Метаболиты кишечных бактерий, пропионат и бутират, защищают от аллергических расстройств (атопии)

Метаболиты кишечных бактерий, пропионат и бутират, защищают от аллергических расстройств (атопии)

1. Короткоцепочечные жирные кислоты модулируют активацию тучных клеток
2. Высокие уровни бутирата и пропионата в раннем возрасте связаны с защитой от атопии

Мы неоднократно давали информацию об иммуномодулирующей способности короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые синтезируются кишечными бактериями при ферментации пищевых волокон. Все больше появляется информации, подтверждающей роль SCFAs в поддержании толерогенной среды слизистой оболочки и защите от аллергических расстройств. Особое внимание уделяется пропионату и бутирату, чье защитное действие проявляется в профилактике аллергических заболеваний как у детей, так и у взрослых. Мы уже приводили данные о преимуществах использования пропионовокислых бактерий (которые активно продуцируют пропионат и стимулируют бутират-продуцирующие бактерии) в поддержании иммунологического здоровья во всех возрастных группах (включая младенцев). Несмотря на то, что наиболее оптимальные стратегии профилактики или лечения, включающие SCFAs у людей, еще предстоит определить, можно утверждать, что они могут включать как введение пищевых волокон, пробиотиков и пребиотиков (синбиотиков), так и самих SCFAs. Ниже приводится краткий обзор данных об укреплении иммунного здоровья (в отношении атопии) посредством действия SCFAs (бутирата и пропионата).

Короткоцепочечные жирные кислоты модулируют активацию тучных клеток

Примечание редактора: Тучные клетки (также известные как мастоциты) - тканевые клетки миелоидного ряда, содержащие в цитоплазме базофильные гранулы с гистамином и гепарином. В отличие от базофилов, также содержащих базофильные гранулы, тучные клетки в норме никогда не выходят в кровоток. Тучные клетки участвуют в развитии воспаления, реакций гиперчувствительности первого типа, защите организма от многоклеточных паразитов и др. патогенов, формировании ГЭБ и др. процессах. Тучные  клетки лежат в основе развития аллергии и анафилаксии. Тучные клетки присутствуют в большинстве тканей и, как правило, располагаются вблизи сосудов и нервов. Они особенно многочисленны в тканях, залегающих на границе организма с внешней или внутренней средой.

Выделяют группу заболеваний, известных как расстройства активации тучных клеток (англ. mast cell activation disorders). К ним относят нарушения со стороны иммунной системы, не связанные с заражением патогеном и имеющие схожие симптомы, связанные с несвоевременной активацией тучных клеток. Преимущественно с активацией тучных клеток связаны многие формы кожных аллергических реакций и аллергических реакций со стороны слизистых. Тучные клетки играют ключевую роль в развитии астмы, экземы, чесотки, аллергического ринита и аллергического конъюнктивита. Для устранения симптомов аллергии часто применяют антигистаминные препараты, блокирующие связывание гистамина с нервными окончаниями. Препараты на основе кромоглициевой кислоты блокируют кальциевые каналы, необходимые для дегрануляции тучных клеток, благодаря чему стабилизируют мастоциты и предотвращают выделение гистамина и других медиаторов.

Краткое резюме: Люди эволюционировали в экологическом и социальном контексте, который обеспечивал надежную передачу и распространение симбионтов, сопровождаемую соответствующей поддержкой в питании. Однако недавние изменения в образе жизни, рационе питания и социальных взаимодействиях изменили эти процессы метасообщества, нарушили микробиом человека и, как следствие, повысили риск заболеваний, опосредованных иммунитетом, таких как аллергия и астма [1, 2]. Механизмы, которые опосредуют коммуникацию хозяин-микроб, очень сложны и интенсивно исследуются. Одним из микробно-диетических взаимодействий, которое имеет важные иммунорегуляторные последствия для хозяина, является ферментация пищевых волокон микробами-комменсалами в кишечнике, приводящая к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) которые включают ацетат, пропионат и бутират [3, 4].  Было показано, что SCFAs увеличивают количество и эффективность Treg, снижают активность эффекторных Т-клеток, стимулируют выработку В-клетками IgA, поддерживают созревание и поддержание толерогенных дендритных клеток, влияют на кроветворение костного мозга, улучшают барьерную функцию эпителия и модулируют врожденную активацию лимфоидных клеток [5]. SCFAs могут опосредовать свои эффекты через несколько механизмов, которые включают связывание с чувствительными к метаболитам рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs), такими как GPR41, GPR43 и GPR109A, или путем ингибирования активности хроматин-модифицирующих ферментов (таких как гистоновые деацетилазы [HDACs]), тем самым регулируя транскрипцию генов.

Однако влияние этих метаболитов на активацию ключевых эффекторных клеток при аллергии и астме, в частности тучных клеток, было плохо охарактеризовано. В своем исследовании [6] Folkerts и его коллеги исследовали эффекты и основные механизмы модуляции короткоцепочечными жирными кислотами (SCFAs) активации тучных клеток. Во-первых, они продемонстрировали, что бутират ингибировал сокращение дыхательных путей, вызванное IgE и аллергенами (что было связано со снижением высвобождения гистамина), с использованием прецизионно вырезанных срезов легких (PCLS, Precision Cut Lung Slices) из нижних дыхательных путей морских свинок. Кроме того, бутират и пропионат, но не ацетат, ингибировали IgE- и не-IgE–опосредованную активацию тучных клеток с использованием первичных тучных клеток, полученных из костного мозга мыши, и тучных клеток, полученных из мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMCs). Используя тучные клетки животных с нокаутом по GPCR, они показали, что ингибирование активности тучных клеток не зависит от рецепторов GPR41 и GPR43. Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs), также не требовались для наблюдаемых эффектов. Однако бутират и пропионат ослабляли активность HDACs как в мышиных, так и в тучных клетках человека, что свидетельствует о том, что SCFAs могут регулировать дегрануляцию тучных клеток посредством эпигенетических модификаций.

Действительно, детальная оценка транскриптома тучных клеток после воздействия SCFAs выявила измененную экспрессию генов, связанных с активацией тучных клеток, воспалительными реакциями и передачей сигналов цитокинов. Авторы используя ChIP-Seq также продемонстрировали, что воздействие бутирата существенно влияет на глобальные паттерны ацетилирования гистонов* тучных клеток (*реакция обычно катализируется ферментами с активностью гистонацетилтрансферазы - ред.). Важно отметить, что авторы выявили индуцированное бутиратом деацетилирование* (реакция катализируется ферментами с активностью гистонодеацетилазы - ред.) в местах начала транскрипции генов (таких как тирозинкиназа Брутона (BTK), тирозинкиназа селезенки (SYK) и линкер для активации Т-клеток (LAT)), критических для FcεRI-опосредованной активации тучных клеток.

Рис. 1. Бутират и пропионат уменьшают дегрануляцию тучных клеток посредством эпигенетических механизмов.

Результаты настоящего исследования, которые идентифицируют бутират и пропионат, но не ацетат, как модуляторы активности тучных клеток, хорошо коррелируют с недавним исследованием, которое связало высокие уровни бутирата и пропионата в фекалиях, но не ацетата, со снижением риска аллергии и астмы у детей [7]. Из-за их расположения в кишечнике и васкуляризованных тканях тучные клетки могут подвергаться воздействию высоких концентраций SCFAs, поступающих из желудочно-кишечного тракта. Кроме того, настоящее исследование предполагает, что SCFAs могут модулировать иммунную активность специфичным для типа клеток способом. Ранее было показано, что GPCRs необходимы для определенных эффектов SCFAs на дендритные клетки и лимфоциты [8],  но эти рецепторы, по-видимому, не требуются для ингибирования дегрануляции тучных клеток. Скорее, эпигенетическая регуляция посредством ингибирования HDACs, по-видимому, необходима для контроля активности тучных клеток, что может иметь важные последствия во время внутриутробного развития.

Таким образом, это исследование дополняет растущий объем литературы, подтверждающей иммуномодулирующую роль SCFAs в поддержании толерогенной среды слизистой оболочки и защите от аллергических расстройств. В целом, эти результаты подчеркивают потенциал использования целенаправленных манипуляций с микробиомом кишечника и его метаболическими функциями для укрепления иммунного здоровья. Однако оптимальные стратегии профилактики или лечения, включающие SCFAs у людей, еще предстоит определить, но они могут включать введение пищевых волокон, пробиотиков и пребиотиков (синбиотиков) или самих SCFAs. Кроме того, включение SCFAs в протоколы иммунотерапии нуждается в дальнейшем изучении в клинических исследованиях на людях. 

Высокие уровни бутирата и пропионата в раннем возрасте связаны с защитой от атопии

Атопия - это тенденция к выработке преувеличенного иммунного ответа, обеспечиваемого иммуноглобулином Е (IgE), на безвредные в других отношениях вещества в окружающей среде. Аллергические заболевания являются клиническими проявлениями таких неадекватных, атопических реакций. Атопические состояния: атопический дерматит, аллергический ринит (сенная лихорадка), аллергическая астма, атопический кератоконъюнктивит и др..

Справочная информация: Предполагается, что изменения в рационе питания играют определенную роль в увеличении распространенности аллергических заболеваний и астмы. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) являются метаболитами, присутствующими в определенных пищевых продуктах, и вырабатываются микробами в кишечнике после ферментации пищевых волокон. На животных моделях было показано, что SCFAs обладают противовоспалительными свойствами. Наша цель состояла в том, чтобы исследовать потенциальную роль SCFAs в профилактике аллергии и астмы.

Методы: Мы проанализировали уровни SCFAs с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в образцах фекалий 301 годовалого ребенка из когорты рождения и изучили их связь с экспозицией в раннем возрасте, особенно с диетой, аллергией и астмой в более позднем возрасте. Данные о воздействии SCFAs и аллергических заболеваниях были собраны с помощью анкет. Кроме того, мы лечили мышей с помощью SCFAs, чтобы изучить влияние SCFAs на аллергическое воспаление дыхательных путей.

Результаты: Были выявлены значимые связи между уровнями SCFAs и рационом питания младенца. Дети с самыми высокими уровнями бутирата и пропионата (≥ 95-го процентиля) в кале в возрасте одного года имели значительно меньшую атопическую сенсибилизацию и реже болели астмой в возрасте от 3 до 6 лет. У детей с самым высоким уровнем бутирата также реже диагностировалась пищевая аллергия или аллергический ринит. Пероральное введение SCFAs мышам значительно уменьшало тяжесть аллергического воспаления дыхательных путей.

Вывод: Наши результаты свидетельствуют о том, что стратегии повышения уровня SCFAs могут стать новым диетическим профилактическим средством при аллергических заболеваниях у детей.

Дополнительная информация по SCFAs:

• Атопический дерматит, микробиота и пробиотики
• Пищевая аллергия и бутират
• Полное излечение аллергии на арахис с помощью пероральной арахисовой иммунотерапиии и пробиотика
• Функциональная роль короткоцепочечных жирных кислот
• Стимулирование синтеза SCFAs с помощью пробиотических бактерий
• Толстый кишечник и механизм действия КЦЖК
• Дисбиоз кишечника во время гриппа способствует легочной пневмококковой суперинфекции через измененную продукцию КЦЖК, в частности, уксусной кислоты
• Пропионовая кислота и пропионаты
• Пропионат как микробный метаболит для здоровья
• Пропионовая кислота - основа препаратов для похудения
• Польза ацетата. Продукт распада клетчатки не дает переедать
• Бутират и кишечная микробиота
• Влияние короткоцепочечных жирных кислот на эпигенетическую регуляцию врожденной иммунной памяти
• Кишечные бактерии через КЦЖК контролируют гены
• Короткоцепочечные жирные кислоты защищают костную систему от патологического разрушения и регулируют ее массу
• Бактерии кишечника, селективно стимулируемые пищевыми волокнами, облегчают диабет 2 типа
• Пребиотические углеводы, микробиота кишечника и здоровье

См. отдельно: Польза для здоровья короткоцепочечных жирных кислот

Будьте здоровы!