Baker, R.D.; Liu, W.; Nowak, N.J.; Zhu, L. Role of alcohol metabolism in non-alcoholic steatohepatitis. PLoS ONE 2010, 5, e9570. [Google Scholar] [CrossRef]
330. Ridlon, J.M.; Kang, D.J.; Hylemon, P.B. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria. J. Lipid Res. 2006, 47, 241–259. [Google Scholar] [CrossRef]
331. Sayin, S.I.; Wahlstrom, A.; Felin, J.; Jantti, S.; Marschall, H.U.; Bamberg, K.; Angelin, B.; Hyotylainen, T.; Oresic, M.; Backhed, F. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013, 17, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef]
332. Yokota, A.; Fukiya, S.; Islam, K.B.; Ooka, T.; Ogura, Y.; Hayashi, T.; Hagio, M.; Ishizuka, S. Is bile acid a determinant of the gut microbiota on a high-fat diet? Gut Microbes 2012, 3, 455–459. [Google Scholar] [CrossRef]
333. Inagaki, T.; Moschetta, A.; Lee, Y.K.; Peng, L.; Zhao, G.; Downes, M.; Yu, R.T.; Shelton, J.M.; Richardson, J.A.; Repa, J.J.; et al. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 3920–3925. [Google Scholar] [CrossRef]
334. Parseus, A.; Sommer, N.; Sommer, F.; Caesar, R.; Molinaro, A.; Stahlman, M.; Greiner, T.U.; Perkins, R.; Backhed, F. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut 2017, 66, 429–437. [Google Scholar] [CrossRef]
335. Gadaleta, R.M.; van Erpecum, K.J.; Oldenburg, B.; Willemsen, E.C.; Renooij, W.; Murzilli, S.; Klomp, L.W.; Siersema, P.D.; Schipper, M.E.; Danese, S.; et al. Farnesoid X receptor activation inhibits inflammation and preserves the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. Gut 2011, 60, 463–472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
336. Li, F.; Jiang, C.; Krausz, K.W.; Li, Y.; Albert, I.; Hao, H.; Fabre, K.M.; Mitchell, J.B.; Patterson, A.D.; Gonzalez, F.J. Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity. Nat. Commun. 2013, 4, 2384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
337. Cao, H.; Xu, M.; Dong, W.; Deng, B.; Wang, S.; Zhang, Y.; Wang, S.; Luo, S.; Wang, W.; Qi, Y.; et al. Secondary bile acid-induced dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis. Int. J. Cancer 2017, 140, 2545–2556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
338. Jiang, C.; Xie, C.; Li, F.; Zhang, L.; Nichols, R.G.; Krausz, K.W.; Cai, J.; Qi, Y.; Fang, Z.Z.; Takahashi, S.; et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Investig. 2015, 125, 386–402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
339. Jiao, N.; Baker, S.S.; Chapa-Rodriguez, A.; Liu, W.; Nugent, C.A.; Tsompana, M.; Mastrandrea, L.; Buck, M.J.; Baker, R.D.; Genco, R.J.; et al. Suppressed hepatic bile acid signalling despite elevated production of primary and secondary bile acids in NAFLD. Gut 2018, 67, 1881–1891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
340. Ferslew, B.C.; Xie, G.; Johnston, C.K.; Su, M.; Stewart, P.W.; Jia, W.; Brouwer, K.L.; Barritt, A.S.T. Altered bile acid metabolome in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Dig. Dis. Sci. 2015, 60, 3318–3328. [Google Scholar] [CrossRef]
341. Mouzaki, M.; Wang, A.Y.; Bandsma, R.; Comelli, E.M.; Arendt, B.M.; Zhang, L.; Fung, S.; Fischer, S.E.; McGilvray, I.G.; Allard, J.P. Bile acids and dysbiosis in non-alcoholic fatty liver disease. PLoS ONE 2016, 11, e0151829. [Google Scholar] [CrossRef]
342. Duncan, S.H.; Louis, P.; Thomson, J.M.; Flint, H.J. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2009, 11, 2112–2122. [Google Scholar] [CrossRef]
343. Sawicki, C.M.; Livingston, K.A.; Obin, M.; Roberts, S.B.; Chung, M.; McKeown, N.M. Dietary Fiber and the Human Gut Microbiota: Application of Evidence Mapping Methodology. Nutrients 2017, 9, 125. [Google Scholar] [CrossRef]
344. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
345. Brussow, H.; Parkinson, S.J. You are what you eat. Nat. Biotechnol. 2014, 32, 243–245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
346. Subramanian, S.; Goodspeed, L.; Wang, S.; Kim, J.; Zeng, L.; Ioannou, G.N.; Haigh, W.G.; Yeh, M.M.; Kowdley, K.V.; O’Brien, K.D.; et al. Dietary cholesterol exacerbates hepatic steatosis and inflammation in obese LDL receptor-deficient mice. J. Lipid Res. 2011, 52, 1626–1635. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
347. Musso, G.; Gambino, R.; Cassader, M. Obesity, diabetes, and gut microbiota: The hygiene hypothesis expanded? Diabetes Care 2010, 33, 2277–2284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
348. Svegliati-Baroni, G.; Saccomanno, S.; Rychlicki, C.; Agostinelli, L.; De Minicis, S.; Candelaresi, C.; Faraci, G.; Pacetti, D.; Vivarelli, M.; Nicolini, D.; et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. Off. J. Int. Assoc. Study Liver 2011, 31, 1285–1297. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
349. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
350. Zhao, L.; Zhang, F.; Ding, X.; Wu, G.; Lam, Y.Y.; Wang, X.; Fu, H.; Xue, X.; Lu, C.; Ma, J.; et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science 2018, 359, 1151–1156. [Google Scholar] [CrossRef]
351. Backhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef]
352. Alex, S.; Lange, K.; Amolo, T.; Grinstead, J.S.; Haakonsson, A.K.; Szalowska, E.; Koppen, A.; Mudde, K.; Haenen, D.; Al-Lahham, S.; et al. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Mol. Cell. Biol. 2013, 33, 1303–1316. [Google Scholar] [CrossRef]
353. Mehedint, M.G.; Zeisel, S.H. Choline’s role in maintaining liver function: New evidence for epigenetic mechanisms. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2013, 16, 339–345. [Google Scholar] [CrossRef]
354. Zeisel, S.H.; da Costa, K.A. Choline: An essential nutrient for public health. Nutr. Rev. 2009, 67, 615–623. [Google Scholar] [CrossRef]
355. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
356. Grattagliano, I.; Caraceni, P.; Portincasa, P.; Domenicali, M.; Palmieri, V.O.; Trevisani, F.; Bernardi, M.; Palasciano, G. Adaptation of subcellular glutathione detoxification system to stress conditions in choline-deficient diet induced rat fatty liver. Cell Biol. Toxicol. 2003, 19, 355–366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
357. Dumas, M.E.; Barton, R.H.; Toye, A.; Cloarec, O.; Blancher, C.; Rothwell, A.; Fearnside, J.; Tatoud, R.; Blanc, V.; Lindon, J.C.; et al. Metabolic profiling reveals a contribution of gut microbiota to fatty liver phenotype in insulin-resistant mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 12511–12516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
358. Spencer, M.D.; Hamp, T.J.; Reid, R.W.; Fischer, L.M.; Zeisel, S.H.; Fodor, A.A. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. Gastroenterology 2011, 140, 976–986. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
359. Velasquez, M.T.; Ramezani, A.; Manal, A.; Raj, D.S. Trimethylamine N-Oxide: The good, the bad and the unknown. Toxins 2016, 8, 326. [Google Scholar] [CrossRef]
360. Chen, Y.M.; Liu, Y.; Zhou, R.F.; Chen, X.L.; Wang, C.; Tan, X.Y.; Wang, L.J.; Zheng, R.D.; Zhang, H.W.; Ling, W.H.; et al. Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide, betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults. Sci. Rep. 2016, 6, 19076. [Google Scholar] [CrossRef]
361. Hoyles, L.; Fernández-Real, J.-M.; Federici, M.; Serino, M.; Abbott, J.; Charpentier, J.; Heymes, C.; Luque, J.L.; Anthony, E.; Barton, R.H. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women. Nat. Med. 2018, 24, 1070. [Google Scholar] [CrossRef]
362. Machado, M.V.; Cortez-Pinto, H. Diet, Microbiota, obesity, and NAFLD: A dangerous quartet. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 481. [Google Scholar] [CrossRef]
363. Biedermann, L.; Zeitz, J.; Mwinyi, J.; Sutter-Minder, E.; Rehman, A.; Ott, S.J.; Steurer-Stey, C.; Frei, A.; Frei, P.; Scharl, M.; et al. Smoking cessation induces profound changes in the composition of the intestinal microbiota in humans. PLoS ONE 2013, 8, e59260. [Google Scholar] [CrossRef]
364. Mutlu, E.A.; Gillevet, P.M.; Rangwala, H.; Sikaroodi, M.; Naqvi, A.; Engen, P.A.; Kwasny, M.; Lau, C.K.; Keshavarzian, A. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 302, G966–G978. [Google Scholar] [CrossRef]
365. Clarke, S.F.; Murphy, E.F.; Nilaweera, K.; Ross, P.R.; Shanahan, F.; O’Toole, P.W.; Cotter, P.D. The gut microbiota and its relationship to diet and obesity: New insights. Gut Microbes 2012, 3, 186–202. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
366. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
367. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojarvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.; Dallinga-Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916.e917. [Google Scholar] [CrossRef]
368. Moreira, G.V.; Azevedo, F.F.; Ribeiro, L.M.; Santos, A.; Guadagnini, D.; Gama, P.; Liberti, E.A.; Saad, M.; Carvalho, C. Liraglutide modulates gut microbiota and reduces NAFLD in obese mice. J. Nutr. Biochem. 2018, 62, 143–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
369. Brandt, A.; Hernandez-Arriaga, A.; Kehm, R.; Sanchez, V.; Jin, C.J.; Nier, A.; Baumann, A.; Camarinha-Silva, A.; Bergheim, I. Metformin attenuates the onset of non-alcoholic fatty liver disease and affects intestinal microbiota and barrier in small intestine. Sci. Rep. 2019, 9, 6668. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
370. Feng, W.; Wang, H.; Zhang, P.; Gao, C.; Tao, J.; Ge, Z.; Zhu, D.; Bi, Y. Modulation of gut microbiota contributes to curcumin-mediated attenuation of hepatic steatosis in rats. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2017, 1861, 1801–1812. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
371. Gao, B.; Chi, L.; Mahbub, R.; Bian, X.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. Multi-Omics Reveals that Lead Exposure Disturbs Gut Microbiome Development, Key Metabolites, and Metabolic Pathways. Chem. Res. Toxicol. 2017, 30, 996–1005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
372. Gao, B.; Bian, X.; Mahbub, R.; Lu, K. Sex-Specific effects of organophosphate diazinon on the gut microbiome and its metabolic functions. Environ. Health Perspect. 2017, 125, 198–206. [Google Scholar] [CrossRef]
373. Joly, C.; Gay-Queheillard, J.; Leke, A.; Chardon, K.; Delanaud, S.; Bach, V.; Khorsi-Cauet, H. Impact of chronic exposure to low doses of chlorpyrifos on the intestinal microbiota in the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME) and in the rat. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2013, 20, 2726–2734. [Google Scholar] [CrossRef]
374. Joly Condette, C.; Bach, V.; Mayeur, C.; Gay-Queheillard, J.; Khorsi-Cauet, H. Chlorpyrifos exposure during perinatal period affects intestinal microbiota associated with delay of maturation of digestive tract in rats. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015, 61, 30–40. [Google Scholar] [CrossRef]
375. Hooper, L.V.; Littman, D.R.; Macpherson, A.J. Interactions between the microbiota and the immune system. Science 2012, 336, 1268–1273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
376. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016, 535, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
377. Britanova, L.; Diefenbach, A. Interplay of innate lymphoid cells and the microbiota. Immunol. Rev. 2017, 279, 36–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
378. Bischoff, S.C.; Barbara, G.; Buurman, W.; Ockhuizen, T.; Schulzke, J.D.; Serino, M.; Tilg, H.; Watson, A.; Wells, J.M. Intestinal permeability—A new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014, 14, 189. [Google Scholar] [CrossRef]
379. Kirpich, I.A.; Marsano, L.S.; McClain, C.J. Gut-liver axis, nutrition, and non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Biochem. 2015, 48, 923–930. [Google Scholar] [CrossRef]
380. Schroeder, B.O.; Birchenough, G.M.H.; Stahlman, M.; Arike, L.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C.; Backhed, F. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe 2018, 23, 27–40.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
381. Luck, H.; Tsai, S.; Chung, J.; Clemente-Casares, X.; Ghazarian, M.; Revelo, X.S.; Lei, H.; Luk, C.T.; Shi, S.Y.; Surendra, A.; et al. Regulation of obesity-related insulin resistance with gut anti-inflammatory agents. Cell Metab. 2015, 21, 527–542. [Google Scholar] [CrossRef]
382. Spruss, A.; Kanuri, G.; Wagnerberger, S.; Haub, S.; Bischoff, S.C.; Bergheim, I. Toll-like receptor 4 is involved in the development of fructose-induced hepatic steatosis in mice. Hepatology 2009, 50, 1094–1104. [Google Scholar] [CrossRef]
383. Lambertz, J.; Weiskirchen, S.; Landert, S.; Weiskirchen, R. Fructose: A dietary sugar in crosstalk with microbiota contributing to the development and progression of non-alcoholic liver disease. Front. Immunol. 2017, 8, 1159. [Google Scholar] [CrossRef]
384. Ray, K. NAFLD. Leaky guts: Intestinal permeability and NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 123. [Google Scholar] [CrossRef]
385. Miele, L.; Marrone, G.; Lauritano, C.; Cefalo, C.; Gasbarrini, A.; Day, C.; Grieco, A. Gut-liver axis and microbiota in NAFLD: Insight pathophysiology for novel therapeutic target. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 5314–5324. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
386. Cani, P.D.; Possemiers, S.; Van de Wiele, T.; Guiot, Y.; Everard, A.; Rottier, O.; Geurts, L.; Naslain, D.; Neyrinck, A.; Lambert, D.M.; et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 2009, 58, 1091–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
387. Ding, S.; Chi, M.M.; Scull, B.P.; Rigby, R.; Schwerbrock, N.M.; Magness, S.; Jobin, C.; Lund, P.K. High-fat diet: Bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS ONE 2010, 5, e12191. [Google Scholar] [CrossRef]
388. Kavanagh, K.; Wylie, A.T.; Tucker, K.L.; Hamp, T.J.; Gharaibeh, R.Z.; Fodor, A.A.; Cullen, J.M. Dietary fructose induces endotoxemia and hepatic injury in calorically controlled primates. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 98, 349–357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
389. Bluemel, S.; Wang, L.; Martino, C.; Lee, S.; Wang, Y.; Williams, B.; Horvath, A.; Stadlbauer, V.; Zengler, K.; Schnabl, B. The role of intestinal c-type regenerating islet derived-3 lectins for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol. Commun. 2018, 2, 393–406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
390. Jin, R.; Willment, A.; Patel, S.S.; Sun, X.; Song, M.; Mannery, Y.O.; Kosters, A.; McClain, C.J.; Vos, M.B. Fructose induced endotoxemia in pediatric nonalcoholic Fatty liver disease. Int. J. Hepatol. 2014, 2014, 560620. [Google Scholar] [CrossRef]
391. Bifulco, M. Mediterranean diet: The missing link between gut microbiota and inflammatory diseases. Eur. J. Clin. Nutr. 2015, 69, 1078. [Google Scholar] [CrossRef]
392. Biolato, M.; Manca, F.; Marrone, G.; Cefalo, C.; Racco, S.; Miggiano, G.A.; Valenza, V.; Gasbarrini, A.; Miele, L.; Grieco, A. Intestinal permeability after Mediterranean diet and low-fat diet in non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. WJG 2019, 25, 509–520. [Google Scholar] [CrossRef]
393. Enomoto, N.; Yamashina, S.; Kono, H.; Schemmer, P.; Rivera, C.A.; Enomoto, A.; Nishiura, T.; Nishimura, T.; Brenner, D.A.; Thurman, R.G. Development of a new, simple rat model of early alcohol-induced liver injury based on sensitization of Kupffer cells. Hepatology 1999, 29, 1680–1689. [Google Scholar] [CrossRef]
394. Pappo, I.; Bercovier, H.; Berry, E.M.; Haviv, Y.; Gallily, R.; Freund, H.R. Polymyxin B reduces total parenteral nutrition-associated hepatic steatosis by its antibacterial activity and by blocking deleterious effects of lipopolysaccharide. Jpn. J. Parenter. Enter. Nutr. 1992, 16, 529–532. [Google Scholar] [CrossRef]
395. Pappo, I.; Becovier, H.; Berry, E.M.; Freund, H.R. Polymyxin B reduces cecal flora, TNF production and hepatic steatosis during total parenteral nutrition in the rat. J. Surg. Res. 1991, 51, 106–112. [Google Scholar] [CrossRef]
396. Drenick, E.J.; Fisler, J.; Johnson, D. Hepatic steatosis after intestinal bypass—Prevention and reversal by metronidazole, irrespective of protein-calorie malnutrition. Gastroenterology 1982, 82, 535–548. [Google Scholar] [CrossRef]
397. Alisi, A.; Bedogni, G.; Baviera, G.; Giorgio, V.; Porro, E.; Paris, C.; Giammaria, P.; Reali, L.; Anania, F.; Nobili, V. Randomised clinical trial: The beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1276–1285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
398. Li, Z.; Yang, S.; Lin, H.; Huang, J.; Watkins, P.A.; Moser, A.B.; Desimone, C.; Song, X.Y.; Diehl, A.M. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003, 37, 343–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
399. Dallio, M.; Masarone, M.; Errico, S.; Gravina, A.G.; Nicolucci, C.; Di Sarno, R.; Gionti, L.; Tuccillo, C.; Persico, M.; Stiuso, P.; et al. Role of bisphenol A as environmental factor in the promotion of non-alcoholic fatty liver disease: In vitro and clinical study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47, 826–837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
400. Feng, D.; Zhang, H.; Jiang, X.; Zou, J.; Li, Q.; Mai, H.; Su, D.; Ling, W.; Feng, X. Bisphenol A exposure induces gut microbiota dysbiosis and consequent activation of gut-liver axis leading to hepatic steatosis in CD-1 mice. Environ. Pollut. 2020, 265, 114880. [Google Scholar] [CrossRef]
401. Wang, D.; Yan, J.; Teng, M.; Yan, S.; Zhou, Z.; Zhu, W. In utero and lactational exposure to BDE-47 promotes obesity development in mouse offspring fed a high-fat diet: Impaired lipid metabolism and intestinal dysbiosis. Arch. Toxicol. 2018, 92, 1847–1860. [Google Scholar] [CrossRef]
402. Deierlein, A.L.; Rock, S.; Park, S. Persistent Endocrine-Disrupting Chemicals and Fatty Liver Disease. Curr. Environ. Health Rep. 2017, 4, 439–449. [Google Scholar] [CrossRef]
403. Cave, M.; Appana, S.; Patel, M.; Falkner, K.C.; McClain, C.J.; Brock, G. Polychlorinated biphenyls, lead, and mercury are associated with liver disease in American adults: NHANES 2003–2004. Environ. Health Perspect. 2010, 118, 1735–1742. [Google Scholar] [CrossRef]
404. Chi, Y.; Lin, Y.; Lu, Y.; Huang, Q.; Ye, G.; Dong, S. Gut microbiota dysbiosis correlates with a low-dose PCB126-induced dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Total Environ. 2019, 653, 274–282. [Google Scholar] [CrossRef]
405. Petriello, M.C.; Hoffman, J.B.; Vsevolozhskaya, O.; Morris, A.J.; Hennig, B. Dioxin-like PCB 126 increases intestinal inflammation and disrupts gut microbiota and metabolic homeostasis. Environ. Pollut. 2018, 242, 1022–1032. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
406. Lukowicz, C.; Ellero-Simatos, S.; Regnier, M.; Polizzi, A.; Lasserre, F.; Montagner, A.; Lippi, Y.; Jamin, E.L.; Martin, J.F.; Naylies, C.; et al. Metabolic effects of a chronic dietary exposure to a low-dose pesticide cocktail in mice: Sexual dimorphism and role of the constitutive androstane receptor. Environ. Health Perspect. 2018, 126, 067007. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
407. Hyder, O.; Chung, M.; Cosgrove, D.; Herman, J.M.; Li, Z.; Firoozmand, A.; Gurakar, A.; Koteish, A.; Pawlik, T.M. Cadmium exposure and liver disease among US adults. J. Gastrointest. Surg. Off. J. Soc. Surg. Aliment. Tract 2013, 17, 1265–1273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
408. Zhang, S.; Jin, Y.; Zeng, Z.; Liu, Z.; Fu, Z. Subchronic exposure of mice to cadmium perturbs their hepatic energy metabolism and gut microbiome. Chem. Res. Toxicol. 2015, 28, 2000–2009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
409. Ba, Q.; Li, M.; Chen, P.; Huang, C.; Duan, X.; Lu, L.; Li, J.; Chu, R.; Xie, D.; Song, H.; et al. Sex-Dependent effects of cadmium exposure in early life on gut microbiota and fat accumulation in mice. Environ. Health Perspect. 2017, 125, 437–446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!