Влияние микробиома на неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)

Влияние микробиома на неалкогольную жировую болезнь печени и роль пробиотиков, пребиотиков и биогеников

Резюме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является ведущей причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. НАЖБП связана с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, стеатогепатит и фиброз печени. Резиденты печени (клетки Купфера) и рекрутированные макрофаги способствуют хроническому воспалению низкой степени в различных тканях, модулируя поляризацию макрофагов, которая участвует в патогенезе метаболических заболеваний. Нарушения в кишечной среде (микробиота кишечника и метаболиты) и иммунная система, также участвуют в патогенезе и развитии НАЖБП. Активация печеночных макрофагов вызывается проникновением антигенов, эндотоксинов и других провоспалительных веществ в кровоток в результате повышенной кишечной проницаемости. Следовательно, важно понимать роль оси кишечник – печень во влиянии на активность макрофагов, которая играет центральную роль в патогенезе НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Не только пробиотики, но и биогеники (молочнокислые бактерии, убитые нагреванием) эффективны в улучшении прогрессирования НАСГ. Здесь мы рассматриваем влияние печеночных макрофагов / клеток Купфера, других иммунных клеток, кишечной проницаемости и иммунитета на НАЖБП и НАСГ, а также влияние пробиотиков, пребиотиков и биогенеза на эти заболевания.

1. Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени во всем мире, и его распространенность увеличивается [1,2]. НАЖБП характеризуется поражением печени, вызванным стеатозом без вторичных причин (например, прием лекарств, чрезмерное употребление алкоголя или определенные наследственные состояния), которое может прогрессировать до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [3]. НАСГ имеет несколько гистологических признаков, таких как стеатоз, гепатоцеллюлярное раздувание (увеличения объема гепатоцитов – ред.), лобулярное (дольковое) воспаление и фиброз [4,5].

Несколько поперечных клинических исследований были сосредоточены на патогенезе НАСГ. Кроме того, мышиные модели НАСГ имитируют патогенез ожирения, вызванного диетой, и связанных с ним метаболических нарушений, включая НАЖБП и НАСГ [6,7,8,9,10]. Развитие и прогрессирование НАЖБП тесно связано с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа (СД2) [11,12,13,14,15,16]. НАЖБП - это заболевание, связанное с генетически-экологическим и метаболическим стрессом, с неясным патогенезом. Гипотеза двух ударов объясняет прогрессирование НАСГ от НАЖБП. Первый удар - это инсулинорезистентность и избыток жирных кислот, которые вызывают простой стеатоз печени. Второй удар - это окислительный стресс, перекисное окисление липидов, активные формы кислорода (АФК) и дисфункция митохондрий. Более того, недавние открытия подтверждают гипотезу множественных поражений патогенеза НАЖБП, которая затрагивает изменения печени, кишечного тракта и жировой ткани [17,18,19] (Рисунок 1). Важно оценить роль воспалительных иммунных клеток и окислительного стресса в индукции воспаления или избыточной продукции АФК при дисфункции митохондрий печени, основного патогенного фактора НАСГ [20,21]. Нарушение регуляции и поляризация макрофагов (воспалительные макрофаги M1 и противовоспалительные макрофаги M2) в печени способствуют развитию и прогрессированию НАЖБП и НАСГ [22,23,24]. Стресс эндоплазматического ретикулума (ER), вызванный окислительным стрессом, приводит к повышенной регуляции липогенных стеролов в печени, что приводит к стеатозу печени. Более того, активация окислительно-восстановительного ядерного фактора-κB (NF-κB) окислительным стрессом вызывает увеличение экспрессии фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина IL-1β и IL-6 [25]. Нарушение дыхательной цепи митохондрий, вызванное окислительным стрессом и перекисным окислением кардиолипина (димерный фосфолипид во внутренней митохондриальной мембране), увеличивает выработку митохондриальных АФК и способствует повреждению митохондрий [26]. Кроме того, кишечный барьер, иммунные клетки и состав микробиоты также вовлечены в развитие НАЖБП и НАСГ [27,28,29,30]. Здесь мы обсуждаем патогенез НАЖБП и НАСГ, а также возможности лечения пробиотиками, пребиотиками и биогениками.

Рисунок 1. Гипотеза множественных параллельных попаданий в прогрессирование НАЖБП / НАСГ. Переедание или гиподинамия вызывают гипертрофию и дисфункцию адипоцитов. Увеличение жировой ткани проявляется хроническим воспалением и резистентностью к инсулину в результате инфильтрации активированных макрофагов и Т-клеток. Адипокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), и хемокины, включая CCL2, продуцируемые адипоцитами, вызывают накопление жира в гепатоцитах, воспаление печени и резистентность к инсулину. Перегрузка триглицеридами, свободными жирными кислотами и свободным холестерином вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и окислительный стресс, что приводит к воспалению печени, дисфункции митохондрий, фиброгенезу и, в конечном итоге, к стеатозу печени. Напротив, микробный дисбиоз приводит к образованию молекулярных структур, связанных с патогенами (PAMPs), и молекулярных структур, связанных с повреждениями (DAMPs), вызывая воспалительную реакцию в гепатоцитах, клетках Купфера и звездчатых клетках печени через каскад Toll-подобных рецепторов (TLRs), что приводит к повреждению печени. На рисунке: LP - собственная платинка, LPS - липополисахарид, NKT - естественные клетки-киллеры, Treg - регуляторные Т-клетки, Th17 - Т-хелпер 17, IL-10 - интерлейкин-10, IL-1β - интерлейкин 1-бета

2. Связь между иммунными клетками печени и патогенезом НАЖБП и НАСГ.

Врожденные иммунные ответы НАЖБП и НАСГ включают резидентные клетки Купфера, рекрутированные макрофаги, происходящие из клеток костного мозга, нейтрофилы и естественные Т-клетки-киллеры. Эти клетки способствуют прогрессированию НАСГ, вызывая воспаление, способствуя выработке цитокинов, хемокинов, эйкозаноидов, оксида азота и АФК. Кроме того, избыток свободных жирных кислот (FFAs) и холестерина вызывает липотоксичность печени и стимулирует активацию макрофагов и выработку провоспалительных цитокинов [31]. Пальмитат в сыворотке FFAs был повышен у пациентов с НАСГ [32]. Повышенные уровни пальмитиновой кислоты и ее метаболитов, таких как фосфолипиды, диацилглицерин и церамиды, активируют LPS-опосредованный Toll-подобный рецептор TLR-4, PKCs и стресс ER и увеличивают продукцию АФК, вызывая дисфункцию митохондрий. ER-стресс и АФК активируют NLRP3-инфламмасому и NF-κB, и увеличивают продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов [33]. Более того, хемокин 2 с мотивом C-C (CCL2, также известный как MCP-1), IL-1β, IL-18 и TNF-α привлекают макрофаги костного мозга к активированным звездчатым клеткам печени и вызывают повреждение печени. Этот раздел посвящен макрофагам / клеткам Купфера и хемокинам, которые играют важную роль в прогрессировании НАЖБП в НАСГ.

2.1. Макрофаги и клетки Купфера

Макрофаги печени составляют несколько популяций и играют ключевую роль в иммунном гомеостазе печени и патогенезе заболеваний печени [34]. Клетки Купфера происходят из желточного мешка и образуют самообновляющийся пул резидентных макрофагов, независимых от миелоидных моноцитарных клеток [35]. Макрофаги, рекрутируемые во время воспаления, дифференцируются от циркулирующих моноцитов, происходящих из клеток костного мозга [36]. Хотя популяции макрофагов и их регуляторы транскрипции адекватно охарактеризованы у мышей, различие между субпопуляциями макрофагов у людей неясно [37,38,39,40].

Клетки Купфера (KCs) и рекрутированные макрофаги регулируют иммунный гомеостаз печени и развитие заболеваний печени. Клетки Купфера привлекают дополнительные иммунные клетки, включая нейтрофилы и лимфоцитарный антиген 6C-high (Ly6C^hi), воспалительные моноциты крови. Последние дифференцируются в CD11b⁺F4/80⁺ воспалительные макрофаги (M1-тип), которые обладают фагоцитарной активностью и секретируют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-6 и IL-1β, а также АФК [41,42]. Активация клеток Купфера способствует начальному отложению липидов в печени и повреждению печени [10]. Макрофаги типа клеток M1 / ​​Купфера секретируют медиаторы воспаления, такие как TNF-α, интерлейкины IL-1β и IL-6, что приводит к системной инсулинорезистентности и НАСГ [43]. Макрофаги M1 стимулируются лигандами Toll-подобного рецептора (TLR), такими как липополисахарид (LPS) и интерферон-гамма (IFN-γ). Напротив, в репаративной фазе НАЖБП и НАСГ наблюдается альтернативная активация макрофагов LY6C^lowF4/80⁺ (M2-типа) с иммунодепрессивным профиброгенным фенотипом. Макрофаги M2-типа секретируют высокие уровни IL-13 и трансформирующего фактора роста-β1 (TGFβ1), что приводит к прогрессирующему фиброзу [44,45,46]. Макрофаги M2 уменьшают алкогольную жировую болезнь печени и НАЖБП, вызывая апоптоз макрофагов M1 [23]. Следовательно, патология НАЖБП связана с динамическими изменениями поляризации макрофагов - макрофаги M1 инициируют и поддерживают воспаление, а макрофаги M2 ослабляют хроническое воспаление [23,24].

2.2. Хемокины и моноциты

Хемокины привлекают и активируют моноциты и играют важную роль в прогрессировании хронического воспаления при ожирении, которое лежит в основе воспаления жировой ткани, инсулинорезистентности и НАЖБП [47]. Хемокины, такие как лиганд с мотивом C-C (CCL2), продуцируются KCs и рекрутированными макрофагами. CCL2 связывается с рецептором C-хемокина (CCR), и образующийся комплекс CCL2-CCR2 вызывает рекрутирование макрофагов в жировую ткань и печень, что приводит к стеатозу печени и инсулинорезистентности у пациентов с ожирением [48,49]. Однако дефицит CCL2 не влияет на инфильтрацию макрофагов или чувствительность к инсулину, предполагая, что передача сигналов CCL2-CCR2 не критична для набора макрофагов, вызванного ожирением, или системной инсулинорезистентности [50,51]. Вместо этого другие хемокины, участвующие в ожирении, могут способствовать рекрутированию макрофагов и инсулинорезистентности. Дефицит CCR5 ослабляет инсулинорезистентность и накопление жирных кислот в печени путем модуляции рекрутирования макрофагов и поляризации M1 / ​​M2 [52].

Существует две основных подгруппы моноцитов мышей: дифференцировка в макрофаги M1 или M2, что важно в патогенезе НАЖБП и НАСГ. Эти подмножества моноцитов отличаются экспрессией CCR2 и CX3C хемокинового рецептора 1 (CX3CR1) и включают моноциты CCR2⁺ Ly6Chi и CX3CR1⁺ Ly6C^-. В условиях воспаления моноциты CCR2⁺ Ly6C^hi трансмигратируют и дифференцируются в макрофаги M1. В устойчивом состоянии моноциты CX3CR1⁺ Ly6C^- дифференцируются в противовоспалительные макрофаги M2 и опосредуют восстановление тканей [53]. У мышей с ожирением, вызванных диетой с высоким содержанием жиров (HF), которые проявляют признаки НАЖБП, жировая ткань демонстрирует значительно увеличенную инфильтрацию макрофагами, воспаление и ремоделирование тканей. Кроме того, моноциты CCR2⁺ Ly6C^high рекрутируются в жировую ткань и дифференцируются в макрофаги M1. Моноциты CX3CR1⁺ Ly6C^- накапливаются в жировой ткани и классифицируются как макрофаги M2 [54]. У мышей DIO наблюдается увеличение макрофагов M1 и уменьшение макрофагов M2 по сравнению с худыми мышами, что приводит к сдвигу к фенотипу доминирующих макрофагов M1 и вызывает воспаление и инсулинорезистентность [52]. В самом деле, дефицит CCR2 снижает стеатоз печени у мышей DIO за счет подавления рекрутирования CCR2⁺ Ly6C^high моноцитов [48,49]. Более того, потеря CX3CR1 у мышей DIO усугубила инсулинорезистентность, воспаление и стеатогепатит, вызывая сдвиг в макрофаги M1 в жировой ткани [55]. С другой стороны, другое исследование с использованием другого штамма мышей с дефицитом Cx3cr1 не обнаружило изменений в вызванном ожирением воспалении, инсулинорезистентности и накоплении жировых макрофагов по сравнению с контрольными мышами [56]. Взаимосвязь между экспрессией CX3CR1 в иммунных клетках и патогенезом различается для разных органов [57,58]. При воспалении и фиброзе печени, вызванном тетрахлорметаном и перевязкой желчных протоков, у CX3CR1-дефицитных мышей наблюдалось повышенное накопление воспалительных моноцитов Ly6C⁺ [59]. Более того, CX3CR1 способствует поляризации печеночных макрофагов и облегчает стеатогепатит, контролируя барьерную функцию кишечника и дисбактериоз [60]. CX3CR1 и CCR2 могут независимо регулировать фенотип моноцитов и поляризацию макрофагов, а также способствовать воспалению жировой ткани и инсулинорезистентности, а также прогрессированию НАЖБП.

3. Ось кишечник – печень при НАЖБП и НАСГ.

Повышенная распространенность НАЖБП может быть связана с повышенным потреблением энергии, вызванным изменениями в питании, такими как повышенное потребление углеводов (мука и зерновые продукты), жиров и фруктозы. Более того, повышенное использование кукурузного сиропа или фруктозы в качестве подсластителей и сукралозы в качестве некалорийного искусственного подсластителя может повлиять на развитие НАЖБП [61,62,63]. Эти изменения в диете могут изменить микробиоту кишечника, кишечную иммунную систему и кишечную барьерную функцию, способствуя метаболической эндотоксемии и низкоуровневому воспалению печени, тем самым способствуя развитию НАЖБП и НАСГ. Воспаление печени из-за изменения пищевых привычек может быть связано с изменениями в кишечной среде. Понимание взаимосвязи между диетой и осью кишечник – печень важно для лечения и профилактики НАЖБП и НАСГ [64].

3.1. Кишечная проницаемость и микробиота

На печень и кишечник воздействуют питательные вещества и микробиом через желчные пути, воротную вену и системные медиаторы. Повреждение печени, вызванное нарушением микробиома кишечника, его метаболитов и иммунной системы кишечника, вовлечено в патогенез инсулинорезистентности, вызванной ожирением, и НАЖБП. Печень подвергается воздействию продуктов портальной системы, таких как молекулярные структуры, связанные с патогенами (PAMPs) и молекулярные структуры, связанные с повреждениями (DAMPs), и на нее сильно влияет дисбактериоз, вызванный диетой. PAMPs и DAMPs вызывают воспалительную реакцию в гепатоцитах, клетках Купфера и звездчатых клетках печени (HSCs) за счет каскада Toll-подобных рецепторов (TLRs), усиливая высвобождение цитокинов и хемокинов (таких как TNFα, IL-1, IL-6, IL-8 и IFN-γ), что приводит к повреждению печени. У мышей, которых кормили HF или диетой с дефицитом холина, и пациенты с НАЖБП имели повышенную кишечную проницаемость [30,65,66], что запускало провоспалительный каскад, который усиливает воспаление печени, облегчая приток метаболитов, полученных из микробиома, в печень [66,67]. (Рисунок 2). Проницаемость кишечника регулируется плотными контактами эпителия, которые состоят из нескольких интегральных мембранных белков, таких как zonula occludens (ZO), окклюдин, соединительная молекула адгезии-A (JAM-A) и клаудины [68]. У мышей, которых кормили HF-диетой, наблюдалось снижение количества белков плотных контактов и слабое воспаление кишечника в результате аномалий микробиома. То есть кишечный барьер и сосудистый барьер кишечника нарушаются вызванными диетой изменениями микробиома, способствующими портальному притоку бактериальных продуктов, тем самым усугубляя непеченочное воспаление и метаболические нарушения (Рисунок 1). Более того, измененная микробиота разрушает кишечные эпителиальные и сосудистые барьеры, приобретая способность преодолевать кишечный эпителиальный барьер у мышей, получавших HF-диету [30]. Неизвестно, является ли способность пересекать поврежденный эпителий кишечника активным механизмом или результатом повышенной проницаемости кишечника, вызванной снижением экспрессии белков плотного соединения.

Рис. 2. Взаимодействие между нарушением слизистой оболочки кишечника, вызванным дисбактериозом, и прогрессированием НАСГ. Дисфункция плотного соединения индуцируется липополисахаридами (LPS), а провоспалительные цитокины продуцируются интраэпителиальными лимфоцитами (IELs) и собственной пластинкой (LP), повышая проницаемость кишечного эпителия и вызывая метаболическую эндотоксемию с последующим воспалением печени, стеатозом и фиброзом. Кишечный IL-17 защищает плотные контакты в кишечнике, и уровень IL-17 в сыворотке повышен у пациентов с НАСГ. Секреция IL-17 клетками Th17 стимулирует моноциты, клетки Купфера, билиарные эпителиальные клетки и звездчатые клетки к секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов, вызывая воспаление в печени.

Несколько клинических исследований подтвердили связь между микробиотой кишечника (например, избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике и микробным дисбиозом) и патогенезом НАЖБП, но причинно-следственная связь не установлена [69]. Метагеномное секвенирование с дробовиком показало связь между сигнатурой микробиома, характеризующейся повышенным содержанием Escherichia coli и Bacteroides vulgatus, и выраженным фиброзом у пациентов с НАЖБП [70]. Распространенность Escherichia была выше у детей с ожирением и НАСГ по сравнению с детьми с ожирением [71]. Более того, Bacteroides и Ruminococcus были значительно увеличены, а Prevotella снизилась у пациентов с НАСГ (стадия фиброза ≥ 2) по сравнению с пациентами без НАСГ, что показало секвенирование ампликона 16S [72]. Этот вывод согласуется с доказательствами того, что Bacteroides и Prevotella являются конкурентами в кишечной микробиоте, в зависимости от состава рациона [73].

3.2. Кишечная иммунная система

Иммунные клетки кишечника способствуют созданию барьера слизистой оболочки кишечника. Эти клетки классифицируются как интраэпителиальные клетки и клетки собственной пластинки. Интраэпителиальные клетки включают кишечные интраэпителиальные лимфоциты (IELs), включающие несколько подмножеств T-клеточных рецепторов (TCRs), положительных и отрицательных. TCR⁺ и TCR^- IELs имеют разные подтипы в зависимости от условий развития: TCR⁺ IELs индуцируются после того, как встречаются антигены, естественные TCRαβ⁺ IELs подвергаются селекции агонистов тимуса, TCRγδ + IELs дифференцируются интратимически или внетимически, и развитие TCR^- IELs аналогично таковой у периферических врожденных лимфоцитов [74,75]. IELs продуцируют провоспалительные цитокины I типа (IL-1β, IL-1α, IL-12, TNF-α и GFAP), являются цитолитическими и высвобождают антимикробные пептиды при активации цитокинами, высвобождаемыми эпителиальными клетками кишечника, или при участии активирующих рецепторов естественных киллерных (NK) клеток [75]. IELs и интраэпителиальные мононуклеарные фагоциты борются с инфекцией и вызывают толерантность к пищевым и микробным антигенам. В собственной пластинке (LP) иммунные клетки действуют как вторая линия защиты и способствуют регенерации поврежденной ткани. Популяция иммунных клеток в LP включает T-лимфоциты (в основном CD4⁺), NK-T-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, ILCs, IgA⁺ плазматические клетки, IgG⁺ и IgM⁺ плазматические клетки и B-лимфоциты [76,77]. CD4⁺ Т-клетки в LP включали в основном Т-хелперные Th-17-клетки и регуляторные Treg-клетки. Клетки Th17 выделяют IL-17A, IL-17F и IL-22, предотвращая распространение бактерий, индуцируя экспрессию и секрецию антимикробных пептидов [78]. IL-17A поддерживает кишечную проницаемость, регулируя белок плотных контактов окклюдин в модели повреждения декстрансульфатом натрия [79]. Уменьшение доли Th17-клеток в тонком кишечнике мышей с ожирением вызывало увеличение веса и ухудшало непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность [80]. Напротив, IL-17 способствует дисфункции кишечного барьера, нарушая структуру плотных контактов и способствуя распространению бактерий в моделях сепсиса [28]. Примечательно, что уровень IL-17 в кишечнике был повышен у мышей со стеатогепатитом, а количество Th17-клеток было увеличено среди мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с НАСГ [29,81]. Клетки Th17 кишечника мигрируют в печень и секретируют IL-17, чтобы стимулировать моноциты, клетки Купфера, билиарные эпителиальные клетки и звездчатые клетки, а также секретировать провоспалительные цитокины и хемокины, вызывая воспаление в печени [82]. Эффект IL-17 в кишечном тракте может различаться в зависимости от заболевания и является важной терапевтической мишенью для НАЖБП и НАСГ.

4. Лечение НАЖБП и НАСГ пробиотиками, пребиотиками и биогениками.

Многие фармакотерапевтические стратегии использовались для лечения НАСГ, который может прогрессировать до цирроза. Сенсибилизаторы инсулина, такие как метформин или пиоглитазон, изучались для лечения НАСГ. Кроме того, витамин E, пищевой ингредиент с антиоксидантными свойствами, также изучался на предмет его терапевтического воздействия на НАСГ [83,84]. В исследовании TONIC (метформин и витамин E) и исследовании PIVENS (пиоглитазон и витамин E) метформин, пиоглитазон и витамин E улучшали стеатоз и воспаление, но не фиброз. Однако пиоглитазон приводил к значительному увеличению веса [85,86]. Клинические исследования и исследования на животных оценили терапевтическое действие пробиотиков, пребиотиков и биогеников на НАЖБП и НАСГ. Было показано, что они улучшают НАЖБП и НАСГ, но существуют проблемы в разработке методов оценки клинических исследований и соответствующих биомаркеров для прогноза и диагностики.

4.1. Молочнокислое брожение и контроль микробиома кишечника

Исследования изучали способность функциональных продуктов питания, таких как молочнокислые бактерии, улучшать микробиом кишечника при НАСГ и НАЖБП. Функциональные продукты питания классифицируются как пробиотики, пребиотики и биогеники в зависимости от их механизмов действия [87]. На консультации экспертов Всемирной организации здравоохранения / Продовольственной и сельскохозяйственной организации (ВОЗ / ФАО) в 2001 г. пробиотики были определены как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина». Пробиотики положительно изменяют кишечную микробиоту и иммунную систему. Пробиотики должны способствовать выживанию и оказывать иммуномодулирующее действие в желудочно-кишечном тракте, подавлять патогенные бактерии, быть безопасными и не иметь генов устойчивости к антибиотикам [88]. Микроорганизмы, используемые в качестве пробиотиков, включают Lactobacillus, Streptococcus, Lactococcus, Enterococcus, Bifidobacterium, Bacillus и Clostridium. Эти пробиотики способствуют созданию противовоспалительной среды, росту и выживанию кишечного эпителия, а также противодействуют патогенным бактериям, модулируя иммунитет. Пребиотики были определены Gibson et al. в 1995 г. как «Неперевариваемый пищевой ингредиент, который благотворно влияет на хозяина, избирательно стимулируя рост и / или активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке, и, таким образом, улучшает здоровье хозяина» [89].

Пребиотики включают олигосахариды и пищевые волокна. Олигосахариды включают фруктоолигосахариды и галактозы, такие как лактулоза, которые обладают высокой избирательной доступностью для бифидобактерий и способствуют их росту. Термин «синбиотик» относится к комбинации пробиотиков и пребиотиков, как определено Gibson et al.

Термин биогеники (Biogenics) был предложен Mitsuoka et al. и применяется к пищевым ингредиентам, которые содержат биологически активные пептиды и иммунопотенциаторы (модификаторы биологического ответа), прямо или косвенно продуцируемые путем модуляции микрофлоры кишечника [90]. Биогеники включают в себя различные биологически активные пептиды, полифенолы растений, докозагексаеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, витамины и другие пищевые компоненты, связанные с биологической регуляцией, биологической защитой, профилактикой заболеваний, функциональным восстановлением и контролем старения. Инактивированные нагреванием пробиотические бактерии также считаются биогенными. Пробиотики или биогенные вещества поглощаются М-клетками в Пейеровских бляшках и переносятся в субэпителиальные дендритные клетки, снижая экспрессию провоспалительных цитокинов у мышей [91].

4.2. Терапевтические эффекты пробиотиков, пребиотиков и биогеников на НАЖБП и НАСГ

Несколько исследований на животных моделях и клинических испытаний сообщили о преимуществах. Например, VSL#3 и модифицированный VSL#3 представляют собой смесь нескольких пробиотических бактерий из родов Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus или только Lactobacillus. VSL#3 защищал от инсулинорезистентности и НАЖБП путем ингибирования воспалительной передачи сигналов, таких как N-терминальная киназа c-Jun (JNK) и ядерный фактор-κB (NF-κB), и восстановления уменьшенного количества естественных Т-киллеров печени, вызванного HF-диетой [92,93]. Напротив, VSL#3 не влиял на стеатоз печени или воспаление, вызванный диетой с добавлением метионина и холина (MCS), но уменьшал фиброз печени за счет негативной регуляции передачи сигналов TGF-β у мышей [94]. Другие исследования на животных моделях показали, что пробиотики улучшают состав микробиоты кишечника и поддерживают плотные контакты, восстанавливая барьер слизистой оболочки кишечника и подавляя уровни липополисахарида (LPS) в сыворотке крови. Воспалительные маркеры печени (например, АЛТ, АСТ, печеночные ТГ и провоспалительные цитокины) были снижены за счет снижения сывороточных уровней LPS и TLR4 мРНК в печени [95, 96]. Lactobacillus plantarum NA136, выделенный из ферментированной пищи, подавлял увеличение массы тела и уменьшал массу жировых тканей у мышей, получавших HF-диету, и мышей, получавших фруктозу (модель NAFLD); уровни липидов, АСТ и АЛТ также были снижены. L. plantarum NA136 уменьшал липогенез de novo и увеличивал окисление жирных кислот за счет активации пути AMPK для фосфорилирования ACC и подавления передачи сигналов SREBP-1 / FAS в модели НАСГ. Кроме того, L. plantarum NA136 снижает окислительный стресс в печени за счет активации пути фактора 2, связанного с AMPK / NF-E2 (Nrf2), в модели НАЖБП. Эти эффекты привели к тому, что L. plantarum NA136 ослаблял НАЖБП [97]. Более того, Lactobacillus paracasei снижал экспрессию TLR-4, CCL2 и TNF-α и ослаблял стеатоз печени. L. paracasei уменьшал долю клеток M1 Купфера и увеличивал долю M2, что приводило к M2-доминантному сдвигу в печени на животной модели НАСГ [98]. Влияние водной суспензии пробиотиков (Symprove^TM, содержащей Lactobacillus acidophilus NCIMB 30175, Lactobacillus plantarum NCIMB 30173, Lactobacillus rhamnosus NCIMB 30174 и Enterococcus faecium NCIMB 30176) на состав кишечной микробиоты человека изучали с использованием системы M-SHIME ^® на модели кишечника человека in vitro. Три пробиотика показали колонизацию и рост в просвете и слизистой оболочке проксимального и дистального отделов толстой кишки, а также рост в просвете проксимального отдела толстой кишки. Это увеличивало концентрацию лактата в проксимальном и дистальном отделах толстой кишки. Лактат стимулировал рост бактерий, потребляющих лактат, что приводило к увеличению производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), особенно бутирата. Кроме того, пробиотики проявляли иммуномодулирующие эффекты, такие как увеличение выработки противовоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-6) и снижение выработки провоспалительных хемокинов (IL-8, CXCL 10 и MCP-1) [99]. Мета-анализ воздействия пробиотиков на пациентов с НАЖБП / НАСГ показал улучшение сывороточных уровней аминотрансфераз печени, общего холестерина и TNF-α, а также улучшение инсулинорезистентности. Однако эти данные трудно согласовать, учитывая использование различных штаммов и доз пробиотиков, длительность лечения и индексы результатов [100].

Пребиотики могут благотворно влиять на НАЖБП и НАСГ. В моделях на животных пребиотики изменяли состав микробиоты кишечника и повышали уровень глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2) в плазме, улучшая барьерную функцию кишечника. Более того, пребиотики уменьшали воспаление печени и улучшали метаболические нарушения при ожирении и диабете [101]. Кроме того, пребиотики, включая инулин и олигофруктозу, контролировали рост Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium и снижали уровень эндотоксина в плазме за счет увеличения секреции GLP-1, а также трофического эффекта GLP-2 на целостность кишечного барьера [102]. У людей добавление олигофруктозы улучшало толерантность к глюкозе и способствовало снижению веса за счет регулирования экспрессии гормонов, участвующих в потреблении энергии, таких как грелин и пептид YY, при ожирении [103]. Более того, метаанализ пробиотической, пребиотической и синбиотической терапии НАЖБП показал значительное снижение ИМТ, АЛТ и АСТ. Синбиотики, но не пребиотики или пробиотики, не снижали уровень липидов в сыворотке [104].

Убитые нагреванием молочнокислые бактерии (биогеники), с которыми легче обращаться по сравнению с живыми молочнокислыми бактериями, использовались в исследованиях НАЖБП и НАСГ. Убитые нагреванием Lactobacillus reuteri GMNL-263 (Lr263) снижали фиброз в печени и сердце за счет подавления TGF-β у мышей, получавших HF-диету [105]. Сходным образом, живой штамм Lr263 улучшал воспаление, инсулинорезистентность и стеатоз печени у крыс, получавших много фруктозы [106]. Кроме того, термически убитая Lactobacillus plantarum L-137 (HK L-137), которая выделена из ферментированных блюд из рыбы и риса, ослабляет жировую ткань и воспаление печени у крысы  DahlS Z-Lepr^fa / Lepr^fa (DS/obese) как модели метаболического синдрома [107]. Живой и убитый нагреванием штамм Lactobacillus pentosus S-PT84, выделенный из солений Киото (сибадзуке), по сообщениям, усиливает активность естественных киллеров селезенки и продукцию интерферона-γ у мышей [108,109]. Убитый нагреванием штамм Lactobacillus pentosus S-PT84 частично восстановил экспрессию ZO-1, окклюдина и кслаудина-3, но не восстановил изменение профиля микробиоты в модели НАСГ. Убитый нагреванием S-PT84 подавлял метаболическую эндотоксемию, поддерживая кишечный барьер и кишечную проницаемость, а также подавляя накопление IL-17-продуцирующих Th17-клеток в LP кишечника. Напротив, убитый нагреванием S-PT84 не влиял на количество NK-клеток в печени. Однако убитый нагреванием S-PT84 ослабляет воспаление и фиброз печени за счет уменьшения соотношения макрофагов M1 / ​​M2 в печени. Эти результаты показали, что убитый нагреванием S-PT84 ослабляет индуцированную липотоксичностью резистентность к инсулину печени и стеатогепатит на животной модели НАСГ [110]. Напротив, живая Lactobacillus pentosaceus LP28 (LP28), выделенная из плодов лонгана (Euphoria longana), показала снижение прироста массы тела, триглицеридов в печени и холестерина у мышей, получавших HF-диету. Однако убитый нагреванием LP28 не предотвращал метаболический синдром [111]. Убитые нагреванием молочнокислые бактерии в качестве биогенных веществ также могут улучшить НАЖБП и НАСГ, как и некоторые живые молочнокислые бактерии. Тем не менее, убитые нагреванием молочнокислые бактерии будут продолжать изучаться в клинических исследованиях и исследованиях на животных из-за их иммуномодулирующего действия, длительного срока хранения, простоты хранения и транспортировки.

Пробиотическое, пребиотическое и биогенное лечение НАЖБП и НАСГ является новым и находится в стадии разработки, и эти агенты регулируют микробиоту кишечника и иммунитет. Например, многие пробиотики не регулируют кишечную среду и не улучшают симптомы острого панкреатита или болезни Крона. Например, введение Lactobacillus plantarum 299 v в течение по крайней мере 1 недели до операции в течение послеоперационного периода у плановых хирургических пациентов не влияло на бактериальную транслокацию, колонизацию желудка или частоту послеоперационных септических заболеваний [112, 113]. Метаанализ шести рандомизированных контролируемых исследований с участием 536 взрослых с тяжелым острым панкреатитом показал, что пробиотики по сравнению с контролем существенно не влияли на частоту инфицирования поджелудочной железы, общее число инфекций, частоту операций, продолжительность пребывания в больнице или смертность [114,115]. Однако пробиотики не усугубляли эти заболевания, и поэтому опасения по поводу безопасности маловероятны. Было показано, что пробиотики, пребиотики и биогеники эффективны, но являются пока вспомогательными, а не лечебными для НАЖБП и НАСГ. Иными словами, активные компоненты и молекулярные механизмы терапевтических эффектов пробиотиков, пребиотиков и биогеников пока неясны, и необходимы дальнейшие исследования.

Рисунок 3. Схематическое изображение положительного воздействия пробиотиков, пребиотиков (например, олигофруктозы) и биогеников (убитых нагреванием молочнокислых бактерий) на прогрессирование НАЖБП и НАСГ путем регулирования кишечной среды и уменьшения воспаления в печени, накопления липидов и фиброза. При НАЖБП и НАСГ пробиотики, пребиотики и биогеники подавляют дисфункцию плотных контактов и нормализуют проницаемость кишечного эпителия. Повышенная кишечная проницаемость или «дырявый кишечник» приводит к метаболической эндотоксемии, за которой следует воспаление печени слабой степени. Пробиотики, пребиотики и биогеники улучшают НАЖБП и НАСГ, предотвращая повышенную кишечную проницаемость и метаболическую эндотоксемию из-за дисфункции плотных контактов, а также подавляя окислительный стресс, воспаление и фиброз печени.

5. Выводы

НАЖБП - распространенное хроническое заболевание печени во всем мире, и его распространенность увеличивается. Более того, его связь с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и прогрессированием до цирроза и карциномы печени увеличивает его клиническое значение. Патогенез НАСГ и НАЖБП сложен и включает не только механизмы иммунной системы печени (поляризация моноцитов или макрофагов), но и адипокины, продуцируемые жировой тканью, а также микробиом. Более того, измененный состав микробиоты кишечника и иммунитет кишечника связаны с заболеванием печени и важны для прогрессирования НАЖБП в НАСГ. В исследованиях НАЖБП и НАСГ на людях и животных пробиотики, пребиотики и биогеники снижали сывороточные уровни аминотрансфераз печени, воспалительных цитокинов и хемокинов, а также улучшали резистентность к инсулину и стеатоз печени (рис. 3). Пробиотики, пребиотики и биогеники улучшают НАЖБП и НАСГ, регулируя кишечную среду и иммунитет; следовательно, их эффективность основана на оси кишечник – печень. Хотя пробиотики, пребиотики и биогеники считаются безопасными, их безопасность следует продолжать оценивать. Кроме того, будущие исследования методов лечения НАЖБП и НАСГ на людях должны включать стандартизованные штаммы и дозы пробиотиков, продолжительность лечения и показания к исходу, а также использование передовых методов, таких как технологии омикс. Необходимы дальнейшие исследования эффективности, безопасности и молекулярных механизмов пробиотиков, пребиотиков и биогеников при НАЖБП и НАСГ.

Доплнительная информация:

• НАЖБП, метаболизм триптофана и микробиом
• Связь микробиоты кишечника и заболеваний печени
• НАЖБП / НАСГ & микробиом кишечника
• Микробиом кишечника человека и заболевания печени: от корреляции к причинно-следственной связи
• Мультиштаммовый пробиотик в терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)
• Гепатоцеллюлярная карцинома и микробиота кишечника
• Стеатоз печени, ось кишечник-печень и микробиом
• НАЖБП, кишечный микробиом и пробиотики
• НАЖБП, ЛПС и окислительный стресс: нутрицевтические и пробиотические подходы к лечению
• Неалкогольная жировая болезнь печени может контролироваться индолом
• Печень обезжиривают пробиотики
• Лечение неалкогольной жировой болезни печени пробиотиками
• Аутоиммунный гепатит и кишечная микробиота
• Снижение риска гепатокарциномы с помощью лакто- и пропионовокислых бактерий
• Неалкогольная жировая болезнь печени. Взаимосвязь с кишечной микробиотой
• Фруктоза - кишечная проницаемость - НАЖБП
• Кишечные бактерии Klebsiella pneumonia могут вызывать НАЖБП
• Связь между кишечными бактериями и противоопухолевыми иммунными реакциями в печени

Литература

1. Tilg, H.; Moschen, A.R.; Roden, M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 32–42. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Italian Association for the Study of the Liver (AISF). AISF position paper on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): Updates and future directions. Dig. Liver Dis. 2017, 49, 471–483. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Sheka, A.C.; Adeyi, O.; Thompson, J.; Hameed, B.; Crawford, P.A.; Ikramuddin, S. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA 2020, 323, 1175–1183. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Benedict, M.; Zhang, X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J. Hepatol. 2017, 9, 715–732. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Younossi, Z.M.; Loomba, R.; Anstee, Q.M.; Rinella, M.E.; Bugianesi, E.; Marchesini, G.; Neuschwander-Tetri, B.A.; Serfaty, L.; Negro, F.; Caldwell, S.H.; et al. Diagnostic modalities for nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and associated fibrosis. Hepatology 2018, 68, 349–360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Marchesini, G.; Brizi, M.; Bianchi, G.; Tomassetti, S.; Bugianesi, E.; Lenzi, M.; McCullough, A.J.; Natale, S.; Forlani, G.; Melchionda, N. Nonalcoholic fatty liver disease: A feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001, 50, 1844–1850. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Hebbard, L.; George, J. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 8, 35–44. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Matsumoto, M.; Hada, N.; Sakamaki, Y.; Uno, A.; Shiga, T.; Tanaka, C.; Ito, T.; Katsume, A.; Sudoh, M. An improved mouse model that rapidly develops fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. Int. J. Exp. Pathol. 2013, 94, 93–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Wada, T.; Kenmochi, H.; Miyashita, Y.; Sasaki, M.; Ojima, M.; Sasahara, M.; Koya, D.; Tsuneki, H.; Sasaoka, T. Spironolactone improves glucose and lipid metabolism by ameliorating hepatic steatosis and inflammation and suppressing enhanced gluconeogenesis induced by high-fat and high-fructose diet. Endocrinology 2010, 151, 2040–2049. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Matsuzawa, N.; Takamura, T.; Kurita, S.; Misu, H.; Ota, T.; Ando, H.; Yokoyama, M.; Honda, M.; Zen, Y.; Nakanuma, Y.; et al. Lipid-induced oxidative stress causes steatohepatitis in mice fed an atherogenic diet. Hepatology 2007, 46, 1392–1403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Kwok, R.; Choi, K.C.; Wong, G.L.; Zhang, Y.; Chan, H.L.; Luk, A.O.; Shu, S.S.; Chan, A.W.; Yeung, M.W.; Chan, J.C.; et al. Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements: A prospective cohort study. Gut 2016, 65, 1359–1368. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Younossi, Z.M.; Koenig, A.B.; Abdelatif, D.; Fazel, Y.; Henry, L.; Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016, 64, 73–84. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Williams, C.D.; Stengel, J.; Asike, M.I.; Torres, D.M.; Shaw, J.; Contreras, M.; Landt, C.L.; Harrison, S.A. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: A prospective study. Gastroenterology 2011, 140, 124–131. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Loomba, R.; Abraham, M.; Unalp, A.; Wilson, L.; Lavine, J.; Doo, E.; Bass, N.M. Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis. Hepatology 2012, 56, 943–951. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Lonardo, A.; Nascimbeni, F.; Mantovani, A.; Targher, G. Hypertension, diabetes, atherosclerosis and NASH: Cause or consequence? J. Hepatol. 2018, 68, 335–352. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Ota, T.; Takamura, T.; Kurita, S.; Matsuzawa, N.; Kita, Y.; Uno, M.; Akahori, H.; Misu, H.; Sakurai, M.; Zen, Y.; et al. Insulin resistance accelerates a dietary rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2007, 132, 282–293. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Takaki, A.; Kawai, D.; Yamamoto, K. Multiple hits, including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 20704–20728. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Konig, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; Garcia-Rodenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.J. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Parthasarathy, G.; Revelo, X.; Malhi, H. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Overview. Hepatol. Commun. 2020, 4, 478–492. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Wang, H.; Mehal, W.; Nagy, L.E.; Rotman, Y. Immunological mechanisms and therapeutic targets of fatty liver diseases. Cell. Mol. Immunol. 2021, 18, 73–91. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Ortiz, M.; Soto-Alarcon, S.A.; Orellana, P.; Espinosa, A.; Campos, C.; Lopez-Arana, S.; Rincon, M.A.; Illesca, P.; Valenzuela, R.; Videla, L.A. Suppression of high-fat diet-induced obesity-associated liver mitochondrial dysfunction by docosahexaenoic acid and hydroxytyrosol co-administration. Dig. Liver Dis. 2020, 52, 895–904. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Sica, A.; Mantovani, A. Macrophage plasticity and polarization: In vivo veritas. J. Clin. Investig. 2012, 122, 787–795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Wan, J.; Benkdane, M.; Teixeira-Clerc, F.; Bonnafous, S.; Louvet, A.; Lafdil, F.; Pecker, F.; Tran, A.; Gual, P.; Mallat, A.; et al. M2 Kupffer cells promote M1 Kupffer cell apoptosis: A protective mechanism against alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2014, 59, 130–142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Xue, J.; Sharma, V.; Hsieh, M.H.; Chawla, A.; Murali, R.; Pandol, S.J.; Habtezion, A. Alternatively activated macrophages promote pancreatic fibrosis in chronic pancreatitis. Nat. Commun. 2015, 6, 7158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Valenzuela, R.; Illesca, P.; Echeverria, F.; Espinosa, A.; Rincon-Cervera, M.A.; Ortiz, M.; Hernandez-Rodas, M.C.; Valenzuela, A.; Videla, L.A. Molecular adaptations underlying the beneficial effects of hydroxytyrosol in the pathogenic alterations induced by a high-fat diet in mouse liver: PPAR-alpha and Nrf2 activation, and NF-kappaB down-regulation. Food Funct. 2017, 8, 1526–1537. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Paradies, G.; Paradies, V.; Ruggiero, F.M.; Petrosillo, G. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. WJG 2014, 20, 14205–14218. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Suzuki, T.; Hara, H. Dietary fat and bile juice, but not obesity, are responsible for the increase in small intestinal permeability induced through the suppression of tight junction protein expression in LETO and OLETF rats. Nutr. Metab. 2010, 7, 19. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Meng, J.; Banerjee, S.; Li, D.; Sindberg, G.M.; Wang, F.; Ma, J.; Roy, S. Opioid Exacerbation of Gram-positive sepsis, induced by Gut Microbial Modulation, is Rescued by IL-17A Neutralization. Sci. Rep. 2015, 5, 10918. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Zhou, D.; Pan, Q.; Liu, X.L.; Yang, R.X.; Chen, Y.W.; Liu, C.; Fan, J.G. Clostridium butyricum B1 alleviates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice via enterohepatic immunoregulation. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 1640–1648. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Mouries, J.; Brescia, P.; Silvestri, A.; Spadoni, I.; Sorribas, M.; Wiest, R.; Mileti, E.; Galbiati, M.; Invernizzi, P.; Adorini, L.; et al. Microbiota-driven gut vascular barrier disruption is a prerequisite for non-alcoholic steatohepatitis development. J. Hepatol. 2019, 71, 1216–1228. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Sutti, S.; Albano, E. Adaptive immunity: An emerging player in the progression of NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 81–92. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Echeverria, F.; Valenzuela, R.; Espinosa, A.; Bustamante, A.; Alvarez, D.; Gonzalez-Manan, D.; Ortiz, M.; Soto-Alarcon, S.A.; Videla, L.A. Reduction of high-fat diet-induced liver proinflammatory state by eicosapentaenoic acid plus hydroxytyrosol supplementation: Involvement of resolvins RvE1/2 and RvD1/2. J. Nutr. Biochem. 2019, 63, 35–43. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Korbecki, J.; Bajdak-Rusinek, K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: An overview of molecular mechanisms. Inflamm. Res. Off. J. Eur. Histamine Res. Soc. 2019, 68, 915–932. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kazankov, K.; Jorgensen, S.M.D.; Thomsen, K.L.; Moller, H.J.; Vilstrup, H.; George, J.; Schuppan, D.; Gronbaek, H. The role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 145–159. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Gomez Perdiguero, E.; Klapproth, K.; Schulz, C.; Busch, K.; Azzoni, E.; Crozet, L.; Garner, H.; Trouillet, C.; de Bruijn, M.F.; Geissmann, F.; et al. Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors. Nature 2015, 518, 547–551. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Krenkel, O.; Tacke, F. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 306–321. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Mass, E.; Ballesteros, I.; Farlik, M.; Halbritter, F.; Gunther, P.; Crozet, L.; Jacome-Galarza, C.E.; Handler, K.; Klughammer, J.; Kobayashi, Y.; et al. Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science 2016, 353, aaf4238. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Scott, C.L.; Zheng, F.; De Baetselier, P.; Martens, L.; Saeys, Y.; De Prijck, S.; Lippens, S.; Abels, C.; Schoonooghe, S.; Raes, G.; et al. Bone marrow-derived monocytes give rise to self-renewing and fully differentiated Kupffer cells. Nat. Commun. 2016, 7, 10321. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Ni, Y.; Zhuge, F.; Nagashimada, M.; Ota, T. Novel Action of Carotenoids on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Macrophage Polarization and Liver Homeostasis. Nutrients 2016, 8, 391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Heymann, F.; Tacke, F. Immunology in the liver--from homeostasis to disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 88–110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Ramachandran, P.; Pellicoro, A.; Vernon, M.A.; Boulter, L.; Aucott, R.L.; Ali, A.; Hartland, S.N.; Snowdon, V.K.; Cappon, A.; Gordon-Walker, T.T.; et al. Differential Ly-6C expression identifies the recruited macrophage phenotype, which orchestrates the regression of murine liver fibrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, E3186–E3195. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Jager, J.; Aparicio-Vergara, M.; Aouadi, M. Liver innate immune cells and insulin resistance: The multiple facets of Kupffer cells. J. Intern. Med. 2016, 280, 209–220. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Odegaard, J.I.; Ricardo-Gonzalez, R.R.; Red Eagle, A.; Vats, D.; Morel, C.R.; Goforth, M.H.; Subramanian, V.; Mukundan, L.; Ferrante, A.W.; Chawla, A. Alternative M2 activation of Kupffer cells by PPARdelta ameliorates obesity-induced insulin resistance. Cell Metab. 2008, 7, 496–507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Gordon, S.; Martinez, F.O. Alternative activation of macrophages: Mechanism and functions. Immunity 2010, 32, 593–604. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Murray, P.J.; Allen, J.E.; Biswas, S.K.; Fisher, E.A.; Gilroy, D.W.; Goerdt, S.; Gordon, S.; Hamilton, J.A.; Ivashkiv, L.B.; Lawrence, T.; et al. Macrophage activation and polarization: Nomenclature and experimental guidelines. Immunity 2014, 41, 14–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Martinez, F.O.; Gordon, S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: Time for reassessment. F1000prime Rep. 2014, 6, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Sica, A.; Invernizzi, P.; Mantovani, A. Macrophage plasticity and polarization in liver homeostasis and pathology. Hepatology 2014, 59, 2034–2042. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Kanda, H.; Tateya, S.; Tamori, Y.; Kotani, K.; Hiasa, K.; Kitazawa, R.; Kitazawa, S.; Miyachi, H.; Maeda, S.; Egashira, K.; et al. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J. Clin. Investig. 2006, 116, 1494–1505. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Obstfeld, A.E.; Sugaru, E.; Thearle, M.; Francisco, A.M.; Gayet, C.; Ginsberg, H.N.; Ables, E.V.; Ferrante, A.W., Jr. C-C chemokine receptor 2 (CCR2) regulates the hepatic recruitment of myeloid cells that promote obesity-induced hepatic steatosis. Diabetes 2010, 59, 916–925. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Inouye, K.E.; Shi, H.; Howard, J.K.; Daly, C.H.; Lord, G.M.; Rollins, B.J.; Flier, J.S. Absence of CC chemokine ligand 2 does not limit obesity-associated infiltration of macrophages into adipose tissue. Diabetes 2007, 56, 2242–2250. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Kirk, E.A.; Sagawa, Z.K.; McDonald, T.O.; O’Brien, K.D.; Heinecke, J.W. Monocyte chemoattractant protein deficiency fails to restrain macrophage infiltration into adipose tissue [corrected]. Diabetes 2008, 57, 1254–1261. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Kitade, H.; Sawamoto, K.; Nagashimada, M.; Inoue, H.; Yamamoto, Y.; Sai, Y.; Takamura, T.; Yamamoto, H.; Miyamoto, K.; Ginsberg, H.N.; et al. CCR5 plays a critical role in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance by regulating both macrophage recruitment and M1/M2 status. Diabetes 2012, 61, 1680–1690. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Yang, J.; Zhang, L.; Yu, C.; Yang, X.F.; Wang, H. Monocyte and macrophage differentiation: Circulation inflammatory monocyte as biomarker for inflammatory diseases. Biomark. Res. 2014, 2, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Lumeng, C.N.; DelProposto, J.B.; Westcott, D.J.; Saltiel, A.R. Phenotypic switching of adipose tissue macrophages with obesity is generated by spatiotemporal differences in macrophage subtypes. Diabetes 2008, 57, 3239–3246. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Nagashimada, M.; Sawamoto, K.; Ni, Y.; Kitade, H.; Nagata, N.; Xu, L.; Kobori, M.; Mukaida, N.; Yamashita, T.; Kaneko, S.; et al. CX3CL1-CX3CR1 signalling deficiency exacerbates obesity-induced inflammation and insulin resistance in male mice. Endocrinology 2021, 162, bqab064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Morris, D.L.; Oatmen, K.E.; Wang, T.; DelProposto, J.L.; Lumeng, C.N. CX3CR1 deficiency does not influence trafficking of adipose tissue macrophages in mice with diet-induced obesity. Obesity 2012, 20, 1189–1199. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Lee, M.; Lee, Y.; Song, J.; Lee, J.; Chang, S.Y. Tissue-specific Role of CX3CR1 Expressing Immune Cells and Their Relationships with Human Disease. Immune Netw. 2018, 18, e5. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ni, Y.; Ni, L.; Zhuge, F.; Xu, L.; Fu, Z.; Ota, T. Adipose Tissue Macrophage Phenotypes and Characteristics: The Key to Insulin Resistance in Obesity and Metabolic Disorders. Obesity 2020, 28, 225–234. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Karlmark, K.R.; Zimmermann, H.W.; Roderburg, C.; Gassler, N.; Wasmuth, H.E.; Luedde, T.; Trautwein, C.; Tacke, F. The fractalkine receptor CX₃CR₁ protects against liver fibrosis by controlling differentiation and survival of infiltrating hepatic monocytes. Hepatology 2010, 52, 1769–1782. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Schneider, K.M.; Bieghs, V.; Heymann, F.; Hu, W.; Dreymueller, D.; Liao, L.; Frissen, M.; Ludwig, A.; Gassler, N.; Pabst, O.; et al. CX3CR1 is a gatekeeper for intestinal barrier integrity in mice: Limiting steatohepatitis by maintaining intestinal homeostasis. Hepatology 2015, 62, 1405–1416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Tappy, L.; Le, K.A.; Tran, C.; Paquot, N. Fructose and metabolic diseases: New findings, new questions. Nutrition 2010, 26, 1044–1049. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Abid, A.; Taha, O.; Nseir, W.; Farah, R.; Grosovski, M.; Assy, N. Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent of metabolic syndrome. J. Hepatol. 2009, 51, 918–924. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Hernandez-Rodas, M.C.; Valenzuela, R.; Videla, L.A. Relevant Aspects of Nutritional and Dietary Interventions in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 25168–25198. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Kirpich, I.A.; Marsano, L.S.; McClain, C.J. Gut-liver axis, nutrition, and non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Biochem. 2015, 48, 923–930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Miele, L.; Valenza, V.; La Torre, G.; Montalto, M.; Cammarota, G.; Ricci, R.; Masciana, R.; Forgione, A.; Gabrieli, M.L.; Perotti, G.; et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009, 49, 1877–1887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Albillos, A.; de Gottardi, A.; Rescigno, M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J. Hepatol. 2020, 72, 558–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Tilg, H.; Moschen, A.R.; Szabo, G. Interleukin-1 and inflammasomes in alcoholic liver disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2016, 64, 955–965. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Gonzalez-Mariscal, L.; Betanzos, A.; Nava, P.; Jaramillo, B.E. Tight junction proteins. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003, 81, 1–44. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Wieland, A.; Frank, D.N.; Harnke, B.; Bambha, K. Systematic review: Microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 42, 1051–1063. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Gophna, U. Microbiology. The guts of dietary habits. Science 2011, 334, 45–46. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Olivares-Villagomez, D.; Van Kaer, L. Intestinal Intraepithelial Lymphocytes: Sentinels of the Mucosal Barrier. Trends Immunol. 2018, 39, 264–275. [Google Scholar] [CrossRef]
75. McDonald, B.D.; Jabri, B.; Bendelac, A. Diverse developmental pathways of intestinal intraepithelial lymphocytes. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 514–525. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Middendorp, S.; Nieuwenhuis, E.E. NKT cells in mucosal immunity. Mucosal Immunol. 2009, 2, 393–402. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Wang, X.; Hao, G.L.; Wang, B.Y.; Gao, C.C.; Wang, Y.X.; Li, L.S.; Xu, J.D. Function and dysfunction of plasma cells in intestine. Cell Biosci. 2019, 9, 26. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Blaschitz, C.; Raffatellu, M. Th17 cytokines and the gut mucosal barrier. J. Clin. Immunol. 2010, 30, 196–203. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Lee, J.S.; Tato, C.M.; Joyce-Shaikh, B.; Gulen, M.F.; Cayatte, C.; Chen, Y.; Blumenschein, W.M.; Judo, M.; Ayanoglu, G.; McClanahan, T.K.; et al. Interleukin-23-Independent IL-17 Production Regulates Intestinal Epithelial Permeability. Immunity 2015, 43, 727–738. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Hong, C.P.; Park, A.; Yang, B.G.; Yun, C.H.; Kwak, M.J.; Lee, G.W.; Kim, J.H.; Jang, M.S.; Lee, E.J.; Jeun, E.J.; et al. Gut-Specific Delivery of T-Helper 17 Cells Reduces Obesity and Insulin Resistance in Mice. Gastroenterology 2017, 152, 1998–2010. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Rau, M.; Schilling, A.K.; Meertens, J.; Hering, I.; Weiss, J.; Jurowich, C.; Kudlich, T.; Hermanns, H.M.; Bantel, H.; Beyersdorf, N.; et al. Progression from Nonalcoholic Fatty Liver to Nonalcoholic Steatohepatitis Is Marked by a Higher Frequency of Th17 Cells in the Liver and an Increased Th17/Resting Regulatory T Cell Ratio in Peripheral Blood and in the Liver. J. Immunol. 2016, 196, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Saltzman, E.T.; Palacios, T.; Thomsen, M.; Vitetta, L. Intestinal Microbiome Shifts, Dysbiosis, Inflammation, and Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 61. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Chen, G.; Ni, Y.; Nagata, N.; Xu, L.; Ota, T. Micronutrient Antioxidants and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1379. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Nagashimada, M.; Ota, T. Role of vitamin E in nonalcoholic fatty liver disease. IUBMB Life 2019, 71, 516–522. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Sanyal, A.J.; Chalasani, N.; Kowdley, K.V.; McCullough, A.; Diehl, A.M.; Bass, N.M.; Neuschwander-Tetri, B.A.; Lavine, J.E.; Tonascia, J.; Unalp, A.; et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1675–1685. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Lavine, J.E.; Schwimmer, J.B.; Van Natta, M.L.; Molleston, J.P.; Murray, K.F.; Rosenthal, P.; Abrams, S.H.; Scheimann, A.O.; Sanyal, A.J.; Chalasani, N.; et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: The TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011, 305, 1659–1668. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Mitsuoka, T. Development of functional foods. Biosci. Microbiota Food Health 2014, 33, 117–128. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Meroni, M.; Longo, M.; Dongiovanni, P. The Role of Probiotics in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A New Insight into Therapeutic Strategies. Nutrients 2019, 11, 2642. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Mitsuoka, T. Significance of dietary modulation of intestinal flora and intestinal environment. Biosci. Microflora 2000, 19, 15–25. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Chiba, Y.; Shida, K.; Nagata, S.; Wada, M.; Bian, L.; Wang, C.; Shimizu, T.; Yamashiro, Y.; Kiyoshima-Shibata, J.; Nanno, M.; et al. Well-controlled proinflammatory cytokine responses of Peyer’s patch cells to probiotic Lactobacillus casei. Immunology 2010, 130, 352–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Ma, X.; Hua, J.; Li, Z. Probiotics improve high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepatic NKT cells. J. Hepatol. 2008, 49, 821–830. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Li, Z.; Yang, S.; Lin, H.; Huang, J.; Watkins, P.A.; Moser, A.B.; Desimone, C.; Song, X.Y.; Diehl, A.M. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003, 37, 343–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Velayudham, A.; Dolganiuc, A.; Ellis, M.; Petrasek, J.; Kodys, K.; Mandrekar, P.; Szabo, G. VSL#3 probiotic treatment attenuates fibrosis without changes in steatohepatitis in a diet-induced nonalcoholic steatohepatitis model in mice. Hepatology 2009, 49, 989–997. [Google Scholar]
95. Xue, L.; He, J.; Gao, N.; Lu, X.; Li, M.; Wu, X.; Liu, Z.; Jin, Y.; Liu, J.; Xu, J.; et al. Probiotics may delay the progression of nonalcoholic fatty liver disease by restoring the gut microbiota structure and improving intestinal endotoxemia. Sci. Rep. 2017, 7, 45176. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Briskey, D.; Heritage, M.; Jaskowski, L.A.; Peake, J.; Gobe, G.; Subramaniam, V.N.; Crawford, D.; Campbell, C.; Vitetta, L. Probiotics modify tight-junction proteins in an animal model of nonalcoholic fatty liver disease. Ther. Adv. Gastroenterol. 2016, 9, 463–472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Zhao, Z.; Wang, C.; Zhang, L.; Zhao, Y.; Duan, C.; Zhang, X.; Gao, L.; Li, S. Lactobacillus plantarum NA136 improves the non-alcoholic fatty liver disease by modulating the AMPK/Nrf2 pathway. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103, 5843–5850. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Sohn, W.; Jun, D.W.; Lee, K.N.; Lee, H.L.; Lee, O.Y.; Choi, H.S.; Yoon, B.C. Lactobacillus paracasei Induces M2-Dominant Kupffer Cell Polarization in a Mouse Model of Nonalcoholic Steatohepatitis. Dig. Dis. Sci. 2015, 60, 3340–3350. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Moens, F.; Van den Abbeele, P.; Basit, A.W.; Dodoo, C.; Chatterjee, R.; Smith, B.; Gaisford, S. A four-strain probiotic exerts positive immunomodulatory effects by enhancing colonic butyrate production in vitro. Int. J. Pharm. 2019, 555, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Ma, Y.Y.; Li, L.; Yu, C.H.; Shen, Z.; Chen, L.H.; Li, Y.M. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. World J. Gastroenterol. WJG 2013, 19, 6911–6918. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Cani, P.D.; Possemiers, S.; Van de Wiele, T.; Guiot, Y.; Everard, A.; Rottier, O.; Geurts, L.; Naslain, D.; Neyrinck, A.; Lambert, D.M.; et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 2009, 58, 1091–1103. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Parnell, J.A.; Reimer, R.A. Prebiotic fibres dose-dependently increase satiety hormones and alter Bacteroidetes and Firmicutes in lean and obese JCR:LA-cp rats. Br. J. Nutr. 2012, 107, 601–613. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Parnell, J.A.; Reimer, R.A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 89, 1751–1759. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Loman, B.R.; Hernandez-Saavedra, D.; An, R.; Rector, R.S. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Nutr. Rev. 2018, 76, 822–839. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Ting, W.J.; Kuo, W.W.; Hsieh, D.J.; Yeh, Y.L.; Day, C.H.; Chen, Y.H.; Chen, R.J.; Padma, V.V.; Huang, C.Y. Heat Killed Lactobacillus reuteri GMNL-263 Reduces Fibrosis Effects on the Liver and Heart in High Fat Diet-Hamsters via TGF-beta Suppression. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 25881–25896. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Hsieh, F.C.; Lee, C.L.; Chai, C.Y.; Chen, W.T.; Lu, Y.C.; Wu, C.S. Oral administration of Lactobacillus reuteri GMNL-263 improves insulin resistance and ameliorates hepatic steatosis in high fructose-fed rats. Nutr. Metab. 2013, 10, 35. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Uchinaka, A.; Azuma, N.; Mizumoto, H.; Nakano, S.; Minamiya, M.; Yoneda, M.; Aoyama, K.; Komatsu, Y.; Yamada, Y.; Murohara, T.; et al. Anti-inflammatory effects of heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 on cardiac and adipose tissue in rats with metabolic syndrome. Sci. Rep. 2018, 8, 8156. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Izumo, T.; Ida, M.; Maekawa, T.; Furukawa, Y.; Kitagawa, Y.; Kiso, Y. Comparison of the Immunomodulatory Effects of Live and Heat-killed Lactobacillus pentosus S-PT84. J. Health Sci. 2011, 57, 304–310. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Nonaka, Y.; Izumo, T.; Izumi, F.; Maekawa, T.; Shibata, H.; Nakano, A.; Kishi, A.; Akatani, K.; Kiso, Y. Antiallergic effects of Lactobacillus pentosus strain S-PT84 mediated by modulation of Th1/Th2 immunobalance and induction of IL-10 production. Int. Arch. Allergy Immunol. 2008, 145, 249–257. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Sakai, Y.; Arie, H.; Ni, Y.; Zhuge, F.; Xu, L.; Chen, G.; Nagata, N.; Suzuki, T.; Kaneko, S.; Ota, T.; et al. Lactobacillus pentosus strain S-PT84 improves steatohepatitis by maintaining gut permeability. J. Endocrinol. 2020, 247, 169–181. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Zhao, X.; Higashikawa, F.; Noda, M.; Kawamura, Y.; Matoba, Y.; Kumagai, T.; Sugiyama, M. The obesity and fatty liver are reduced by plant-derived Pediococcus pentosaceus LP28 in high fat diet-induced obese mice. PLoS ONE 2012, 7, e30696. [Google Scholar] [CrossRef]
112. McNaught, C.E.; Woodcock, N.P.; MacFie, J.; Mitchell, C.J. A prospective randomised study of the probiotic Lactobacillus plantarum 299V on indices of gut barrier function in elective surgical patients. Gut 2002, 51, 827–831. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Khan, A.; Ding, Z.; Ishaq, M.; Bacha, A.S.; Khan, I.; Hanif, A.; Li, W.; Guo, X. Understanding the Effects of Gut Microbiota Dysbiosis on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Possible Probiotics Role: Recent Updates. Int. J. Biol. Sci. 2021, 17, 818–833. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Gou, S.; Yang, Z.; Liu, T.; Wu, H.; Wang, C. Use of probiotics in the treatment of severe acute pancreatitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Care 2014, 18, R57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Wilkins, T.; Sequoia, J. Probiotics for Gastrointestinal Conditions: A Summary of the Evidence. Am. Fam. Phys. 2017, 96, 170–178. [Google Scholar]

Будьте здоровы!