Взаимосвязь между различными патологиями и изменениями кишечной микробиоты

Изменения микробной популяции и ее связь со здоровьем и заболеванием человека

 

Обзорный материал о взаимосвязи кишечной микробиоты с такими патологиями, как ожирение, воспалительные заболевания кишечника,  неалкогольная жировая болезнь печени, синдром инсулинорезистентности и сахарный диабет 2 типа.  

Содержание:

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Изменения кишечной микробиоты при определенных патологиях
• 2.1. Ожирение
• 2.1.1. Антибиотики и ожирение
• 2.1.2. Кишечная микробиота и детское ожирение
• 2.1.3. Бариатрическая хирургия и кишечная микробиота
• Таблица 1. Изменения микробиоты, связанные с ожирением
• 2.1.4. Потенциальные кишечные микробиоты, биомаркеры ожирения
• 2.1.5. Проведение клинических испытаний
• 2.2. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)
• 2.2.1. Язвенный колит
• 2.2.2. Болезнь Крона
• Таблица 2. Микробиотические изменения, связанные с воспалительным заболеванием кишечника
• 2.3. Неалкогольная жировая болезнь печени
• Таблица 3. Изменения микробиоты, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени
• 2.4. Синдром инсулинорезистентности
• Таблица 4. Изменения микробиоты, связанные с синдромом инсулинорезистентности
• 2.5. Сахарный диабет II типа
• Таблица 5. Изменения микробиоты, связанные с сахарным диабетом II типа
• 3. Будущие направления
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме: Широко продемонстрировано, что специфические микробные профили и изменения в микробиоте кишечника связаны с патогенезом ряда внеклеточных (ожирение и метаболический синдром) и кишечных (воспалительные заболевания кишечника), а также других метаболических нарушений, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и диабет 2 типа. Таким образом, поддержание здоровой кишечной экосистемы может помочь избежать раннего возникновения и развития этих заболеваний. Кроме того, необходимо оценить изменения в микробиоте, связанные с патофизиологическими состояниями, и способы противодействия им для восстановления гомеостаза кишечника. В этом обзоре подчеркивается и критически обсуждается недавняя литература, сфокусированная на выявлении изменений и разработке вмешательств, направленных на микробиоту кишечника (пробиотики, пребиотики, диета и трансплантация фекальной микробиоты, среди прочих) для вышеуказанных патологий. Мы также обсуждаем будущие направления и перспективные подходы для противодействия нездоровым изменениям в кишечной микробиоте. В целом, мы пришли к выводу, что исследования в этой области в настоящее время находятся в зачаточном состоянии, что может быть связано с большим количеством факторов, которые могут вызывать такие изменения, разнообразием связанных патологий и гетерогенностью вовлеченного населения. Необходимы дальнейшие исследования влияния пробиотиков, пребиотиков или фекальных трансплантаций на состав кишечного микробиома человека.

1. Введение

Здоровье определяется как «состояние организма, когда оно функционирует оптимально, без признаков заболевания», и слова «микробы» или «микроорганизм» неожиданно отсутствуют в этом определении. В настоящее время технологии секвенирования стимулируют новые исследования, которые связывают микробные сообщества, которые находятся в нашем кишечнике, с рядом физиологических состояний. В 2014 году термин «микробиота» был определен как «полный набор микробов (бактерий, грибов и вирусов, среди прочих), которые естественным образом существуют в определенной биологической нише», по оценкам, 500–1000 видов [1,2,3], может иметь огромное влияние на здоровье человека.

Микробиота кишечника регулируется огромным количеством факторов, таких как микробиологические факторы, характеристики хозяина, режим питания и переменные среды [4]. Сообщалось о некоторых защитных, структурных и метаболических функциях кишечной микробиоты [5], и эти функции связаны с регуляцией гомеостаза и здоровья хозяина. Защита хозяина от патогенных микроорганизмов частично опосредована активностью кишечной микробиоты, что требует тщательной интерпретации текущей микросреды для различения комменсальных и преходящих (временных) бактерий [6,7].

Эпителий кишечника постоянно подвергается воздействию высоких уровней пищевых и бактериальных антигенов. При нормальных физиологических условиях эпителиальный монослой кишечника способствует контролируемому и селективному потоку компонентов между просветом и подлежащей слизистой оболочкой [8]. Кишечник и кишечная лимфоидная ткань являются важными компонентами системы иммунной защиты, защищая хозяина от чужеродных антигенов и патогенов, одновременно перенося комменсальные бактерии и диетические антигены. Антиген-представляющие клеточные популяции в кишечнике частично определяют гомеостаз между толерантностью и иммунитетом в кишечнике, и нарушение регуляции этого баланса может способствовать патогенезу многочисленных воспалительных состояний [9]. Все вышеупомянутые клетки участвуют в ответе хозяина, и их функция главным образом включает поддержание гомеостаза.

Эндогенные и экзогенные факторы влияют на микробиоту кишечника [10,11], в том числе способ появления новорожденного [12], генетические особенности хозяина [13], иммунный ответ хозяина [14], диета [15] (включая пищевые добавки, грудное вскармливание и искусственное вскармливание), ксенобиотики (включая антибиотики) и другие лекарственные средства [16,17], инфекции [18], суточный ритм [19] и воздействие микробов в окружающей среде [20,21]. Несмотря на доказательства, связывающие дисбактериоз кишечной микробиоты с проявлениями заболевания в местах, удаленных от кишки, в большинстве исследований не изучались механизмы за пределами пораженного участка, а также не рассматривалось влияние микробиоты и ее разнообразных продуктов на множество потенциально вовлеченных молекулярных путей. [21]. В целом, наше текущее понимание точных отношений между кишечным микробиомом человека и заболеванием остается ограниченным. Исследования типа «случай-контроль» часто сообщают о микробном дисбиозе, связанном с заболеванием, определяемом как изменение с точки зрения разнообразия, количества и стабильности резидентских комменсальных сообществ по сравнению с сообществом, обнаруженным у здоровых людей [3,22].

Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые приносят пользу для здоровья хозяина при введении в адекватных количествах, хотя мертвые бактерии и бактериальные молекулярные компоненты также могут проявлять пробиотические свойства» [23], тогда как пребиотик является нежизнеспособным пищевым компонентом, который придает пользу для здоровья хозяина и связан с модуляцией микробиоты кишечника [3]. Комбинация пребиотиков и пробиотиков называется синбиотиками [3,24,25].

Здоровый баланс между хозяином и микроорганизмом способствует оптимальному выполнению метаболических и иммунных функций, а также предотвращает развитие заболевания. В самом деле, изменения в деликатных отношениях хозяина и микроба в настоящее время признаны связанными с широким спектром заболеваний, таких как рак, неврологические, офтальмологические, недоношенные новорожденные, внекишечные и кишечные заболевания, а также   метаболические расстройства, такие как неалкогольная жирная болезнь печени и диабет 2 типа (СД2) [26]. Тем не менее, конкретные изменения в кишечном микробиоме, которые связаны с этими патологиями, остаются неясными.

Чтобы пролить свет на этот вопрос, был проведен комплексный поиск соответствующей литературы, о которой сообщалось в течение последних пяти лет, в нескольких электронных базах данных, включая MEDLINE (PubMed), EMBASE и Кокрановскую библиотеку. MEDLINE был найден в PubMed для поиска научных статей на английском языке с использованием терминов «микробиота» в сочетании с «ожирением», «воспалительным заболеванием кишечника», «неалкогольной жировой болезнью печени», «синдромом инсулинорезистентности» и «сахарным диабетом типа 2». Рассматриваются изменения кишечной микробиоты, связанные со следующими состояниями: (1) ожирение - антибиотики и ожирение, кишечная микробиота и детское ожирение, бариатрическая хирургия и кишечная микробиота, потенциальные биомаркеры кишечной микробиоты при ожирении и клинические испытания; (2) воспалительное заболевание кишечника - язвенный колит и болезнь Крона; (3) неалкогольная жировая болезнь печени; (4) синдром инсулинорезистентности; и (5) сахарный диабет 2 типа.

2. Изменения кишечной микробиоты при определенных патологиях

2.1. Ожирение

Распространенность ожирения увеличивается во всем мире [27, 28] и в настоящее время представляет собой серьезную проблему для здоровья как взрослых, так и детей. Этиология ожирения была связана с различными факторами, такими как диетические, экологические, образовательные и генетические факторы. Однако эти факторы не полностью объясняют глобальное постепенное увеличение ожирения, и недавно было показано, что признаки микробиоты играют причинную роль при ожирении [29,30], демонстрируя потенциал микробиоты в качестве терапевтической мишени при ожирении. Здесь мы представляем научно обоснованные исследования, связывающие бактерии кишечника хозяина с ожирением.

2.1.1. Антибиотики и ожирение

Воздействие антибиотиков оказывает подавляющее влияние на микробиоту кишечника [31]. Эпидемиологические исследования показали, что прием антибиотиков в детском возрасте связан с серьезным риском ожирения [32,33]. Хорошо известные исследования продемонстрировали корреляцию между ожирением и балансом кишечной микробиоты [34,35]. Эти исследования показали, что связанное с ожирением уменьшение числа бактерий типа Bacteroidetes и увеличение количества Firmicutes, изменения в кишечной микробиоте, которые были подтверждены на животных моделях, демонстрируют накопление жира вследствие изменения метаболизма хозяина [36,37]. Предполагается, что воздействие антибиотиков в раннем возрасте приводит к ожирению [38]. Интересно, что было описано уменьшение количества анти-обезогенных (т.е. противодействующих ожирению) бактерий (бифидобактерий и бактероидов) после многократного воздействия антибиотиков у новорожденных [39]. Более того, в нескольких исследованиях сообщалось о корреляции между индексом массы тела у детей (ИМТ) и риском развития ожирения в более позднем возрасте с употреблением антибиотиков [32,33,40,41,42,43]. Очевидно, что, как показали обширные когортные многоцентровые исследования, изменения кишечного микробиома, вызванные антибиотиками, могут способствовать ожирению в зрелом возрасте, подчеркивая необходимость дополнительных исследований взаимосвязей между воздействием антибиотиков, балансом кишечной микробиоты и восприимчивостью к развитию ожирения.

2.1.2. Кишечная микробиота и детское ожирение

Вышеупомянутые изменения в кишечных бактериях совсем недавно были подтверждены у детей. Было показано, что повышенное содержание фирмикутов Firmicutes и пониженное количество бактероидетов Bacteroidetes коррелируют с избыточным весом и ожирением [44]. Интересно, что Bacteroidetes, как было показано, является лучшим предиктором ИМТ, чем Firmicutes, возможно, из-за более высокой изменчивости Firmicutes. Это явление может объяснить результаты исследования профиля микробиома у восьми детей с ожирением, у которых у которых Bacteroidetes проявляли вышеупомянутую тенденцию, в то время как Firmicutes показали небольшое изменение по сравнению с контролем [45].  Было показано, что уровни короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), конечных продуктов ферментации пищевых волокон анаэробной кишечной микробиотой, были избыточны у детей с ожирением [44,46,47], что позволяет предположить, что дисбактериоз кишечника и усиленная ферментация кишечника должны рассматриваться как один из факторов, связанных с этиологией ожирения у детей (несмотря на противоречивость данной ситуации). Интересно, что в недавнем исследовании было показано, что использование пребиотиков изменяет микробиоту кишечника и уменьшает жировые отложения у детей с ожирением или избыточной массой тела [48]. Персонализированное питание [49,50], использование пребиотиков, пробиотиков, постбиотиков (продуктов метаболизма пробиотиков) и синбиотиков [51], трансплантация фекальной микробиоты (FMT) [52,53], диетическое образование [54] и физическая активность [55] составляют основные подходы, направленные на использование микробиоты кишечника в качестве терапевтической мишени при ожирении у детей. В проспективном исследовании 70 детей в течение четырехлетнего периода дисбиотические расстройства кишечника до ожирения и пищевые привычки коррелировали с избыточным весом [56].

2.1.3. Бариатрическая хирургия и кишечная микробиота

Было показано, что кишечная микробиота опосредует метаболические преимущества и потерю веса, наблюдаемые после бариатрической операции. Бариатрическая хирургия изменяет экспрессию нескольких генов, участвующих в метаболических путях, что вызывает изменения в составе микробиоты кишечника [57,58,59,60]. Учитывая взаимосвязь между микробиотой кишечника и метаболическим здоровьем человека, растет интерес к пониманию изменений, которые происходят в кишечной микробиоте после бариатрической операции, и того, как эти изменения приводят к потере веса и улучшению метаболического профиля. Микробиомный анализ после желудочного шунтирования Roux-en-Y (RYGB) или вертикальной полосчатой гастропластики показал схожие долгосрочные эффекты на микробиоту кишечника и потерю жира [61]. Было показано, что у мышей RYGB вызывает быстрое и продолжительное увеличение присутствия Gammaproteobacteria (Escherichia) и Verrucomicrobia (Akkermansia) [62]. Исследование модификаций микробиома у 13 пациентов с ожирением после бариатрической операции показало увеличение микробного разнообразия кишечника и выявило изменения в относительной численности 31 вида [63]. Эти изменения в микробиоте происходили параллельно с потерей веса и функциональными и метаболическими улучшениями: (1) повышенным потенциалом для ассимиляции множества источников энергии с использованием транспортеров и системы фосфотрансферазы, (2) более эффективным использованием аэробного дыхания и (3) использованием аминокислот и жирных кислот как источников энергии.

Совсем недавно исследование когорты худых и тучных людей выявило отчетливую причинную роль микробиоты кишечника в развитии ожирения [64]. Liu et al. выявили ассоциированные изменения в составе микробиоты некоторых видов микроорганизмов, связанных с ожирением, с циркулирующими метаболитами. В частности, численность комменсальных видов, ферментирующих глутамат, Bacteroides thetaiotaomicron, было заметно снижено у лиц с ожирением и обратно коррелировало с концентрацией глутамата в сыворотке крови. Кроме того, эти авторы сообщили, что после бариатрической хирургии некоторые микробные ферментативные функции становятся более сходными с функциями контроля (с нормальным весом), включая пути, вовлеченные в ферментацию углеводов, цитратный цикл, деградацию гликозаминогликанов и синтез липополисахаридов (LPS), а также выработку ароматических аминокислот и аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), позволяющие предположить, что вмешательство в процесс снижения веса при бариатрической хирургии, по крайней мере, частично, отражало связанные с ожирением микробные и метаболические изменения. Совсем недавно снижение кишечного микробного генного богатства (MGR) было связано с тяжелым ожирением [22], и, хотя бариатрическая хирургия увеличила MGR через год после операции, большинство пациентов с RYGB оставалось с низким MGR через год после операции, что подчеркивает необходимость дополнительных стратегий для улучшения дисбактериоза при тяжелом ожирении. В таблице 1 обобщены изменения микробиоты кишечника, связанные с ожирением, и микробиом-целевые мероприятия для этого заболевания.

Таблица 1. Изменения микробиоты, связанные с ожирением.

Ссылка	Характеристики	Заболе-вание	Метод	Основные результаты
Turnbaugh et al., 2009 [34]	154 взрослые женские монозиготные и дизиготные пары близнецов, согласующиеся для худобы или ожирения	ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Кишечные микробиомы распределяются между членами семьи, но кишечное микробное сообщество варьируется у каждого человека.
Ignacio et al., 2016 [40]	Корреляция между ИМТ и фекальной микробиотой у 84 детей	ожирение	qRT-PCR Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени	Значительная связь между количеством Lactobacillus spp. и членов группы B. fragilis и ИМТ.
Riva et al., 2017 [44]	Характеристика микробиоты кишечника у 78 детей с ожирением и нормальным весом в возрасте от 6 до 16 лет	ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Повышенные уровни Firmicutes и истощенные уровни Bacteroidetes.
Nicolucci et al., 2017 [48]	42 детей с ожирением, получавших инулин, обогащенный олигофруктозой, или плацебо	ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Значительное увеличение видов рода Bifidobacterium и снижение B. vulgatus в группе, потреблявшей инулин, обогащенный олигофруктозой.
Zhang et al., 2015 [54]	Интервенционное исследование у 38 детей с синдромом Прадера-Вилли (Prader-Willi) и простым ожирением.	синдромом Прадера-Вилли и ожирение	Анализ распространенных бактериальных проектов геномов, собранных непосредственно из метагеномных наборов данных	Неперевариваемые углеводы индуцировали значительную потерю веса и сопутствующие структурные изменения в микробиоте кишечника.
Bai et al., 2018 [55]	267 детей (7-18 лет) проанализированы в соответствии с их образом жизни	ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Более низкий ИМТ и частота физических упражнений были связаны с истощенными Актинобактериями (Actinobacteria); протеобактерии (Proteobacteria) были значительно обогащены у лиц с более высоким уровнем ИМТ; и фирмикуты (Firmicutes) были значительно обогащены у лиц, участвующих в частых физических упражнениях.
Rampelli et al., 2018 [56]	70 детей проанализированы в двухкратном точечном 4-летнем проспективном исследовании	Пред-ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Было установлено, что предикторами ожирения являются дисбактериоз и неправильное питание, предшествующие ожирению.
Tremaroli et al., 2015 [61]	Проведен анализ микробиома кишечника 14 женщин через 9,4 года после бариатрической операции	ожирение	Высококачественное секвенирование Illumina	Бариатрическая хирургия вызывает долгосрочные изменения в микробиоме кишечника человека. Измененные микробиомы способствуют регуляции жировой массы.
Palleja et al., 2016 [63]	Анализ микробиома кишечника через 1 и 3 месяца после бариатрической операции у 13 пациентов	ожирение	Метагеномика дробовика (секвенирование методом дробовика)	31 вид микроорганизмов показал изменение относительной численности в течение первых 3 месяцев, 16 из которых сохранили свои измененные относительные численности через 1 год после операции. F. prausnitzii был единственным видом, который уменьшился в относительной численности.
Liu et al., 2017 [64]	Анализ микробиома кишечника и ожирением после бариатрической операции физических лиц в когорте 257 худых и тучных молодых людей	ожирение	Метагеномная ассоциация	Обилие B. thetaiotaomicron было заметно уменьшено в тучных индивидуалах. Вмешательство бариатрической хирургии обратило вспять связанные с ожирением микробные изменения, в том числе снижение обилия B. thetaiotaomicron.
Aron-Wisnewsky et al. [22]	61 субъект с тяжелым ожирением, из которых 24 наблюдались через 1, 3 и 12 месяцев после бариатрической операции	ожирение	Метагеномика дробовика	Хотя бариатрическая хирургия увеличила микробное генное богатство (MGR) через один год после операции, большинство пациентов с RYGB (желудочным шунтированием) остались с низким MGR через один год после операции.
Del Chierico et al., 2018 [67]	Анализ микробиома кишечника 69 подростков и взрослых пациентов	ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Микробные маркеры F. prausnitzii и Actinomyces отнесены к микробиоте тучных подростков. К микробиоте подростков с нормальной массой тела были отнесены Parabacteroides, Rikenellaceae, Bacteroides caccae, Barnesiellaceae and Oscillospira
Le Chatelier et al., 2013 [68]	Анализ микробиома кишечника 292 взрослых пациентов	ожирение	Секвенирование 16S рРНК	Люди с низким бактериальным разнообразием характеризуются повышенным общим ожирением по сравнению с людьми с высоким бактериальным разнообразием.

Сокращения: ИМТ: индекс массы тела; MGR: богатство микробных генов; qRT-PCR: количественная ПЦР (полимеразная цепная реакция); рРНК: рибосомная рибонуклеиновая кислота.

2.1.4. Потенциальные кишечные микробиоты, биомаркеры ожирения

Использование метагеномного анализа для связи ожирения и кишечной микробиоты позволяет идентифицировать конкретные бактериальные штаммы в качестве потенциальных биомаркеров ожирения и развития или прогрессирования ожирения. Доминантные бактериальные типы, которые постоянно выявляются в кишках нормальных людей, включают Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria, причем Verrucomicrobia и Proteobacteria присутствуют в более низких количествах [65,66]. Недавно было описано, что маркеры микробиоты у подростков и взрослых, страдающих ожирением, имеют различные возрастные особенности [67]. В частности, Faecalibacterium prausnitzii и Actinomyces были отнесены к микробиоте подростков, страдающих ожирением, а Bacteroides caccae, Barnesiellaceae, Parabacteroides, Rikenellaceae и Oscillospira были отнесены к микробиоте подростков с нормальным весом. F. prausnitzii участвует в ферментации неабсорбированных углеводов, и их обилие в кишечнике подростков с ожирением может способствовать увеличению восстановления энергии, что приводит к более высокому потреблению энергии с пищей, что, в свою очередь, может способствовать снижению успешности заявленных диет потери веса для лиц с более высокой численностью F. prausnitzii [68]. Другие отчеты связывают способность F. prausnitzii к производству бутирата со здоровым состоянием [69,70,71], что является очевидным противоречием, которое подчеркивает необходимость будущих исследований с использованием более широких когорт для выявления различных микробных биомаркеров, которые могут однозначно ассоциировать ожирение с данным профилем микробиоты.

2.1.5. Проведение клинических испытаний

Из 123 активных клинических испытаний, аннотированных на сегодняшний день в ClinicalTrials.gov, которые рассматривают кишечную микробиоту как терапевтическую мишень при ожирении, 55 (44,7%) применяют пищевые добавки или модификации в рационе питания людей в своих вмешательствах, 21 (17,07%) предлагают использовать пробиотики, пребиотики или синбиотики, 15 (12,2%) анализируют микробиоту после бариатрической операции, 9 (7,3%) проводят вмешательства по трансплантации кала, 12 (9,7%) вносят изменения в образ жизни пациентов (в пределах от упражнений до осознанности), 4 (3,2%) используют одобренные препараты для корректировки микробиоты кишечника, а 7 (5,7%) - проходят строго наблюдательные анализы. Важная роль кишечной микробиоты в изменении физиологических систем, участвующих в ожирении, отражена в широком разнообразии методов лечения, основанных на противодействии их патологическим изменениям.

2.2. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются основными патологическими состояниями, связанными с ВЗК, и описываются как хронические и неспецифические воспаления желудочно-кишечного тракта [72]. Существует некоторая информация относительно корреляции между изменениями в микробиоте кишечника и развитием ВЗК [73,74]. Что касается профилей микробиоты, то в некоторых исследованиях сообщалось о более низкой относительной распространенности Alistipes finegoldi и Alistipes putredinis, а также Firmicutes, Tenericutes и Bacteroidetes у пациентов с ВЗК [75].

2.2.1. Язвенный колит

ЯК, связанный с кишечной микробиотой, характеризуется высоким соотношением B. fragilis / F. prausnitzii и низкой численностью бактерий, продуцирующих бутират (BPB) [76]. В некоторых исследованиях описано уменьшение количества бифидобактерий [73], Akkermansia municiphila [77] и кластеров Clostridium IV, XIVa и XVIII [78] у пациентов с ЯК по сравнению с контрольными группами. В двух недавних исследованиях сообщалось об увеличении разнообразия кластеров Clostridium XIVa у пациентов с ЯК [77], а также об увеличении численности кластеров Bacteroidetes, Bacilli, Proteobacteria и Clostridium IX и XI [78]. Недавно сообщалось, что Bacteroidetes отсутствует у пациентов с активным ЯК [79]. Эти противоречивые результаты, касающиеся Bacteroidetes, могут быть объяснены различным статусом заболевания ЯК.

FMT (Fecal microbiota transplant) в настоящее время рассматривается как потенциальный будущий терапевтический подход к восстановлению нормальной кишечной микробиоты. FMT-обработанные пациенты показывают различные исходы по отношению к составу их кишечной микробиоты в зависимости от того, отвечают ли они на трансплантат. Таким образом, невосприимчивые пациенты обнаруживают значительно более высокие уровни Bacteroidetes по сравнению с респондерами [80,81]. Кроме того, пациенты с ремиссией имеют повышенные уровни видов Barnesiella, Parabacteroides, кластера Clostridium IV и видов Ruminococcus [82,83].

Интересные изменения в микробиоте кишечника были описаны после фармакологического лечения. У пациентов, получавших мезалазин (mesalazine), наблюдалось снижение содержания Bifidobacterium и Lactobacillus, а также увеличение количества клебсиелл (Klebsiella), протей (Proteus), цитробактеров (Citrobacter) и гемолитической кишечной палочки Escherichia coli [84]. После лечения андекаликсимабом (andecaliximab) у пациентов с активным ЯК наблюдалось наличие клостридий (Clostridia) и аккермании (Akkermansia) [85]. Пациенты, получавшие ведолизумаб, и пациенты с ремиссией, показали повышенный уровень Streptococcus salivarius [86], и было показано, что лечение кортикостероидами связано с увеличением количества бифидобактерий и клостридий и уменьшением количества фекалибактерий (Faecalibacterium ) [87].

Что касается использования пробиотиков, Matsuoka et al. описали, что введение Bifidobacterium breve Yakult пациентам с ЯК практически не оказывало эффекта, с единственным изменением относительной численности Clostridium leptum, которая значительно увеличилась [88]. Однако Ananthakrishnan et al. предположили, что ранняя клиническая ремиссия пациентов с ЯК может быть предсказана микробным составом только на исходном уровне с более слабым влиянием на уровне вида или рода [87].

Что касается влияния диеты на микробиоту кишечника у пациентов с ЯК, то сообщается, что диета с низким содержанием жиров увеличивает присутствие Bacteroidetes после четырех недель вмешательства [89].

2.2.2. Болезнь Крона

Недавние исследования описали более низкие уровни Clostridium coccoides, Clostridium leptum и Faecalibacterium prausnitzii и более высокое содержание Escherichia coli у пациентов с БК [90].

Значительное увеличение Escherichia coli было зарегистрировано у пациентов с БК, подвергнутых FMT [91]. В другом исследовании, изучающем FMT у пациентов с БК, описано уменьшение содержания Bacteroides, Roseburia, Phascolarctobacterium и Eubacterium, а также увеличение количества Bilophila, Streptococcus, Clostridium и Paraprevotella [92].

Сообщалось, что лечение инфликсимабом (Infliximab) увеличивает количество клостридиалов (Clostridiales) у респондеров по сравнению с рецидивирующими пациентами [93]. Точно так же было показано, что устекинумаб (ustekinumab) увеличивает фекалибактерию (Faecalibacterium) у респондеров по сравнению с рецидивирующими пациентами [94].

Диета является важной переменной в лечении пациентов с БК. При введении ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов наблюдалось повышение уровня Clostridium cluster XIVa и Akkermansia municiphila, в то время как уровень Faecalibacterium prausnitzii оставался неизменным [95]. С целью оценки различий в профилях микробов, связанных с эксклюзивным энтеральным питанием и введением кортикостероидов, авторы одного исследования наблюдали снижение Prevotella, Bifidobacteria и Enterobacteriaceae в обоих исследуемых методах лечения [87]. Таблица 2 суммирует изменения в микробиоте кишечника, связанные с кишечными заболеваниями, и микробиом-ориентированные вмешательства при этих заболеваниях.

Таблица 2. Изменения микробиоты, связанные с воспалительным заболеванием кишечника.

Ссылка	Заболевание	Вмешательство	Основные результаты	Метод
Sitkin et al., 2018 [76]	40 пациентов с ЯК	-	Высокое соотношение B. fragilis / F. prausnitzii, обедненные BPB, низкий уровень Bifidobacterium	qRT-PCR Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени
Ishikawa et al., 2018 [81]	36 пациентов с ЯК легкой и тяжелой степени	Предварительная обработка FMT+AFM	Bacteroidetes были восстановлены	Секвенирование 16S рРНК
Matsuoka et al., 2018 [88]	43 пациентов 20-70 лет с ремиссией ЯК	Bifidobacterium breve Yakult	Увеличение C. leptum.	qRT-PCR
Phillips et al., 2018 [89]	ЯК в покое	Диета с низким содержанием жира	Увеличенное кол-во Bacteroidetes.	-
Ananthakrishnan et al., 2017 [86]	43 пациента с ЯК	Ведолизумаб	При отсутствии ремиссии высокий уровень S. salivarius.	Секвенирование V4 16S рРНК
Lamere et al. 2017 [85]	43 пациентов с ЯК	Андекаликсимаб	Увеличение Clostridia и Akkermansia.	Секвенирование
Fuentes et al., 2017 [80]	33 пациентов с ЯК легкой и средней степенью тяжести	FMT	Низкий кластер Clostridium  XIVa, не-респондеры имели высокий уровень Bacteroidetes.	Секвенирование 16S рРНК
Dobrolyubova et al., 2017 [84]	162 больных ЯК, 35–41 лет	Месалазин	В стадии ремиссии - низкие Bifidobacilles и Lactobacillus, высокие Klebsiella, Proteus, Citrobacter и гемолитическая кишечная палочка  E. coli.	-
Lee et al., 2016 [79]	22 больных от18 лет с активным ЯК и в ремиссии	-	Bacteroidetes отсутствуют у пациентов с активным ЯК.	Секвенирование 16S рРНК
De Caro et al., 2016 [73]	14 пациентов с ЯК (в среднем 39-ти лет) с активной фазой рецидива и ремиссии	Инфликсимаб, Адалимумаб, Азатиоприн или Месалазин	Снижение бифидобактерий	Метагеномный анализ
Paramsothy et al., 2016 [82]	81 пациент в ЯК	FMT	Barnesiella была связана с ремиссией; Fusobacterium и Sutterella были связаны с отсутствием ремиссии	Секвенирование 16S рРНК
Hart et al., 2016 [87]	7 пациентов 5–18 лет с ЯК	CS	Высокие уровни Bifidobacteria и Clostridium и низкий уровень Faecalibacterium.	Секвенирование 16S рРНК
Rossen et al., 2015 [78]	58 пациентов с ЯК умеренной и средней степени тяжести	-	Низкие кластеры Clostridium IV, XIVa и XVIII и высокие уровни Bacteroidetes, Bacilli, Proteobacteria и Clostridium-кластеры IX и XI.	qRT-PCR
James et al., 2014 [77]	37 пациентов старше 18 лет с ЯК	-	У пациентов с UC больше кластеров Clostridium XIVa. Снижены A. muciniphila.	qRT-PCR
Doherty et al., 2017 [94]	350 пациентов с БК средней и тяжелой степени, 18–76 лет	Устекинумаб (Ustekinumabum)	Высокий уровень Faecalibacterium у респондеров и пациентов с ремиссией.	Секвенирование V4 16S рРНК
Zhou et al., 2017 [93]	16 пациентов с БК	Инфликсимаб  (Infliximab)	Инкрементные изменения в Clostridiales.	Секвенирование V4 16S рРНК
Yang et al., 2017 [92]	31 пациент с активной фазой БК	FMT	Снижение Bacteroides, Roseburia и Phascolarctobacterium, Eubacterium; повышение Bilophila, Streptococcus, Clostridium и Paraprevotella.	Секвенирование V4 16S рРНК
Hart et al., 2016 [87]	22 больных БК, 5–18 лет	EEN или CS	Уменьшается Prevotella, Bifidobacteria и Enterobacteriaceae.	Секвенирование 16S рРНК
Halmos et al., 2015 [95]	8 пациентов с БК в покое	FODMAP диета	Увеличение Clostridium кластер XIVa и A. muciniphila. F. prausnitzii - без изменений.	-
Suskind et al., 2015 [74]	9 пациентов с легкой и средней степенью БК, 12–19 лет	FMT	Повышение E. coli  в ответ на воспаление.	Секвенирование V4 16S рРНК
Rajca et al., 2015 [90]	19 пациентов с рецидивом и 14 пациентов без рецидива	-	Низкое содержание C. coccoides, C. leptum и F. prausnitzii; повышение кишечной палочки E. coli.	Секвенирование V4 16S рРНК

Сокращения: ЯК: язвенный колит; AFM: амоксициллин-фосфомицин-метронидазол; BPB: бутират-продуцирующие бактерии; БК: болезнь Крона; CS: кортикостероиды; EEN: эксклюзивное энтеральное питание; FMT: трансплантация фекальной микробиоты; FODMAP: ферментируемые олиго-ди- и моно-сахариды и полиолы; IBD: воспалительные заболевания кишечника; qRT-PCR: количественная ПЦР (полимеразная цепная реакция); рРНК: рибосомальная рибонуклеиновая кислота; V4: гипервариабельные 16S области.

2.3. Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется постепенным увеличением накопления жира в форме микро- и макровакуолей липидов в гепатоцитах [96]. Это заболевание тесно связано с ожирением и метаболическим синдромом и имеет признаки, связанные с абдоминальным ожирением, резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы и СД2 [97,98].

В дополнение к общему перееданию, специфические факторы питания, такие как повышенное потребление сахара и / или жира, а также генетические факторы, имеют решающее значение для его патогенеза и прогрессирования [99]. Таким образом, повышенная масса тела, по-видимому, не является единственным фактором риска, связанным с НАЖБП [100], хотя сообщается, что изменения в микробиоте кишечника способствуют развитию НАЖБП, опосредуя воспаление, резистентность к инсулину, желчные кислоты и метаболизм холина [101].. Тем не менее, ни патофизиология НАЖБП, ни изменения кишечной микробиоты у пациентов, страдающих НАЖБП, не были полностью охарактеризованы, и в настоящее время нет эффективной лекарственной терапии для НАЖБП [102], при этом потеря веса с помощью диеты и модификаций образа жизни является наиболее успешной рекомендацией по уходу. [103].

Реакции хозяина на изменения метаболизма микробиоты приводят к подавляющему присутствию кишечных микробных продуктов и активации врожденного иммунитета и воспаления, что приводит к развитию НАЖБП. Присутствие дисбиотической микробиоты и измененного кишечного барьера, возможно, связанного с нарушением плотных соединений («дырявая кишка»), способствует транслокации нескольких бактериальных продуктов в портальную циркуляцию. Взаимодействие бактериальных продуктов с toll-подобными рецепторами (TLRs) на поверхности клеток печени способствует прогрессированию от простого стеатоза до воспаления и фиброза печени. Например, было показано, что присутствие H. pylori вызывает атрофию желудка с последующими потерями кислоты, предрасполагающими к избыточному росту бактерий тонкого кишечника, «дырявому кишечнику» и транслокации портального эндотоксина [104].

Таким образом, вмешательства, направленные на ось кишечника и печени посредством модуляции кишечной микробиоты с помощью диеты и / или фармакологических стратегий, представляются безопасным и устойчивым инструментом для управления НАЖБП. Манипуляции с кишечной микробиотой в основном были достигнуты с помощью пробиотиков, пребиотиков или симбиотических добавок, а также с помощью диетического вмешательства. Например, совсем недавно Wang et al. сообщили, что изменения уровней желчных кислот (bile acids - BAs) кишечными бактериями в результате изокалорийного средиземноморского диетического вмешательства у 48 пациентов с НАЖБП не изменили фекальные уровни BAs. Уровни фекальных BAs и микробиома, по-видимому, не ответственны за улучшение стеатоза печени, наблюдаемое во время диетического вмешательства у этих пациентов [105]. В этом отношении, вопреки ожиданиям, исследование, проведенное на 100 пациентах с патологическим ожирением, страдающих НАЖБП, перенесших операцию по лапароскопической рукавной гастрэктомии с добавлением пробиотиков (Bio-25, Supherb, Израиль) в течение шести месяцев, показало более высокое содержание актинобактерий (Actinobacteria) и коллинселлы (Collinsella) в экспериментальной группе по сравнению с плацебо. Хотя значения альфа-разнообразия никогда не возвращались к исходным уровням после вмешательства, постепенное улучшение наблюдалось на 6-м месяце по сравнению с 0-м месяцем, и снижение также наблюдалось на 12-м месяце по сравнению с 6-м месяцем. Однако пробиотическое лечение не имело каких-либо дополнительных преимуществ помимо влияния самой операции в отношении улучшения состояния печени, воспалительных или клинических исходов [106]. И наоборот, проспективное исследование, включавшее 42 пациента с НАЖБП, показало, что те субъекты, которые получали пребиотики и модификации образа жизни (т. е. диеты и физические упражнения), показали значительное улучшение параметров, связанных с функцией печени по сравнению с теми, которые только изменили образ жизни [102]. Аналогичным образом, было показано, что пребиотические добавки с инулином после терапии метронидазолом плюс очень низкокалорийная диета улучшают сниженную функцию печени за счет снижения уровней аланинаминотрансферазы у пациентов с НАЖБП [107].

Потенциальные преимущества применения пробиотиков были также оценены Kobyliak et al., который сообщил, что совместное введение пробиотика с омега-3 у пациентов с СД2 с НАЖБП улучшало уровни липидов в сыворотке и метаболические профили, а также снижало уровни жира в печени и хроническое системное воспалительное состояние [108]. В том же духе та же самая группа показала аналогичные результаты после введения концентрированной биомассы 14 пробиотических бактериальных родов (включая Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus и Propionibacterium) [108]. Однако в вышеупомянутых исследованиях детали, касающиеся изменений в микробиоте кишечника, связанных с добавлением пробиотиков / пребиотиков, не были описаны. Напротив, Ahn et al. [109] провели исследование, в котором 68 больных НАЖБП с ожирением были случайным образом разделены на пребиотические (получающие смесь пробиотиков Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Pediococcus pentosaceus, Bifidobacterium lactis и Bifidobacterium breve) или плацебо-группы. В группе пробиотиков, но не в контрольной группе, наблюдалось значительное увеличение всех штаммов, кроме Lactobacillus paracasei, а также более высокое соотношение Bacteroidetes / Firmicutes. Те пациенты, у которых наблюдалось улучшение жировой ткани печени, также показали повышенное содержание Ruminococcaceae-2, Lachnospiraceae-2, Coprococcus, Lachnospiraceae-1, Ruminococcus и Dorea. Кроме того, у пациентов с успешной потерей веса наблюдалось увеличение содержания Ruminococcaceae-2, Ruminococcaceae-1, Clostridiales-2, Lachnospiraceae-2 и Coprococcus. Все эти изменения были связаны с улучшением состояния печени.

Активация воспаления вследствие дисбактериоза и изменения проницаемости кишечника через сигнализацию TLRs в гепатоцитах индуцирует прогрессирование от простого стеатоза до безалкогольного стеатогепатита (NASH). Такое прогрессирование у больных дисбиотическим NASH может быть объяснено цитотоксичностью, связанной с увеличением первичной фекальной желчной кислоты (BA), соотношения первичной/вторичной фекальных BAs, концентраций BAs в плазме и печени [104]. В частности, для пациентов NASH терапия, основанная на пребиотических добавках, состоящих из приема олигофруктозы в течение 24 недель, улучшала гистологию печени независимо от массы тела. Кроме того, олигофруктоза увеличивала обилие бифидобактерий, постепенное увеличение которых обратно связано с ожирением и LPS в плазме [110]. Более того, 12-недельное лечение пробиотическим коктейлем значительно изменило микробную структуру кала опытной группы, увеличившись в сторону нормы без существенного изменения обилия патогенных энтеробактерий и вызывая значительное снижение воспаления печени без других побочных явлений [111].

Точно так же Alisi et al. сообщили об изменениях в микробиоте кишечника у детей с ожирением, связанных с улучшением стеатогепатита и ИМТ после добавления VSL # 3, смеси из восьми пробиотических штаммов (Streptococcus thermophilus, бифидобактерий (B. breve, B. infantis и B. longum), Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei и L. delbrueckii subsp. bulgaricus) в течение четырех месяцев [112]. Напротив, добавки с синбиотиками оказывали положительное влияние только на антропометрические параметры, связанные с NASH (ИМТ, окружность талии или уровни мочевой кислоты), но не на проницаемость кишечника [113]. Большинство авторов пришли к выводу, что модуляция кишечной микробиоты сама по себе или в сочетании с другими вмешательствами (например, диетой, физическими упражнениями или бариатрической хирургией) приносит дополнительные преимущества пациентам с НАЖБП [106,108,114]. Тем не менее, неоднородность стратегий (использование пре- или пробиотиков, длительность лечения, степень стеатоза, наличие воспаления и т.д.) делает обязательным понимание и полное определение точных изменений, вызывающих дисбаланс, и / или изменения в микробиоте кишечника, которые приводят от здоровой печени к жировой болезни печени. В этом направлении с помощью целевой метагеномики и метаболомики были исследованы данные об изменении микробиоты кишечника у детей с НАЖБП и пациентов с ожирением (таблица 3). Авторы пришли к выводу, что сочетание низкого обилия Oscillospira (Осциллоспира) с высоким уровнем 2-бутанона может быть специфическим кишечным метагеномным и метаболическим профилем стеатоза печени у детей. Кроме того, у детей - пациентов с NASH, наблюдалось высокое относительное содержание Lachnospiraceae, Ruminococcus и Dorea. Кроме того, Blautia была чрезвычайно высокой у пациентов с NASH, но не с НАЖБП или у детей с ожирением, в то время как Oscillospira была значительно менее распространена у пациентов с НАЖБП, NASH и ожирением по сравнению с контролем, что свидетельствует о том, что изменения в микробиоте кишечника связаны с тяжестью жировой болезни печени [45]. В связи с этим были также оценены различия в микробиоте взрослых пациентов с доказанными биопсией НАЖБП, ГЦК (гепатоцеллюлярной карциномой) и фиброзом. В данном исследовании состав кишечных бактерий определяли путем секвенирования гена 16S рРНК, результаты которого показали снижение обилия Bacteroidetes и Faecalibacterium prausnitzii у больных НАЖБП по сравнению со здоровым контролем.

Таблица 3. Изменения микробиоты, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени.

Ссылки	Характеристики	Вмешательства	Время (недели)	Методологическая процедура	Основные результаты
Del Chierico et al., 2017 [45]	61 ребенок и подросток (7–16 лет). НАЖБП (n = 27), NASH (n = 26) или ожирение (n = 58)	NA	NA	Метагеномный и метаболомный анализы	Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria были основными отличиями.
Kessouku et al., 2017 [115]	201 взрослый. НАЖБП = 143 (77 - легкий фиброз и 56 - тяжелый фиброз)	NA	NA	Секвенирование гена 16S рРНК и анализ активности эндотоксина в крови	F. prausnitzii уменьшился у пациентов с НАЖБП и уровень эндотоксина в крови при НАЖБП повысился.
Lelouvier et al. 2016 [116]	44 взрослых (40–60 лет) ИМТ> 40. Фиброз печени - 71 образец крови и кала из Италии, 37 образцов крови и 44 образца кала из Испании	NA	NA	Количественное определение гена 16S рРНК методом qRT-PCR и 16S метагеномное секвенирование	Изменения в Sphingomonas и Bosea значительно коррелирует с фиброзом. Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Coriobacteriaceae и Fusobacteriaceae модифицированы при фиброзе печени.
Anh et al., 2018 [109]	34 взрослых (Ожирение плюс НАЖБП)	Смесь лактобацилл и бифидобактерий	12	qRT-PCR и 16S рРНК метагеномное секвенирование	Улучшение жирной печени связано с увеличением Ruminococcaceae-2, Lachnospiraceae-2, Coprococcus, Lachnospiraceae-1, Ruminococcus и Dorea.
Bomhof et al., 2018 [110]	Взрослые пиенты с NASH	Олигофруктоза	24	Не указано	Увеличение бифидобактерий. Снижение Clostridium кластеров XI и I от пребиотических добавок у пациентов с NASH.
Manzhalii et al., 2017 [111]	38 взрослых пациентов с NASH	Пробиотический коктейль: Lactobacilli, Bifidobacteria и S. thermophilus	12	Не указано	Повышенное содержание Bifidobacteria, Lactobacillus, E. coli и E. faecalis.

Сокращения: ИМТ: индекс массы тела; NA: не применялось; НАЖБП: неалкогольная жировая болезнь печени; NASH: неалкогольный стеатогепатит; qRT-PCR: количественная полимеразная цепная реакция; рРНК: рибосомальная рибонуклеиновая кислота.

Кроме того, уровни эндотоксина были выше у пациентов с НАЖБП с тяжелым фиброзом, чем у пациентов с легким фиброзом, что свидетельствует о том, что механизм прогрессирования фиброза через эндотоксин при НАЖБП может быть тесно связан с проницаемостью кишечника. Последние результаты показывают, что различный состав кишечной микробиоты среди пациентов с НАЖБП и ГЦК может быть целью вмешательства или маркером заболевания [115]. Кроме того, в исследовании Lelouvier et al. была предпринята попытка связать дисбактериоз микробиоты из крови и кала с фиброзом печени (LF - liver fibrosis) и ИМТ> 40 кг / м2 у пациентов в двух разных географических популяциях. Только в одной из изученных популяций специфические бактериальные таксономические профили и их функции были связаны с LF. Эти данные позволяют предположить, что существует потенциальное взаимодействие между бактериальными сообществами и фактором окружающей среды, специфичным для географического района у пациентов с ожирением [116].

Таким образом, в доступных исследованиях используется широкий спектр вмешательств (пробиотики, пребиотики, симбиотические добавки, диета или другие подходы) и различные исходные данные пациентов и сроки лечения (от недель до месяцев), что затрудняет получение четких выводов и подчеркивает необходимость для дальнейших исследований в этой области. С нашей точки зрения, анализ микробиоты кишечника в нездоровых условиях еще предстоит определить, а также то, как на него влияют диета, ИМТ или возраст, а также другие факторы, такие как степень стеатоза и географическая среда.

2.4. Синдром инсулинорезистентности

Синдром инсулинорезистентности (IRS) или метаболический синдром характеризуется гиперинсулинемией и повышенной распространенностью ожирения, гипертонии, дислипидемии и СД2 [117]. НАЖБП является печеночным компонентом IRS [97].

IRS в настоящее время является глобальным бременем, от 20 до 25% взрослого населения во всем мире страдают от этого заболевания [118]. Помимо генетических факторов, образа жизни и факторов питания [119,120,121], изменения в микробиоте кишечника (дисбиоз) также связаны с состоянием IRS [118,122,123,124]. Основными вкладчиками в развитие инсулинорезистентности являются: LPS (липополисахариды) из кишечной микробиоты, которые могут индуцировать хронический субклинический воспалительный процесс посредством активации TLR4; сокращение циркулирующих SCFA; изменения в секреции глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), опосредуемого желчными кислотами; и увеличенная циркуляция аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) [125].

Результаты метагеномного анализа, проведенного с 58 пациентами IRS из Казахстана, выявили различия в составе микробиоты кишечника у этих пациентов по сравнению со здоровыми контролями (например, значительное снижение соотношения Firmicutes / Bacteroidetes, Bifidobacteria и Subdoligranulum и увеличение Prevotella). Результаты этого исследования не согласуются с ранее опубликованными исследованиями, которые были в основном выполнены с европейскими субъектами, у которых наблюдалось повышенное соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, несоответствие, которое, вероятно, связано с диетой, образом жизни и географическими особенностями казахского населения [126].

С целью обратить вспять различные изменения, связанные с IRS, которые происходят в кишечной микробиоте, и уменьшить влияние этого заболевания, исследуются различные подходы для увеличения терапевтических стратегий, доступных для борьбы с этим синдромом (Таблица 4). В число этих стратегий входят изменения в рационе питания, пищевые добавки и введение пребиотиков, пробиотиков, FMT [81,127,128,129,130,131,132,133] и антибиотиков [134]. Haro et al. оценивали потребление средиземноморской и нежирной диеты у 138 пациентов с IRS в течение двух лет. Во-первых, они наблюдали более высокую численность родов Bacteroides, Eubacterium и Lactobacillus и снижение численности членов группы B. fragilis, P. distasonis, B. thetaiotaomicron, F. prausnitzii, F. nucleatum, B. longum, B. adolescentis, подгруппы R. flavefaciens и E. rectale у пациентов с IRS в момент времени 0. После вмешательства только средиземноморская диета вызвала значительные изменения (увеличение численности P. distasonis, B. thetaiotaomicron, F. prausnitzii, B. adolescentis и B . longum) у пациентов с IRS, предполагая, что, хотя IRS сохранялся после вмешательства, средиземноморская диета может способствовать частичному восстановлению полезных компонентов микробиоты кишечника [135]. Эти авторы также провели аналогичное исследование (оценка влияния средиземноморской диеты и диеты с низким содержанием жиров в течение двух лет) на 33 пациентах с ожирением и тяжелой формой IRS в сравнении с 32 пациентами с ожирением, которые не соответствовали критериям IRS, и 41 субъектом с нормальной массой тела. В этом исследовании они наблюдали значительное снижение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes после потребления низкожировой диеты, но для средиземноморской диеты только тенденцию к такому снижению. Кроме того, обилие родов Bacteroides, Prevotella и Faecalibacterium увеличилось у пациентов с IRS как для средиземноморски диет, так и для низкожировых, а также наблюдалось снижение обилия родов Streptococcus и Clostridium в группе с низким содержанием жиров. Напротив, в группе, получавшей средиземноморскую диету, не наблюдалось изменений в численности этих родов, но наблюдалось увеличение численности родов Roseburia и Ruminococcus и бактериальных видов P. distasonis и F. prausnitzii. Что касается влияния этих диет на метаболические параметры, уровень триглицеридов снизился в группе IRS и остался неизменным в других группах. Эти результаты свидетельствуют о том, что хроническое потребление средиземноморских или низкожировых диет частично улучшает состояние микробиома кишечника (устраняет дисбиоз) у тяжелых пациентов с синдромом инсулинорезистентности, но это улучшение зависит от степени метаболической дисфункции [136].

Таблица 4. Изменения микробиоты, связанные с синдромом инсулинорезистентности.

Ссылки	Характеристики	Процедура	Важные результаты
Kushugulova et al., 2018 [126]	58 пациентов с IRS	Секвенирование генов 16S рРНК	У больного IRS отмечалось снижение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, Bifidobacteria и Subdoligranulum и повышение Prevotella.
Haro et al., 2017 [136]	33 взрослых пациента с ожирением с тяжелой формой IRS против 32 пациентов без ожирения и 41 субъекта с нормальным весом	Секвенирование генов 16S рРНК	После введения MD диеты на 2 года в группе IRS, снизились соотношение F/B, Bacteroidetes, Bacteroides и Prevotella, и увеличились Faecalibacterium.
Haro et al., 2016	138 пациентов с IRS	Секвенирование генов 16S рРНК	В начале у пациентов с IRS увеличились Bacteroides, Eubacterium, род Lactobacillus, редкая группа Fragilis, P. distasonis, B. thetaiotaomicron, F. prausnitzii, F. nucleatum, B. longum, B. adolescentis, подгруппа R. flavefaciens, и E. rectale.  В двухлетнем вмешательстве, средиземноморская диета и диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов частично восстановила уровни P. distasonis, F. prausnitzii, B. thetaiotaomicron, B. adolescentis и B. longum.
Salonen et al., 2014 [137]	12 взрослых пациентов с IRS	qRT-PCR и анализ филогенетических микрочипов в HITChip	Диетическое вмешательство: 1 неделя диеты М, 3 недели диеты RS, 3 недели диеты NSP и 3 недели диеты WL. Множество филотипов Ruminococcaceae увеличивалось с помощью диеты RS, а филотипы Lachnospiraceae в основном увеличивались с помощью диеты NSP.
Moreno-Indias et al., 2015 [138]	10 взрослых пациентов с IRS	qRT-PCR	Потребление вина и неалкогольного красного вина за30 дней каждое увеличивало количество Bifidobacteria, а также Lactobacillus и Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia, а также уменьшало количество Escherichia coli и Enterobacter cloacae.
Ni Y el al., 2018 [139]	12 пожилых пациентов с IRS (60–90 лет)	Секвенирование генов 16S рРНК	Добавка YDT в течение 4 дней снижала Bacteroidales Incertae Sedi, Enterobacteriaceae Incertae Sedis и циркулирующий липопротеин(а) в корреляции с видами Acinetobacter.
Roager et al., 2019 [140]	50 пациентов с IRS	Секвенирование генов 16S рРНК	Введение цельного зерна по сравнению с очищенным в течение 8 недель увеличивало F. prausnitzii, P. copri и Clostridiales, но уменьшало B. thetaiotaomicron.
Smits et al., 2018 [134]	10 взрослых пациентов с IRS	Секвенирование генов 16S рРНК	Веганская FMT повышала уровень Lachnospiraceae, особенно B. formatexigens и M. hypermegale, а также L. bovis.
Velikonja et al., 2018 [141]	27 взрослых пациентов с IRS	qRT-PCR, и Секвенирование генов 16S рРНК	β-глюканы индуцировали увеличение A. rectalis и уменьшали уровни Coriobacteriales и Clostridiales, связанные со снижением общего холестерина в плазме.
Stadlbauer et al., 2015 [142]	13 взрослых пациентов с IRS	Секвенирование генов 16S рРНК	Прием Lactobacillus casei Shirota в течение 12 недель увеличивал количество Parabacteroides, но не восстанавливал состав кишечной микробиоты, кишечный барьер или отношение Bacteroidetes / Firmicutes.
Vrieze et al., 2014 [143]	100 взрослых пациентов с IRS	qRT-PCR и анализ филогенетических микрочипов в HITChip	Введение 500 мг/сут ванкомицина в течение 1 недели снижало грамположительные бактерии (особенно фирмикуты Firmicutes), вторичные желчные кислоты и периферическую чувствительность к инсулину при одновременном повышении грамотрицательных бактерий (особенно протеобактерий Proteobacteria) и снижении периферической чувствительности к инсулину.

Сокращения: F/B: отношение Firmicutes/Bacteroidetes; FMT: пересадка фекальной микробиоты; IRS: синдром инсулинорезистентности; М: стандартная диета при поддержании веса; MD: средиземноморская диета; NSP: диета с высоким содержанием некрахмальных полисахаридов; qRT-PCR: количественная полимеразная цепная реакция (ПЦР); рРНК: рибосомальная рибонуклеиновая кислота; RS: диета с высоким содержанием резистентного крахмала типа 3; V4: гипервариабельная область 16S; YDT: китайская травяная формула (отвар Yangyin Tiluo); HITChip (Human Intestinal Tract Chip): чип кишечного тракта человека.

Salonen et al. сообщали об изменениях в микробиоте кишечника у 14 пациентов с IRS, последовательно питавшихся четырьмя различными диетами в течение 10 недель, следующим образом: (1) стандартная диета для поддержания веса (M) в течение одной недели; (2) диета с высоким содержанием резистентного крахмала типа 3 (RS) в течение трех недель; (3) диета с высоким содержанием некрахмальных полисахаридов (NSP) в течение трех недель; и (4) диета для похудения с высоким содержанием белка и средним содержанием углеводов (WL) в течение еще двух недель. Основные результаты после различных диетических вмешательств были следующими: диета RS увеличивала количество бактериальных филотипов, связанных с Ruminococcus, и разнообразие микробиоты, диета NSP в основном приводила к увеличению численности Lachnospiraceae, а диета WL уменьшала бифидобактерии. Примечательно, что пищевая чувствительность микробиоты значительно варьировала среди пациентов и была обратно связана с их разнообразием. Этот результат позволяет предположить, что индивидуумы могут быть разделены на респондеров (т.е. реагирующих) и нереспондеров на основе особенностей их кишечной микробиоты. Положительная корреляция между фекальными бифидобактериями и плазменным инсулином была также обнаружена у пациентов с IRS [137].

Другая стратегия модуляции состава кишечной микробиоты с помощью пищевых добавок в IRS была описана в исследовании Moreno-Indias et al. и выполнена с 10 пациентами IRS. Потребление двух красных вин одинакового состава за исключением содержания этанола (обычные и неэтанольные красные вина) в течение 30 дней значительно увеличивало количество фекальных бифидобактерий, лактобацилл и бутират-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia) за счет менее желательных групп бактерий, продуцентов липополисахаридов (Escherichia coli и Enterobacter cloacae). Эти изменения были приписаны полифенолам, присутствующим в обоих винах, и были связаны со снижением маркеров риска IRS, триглицеридов, ЛПВП-холестерина, глюкозы и глутаминовой пировиноградной трансаминазы [138]. В исследование Ni et al. отмечено более высокое содержание Lactobacillus и Bifidobacterium и снижение обилия Anaerostipes, Coprococcus и Ruminococcus у 12 пациентов IRS пожилого возраста по сравнению со здоровыми людьми того же возраста. Четырехнедельное лечение отваром Yangyin Tiluo (китайской травяной формулой) уменьшило обилие Bacteroidales. Уровни липопротеинов (а) также снижались в плазме крови в корреляции с обилием видов Acinetobacter [139].

Описано, что цельное зерно увеличивает содержание Faecalibacterium prausnitzii, Prevotella copri и Clostridiales и уменьшает содержание Bacteroides thetaiotaomicron по сравнению с рафинированным рационом. Прием цельнозерновой пищи снижает массу тела и системное воспаление слабой степени, но не изменяет чувствительность к инсулину [140].

Что касается вмешательств с использованием пребиотиков и пробиотиков, то прием β-глюканов ячменя в течение четырех недель 27 пациентами с IRS индуцировал увеличение обилия Agathobacter rectalis и снижение обилия Coriobacteriales и Clostridiales и был связан со снижением общего холестерина в плазме [141]. В 12-недельном исследовании Stadlbauer et al. оценивали эффект Lactobacillus casei Shirota у 28 пациентов с IRS (13 больных принимали β-глюканы и 15 - нет). Несмотря на увеличение содержания Parabacteroides и Lactobacillus casei Shirota, добавка не восстанавливала состав микробиоты кишечника, кишечный барьер или отношение бактероидетов к фирмикутам - Bacteroidetes / Firmicutes [142].

Smits et al. проверил стратегию на основе FMT у 20 пациентов с IRS [134], где пациенты получали фекалии от доноров-веганов, а еще 10 пациентов получали свои собственные фекалии. Кал из веганов вызывал незначительные изменения, такие как увеличение численности нескольких микробных групп, принадлежащих к семейству Lachnospiraceae, включая бактерии, связанные с Bryantella formatexigens и Megamonas hypermegale, а также L. bovis через две недели после трансплантации. Однако FMT не вызывал какого-либо улучшения параметров, связанных с воспалением сосудов. Кроме того, никаких изменений не произошло в группе пациентов, которым была проведена аутологичная трансплантация [134].

Что касается применения антибиотиков, эффект перорального лечения ванкомицином (500 мг в течение семи дней) в плане влияния на микробиоту кишечника у 10 пациентов с IRS был описан Vrieze et al. [143]. Основным результатом этого исследования было уменьшение микробного разнообразия фекалий, уменьшение грамположительных бактерий (особенно Firmicutes) с сопутствующим увеличением грамотрицательных бактерий (особенно Proteobacteria). Ванкомицин также снижал уровни фекальных вторичных желчных кислот с одновременным постпрандиальным увеличением первичных циркулирующих желчных кислот, что было связано с измененным содержанием фирмикутов Firmicutes. Что касается метаболических эффектов, введение ванкомицина снижало периферическую чувствительность к инсулину [143].

В целом, результаты, подтверждающие положительное влияние различных вмешательств (диета, пребиотики, пробиотики, FMT и т.д.) на микробиоту кишечника, как стратегию лечения IRS, представляются по-видимому, недостаточными и скромными. Кроме того, еще предстоит оценить устойчивость этих изменений. На наш взгляд, как количество исследований, так и количество зарегистрированных пациентов невелики, и следует также учитывать межиндивидуальные различия между пациентами. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования в этой области для устранения вышеупомянутых недостатков.

2.5. Сахарный диабет II типа

Более 60 миллионов человек в Европе имеют диагноз сахарный диабет 2-го типа (СД2) [144]. По данным ВОЗ, диабет станет седьмой по значимости причиной смерти в 2030 году [145]. Такие факторы, как здоровое питание, регулярная физическая активность и поддержание массы тела на нормальном уровне, предотвращают развитие СД2, задерживают его прогрессирование и помогают смягчить его патологические последствия. Предиабет и высокий уровень глюкозы в крови, сохраняющийся в течение долгого времени без симптоматики, связаны с избыточным весом и ожирением. Поскольку предиабет приводит к развитию диабета в 70% случаев, в этом состоянии настоятельно рекомендуется стратегия профилактики. СД2 может быть связан с составом микробиоты кишечника, и он непосредственно ответственен за индукцию воспалительного состояния слабой степени. Состав микробиоты кишечника также играет важную роль в развитии преддиабетических состояний, таких как резистентность к инсулину. Основные изменения в микробиоте кишечника, связанные с СД2, имеют значительно более низкую распространенность Firmicutes и обогащенность Bacteroidetes и Proteobacteria [140].

Все больше данных свидетельствуют о том, что функциональные продукты, такие как пребиотики, пробиотики и постбиотики, могут использоваться для профилактики и лечения диабета [146, 147, 148]. В таблице 5 приведены микробиом-ориентированные вмешательства для лечения СД2.

Таблица 5. Изменения микробиоты, связанные с сахарным диабетом II типа.

Ссылки	Характеристики	Процедура	Основной результат
Stefanaki et al., 2018 [163]	RCT с 50 подростками. Пробиотики и здоровый образ жизни	Состав тела, измерения гликемической и кишечной микробиоты	Введение пробиотика было безопасным и полезным для предотвращения возникновения предиабета.
Tong et al., 2018 [151]	RCT у пациентов с СД2 и гиперлипидемией в течение 12 недель с применением метформина и китайской медицины у 450 пациентов	Секвенирование гена 16S рРНК (области V3 и V4)	Значительно уменьшились гипергликемия и гиперлипидемия, обогатились Blautia и Faecalibacterium spp.
Zhao et al., 2018 [155]	2 группы (43 китайских пациентов) - диета с высоким содержанием клетчатки / пребиотиков и контроль. Обе группы лечились акарбозой	Идентификация SCFA-продуцирующих бактериальных штаммов путем метагеномного секвенирования	Повышенные уровни SCFA в кишечнике человека в группе пищевых волокон / пребиотиков. Улучшение уровня гемоглобина A1c за счет увеличения производства глюкагоноподобного пептида-1.
Roshanravan et al., 2018 [164]	59 пациентов с избыточной массой тела и ожирением с СД2 получали бутират натрия, порошок инулина или оба вместе или плацебо	Анализ гена 16S рРНК A. muciniphila с помощью количественной PCR в реальном времени	Увеличение A. muciniphila и снижение экспрессии мРНК TNF-α.
Medina-Vera et al., 2018 [147]	81 пациент с СД2 разделен на группы плацебо и функциональной пищевой диеты (с высоким содержанием клетчатки, полифенолов и растительного белка).	Определение фекальной микробиоты	Увеличение F. prausnitzii и A. muciniphila и снижение P. copri. Улучшение уровней глюкозы, инсулина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR и LPS.
Elbere et al., 2018 [150]	18 здоровых субъектов лечили метформином в течение 7 дней	Секвенирование гена 16S рРНК (область V3)	Разнообразие кишечной микробиоты уменьшилось (уменьшение количества Peptostreptococcaceae и Clostridiacea_1) после лечения метформином.
Shimozato et al., 2017 [161]	66 пациентов с СД2 с хроническим расстройством кишечного тракта и без него, получавших плацебо или трансглюкозидазу	Анализ фекальной микробиоты (амплификация гена 16S рРНК с T-RFLP)	Лечение трансглюкозидазой модифицировало фекальную микробиоту (Prevotella, Bacteroides, Bifidobacterium и Clostridium subclatter XIVa) и фекальные SCFA и значительно улучшило движения кишечника.
Canfora et al., 2017 [152]	Прием галактоолигосахаридов у 44 пациентов с предиабетом	Состав фекальной микробиоты	Галакто-олигосахаридные добавки увеличивали бифидобактерии.
Sato et al., 2017 [146]	Добавка L. casei у 68 пациентов с СД2	Анализ фекальной микробиоты	При введении пробиотика увеличивались C. coccoides, C. leptum и Lactobacillus.
Mobini et al., 2016 [162]	46 пациентов с СД2 на инсулиновой терапии и добавлении L. reuteri DSM 17938	Состав фекальной микробиоты	Никаких изменений в микробиоте не наблюдалось.

Сокращения: PCR: полимеразная цепная реакция; RCT: рандомизированное клиническое исследование; мРНК:  матричная рибонуклеиновая кислота (или информационная РНК); рРНК: рибосомальная рибонуклеиновая кислота; SCFA: короткоцепочечная жирная кислота; СД2: диабет 2 типа; ТМАО: триметиламин N-оксид; TNF-α: фактор некроза опухоли альфа; T-RFLP: терминальный полиморфизм длины рестрикционных фрагментов; V3 или V4: гипервариабельный 16S регион.

Totum63 (пищевая добавка Тотум-63) - это запатентованная смесь сухих экстрактов из 5 растений для лечения СД2 и предиабета. У мышей db / db, хорошо известной модели СД2, индуцированной ожирением, в которой мыши несут мутацию в гене рецептора лептина, Totum63 задержал дефект секреции инсулина, что указывает на защитную роль бета-клеток поджелудочной железы. Кроме того, в фазе I / II клинического испытания введение Totum63 также вызывало улучшение уровня глюкозы и ответа инсулина на стандартизированный завтрак у здоровых участников. Более того, было описано, что лечение Totum63 предотвращает дисбиоз, вызванный диетой с высоким содержанием жиров [149].

Метформин является наиболее частым средством лечения СД2, и, как сообщается, этот препарат значительно уменьшает количество условно-патогенных бактерий [150] и значительно увеличивает количество полезных бактерий, в частности Blautia spp. Кроме того, сообщалось, что китайская травяная формула (отвар Yangyin Tiluo) увеличивает количество Blautia и Faecalibacterium в открытом исследовании у пациентов с СД2. Оба лечения были связаны с улучшением диабета в отношении уровней глюкозы, гомеостазной модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) и липидного гомеостаза [151].

Canfora et al. изучали эффекты галактоолигосахаридов GOS у 44 детей с ожирением / избыточной массой тела [152]. Дополнение рационов GOS увеличило количество видов Bifidobacterium в кале, в то время как микробное богатство и разнообразие в образцах фекалий не было затронуто. Не было обнаружено различий в концентрациях короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) в фекалиях или плазме натощак или в системных концентрациях гормонов кишечного происхождения, инкретинов, LPS-связывающего белка или других маркеров воспаления. Кроме того, не наблюдалось существенных изменений чувствительности периферической и жировой ткани к инсулину, состава тела, энергетического и субстратного метаболизма [152].

Микробиом может также участвовать в определении того, как гликемический контроль влияет на изменение веса для различных диет. Сообщалось, что введение SCFAs приводит к широкому спектру преимуществ для здоровья, включая улучшение липидного профиля крови, гомеостаза глюкозы, а также снижение массы тела [148]. Наблюдалось, что высокие уровни бутирата связаны с благотворным влиянием на чувствительность к инсулину и уровень глюкозы [153,154]. Рандомизированное, двойное слепое исследование было проведено с 81 пациентом с СД2, разделенными на две трехмесячные группы лечения, одна группа принимала плацебо, в то время как другая группа следовала диете с пониженным энергопотреблением, включающей богатые клетчаткой, полифенолами и растительными белками функциональные продукты. Вмешательство с последней диетой значительно модифицировало фекальную микробиоту по сравнению с плацебо, увеличивая обилие F. prausnitzii и A. muciniphila и уменьшая количество P. copri.

SCFAs производятся различными кишечными микробами человека. SCFAs выступают в качестве источника энергии для эпителия толстой кишки, а также воспринимаются сигнальными путями хозяина, которые модулируют аппетит и воспаление. Дефицит SCFAs кишечника связан с диабетом 2 типа. Zhao et al. обнаружили, что диета с высоким содержанием клетчатки способствует росту организмов, продуцирующих SCFAs, у людей с диабетом [147,155]. Кроме того, диета с высоким содержанием клетчатки вызывала изменения во всем сообществе кишечных микробов и коррелировала с повышенными уровнями глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), снижением уровней ацетилированного гемоглобина и улучшением регуляции уровня глюкозы в крови [147,155].

В клиническом исследовании с пациентами с СД2 относительное обилие A. muciniphila, муцин-ассоциированной бактерии с противовоспалительными свойствами, увеличилось после добавления пребиотика инулина и бутирата натрия [156,157,158].

Тип черного чая из Китая содержит некоторые полисахариды и полифенолы, которые улучшают метаболизм глюкозы и липидов у преддиабетических субъектов путем модификации микробиоты кишечника (уменьшение Faecalibacterium и Oscillospira). В частности, уровень GLP-1 и GLP-2 в сыворотке крови повышался через 12 недель в группе пациентов, которые пили чай, по сравнению с теми, кто получал плацебо [159].

Было показано, что другой пищевой устойчивый пребиотик на основе крахмала положительно влияет на метаболические маркеры здоровья. У людей устойчивая ферментация крахмала может увеличить обилие специфических таксонов микробиоты кишечника, таких как Bifidobacterium, Ruminococcus bromii и Eubacterium rectale, с сопутствующим улучшением инсулинового ответа, запаса жира в организме и уровня холестерина [160]. Трансглюкозидаза (TGD) производит олигосахариды из крахмала в кишечнике человека. Shimozato et al. наблюдали, что введение TGD пациентам с СД2 в течение 12 недель достоверно влияло на содержание фекальной микробиоты, увеличивая кластер Clostridium IV, Clostridium XIVa, кластер Clostridium XVIII и pH фекалий и снижая уровень Lactobacillales у пациентов с нарушением движения кишечника по сравнению с контрольной группой. Лечение TGD значительно улучшило движение кишечника по сравнению с лечением плацебо, и этот эффект не наблюдался у пациентов без расстройства движения кишечника [161].

Несколько клинических данных свидетельствуют о том, что использование пробиотиков в качестве альтернативных терапевтических средств против СД2 повышает качество жизни [146, 166, 166, 164]. Некоторые клинические испытания были рассмотрены, чтобы подтвердить положительные эффекты и углубить понимание основных механизмов [165], что привело к комбинации предлагаемого образа жизни и пробиотических добавок у преддиабетических подростков [163]. Эффективность пробиотиков зависит от штамма бактерий и результатов исследования. Результаты исследования применения молока, ферментированного штаммом Lactobacillus casei Shirota, при патологии СД2 подтвердили, что этот пробиотик снижает бактериальную транслокацию у японских индивидов с СД2 [146]. Кроме того, было показано, что введение Lactobacillus reuteri пациентам с СД2 улучшает чувствительность к инсулину [162] (Таблица 5). Что касается постбиотиков, то их определяют как секретируемые факторы, клеточные компоненты и метаболиты бактерий, которые при доставке к хозяину могут оказывать на него биологическое воздействие. Микробные компоненты из живых или мертвых бактерий также можно считать источником постбиотиков. Примеры постбиотиков, таких как короткоцепочечные жирные кислоты микробного происхождения или флавоноиды, могут непосредственно влиять на поведение хозяина при кормлении, энергетический метаболизм, секрецию инсулина и чувствительность к инсулину. Эти постбиотические свойства должны учитываться при метаболических заболеваниях, связанных с ожирением, и представлять собой перспективную альтернативу современным методам лечения [166].

Рисунок 1. Схематическое представление изменений микробиоты при различных расстройствах и современных методов лечения для противодействия их последствиям. Сокращения. DC: дендритные клетки; НАЖБП: неалкогольная жировая болезнь печени; SCFA: короткоцепочечные жирные кислоты.

3. Будущие направления

Поддержание здоровой кишечной экосистемы имеет важное значение, а изменения в разнообразии, количестве и стабильности здоровой микробиоты связаны с ожирением, ВЗК и синдромом инсулинорезистентности, а также с другими нарушениями обмена веществ, такими как НАЖБП и СД2. Поскольку распространенность этих заболеваний продолжает расти во всем мире, модуляция кишечной микробиоты с помощью различных вмешательств (например, пребиотиков, пробиотиков и FMT) представляет собой область исследований, представляющую все больший интерес, учитывая их потенциал в качестве инструментов для профилактики или лечения этих заболеваний. Однако до настоящего времени сообщалось о противоречивых результатах и ??ограниченной эффективности. Различная продолжительность и дозы вмешательств, а также технология, используемая для секвенирования микробиома, затрудняют сравнение между исследованиями. 16S-подходы для анализа микробиомов хороши для анализа большого количества образцов, то есть нескольких пациентов, продольных исследований и так далее. Однако этот подход предлагает ограниченное таксономическое и функциональное разрешение. Кроме того, следует отметить, что использование праймеров для различных областей гена 16S рРНК может привести к противоречивым результатам не только из-за различного сродства связывания для соответствующих фланкирующих консервативных областей, но также из-за разделения каждой вариабельной области по таксонам [167]. В противоположность этому метагеномика дробовика обычно дороже, но обеспечивает более высокое разрешение, что позволяет более специфически классифицировать и классифицировать последовательности таксонов, а также открывать новые бактериальные гены и геномы [168].

FMT, которая дала многообещающие результаты для лечения некоторых заболеваний, таких как инфекции Clostridium difficile, является ярким примером этой проблемы и должна быть рассмотрена в будущих исследованиях. Подготовка доноров стула и метод трансплантации (эндоскопия, назоинтестинальные трубки или капсулы) должны быть стандартизированы, а долгосрочные потенциальные побочные эффекты должны быть изучены более подробно.

Среди выявленных полезных микробов следующего поколения, Akkermansia muciniphila и Faecalibacterium prausnitzii являются перспективными кандидатами. Сообщалось, что A. muciniphila имеет обратную зависимость от ожирения, диабета, кардиометаболических заболеваний и воспаления слабой степени. Помимо многочисленных наблюдаемых корреляций, большое количество доказательств продемонстрировало причинно-следственное воздействие этой бактерии в различных доклинических моделях [169] (однако есть и др. мнения по поводу Akkermansia muciniphila – ред.).  Многие исследования показали, что численность F. prausnitzii снижается при различных кишечных расстройствах. Поэтому было высказано предположение, что мониторинг F. prausnitzii может служить биомаркером для диагностики заболеваний кишечника [170]. Испытание этих стратегий во многих других клинических испытаниях с участием большого количества людей явно необходимо.

К РАЗДЕЛАМ: «Микрофлора ЖКТ» (дополнительная информация) и «Микробиом» (дополнительная информация)

Рекомендуется также:

• Микробиом кишечника как клинический инструмент лечения заболеваний ЖКТ
• Микробы для здоровья (обзорный материал о кишечном микробиоме)
  
• Формирование кишечной микробиоты ребенка
• Диктатура микробиома

---

Источник: Ana Isabel Álvarez-Mercado, Miguel Navarro-Oliveros, Cándido Robles-Sánchez, Julio Plaza-Díaz, María José Sáez-Lara, Sergio Muñoz-Quezada, Luis Fontana и Francisco Abadía-Molina. Microbial Population Changes and Their Relationship with Human Health and Disease.Microorganisms 2019, 7(3), 68.

Литература

1. Gilbert, J.A.; Krajmalnik-Brown, R.; Porazinska, D.L.; Weiss, S.J.; Knight, R. Toward effective probiotics for autism and other neurodevelopmental disorders. Cell 2013, 155, 1446–1448.
2. Plaza-Diaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Vilchez-Padial, L.M.; Gil, A. Evidence of the Anti-Inflammatory Effects of Probiotics and Synbiotics in Intestinal Chronic Diseases. Nutrients 2017, 9, 555.
3. Plaza-Diaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Gil-Campos, M.; Gil, A. Immune-Mediated Mechanisms of Action of Probiotics and Synbiotics in Treating Pediatric Intestinal Diseases. Nutrients 2018, 10, 42.
4. Plaza-Diaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Gil-Campos, M.; Gil, A. Mechanisms of action of probiotics. Adv. Nutr. 2019, 10, S49–S66.
5. Bermudez-Brito, M.; Plaza-Diaz, J.; Munoz-Quezada, S.; Gomez-Llorente, C.; Gil, A. Probiotic mechanisms of action. Ann. Nutr. Metab. 2012, 61, 160–174.
6. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141.
7. Kim, M.; Ashida, H.; Ogawa, M.; Yoshikawa, Y.; Mimuro, H.; Sasakawa, C. Bacterial interactions with the host epithelium. Cell Host Microbe 2010, 8, 20–35.
8. Ghadimi, D.; Vrese, M.; Heller, K.J.; Schrezenmeir, J. Effect of natural commensal-origin DNA on toll-like receptor 9 (TLR9) signaling cascade, chemokine IL-8 expression, and barrier integritiy of polarized intestinal epithelial cells. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 410–427.
9. Artis, D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 411–420.
10. Zhernakova, A.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Schirmer, M.; Vatanen, T.; Mujagic, Z.; Vila, A.V.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 2016, 352, 565–569.
11. Falony, G.; Joossens, M.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Darzi, Y.; Faust, K.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Valles-Colomer, M.; Vandeputte, D.; et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 2016, 352, 560–564.
12. Backhed, F.; Roswall, J.; Peng, Y.; Feng, Q.; Jia, H.; Kovatcheva-Datchary, P.; Li, Y.; Xia, Y.; Xie, H.; Zhong, H.; et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe 2015, 17, 690–703.
13. Goodrich, J.K.; Waters, J.L.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Koren, O.; Blekhman, R.; Beaumont, M.; Van Treuren, W.; Knight, R.; Bell, J.T.; et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014, 159, 789–799.
14. Wang, S.; Charbonnier, L.M.; Noval Rivas, M.; Georgiev, P.; Li, N.; Gerber, G.; Bry, L.; Chatila, T.A. MyD88 Adaptor-Dependent Microbial Sensing by Regulatory T Cells Promotes Mucosal Tolerance and Enforces Commensalism. Immunity 2015, 43, 289–303.
15. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563.
16. Cho, I.; Yamanishi, S.; Cox, L.; Methe, B.A.; Zavadil, J.; Li, K.; Gao, Z.; Mahana, D.; Raju, K.; Teitler, I.; et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012, 488, 621–626.
17. Maurice, C.F.; Haiser, H.J.; Turnbaugh, P.J. Xenobiotics shape the physiology and gene expression of the active human gut microbiome. Cell 2013, 152, 39–50.
18. Hsiao, A.; Ahmed, A.M.; Subramanian, S.; Griffin, N.W.; Drewry, L.L.; Petri, W.A., Jr.; Haque, R.; Ahmed, T.; Gordon, J.I. Members of the human gut microbiota involved in recovery from Vibrio cholerae infection. Nature2014, 515, 423–426.
19. Thaiss, C.A.; Zeevi, D.; Levy, M.; Zilberman-Schapira, G.; Suez, J.; Tengeler, A.C.; Abramson, L.; Katz, M.N.; Korem, T.; Zmora, N.; et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell 2014, 159, 514–529.
20. Fujimura, K.E.; Demoor, T.; Rauch, M.; Faruqi, A.A.; Jang, S.; Johnson, C.C.; Boushey, H.A.; Zoratti, E.; Ownby, D.; Lukacs, N.W.; et al. House dust exposure mediates gut microbiome Lactobacillus enrichment and airway immune defense against allergens and virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 805–810.
21. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379.
22. Aron-Wisnewsky, J.; Prifti, E.; Belda, E.; Ichou, F.; Kayser, B.D.; Dao, M.C.; Verger, E.O.; Hedjazi, L.; Bouillot, J.L.; Chevallier, J.M.; et al. Major microbiota dysbiosis in severe obesity: Fate after bariatric surgery. Gut2019, 68, 70–82.
23. Plaza-Diaz, J.; Robles-Sanchez, C.; Abadia-Molina, F.; Moron-Calvente, V.; Saez-Lara, M.J.; Ruiz-Bravo, A.; Jimenez-Valera, M.; Gil, A.; Gomez-Llorente, C.; Fontana, L. Adamdec1, Ednrb and Ptgs1/Cox1, inflammation genes upregulated in the intestinal mucosa of obese rats, are downregulated by three probiotic strains. Sci. Rep. 2017, 7, 1939.
24. Pineiro, M.; Asp, N.G.; Reid, G.; Macfarlane, S.; Morelli, L.; Brunser, O.; Tuohy, K. FAO Technical meeting on prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2008, 42 Pt 2 (Suppl. 3), S156–S159.
25. Saez-Lara, M.J.; Robles-Sanchez, C.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Plaza-Diaz, J.; Gil, A. Effects of Probiotics and Synbiotics on Obesity, Insulin Resistance Syndrome, Type 2 Diabetes and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Review of Human Clinical Trials. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 928.
26. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14.
27. Bischoff, S.C.; Boirie, Y.; Cederholm, T.; Chourdakis, M.; Cuerda, C.; Delzenne, N.M.; Deutz, N.E.; Fouque, D.; Genton, L.; Gil, C.; et al. Towards a multidisciplinary approach to understand and manage obesity and related diseases. Clin. Nutr. 2017, 36, 917–938.
28. Engin, A. The Definition and Prevalence of Obesity and Metabolic Syndrome. Adv. Exp. Med. Biol. 2017, 960, 1–17.
29. Gerard, P. Gut microbiota and obesity. Cell Mol. Life Sci. 2016, 73, 147–162.
30. Khan, M.J.; Gerasimidis, K.; Edwards, C.A.; Shaikh, M.G. Role of Gut Microbiota in the Aetiology of Obesity: Proposed Mechanisms and Review of the Literature. J. Obes. 2016, 2016, 7353642.
31. Turta, O.; Rautava, S. Antibiotics, obesity and the link to microbes—What are we doing to our children? BMC Med. 2016, 14, 57.
32. Trasande, L.; Blustein, J.; Liu, M.; Corwin, E.; Cox, L.M.; Blaser, M.J. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Int. J. Obes. 2013, 37, 16–23.
33. Ajslev, T.A.; Andersen, C.S.; Gamborg, M.; Sorensen, T.I.; Jess, T. Childhood overweight after establishment of the gut microbiota: The role of delivery mode, pre-pregnancy weight and early administration of antibiotics. Int. J. Obes. 2011, 35, 522–529.
34. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484.
35. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023.
36. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science2013, 341, 1241214.
37. Turnbaugh, P.J.; Backhed, F.; Fulton, L.; Gordon, J.I. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe 2008, 3, 213–223.
38. Yallapragada, S.G.; Nash, C.B.; Robinson, D.T. Early-Life Exposure to Antibiotics, Alterations in the Intestinal Microbiome, and Risk of Metabolic Disease in Children and Adults. Pediatr. Ann. 2015, 44, e265–e269.
39. Reinhardt, C.; Reigstad, C.S.; Bäckhed, F. Intestinal microbiota during infancy and its implications for obesity. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009, 48, 249–256.
40. Ignacio, A.; Fernandes, M.; Rodrigues, V.; Groppo, F.; Cardoso, A.; Avila-Campos, M.; Nakano, V. Correlation between body mass index and faecal microbiota from children. Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, 258.
41. Schwartz, B.S.; Pollak, J.; Bailey-Davis, L.; Hirsch, A.G.; Cosgrove, S.E.; Nau, C.; Kress, A.M.; Glass, T.A.; Bandeen-Roche, K. Antibiotic use and childhood body mass index trajectory. Int. J. Obes. 2016, 40, 615–621.
42. Bailey, L.C.; Forrest, C.B.; Zhang, P.; Richards, T.M.; Livshits, A.; DeRusso, P.A. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatr. 2014, 168, 1063–1069.
43. Murphy, R.; Stewart, A.W.; Braithwaite, I.; Beasley, R.; Hancox, R.J.; Mitchell, E.A.; Group, I.P.T.S. Antibiotic treatment during infancy and increased body mass index in boys: An international cross-sectional study. Int. J. Obes. 2014, 38, 1115–1119.
44. Riva, A.; Borgo, F.; Lassandro, C.; Verduci, E.; Morace, G.; Borghi, E.; Berry, D. Pediatric obesity is associated with an altered gut microbiota and discordant shifts in Firmicutes populations. Environ. Microbiol.2017, 19, 95–105.
45. Del Chierico, F.; Nobili, V.; Vernocchi, P.; Russo, A.; Stefanis, C.; Gnani, D.; Furlanello, C.; Zandona, A.; Paci, P.; Capuani, G.; et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology 2017, 65, 451–464.
46. Murugesan, S.; Nirmalkar, K.; Hoyo-Vadillo, C.; Garcia-Espitia, M.; Ramirez-Sanchez, D.; Garcia-Mena, J. Gut microbiome production of short-chain fatty acids and obesity in children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2018, 37, 621–625.
47. Lu, Y.; Fan, C.; Li, P.; Lu, Y.; Chang, X.; Qi, K. Short Chain Fatty Acids Prevent High-fat-diet-induced Obesity in Mice by Regulating G Protein-coupled Receptors and Gut Microbiota. Sci. Rep. 2016, 6, 37589.
48. Nicolucci, A.C.; Hume, M.P.; Martinez, I.; Mayengbam, S.; Walter, J.; Reimer, R.A. Prebiotics Reduce Body Fat and Alter Intestinal Microbiota in Children Who Are Overweight or With Obesity. Gastroenterology 2017, 153, 711–722.
49. Sonnenburg, J.L.; Backhed, F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature2016, 535, 56–64.
50. Christensen, L.; Roager, H.M.; Astrup, A.; Hjorth, M.F. Microbial enterotypes in personalized nutrition and obesity management. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 108, 645–651.
51. Barengolts, E. Gut Microbiota, Prebiotics, Probiotics, and Synbiotics in Management of Obesity and Prediabetes: Review of Randomized Controlled Trials. Endocr. Pract. 2016, 22, 1224–1234.
52. Carlucci, C.; Petrof, E.O.; Allen-Vercoe, E. Fecal Microbiota-based Therapeutics for Recurrent Clostridium difficile Infection, Ulcerative Colitis and Obesity. EBioMedicine 2016, 13, 37–45.
53. Marotz, C.A.; Zarrinpar, A. Treating Obesity and Metabolic Syndrome with Fecal Microbiota Transplantation. Yale J. Biol. Med. 2016, 89, 383–388.
54. Zhang, C.; Yin, A.; Li, H.; Wang, R.; Wu, G.; Shen, J.; Zhang, M.; Wang, L.; Hou, Y.; Ouyang, H.; et al. Dietary Modulation of Gut Microbiota Contributes to Alleviation of Both Genetic and Simple Obesity in Children. EBioMedicine 2015, 2, 968–984.
55. Bai, J.; Hu, Y.; Bruner, D.W. Composition of gut microbiota and its association with body mass index and lifestyle factors in a cohort of 7-18 years old children from the American Gut Project. Pediatr. Obes. 2018.
56. Rampelli, S.; Guenther, K.; Turroni, S.; Wolters, M.; Veidebaum, T.; Kourides, Y.; Molnar, D.; Lissner, L.; Benitez-Paez, A.; Sanz, Y.; et al. Pre-obese children’s dysbiotic gut microbiome and unhealthy diets may predict the development of obesity. Commun. Biol. 2018, 1, 222.
57. Nicoletti, C.F.; Cortes-Oliveira, C.; Pinhel, M.A.S.; Nonino, C.B. Bariatric Surgery and Precision Nutrition. Nutrients 2017, 9, 974.
58. Magouliotis, D.E.; Tasiopoulou, V.S.; Sioka, E.; Chatedaki, C.; Zacharoulis, D. Impact of Bariatric Surgery on Metabolic and Gut Microbiota Profile: A Systematic Review and Meta-analysis. Obes. Surg. 2017, 27, 1345–1357.
59. Anhe, F.F.; Varin, T.V.; Schertzer, J.D.; Marette, A. The Gut Microbiota as a Mediator of Metabolic Benefits after Bariatric Surgery. Can. J. Diabetes 2017, 41, 439–447.
60. Zheng, S.; Shi, J.; Wu, X.; Peng, Z.; Xin, C.; Zhang, L.; Liu, Y.; Gao, M.; Xu, S.; Han, H.; et al. Presence of Torque teno sus virus 1 and 2 in porcine circovirus 3-positive pigs. Transbound. Emerg. Dis. 2018, 65, 327–330.
61. Tremaroli, V.; Karlsson, F.; Werling, M.; Stahlman, M.; Kovatcheva-Datchary, P.; Olbers, T.; Fandriks, L.; le Roux, C.W.; Nielsen, J.; Backhed, F. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab. 2015, 22, 228–238.
62. Liou, A.P.; Paziuk, M.; Luevano, J.M., Jr.; Machineni, S.; Turnbaugh, P.J.; Kaplan, L.M. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci. Transl. Med. 2013, 5, 178ra141.
63. Palleja, A.; Kashani, A.; Allin, K.H.; Nielsen, T.; Zhang, C.; Li, Y.; Brach, T.; Liang, S.; Feng, Q.; Jorgensen, N.B.; et al. Roux-en-Y gastric bypass surgery of morbidly obese patients induces swift and persistent changes of the individual gut microbiota. Genome Med. 2016, 8, 67.
64. Liu, R.; Hong, J.; Xu, X.; Feng, Q.; Zhang, D.; Gu, Y.; Shi, J.; Zhao, S.; Liu, W.; Wang, X.; et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat. Med. 2017, 23, 859–868.
65. Hollister, E.B.; Riehle, K.; Luna, R.A.; Weidler, E.M.; Rubio-Gonzales, M.; Mistretta, T.-A.; Raza, S.; Doddapaneni, H.V.; Metcalf, G.A.; Muzny, D.M. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome 2015, 3, 36.
66. Huttenhower, C.; Gevers, D.; Knight, R.; Abubucker, S.; Badger, J.H.; Chinwalla, A.T.; Creasy, H.H.; Earl, A.M.; FitzGerald, M.G.; Fulton, R.S.; et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214.
67. Del Chierico, F.; Abbatini, F.; Russo, A.; Quagliariello, A.; Reddel, S.; Capoccia, D.; Caccamo, R.; Ginanni Corradini, S.; Nobili, V.; De Peppo, F.; et al. Gut Microbiota Markers in Obese Adolescent and Adult Patients: Age-Dependent Differential Patterns. Front. Microbiol. 2018, 9, 1210.
68. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546.
69. Erickson, A.R.; Cantarel, B.L.; Lamendella, R.; Darzi, Y.; Mongodin, E.F.; Pan, C.; Shah, M.; Halfvarson, J.; Tysk, C.; Henrissat, B.; et al. Integrated metagenomics/metaproteomics reveals human host-microbiota signatures of Crohn’s disease. PLoS ONE 2012, 7, e49138.
70. Joossens, M.; Huys, G.; Cnockaert, M.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Rutgeerts, P.; Vandamme, P.; Vermeire, S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut2011, 60, 631–637.
71. Canani, R.B.; Costanzo, M.D.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528.
72. Baumgart, D.C.; Carding, S.R. Inflammatory bowel disease: Cause and immunobiology. Lancet 2007, 369, 1627–1640.
73. De Caro, G.; Gaiani, F.; Duranti, S.; Fugazza, A.; Madia, C.; Milani, C.; Mancabelli, L.; Turroni, F.; de’ Angelis, G.L.; Carra, M.C.; et al. Inflammatory Bowel Disease. Am. J. Gastroenterol. 2016, 111, S260–S336.
74. Suskind, D.L.; Brittnacher, M.J.; Wahbeh, G.; Shaffer, M.L.; Hayden, H.S.; Qin, X.; Singh, N.; Damman, C.J.; Hager, K.R.; Nielson, H.; et al. Fecal microbial transplant effect on clinical outcomes and fecal microbiome in active Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 556–563.
75. Walters, W.A.; Xu, Z.; Knight, R. Meta-analyses of human gut microbes associated with obesity and IBD. FEBS Lett. 2014, 588, 4223–4233.
76. Sitkin, S.; Pokrotnieks, J. Clinical Potential of Anti-inflammatory Effects of Faecalibacterium prausnitzii and Butyrate in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2018, in press.
77. James, S.L.; Christophersen, C.T.; Bird, A.R.; Conlon, M.A.; Rosella, O.; Gibson, P.R.; Muir, J.G. Abnormal fibre usage in UC in remission. Gut 2015, 64, 562–570.
78. Rossen, N.G.; Fuentes, S.; van der Spek, M.J.; Tijssen, J.G.; Hartman, J.H.; Duflou, A.; Lowenberg, M.; van den Brink, G.R.; Mathus-Vliegen, E.M.; de Vos, W.M.; et al. Findings From a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2015, 149, 110–118.
79. Lee, T.; Clavel, T.; Smirnov, K.; Schmidt, A.; Lagkouvardos, I.; Walker, A.; Lucio, M.; Michalke, B.; Schmitt-Kopplin, P.; Fedorak, R.; et al. Oral versus intravenous iron replacement therapy distinctly alters the gut microbiota and metabolome in patients with IBD. Gut 2017, 66, 863–871.
80. Fuentes, S.; Rossen, N.G.; van der Spek, M.J.; Hartman, J.H.; Huuskonen, L.; Korpela, K.; Salojarvi, J.; Aalvink, S.; de Vos, W.M.; D’Haens, G.R.; et al. Microbial shifts and signatures of long-term remission in ulcerative colitis after faecal microbiota transplantation. ISME J. 2017, 11, 1877–1889.
81. Ishikawa, D.; Sasaki, T.; Osada, T.; Kuwahara-Arai, K.; Haga, K.; Shibuya, T.; Hiramatsu, K.; Watanabe, S. Changes in Intestinal Microbiota Following Combination Therapy with Fecal Microbial Transplantation and Antibiotics for Ulcerative Colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 116–125.
82. Paramsothy, S.; Kamm, M.A.; Kaakoush, N.O.; Walsh, A.J.; van den Bogaerde, J.; Samuel, D.; Leong, R.W.; Connor, S.; Ng, W.; Paramsothy, R. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2017, 389, 1218–1228.
83. Lo, B.; Prosberg, M.V.; Gluud, L.L.; Chan, W.; Leong, R.W.; van der List, E.; van der Have, M.; Sarter, H.; Gower-Rousseau, C.; Peyrin-Biroulet, L.; et al. Systematic review and meta-analysis: Assessment of factors affecting disability in inflammatory bowel disease and the reliability of the inflammatory bowel disease disability index. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47, 6–15.
84. Dobrolyubova, E.; Ruchkina, I.; Parfenov, A.; Knyazev, O. Ulcerative colitis (UC) with IBS-like disorders: Particular qualities of clinical manifestations and medical therapy. United Eur. Gastroenterol. J. 2017, 5, A293. LaMere, B.; Wendt, E.R.; Kanwar, B.; Lynch, S.V. Investigating the Microbiome in a Phase 1b Study of Andecaliximab in Ulcerative Colitis. In Proceedings of the XXV UEG Week 2017, Barcelona, Spain, 28 October–1 November 2017; p. 103.
85. Ananthakrishnan, A.N.; Luo, C.; Yajnik, V.; Khalili, H.; Garber, J.J.; Stevens, B.W.; Cleland, T.; Xavier, R.J. Gut Microbiome Function Predicts Response to Anti-integrin Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Diseases. Cell Host Microbe 2017, 21, 603–610.
86. World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.2016, 63 (Suppl. 2), S14–S15.
87. Matsuoka, K.; Uemura, Y.; Kanai, T.; Kunisaki, R.; Suzuki, Y.; Yokoyama, K.; Yoshimura, N.; Hibi, T. Efficacy of Bifidobacterium breve Fermented Milk in Maintaining Remission of Ulcerative Colitis. Dig. Dis. Sci. 2018, 63, 1910–1919.
88. Phillips, M.C.; Quintero, M.A.; Martinez, A.; Kerman, D.; Deshpande, A.R.; Damas, O.; Pignac-Kobinger, J.; Santaolalla, R.; Knight, K.; Rodriguez, V. P069 Low fat diet improves quality of life and changes the microbiome in a catered, cross-over design intervention of uc patients with quiescent disease: results of a pilot study. Gastroenterology 2018, 154, S36.
89. Rajca, S.; Grondin, V.; Louis, E.; Vernier-Massouille, G.; Grimaud, J.C.; Bouhnik, Y.; Laharie, D.; Dupas, J.L.; Pillant, H.; Picon, L.; et al. Alterations in the intestinal microbiome (dysbiosis) as a predictor of relapse after infliximab withdrawal in Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 978–986.
90. Suskind, D.L. Reply to can fecal microbial transplant effectively treat Crohn’s disease? Inflamm. Bowel Dis.2015, 21, E8.
91. Yang, Z.W.X.; Bu, C. Fecal Microbiota Transplant For Crohn’s Disease: A Prospective, Randomized Study In Chinese Population. In Proceedings of the XXV UEG Week Barcelona, Barcelona, Spain, 28 October–1 November 2017; p. 112.
92. Zhou, Y.; Xu, Z.Z.; He, Y.; Yang, Y.; Liu, L.; Lin, Q.; Nie, Y.; Li, M.; Zhi, F.; Liu, S.; et al. Gut Microbiota Offers Universal Biomarkers across Ethnicity in Inflammatory Bowel Disease Diagnosis and Infliximab Response Prediction. mSystems 2018, 3.
93. Doherty, M.K.; Koumpouras, C.; Telesco, S.; Monast, C.S.; Brodmerkel, C.; Schloss, P.D. The Fecal Microbiome as a Tool for Monitoring and Predicting Response Outcomes in Ustekinumab-Treated, Anti-TNFî ‘Refractory Crohn’s Disease Patients: Results from the Certifi Study. Gastroenterology 2017, 152, S191.
94. Halmos, E.; Christophersen, C.; Bird, A.; Shepherd, S.; Muir, J.; Gibson, P. prebiotic effect of Fodmaps in patients with Crohn’s disease: A randomised controlled trial. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 30, 157–158.
95. Brunt, E.M.; Wong, V.W.; Nobili, V.; Day, C.P.; Sookoian, S.; Maher, J.J.; Bugianesi, E.; Sirlin, C.B.; Neuschwander-Tetri, B.A.; Rinella, M.E. Nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Rev. Dis. Primers 2015, 1, 15080.
96. Anstee, Q.M.; Day, C.P. The genetics of NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 645–655.
97. Fotbolcu, H.; Zorlu, E. Nonalcoholic fatty liver disease as a multi-systemic disease. World J. Gastroenterol.2016, 22, 4079–4090.
98. Wiest, R.; Albillos, A.; Trauner, M.; Bajaj, J.S.; Jalan, R. Targeting the gut-liver axis in liver disease. J. Hepatol. 2017, 67, 1084–1103.
99. Engstler, A.J.; Aumiller, T.; Degen, C.; Durr, M.; Weiss, E.; Maier, I.B.; Schattenberg, J.M.; Jin, C.J.; Sellmann, C.; Bergheim, I. Insulin resistance alters hepatic ethanol metabolism: Studies in mice and children with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2016, 65, 1564–1571.
100. Ma, J.; Zhou, Q.; Li, H. Gut Microbiota and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Insights on Mechanisms and Therapy. Nutrients 2017, 9, 1124.
101. Ma, Y.Y.; Li, L.; Yu, C.H.; Shen, Z.; Chen, L.H.; Li, Y.M. Effects of prebiotics on non-alcoholic fatty liver disease. In Proceedings of the XXXVIIth National Congress of Gastroenterology, Hepatology and Digestive Endoscopy, Bucharest, Romania, 22–24 June 2017.
102. Lambert, J.E.; Parnell, J.A.; Eksteen, B.; Raman, M.; Bomhof, M.R.; Rioux, K.P.; Madsen, K.L.; Reimer, R.A. Gut microbiota manipulation with prebiotics in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial protocol. BMC Gastroenterol. 2015, 15, 169.
103. Poeta, M.; Pierri, L.; Vajro, P. Gut–liver axis derangement in non-alcoholic fatty liver disease. Children 2017, 4, 66.
104. Wang, Z.; Properzi, C.; Liddle, C.; Melton, P.; Ariff, A.; O’Sullivan, T.; Sherriff, J.; Coulter, S.; Christophersen, C.; Morrison, M. Bile Acids, Hepatic Steatosis and Gut Microbiome in Patients Undergoing Dietary Intervention for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. In Hepatology; Wiley: Hoboken, NJ, USA, 2018; p. 972A.
105. Sherf-Dagan, S.; Zelber-Sagi, S.; Zilberman-Schapira, G.; Webb, M.; Buch, A.; Keidar, A.; Raziel, A.; Sakran, N.; Goitein, D.; Goldenberg, N.; et al. Probiotics administration following sleeve gastrectomy surgery: A randomized double-blind trial. Int. J. Obes. 2018, 42, 147–155.
106. Orr, D.W.; Murphy, R. prebiotic supplementation with inulin following metronidazole therapy achieves greater Alt reduction in Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A randomised double-blind placebo controlled trial: 2176. Hepatology 2015, 62, 1268A–1269A.
107. Kobyliak, N.; Bosak, N.; Falalyeyeva, T.; Beregova, T.; Bodnar, P. Effect of a probiotic on fatty liver index and liver stiffness in NAFLD patients: Randomized clinical trial. J. Hepatol. 2017, 66, S426–S427.
108. Ahn, S.; Jun, D.; Kim, E.; Oh, H.; Jeong, J.; Sohn, J.; Jang, E. Change of microbiota in patients with improved fatty liver and obesity. J. Hepatol. 2018, 68, S838–S839.
109. Bomhof, M.R.; Parnell, J.A.; Ramay, H.R.; Crotty, P.; Rioux, K.P.; Probert, C.S.; Jayakumar, S.; Raman, M.; Reimer, R.A. Histological improvement of non-alcoholic steatohepatitis with a prebiotic: A pilot clinical trial. Eur. J. Nutr. 2018, 1–11.
110. Manzhalii, E.; Virchenko, O.; Falalyeyeva, T.; Beregova, T.; Stremmel, W. Treatment efficacy of a probiotic preparation for non-alcoholic steatohepatitis: A pilot trial. J. Dig. Dis. 2017, 18, 698–703.
111. Alisi, A.; Bedogni, G.; Baviera, G.; Giorgio, V.; Porro, E.; Paris, C.; Giammaria, P.; Reali, L.; Anania, F.; Nobili, V. Randomised clinical trial: The beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1276–1285.
112. Ferolla, S.M.; Couto, C.A.; Costa-Silva, L.; Armiliato, G.N.; Pereira, C.A.; Martins, F.S.; Ferrari Mde, L.; Vilela, E.G.; Torres, H.O.; Cunha, A.S.; et al. Beneficial Effect of Synbiotic Supplementation on Hepatic Steatosis and Anthropometric Parameters, But Not on Gut Permeability in a Population with Nonalcoholic Steatohepatitis. Nutrients 2016, 8, 397.
113. Asghari-Jafarabadi Rad PhD, M. The Effect of Probiotic and Conventional Yogurt Consumptions on Anthropometric Parameters in Individuals with Non Alcoholic Fatty Liver Disease. J. Babol Univ. Med. Sci.2014, 16, 55–62.
114. Kessoku, T.; Imajo, K.; Honda, Y.; Kato, T.; Ogawa, Y.; Tomeno, W.; Higurashi, T.; Yoneda, M.; Shimakawa, M.; Tanaka, Y. Characteristics of Fecal Microbiota in Japanese Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Connection among Gut-Permeability, Endotoxin and NAFLD. Gastroenterology 2017, 152, S1200.
115. Lelouvier, B.; Servant, F.; Paisse, S.; Brunet, A.C.; Benyahya, S.; Serino, M.; Valle, C.; Ortiz, M.R.; Puig, J.; Courtney, M.; et al. Changes in blood microbiota profiles associated with liver fibrosis in obese patients: A pilot analysis. Hepatology 2016, 64, 2015–2027.
116. Rao, G. Insulin resistance syndrome. Am. Fam. Physician 2001, 63, 1159–1163, 1165–1166. Mazidi, M.; Rezaie, P.; Kengne, A.P.; Mobarhan, M.G.; Ferns, G.A. Gut microbiome and metabolic syndrome. Diabetes Metab. Syndr. 2016, 10, S150–S157.
117. Brown, A.E.; Walker, M. Genetics of Insulin Resistance and the Metabolic Syndrome. Curr. Cardiol. Rep.2016, 18, 75.
118. Czech, M.P. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes. Nat. Med. 2017, 23, 804–814.
119. Mutie, P.M.; Giordano, G.N.; Franks, P.W. Lifestyle precision medicine: The next generation in type 2 diabetes prevention? BMC Med. 2017, 15, 171.
120. Federico, A.; Dallio, M.; Sarno, R.I.; Giorgio, V.; Miele, L. Gut microbiota, obesity and metabolic disorders. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2017, 63, 337–344.
121. Festi, D.; Schiumerini, R.; Eusebi, L.H.; Marasco, G.; Taddia, M.; Colecchia, A. Gut microbiota and metabolic syndrome. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 16079–16094.
122. Caricilli, A.M.; Saad, M.J. Gut microbiota composition and its effects on obesity and insulin resistance. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2014, 17, 312–318.
123. Saad, M.J.; Santos, A.; Prada, P.O. Linking Gut Microbiota and Inflammation to Obesity and Insulin Resistance. Physiology 2016, 31, 283–293.
124. Kushugulova, A.; Forslund, S.K.; Costea, P.I.; Kozhakhmetov, S.; Khassenbekova, Z.; Urazova, M.; Nurgozhin, T.; Zhumadilov, Z.; Benberin, V.; Driessen, M.; et al. Metagenomic analysis of gut microbial communities from a Central Asian population. BMJ Open 2018, 8, e021682.
125. Gareau, M.G.; Sherman, P.M.; Walker, W.A. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 7, 503–514.
126. Mikkelsen, K.H.; Frost, M.; Bahl, M.I.; Licht, T.R.; Jensen, U.S.; Rosenberg, J.; Pedersen, O.; Hansen, T.; Rehfeld, J.F.; Holst, J.J.; et al. Effect of Antibiotics on Gut Microbiota, Gut Hormones and Glucose Metabolism. PLoS ONE 2015, 10, e0142352.
127. Macfarlane, S.; Cleary, S.; Bahrami, B.; Reynolds, N.; Macfarlane, G.T. Synbiotic consumption changes the metabolism and composition of the gut microbiota in older people and modifies inflammatory processes: A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 38, 804–816.
128. Bruzzese, E.; Callegari, M.L.; Raia, V.; Viscovo, S.; Scotto, R.; Ferrari, S.; Morelli, L.; Buccigrossi, V.; Lo Vecchio, A.; Ruberto, E.; et al. Disrupted intestinal microbiota and intestinal inflammation in children with cystic fibrosis and its restoration with Lactobacillus GG: A randomised clinical trial. PLoS ONE 2014, 9, e87796.
129. Kang, D.W.; Adams, J.B.; Gregory, A.C.; Borody, T.; Chittick, L.; Fasano, A.; Khoruts, A.; Geis, E.; Maldonado, J.; McDonough-Means, S.; et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: An open-label study. Microbiome 2017, 5, 10.
130. Plaza-Diaz, J.; Fernandez-Caballero, J.A.; Chueca, N.; Garcia, F.; Gomez-Llorente, C.; Saez-Lara, M.J.; Fontana, L.; Gil, A. Pyrosequencing analysis reveals changes in intestinal microbiota of healthy adults who received a daily dose of immunomodulatory probiotic strains. Nutrients 2015, 7, 3999–4015.
131. Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Sailer, M.; Theis, S.; Verbeke, K.; Raes, J. Prebiotic inulin-type fructans induce specific changes in the human gut microbiota. Gut 2017, 66, 1968–1974.
132. Smits, L.P.; Kootte, R.S.; Levin, E.; Prodan, A.; Fuentes, S.; Zoetendal, E.G.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Cleophas, M.C.P.; Kemper, E.M.; et al. Effect of Vegan Fecal Microbiota Transplantation on Carnitine- and Choline-Derived Trimethylamine-N-Oxide Production and Vascular Inflammation in Patients With Metabolic Syndrome. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e008342.
133. Haro, C.; Garcia-Carpintero, S.; Alcala-Diaz, J.F.; Gomez-Delgado, F.; Delgado-Lista, J.; Perez-Martinez, P.; Rangel Zuniga, O.A.; Quintana-Navarro, G.M.; Landa, B.B.; Clemente, J.C.; et al. The gut microbial community in metabolic syndrome patients is modified by diet. J. Nutr. Biochem. 2016, 27, 27–31.
134. Haro, C.; Garcia-Carpintero, S.; Rangel-Zuniga, O.A.; Alcala-Diaz, J.F.; Landa, B.B.; Clemente, J.C.; Perez-Martinez, P.; Lopez-Miranda, J.; Perez-Jimenez, F.; Camargo, A. Consumption of Two Healthy Dietary Patterns Restored Microbiota Dysbiosis in Obese Patients with Metabolic Dysfunction. Mol. Nutr. Food Res.2017, 61, 1700300.
135. Salonen, A.; Lahti, L.; Salojarvi, J.; Holtrop, G.; Korpela, K.; Duncan, S.H.; Date, P.; Farquharson, F.; Johnstone, A.M.; Lobley, G.E.; et al. Impact of diet and individual variation on intestinal microbiota composition and fermentation products in obese men. ISME J. 2014, 8, 2218–2230.
136. Moreno-Indias, I.; Sanchez-Alcoholado, L.; Perez-Martinez, P.; Andres-Lacueva, C.; Cardona, F.; Tinahones, F.; Queipo-Ortuno, M.I. Red wine polyphenols modulate fecal microbiota and reduce markers of the metabolic syndrome in obese patients. Food Funct. 2016, 7, 1775–1787.
137. Ni, Y.; Mu, C.; He, X.; Zheng, K.; Guo, H.; Zhu, W. Characteristics of gut microbiota and its response to a Chinese Herbal Formula in elder patients with metabolic syndrome. Drug Discov. Ther. 2018, 12, 161–169.
138. Roager, H.M.; Vogt, J.K.; Kristensen, M.; Hansen, L.B.S.; Ibrugger, S.; Maerkedahl, R.B.; Bahl, M.I.; Lind, M.V.; Nielsen, R.L.; Frokiaer, H.; et al. Whole grain-rich diet reduces body weight and systemic low-grade inflammation without inducing major changes of the gut microbiome: A randomised cross-over trial. Gut2019, 68, 83–93.
139. Velikonja, A.; Lipoglavsek, L.; Zorec, M.; Orel, R.; Avgustin, G. Alterations in gut microbiota composition and metabolic parameters after dietary intervention with barley beta glucans in patients with high risk for metabolic syndrome development. Anaerobe 2018, 55, 67–77.
140. Stadlbauer, V.; Leber, B.; Lemesch, S.; Trajanoski, S.; Bashir, M.; Horvath, A.; Tawdrous, M.; Stojakovic, T.; Fauler, G.; Fickert, P.; et al. Lactobacillus casei Shirota Supplementation Does Not Restore Gut Microbiota Composition and Gut Barrier in Metabolic Syndrome: A Randomized Pilot Study. PLoS ONE 2015, 10, e0141399.
141. Vrieze, A.; Out, C.; Fuentes, S.; Jonker, L.; Reuling, I.; Kootte, R.S.; van Nood, E.; Holleman, F.; Knaapen, M.; Romijn, J.A.; et al. Impact of oral vancomycin on gut microbiota, bile acid metabolism, and insulin sensitivity. J. Hepatol. 2014, 60, 824–831.
142. Burch, E.; Williams, L.T.; Makepeace, H.; Alston-Knox, C.; Ball, L. How Does Diet Change with A Diagnosis of Diabetes? Protocol of the 3D Longitudinal Study. Nutrients 2019, 11, 158.
143. Alwan, A. Global Status Report on Noncommunicable Diseases 2010; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2011.
144. Sato, J.; Kanazawa, A.; Azuma, K.; Ikeda, F.; Goto, H.; Komiya, K.; Kanno, R.; Tamura, Y.; Asahara, T.; Takahashi, T.; et al. Probiotic reduces bacterial translocation in type 2 diabetes mellitus: A randomised controlled study. Sci. Rep. 2017, 7, 12115.
145. Medina-Vera, I.; Sanchez-Tapia, M.; Noriega-Lopez, L.; Granados-Portillo, O.; Guevara-Cruz, M.; Flores-Lopez, A.; Avila-Nava, A.; Fernandez, M.L.; Tovar, A.R.; Torres, N. A dietary intervention with functional foods reduces metabolic endotoxaemia and attenuates biochemical abnormalities by modifying faecal microbiota in people with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2018.
146. Hjorth, M.F.; Zohar, Y.; Hill, J.O.; Astrup, A. Personalized Dietary Management of Overweight and Obesity Based on Measures of Insulin and Glucose. Annu. Rev. Nutr. 2018, 38, 245–272.
147. Chavanelle, V.; Otero, Y.F.; Sirvent, P.; Cani, P.D.; Peltier, S. Pleiotropic Effects of Totum-63—Simultaneous Targeting of Multiple Diabetes Mediators. Am. Diabetes Assoc. 2018.
148. Elbere, I.; Kalnina, I.; Silamikelis, I.; Konrade, I.; Zaharenko, L.; Sekace, K.; Radovica-Spalvina, I.; Fridmanis, D.; Gudra, D.; Pirags, V.; et al. Association of metformin administration with gut microbiome dysbiosis in healthy volunteers. PLoS ONE 2018, 13, e0204317.
149. Tong, X.; Xu, J.; Lian, F.; Yu, X.; Zhao, Y.; Xu, L.; Zhang, M.; Zhao, X.; Shen, J.; Wu, S.; et al. Structural Alteration of Gut Microbiota during the Amelioration of Human Type 2 Diabetes with Hyperlipidemia by Metformin and a Traditional Chinese Herbal Formula: A Multicenter, Randomized, Open Label Clinical Trial. MBio 2018, 9.
150. Canfora, E.E.; van der Beek, C.M.; Hermes, G.D.A.; Goossens, G.H.; Jocken, J.W.E.; Holst, J.J.; van Eijk, H.M.; Venema, K.; Smidt, H.; Zoetendal, E.G.; et al. Supplementation of Diet With Galacto-oligosaccharides Increases Bifidobacteria, but Not Insulin Sensitivity, in Obese Prediabetic Individuals. Gastroenterology 2017, 153, 87–97.
151. Scorletti, E.; Afolabi, P.R.; Miles, E.A.; Smith, D.E.; Almehmadi, A.; Alshathry, A.; Moyses, H.E.; Clough, G.F.; Wright, M.; Patel, J.; et al. Design and rationale of the INSYTE study: A randomised, placebo controlled study to test the efficacy of a synbiotic on liver fat, disease biomarkers and intestinal microbiota in non-alcoholic fatty liver disease. Contemp. Clin. Trials 2018, 71, 113–123.
152. Cornejo-Pareja, I.; Munoz-Garach, A.; Clemente-Postigo, M.; Tinahones, F.J. Importance of gut microbiota in obesity. Eur. J. Clin. Nutr. 2018.
153. Zhao, L.; Zhang, F.; Ding, X.; Wu, G.; Lam, Y.Y.; Wang, X.; Fu, H.; Xue, X.; Lu, C.; Ma, J.; et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science 2018, 359, 1151–1156.
154. Roshanravan, N.; Mahdavi, R.; Alizadeh, E.; Ghavami, A.; Rahbar Saadat, Y.; Mesri Alamdari, N.; Alipour, S.; Dastouri, M.R.; Ostadrahimi, A. The effects of sodium butyrate and inulin supplementation on angiotensin signaling pathway via promotion of Akkermansia muciniphila abundance in type 2 diabetes; A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Cardiovasc. Thorac. Res. 2017, 9, 183–190.
155. Roshanravan, N.; Mahdavi, R.; Jafarabadi, M.A.; Alizadeh, E.; Ghavami, A.; Saadat, Y.R.; Alamdari, N.M.; Dastouri, M.R.; Alipour, S.; Ostadrahimi, A. The effects of sodium butyrate and high-performance inulin supplementation on the promotion of gut bacterium Akkermansia muciniphila growth and alterations in miR-375 and KLF5 expression in type 2 diabetic patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur. J. Integr. Med. 2018, 18, 1–7.
156. Mitchell, C.M.; Davy, B.M.; Halliday, T.M.; Hulver, M.W.; Neilson, A.P.; Ponder, M.A.; Davy, K.P. The effect of prebiotic supplementation with inulin on cardiometabolic health: Rationale, design, and methods of a controlled feeding efficacy trial in adults at risk of type 2 diabetes. Contemp. Clin. Trials 2015, 45, 328–337.
157. Li, M.; Yang, L.; Ma, M.; Liu, Y. Improving the metabolism of glucose and lipids in patients with prediabetes by affecting the gut microbiota. In Diabetes-Metabolism Research and Reviews; Wiley: Hoboken, NJ, USA, 2017.
158. Martinez, I.; Kim, J.; Duffy, P.R.; Schlegel, V.L.; Walter, J. Resistant starches types 2 and 4 have differential effects on the composition of the fecal microbiota in human subjects. PLoS ONE 2010, 5, e15046.
159. Shimozato, A.; Sasaki, M.; Ogasawara, N.; Funaki, Y.; Ebi, M.; Goto, C.; Koikeda, S.; Joh, T.; Kasugai, K. Transglucosidase improves the bowel movements in type 2 diabetes mellitus patients: A preliminary randomized double-blind, placebo-controlled study. United Eur. Gastroenterol. J. 2017, 5, 898–907.
160. Mobini, R.; Tremaroli, V.; Stahlman, M.; Karlsson, F.; Levin, M.; Ljungberg, M.; Sohlin, M.; Berteus Forslund, H.; Perkins, R.; Backhed, F.; et al. Metabolic effects of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in people with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2017, 19, 579–589.
161. Stefanaki, C.; Bacopoulou, F.; Michos, A. The impact of probiotics’ administration on glycemic control, body composition, gut microbiome, mitochondria, and other hormonal signals in adolescents with prediabetes—A randomized, controlled trial study protocol. Contemp. Clin. Trials Commun. 2018, 11, 55–62.
162. Razmpoosh, E.; Javadi, A.; Ejtahed, H.S.; Mirmiran, P.; Javadi, M.; Yousefinejad, A. The effect of probiotic supplementation on glycemic control and lipid profile in patients with type 2 diabetes: A randomized placebo controlled trial. Diabetes Metab. Syndr. Clin. Res. Rev. 2019, 13, 175–182.
163. Samah, S.; Ramasamy, K.; Lim, S.M.; Neoh, C.F. Probiotics for the management of type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res. Clin. Pract. 2016, 118, 172–182.
164. Poznanski, S.M.; Barra, N.G.; Ashkar, A.A.; Schertzer, J.D. Immunometabolism of T cells and NK cells: Metabolic control of effector and regulatory function. Inflamm. Res. 2018, 67, 813–828.
165. Soergel, D.A.; Dey, N.; Knight, R.; Brenner, S.E. Selection of primers for optimal taxonomic classification of environmental 16S rRNA gene sequences. ISME J. 2012, 6, 1440–1444.
166. Franzosa, E.A.; Hsu, T.; Sirota-Madi, A.; Shafquat, A.; Abu-Ali, G.; Morgan, X.C.; Huttenhower, C. Sequencing and beyond: Integrating molecular ‘omics’ for microbial community profiling. Nat. Rev. Microbiol.2015, 13, 360–372.
167. Cani, P.D.; de Vos, W.M. Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 2017, 8, 1765.
168. Lopez-Siles, M.; Duncan, S.H.; Garcia-Gil, L.J.; Martinez-Medina, M. Faecalibacterium prausnitzii: From microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J. 2017, 11, 841–852.

Будьте здоровы!