Влияние короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) на здоровье человека --- суммируем последние данные

Польза для здоровья короткоцепочечных жирных кислот

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие. Микробиота кишечника и ее метаболиты могут играть важную роль в здоровье и заболеваниях человека. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК или SCFAs) в основном продуцируются в результате ферментации кишечного микробиома пищевых волокон, а также могут продуцироваться бактериями кожи и влагалища. Ацетат, пропионат и бутират являются тремя основными SCFAs, и их биоактивность широко изучена. SCFAs обладают многими преимуществами для здоровья, такими как противовоспалительное, иmMунорегуляторное, противоотечное, противодиабетическое, противораковое, сердечно-сосудистое, гепатопротекторное и нейропротекторное действие. В этой статье обобщены преимущества для здоровья и побочные эффекты SCFAs с особым вниманием к механизмам действия. Эта статья обеспечивает поддержку людям, употребляющим пищевые волокна, а также объясняет способы превращения пищевых волокон в функциональную пищу для профилактики заболеваний.

1. Введение

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК или SCFAs) в основном являются метаболитами пищевых волокон и некоторых белков в кишечнике [1,2], и они также могут продуцироваться бактериями кожи и влагалища [3,4]. Пищевые волокна являются основными источниками SCFAs, и их можно классифицировать как растворимые (такие как пектины и инулин) и нерастворимые пищевые волокна (такие как различные формы резистентных крахмалов) [5]. SCFAs имеют в структуре число атомов углерода менее шести и в основном включают ацетат (уксусная кислота), пропионат (пропионовая кислота), бутират (масляная кислота), пентаноат или валерат (валериановая кислота), малонат (малоновая кислота) и т. д. [6]. Среди них ацетат, пропионат и бутират являются тремя основными SCFAs, на долю которых приходится 90% SCFAs, продуцируемых кишечной микробиотой [6]. Химическая структура трех SCFAs показана на рисунке 1. SCFAs продуцируются в основном в слепой кишке и проксимальном отделе толстой кишки, и их концентрации снижаются от проксимального к дистальному отделу толстой кишки по мере того, как субстраты, используемые для ферментации, постепенно истощаются [7]. На выработку SCFAs влияет несколько факторов, таких как источник субстрата, состав кишечных микробов, значение pH толстой кишки, время прохождения кишечника и место ферментации субстрата [8,9]. Например, исследование показало, что устойчивый крахмал 5 (амилозо-липидные комплексы) продуцирует больше масляной кислоты, чем устойчивый крахмал 2 (нежелатинизированная гранула нативного крахмала) и устойчивый крахмал 3 (ретроградированный крахмал) [10]. Другое исследование показало, что низкое значение рН толстой кишки способствует выработке бутирата и увеличению популяции бактерий, продуцирующих бутират [11]. Кроме того, физиология хозяина, такая как кишечная среда, взаимодействие микробов и хозяина и даже социальный стресс, могут влиять на выработку SCFAs [12]. Например, в одном из исследований было обнаружено, что воздействие стресса снижает уровень SCFAs в толстом кишечнике мышей за счет модуляции микробиоты кишечника, в частности, уменьшения количества SCFAs-продуцирующих видов Anaerostipes, Butyricicoccus, Coprococcus и Parabacteroides, а также увеличения количества Odoribacter [13]. Кроме того, более 90% SCFA всасываются из полости кишечника и метаболизируются колоноцитами или печенью [8]. Бутират является важным источником энергии для колоноцитов, поэтому лишь небольшое количество бутирата попадает в печеночную систему, в то время как другие поглощенные SCFA, не метаболизированные колоноцитами, в частности ацетат и пропионат, могут попасть в печень через воротную вену [7,14]. Печень является основным местом метаболизма SCFAs в организме человека, так как примерно 40% ацетата и 80% пропионата в воротной вене поглощаются и метаболизируются печенью [15]. Более того, небольшая часть SCFAs в прямой кишке может миновать печень и попасть непосредственно в системную циркуляцию через внутреннюю подвздошную вену [7,8].

Рис.1. (A–C) Химическая структура трех основных SCFAs.

В последние годы многие исследования доказали, что кишечная микробиота и ее метаболиты играют жизненно важную роль для здоровья человека [16,17]. SCFA, полученные из кишечной микробиоты, продемонстрировали различные биологические эффекты на хозяина, такие как противовоспалительные, иmMунорегуляторные, «жиросжигательные», антидиабетические, противораковые, сердечно-сосудистые, гепатопротекторные и нейропротекторные эффекты [6,18,19]. Роль SCFAs в здоровье и болезнях человека стала горячей точкой исследований. В этом описательном обзоре собрана литература из баз данных Web of Science Core Collection и PubMed за последние пять лет на основе ключевых слов в заголовке и аннотации, включая короткоцепочечные жирные кислоты, уксусную кислоту, ацетат, пропионовую кислоту, пропионат, масляную кислоту, и т.д., и обобщены данные о биологической активности SCFAs с особым вниманием к механизмам их действия.

2. Биологическая активность короткоцепочечных жирных кислот

Польза для здоровья SCFAs широко изучалась, и были изучены механизмы действия (таблица 1, таблица 2 и таблица 3 и рисунок 2), которые обобщены и подробно обсуждены ниже. В каждом разделе сначала описываются результаты эпидемиологических исследований, затем обсуждаются результаты доклинических исследований и, наконец, дорабатываются результаты клинических исследований (если таковые имеются).

Таблица 1. Польза SCFAs для здоровья по данным эпидемиологических исследований.

Сокращение: SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты.

Таблица 2. Польза для здоровья и молекулярные механизмы SCFAs из доклинических исследований.

Таблица 3. Преимущества SCFAs для здоровья по данным клинических исследований.

Сокращения: ЛПНП, липопротеины низкой плотности; Med-D, средиземноморская диета; РКИ, рандомизированное контролируемое исследование; SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты.

Рис.2. Полезные свойства и связанные с ними механизмы действия SCFAs. ↓ означает снижение, а ↑ - повышение. Сокращения: COX-2 - циклооксигеназа-2; GPR41 - рецептор 41, связанный с G-белком; IL - интерлейкин; NF-κB - ядерный фактор-каппа B; SITR - скорость тонкокишечного транзита; WCF - содержание воды в кале.

2.1. Антивоспалительная активность

Воспаление связано с возникновением и развитием многих заболеваний. В последние годы многие исследования показали, что SCFAs могут снижать выработку воспалительных факторов через несколько сигнальных путей. SCFAs ослабляли воспалительную реакцию, уменьшая продукцию провоспалительных медиаторов и усиливая продукцию противовоспалительных медиаторов. Исследование показало, что пропионат и бутират облегчали воспаление в клетках, подавляя экспрессию интерлейкина IL-6, активных форм кислорода (ROS или АФК), а также усиливая экспрессию IL-10 [20]. Кроме того, сообщалось, что бутират ослаблял воспаление, индуцированное липополисахаридом (LPS или ЛПС), посредством повышающей регуляции IL-10 при септическом шоке [21]. Кроме того, данные показали, что ацетат эффективно устранял нейтрофильное воспаление, индуцируя каспазозависимый апоптоз нейтрофилов, снижая активность ядерного фактора каппа-В (NF-κB) и усиливая выработку противовоспалительных медиаторов, таких как IL-10. трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и аннексин А1 [22]. В модели новорожденных мышей, получавших ЛПС, воспаление легких и окислительный стресс уменьшались пропионатом натрия; в модели легочных микрососудистых эндотелиальных клеток человека (HPMECs), обработанных ЛПС, пропионат натрия не только ускорял ядерную транслокацию Nrf2, защищал клетки и стимулировал ангиогенез, но также уменьшал воспалительную реакцию через путь NF-kB [23]. Более того, одно исследование in vivo показало, что пропионат препятствует выработке и миграции медиаторов воспаления [24]. Также, для примера, в исследовании пациентов с НАЖБП наблюдались значительные отрицательные корреляции между концентрацией трех основных SCFAs и фактором некроза опухоли-α (TNF-α). Однако в некоторых случаях SCFAs обладают сложными двунаправленными регуляторными свойствами. Например, было обнаружено, что у недавно диагностированных пациентов с рассеянным склерозом уровень ацетата отрицательно коррелирует с провоспалительным биомаркером интерфероном-γ (IFN-γ), а уровень бутирата и валерата положительно коррелирует с IFN-γ и TNF-α [25].

Таким образом, SCFAs проявляют хорошую противовоспалительную активность, и основные механизмы действия включают ингибирование продукции провоспалительных медиаторов, таких как IL-6 и TNF-α, а также усиление продукции противовоспалительных медиаторов, таких как как IL-10, TGF-β и аннексин A1. В дальнейшем необходимо проведение дополнительных исследований in vivo для подтверждения двунаправленной регуляции SCFAs в отношении факторов воспаления и выявления ее механизмов.

2.2. Иммунорегуляторная активность

Все больше исследований показывают, что микробиота кишечника играет важную роль в иммунной системе хозяина, и это влияние осуществляется в основном за счет продукции метаболитов, таких как SCFAs [26]. SCFAs могут регулировать функцию врожденных иммунных клеток, участвующих в иммунной системе, таких как дендритные клетки. На модели мышей с аллергией, вызванной овальбумином, пищевая добавка с SCFAs могла предотвратить обострение воспаления легких, вызванного ванкомицином, путем ослабления миграции и активации дендритных клеток [27]. SCFAs также могут регулировать дифференцировку и функцию Т- и В-клеток, а затем опосредовать антиген-специфический адаптивный иммунитет. Например, SCFAs индуцируют выработку IL-22 CD4⁺ Т-клетками через связывание G-белкового рецептора 41 (GPR41) и ингибирование деацетилазы гистонов (HDAC) [28]. Кроме того, бутират стимулировал выработку IL-22 посредством усиления связывания индуцируемого гипоксией фактора (HIF-1α) с промотором IL22 посредством модификации гистонов [28]. Что касается В-клеток, SCFAs стимулировали дифференцировку В-клеток за счет увеличения ацетил-кофермента А (ацетил-КоА), окислительного фосфорилирования, гликолиза и синтеза жирных кислот [26]. Более того, являясь эффективными ингибиторами HDAC, SCFAs могут стимулировать дифференцировку В-клеток путем усиления экспрессии генов, связанных с дифференцировкой В-клеток, таких как Xbp-1, Aicda и Prdm1 [26]. SCFAs также могут снижать уровень циркулирующего иммуноглобулина IgE [27]. Кроме того, SCFAs могут способствовать образованию клеток B10 у мышей и человека посредством ингибирования HDAC [29].

Короче говоря, SCFAs участвуют в функционировании иммунной системы путем уменьшения миграции и активации дендритных клеток для облегчения аллергии, а также способствуют дифференцировке Т- и В-клеток для регуляции антигенспецифического адаптивного иммунитета. Иммунорегуляторное действие SCFAs в основном достигается за счет прямого связывания SCFA-специфического рецептора, связанного с G-белком (такого как GPR41), на клеточной поверхности и проникновения в клетки для регулирования клеточного метаболизма и ингибирования HDAC.

2.3. Активность против ожирения

Ожирение является нарушением обмена веществ и в основном вызвано дисбалансом между потреблением и расходованием энергии [19,30]. Недавно многие исследования показали, что SCFAs играют жизненно важную роль в лечении ожирения. Например, одно эпидемиологическое исследование показало, что SCFAs из грудного молока оказывают защитное действие против избыточного набора веса у младенцев [31].

SCFAs играют важную роль в ожирении и энергетическом обмене, регулируя аппетит. Например, исследование показало, что механизм SCFAs, подавляющих потребление пищи, был связан с афферентными сигналами по чувствительным волокнам блуждающего нерва, а эффективность была следующей: бутират > пропионат > ацетат. Более того, бутират оказывал анорексигенный эффект за счет активации афферентных нейронов блуждающего нерва и мест их проекции, таких как нейроны ядра одиночного пути (NTS), и прямого увеличения концентрации Ca²⁺ в нейронах узловатого ганглия (NGNs) [32]. Кроме того, сывороточный глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), пептид YY (PYY) и лептин участвовали в передаче кратковременного сигнала о насыщении в центр аппетита головного мозга. 28-дневный эксперимент на свиньях показал, что ацетат и пропионат повышали концентрацию сывороточных GLP-1, PYY и лептина, а затем снижали аппетит [33]. Кроме того, SCFAs уменьшали аппетит и накопление жира посредством модулирования соответствующих генов и гормонов, таких как митохондриальный фактор транскрипции A (член надсемейства 9 рецепторов фактора некроза опухоли), цитохром-C-оксидаза IV и рецептор свободных жирных кислот 2 [34].

SCFAs также могут оказывать действие против ожирения другими путями. Сообщалось, что SCFAs могут сдерживать липогенез [35]. SCFAs опосредовали подавление липогенеза de novo у самцов крыс путем подавления экспрессии печеночной ацетил-КоА-карбоксилазы-1 (Acc1) [35]. Кроме того, пропионат подавлял накопление триглицеридов (ТГ) посредством модулирования уровней экспрессии генов, чувствительных к PPARα, таких как карнитин-пальмитоил-трансфераза II (CPTII) и трифункциональный белок альфа (TFPα) [36]. Другое исследование показало, что SCFAs могут защищать от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и подавлять синтез липидов [37]. Кроме того, пропионат уменьшал метаболические нарушения, связанные с ожирением, за счет уменьшения печеночных ТГ и увеличения образования жирных кислот с нечетной цепью (OCFAs) [38]. Кроме того, ацетат может уменьшать накопление липидов, ингибировать липолиз белой жировой ткани и вызывать потемнение белой жировой ткани, что может уменьшить ожирение тела за счет усиления термогенеза [39]. Кроме того, рандомизированное, плацебо-контролируемое, простое слепое перекрестное исследование показало, что сложный эфир инулин-пропионат (10 г/день) значительно снижает уровень кислородно-зависимого сигнала в стриатуме, привлекательность высококалорийной пищи и потребление энергии при приеме пищи в условиях "шведского стола".

Другими словами, SCFAs обладают очевидным эффектом против ожирения, и механизмы включают подавление аппетита, сдерживание липогенеза и вызывание потемнения белой жировой ткани (рис. 3). Кроме того, влияние SCFAs на накопление липидов должно быть подтверждено дополнительными исследованиями.

Рис. 3. Основные эффекты и механизмы действия SCFAs на ожирение. ↓ означает уменьшение, а ↑ — увеличение. Сокращение: Acc1, ацетил-КоА-карбоксилаза-1; BAT, бурая жировая ткань; CD137, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 9; COX IV, цитохром-С оксидаза IV; CPT, карнитин-пальмитоил-трансфераза; FAS, синтаза жирных кислот; FFAR2, рецептор свободных жирных кислот 2; GLP-1, глюкагоноподобный пептид 1; LIPE, Гормон-чувствительная липаза; NTS, Ядро одиночного пути; NGNs, нейроны узлового ганглия (или нейроны нижнего (хвостового) ганглия блуждающего (10-го черепного) нерва; PYY, пептид YY; SCFA, жирная кислота с короткой цепью; SREBP-1C, белок 1C, связывающий стерол-регуляторный элемент; Tfam, митохондриальный транскрипционный фактор А; TFPα, трифункциональный белок альфа; WAT, белая жировая ткань.

2.4. Кардиопротекторная активность

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - хроническое неинфекционное заболевание с высокой заболеваемостью и смертностью в глобальном масштабе [41]. SCFAS оказывают хорошее защитное действие на сердечно-сосудистую систему [42], и связанные с этим механизмы действия обсуждаются ниже.

SCFAs могут защитить сердечно-сосудистую систему за счет уменьшения атеросклероза. Например, исследование показало, что бутират ингибирует прогрессирование атеросклероза, вызванного диетой, уменьшая всасывание холестерина в кишечнике посредством регуляции экспрессии родственных транспортеров, таких как Ниманн-Пика С1-подобный белок (Npc1L1, основной переносчик холестерина в кишечнике) и АТФ-связывающие кассетные (ABC) транспортеры G5 и G8 [43].. Более того, пропионат снижал всасывание холестерина в кишечнике и площадь атеросклеротического поражения аорты за счет повышения уровней регуляторных Т-клеток (Treg) и IL-10 и снижал экспрессию Npc1L1 [44]. Более того, повышение уровня общего холестерина в плазме крови (TC) является важным фактором риска развития атеросклероза. SCFAs значительно снижали TC плазмы за счет усиления экскреции желчных кислот с калом и усиления регуляции экспрессии генов белка 2, связывающего стерол-регуляторный элемент (SREBP2), рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и альфа-гидроксилазы холестерина 7 (CYP7A1) в печени [45]. Кроме того, рандомизированное двойное слепое клиническое исследование показало, что прием пропионата (500 мг два раза в день) значительно снижает уровни ЛПНП и холестерина липопротеидов низкой плотности, которые являются эффективными мишенями для профилактики атеросклеротических ССЗ [44].

SCFAs могут оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему, подавляя гипертонию. Например, одно исследование показало, что ацетат, бутират и пропионат могут снижать артериальное давление, а ацетат продемонстрировал наиболее сильный антигипертензивный эффект среди этих трех SCFAs [46]. Более того, ацетат поддерживал баланс сдвигов вазоконстрикции и вазодилатации за счет повышения регуляции SCFAs-рецепторов, Olfr78, GPR41 и GPR43, таким образом предотвращая гипертензию, вызванную диетой с высоким содержанием фруктозы [47]. Кроме того, исследование in vivo показало, что пропионат облегчал сердечную гипертрофию, фиброз, сосудистую дисфункцию и гипертензию как на моделях мышей NMRI дикого типа, так и на мышах ApoE^-/- (ApoE-дефицитных), и механизмы в основном зависели от Treg-клеток (см. ниже) [48].

Имеющиеся данные указывают на то, что SCFAs обладают защитным действием против повреждений, связанных с ишемией/реперфузией (IRI). Бутират значительно улучшал IRI миокарда по нейронной цепи кишечник–мозг и мог быть опосредован симпатическим путем паравентрикулярного ядра (PVN) - верхнего шейного ганглия (SCG) [49]. Кроме того, ацетат, бутират и пропионат устраняли нарушения при инфаркте миокарда (MI) за счет уменьшения инфильтрации CX3CR1⁺ моноцитов в периинфарктную зону после MI и играли важную роль в поддержании иммунного состава хозяина [50].

Таким образом, SCFAs могут стать потенциальной терапевтической стратегией для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения уровня липидов в крови и артериального давления, облегчения IRI и устранения последствий инфаркта миокарда.

Пропионовая кислота (пропионат) защищает сердечно-сосудистую систему от гипертензивного повреждения

Краткое описание исследования

Фон: Артериальная гипертензия и ее органные последствия проявляют характерные признаки воспалительных заболеваний, опосредованных Т–клетками. Было показано, что экспериментальная противовоспалительная терапия уменьшает повреждение конечных органов при гипертонии. Недавно исследование CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study), нацеленное на интерлейкин-1β, продемонстрировало, что противовоспалительная терапия снижает сердечно-сосудистый риск. Кишечный микробиом играет ключевую роль в иммунном гомеостазе и здоровье сердечно-сосудистой системы. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) вырабатываются кишечными бактериями из пищевых волокон и влияют на иммунный гомеостаз хозяина. Здесь мы исследовали эффекты пропионата SCFAs на 2-х различных мышиных моделях гипертонического поражения сердечно-сосудистой системы.

Методы: Чтобы исследовать влияние SCFAs на гипертензивное повреждение сердца и атеросклероз, мышам с нокаут-дефицитом аполипопротеина Е дикого типа вводили пропионат (200 ммоль/л) или контрольную дозу в питьевой воде. Чтобы вызвать гипертензию, мышам NMRI дикого типа вводили ангиотензин II (1,44 мг·кг-1·сут–1 подкожно) в течение 14 дней. Чтобы ускорить развитие атеросклероза, мышам, нокаутированным по аполипопротеину Е, вводили ангиотензин II (0,72 мг·кг–1·сут–1 подкожно) в течение 28 дней. Повреждение сердца и атеросклероз оценивали с помощью гистологии, эхокардиографии, электрофизиологии in vivo, иммунофлуоресценции и проточной цитометрии. Кровяное давление измеряли с помощью радиотелеметрии. Истощение регуляторных Т-клеток (Tregs) с использованием антитела PC61 (или анти-CD25)  было использовано для изучения механизма действия пропионата. (прим. ред.: Естественные регуляторные Т-клетки (Tregs) конститутивно экспрессируют α-цепь IL-2R (CD25) на своей поверхности. Следовательно, введение анти-CD25 антител является широко используемым методом для истощения популяций Treg-клеток in vivo).

Результаты: Пропионат значительно ослаблял гипертрофию сердца, фиброз, сосудистую дисфункцию и гипертонию в обеих моделях. Восприимчивость к желудочковым аритмиям сердца была значительно снижена у мышей NMRI дикого типа, получавших пропионат, с введением ангиотензина II. Площадь атеросклеротического поражения аорты была значительно уменьшена у мышей с дефицитом аполипопротеина Е, получавших пропионат. Лечение пропионатом ослабляло системное воспаление, что выражалось в снижении частоты селезеночных эффекторных Т-клеток памяти и селезеночных Т-хелперов 17 в обеих моделях, а также в уменьшении локальной инфильтрации сердца иммунными клетками у мышей дикого типа NMRI. Кардиопротекторный эффект пропионата отменялся у мышей, лишенных регуляторных Т-клеток, которым вводили ангиотензин II, что указывает на зависимость эффекта от регуляторных Т-клеток.

Выводы: Полученные данные подчеркивают иммуномодулирующую роль SCFAs и их важность для здоровья сердечно-сосудистой системы. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение образа жизни, приводящее к увеличению выработки SCFAs, может быть полезной нефармакологической профилактической стратегией для пациентов с гипертонической болезнью и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2.5. Гепатопротекторная активность

Заболевания печени обычно делятся на невирусные заболевания печени и вирусные заболевания печени [51]. Недавние исследования показали, что кишечная микробиота и ее метаболиты, такие как SCFAs, могут предотвращать и лечить некоторые заболевания печени, особенно невирусные заболевания печени [52,53]. Эпидемиологическое исследование показало, что фекальные SCFAs отрицательно коррелировали с тяжестью цирроза печени [54].

Невирусные заболевания печени в основном включают алкогольную болезнь печени (ALD), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD или НАЖБП) и повреждение печени, вызванное лекарствами или загрязнителями окружающей среды. ALD может быть вызвана длительным употреблением большого количества алкоголя, что приводит к алкогольному гепатиту, фиброзу и циррозу печени [55]. Исследование показало, что пропионат уменьшает вызванный этанолом стеатоз печени и улучшает функцию печени за счет поддержания барьерной функции кишечного эпителия и ингибирования пути печеночного toll-подобного рецептора 4 (TLR4)-NF-kB [56]. Возникновение НАЖБП было тесно связано с нарушением кишечной флоры, и SCFAs, полученные из кишечной микробиоты, могут быть ценной стратегией профилактики и лечения НАЖБП [57]. SCFAs могут регулировать секрецию слизи, микробный гомеостаз и плотные соединения кишечного эпителия, чтобы уменьшить распространение кишечного эндотоксина в печень, тем самым снижая окислительное давление и уровень воспаления в печени, и, соответственно,  задерживая развитие НАЖБП [58]. Кроме того, SCFAs изменяют микроэкологию кишечника, чтобы защитить кишечный барьер, что замедляет развитие заболеваний, связанных с НАЖБП [58]. Другое исследование показало, что SCFAs могут ингибировать стеатоз печени, активируя сигнальные пути AMPK и PPAR и подавляя экспрессию генов, связанных с синтезом липидов, таких как белок 1, связывающий стерол-регуляторный элемент (SREBP-1), FAS, стеароил-КоА десатураза 1 (SCD1), ACC1 и Х-рецептор печени (LXR) [59]. Кроме того, пектин, кожура ягод жаботикабы и быстрорастворимый чай из фу могут облегчить жировую болезнь печени, регулируя содержание короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике [60,61,62]. Что касается поражения печени, вызванного лекарственными препаратами или загрязняющими веществами, SCFAs также оказывали гепатопротекторное действие. Созревание цитохрома p450 (CYP) в печени важно для метаболической активности и детоксикации ксенобиотиков.

Исследование in vitro показало, что смесь ацетата, пропионата и бутирата повышает экспрессию CYP3A4 и ALB в органоидах печени, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSCs), что улучшает созревание клеток печени и повышает метаболическую активность и детоксикацию ксенобиотиков [63]. Кроме того, сообщалось, что ацетат снижает уровень аспартатаминотрансферазы (AST) и щелочной фосфатазы (ALP) в сыворотке крови, что свидетельствует об улучшении функции печени. Между тем, ацетат увеличивал эффективность митохондрий и производство аденозинтрифосфата (АТФ) [39].

Вкратце, SCFAs играют положительную роль при невирусных заболеваниях печени. Механизмы действия включают поддержание кишечного эпителиального барьера, регуляцию липидного обмена и воспалительной реакции в печени, повышение эффективности митохондрий и стимулирование созревания CYP.

2.6. Антидиабетическая активность

Сахарный диабет характеризуется гипергликемией, вызванной снижением секреции инсулина или резистентностью к инсулину, и, согласно прогнозу Международной федерации по сахарному диабету, к 2035 году во всем мире сахарным диабетом будут страдать 592 миллиона человек [64,65]. Влияние SCFAs на сахарный диабет широко изучалось. Исследование микробиомной ассоциации на больших группах населения с использованием двунаправленного менделевского рандомизационного анализа показало, что бутират и ацетат имеют причинно-следственную связь с диабетом 2 типа [66].

Пропионат ослаблял вызванную диетой с высоким содержанием жиров резистентность к инсулину и улучшал чувствительность к инсулину, а механизм действия вероятно связан со стимуляцией выработки OCFA [38]. Кроме того, ацетат и пропионат улучшали чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе [67]. Кроме того, комбинация ацетата и пропионата эффективно улучшала чувствительность к инсулину у мышей, получавших рацион с высоким содержанием жиров, за счет уменьшения воспаления из-за уменьшения количества Т-хелперов 1 (Th1) и Th2-клеток и увеличения количества Treg-клеток в селезенке и брыжеечном лимфатическом узле [67]. Кроме того, бутират может способствовать росту эпителиальных клеток кишечника, укреплять кишечную плотную связь, регулировать деятельность микробиоты кишечника и иммунных клеток, что способствует поддержанию кишечного барьера и, в конечном счете, профилактике и лечению сахарного диабета 1-го типа [58]. Несколько исследований также показали, что пероральный прием бутирата и пищевых добавок, а также инфузии ацетата человека в толстую кишку и введение уксуса могут предотвратить резистентность к инсулину, вызванную диетой с высоким содержанием жиров, и улучшить гомеостаз глюкозы [68,69]. Кроме того, пропионат может активировать AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK) путем связывания GPR43 и увеличения внутриклеточного Ca²⁺. Кроме того, пропионат подавлял глюконеогенез в печени посредством подавления глюконеогенных ферментов, таких как глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase) и фосфоенол-пируват-карбоксикиназа (PEPCK), посредством активации AMPK [70]. Кроме того, ацилированный крахмал оказывал большее влияние на улучшение показателей сахарного диабета 2-го типа по сравнению с нативным резистентным крахмалом, в таких показателях как уровень глюкозы крови натощак, уровень инсулина в сыворотке крови и аминокислотный обмен [71]. Кроме того, рандомизированное клиническое исследование, основанное на 29 людях с избыточным весом/ожирением, показало, что после вмешательства средиземноморской диеты в течение 8 недель постпрандиальная площадь прироста масляной кислоты в плазме под кривой (IAUC) была значительно увеличена, что отрицательно коррелировало с IAUC инсулина в плазме и с чувствительностью к пероральному глюкозо-инсулину (OGIS) [72].

В целом, SCFAs могут предотвращать сахарный диабет и управлять им посредством повышения чувствительности к инсулину, улучшения гомеостаза глюкозы и подавления глюконеогенеза в печени. Кроме того, также необходимы более качественные клинические исследования для определения влияния SCFAs на контроль гликемии и сахарный диабет.

2.7. Влияние на воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой сложные иммуноопосредованные заболевания, характеризующиеся хроническим воспалением в желудочно-кишечном тракте и вызванные взаимодействием генетических, иммунологических, микробных факторов и факторов окружающей среды [13]. Считается, что SCFAs играют благоприятную роль в здоровье кишечника человека и предотвращают ВЗК различными путями [73], а механизмы действия показаны на рисунке 4. Эпителий кишечника состоит из слоя постоянно обновляющихся эпителиальных клеток и становится первой линией защиты от кишечной инфекции [74]. В одном из исследований было показано, что пропионат способствует миграции кишечных эпителиальных клеток, увеличивает скорость и персистенцию клеток в зависимости от ингибирования HDAC, GPR43 и трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) [74]. В другом исследовании было показано, что бутират способствует целостности и гомеостазу кишечника, влияя на метаболизм, барьерную функцию кишечника и экспрессию транспортеров [75]. Белки теплового шока (HSP) играют решающую роль в поддержании и защите целостности эпителиальных клеток кишечника. Пропионат способствовал гомеостазу кишечника, повышая уровень Hspa1a (основного транскрипта HSP70), повышая регуляцию HSP70 и фосфорилируя фактор теплового шока 1 [76]. Более того, было доказано, что активация транскрипции HSP70 связана с активацией путей MAPK/ERK и mTOR, а также с ингибированием HDAC [76]. Кроме того, ацетат увеличивал экспрессию MUC2 и CDX2, а также выработку белков муцина в секретирующих слизь эпителиальных клетках толстой кишки, что указывало на то, что он может улучшить защитную функцию кишечного эпителия [77]. SCFAs в оптимальной дозе могут модулировать структуру кишечной микробиоты, регулировать активность иммунных клеток и эпителиальных клеток кишечника посредством регуляции экспрессии генов кишечных клеток HDAC-зависимым образом и впоследствии улучшать барьерную функцию кишечника [58]. Сообщалось, что ацетат, пропионат и бутират не только увеличивали трансэпителиальное электрическое сопротивление (TER) и улучшали формирование плотного соединения, но также ингибировали активацию инфламмасомы NLRP3 и аутофагию, индуцированную LPS, для защиты барьерной функции кишечника [78]. SCFAs способствовали гомеостазу кишечника, регулируя иммунную систему и уменьшая воспаление. Например, масляная кислота вызывала секрецию α-дефензина клетками Панета и улучшала врожденный иммунитет кишечника благодаря мощной бактерицидной активности, которая способствовала гомеостазу кишечника [79]. Кроме того, пропионат подавлял IL-17- и IL-22-продуцирующие γδ Т-клетки, снимая воспаление в кишечнике [80]. Кроме того, SCFAs, транспортируемые монокарбоксилатными транспортерами (MCT-1), могут подавлять воспалительную реакцию в клетках Caco-2, индуцированную TNF-α, снижая уровень экспрессии IL-8 и IL-6 и подавляя активацию NF-κB, ERK, p38 митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), c-Jun N-концевой киназы (JNK) и тирозин-киназы селезенки (Syk) [81]. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты предотвращали развитие воспаления кишечника за счет ингибирования фосфатазы 6 двойной специфичности (DUSP6) за счет активизации микроРНК-145 (mir-145) за счет снижения экспрессии CCAAT/энхансер-связывающего белка бета (CEBPB), и они также улучшил индекс активности болезни у мышей, получавших ЛПС [82].

Рис. 4. Основные эффекты и механизмы действия SCFAs на воспалительные заболевания кишечника. Сокращение: CEBPB, CCAAT/энхансер-связывающий белок бета; DUSP6, фосфатаза двойной специфичности 6; ERK, киназа, регулируемая внеклеточным сигналом; GRP, рецептор G-белка; HDAC, гистондеацетилаза; HSF, фактор теплового шока; HSP, белки теплового шока; IL, интерлейкин; JNK, N-концевая киназа c-Jun; MAPK, митоген-активируемая протеинкиназа p38; MCT-1, переносчик монокарбоксилатов 1; miR-145, микроРНК-145; mTOR, механистическая мишень рапамицина; NF-κB, ядерный фактор-каппа B; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; Syk, тирозинкиназа селезенки; TGF-β, трансформирующий фактор роста-β.

Короче говоря, SCFAs, особенно бутират, обычно проявляли защитное действие на ВЗК. Механизмы действия включали усиление барьерной функции кишечника, регуляцию иммунной системы и уменьшение воспаления.

2.8. Влияние на запор

Запор — многофакторное кишечное расстройство с высокой частотой встречаемости и сложным лечением, приводящее к серьезному снижению качества жизни [83]. Исследования определили SCFAs как важные регулирующие факторы запоров. Например, эпидемиологическое исследование показало, что ацетат, пропионат и бутират отрицательно коррелируют с тяжестью запора [84]. Другое исследование с анализом фекалий человека показало, что концентрации SCFAs, особенно бутирата, в фекалиях пациентов с запорами были ниже, чем у здоровых людей [85]. Кроме того, исследования показали, что уксусная и масляная кислоты, но не пропионовая кислота, могут облегчить запор [86,87]. Исследование показало, что уксусная кислота увеличивала содержание воды в фекалиях и скорость прохождения по тонкому кишечнику, а масляная кислота уменьшала время прохождения через кишечник [86]. Кроме того, бутират ослаблял симптомы запора, способствуя секреции гормонов толстой кишки и поддерживая целостность кишечного барьера [85]. Более того, бутират способствовал дефекации, улучшал подвижность кишечника и способствовал пролиферации клеток Кахаля за счет активации сигнального пути AKT - NF-κB [88].

Короче говоря, SCFAs, особенно бутират, играют ключевую роль в регуляции перистальтики толстой кишки и могут быть новой терапией запоров.

2.9. Нейропротекторная активность

Микробиота кишечника и мозг взаимодействуют друг с другом различными способами и включают микробные метаболиты, такие как SCFAs [89]. Недавние исследования показали, что SCFAs являются важными медиаторами оси микробиота-кишечник-мозг и играют решающую роль в регуляции физиологии и поведения центральной нервной системы [90,91]. Исследование, основанное на 116 польских женщинах, показало, что у женщин с депрессией уровень ацетата и пропионата был значительно ниже по сравнению со здоровыми людьми [92]. Исследование показало, что ацетат улучшает когнитивные нарушения, снижает уровень кластера дифференцировки 11b (CD11b) и подавляет нейровоспаление у мышей с моделью болезни Альцгеймера. В отношении клеток BV2 ацетат оказывал противовоспалительное действие через ингибирование фосфорилирования NF-κB, p65, ERK и JNK, снижение уровня циклооксигеназы-2 (COX-2) и IL-1β, а также повышение уровня GPR41 [93].

Таким образом, некоторые SCFA, например ацетат, могут способствовать профилактике и лечению нейродегенеративных и нервно-психических заболеваний.

Пропионат оказывает нейро-протекторное и нейро-регенеративное действие на периферическую нервную систему

На фото: Рост нервных клеток с введением пропионата (слева) и без введения (справа).

a). Краткая информация об исследовании и его авторах (2023)

Некоторые аутоиммунные заболевания поражают нервы в руках и ногах. Исследователи из Рурского университета в Бохуме (нем. Ruhr-Universität Bochum, сокр. RUB) разрабатывают новый подход к противодействию этому повреждению.

Исследователи из больницы Святого Иосифа в Бохуме показали в лабораторных экспериментах, что пропионат, то есть соль короткоцепочечной жирной кислоты, может защищать нервы и способствовать их регенерации. Полученные результаты могут быть полезны для лечения аутоиммунных заболеваний, которые вызывают повреждение нервных клеток, таких как хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (CIDP). Пропионовая кислота (и, соотв., пропионат) естественным образом вырабатывается в кишечнике при расщеплении пищевых волокон.

В предыдущих исследованиях команда из того же отделения больницы Святого Иосифа в Бохуме, клиники Рурского университета в Бохуме, Германия, уже продемонстрировала, что люди с рассеянным склерозом (РС) испытывают дефицит пропионата и могут извлечь пользу из дополнительного приема пропионата. Соответственно, вещество также может быть полезным для пациентов с CIDP.

Группа, возглавляемая доктором Томасом Грютером и доктором Каллиопи Питарокойли из неврологической клиники больницы Святого Иосифа в Бохуме, опубликовала свои результаты в журнале PNAS.

Пропионат уменьшает гибель клеток в экспериментах по культивированию клеток

Пациенты с CIDP страдают от сенсорных нарушений, мышечной слабости и боли. Причина расстройства до конца не выяснена. Иммунная система атакует нервы в руках и ногах. Нервная оболочка, изолирующее покрытие вокруг нервных клеток, разрушается, и в конечном итоге клетки погибают. «Лекарства, которые в настоящее время доступны на рынке, очень дорогие и действуют в первую очередь на иммунную систему», - говорит Томас Грютер. "Терапия, которая защищает нервы и способствует регенерации, пока недоступна».

В текущем исследовании команда Томаса Грютера изучила защитный эффект пропионата в культуре клеток и в экспериментах на животных. Группа выделила у крыс два наиболее важных типа клеток периферической нервной системы: нервные клетки и Шванновские клетки (леммоциты); последние образуют оболочку нервных клеток.

Исследователи культивировали два типа клеток по отдельности и подвергали их окислительному стрессу, который обычно вызывает повреждение клеток. Команда обработала некоторые клеточные культуры пропионатом и сравнила эффект с необработанными культурами. В обработанных культурах погибло значительно меньше клеток. Кроме того, клетки быстрее отрастали после лечения, чем когда пропионат не вводился. Эксперименты на животных подтвердили эти результаты: после введения пропионата нервные клетки имели лучшую защиту от окислительного повреждения.

Исследователи также получили новое представление о механизме действия пропионата. Они показали, что вещество воздействует на рецептор FFAR3 на поверхности нервных клеток и клеток Шванна, а также влияет на считывание ДНК с помощью молекул гистонов. При этом вырабатываются новые ферменты и белки, которые защищают от вредных воздействий и помогают восстанавливать повреждения.

Ранее: Результаты предыдущих исследований с участием пациентов с рассеянным склерозом показали исследователям из Бохума, что пропионат может оказывать благотворное влияние на пациентов с CIDP. Исследовательская группа, возглавляемая профессором Эйденом Хагикиа, показала, что прием пропионата оказывает противовоспалительное действие у людей с рассеянным склерозом и снижает частоту рецидивов.

b). Выдержка из статьи в PNAS

При воспалительных заболеваниях периферической нервной системы окислительный стресс и нейродегенерация являются основными факторами, приводящими к длительной клинической нетрудоспособности. Агонист 3-го рецептора жирных кислот (FFA3, GPR41) пропионат оказывает нейропротекторное и нейрорегенеративное действие на периферическую нервную систему путем ацетилирования гистонов. Результаты недавнего исследования описывают путь достижения нейропротекции у пациентов с иммуноопосредованными невропатиями и имеют значительные терапевтические последствия для этой группы пациентов.

Аннотация: При воспалительных невропатиях окислительный стресс приводит к гибели нейронов и Шванновских клеток (SC), что способствует ранней нейродегенерации и клинической инвалидности. Лечение пропионатом (см. пропионовая кислота) показало значительный иммунорегуляторный и нейропротекторный эффект у пациентов с рассеянным склерозом. Подобные эффекты были описаны для пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (CIDP). Выживаемость Шванновских клеток и рост ганглиев дорсальных корешков (DRG) оценивали in vitro после обработки пропионатом и применения H₂O₂ или S-нитрозо-N-ацетил-D-L-пеницилламина (SNAP) для оценки нейропротекции. Кроме того, резистентность DRG оценивали путем применения окислительного стресса с помощью SNAP ex vivo после обработки пропионатом in vivo. Лечение пропионатом, вторичное по отношению к применению SNAP на DRG, служило моделью нейрорегенерации. Были исследованы ацетилирование гистонов, а также экспрессия рецепторов свободных жирных кислот (FFAR) 2 и 3, гистондеацетилаз, маркеров нейрорегенерации и антиоксидантных медиаторов. В качестве второго лиганда FFAR3 использовали β-гидроксибутират, а в качестве антагониста FFAR3 использовали коклюшный токсин. Экспрессия FFAR3, но не FFAR2, была очевидна на SC и DRG. Пропионат-опосредованная активация FFAR3 и гиперацетилирование гистона H3 привели к увеличению экспрессии каталазы и повышению устойчивости к окислительному стрессу. Кроме того, лечение пропионатом приводило к усилению нейроРЕгенерации с сопутствующей экспрессией белка 43, ассоциированного с ростом. Удалось продемонстрировать антиоксидантное и нейрорегенеративное действие пропионата на SC и DRG, опосредованное экспрессией гистоновых ацетилаз, индуцированных FFAR3. Результаты работы описывают путь достижения нейропротекции/нейрорегенерации у пациентов с иммуноопосредованными невропатиями.

При хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (CIDP) дегенерация нейронов, включая апоптоз миелинизирующих Шванновских клеток (SCs), в первую очередь вызвана аутоиммунным воспалением в периферической нервной системе (PNS). Однако механизмы дегенерации, вторичные по отношению к нейровоспалению, включают окислительный стресс, индуцированный активными формами кислорода (1–3). Окислительный стресс имеет большое значение в патофизиологии иммуноопосредованных заболеваний PNS, поскольку миелин является уязвимой тканью из-за высокого содержания липидов (1). Поскольку SCs участвуют в иммунной регуляции и имеют решающее значение для питания и восстановления нейронов (4), вторичная нейродегенерация является основным фактором, влияющим на инвалидизацию при этих заболеваниях. Ни один из используемых в настоящее время препаратов не нацелен на окислительный стресс или непосредственно не способствует нейроРЕгенерации.

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), а именно ацетат, пропионат (PA) и бутират, образуются в результате ферментации пищевых волокон кишечной микробиотой. Предыдущиеисследования показали, что SCFAs модулируют функцию клеток путем связывания с рецепторами свободных жирных кислот, связанными с G-белком (FFAR) 2 и 3, и гиперацетилирования гистонов путем ингибирования гистондеацетилаз (HDAC) класса I (5). Перорально введенный PA продемонстрировал противовоспалительный и нейропротекторный потенциал у пациентов с рассеянным склерозом за счет увеличения частоты и активности регуляторных Т-клеток, что приводит к снижению частоты рецидивов и уменьшению атрофии головного мозга (6, 7). Кроме того, имеются неопровержимые доказательства сопоставимого благоприятного эффекта PA на PNS, как показано в клиническом случае пациента с острой моторной и сенсорной аксональной невропатией (8).

Здесь мы исследуем и описываем антиоксидантные и нейрорегенеративные механизмы пропионовй кислоты (пропионата) на Шванновские клетки и ганглии дорсальных корешков in vitro и ex vivo.

Литература к разделу b

1. G. Marrali et al., NADPH oxidase 2 (NOX2) enzyme activation in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Eur. J. Neurol. 23, 958–963 (2016). Crossref PubMed Google Scholar
2. N. Mossberg et al., Leukocyte oxygen radical production determines disease severity in the recurrent Guillain-Barré syndrome. J. Inflamm. (Lond). 7, 40 (2010). Crossref PubMed Google Scholar
3. T. Kawasaki et al., Up-regulation of cyclooxygenase-2 in inflammatory demyelinating neuropathy. Acta Neuropathol. 101, 154–158 (2001). Go to reference Crossref PubMed Google Scholar
4. G. M. Z. Horste et al., Expression of antigen processing and presenting molecules by Schwann cells in inflammatory neuropathies. Glia 58, 80–92 (2010). Go to reference Crossref PubMed Google Scholar
5. M. G. Rooks, W. S. Garrett, Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 16, 341–352 (2016). Go to reference Crossref PubMed Google Scholar
6. Duscha et al., Propionic acid shapes the multiple sclerosis disease course by an immunomodulatory mechanism. Cell 180, 1067–1080.e16 (2020). Crossref PubMed Google Scholar
7. Haghikia et al., Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity 43, 817–829 (2015). Crossref PubMed Google Scholar
8. M.-S. Yoon et al., Treatment of an acute motor and sensory axonal neuropathy with propionate in a 33-year-old male. Ther. Adv. Neurol. Disord. 11, 1756286418809580 (2018). Crossref Google Scholar

2.10. Противоопухолевая активность

Рак является серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, и раковые клетки обладают специфическими характеристиками по сравнению с нормальными клетками, такими как бесконечная пролиферация, слабая адгезия и сильная агглютинация [94,95]. SCFAs могут оказывать противоопухолевое действие различными путями. Например, SCFAs ингибировали пролиферацию клеток HeLa рака шейки матки человека посредством подавления экспрессии рецептора свободных жирных кислот 2 (FFAR2) [96]. Другое исследование показало, что ацетат и пропионат ингибируют процесс канцерогенеза колоректального рака путем ингибирования пролиферации раковых клеток и индуцирования остановки клеточного цикла [97]. SCFAs уменьшали частоту и размер колоректальной опухоли, ассоциированной с колитом, у мышей, получавших азоксиметан/декстран сульфат натрия, за счет улучшения воспаления толстой кишки и уменьшения пролиферации клеток [98]. Кроме того, пропионат и бутират снижали метастазирование клеток меланомы в легкие за счет увеличения экспрессии хемокинового (С-С мотив) лиганда 20 (CCL20) в эндотелиальных клетках легких и снижения рекрутирования Th17-клеток [99]. Сообщалось, что валериановая кислота подавляла образование колоний, миграцию и инвазию клеток рака печени in vitro и подавляла развитие гепатоцеллюлярной карциномы in vivo, а также повышала выживаемость мышей с раком печени [100]. Кроме того, пентаноат и бутират усиливали эффект иммунотерапии рака за счет усиления цитотоксических Т-лимфоцитов и химерных антигенных рецепторов Т-клеток посредством эпигенетического и метаболического перепрограммирования [101]. Кроме того, противораковые механизмы SCFAs также включают индукцию апоптоза, активацию аутофагии и модулирование кроветворения [18, 102, 103].

Короче говоря, SCFAs могут быть потенциальными агентами против нескольких видов рака, таких как рак шейки матки, колоректальный рак, меланома и рак печени. Механизмы действия в основном включали ингибирование пролиферации раковых клеток, остановку клеточного цикла, уменьшение воспаления, уменьшение метастазирования и усиление эффекта иммунотерапии.

2.11. Антибактериальная активность

Было показано, что SCFAs подавляют рост и жизнеспособность бактерий. Исследование показало, что бутират может усиливать антимикробную активность макрофагов без повреждения тканей воспалением [104]. Более того, бактериальная инфекция является одной из основных причин диареи. Продуцирующие энтеротоксин Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Escherichia coli, золотистый стафилококк и холерный вибрион являются основными патогенными бактериями, выделяющими высокотоксичные белки, которые могут вызывать диарею [105]. SCFAs могут ингибировать эти бактерии, снижать цитотоксичность энтеротоксинов за счет имитации структуры рецепторов токсинов и ингибирования прилипания токсина к клеткам-хозяевам, а также способствовать выработке полезного микробиома [105]. Кроме того, SCFAs могут ингибировать другие патогенные бактерии пищевого происхождения, такие как Campylobacter, Salmonella и Shigella, в зависимости от pH, дозы и сложности [106]. Кроме того, SCFAs можно использовать для предотвращения порчи пищевых продуктов из-за их антимикробной активности. Данные показали, что повторная обработка парами уксусной кислоты может сохранить качество плодов столового винограда, которое было более безопасным по сравнению с SO₂ [107].

В целом, SCFAs могут предотвращать и лечить бактериальную диарею за счет ингибирования патогенности энтеропатогенов и снижения токсичности энтеротоксинов. Кроме того, SCFAs также могут играть жизненно важную роль в предотвращении порчи пищевых продуктов.

2.12. Влияние короткоцепочечных жирных кислот на другие заболевания

SCFAs также имеют другие преимущества для здоровья, помимо биологической активности, упомянутой выше. Например, исследование показало, что пропионат может облегчать митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и апоптоз, вызванный свободными жирными кислотами, путем усиления активности коактиватора гамма-рецептора-1 альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α) [108]. Кроме того, SCFAs могут способствовать сну младенцев. Исследование показало, что чем выше доля пропионата в общем количестве SCFAs в кале, тем дольше ребенок в возрасте 7 и 8 месяцев спал непрерывно [109]. Более того, SCFAs могут опосредовать влияние кишечной микробиоты на метаболизм и функцию скелетных мышц. Сообщалось, что SCFAs могут регулировать метаболизм липидов, углеводов и белков в тканях скелетных мышц, а также могут увеличивать удержание массы скелетных мышц. Механизмы действия могут быть связаны с активацией AMPK, PPAR-δ и PGC-1α, а также ингибированием HDAC [110]. Более того, ацетат и пропионат могут способствовать поддержанию положительного баланса метаболизма костной ткани за счет усиления дифференцировки первичных остеобластов [111]. Другое исследование показало, что пропионат и бутират увеличивают системную костную массу в стационарных условиях, индуцируя перепрограммирование метаболизма остеокластов, усиливая гликолиз, увеличивая окислительное фосфорилирование и подавляя несколько генов остеокластов, таких как TRAF6 и NFATc1 [112]. Кроме того, SCFAs также могут предотвращать потерю костной массы после менопаузы [112]. Кроме того, ацетат, пропионат и бутират синергетически облегчали течение ревматоидного артрита, регулируя дифференцировку В-клеток через рецепторы FFAR2 [113]. Кроме того, высокие концентрации ацетата и бутирата могут подавлять развитие заболеваний пародонта, уменьшая накопление нейтрофильных гранулоцитов в десневых карманах за счет связывания FFAR2 и запуска Ca²⁺-сигнализации и хемотаксиса нейтрофилов [114].

Вкратце, SCFAs также оказывали благотворное влияние на сон, скелетные мышцы, потерю костной массы, артрит и заболевания пародонта.

3. Побочные эффекты и случаи неэффективности короткоцепочечных жирных кислот

Хотя большинство исследований показали, что SCFAs приносят пользу для здоровья, несколько исследований показали, что некоторые SCFAs могут быть бесполезными или давать побочные эффекты при некоторых состояниях. Несмотря на то, что SCFAs,, получаемые в результате ферментации инулина, обладают потенциалом для предотвращения или лечения диабета 1 типа, непосредственное пероральное введение короткоцепочечных жирных кислот само по себе не оказывало значительного влияния на течение диабета, что может быть связано с тем, что пероральное введение не позволяло достаточному количеству короткоцепочечных жирных кислот достигать места действия (т.е. слепой и толстой кишки) [116]. В мультиорганной модели язвенного колита (ЯК) ex vivo SCFAs улучшали тяжесть язвенного колита за счет увеличения продукции кетоновых тел, гликолиза и липогенеза, но было и такое, что SCFAs индуцировали нарушение кишечного барьера посредством метаболического перепрограммирования во время острого воспаления, опосредованного Т-клетками. Всё это еще изучается [121]. Кроме того, некоторые SCFAs (например, такие как 4-метилвалериановая кислота) могут вызывать нарушение нейрохимии головного мозга. В частности, эпидемиологическое исследование показало, что у женщин с депрессией концентрация изокапроновой кислоты была выше, чем у здоровых людей [92].

Короче говоря, разные типы SCFAs могут оказывать разные эффекты, и биоактивность SCFAs может зависеть от состояния здоровья хозяев. Поэтому требуются более качественные эпидемиологические исследования с большой выборкой для проверки воздействия SCFAs на человека.

4. Выводы

SCFAs проявляют различную биологическую активность, такую как противовоспалительное и иммунорегуляторное действие, а также профилактическое и терапевтическое действие при ряде заболеваний, включая ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, сахарный диабет, ВЗК, диарею, запор, нейродегенеративные заболевания, нервно-психические заболевания, рак, артрит, пародонтоз и так далее. Более того, лежащие в основе механизмы разнообразны, среди которых выделяются сигнальные пути NF-κB, Nrf2, GPR41 и HDAC. Кроме того, стоит отметить, что из-за различий в типах и концентрациях SCFAs, а также состояния здоровья хозяев некоторые SCFAs могут проявлять двусторонний эффект. Поэтому при применении SCFAs следует обратить внимание на выбор типа SCFAs, а также на влияние их концентрации и состояния организма. В будущем необходимо оценить большее количество биоактивных свойств SCFAs и продолжить изучение механизмов их действия. Кроме того, поскольку большинство результатов получено на доклинических моделях, необходимо проводить больше клинических испытаний для подтверждения потенциального влияния SCFAs на человека. Эта статья полезна для поддержки людей, потребляющих больше пищевых волокон, а также для того, чтобы некоторые короткоцепочечные жирные кислоты и пищевые волокна были превращены в функциональные продукты питания для профилактики и лечения ряда заболеваний.

Дополнительная информация.

Табл.4. Кратко: Основные SCFAs, их польза и производитель

Полезные ссылки:

• Короткоцепочечные жирные кислоты
• Микробиота, SCFAs, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
• Функциональная роль короткоцепочечных жирных кислот
• Метаболиты кишечных бактерий, пропионат и бутират, защищают от аллергических расстройств (атопии)
• Стимулирование синтеза SCFAs с помощью пробиотических бактерий
• Толстый кишечник и механизм действия КЦЖК
• Дисбиоз кишечника во время гриппа способствует легочной пневмококковой суперинфекции через измененную продукцию КЦЖК, в частности, уксусной кислоты
• Пропионовая кислота и пропионаты
• Пропионат как микробный метаболит для здоровья
• Пропионовая кислота - основа препаратов для похудения
• Польза ацетата. Продукт распада клетчатки не дает переедать
• Бутират и кишечная микробиота
• Влияние короткоцепочечных жирных кислот на эпигенетическую регуляцию врожденной иммунной памяти
• Кишечные бактерии через КЦЖК контролируют гены
• Короткоцепочечные жирные кислоты защищают костную систему от патологического разрушения и регулируют ее массу
• Бактерии кишечника, селективно стимулируемые пищевыми волокнами, облегчают диабет 2 типа
• Пребиотические углеводы, микробиота кишечника и здоровье

Литература

1. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Yamamura, R.; Nakamura, K.; Kitada, N.; Aizawa, T.; Shimizu, Y.; Nakamura, K.; Ayabe, T.; Kimura, T.; Tamakoshi, A. Associations of gut microbiota, dietary intake, and serum short-chain fatty acids with fecal short-chain fatty acids. Biosci Microbiota Food Health 2020, 39, 11–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Aldunate, M.; Srbinovski, D.; Hearps, A.C.; Latham, C.F.; Ramsland, P.A.; Gugasyan, R.; Cone, R.A.; Tachedjian, G. Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis. Front. Physiol. 2015, 6, 164. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Keshari, S.; Balasubramaniam, A.; Myagmardoloonjin, B.; Herr, D.R.; Negari, I.P.; Huang, C.M. Butyric acid from probiotic staphylococcus epidermidis in the skin microbiome down-regulates the ultraviolet-induced pro-inflammatory IL-6 cytokine via short-chain fatty acid receptor. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4477. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Wang, M.; Wichienchot, S.; He, X.; Fu, X.; Huang, Q.; Zhang, B. In vitro colonic fermentation of dietary fibers: Fermentation rate, short-chain fatty acid production and changes in microbiota. Trends Food Sci. Technol. 2019, 88, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Chen, X.F.; Chen, X.; Tang, X. Short-chain fatty acid, acylation and cardiovascular diseases. Clin. Sci. 2020, 134, 657–676. [Google Scholar] [CrossRef]
7. van der Beek, C.M.; Dejong, C.H.C.; Troost, F.J.; Masclee, A.A.M.; Lenaerts, K. Role of short-chain fatty acids in colonic inflammation, carcinogenesis, and mucosal protection and healing. Nutr. Rev. 2017, 75, 286–305. [Google Scholar] [CrossRef]
8. McLoughlin, R.F.; Berthon, B.S.; Jensen, M.E.; Baines, K.J.; Wood, L.G. Short-chain fatty acids, prebiotics, synbiotics, and systemic inflammation: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 930–945. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Wong, J.M.; de Souza, R.; Kendall, C.W.; Emam, A.; Jenkins, D.J. Colonic health: Fermentation and short chain fatty acids. J. Clin. Gastroenterol. 2006, 40, 235–243. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Qin, R.; Wang, J.; Chao, C.; Yu, J.; Copeland, L.; Wang, S.; Wang, S. RS5 produced more butyric acid through regulating the microbial community of human gut microbiota. J. Agric. Food Chem. 2021, 69, 3209–3218. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Walker, A.W.; Duncan, S.H.; McWilliam Leitch, E.C.; Child, M.W.; Flint, H.J. pH and peptide supply can radically alter bacterial populations and short-chain fatty acid ratios within microbial communities from the human colon. Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 3692–3700. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Xu, Y.Q.; Zhu, Y.; Li, X.T.; Sun, B.G. Dynamic balancing of intestinal short-chain fatty acids: The crucial role of bacterial metabolism. Trends Food Sci. Technol. 2020, 100, 118–130. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Maltz, R.M.; Keirsey, J.; Kim, S.C.; Mackos, A.R.; Gharaibeh, R.Z.; Moore, C.C.; Xu, J.; Somogyi, A.; Bailey, M.T. Social stress affects colonic inflammation, the gut microbiome, and short-chain fatty acid levels and receptors. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2019, 68, 533–540. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Chambers, E.S. Gut-derived short-chain fatty acids: A friend or foe for hepatic lipid metabolism? Nutr. Bull. 2019, 44, 154–159. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Li, H.Y.; Zhou, D.D.; Gan, R.Y.; Huang, S.Y.; Zhao, C.N.; Shang, A.; Xu, X.Y.; Li, H.B. Effects and mechanisms of probiotics, prebiotics, synbiotics, and postbiotics on metabolic diseases targeting gut microbiota: A narrative review. Nutrients 2021, 13, 3211. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Zhang, Y.J.; Li, S.; Gan, R.Y.; Zhou, T.; Xu, D.P.; Li, H.B. Impacts of gut bacteria on human health and diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 7493–7519. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Fernandez, J.; Redondo-Blanco, S.; Gutierrez-del-Rio, I.; Miguelez, E.M.; Villar, C.J.; Lombo, F. Colon microbiota fermentation of dietary prebiotics towards short-chain fatty acids and their roles as anti-inflammatory and antitumour agents: A review. J. Funct. Foods 2016, 25, 511–522. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Li, X.; Shimizu, Y.; Kimura, I. Gut microbial metabolite short-chain fatty acids and obesity. Biosci. Microbiota Food Health 2017, 36, 135–140. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Xia, W.; Dai, X.Y.; Ding, L.K.; Xi, Y.; Yan, M.; Zhang, M.; Wu, L.; Yi, C.X.; Xu, H.X. Three main short-chain fatty acids inhibit the activation of THP-1 cells by Mycoplasma pneumoniae. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2021, 85, 923–930. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Wang, F.; Liu, J.; Weng, T.; Shen, K.; Chen, Z.; Yu, Y.; Huang, Q.; Wang, G.; Liu, Z.; Jin, S. The inflammation induced by lipopolysaccharide can be mitigated by short-chain fatty acid, butyrate, through upregulation of il-10 in septic shock. Scand. J. Immunol. 2017, 85, 258–263. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Vieira, A.T.; Galvao, I.; Macia, L.M.; Sernaglia, E.M.; Vinolo, M.A.R.; Garcia, C.C.; Tavares, L.P.; Amaral, F.A.; Sousa, L.P.; Martins, F.S.; et al. Dietary fiber and the short-chain fatty acid acetate promote resolution of neutrophilic inflammation in a model of gout in mice. J. Leukoc. Biol. 2017, 101, 275–284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Chen, D.; Gao, Z.Q.; Wang, Y.Y.; Wan, B.B.; Liu, G.; Chen, J.L.; Wu, Y.X.; Zhou, Q.; Jiang, S.Y.; Yu, R.Q.; et al. Sodium propionate enhances Nrf2-mediated protective defense against oxidative stress and inflammation in lipopolysaccharide-induced neonatal mice. J. Inflamm. Res. 2021, 14, 803–816. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Friscic, J.; Durholz, K.; Chen, X.; Engdahl, C.; Moller, L.; Schett, G.; Zaiss, M.M.; Hoffmann, M.H. Dietary derived propionate regulates pathogenic fibroblast function and ameliorates experimental arthritis and inflammatory tissue priming. Nutrients 2021, 13, 1643. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Olsson, A.; Gustavsen, S.; Nguyen, T.D.; Nyman, M.; Langkilde, A.R.; Hansen, T.H.; Sellebjerg, F.; Oturai, A.B.; Sondergaard, H.B. Serum short-chain fatty acids and associations with inflammation in newly diagnosed patients with multiple sclerosis and healthy controls. Front. Immunol. 2021, 12, 661493. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Kim, M.; Kim, C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products. Gut Microbes 2017, 8, 392–399. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Cait, A.; Hughes, M.R.; Antignano, F.; Cait, J.; Dimitriu, P.A.; Maas, K.R.; Reynolds, L.A.; Hacker, L.; Mohr, J.; Finlay, B.B.; et al. Microbiome-driven allergic lung inflammation is ameliorated by short-chain fatty acids. Mucosal Immunol. 2018, 11, 785–795. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Yang, W.J.; Yu, T.M.; Huang, X.S.; Bilotta, A.J.; Xu, L.Q.; Lu, Y.; Sun, J.R.; Pan, F.; Zhou, J.; Zhang, W.B.; et al. Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nat. Commun. 2020, 11, 4457. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Zou, F.; Qiu, Y.; Huang, Y.; Zou, H.; Cheng, X.; Niu, Q.; Luo, A.; Sun, J. Effects of short-chain fatty acids in inhibiting HDAC and activating p38 MAPK are critical for promoting B10 cell generation and function. Cell Death Dis. 2021, 12, 582. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Cao, S.Y.; Zhao, C.N.; Xu, X.Y.; Tang, G.Y.; Corke, H.; Gan, R.Y.; Li, H.B. Dietary plants, gut microbiota, and obesity: Effects and mechanisms. Trends Food Sci. Technol. 2019, 92, 194–204. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Prentice, P.M.; Schoemaker, M.H.; Vervoort, J.; Hettinga, K.; Lambers, T.T.; van Tol, E.A.F.; Acerini, C.L.; Olga, L.; Petry, C.J.; Hughes, I.A.; et al. Human milk short-chain fatty acid composition is associated with adiposity outcomes in infants. J. Nutr. 2019, 149, 716–722. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Goswami, C.; Iwasaki, Y.; Yada, T. Short-chain fatty acids suppress food intake by activating vagal afferent. J. Nutr. Biochem. 2018, 57, 130–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Jiao, A.R.; Yu, B.; He, J.; Yu, J.; Zheng, P.; Luo, Y.H.; Luo, J.Q.; Mao, X.B.; Chen, D.W. Short chain fatty acids could prevent fat deposition in pigs via regulating related hormones and genes. Food Funct. 2020, 11, 1845–1855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Jiao, A.R.; Yu, B.; He, J.; Yu, J.; Zheng, P.; Luo, Y.H.; Luo, J.Q.; Yan, H.; Wang, Q.Y.; Wang, H.F.; et al. Sodium acetate, propionate, and butyrate reduce fat accumulation in mice via modulating appetite and relevant genes. Nutrition 2021, 87, 111198. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Shah, S.; Fillier, T.; Pham, T.H.; Thomas, R.; Cheema, S.K. Intraperitoneal administration of short-chain fatty acids improves lipid metabolism of long-evans rats in a sex-specific manner. Nutrients 2021, 13, 892. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Higashimura, Y.; Naito, Y.; Takagi, T.; Uchiyama, K.; Mizushima, K.; Yoshikawa, T. Propionate promotes fatty acid oxidation through the up-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor α in intestinal epithelial cells. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2015, 61, 511–515. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Shimizu, H.; Masujima, Y.; Ushiroda, C.; Mizushima, R.; Taira, S.; Ohue-Kitano, R.; Kimura, I. Dietary short-chain fatty acid intake improves the hepatic metabolic condition via FFAR3. Sci. Rep. 2019, 9, 16574. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Weitkunat, K.; Schumann, S.; Nickel, D.; Kappo, K.A.; Petzke, K.J.; Kipp, A.P.; Blaut, M.; Klaus, S. Importance of propionate for the repression of hepatic lipogenesis and improvement of insulin sensitivity in high-fat diet-induced obesity. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 2611–2621. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Sahuri-Arisoylu, M.; Brody, L.P.; Parkinson, J.R.; Parkes, H.; Navaratnam, N.; Miller, A.D.; Thomas, E.L.; Frost, G.; Bell, J.D. Reprogramming of hepatic fat accumulation and ’browning’ of adipose tissue by the short-chain fatty acid acetate. Int. J. Obes. 2016, 40, 955–963. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Byrne, C.S.; Chambers, E.S.; Alhabeeb, H.; Chhina, N.; Morrison, D.J.; Preston, T.; Tedford, C.; Fitzpatrick, J.; Irani, C.; Busza, A.; et al. Increased colonic propionate reduces anticipatory reward responses in the human striatum to high-energy foods. Am. J. Clin. Nutr. 2016, 104, 5–14. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
41. Cao, S.Y.; Zhao, C.N.; Gan, R.Y.; Xu, X.Y.; Wei, X.L.; Corke, H.; Atanasov, A.G.; Li, H.B. Effects and Mechanisms of Tea and Its Bioactive Compounds for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Diseases: An Updated Review. Antioxidants 2019, 8, 166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Tindall, A.M.; Petersen, K.S.; Kris-Etherton, P.M. Dietary patterns affect the gut microbiome-the link to risk of cardiometabolic diseases. J. Nutr. 2018, 148, 1402–1407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Chen, Y.; Xu, C.; Huang, R.; Song, J.; Li, D.; Xia, M. Butyrate from pectin fermentation inhibits intestinal cholesterol absorption and attenuates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J. Nutr. Biochem. 2018, 56, 175–182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Haghikia, A.; Zimmermann, F.; Schumann, P.; Jasina, A.; Roessler, J.; Schmidt, D.; Heinze, P.; Kaisler, J.; Nageswaran, V.; Aigner, A.; et al. Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism. Eur. Heart J. 2022, 43, 518–533. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Zhao, Y.M.; Liu, J.H.; Hao, W.J.; Zhu, H.Y.; Liang, N.; He, Z.Y.; Ma, K.Y.; Chen, Z.Y. Structure-specific effects of short-chain fatty acids on plasma cholesterol concentration in male syrian hamsters. J. Agric. Food Chem. 2017, 65, 10984–10992. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Kaye, D.M.; Shihata, W.A.; Jama, H.A.; Tsyganov, K.; Ziemann, M.; Kiriazis, H.; Horlock, D.; Vijay, A.; Giam, B.; Vinh, A.; et al. Deficiency of prebiotic fiber and insufficient signaling through gut metabolite-sensing receptors leads to cardiovascular disease. Circulation 2020, 141, 1393–1403. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Hsu, C.N.; Chang-Chien, G.P.; Lin, S.; Hou, C.Y.; Tain, Y.L. Targeting on gut microbial metabolite trimethylamine-N-oxide and short-chain fatty acid to prevent maternal high-fructose-diet-induced developmental programming of hypertension in adult male offspring. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1900073. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Bartolomaeus, H.; Balogh, A.; Yakoub, M.; Homann, S.; Markó, L.; Höges, S.; Tsvetkov, D.; Krannich, A.; Wundersitz, S.; Avery, E.G.; et al. Short-chain fatty acid propionate protects from hypertensive cardiovascular damage. Circulation 2019, 139, 1407–1421. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Yu, Z.; Han, J.; Chen, H.; Wang, Y.; Zhou, L.; Wang, M.; Zhang, R.; Jin, X.; Zhang, G.; Wang, C.; et al. Oral supplementation with butyrate improves myocardial ischemia/reperfusion injury via a gut-brain neural circuit. Front. Cardiovasc. Med. 2021, 8, 718674. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Tang, T.W.H.; Chen, H.C.; Chen, C.Y.; Yen, C.Y.T.; Lin, C.J.; Prajnamitra, R.P.; Chen, L.L.; Ruan, S.C.; Lin, J.H.; Lin, P.J.; et al. Loss of gut microbiota alters immune system composition and cripples postinfarction cardiac repair. Circulation 2019, 139, 647–659. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Huang, W.F.; Kong, D.S. The intestinal microbiota as a therapeutic target in the treatment of NAFLD and ALD. Biomed. Pharmacother. 2021, 135, 111235. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Li, B.Y.; Mao, Q.Q.; Zhou, D.D.; Luo, M.; Gan, R.Y.; Li, H.Y.; Huang, S.Y.; Saimaiti, A.; Shang, A.; Li, H.B. Effects of tea against alcoholic fatty liver disease by modulating gut microbiota in chronic alcohol-exposed mice. Foods 2021, 10, 1232. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Meng, X.; Li, S.; Li, Y.; Gan, R.Y.; Li, H.B. Gut microbiota’s relationship with liver disease and role in hepatoprotection by dietary natural products and probiotics. Nutrients 2018, 10, 1457. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Bloom, P.P.; Luévano, J.M., Jr.; Miller, K.J.; Chung, R.T. Deep stool microbiome analysis in cirrhosis reveals an association between short-chain fatty acids and hepatic encephalopathy. Ann. Hepatol. 2021, 25, 100333. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Seitz, H.K.; Bataller, R.; Cortez-Pinto, H.; Gao, B.; Gual, A.; Lackner, C.; Mathurin, P.; Mueller, S.; Szabo, G.; Tsukamoto, H. Alcoholic liver disease. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Xu, Q.; Zhang, R.; Mu, Y.; Song, Y.; Hao, N.; Wei, Y.; Wang, Q.; Mackay, C.R. Propionate ameliorates alcohol-induced liver injury in mice via the gut-liver axis: Focus on the improvement of intestinal permeability. J. Agric. Food Chem. 2022, 70, 6084–6096. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Zhang, S.; Zhao, J.; Xie, F.; He, H.; Johnston, L.J.; Dai, X.; Wu, C.; Ma, X. Dietary fiber-derived short-chain fatty acids: A potential therapeutic target to alleviate obesity-related nonalcoholic fatty liver disease. Obes. Rev. 2021, 22, e13316. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Liu, W.X.; Luo, X.L.; Tang, J.; Mo, Q.F.; Zhong, H.; Zhang, H.; Feng, F.Q. A bridge for short-chain fatty acids to affect inflammatory bowel disease, type 1 diabetes, and non-alcoholic fatty liver disease positively: By changing gut barrier. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 2317–2330. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Li, M.; Wang, J.; Wang, F.F.; Strappe, P.; Liu, W.T.; Zheng, J.X.; Zhou, Z.K.; Zhang, Y. Microbiota fermentation characteristics of acylated starches and the regulation mechanism of short-chain fatty acids on hepatic steatosis. Food Funct. 2021, 12, 8659–8668. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Batista, A.G.; da Silva-Maia, J.K.; Mendonca, M.C.P.; Soares, E.S.; Lima, G.C.; Bogusz, S.; da Cruz-Hofling, M.A.; Marostica, M.R. Jaboticaba berry peel intake increases short chain fatty acids production and prevent hepatic steatosis in mice fed high-fat diet. J. Funct. Foods 2018, 48, 266–274. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Li, W.F.; Zhang, K.; Yang, H.Y. Pectin alleviates high fat (lard) diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in mice: Possible role of short-chain fatty acids and gut microbiota regulated by pectin. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 8015–8025. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Yang, F.; Feng, B.; Niu, Y.J.; Hu, C.Y.; Meng, Y.H. Fu instant tea ameliorates fatty liver by improving microbiota dysbiosis and elevating short-chain fatty acids in the intestine of mice fed a high-fat diet. Food Biosci. 2021, 42, 101207. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Mun, S.J.; Lee, J.; Chung, K.S.; Son, M.Y.; Son, M.J. Effect of microbial short-chain fatty acids on CYP3A4-mediated metabolic activation of human pluripotent stem cell-derived liver organoids. Cells 2021, 10, 126. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Li, B.Y.; Xu, X.Y.; Gan, R.Y.; Sun, Q.C.; Meng, J.M.; Shang, A.; Mao, Q.Q.; Li, H.B. Targeting gut microbiota for the prevention and management of diabetes mellitus by dietary natural products. Foods 2019, 8, 440. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Meng, J.M.; Cao, S.Y.; Wei, X.L.; Gan, R.Y.; Wang, Y.F.; Cai, S.X.; Xu, X.Y.; Zhang, P.Z.; Li, H.B. Effects and mechanisms of tea for the prevention and management of diabetes mellitus and diabetic complications: An updated review. Antioxidants 2019, 8, 170. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Sanna, S.; van Zuydam, N.R.; Mahajan, A.; Kurilshikov, A.; Vich Vila, A.; Võsa, U.; Mujagic, Z.; Masclee, A.A.M.; Jonkers, D.; Oosting, M.; et al. Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases. Nat. Genet. 2019, 51, 600–605. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Mandaliya, D.K.; Patel, S.; Seshadri, S. The combinatorial effect of acetate and propionate on high-fat diet induced diabetic inflammation or metaflammation and T cell polarization. Inflammation 2021, 44, 68–79. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Hernández, M.A.G.; Canfora, E.E.; Jocken, J.W.E.; Blaak, E.E. The short-chain fatty acid acetate in body weight control and insulin sensitivity. Nutrients 2019, 11, 1943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. McNabney, S.M.; Henagan, T.M. Short chain fatty acids in the colon and peripheral tissues: A focus on butyrate, colon cancer, obesity and insulin resistance. Nutrients 2017, 9, 1348. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Yoshida, H.; Ishii, M.; Akagawa, M. Propionate suppresses hepatic gluconeogenesis via GPR43/AMPK signaling pathway. Arch. Biochem. Biophys. 2019, 672, 108057. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Li, M.; Wang, F.F.; Wang, J.; Wang, A.Q.; Yao, X.; Strappe, P.; Zhou, Z.K.; Wu, Q.H.; Guo, T.L. Starch acylation of different short-chain fatty acids and its corresponding influence on gut microbiome and diabetic indexes. Food Chem. 2022, 389, 133089. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Vitale, M.; Giacco, R.; Laiola, M.; Della Pepa, G.; Luongo, D.; Mangione, A.; Salamone, D.; Vitaglione, P.; Ercolini, D.; Rivellese, A.A. Acute and chronic improvement in postprandial glucose metabolism by a diet resembling the traditional Mediterranean dietary pattern: Can SCFAs play a role? Clin. Nutr. 2021, 40, 428–437. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Blaak, E.E.; Canfora, E.E.; Theis, S.; Frost, G.; Groen, A.K.; Mithieux, G.; Nauta, A.; Scott, K.; Stahl, B.; van Harsselaar, J.; et al. Short chain fatty acids in human gut and metabolic health. Benef. Microbes 2020, 11, 411–455. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Bilotta, A.J.; Ma, C.; Yang, W.; Yu, Y.; Yu, Y.; Zhao, X.; Zhou, Z.; Yao, S.; Dann, S.M.; Cong, Y. Propionate enhances cell speed and persistence to promote intestinal epithelial turnover and repair. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 11, 1023–1044. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Li, Q.; Chen, H.; Zhang, M.; Wu, T.; Liu, R. Altered short chain fatty acid profiles induced by dietary fiber intervention regulate AMPK levels and intestinal homeostasis. Food Funct. 2019, 10, 7174–7187. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Adesina, P.A.; Isayama, K.; Sitolo, G.C.; Yamamoto, Y.; Suzuki, T. Propionate and dietary fermentable fibers upregulate intestinal heat shock protein70 in intestinal Caco-2 cells and mouse colon. J. Agric. Food Chem. 2021, 69, 8460–8470. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Chang, Y.H.; Jeong, C.H.; Cheng, W.N.; Choi, Y.; Shin, D.M.; Lee, S.; Han, S.G. Quality characteristics of yogurts fermented with short-chain fatty acid-producing probiotics and their effects on mucin production and probiotic adhesion onto human colon epithelial cells. J. Dairy Sci. 2021, 104, 7415–7425. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Feng, Y.; Wang, Y.; Wang, P.; Huang, Y.; Wang, F. Short-chain fatty acids manifest stimulative and protective effects on intestinal barrier function through the inhibition of NLRP3 inflammasome and autophagy. Cell. Physiol. Biochem. 2018, 49, 190–205. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Takakuwa, A.; Nakamura, K.; Kikuchi, M.; Sugimoto, R.; Ohira, S.; Yokoi, Y.; Ayabe, T. Butyric acid and leucine induce α-defensin secretion from small intestinal paneth cells. Nutrients 2019, 11, 2817. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Dupraz, L.; Magniez, A.; Rolhion, N.; Richard, M.L.; Da Costa, G.; Touch, S.; Mayeur, C.; Planchais, J.; Agus, A.; Danne, C.; et al. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids regulate IL-17 production by mouse and human intestinal γδ T cells. Cell Rep. 2021, 36, 109332. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Hung, T.V.; Suzuki, T. Short-chain fatty acids suppress inflammatory reactions in Caco-2 cells and mouse colons. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 108–117. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Liu, Q.; Peng, Z.; Zhou, L.; Peng, R.; Li, X.; Zuo, W.; Gou, J.; Zhou, F.; Yu, S.; Huang, M.; et al. Short-chain fatty acid decreases the expression of CEBPB to inhibit mir-145-mediated DUSP6 and thus further suppresses intestinal inflammation. Inflammation 2022, 45, 372–386. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Ohkusa, T.; Koido, S.; Nishikawa, Y.; Sato, N. Gut microbiota and chronic constipation: A review and update. Front. Med. 2019, 6, 19. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Shi, Y.; Chen, Q.; Huang, Y.; Ni, L.; Liu, J.; Jiang, J.; Li, N. Function and clinical implications of short-chain fatty acids in patients with mixed refractory constipation. Colorectal Dis. 2016, 18, 803–810. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Zhuang, M.; Shang, W.T.; Ma, Q.C.; Strappe, P.; Zhou, Z.K. Abundance of probiotics and butyrate-production microbiome manages constipation via short-chain fatty acids production and hormones secretion. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1801187. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Wang, L.L.; Cen, S.; Wang, G.; Lee, Y.K.; Zhao, J.X.; Zhan, H.; Chen, W. Acetic acid and butyric acid released in large intestine play different roles in the alleviation of constipation. J. Funct. Foods 2020, 69, 103953. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Wang, L.L.; Hu, L.J.; Yan, S.; Jiang, T.; Fang, S.G.; Wang, G.; Zhao, J.X.; Zhang, H.; Chen, W. Effects of different oligosaccharides at various dosages on the composition of gut microbiota and short-chain fatty acids in mice with constipation. Food Funct. 2017, 8, 1966–1978. [Google Scholar] [CrossRef]
88. He, Q.L.; Han, C.P.; Huang, L.; Yang, H.J.; Hu, J.C.; Chen, H.X.; Dou, R.X.; Ren, D.L.; Lin, H.C. Astragaloside IV alleviates mouse slow transit constipation by modulating gut microbiota profile and promoting butyric acid generation. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 9349–9361. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Cryan, J.F.; O’Riordan, K.J.; Cowan, C.S.M.; Sandhu, K.V.; Bastiaanssen, T.F.S.; Boehme, M.; Codagnone, M.G.; Cussotto, S.; Fulling, C.; Golubeva, A.V.; et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol. Rev. 2019, 99, 1877–2013. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Cheng, Y.; Liu, J.; Ling, Z. Short-chain fatty acids-producing probiotics: A novel source of psychobiotics. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2021; in press. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 461–478. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Skonieczna-Żydecka, K.; Grochans, E.; Maciejewska, D.; Szkup, M.; Schneider-Matyka, D.; Jurczak, A.; Łoniewski, I.; Kaczmarczyk, M.; Marlicz, W.; Czerwińska-Rogowska, M.; et al. Faecal short chain fatty acids profile is changed in polish depressive women. Nutrients 2018, 10, 1939. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Liu, J.; Li, H.; Gong, T.; Chen, W.; Mao, S.; Kong, Y.; Yu, J.; Sun, J. Anti-neuroinflammatory effect of short-chain fatty acid acetate against Alzheimer’s disease via upregulating GPR41 and inhibiting ERK/JNK/NF-κB. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 7152–7161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, R.L.; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global cancer statistics 2020: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Tao, J.; Li, S.; Gan, R.Y.; Zhao, C.N.; Meng, X.; Li, H.B. Targeting gut microbiota with dietary components on cancer: Effects and potential mechanisms of action. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020, 60, 1025–1037. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Matsuya-Ogawa, M.; Shibata, T.; Itoh, H.; Murakami, H.; Yaguchi, C.; Sugihara, K.; Kanayama, N. Oncoprotective effects of short-chain fatty acids on uterine cervical neoplasia. Nutr. Cancer 2019, 71, 312–319. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Casanova, M.R.; Azevedo-Silva, J.; Rodrigues, L.R.; Preto, A. Colorectal cancer cells increase the production of short chain fatty acids by propionibacterium freudenreichii impacting on cancer cells survival. Front. Nutr. 2018, 5, 44. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Tian, Y.; Xu, Q.; Sun, L.; Ye, Y.; Ji, G. Short-chain fatty acids administration is protective in colitis-associated colorectal cancer development. J. Nutr. Biochem. 2018, 57, 103–109. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Chen, L.; Zhou, X.; Wang, Y.; Wang, D.; Ke, Y.; Zeng, X. Propionate and butyrate produced by gut microbiota after probiotic supplementation attenuate lung metastasis of melanoma cells in mice. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, e2100096. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Han, R.; Nusbaum, O.; Chen, X.; Zhu, Y. Valeric acid suppresses liver cancer development by acting as a novel HDAC inhibitor. Mol. Ther.-Oncolytics 2020, 19, 8–18. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Luu, M.; Riester, Z.; Baldrich, A.; Reichardt, N.; Yuille, S.; Busetti, A.; Klein, M.; Wempe, A.; Leister, H.; Raifer, H.; et al. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8(+) T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer. Nat. Commun. 2021, 12, 4077. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Fattahi, Y.; Heidari, H.R.; Khosroushahi, A.Y. Review of short-chain fatty acids effects on the immune system and cancer. Food Biosci. 2020, 38, 100793. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Thiruvengadam, M.; Subramanian, U.; Venkidasamy, B.; Thirupathi, P.; Samynathan, R.; Shariati, M.A.; Rebezov, M.; Chung, I.M.; Rengasamy, K.R.R. Emerging role of nutritional short-chain fatty acids (SCFAs) against cancer via modulation of hematopoiesis. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2021; in press. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Schulthess, J.; Pandey, S.; Capitani, M.; Rue-Albrecht, K.C.; Arnold, I.; Franchini, F.; Chomka, A.; Ilott, N.E.; Johnston, D.G.W.; Pires, E.; et al. The short chain fatty acid butyrate imprints an antimicrobial program in macrophages. Immunity 2019, 50, 432–445.e7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Asadpoor, M.; Ithakisiou, G.N.; Henricks, P.A.J.; Pieters, R.; Folkerts, G.; Braber, S. Non-digestible oligosaccharides and short chain fatty acids as therapeutic targets against enterotoxin-producing bacteria and their toxins. Toxins 2021, 13, 175. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Peng, M.; Biswas, D. Short chain and polyunsaturated fatty acids in host gut health and foodborne bacterial pathogen inhibition. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 3987–4002. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Venditti, T.; Ladu, G.; Cubaiu, L.; Myronycheva, O.; D’Hallewin, G. Repeated treatments with acetic acid vapors during storage preserve table grapes fruit quality. Postharvest. Biol. Technol. 2017, 125, 91–98. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Wang, X.; Zhu, M.; Loor, J.J.; Jiang, Q.; Zhu, Y.; Li, W.; Du, X.; Song, Y.; Gao, W.; Lei, L.; et al. Propionate alleviates fatty acid-induced mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and apoptosis by upregulating PPARG coactivator 1 alpha in hepatocytes. J. Dairy Sci. 2022, 105, 4581–4592. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Heath, A.M.; Haszard, J.J.; Galland, B.C.; Lawley, B.; Rehrer, N.J.; Drummond, L.N.; Sims, I.M.; Taylor, R.W.; Otal, A.; Taylor, B.; et al. Association between the faecal short-chain fatty acid propionate and infant sleep. Eur. J. Clin. Nutr. 2020, 74, 1362–1365. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Frampton, J.; Murphy, K.G.; Frost, G.; Chambers, E.S. Short-chain fatty acids as potential regulators of skeletal muscle metabolism and function. Nat. Metab. 2020, 2, 840–848. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Kondo, T.; Chiba, T.; Tousen, Y. Short-chain fatty acids, acetate and propionate, directly upregulate osteoblastic differentiation. Int. J. Food Sci. Nutr. 2022; in press. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Lucas, S.; Omata, Y.; Hofmann, J.; Böttcher, M.; Iljazovic, A.; Sarter, K.; Albrecht, O.; Schulz, O.; Krishnacoumar, B.; Krönke, G.; et al. Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass and protect from pathological bone loss. Nat. Commun. 2018, 9, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Yao, Y.; Cai, X.; Zheng, Y.; Zhang, M.; Fei, W.; Sun, D.; Zhao, M.; Ye, Y.; Zheng, C. Short-chain fatty acids regulate B cells differentiation via the FFA2 receptor to alleviate rheumatoid arthritis. Br. J. Pharmacol. 2022; in press. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Dahlstrand Rudin, A.; Khamzeh, A.; Venkatakrishnan, V.; Basic, A.; Christenson, K.; Bylund, J. Short chain fatty acids released by Fusobacterium nucleatum are neutrophil chemoattractants acting via free fatty acid receptor 2 (FFAR2). Cell. Microbiol. 2021, 23, e13348. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Yu, H.N.; Li, R.; Huang, H.Y.; Yao, R.; Shen, S.R. Short-chain fatty acids enhance the lipid accumulation of 3T3-L1 cells by modulating the expression of enzymes of fatty acid metabolism. Lipids 2018, 53, 77–84. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Zou, J.; Reddivari, L.; Shi, Z.; Li, S.; Wang, Y.; Bretin, A.; Ngo, V.L.; Flythe, M.; Pellizzon, M.; Chassaing, B.; et al. Inulin fermentable fiber ameliorates type I diabetes via il22 and short-chain fatty acids in experimental models. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 12, 983–1000. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Meissner, S.; Hagen, F.; Deiner, C.; Günzel, D.; Greco, G.; Shen, Z.; Aschenbach, J.R. Key role of short-chain fatty acids in epithelial barrier failure during ruminal acidosis. J. Dairy Sci. 2017, 100, 6662–6675. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Al-Salem, H.S.; Bhat, R.S.; Al-Ayadhi, L.; El-Ansary, A. Therapeutic potency of bee pollen against biochemical autistic features induced through acute and sub-acute neurotoxicity of orally administered propionic acid. BMC Complement. Altern. Med. 2016, 16, 120. [Google Scholar] [CrossRef]
119. El-Ansary, A.; Al-Salem, H.S.; Asma, A.; Al-Dbass, A. Glutamate excitotoxicity induced by orally administered propionic acid, a short chain fatty acid can be ameliorated by bee pollen. Lipids Health Dis. 2017, 16, 96. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Cherta-Murillo, A.; Pugh, J.E.; Alaraj-Alshehhi, S.; Hajjar, D.; Chambers, E.S.; Frost, G.S. The effect of short-chain fatty acids on glycemic control in humans: A systematic review and Meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2022; in press. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Trapecar, M.; Communal, C.; Velazquez, J.; Maass, C.A.; Huang, Y.J.; Schneider, K.; Wright, C.W.; Butty, V.; Eng, G.; Yilmaz, O.; et al. Gut-liver physiomimetics reveal paradoxical modulation of IBD-related inflammation by short-chain fatty acids. Cell Systems 2020, 10, 223–239.e9. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!